CN1926116B

CN1926116B - 制备其阳离子包含sp2-杂化的季氮原子的离子流体的方法

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Publication number: CN1926116B
Application number: CN2005800069383A
Authority: CN
Inventors: L·绍尔沃什; M·马斯; K·马松内
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2004-03-04
Filing date: 2005-03-03
Publication date: 2011-05-25
Anticipated expiration: 2025-03-03
Also published as: KR101206089B1; JP4630329B2; US8252943B2; EP1723118B1; US20070142642A1; CN1926116A; ATE435854T1; ES2327137T3; WO2005085207A3; EP1723118A2; KR20060125879A; DE502005007655D1; DE102004010662A1; WO2005085207A2; JP2007526272A

Abstract

本发明涉及一种制备包含至少一个含有sp²-杂化的季氮原子的阳离子的离子化合物的方法，其中使含有双键键合的氮原子的化合物与硫酸二烷基酯反应并利用硫酸二烷基酯的两个烷基，以及将如此得到的含有硫酸根阴离子的离子化合物任选进行离子交换。

Description

制备其阳离子包含sp2-杂化的季氮原子的离子流体的方法

本发明涉及一种制备包含含有sp²-杂化的季氮原子的阳离子的离子化合物的方法，该方法包括使含有双键键合的氮原子的化合物与硫酸二烷基酯在升高的温度下反应，其中硫酸二烷基酯的两个烷基均参与反应，以及合适的话将所得含有硫酸根阴离子的离子化合物进行阴离子交换。

盐，即由阳离子和阴离子组成的异极化合物通常具有非常高的熔点，该熔点通常大于500℃。此外，纯盐或低共熔物的经典熔体通常具有高粘度。离子液体显示出完全不同的性能。对本发明而言，离子液体为仅由离子组成的液体且在室温或稍微升高的温度(＜100℃)下为液体。由于其特殊的性能，该类离子液体具有广泛的用途。因此，例如它们可以用作由过渡金属催化的反应的溶剂并用作分离材料的萃取剂。作为“设计溶剂”，预计离子液体在将来具有很大的发展潜力，假定阳离子部分和阴离子部分二者的选择性交换使得可以制备为特定目的设计的仍未知溶剂。因此非常需要适于制备离子液体的方法。

在J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1992，第965-967页中，J.S.Wilkes和M.J.Zaworotko描述了基于1-乙基-3-甲基咪唑鎓阳离子的离子液体，它们对空气和水稳定且因此适于许多应用。通过与对应银盐进行阴离子交换可以由碘化物开始制备其他阴离子，如一水合物形式的硫酸根。

将含有卤化物阴离子的离子化合物用作具有不同阴离子的离子液体的前体存在问题。因此，离子液体必须满足特定的纯度要求，尤其是对于在过渡金属催化中作为溶剂的用途。痕量卤化物离子，尤其是氯化物离子、溴化物离子和碘化物离子，对许多过渡金属催化剂起催化剂毒物的作用。由于它们的非挥发性性质，无机液体不能象有机溶剂一样通过蒸馏提纯。可以通过使用阴离子交换剂将卤化物离子选择性交换为其他阴离子或从离子液体选择性除去残留量的所存在的卤化物离子，但由于成本高而在经济上并无吸引力。因此希望合成从一开始就不含卤化物的离子液体。

EP-A-1182196描述了一种制备离子液体的方法，其中借助硫酸二烷基酯将阳离子所基于的胺、膦、咪唑、吡啶、三唑或吡唑烷基化，得到对应硫酸单烷基酯阴离子的盐，然后与金属盐进行阴离子交换。

WO 00/32658描述了离子液体及其在制备高分子量聚异烯烃中的用途

WO 03/074494描述了基于式[R’-O-SO₃]^-或[R’-SO₃]^-的阴离子的不含卤素的离子液体，其中R’为通式R⁵-[X(-CH₂-)_n]_m的基团，其中n为1-12的数，m为1-400的数，X为氧、硫或通式-O-Si(CH₃)₂-O-、-O-Si(CH₂CH₃)₂-O-、-O-Si(OCH₃)₂-O-或-O-Si(O-CH₂CH₃)₂-O-的基团且R⁵为线性或支化的饱和或不饱和脂族或脂环族烷基，该烷基可以未被官能化或被一个或多个基团Y官能化且具有1-36个碳原子，其中Y为基团-OH、-OR”、-COOH、-COOR”、-NH₂、-SO₄、-F、-Cl、-Br、-I或-CH，其中R”为具有1-12个碳原子的支化或线性烃链。它们由吡啶-SO₃配合物和式R’-OH的醚制备。

已知胺可以被硫酸二烷基酯烷基化，但通常仅利用硫酸二烷基酯的一个烷基，从而得到对应的硫酸单烷基酯盐。DE-A-1543747描述了一种由硫酸二烷基酯和三烷基胺在0-400℃的温度和足以防止胺蒸发的压力下反应而直接制备双季铵盐的方法。因为硫酸酯的水解在升高的温度下进行，该文献教导以两步进行该反应，其中硫酸酯的一个烷基首先在约0-50℃的低温下参与烷基化，然后第二个烷基在第二步中在约50-400℃的升高温度下参与烷基化。

