DK170804B1 - Komplekser af en eller flere flavanolignaner med et eller flere phospholipider, fremgangsmåde til fremstilling af komplekserne samt farmaceutiske midler indeholdende komplekserne - Google Patents
Komplekser af en eller flere flavanolignaner med et eller flere phospholipider, fremgangsmåde til fremstilling af komplekserne samt farmaceutiske midler indeholdende komplekserne Download PDFInfo
- Publication number
- DK170804B1 DK170804B1 DK339086A DK339086A DK170804B1 DK 170804 B1 DK170804 B1 DK 170804B1 DK 339086 A DK339086 A DK 339086A DK 339086 A DK339086 A DK 339086A DK 170804 B1 DK170804 B1 DK 170804B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- complexes
- complex
- silybin
- flavanolignans
- phospholipids
- Prior art date
Links
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 title claims description 19
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 claims description 49
- 229940043175 silybin Drugs 0.000 claims description 38
- VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N Silybin Natural products COc1cc(ccc1O)C2OC3C=C(C=CC3OC2CO)C4Oc5cc(O)cc(O)c5C(=O)C4O VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 claims description 32
- FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC(=CC=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 claims description 23
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 claims description 18
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- BMLIIPOXVWESJG-LMBCONBSSA-N silychristin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@H]2[C@@H](C3=C(C(=CC(=C3)[C@@H]3[C@H](C(=O)C4=C(O)C=C(O)C=C4O3)O)O)O2)CO)=C1 BMLIIPOXVWESJG-LMBCONBSSA-N 0.000 claims description 5
- CYGIJEJDYJOUAN-JSGXPVSSSA-N silydianin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@H]2[C@H]3C=C([C@@H]4[C@@](C3=O)(O)OC[C@@H]42)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 CYGIJEJDYJOUAN-JSGXPVSSSA-N 0.000 claims description 5
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 claims description 3
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CYGIJEJDYJOUAN-UHFFFAOYSA-N Isosilychristin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C3C=C(C4C(C3=O)(O)OCC42)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 CYGIJEJDYJOUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229950004304 silidianin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 claims description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 claims description 2
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 2
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 claims description 2
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 claims description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108030000917 Glutamine-pyruvate transaminases Proteins 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 3
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- CITFYDYEWQIEPX-UHFFFAOYSA-N Flavanol Natural products O1C2=CC(OCC=C(C)C)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C=C1 CITFYDYEWQIEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N Phalloidin Chemical compound N1C(=O)[C@@H]([C@@H](O)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C[C@@](C)(O)CO)NC(=O)[C@H](C2)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](O)CN3C(=O)[C@@H]1CSC1=C2C2=CC=CC=C2N1 KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000001929 anti-hepatotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- -1 flavanol lignans Chemical class 0.000 description 2
- 235000011987 flavanols Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 2
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000025157 Oral disease Diseases 0.000 description 1
- 108010009711 Phalloidine Proteins 0.000 description 1
- 244000272459 Silybum marianum Species 0.000 description 1
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical group C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940040511 liver extract Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000030194 mouth disease Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003237 recreational drug Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
- C07F9/106—Adducts, complexes, salts of phosphatides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i DK 170804 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte komplekser af en eller flere flavanolignaner med formlen III med et eller flere phospholipider med formlen II
CH2-0-R
CH-0-R^ o© 'ζΧ.Χ
// I 11 0H
CH2-0-P (II) oh 0 (III) o\-R© hvor R og R^, som er ens eller forskellige, hver betegner 5 acylresten fra palmitinsyre, stearinsyre, oliesyre, linolsyre eller linolensyre, R2® betegner en af resterne: ® ® θ -CH2-CH2-N(CH3)3, -CH2CH2-NH3, eller -CH2CH(COOH)-NH3, R3 betegner en af grupperne a, b eller c:
_ OH
H0 rtf'
Il xL ch °h (a) 0H (b) 'oh (c) 2 DK 170804 B1 og det molære forhold mellem flavanolignaner og phospholipi-der varierer mellem 1:0,3 og 1:2. Flavanolignaner udgør hovedbestanddelene i silymarin, der er en kendt standardiseret ekstrakt, som opnås fra frø af Silybum marianum og anven-5 des til behandling af leversygdomme af varierende oprindelse. Silymarin indeholder tre hovedbestanddele: silybin, silidia-nin og silicristin, som antages at være ansvarlige for ekstraktens terapeutiske leverbeskyttende virkning. Hoved-bestanddelen er silybin, der er en blanding af to diastereo-10 isomerer (Chem. Commun. 696, 1979) i forholdet ca. 1:1, for hvilken den største mængde farmako-toksikologisk og klinsk dokumentation foreligger med hensyn til den vandopløselige hemisuccindiester.
Aktiviteten af silybin og de andre bestanddele i silymarin 15 ses, især ved administration ved hjælp af injektion, i levercellen, hvor flavanolignanerne deltager i en proces til stabilisering og beskyttelse af lever-cellemembranen mod skadelige stoffer, såsom carbontetrachlorid, phalloidin, amanitin, nogle tungmetaller, galactosamin og forskellige antibiotika, 20 der generer dens funktion ved frigørelse af enzymer, som resulterer i dannelse af necrosis. Nogle af disse skadelige stoffer efterligner den skade, der frembringes af vira, som er ansvarlige for almindelige former for hæpatitis hos mennesker - hvoraf følger den terapeutiske vigtighed af antihæpa-25 totoksiske molekyler af denne art. Som de rapporterede data i litteraturen viser, opnås den bedste beskyttelse mod de ovennævnte skadelige stoffer i dyr, når forbindelserne administreres intraperitonealt eller intravenøst, for hurtigt at opnå høje koncentrationer i blodstrømmen og i målorganet. På 30 trods af lejlighedsvise oplysninger om oral absorption af silybin (Arzneim. Forsch. 23, 1322, 1973; Arzneim. Forsch. 25, 902, 1975; Planta Medica 45, 216, 1982) er de relevante farmakologiske undersøgelser utilstrækkelige og vanskelige at reproducere. Dette viser, at lægemidlet ikke har virkelig høj 35 eller tilstrækkelig biotilgængelighed, når det administreres ved hjælp af denne metode.