本发明的目的是提供一种制备离子化合物的简单并因此经济的方法，所述离子化合物适于作为离子液体或适于制备离子液体。该方法尤其应适于制备基本不含卤化物，尤其是不含氯化物、溴化物和碘化物的离子液体。

惊人地发现该目的由一种如下方法实现，该方法包括使含有双键键合(sp²-杂化)的氮原子的化合物与硫酸二烷基酯在升高的温度下反应而得到含有硫酸根阴离子作为阴离子组分的离子化合物以及合适的话随后将硫酸根阴离子交换为不同的阴离子。

本发明因此提供了制备包含至少一个含有sp²-杂化的季氮原子的阳离子的离子化合物的方法，该方法包括：

a)使含有双键键合的氮原子的化合物与硫酸二烷基酯反应，其中硫酸二烷基酯的两个烷基均参与反应，得到含有硫酸根阴离子的离子化合物，和

b)合适的话，将步骤a)中得到的离子化合物进行阴离子交换。

惊人地发现含有至少一个双键键合的氮原子的化合物可以通过硫酸二烷基酯季铵化，其中两个烷基均参与反应。这有利地得到具有带双重负电荷的硫酸根阴离子而不是带单重负电荷的硫酸烷基酯阴离子作为阴离子组分的离子化合物。以此方式，硫酸二烷基酯的烷基等价物可能首先被有效利用，随后得到的硫酸酯化合物成为制备不含卤化物的离子液体的良好中间体。有利的是在本发明方法中没有观察到作为使用硫酸二烷基酯进行二次烷基化的缺点描述于现有技术的水解。含有至少一个双键键合的氮原子的化合物适于硫酸二烷基酯的两个烷基均参与反应的本发明烷基化的事实是惊人的，因为在这些化合物中氮原子是sp²-杂化的且这些化合物是比其中氮原子sp³-杂化的胺更弱的碱。

对本发明而言，含有至少一个双键键合的氮原子的化合物包括共振稳定的化合物，例如芳族化合物，其中仅有单个共振结构(内消旋限制结构)具有与氮原子连接的双键。

对本发明的解释而言，术语“烷基”包括直链或支化烷基。优选指直链或支化C₁-C₂₀烷基，优选C₁-C₁₀烷基，特别优选C₁-C₈烷基，非常特别优选C₁-C₄烷基。烷基的实例尤其是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、2-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-庚基、3-庚基、2-乙基戊基、1-丙基丁基、正辛基、2-乙基己基、2-丙基庚基、壬基、癸基。

术语“烷基”还包括通常具有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基，特别优选1个取代基的取代烷基。这些取代基例如选自环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氨基、烷氧基羰基、酰基、硝基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、羧酸化物基团或磺酸化物基团。

用于本发明的术语“亚烷基”指优选具有1-5个碳原子的直链或支化链烷二基。

用于本发明的术语“环烷基”包括未取代或取代的环烷基，优选C₅-C₈环烷基，如环戊基、环己基或环庚基。若它们被取代，则通常可以带有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基。这些取代基例如选自烷基和上面对取代烷基所提到的取代基。

用于本发明的术语“杂环烷基”包括通常具有4-7个，优选5或6个环原子且其中1、2、3或4个环碳原子可以被选自元素氧、氮和硫的杂原子替代并且可以任选被取代的饱和环脂族基团。若它们被取代，则这些杂环脂族基团例如可以带有1、2或3个取代基。这些取代基例如选自烷基和上面对取代烷基所提到的取代基。该杂环脂族基团的实例是吡咯烷基、哌啶基、2，2，6，6-四甲基哌啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、哌嗪基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基。

用于本发明的术语“芳基”包括未取代和取代芳基，且优选指苯基、甲苯基、二甲苯基、2，4，6-三甲基苯基、萘基、芴基、蒽基、菲基或并四苯基，特别优选苯基或萘基。若它们被取代，则这些芳基通常可以带有1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基。取代基例如选自烷基和上面对取代烷基所提到的取代基。

用于本发明的术语“杂芳基”包括未取代或取代的杂环芳族基团，优选吡啶基、喹啉基、吖啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、吲唑基、苯并三唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基和咔唑基。若它们被取代，则这些杂环芳族基团通常可以具有1、2或3个取代基。这些取代基例如选自烷基和上面对取代烷基所提到的取代基。

对本发明而言，羧酸化物和磺酸化物优选为羧酸官能团或磺酸官能团的衍生物，尤其是金属羧酸盐或磺酸盐、羧酸酯或磺酸酯官能团或羧酰胺或磺酰胺官能团。它们例如包括与C₁-C₄链烷醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇的酯。

术语“烷基”、“环烷基”、“芳基”、“杂环烷基”和“杂芳基”的上述解释类似地应用于术语“烷氧基”、“环烷氧基”、“芳氧基”、“杂环烷氧基”和“杂芳氧基”。

用于本发明的术语“酰基”指通常具有2-11个碳原子，优选2-8个碳原子的链烷酰基或芳酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、2-乙基己酰基、2-丙基庚酰基、苯甲酰基和萘甲酰基。

基团NE¹E²优选为N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二异丙基氨基、N，N-二正丁基氨基、N，N-二叔丁基氨基、N，N-二环己基氨基或N，N-二苯基氨基。

卤素是氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。

M⁺为阳离子等价物，即一价阳离子或多价阳离子的对应单个正电荷的部分。阳离子M⁺仅用作平衡带负电的取代基如COO^-或磺酸根的电荷的反离子且原则上可以随意选择。因此，优选使用碱金属离子，尤其是Na⁺、K⁺、Li⁺离子，或鎓离子如铵、单烷基铵、二烷基铵、三烷基铵、四烷基铵、鏻、四烷基鏻或四芳基鏻离子。

类似的情形适用于阴离子等价物A^-，后者仅用作带正电荷的取代基如铵基的反离子且可以在一价阴离子和多价阴离子的对应单个负电荷的部分中随意选择，通常优选卤化物离子以外的阴离子。

本发明方法一般非常适于制备式I的离子化合物：

b B^m+x X^n-(I)

其中

B^m+为含有至少一个sp²-杂化的季氮原子的m价阳离子，

X^n-为n价阴离子，

b和x为≥1的整数，条件是(b×m)＝(x×n)。

该类化合物包括式B⁺X^-、B^m+X^m-、nB⁺X^n-和B^m+mX^-的化合物，其中m和n为＞1的整数。

阴离子组分X^n-优选为除Cl^-、Br^-、I^-和单烷基硫酸根以外的阴离子。阴离子X^n-优选选自硫酸根(SO₄ ^2-)、硫酸氢根(HSO₄ ^-)、亚硝酸根(NO₂ ^-)、硝酸根(NO₃ ^-)、氰根(CN^-)、氰酸根(OCN^-)、异氰酸根(NCO^-)、硫氰酸根(SCN^-)、异硫氰酸根(NCS^-)、磷酸根(PO₄ ^3-)、磷酸氢根(HPO₄ ^2-)、磷酸二氢根(H₂PO₄ ^-)、伯亚磷酸根(H₂PO₃ ^-)、仲亚磷酸根(HPO₃ ^2-)、原硼酸根(BO₃ ^3-)、偏硼酸根((BO₂)₃ ^3-)、四氟硼酸根([BF₄]^-)、四氯硼酸根([BCl₄]^-)、四苯基硼酸根([B(C₆H₅)₄]^-)、六氟磷酸根([PF₆]^-)、六氟锑酸根([SbF₆]^-)、六氟砷酸根([AsF₆]^-)、四氯铝酸根([AlCl₄]^-)、四溴铝酸根([AlBr₄]^-)、三氯锌酸根([ZnCl₃]^-)、二氯铜酸根(I)和(II)、碳酸根(CO₃ ^2-)、碳酸氢根(HCO₃ ^-)、氟根(F^-)、三有机基硅烷醇根R′₃SiO^-、氟代磺酸根(CF₃-SO₃)^-、磺酸根(R’-SO₃)^-和[(R’-SO₂)₂N]^-，其中R’为烷基、环烷基或芳基。R′优选为含有1-12个碳原子的线性或支化脂族或脂环族烷基或可以被卤原子取代的C₅-C₁₈芳基、C₅-C₁₈芳基-C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷基-C₅-C₁₈芳基。

X^n-特别优选选自SO₄ ^2-和有机单羧酸的阴离子，优选乙酸根。

阳离子可以是非环或环状化合物。含有至少一个sp²-杂化的季氮原子的阳离子优选衍生于亚胺、二嗪(偶氮化合物)、脒、偕胺肟、氨基腙、肟、硫酰亚胺、胍、膦亚胺、含氮芳族杂环等。

阳离子优选衍生于脂族胍化合物。

还优选阳离子衍生于杂环脂族化合物，所述化合物优选选自4，5-二氢吡唑、4，5-二氢噁唑、4，5-二氢噻唑和2-咪唑啉。

还优选阳离子衍生于杂环芳族化合物，所述化合物优选选自吡咯、咪唑、吡唑、吲哚、咔唑、苯并咪唑、吲唑、嘌呤、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、苯并三唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、菲啶、噌啉、喹唑啉、2，3-二氮杂萘、喹喔啉、1，8-二氮杂萘、蝶啶、吩嗪、吖啶、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、苯并三嗪和四嗪。

此外，惊人地发现含有至少一个双键键合的氮原子且额外能够使正电荷在该氮原子上离域的化合物可以特别有利地借助硫酸二烷基酯在两个烷基均参与反应下季铵化。

因此，优选一种制备通式II的化合物的方法：

其中

R¹为C₁-C₁₀烷基，

Y¹和Y²独立地选自各自具有游离电子对的杂原子和含杂原子的基团以及

其中碳原子为sp²-杂化的且R²为氢或有机基团的基团CR²，

Z¹和Z²各自相互独立地为单键键合或双键键合的有机基团，其中Z¹和Z²

还可以一起形成在侧接键之间具有2-5个原子的桥连基，

X^n-优选为非Cl^-、Br^-、I^-或单烷基硫酸根的阴离子，和

n为1-3的整数，

其中基团NR¹-Y¹-Y²和合适的话还有Z¹和/或Z²为离域π电子体系的一部分，

其中

a)使通式II.1的化合物：

其中Y¹、Y²、Z¹和Z²如上所定义，

与其中R¹为C₁-C₁₀烷基的硫酸二烷基酯(R¹)₂SO₄在升高的温度下反应，其中硫酸二烷基酯的两个烷基均参与反应，形成其中X^n-为硫酸根阴离子的式II化合物，和