3 DK 170804 B1
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af de hidtil ukendte komplekser, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 8's kendetegnende del angivne.
De til fremstillingen benyttede phospholipider kan være na-5 turlige eller syntetiske. Fortrinsvis gøres brug af naturlige phospholipider af vegetabilsk oprindelse (soja-phospholipi-der) , såsom "Lipoid S 100" ® (Lipoid KG-Ludwigshafen (Vesttyskland) ) , med et mindste indhold på 90% phosphatidylcholin og indeholdende gennemsnitligt 63% linolsyre, 16% palmitin-10 syre, 3,5% stearinsyre og 11% oliesyre ud af det samlede indhold af fedtsyrer, eller naturlige phospholipider, der er ekstraheret fra leveren.
Komplekserne ifølge opfindelsen har en udtalt lipofil karakter og forbedrer på uventet måde den orale absorption af 15 flavanolignanerne, og følgelig udviser de forbedret specifik aktivitet ved de forskellige farmakologiske forsøg, der foretages ved hjælp af eksperimentelle metoder, som allerede er beskrevet i litteraturen, i forhold til de grundlæggende flavanolignaner.
20 De hidtil ukendte komplekser fremstilles ved omsætning af fra 0,3 mol til 2 mol, fortrinsvis 1 mol, af et naturligt eller syntetisk phospholipid, f.eks. phosphatidylcholin, phospha-tidylethanolamin eller phosphatidylserin, med 1 mol silybin, silidianin eller silicristin, enten alene eller i den natur-25 lige silymarinblanding, i aprote organiske opløsningsmidler, såsom dioxan eller acetone, hvorfra komplekset isoleres f.eks. ved udfældning med ikke-opløsningsmidler, såsom alifatiske hydrocarboner, eller ved sprøjtetørring.
De kendte beskrevne metoder til opnåelse af liposomale læge-30 middelkomplekser gennemføres i nærværelse af vand eller en pufferopløsning. I modsætning hertil arbejdes der ifølge opfindelsen kun med aprote opløsningsmidler. Medens udgangs- 4 DK 170804 B1 stofferne (silybin, silidianin, etc.) er uopløselige i chloroform, ethylether eller benzen, bliver de ekstremt opløselige i disse opløsningsmidler efter dannelse af et kompleks med phospholipidet. Denne ændring i kemiske og fysiske 5 egenskaber skyldes dannelsen af et virkelig stabilt kompleks, således som det fremgår af modifikationerne i IR, 1H-NMR- og 13C-NMR-spektrene af komponenterne efter kompleksdannelse.
Kompleksets spektroskopiske karakteristika adskiller sig betydeligt fra de individuelle bestanddeles karakteristika 10 taget separat og antyder en dybtgående reaktion mellem flavanolignan og phospholipidets polære ender. For eksempel viser IR-spektret for phosphatidylcholin (især dipalmitoyl-phosphatidylcholin) ved 1250 cm-1 et bånd, der skyldes gruppen P=0. Dette bånd forsvinder i spektret for 1:1-komplekset 15 med silybin, medens det er til stede i en mekanisk blanding af de to komponenter.
Dannelsen af komplekset er også vist i NMR-spektrene og i relaksationstiderne for de hydrogen- og carbonatomer, der deltager i dannelsen af bindinger mellem de kompleksdannende 20 stoffer. Nærmere betegnet udviser protonspektret en betydelig udvidelse af signalerne fra hydroxylprotoner, aromatiske protoner og methoxygruppen i flavanolignanerne og lipidets ΝΜβ3~ gruppe. På den anden side er 1H-NMR-spektret for en ikke-kompleksdannet blanding af phosphatidylcholin og silybin det 25 simple resultat af spektrene for de to komponenter taget separat.
Relaksationstiden for den kerne, der er mest tæt involveret i dannelsen af komplekset, bliver så formindsket, at alle signalerne fra flavanolignan og phospholipidets cholingruppe 30 og glycerolgruppe forsvinder i 13C-NMR-spektret.
Det antages derfor, uden at opfindelsens rammer på nogen måde knyttes til denne udlægning, at silybin bliver bundet til phospholipidet via dettes polære ende, så at indre eller 5 DK 170804 B1 intramolekylær drejning kraftigt inhiberes. På den anden side vil den ikke-polære del af lipidet, der ikke deltager i dannelsen af bindinger, være fri til at bevæge sig, så at komplekset bliver stærkt fedtopløseligt.
5 Silidianin og silicristin har fysiske og kemiske egenskaber, der minder om silybins. Det samme gælder for silymarin, der indeholder de tre aktive stoffer sammenblandet. De tidligere nævnte kemiske og fysiske betragtninger gælder selvsagt, selv om med nogle kvantitative forskelle, også flavanolignan-phos-10 pholipidkomplekser med et molært forhold, der afviger fra 1:1.
Som allerede nævnt har disse flavanolignan-phospholipidkom-plekser ud fra det biologiske aspekt uventet forøget biotilgængelighed per os, således at de kendte absorptionsproble-15 mer, der er fælles for flavanolignaner og især for silymarin, overvindes. Den farmakologiske virkning af de omhandlede hidtil ukendte forbindelser er således mere evident og demon-strerbar, selv ved oral administration.
Som vist i tabel 1 (der vedrører silybin og dets l:l-kompleks 20 med phosphatidylcholin fra soja-phospholipider) er absorption i rotter mærkbart til gunst for den kompleksdannede form. De andre bestanddele i silymarin opfører sig på lignende måde som silybin, når de administreres i kompleks form.