b)合适的话，将硫酸根阴离子交换为不同的阴离子。

通式II的化合物的阳离子能够使烷基化氮原子的正电荷在该剩余分子的至少一部分上离域。

式II和II.1化合物中的基团R¹优选为C₁-C₄烷基，尤其是甲基或乙基。

Y的值为1-240，优选3-120的整数。

在式II和II.1化合物中，基团Y¹和Y²优选独立地选自O、S、CR²、NR³和PR⁴，其中R²、R³和R⁴各自相互独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、COOR^a、COO^-M⁺、SO₃R^a、SO₃ ^-M⁺、氨磺酰基、NE¹E²、(NE¹E²E³)⁺A^-、OR^a、SR^a、(CHR^bCH₂O)_yR^a、(CH₂O)_yR^a、(CH₂CH₂NE¹)_yR^a、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、卤素、硝基、酰基或氰基，其中

基团R^a相同或不同且选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，

E¹、E²、E³为选自氢、烷基、环烷基、芳基和杂芳基的相同或不同基团，

R^b为氢、甲基或乙基，

M⁺为阳离子等价物，

A^-为阴离子等价物，和

y为1-250的整数。

在优选实施方案中，基团Y¹和Y²之一为式CR²的基团且另一个选自O、S、CR²、NR³和PR⁴。特别优选基团Y¹和Y²之一为式CR²的基团且另一个选自O、S和NR³。基团Y¹尤其为式CR²的基团。

R²优选为氢。还优选R²为式OR^c、SR^c或NR^cR^d的基团，其中R^c和R^d为选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的相同或不同基团。该类基团R²使化合物I的阳离子的正电荷可以额外通过离域而稳定化。

R³和R⁴优选选自氢，烷基，优选C₁-C₁₀烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基、环烷基，优选C₅-C₇环烷基如环戊基和环己基，以及芳基，尤其是苯基。

在第一优选实施方案中，Z¹和Z²不通过桥相互连接。在这种情况下，Z¹和Z²优选独立地选自如上所定义的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。

当Z¹和Z²不通过桥相互连接时，式II化合物的阳离子优选为下式的胍离子：

其中R¹、R³、Z¹和Z²如上所定义。

在优选实施方案中，Z¹和Z²通过桥相互连接。在这种情况下，Z¹和Z²与它们所键合的基团NR¹-Y¹-Y²一起优选形成可以任选与环烷基、杂环烷基、芳基和/或杂芳基单稠合、双稠合或三稠合的5-8元杂环，其中稠合上的基团未被取代或各自可以相互独立地带有1、2、3或4个取代基。稠合上的基团的取代基优选选自烷基、烷氧基、氨基、聚氧化烯基、聚烯化亚胺、卤素、硝基、氰基、磺酸化物基团和羧酸化物基团。

Z¹和Z²优选一起形成在侧接键之间具有2或3个原子的桥连基，所述原子选自任选取代的杂原子和sp²-杂化的碳原子，其中该桥连基与基团NR¹-Y¹-Y²一起形成离域π电子体系。

式I化合物的阳离子优选衍生于杂环芳族基团，所述基团优选选自吡咯、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、吲哚、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、1，3，5-三嗪和1，2，4-三嗪基团。

式II化合物特别优选选自式II.a-II.e化合物：

其中

X^n-优选为非Cl^-、Br^-、I^-或单烷基硫酸根的阴离子，和

n为1-3的整数，

R¹为C₁-C₁₀烷基，和

R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹各自相互独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、COOR^a、COO^-M⁺、SO₃R^a、SO₃ ^-M⁺、氨磺酰基、NE¹E²、(NE¹E²E³)⁺A^-、OR^a、SR^a、(CHR^bCH₂O)_yR^a、(CH₂O)_yR^a、(CH₂CH₂NE¹)_yR^a、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、卤素、硝基、酰基或氰基，其中

基团R^a相同或不同且选自氢、烷基、环烷基、芳基和杂芳基，

R^b为氢、甲基或乙基，

M⁺为阳离子等价物，

A^-为阴离子等价物，和

y为1-250的整数。

在式II.a-II.d化合物中，优选基团R²、R⁵和R⁶各自相互立地为氢或烷基，尤其是C₁-C₆烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。

在式II.e化合物中，优选基团R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹各自相互独立地为氢或烷基，尤其是C₁-C₆烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。优选基团R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹之一为烷基，尤其是甲基，而其他为氢。

为了根据本发明制备包含至少一个含有sp²-杂化的季氮原子的阳离子的离子化合物，在第一反应步骤a)中使含有双键键合的氮原子的化合物与硫酸二烷基酯反应，其中硫酸二烷基酯的两个烷基均参与反应，得到含有硫酸根阴离子的离子化合物，以及合适的话随后将在步骤a)中得到的离子化合物在步骤b)中进行阴离子交换。

根据本发明，步骤a)中的反应在升高的温度下进行，即在高于环境温度的温度下进行。步骤a)中的温度优选为至少60℃，特别优选至少80℃。步骤a)中的反应优选在100-220℃，特别优选120-200℃的温度下进行。

步骤a)中的反应可以在环境压力下或在减压或升高的压力下进行。该反应优选在反应混合物在反应条件下的自生压力下进行。当使用挥发性胺时，在步骤a)中的反应中的压力通常为至少1.5巴，尤其是至少2巴。需要的话，在步骤a)中的反应中的压力可以高达300巴。合适的压力额定反应器对本领域熟练技术人员而言是已知的且例如描述于Ullmanns

der technischen Chemie，第1卷，第3版，1951，第769页及随后各页中。通常将高压釜用于本发明方法且该高压釜可以根据需要装有搅拌器和/或内衬。

待烷基化的含有双键键合的氮原子的化合物与硫酸二烷基酯的摩尔比优选为至少2∶1。待烷基化的化合物与硫酸二烷基酯的摩尔比特别优选为1.8∶1-10∶1，特别是2.05∶1-5∶1，尤其是2.1∶1-3∶1。

待烷基化的化合物与硫酸二烷基酯的反应可以在本体中进行或在存在在反应条件下呈惰性的溶剂下进行。合适的溶剂例如为水，水溶混性溶剂，例如醇类如甲醇和乙醇及其混合物。优选使用水或包含至少30体积％，优选至少50体积％，尤其是至少80体积％水的溶剂混合物作为溶剂。

用于步骤a)中的硫酸二烷基酯优选为硫酸二-C₁-C₁₀烷基酯，尤其是硫酸二-C₁-C₆烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二正丙酯、硫酸二异丙酯、硫酸二正丁酯、硫酸二异丁酯、硫酸二叔丁酯、硫酸二正戊酯、硫酸二异戊酯、硫酸二新戊酯和硫酸二正己酯。特别优选使用硫酸二甲酯和硫酸二乙酯。

需要的话，步骤a)中的反应可以在至少一种惰性气体存在下进行。合适的惰性气体例如是氮气、氦气和氩气。

反应步骤a)可以连续或分批进行。

硫酸盐可以通过本领域熟练技术人员已知的常规方法与在步骤a)中所得反应混合物分离。若将溶剂用于步骤a)中的反应，则可以通过蒸发，优选在减压下蒸发而除去该溶剂。因为所得离子化合物是非挥发性的，因此所用压力范围通常并不关键。若希望基本完全除去溶剂，则可以使用例如10¹-10^-1Pa的高真空或10^-1-10^-5Pa的高真空。为了产生该压力，可以使用常规真空泵如液体喷射真空泵、旋转叶片和回转式活塞真空泵、隔膜真空泵、扩散泵等。溶剂的除去还可以在至多150℃，优选至多100℃的升高温度下进行。

若在步骤a)中的烷基化反应之后进行步骤b)中的阴离子交换反应，则可以通过上述方法分离在步骤a)中得到的硫酸盐。这尤其在步骤b)中的反应在与烷基化步骤a)中所用溶剂不同的溶剂中进行时适用。在另一实施方案中，不经预先分离而将在步骤a)中得到的反应混合物用于步骤b)中的反应。

在步骤b)中的硫酸根阴离子的交换可以通过用H₂SO₄转质子化、与金属盐反应、离子交换色谱法或这些措施的组合而进行。

在第一实施方案中，使在本发明方法步骤a)中得到的基于硫酸根阴离子的离子化合物与硫酸反应，以转质子并得到相应的硫酸氢盐(X^n-＝HSO₄ ^-)。转质子优选使用浓度为100％的H₂SO₄进行。H₂SO₄与SO₄ ^2-的摩尔比优选≥1∶1且例如为1∶1-2∶1。所得基于硫酸氢根阴离子的离子化合物通常适于用作离子液体和进一步阴离子交换的中间体。

在另一实施方案中，步骤b)中的阴离子交换通过与金属盐反应而进行。该反应优选在由金属盐的金属和硫酸根阴离子形成的金属硫酸盐结晶出来的溶剂中进行。上述硫酸氢盐也可以用于该变型方案的阴离子交换。金属盐的阳离子优选为碱金属、碱土金属、铅或银离子。金属盐的阴离子选自上述阴离子X^n-，尤其是除Cl^-、Br^-、I^-和单烷基硫酸根以外的阴离子。以合适的程序将金属盐的溶液与离子化合物的溶液接触。合适的溶剂例如为水，水溶混性溶剂，例如醇类如甲醇和乙醇，及其混合物。反应温度优选为-10℃至100℃，尤其是0-80℃。