Tabel 2 viser virkningen af det samme l:l-kompleks af silybin 25 med phosphatidylcholin fra soja-phospholipider ved det konventionelle forsøg med leverforgiftning med carbontetrachlo-rid. Når komplekset indtages oralt, resulterer det i en signifikant formindskelse af glutamin-oxaleddike-transaminase (GOT) og glutamin-pyrodrue-transaminase (GPT), medens ækvimo-30 lære doser silybin kun fremkalder en svag formindskelse af disse enzymer. Lignende resultater er vist i tabel 3 med hensyn til 1:1-komplekset af silymarin med phosphatidylcholin fra soja-phospholipider.
6 DK 170804 B1
Der er også foretaget en meget signifikant farmakokinetisk sammenligning i mennesker, efter oral administration af ækvi-molaere doser af silybin og af dets l:l-kompleks med phospha-tidylcholin fra soja-phospholipider, se tabel 4.
DK 170804 B1
Tabel 1 .
7 jc + i
5 8 8 S
•v ·* " II
CO O O
+i +i 8 8 8 8..
c rH \o O o O
•-H (0__
, Λ AU
10 >1 0 j; + I +1
A Vi g i o 8 I S
w a> S. ~ w 4J «· o o o g «Μ IH ft
(0(1) p--P
φ . . . . en l-( i-4 Ό JC + 1 + *
Φ Φ -H ^ O oo σι m o P
W -P 4) < o π O OO Φ 0- P u O' f ·> ►« Ό
1 c ΌΟ b y 1,1 O o OO E
-s l-ι C b--3 Φ -r|
P -H C J- + I +1 P
* u * p 8 8 o o 8 ° 0 jbi -μ φ Η. H. 4. c E Φ fl' E n N o oo Φ
*H rH ί ri »H
> α tu -p---—-- HD
« § Iw ^ +· +l « _ X P Q O f'' -η rg > 20 EC diOioco ·ή o
Φ -H _T * OQ- C E
1— I rH Ή-τΟ OO -HO
H O --——- Λ W
Φ ' Λ , >1 PI
E υ _£ +1 +i r-ι φ
T? O σι u"> ίο H
in id in OO w ^
-H -H O m O O O
C -P--M
tji m \ φ
25 3 £ Λ +· +l i1 I
C to in <n o> r~ i—i 0)
0)0 (Ni—(IH O O O-P
ti Γ* K ^ Λ ^ Μ ·Α 1 £ O OO ° g (ΰ I ---X3
WC Ό iH
-Η φ -P £ .* JQ · rH E <0 \ W >i C (0 rr 'T O1
•H i—i O -P P -P Cn O
P -H -H C >i C -H E
30 Φ W -P < Ό Φ iH
C I (C rH 2 Ul
•ri rH p --- (0 E O
Μ ·· -P > I
O rH W ~ ^ -P φ O
λ; ·η mg' X η > iomhc η ς η & ο ,* ,* «ο ΕΦ·ρ w σ Ο m (Ν feEHCu Ρ £ 0 Ε ® tJi Ό Ο ^11 tu Ο Φ * ---0 35 „ ® 1 m c ° Ή ' ,2 ·Η C *7 λ Φ tn Λ >, -c c ε ^
0) -Η 0 ;7J
m rH ^_W_
Tabel 2.
8 DK 170804 B1
Anti-hæpatotoksisk virkning af silybin og af l:l-silybin-phos-phatidylcholi nkompleks i rotter efter forgiftning med carbon-. tetrachlorid.
D
j g Dosis Antal dyr GPT GOT
Behand- mg/kd U/t, U/L
v * pr. gruppe ling os
Normale - 10 22,40°° + 88,50°° + kontrol- 193 5,20 1s dyr.
Forgift- - 10 145,40 + 339,40 + ede kon- 31,43 ~ 59,07 " troldyr.
Silybin 25 10 94,30 + 252,60 + 20 21,87 " 48,04 " (-35,2%) (-25,6%)
Silybin 250 10 94,90 + 200,00· + 31,64 ~ 33,01 (-34,8%) (-41,1%) 25
Kompleks 65.8* 10 65,90 + 181,80 + 20,49 " 52,65 ' (-54,7%) (-46,4%) 30 Kompleks 658** 10 46,90°° + 148,10°° + 9,61 “ 16,96 (-67,8%) (-56,4%) _____ 35 · P 0,05 * Ækvivalent med 25 mg silybin 00 P 0,01 ** Ækvivalent med 250 mg silybin
Tabel 3.
9 DK 170804 B1
Anti-hæpatotoksisk virkning af silymarin og af l:l-si lymarin-phosphatidylcholinkompleks i rotter efter forgiftning med car-5 bontetrach1 or id.
10 ___________
Dosis Antal dyr GPT G0T
Behand- mg/kg pr. grup- U/L U/L
.. os pe ling c 15 Normale - 10 26,33**+ 2,26 105,44**+4,98 kontroldyr.
Forgift- - 10 146,50+45,10 358,50+64,15 ede kontroldyr.
Silymarin 25 10 125,30+32,20 290,15+38,52 20 (-14,5) (-19,1)
Silymarin 250 10 82,44+21,90 190,70*+28,85 (-43,7) (-46,8)
Kompleks 65a 10 110,22+18,75 247,50+26,52 25 (-2478) (-31,0)
Kompleks 650b 10 50,48*+8,52 201,38*+23,64 (-55,0) (-43,8) 30 * P 0,05 al Ækvivalent med 25 mg silymarin ** P 0,01 bl Ækvivalent med 250 mg silymarin.
35 10
Tabel & .