在另一实施方案中，在步骤b)中的阴离子交换通过离子交换色谱法进行。本领域熟练技术人员已知且包含至少一种固定在固相上的碱的碱性离子交换剂原则上适于该目的。这些碱性离子交换剂的固相例如包含聚合物基质。合适的基质例如包括以共聚形式包含苯乙烯以及至少一种交联单体如二乙烯基苯和合适的话其他共聚单体的聚苯乙烯基质。还合适的是通过聚合至少一种(甲基)丙烯酸酯、至少一种交联单体和合适的话其他共聚单体而得到的聚丙烯酸系基质。合适的聚合物基质还有酚醛树脂和例如通过多胺与表氯醇缩合得到的聚烷基胺树脂。

直接键合或经由间隔基团键合于固相上的锚固基团(其松散键合的反离子可以被带有相同符号电荷的离子替换)优选选自含氮基团，优选叔和季氨基。

合适的官能基团例如为(按碱性降低的顺序)：

-CH₂N⁺(CH₃)₃OH^- 如Duolite A 101

-CH₂N⁺(CH₃)₂CH₂CH₂OH OH^- 如Duolite A 102

-CH₂N(CH₃)₂ 如Amberlite IRA 67

-CH₂NHCH₃

-CH₂NH₂ 如Duolite A 365

强碱性和弱碱性离子交换剂均适于本发明方法。在弱碱性离子交换剂中，优选带有叔氨基的那些。强碱性离子交换剂通常具有季铵基团作为锚固基团。适于本发明方法的市购离子交换剂例如包括A21(二甲氨基官能化，弱碱性)和

A27(季铵基团，强碱性)。为了进行离子交换，首先用所需阴离子X^n-加载离子交换剂并随后与基于硫酸根阴离子(或硫酸氢根阴离子)的离子化合物接触。

本发明方法第一次使得可以制备如上所定义的通式b B^m+x Xⁿ(I)化合物，该化合物不含Cl^-、Br^-、I^-且同时不含单烷基硫酸根阴离子。为了制备卤化物离子残留含量极低的式I化合物，优选排除卤化物离子和释放这些卤化物离子的材料而进行a)和b)中的反应。因此，可以将基本不含卤化物离子的试剂、溶剂、惰性气体等用于该反应。该类组分可以市购或可以通过本领域熟练技术人员已知的常规提纯方法制备。这些方法例如包括吸附、过滤和离子交换方法。若需要的话，还可以在使用之前例如通过用不含卤化物的溶剂漂洗而从用于步骤a)和b)中的设备中除去卤化物离子。本发明方法使得可以制备其中X^n-为SO₄ ^2-且卤化物离子的总含量不超过100ppm，优选不超过10ppm，尤其不超过1ppm的通式I化合物。此外，可以得到单烷基硫酸根阴离子的总含量不超过100ppm，优选不超过10ppm，尤其不超过1ppm的化合物。

本发明进一步提供了上述不含卤化物且不含单烷基硫酸根的盐作为制备离子液体的中间体和作为药物制剂的组分的用途以及在制备药物制剂的组分中的用途。这些盐例如包括可乐定的盐：

本发明通过下列非限制性实施例来说明。

实施例

实施例1：

通过在水中反应而制备1-丁基-3-甲基咪唑鎓硫酸盐

将100ml蒸馏水和12.6g(0.1mol)硫酸二甲酯置于装有滴液漏斗和磁力搅拌器的250ml烧瓶中并在搅拌下滴加27.3g(0.22mol)丁基咪唑，通过在冰中冷却保持内部温度为23-25℃。然后将反应混合物转移到300ml搅拌的高压釜中并将该高压釜在搅拌下在180℃加热6小时。在此期间内部压力升至8.1巴。在冷却和减压之后，将粗输出物在旋转蒸发器上浓缩并将得到的残留物在油泵真空中于60℃下干燥，得到油状物质。将该物质与450ml丙酮一起在室温下搅拌3小时，然后在室温下静置过夜。然后在氮气氛下除去丙酮，所得固体再次用100ml丙酮洗涤并随后干燥。得到34.05g(理论值的92.3％)产物。

实施例2：

在甲醇中制备1-丁基-3-甲基咪唑鎓硫酸盐

将95g甲醇与5g水和12.6g(0.1mol)硫酸二甲酯的混合物置于装有滴液漏斗和磁力搅拌器的250ml烧瓶中并在搅拌下滴加27.3g(0.22mol)丁基咪唑，通过在冰中冷却保持内部温度为23-25℃。然后将反应混合物转移到300ml搅拌的高压釜中并将该高压釜在搅拌下在180℃加热6小时。在此期间内部压力升至8.1巴。在冷却和减压之后，将粗输出物在旋转蒸发器上浓缩并将得到的残留物在油泵真空中于60℃下干燥，得到油状物质。将该物质与450ml丙酮一起在室温下搅拌3小时，然后在室温下静置过夜。然后在氮气气氛下除去丙酮，所得固体再次用100ml丙酮洗涤并随后干燥。得到33.7g(理论值的90％)产物。