DK 170804 B1 5 o o 8 o o' 00 8 O 8 •s Lf>
vo O
c ---
1° Λ £ Q
3 8 2°
r-i »H O
to 'a· • u__ <4-1 (-1 Φ (0 0) Ό H jz U « ί'S. 8 § 8
Q) 0) tf) cn - 2 O
in c cn u 00 o c c ε-- 15 Ό 0) "-is: ε c q o <u 8 8 Μ Ή (OM ·* 0\ " W 4J ω rsj t"· o r-i tn T3 ε OM 3 ·Η-- ε o) α> 4J s:
Ή i—I > ^—' O
> Cl, ΤΘ. P o V p Li O 00 ·- W O £ j ^ o 20 c *__ ε c Φ -H _ — Ή i—I -D — Ή m2 ° 8 ε 0) Æ m io \ ευ O (Τ'
r-i O G
0^ >1__ C Ό m •η -M m 25 S I S 8 8 Ϊ C tn O O O J3 ο o - ε g -C I o g O 4> tn (0 ·· C Ή t n c i—i o) Si •H (0 iH «Μ Μ Λ +J 4J · ^ in >, C(0M w •η γη < au c in ·Ρ Ή 0) JU tu tn--το c i o •η iH tn O O +> M -ri tn O r* 0) O Ή 0) O r~ nj g JC O Li
<0 u-i Q S
ε to ό (0 (Τ' a
tu O I W
, _ nr μ II · 35 c Q) c
(0 (Τ' <H -H O
C C 04 -D O
o) -Μ ε 2r
CQ Η O -H O
M (Si 11 DK 170804 B1
Den foreliggende opfindelse angår endeligt farmaceutiske midler, der ved oral administration egner sig til behandling af akut eller kronisk leversygdom af toksisk, metabolisk og/eller infektiv oprindelse, degenerativ leversygdom samt 5 forebyggende behandling mod leverbeskadigelse hidrørende fra anvendelsen af medikamenter og/eller nydelsesmidler med en skadelig virkning på leveren. Midlerne er ejendommelige ved det i krav 10's kendetegnende del angivne og kan anvendes i konventionelle orale farmaceutiske former, såsom piller, 10 drageér, kapsler eller emballager, og i flydende former i suspension.
Den foreslåede dagsdosis til voksne af 1:1-silybin/soja-phos-phatidylcholinkomplekset er 130-1300 mg, svarende til 50-500 mg silybin.
15 Eksempel 1 - 1:1-silybin/dipalmitoyl-phosphatidylcholinkom- pleks (R = R-j_ = palmitoyl; R2 + = -CH2-CH2-N(CH3)3; R3 = (a)).
4,82 g (0,010 mol) silybin opløstes i 150 ml kogende acetone og behandledes med 8,06 g (0,011 mol) dipalmitoylphosphati-20 dylcholin. Den resulterende opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time og derpå inddampet under vakuum til et volumen på 3 0 ml. Den koncentrerede opløsning blev under omrøring udhældt i 350 ml n-hexan, og efter henstand ved stuetemperatur natten over blev det faste præcipitat opsamlet 25 ved filtrering, vasket med n-hexan og tørret under vakuum ved 40°C. Produktet var 11,6 g kompleks (95% udbytte) i form af et gulligt-hvidt pulver.
El% = 175,8 ved 288 nm (CH3OH).
Analyse for CggH^Q^O^gP (molekylvægt = 1216,48).
30 Beregnet % C = 64,18; H = 8,45; N = 1,15; P = 2,55.
Fundet % C = 63,97; H = 8,47; N = 1,11; P = 2,51.
12 DK 170804 B1
Eksempel 2 - 1:1-silicristin/dipalmitoyl-phosphatidyletha-nol-aminkompleks (R = R-^ = palmitoyl; R2+ = -CH2-CH2-NH3; R3 = (b)).
En suspension af 4,82 g (0,010 mol) silicristin i 100 ml 5 dioxan behandledes ved stuetemperatur og under omrøring med en opløsning indeholdende 6,91 g (0,010 mol) dipalmitoylphos-phatidylethanolamin i 200 ml dioxan. Man lod blandingen reagerer i 5 timer og frysetørrede den. Produktet var 11,7 g kompleks i form af et gulligt-hvidt pulver.
10 El% = 174,6 ved 288 nm (CH3OH).
Analyse for C62H96N018P (molekylvægt = 1174,40).
Beregnet % C = 63,41; H = 8,24; N = 1,19; P = 2,63.
Fundet % C = 63,27; H = 8,26; N = 1,17; P = 2,59.
Eksempel 3 - 1:1-silydianin/distearoyl-phosphatidylcholin-15 kompleks (R = R·^ = stearoyl; R2+ = -CH2-CH2- N(CH3)3; R3 = (C) ) .
En suspension af 4,82 g (0,010 mol) silidianin i 150 ml acetone blev opvarmet under tilbagesvaling under omrøring sammen med 8,68 g (0,011 mol) distearoylphosphatidylcholin i ca. 1 20 time. Reaktionsblandingen inddampedes under vakuum til et volumen på 35 ml og blev fortyndet med 400 ml n-hexan. Efter henstand natten over ved stuetemperatur blev det faste præci-pitat opsamlet ved filtrering, vasket med n-hexan og tørret ved 40 °C under vakuum. Produktet var 11,1 g af et gulligt-25 hvidt kompleks (87,4% udbytte).
El% = 148,8 ved 288 nm (CH30H).
Analyse for Ο89Η110ΝΟ18Ρ (molekylvægt = 1272,59).
Beregnet % C = 65,12; H = 8,71; N = 1,10; P = 2,43.
Fundet % C = 64,98; H = 8,73; N = 1,12; P = 2,48.
13 DK 170804 B1
Eksempel 4. - 1:1-silybin/soja-phosphatidylcholinkompleks.