实施例3：

在水中制备1-甲基-3-乙基咪唑鎓硫酸盐

将15.4g(0.1mol)硫酸二乙酯置于装有滴液漏斗和磁力搅拌器的250ml搅拌烧瓶中并在15分钟内滴加18.04g(0.22mol)甲基咪唑，通过在冰中冷却保持内部温度为23-25℃。然后在10分钟内滴加100ml蒸馏水，同样在冰中冷却，并将反应混合物在25℃下搅拌3小时。然后将反应混合物转移到300ml搅拌的高压釜中并将该高压釜在搅拌下在180℃加热6小时，内部压力升至9.2巴。在冷却和减压之后，将粗输出物在旋转蒸发器上浓缩并将得到的残留物在油泵真空中于60℃下干燥。得到油状物质，将该物质与450ml丙酮一起在室温下搅拌3小时，然后在室温下静置过夜。然后在氮气氛下除去丙酮并将所得产物洗涤和干燥。得到30.65g产物。

实施例4：

制备1-丁基-3-甲基咪唑鎓乙酸盐

将31.5g(0.1mol)氢氧化钡(八水合物)、12g(0.2mol)乙酸和174g水置于装有滴液漏斗的1升搅拌烧瓶中并将该混合物加热到40℃。在30分钟内由滴液漏斗滴加37.7g(0.1mol)实施例1所得的1-丁基-3-甲基咪唑鎓硫酸盐在339.3g水中的溶液。在加料开始后立即形成雪白的细碎硫酸钡沉淀。在加料完成后，将反应混合物在40℃下再搅拌1.5小时，冷却并经由D4吸滤器吸滤沉淀。将所得溶液在旋转蒸发器上浓缩并将所得残留物在油泵真空中于60℃下干燥。得到35.2g(理论值的81％)产物。

实施例5：

制备1-丁基-3-甲基咪唑鎓四苯基硼酸盐

在氮气氛下将9.35g(0.025mol)实施例1所得的1-丁基-3-甲基咪唑鎓硫酸盐在15.9g甲醇中的溶液置于装有滴液漏斗的100ml搅拌烧瓶中。由滴液漏斗缓慢滴加17g四苯基硼酸钠在27.5g甲醇中的溶液。在加料开始后立即形成硫酸钠沉淀。在加料完成后，将该反应混合物在30℃下再搅拌2小时，冷却并过滤沉淀。将沉淀用20ml甲醇洗涤。浓缩合并的溶液，得到白色固体沉淀，将其分离并干燥。得到21.2g(理论值的92％)1-丁基-3-甲基咪唑鎓四苯基硼酸盐。

实施例6：

制备1-甲基-3-乙基咪唑鎓三甲基硅烷醇盐

在氮气氛下将40g(0.125mol)实施例3所得的1-甲基-3-乙基咪唑鎓硫酸盐在40g甲醇中的溶液置于装有滴液漏斗的250ml搅拌烧瓶中。由滴液漏斗缓慢滴加28.12g(0.25mol)三甲基硅烷醇钠在60.2g甲醇中的溶液。在加料开始后立即形成硫酸钠沉淀。在加料完成后，将反应混合物在30℃下再搅拌2小时，冷却并过滤沉淀。将沉淀用20ml甲醇洗涤。浓缩合并的溶液，得到油状产物，将其干燥。得到29.8g(理论值的58.7％)1-甲基-3-乙基咪唑鎓三甲基硅烷醇盐。

实施例7：

制备1-丁基-3-甲基咪唑鎓乙酸盐

在氮气氛下将60.18g(0.16mol)实施例1所得的1-丁基-3-甲基咪唑鎓硫酸盐在56g甲醇中的溶液置于装有滴液漏斗的500ml搅拌烧瓶中。在1小时内由滴液漏斗滴加26.24g乙酸钠在183g甲醇中的溶液。在加料开始后立即形成硫酸钠沉淀。在加料完成后，将反应混合物在30℃下再搅拌2小时，冷却并过滤沉淀。将沉淀用20ml甲醇洗涤。浓缩合并的溶液，留下浅黄色液体，将其在减压下干燥。得到53.9g(理论值的85％)1-丁基-3-甲基咪唑鎓乙酸盐。

实施例8：

制备1-甲基-3-乙基咪唑鎓乙酸盐

将149.8g(0.72mol)1-甲基-3-乙基咪唑鎓硫酸氢盐溶于600ml水中，然后在30分钟内分批加入226.8g(0.72mol)Ba(OH)₂(八水合物)。温度升至60℃并在该温度下搅拌反应混合物2小时。冷却过夜并使用Celite作为助滤剂过滤沉淀的BaSO₄。加入43.5g(0.72mol)冰乙酸之后，在旋转蒸发器上除去水并用乙酸乙酯萃取剩余的油。为了除去残留水，将该油与正丁醇混合并随后在减压下蒸除正丁醇。得到108.3g(0.636mol)1-甲基-3-乙基咪唑鎓乙酸盐(产率：基于1-甲基-3-乙基咪唑鎓硫酸氢盐为88％)。氯化物含量为4ppm。