En suspension af 4,82 g silybin (0,010 mol) i 150 ml acetone blev ved stuetemperatur og under omrøring behandlet med 9,2 g (0,012 mol) "Lipoid S 100" ® (gennemsnitlig molekylvægt 770).
5 Reaktionsblandingen blev klar efter ca. 3 timer og inddampedes under vakuum til et volumen på 30 ml. Efter fortynding med 300 ml n-hexan blev komplekset udfældet, og det opsamledes ved filtrering efter 1 nats henstand og tørredes under vakuum ved 40°C. Udbyttet var 11,9 g (94%) produkt i form af 10 et gulligt-hvidt pulver.
El% = 172,8 ved 288 nm (CH3OH).
Analyse: (molekylvægt = 1252).
Beregnet % N = 1,12; P = 2,48.
Fundet % N = 1,15; P = 2,55.
15 Eksempel 5 - 1:1-silymarin/soja-phosphatidylcholinkompleks.
En opløsning af 5 g silymarin i 100 ml acetone blev under omrøring ved stuetemperatur behandlet med 8 g "Lipoid S 100" ®. Efter afsluttet solubilisering inddampedes reaktionsblandingen under vakuum til 30 ml og udhældtes under omrøring i 300 20 ml ligroin. Præcipitatet, som man lod sedimentere natten over, blev opsamlet ved filtrering, vasket med ligroin og tørret i vakuum ved 40°C. Produktet var 11,1 g kompleks.
El% = 170,2 ved 288 nm (CH3OH).
Analyse: Fundet % N = 1,12; P = 2,50.
25 Eksempel 6 - 1:2-silybin/soja-phosphatidylcholinkompleks.
En suspension af 4,82 g silybin (0,010 mol) i 75 ml dioxan blev under omrøring behandlet med en opløsning indeholdende 15,4 g (0,020 mol) "Lipoid S 100" ®. Reaktionsblandingen blev klar efter 4 timer og blev frysetørret, hvilket førte til 20 30 g af et bleggult kompleks.
14 DK 170804 B1
El% - 160 ved 288 nm (CH3OH).
Analyse: (molekylvægt = 2022).
Beregnet % N = 1,38; P « 3,07.
Fundet % N = 1,35; P = 3,11.
5 Eksempel 7 - 1:0,3-silybin/soja-phosphatidylcholinkompleks.
En opløsning indeholdende 2,41 g (0,005 mol) silybin og 100 ml dioxan blev ved 60°C behandlet med 0,770 g (0,001 mol) "Lipoid S 100" ® i 1 time. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed under vakuum, og resten opløstes i 100 ml chloro-10 form.
Det ved bunden tilstedeværende ikke-kompleksdannede silybin blev fjernet ved filtrering, og moderlud indeholdende komplekset inddampedes til tørhed under vakuum.
Resten, der blev tørret ved 30°C under vakuum, omfattede 2,3 15 g af komplekset i form af et gulligt-hvidt pulver.
El% = 300 ved 288 mm (CH3OH).
Analyse: (molekylvægt = 713).
Beregnet % N = 0,59; P = 1,30.
Fundet % N = 0,56; P = 1,34.
20 Eksempel 8 - Piller indeholdende silybin/soja-phosphatidyl- cholinkompleks.
Hver 1,2 g pille indeholdt:
Kompleks (svarende til 200 mg silybin) 520 mg
Granulær cellulose 390 mg 25 Lactose 100 mg
Stivelse 100 mg PVP 10 mg
Carboxymethylstivelse 60 mg
Magnesiumstearat 20 mg 15 DK 170804 B1
Eksempel 9 - Kapsler indeholdende 1:1-silybin/soja-phosphat-idylcholinkompleks.
Hver 0,275 g kapsel indeholdt:
Kompleks (svarende til 100 mg silybin) 260 mg 5 Silicapulver 10 mg PVP 2,5 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg
Eksempel 10 - Granulat til suspendering i vand indeholdende 1:1-silybin/soja-phosphatidylcholinkompleks.
10 Hver 3 g emballage indeholdt:
Kompleks (svarende til 200 mg silybin) 520 mg
Lactose 2000 mg
Mannitol 238 mg
Ammoniumglycyrrhizinat 10 mg 15 Natriumsaccharin 2 mg Tørret orange-juice 200 mg
Aroma 30 mg
Eksempel 11 - Kapsler indeholdende 1;l-silymarin/soja-phos-phatidylcholinkompleks.
20 Hver kapsel var identisk med kapslerne ifølge eksempel 9, men indeholdt 260 mg 1:1-silymarin/phosphatidylcholinkompleks (svarende til 100 mg silymarin) i stedet for komplekset med silybin.
Eksempel 12 - Granulat til suspendering i vand indeholdende 25 1:1-silymarin/phospatidylcholinkompleks.
Hver 3 g emballage var identisk med emballagen ifølge eksempel 10, men indeholdt 520 mg 1:1-silymarin/phosphatidylcho-linkompleks (svarende til 200 mg silymarin) i stedet for kom-
Claims (10)
1. Komplekser af en eller flere flavanolignaner med formlen 5 III med et eller flere phospholipider med formlen II CH -O-R I 2 CH-O-R^ /° " T\\*0H CV°-P (II) OH 0 (III) [J\ © o 0-R^ hvor R og R^, som er ens eller forskellige, hver betegner acylresten fra palmitinsyre, stearinsyre, oliesyre, linolsyre eller linolensyre, R2® betegner en af resterne: © e Φ
10 -CH2-CH2N(CH3)3, -CH2CH2-NH3, eller -CH2CH(COOH)-NH3, R3 betegner en af grupperne a, b eller c: »o r^YOT II Λ CH OH 2 <a) (b) -γη, ‘^Tf O« (C) DK 170804 B1 og det molære forhold mellem flavanolignaner og phospholipi-der varierer mellem 1:0,3 og 1:2. t
2. Komplekser af silybin med dipalmitoylphosphatidylcholin i form af komplekser ifølge krav 1.
3. Komplekser af silicristin med dipalmitoylphosphatidyl- ethanolamin i form af komplekser ifølge krav 1.
4. Komplekser af silidianin med distearoylphosphatidylcholin i form af komplekser ifølge krav 1.
5. Komplekser ifølge ethvert af kravene 2-4, kende-10 tegnet ved, at det molære forhold mellem flavanolignan og phospholipid er 1:1.
6. Komplekser af silymarin med soja-phosphatidylcholin i form af komplekser ifølge krav 1.
7. Kompleks ifølge krav 6, kendetegnet ved, at 15 det molære forhold mellem silymarin og soja-phosphatidylcholin er valgt blandt 1:0,3, 1:1 og 1:2.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af komplekser ifølge ethvert af kravene 1-7, kendetegnet ved, at et eller flere naturlige eller syntetiske phospholipider med 20 formlen II omsættes i aprote opløsningsmidler med en eller flere flavanolignaner med formlen III: fv°-a I H0Ny*5W-*j r> W- CH-O-P 0H 0 iXo-R® (II) (III) DK 170804 B1 (hvori R, R^, R2 og R3 har de i krav 1 anførte betydninger) i molære forhold mellem flavanolignan og phospholipid, der ligger mellem 1:0,3 og 1:2, og at de resulterende komplekser udvindes ved udfældning med ikke-opløsningsmidler, frysetør-5 ring eller sprøjtetørring.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at de aprote opløsningsmidler er valgt blandt dioxan og acetone, og at ikke-opløsningsmidlerne er valgt blandt alifatiske hydrocarboner og blandinger deraf.
10. Farmaceutiske midler, der ved oral administration er egnede til behandling af akut eller kronisk leversygdom af toksisk, metabolisk og/eller infektiv oprindelse eller af degenerativ natur samt til forebyggelse af leverskader hidrørende fra anvendelsen af medikamenter og/eller nydelsesmid- 15 ler, der er skadelige for leveren, kendetegnet ved, at det aktive stof deri er et eller flere flavanolignan-phospholipidkomplekser ifølge krav 1-7, eventuelt i kombination med andre aktive stoffer. 20
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8521602A IT1215291B (it) | 1985-07-17 | 1985-07-17 | Complessi di flavanolignani con fosfolipidi, loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche. |
| IT2160285 | 1985-07-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK339086D0 DK339086D0 (da) | 1986-07-16 |
| DK339086A DK339086A (da) | 1987-01-18 |
| DK170804B1 true DK170804B1 (da) | 1996-01-22 |
Family
ID=11184188
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK339086A DK170804B1 (da) | 1985-07-17 | 1986-07-16 | Komplekser af en eller flere flavanolignaner med et eller flere phospholipider, fremgangsmåde til fremstilling af komplekserne samt farmaceutiske midler indeholdende komplekserne |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4764508A (da) |
| EP (1) | EP0209038B2 (da) |
| JP (1) | JPH0692399B2 (da) |
| KR (1) | KR890002430B1 (da) |
| AR (1) | AR241117A1 (da) |
| AT (1) | ATE46513T1 (da) |
| CA (1) | CA1259324A (da) |
| CS (1) | CS257289B2 (da) |
| DE (1) | DE3665717D1 (da) |
| DK (1) | DK170804B1 (da) |
| ES (1) | ES2002101A6 (da) |
| FI (1) | FI82940C (da) |
| GR (1) | GR861825B (da) |
| HU (1) | HU197332B (da) |
| IT (1) | IT1215291B (da) |
| MX (1) | MX3173A (da) |
| PT (1) | PT82988B (da) |
| YU (1) | YU45790B (da) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1201151B (it) * | 1987-01-14 | 1989-01-27 | Indena Spa | Complessi fosfolipidici con estratti da vitis vinifera,procedimento per la loro preparazione e composizioni che li cntengono |
| IT1201149B (it) * | 1987-01-14 | 1989-01-27 | Indena Spa | Complessi di bioflavonoidi con fosfolipidi,loro preparazione,uso e composizioni farmaceutici e cosmetiche |
| IT1222012B (it) * | 1987-07-10 | 1990-08-31 | Indena Spa | Composizioni farmaceutiche e cosmetiche contenenti complessi di flavonolignani con fosfolipidi |
| GB8716918D0 (en) * | 1987-07-17 | 1987-08-26 | Inverni Della Beffa Spa | Soluble derivatives of silybin |
| IT1241673B (it) * | 1989-10-09 | 1994-01-27 | Istituto Biochimico Italiano | Complessi di inclusione di silibinina con ciclodestrina, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| IT1238684B (it) * | 1990-02-09 | 1993-09-01 | Indena Spa | Derivati del bilobalide,loro usi e formulazioni che li contegono |
| ES2072416T3 (es) * | 1990-07-05 | 1995-07-16 | Indena Spa | Complejos de derivados de neolignano con fosfolipidos, su uso y formulaciones farmaceuticas y cosmeticas que los contienen. |
| JP2672439B2 (ja) * | 1991-09-25 | 1997-11-05 | 倉敷紡績 株式会社 | 強化押出成形体 |
| GB9211659D0 (en) * | 1992-06-02 | 1992-07-15 | Indena Spa | New alkaloid derivatives,their use and pharmaceutical formulations containing them |
| DE19501266A1 (de) * | 1995-01-18 | 1996-07-25 | Madaus Ag | Verfahren zur Herstellung von Flavano-Lignan-Zubereitungen mit verbesserter Freisetzung und Resorbierbarkeit danach erhältliche Zubereitungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US6218437B1 (en) | 1996-09-30 | 2001-04-17 | The Regents Of The University Of California | Treatment and prevention of hepatic disorders |