实施例9：

制备1-甲基-3-乙基咪唑鎓乙酸盐

将226.8g(0.72mol)Ba(OH)₂(八水合物)悬浮于600g水中。将该悬浮液加热到80℃，导致钡盐熔融并形成水乳液。将149.8g(0.72mol)1-甲基-3-乙基咪唑鎓硫酸氢盐滴加到该乳液中，温度升至100℃。尽管硫酸钡沉淀，但该悬浮液保持易于搅拌。将该反应混合物在80℃下再搅拌2小时，冷却并使用Celite作为助滤剂过滤沉淀的BaSO₄。在加入43.5g(0.72mol)冰乙酸之后，在旋转蒸发器上除去水并用乙酸乙酯萃取剩余的油。在减压下干燥得到113.3g(0.67mol)1-甲基-3-乙基咪唑鎓乙酸盐(产率：92％)。氯化物含量为4ppm。

实施例10：

制备1-甲基-3-乙基咪唑鎓磷酸二氢盐

208g(1.0mol) of 1-甲基-3-乙基咪唑鎓硫酸氢盐溶于600ml水中，然后在30分钟内分批加入315.3g(1.0mol)Ba(OH)₂(八水合物)。温度升至60℃并将反应混合物在该温度下搅拌2小时。冷却过夜并使用Celite作为助滤剂过滤沉淀的BaSO₄。在加入115.3g(1.0mol)浓度为85％的磷酸之后，在旋转蒸发器上除去水。得到熔点为140℃的白色固体(202.8g，0.975mol，产率：基于1-甲基-3-乙基咪唑鎓硫酸氢盐为98％)。氯化物含量为4ppm。

实施例11：

制备1-甲基-3-乙基咪唑鎓硼酸二氢盐

在60℃下将631g(2.0mol)Ba(OH)₂(八水合物)和123.6g(2.0mol)硼酸悬浮于500ml水中。在60分钟内将208g(1.0mol)1-甲基-3-乙基咪唑鎓硫酸氢盐滴加到该混合物中。在加入另外500ml水之后，使用Celite作为助滤剂滤出沉淀的BaSO₄并用水洗涤。在加入正丁醇之后，在旋转蒸发器上除去水并将残留物在减压下干燥，得到247.2g(1.44mol)1-甲基-3-乙基咪唑鎓硼酸二氢盐(产率：72％，熔点：40℃)。

Claims

1.一种制备包含至少一个含有sp²-杂化的季氮原子的阳离子的离子化合物的方法，其中该离子化合物为式II.a的化合物：

其中

R¹为C₁-C₁₀烷基，

R²、R³、R⁵和R⁶各自相互独立地为氢或直链或支化C₁-C₂₀烷基，

X^n-为非Cl^-、Br^-、I^-或单烷基硫酸根的阴离子，和

n为1-3的整数，

该方法包括：

a)使含有双键键合的氮原子的化合物与其中R¹为C₁-C₁₀烷基的硫酸二烷基酯(R¹)₂SO₄反应，其中硫酸二烷基酯的两个烷基均参与反应，得到含有硫酸根阴离子的离子化合物，其中步骤a)中的反应在至少60℃的温度下进行，和

b)合适的话，将步骤a)中得到的离子化合物进行阴离子交换。

2.根据权利要求1的方法，其中得到的所述离子化合物包含至少一个阴离子X^n-，其中n为对应于该阴离子的价数的整数且该阴离子选自SO₄ ^2-、HSO₄ ^-、NO₂ ^-、NO₃ ^-、CN^-、OCN^-、NCO^-、SCN^-、NCS^-、PO₄ ^3-、HPO₄ ^2-、H₂PO₄ ^-、H₂PO₃ ^-、HPO₃ ^2-、BO₃ ^3-、(BO₂)₃ ^3-、[BF₄]^-、[BCl₄]^-、[B(C₆H₅)₄]^-、[PF₆]^-[SbF₆]^-、[AsF₆]^-、[AlCl₄]^-、[AlBr₄]^-、[ZnCl₃]^-、二氯铜酸根(I)和(II)、CO₃ ^2-、HCO₃ ^-、F^-、(CF₃-SO₃)^-、R′₃SiO^-、R’-SO₃ ^-和[(R’-SO₂)₂N]^-，其中R’为直链或支化C₁-C₂₀烷基、未取代的C₅-C₈环烷基或选自如下的芳基：苯基、甲苯基、二甲苯基、2，4，6-三甲基苯基、萘基、芴基、蒽基、菲基或并四苯基，或者

X^n-选自有机单羧酸的阴离子。

3.根据权利要求1的方法，其中步骤a)中的反应在至少80℃的温度下进行。

4.根据权利要求1的方法，其中所述含有双键键合的氮原子的化合物与所述硫酸二烷基酯的摩尔比为至少2∶1。

5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中步骤a)中的反应在有机溶剂、水或其混合物中进行。

6.根据权利要求5的方法，其中溶剂包含至少30体积％的水。

7.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中在步骤a)中的反应在惰性气体存在下进行。

8.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所述硫酸二烷基酯选自硫酸二甲酯和硫酸二乙酯。

9.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中工艺步骤a)和b)在不存在卤化物离子下进行。

10.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中在步骤b)中硫酸根阴离子的交换通过用H₂SO₄转质子化、与金属盐反应、离子交换色谱法或其结合而进行。

11.根据权利要求10的方法，其中与所述金属盐的反应在由该金属盐的金属和硫酸根阴离子形成的金属硫酸盐结晶出来的溶剂中进行。