| US5922757A (en) * | 1996-09-30 | 1999-07-13 | The Regents Of The University Of California | Treatment and prevention of hepatic disorders |
| ITMI20010429A1 (it) * | 2001-03-02 | 2002-09-02 | Indena Spa | Composizioni farmaceutiche e cosmetiche per la protezione della pelledai danni indotti dalle radiazioni solari |
| KR100385366B1 (ko) * | 2001-03-05 | 2003-05-27 | 부광약품 주식회사 | 생체이용율을 개선한 실리마린 제제 조성물 |
| ATE363486T1 (de) | 2001-07-27 | 2007-06-15 | Neptune Technologies & Bioress | Flavonoide und mehrfach ungesättigte fettsäuren enthaltende natürliche phospholipide maritimen ursprungs sowie deren anwendungen |
| US20040192600A1 (en) * | 2001-08-01 | 2004-09-30 | Dietrich Hafner | Combination of selective cox-2 inhibitor and lung surfactant for respiratory syndrome |
| CZ292832B6 (cs) * | 2001-08-30 | 2003-12-17 | Ivax Pharmaceuticals S.R.O. | Způsob přípravy silymarinu se zvýšenou rozpustností |
| ITMI20031388A1 (it) * | 2003-07-08 | 2005-01-09 | Indena Spa | Formulazioni per il trattamento e la prevenzione di patologie della prostata. |
| ITMI20051942A1 (it) * | 2005-10-14 | 2007-04-15 | S I I T S R L Servizio Interna | Composizioni galattogeniche a base di silimarina |
| EP1837030A1 (en) | 2006-03-09 | 2007-09-26 | INDENA S.p.A. | Phospholipid complexes of curcumin having improved bioavailability |
| EP1844785A1 (en) * | 2006-04-13 | 2007-10-17 | Indena S.P.A. | Phospholipid complexes of olive fruits or leaves extracts having improved bioavailability |
| AU2008323156B2 (en) | 2007-11-15 | 2012-05-31 | Madaus Gmbh | Silibinin component for the treatment of hepatitis |
| CZ300846B6 (cs) * | 2008-06-26 | 2009-08-26 | Agra Group, A. S. | Vodorozpustný prípravek na bázi flavanonol lignanu a zpusob jeho prípravy |
| US8337835B2 (en) | 2009-04-10 | 2012-12-25 | Washington University | Use of an endogenous ligand for peroxisome proliferator activated receptor alpha to treat liver disorders |
| IT1395351B1 (it) | 2009-07-09 | 2012-09-14 | Axioma Srl | Formulazioni orali ad elevata biodisponibilita' orale costituite da miscele di frazioni lipofile e idrofile ottenute a partire dalla propoli |
| PT2493478T (pt) | 2009-10-29 | 2018-04-03 | Acasti Pharma Inc | Composições terapêuticas concentradas de fosfolípidos |
| ITMI20121317A1 (it) * | 2012-07-27 | 2014-01-28 | Indena Spa | Composizioni per il trattamento della fatica oncologica |
| ITMI20121784A1 (it) | 2012-10-22 | 2014-04-23 | Velleja Res Srl | Composizioni galattogeniche a base di fosfatidilserina |
| ITMI20130425A1 (it) * | 2013-03-20 | 2014-09-21 | Istituto Biochimico Italiano | Composizione per il trattamento della sindrome metabolica e delle alterazioni metabolico-ossidative nei pazienti con steatoepatite non alcolica (nash) |
| CN103751785A (zh) * | 2014-01-27 | 2014-04-30 | 江苏健佳药业有限公司 | 一种水飞蓟素磷脂复合物及其制备方法 |
| CN104306332B (zh) * | 2014-09-24 | 2017-02-15 | 东南大学 | 一种喜树碱类磷脂化合物、其药物组合物及应用 |
| CN105983016B (zh) * | 2015-03-23 | 2023-08-11 | 天士力医药集团股份有限公司 | 一种含有水飞蓟宾的药物组合 |
| CN105983015B (zh) * | 2015-03-23 | 2022-01-25 | 天士力医药集团股份有限公司 | 一种含有水飞蓟宾、ve的药物组合物 |
| ITUB20155532A1 (it) * | 2015-11-12 | 2017-05-12 | St Biochimico Italiano Giovanni Lorenzini Spa | Formulazione farmaceutica orale comprendente silibina |
| IT201600105201A1 (it) | 2016-10-19 | 2018-04-19 | Nutrilinea Srl | Uso della fosfatidilserina per la prevenzione e il trattamento dei disturbi della prostata e relative composizioni farmaceutiche e nutraceutiche |
| WO2019070109A1 (es) * | 2017-10-03 | 2019-04-11 | Infinite Clinical Research International, S.A. De C.V. | Triconjugado para el tratamiento de diabetes mellitus |
| CA3218320A1 (en) | 2021-05-18 | 2022-11-24 | Prostasis, Llc | Compositions comprising mixtures of compounds and uses thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR5060M (da) * | 1965-12-22 | 1967-05-08 | ||
| DE1767666C3 (de) * | 1968-06-01 | 1986-07-31 | Dr. Madaus & Co, 5000 Koeln | Pharmazeutische Zubereitung gegen Lebererkrankungen |
| DE1963318A1 (de) * | 1969-12-17 | 1971-06-24 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Silybinhalbester der Bernsteinsaeure und der Phthalsaeure,ihre Salze mit pharmakologisch vertraglichen Basen,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten |
| DE2952115C2 (de) * | 1979-12-22 | 1982-05-06 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Rosmarinsäure-Phospholipid-Komplex |
| JPS5958354U (ja) * | 1982-10-13 | 1984-04-16 | 三菱重工業株式会社 | 伝熱板 |
| SE442562B (sv) * | 1983-01-26 | 1986-01-13 | Asea Ab | Sett att innesluta radioaktivt eller annat farligt avfall och en behallare for sadant avfall |
-
1985
- 1985-07-17 IT IT8521602A patent/IT1215291B/it active
-
1986
- 1986-06-17 CS CS865455A patent/CS257289B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-07-04 FI FI862850A patent/FI82940C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 US US06/882,608 patent/US4764508A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-07 DE DE8686109257T patent/DE3665717D1/de not_active Expired
- 1986-07-07 AT AT86109257T patent/ATE46513T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 EP EP86109257A patent/EP0209038B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-10 CA CA000513497A patent/CA1259324A/en not_active Expired
- 1986-07-10 HU HU862864A patent/HU197332B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-14 GR GR861825A patent/GR861825B/el unknown
- 1986-07-15 PT PT82988A patent/PT82988B/pt unknown
- 1986-07-16 KR KR1019860005746A patent/KR890002430B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-16 ES ES8600342A patent/ES2002101A6/es not_active Expired
- 1986-07-16 JP JP61167748A patent/JPH0692399B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-16 DK DK339086A patent/DK170804B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-17 MX MX317386A patent/MX3173A/es unknown
- 1986-07-17 YU YU128086A patent/YU45790B/sh unknown
- 1986-07-17 AR AR304532A patent/AR241117A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU197332B (en) | 1989-03-28 |
| EP0209038B1 (en) | 1989-09-20 |
| ATE46513T1 (de) | 1989-10-15 |
| GR861825B (en) | 1986-11-18 |
| FI82940C (fi) | 1991-05-10 |
| KR890002430B1 (ko) | 1989-07-03 |
| JPH0692399B2 (ja) | 1994-11-16 |
| ES2002101A6 (es) | 1988-07-16 |
| CS257289B2 (en) | 1988-04-15 |
| AR241117A2 (es) | 1991-11-15 |
| EP0209038A1 (en) | 1987-01-21 |
| JPS6222781A (ja) | 1987-01-30 |
| AR241117A1 (es) | 1991-11-15 |
| DK339086A (da) | 1987-01-18 |
| PT82988B (pt) | 1988-07-01 |
| YU45790B (sh) | 1992-07-20 |
| US4764508A (en) | 1988-08-16 |
| IT1215291B (it) | 1990-01-31 |
| FI862850A0 (fi) | 1986-07-04 |
| DE3665717D1 (en) | 1989-10-26 |
| PT82988A (en) | 1986-08-01 |
| EP0209038B2 (en) | 1996-03-27 |
| IT8521602A0 (it) | 1985-07-17 |
| DK339086D0 (da) | 1986-07-16 |
| CA1259324A (en) | 1989-09-12 |
| KR870001188A (ko) | 1987-03-12 |
| FI862850A (fi) | 1987-01-18 |
| MX3173A (es) | 1993-09-01 |
| FI82940B (fi) | 1991-01-31 |
| HUT44567A (en) | 1988-03-28 |
| YU128086A (en) | 1988-02-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170804B1 (da) | Komplekser af en eller flere flavanolignaner med et eller flere phospholipider, fremgangsmåde til fremstilling af komplekserne samt farmaceutiske midler indeholdende komplekserne | |
| RU2450818C2 (ru) | Фосфолипидные комплексы куркумина, обладающие улучшенной биодоступностью | |
| Jain et al. | Phytosome: a novel drug delivery system for herbal medicine | |
| Rathore et al. | Planterosomes: A potential phyto-phospholipid carriers for the bioavailability enhancement of herbal extracts | |
| Chauhan et al. | Phytosomes: a potential phyto-phospholipid carriers for herbal drug delivery | |
| CN100594898C (zh) | 水飞蓟宾的药用组合物及其制备方法 | |
| JP6656316B2 (ja) | ハマナツメの使用方法、ハマナツメ抽出物の使用方法及び薬物混合物の使用方法 | |
| KR20200118456A (ko) | 베르베린을 포함하는 조성물 | |
| KR100263680B1 (ko) | 율무 알맹이로부터 추출된 중성지질 및 이것을 함유한 제약조성물 | |
| KR20070008230A (ko) | 향나무 추출물 또는 세드롤을 포함하는 비만 및 제2형당뇨병 예방 및 치료용 조성물 | |
| CS271321B2 (en) | Method of isosilybine-free silybine production | |
| KR100694907B1 (ko) | 아테롬성동맥경화 치료제로서의 프로안토시아니딘 ａ2의인지질 착체 | |
| KR870001020B1 (ko) | 실리비닌 유도체의 제조방법 | |
| WO1998032455A1 (fr) | Extrait d'aiguilles de pin et son utilisation | |
| Khan et al. | Phospholipids: a novel adjuvant in herbal drug delivery systems | |
| KR102158752B1 (ko) | 장수풍뎅이 추출물을 포함하는 약학적 조성물 및 건강기능식품 | |
| Kumar et al. | Phytosomes: a noval phyto-phospholipid carriers: an overview | |
| JP3243879B2 (ja) | 抗高脂血症剤 | |
| KR100436428B1 (ko) | 간세포 보호 및 간 손상 예방 또는 치료 활성을 나타내는연자육 추출물 및 이를 포함하는 조성물 | |
| KR0156039B1 (ko) | 제조로부터 의약 추출물을 제조하는 방법 및 그 추출물을 함유하는 간장질환의 예방 및 치료용 의약조성물 | |
| Singh et al. | Phytosomes: A newer approach towards drug delivery system | |
| KR100833705B1 (ko) | Ｏｒｉｒａ, Ｇｂｏｉｇｂｏｉ, Ｏｓｕｓｕ의 추출물 및그의 분획물 | |
| KR102210856B1 (ko) | 장 누수 증후군 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| Bagade et al. | Phytosome: A Novel Drug Delivery System in the Middle of Improved Bioavailability | |
| WO2023049970A1 (en) | A method of treating cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |