CN1838935B - 单线态氧消除剂及使用它的组合物 - Google Patents

Abstract

提供一种由铂族金属的胶体溶液制得的单线态氧消除剂以及含有其作为有效成分的组合物。该组合物对于抑制会导致单线态氧涉及的皮肤老化、即刻黑化、皮肤损伤等的各种反应是有用的。

Description

单线态氧消除剂及使用它的组合物

技术领域

本发明涉及一种新的单线态氧消除剂、含有该消除剂作为有效成分的组合物。

背景技术

目前，作为广义的活性氧种，公知的有超氧化物、羟基自由基、过氧化氢和单线态氧以及和它们的金属、类脂化合物的反应产物。但是，活性氧种中，例如有电子数和基态氧不同的超氧化物、过氧化氢和羟基自由基等还原分子种，也有处于电子数和基态氧相同的激发态的激发分子种即单线态氧，基于其电子状态的不同，分别有与在所谓的活性氧种框架无关的固有特性。而且，目前对于活性氧种的检测正广泛利用电子自旋共振(ESR)(例如特开2001-10954号公报的实施例9等)。ESR能有效地检测出超氧化物和羟基自由基等自由基种，但是不能检测出不是自由基种的单线态氧。而且，单线态氧在水中的寿命短至约4μ秒，兼具敏感和专门的检测方法有限(例如，特开平7-159325号公报等)。因而，目前有广义上关于活性氧种的反应和报告，以及有效捕获活性氧种的试剂的报告，研究其检测方法等，对于单线态氧几乎没有明确的方法。

近年来，对活性氧种分别研究其反应性，能明白地表示对对象分子各自特别的反应性。例如超氧化物和羟基自由基和蛋白质反应容易引起其断片化。另一方面，单线态氧在蛋白质上形成交联，即所谓的聚合蛋白质，其表现出和超氧化物等完全不同的特殊的反应性(例如J.Soc.Cosmet.Japan.Vol.28，No.21994，p.163-171)。而且，单线态氧作为由于紫外线照射在健康的皮肤表面上发生各种皮肤问题的原因而引起皮脂的过氧化也变得明显(例如，日本香料制品科学公报vol.19 No.1 1995年，p.1-6)。在这样的背景下，目前对于和活性氧种相关的以及由其引起的疾病和老化也对单线态氧的贡献给予了极大的重视。因而，消除单线态氧得到的试剂对防止这些疾病和老化是有效的。而且，作为目前公知的单线态氧消除剂因为其物质本身的化学稳定性差，大都是长时间保存会变差的、单线态氧消除能力降低的产品，期望在效果的持续性上能进行改良。

发明内容

发明要解决的课题

本发明的课题是提供一种能长期维持良好的单线态氧消除能力的试剂。而且，本发明的课题在于提供一种能抑制由单线态氧引起的各种反应而获得的单线态氧消除剂和组合物。而且，本发明的课题在于提供一种单线态氧消除剂和组合物，其能通过适用在皮肤上来防止单线态氧涉及的反应引起的皮肤老化、皮肤变黑和皮肤损伤等。

解决课题的手段

本发明为了解决上述课题，提供一种由铂金属的胶体溶液制得的单线态氧消除剂。作为本发明的一个形态，提供一种单线态氧消除常数为1.0×10⁸M^-1s^-1以上的上述单线态氧消除剂；上述铂族金属为铂或铑的上述单线态氧消除剂；单一种金属胶体溶液的上述单线态氧消除剂；铂胶体溶液或铑胶体溶液的上述单线态氧消除剂；上述铂族金属的胶体溶液含有由金属盐还原反应法制备的铂族金属粒子作为胶体粒子的上述单线态氧消除剂；铂族金属粒子的平均粒径为1～6nm的上述单线态氧消除剂；上述胶体溶液含有水溶性高分子的上述单线态氧消除剂；上述铂族金属和上述水溶性高分子的重量比为1～40～1∶00的上述单线态氧消除剂；和上述水溶性高分子为聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)的上述单线态氧消除剂。本发明的单线态氧消除剂或含有其作为有效成分的组合物可以用来抑制单线态氧涉及的各种反应，可以在胶原交联形成抑制剂、即刻黑化抑制剂、酶失活抑制剂、类脂化合物过氧化抑制剂、细胞老化抑制剂或色素褪色抑制剂中使用。

而且，从其他观点来看，本发明还提供通过在皮肤上适用含有上述单线态氧消除剂作为有效成分的组合物、含有上述单线态氧消除剂作为有效成分的皮肤外用制剂、含有上述单线态氧消除剂或以其作有效成分的组合物，来抑制胶原交联形成、即刻黑化、酶失活、类脂化合物过氧化及细胞老化的任何一种的方法；通过在皮肤上适用含有上述单线态氧消除剂或以其作有效成分的组合物，来防止皮肤老化的方法；包括添加铂族金属的胶体溶液的步骤的皮肤外用制剂的制备方法。

发明效果

根据本发明，能提供长期维持良好的单线态氧消除能力的单线态氧消除剂。而且，根据本发明，能提供一种单线态氧消除剂和组合物，其能抑制由单线态氧引起的各种反应。而且，根据本发明，能提供一种单线态氧消除剂和组合物，其通过在皮肤上适用来防止单线态氧涉及的反应引起的皮肤老化、皮肤黑化和皮肤损伤等。

具体实施方式

实施发明的最佳形态

本发明的单线态氧消除剂由铂族金属的胶体溶液制得。铂族金属是钌、锇、铑、铱、钯和铂组成的过渡金属的总称。其中，优选铑和铂。胶体溶液是该铂族金属的粒子在液相中呈分散状态的制品。可以是选自铂族金属的一种的胶体溶液，也可以是二种以上的金属的胶体溶液。其中优选单一种金属的胶体溶液，优选铂的胶体溶液或铑的胶体溶液。

铂族金属的胶体溶液是指铂族金属的粒子分散在液相中的制品。为了获得稳定的胶体状态，铂族金属的粒子优选比表面积大、表面反应性优良的制品。对于铂族金属粒子的粒径没有特别限制，优选在50nm以下，更优选在20nm以下，进而优选在10nm以下，特别优选在1～6nm左右。胶体粒子的平均粒径可以通过由透射式电子显微镜观察来求出的。

分散铂族金属粒子的液相的主要成分优选是水。在胶体状态没有不稳定化的范围内，也可以含有有机溶剂。作为有机溶剂能列举有甲醇、乙醇等醇类；甘油、双甘油、1，3-丁二醇、二丙二醇等多元醇类等。

金属粒子的制备方法是各种公知的方法(例如特公昭57-43125号公报、特公昭59-120249号公报和特开平9-225317号公报、特开平10-176207号公报、特开2001-79382号公报、特开2001-122723号公报等)，本领域技术人员通过参照这些方法能容易地制备金属粒子。例如作为金属粒子的制备方法，能利用称为沉淀法或金属盐还原反应法的化学方法、或者称为燃烧法的物理方法。本发明的单线态氧消除剂也可以使用由任一方法制备的粒子，但是根据制造的容易性和品质方面的考虑优选使用由金属盐还原反应法制备的金属粒子。

对于金属盐还原反应法，例如可以制备水溶性或有机溶剂可溶性的金属盐或金属配位化合物的水溶液或有机溶剂溶液，在该溶液中加入水溶性高分子后，根据需要调整pH值，在惰性氛围气下通过加热回流而还原获得金属粒子。金属的水溶性或有机溶剂可溶性的盐的种类没有特别限制，例如能使用醋酸盐、氯化物、硫酸盐、硝酸盐、磺酸盐或磷酸盐等，也可以使用它们的配位化合物。

在金属盐还原反应法中使用的水溶性高分子的种类没有特别限制，例如可以使用聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、环糊精、氨基果胶或甲基纤维素等，也可以将它们的2种以上结合使用。优选使用聚乙烯吡咯烷酮，更优选使用聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)。铂族金属和水溶性高分子(优选是聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮))以单位化学式量计算的浓度比优选为1∶40～1∶200。而且，可以使用各种表面活性剂例如阴离子性、阳离子性、两性、非离子性或脂溶性等表面活性剂来代替水溶性高分子或者和水溶性高分子一起使用。使用醇进行还原时，可以使用乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇或乙二醇等。这些水溶性高分子和表面活性剂是在金属粒子生成于液相中后作为胶体保护剂，能赋予胶体稳定化的状态。不过，金属粒子的制备方法不限于上述说明的方法。

由金属盐还原反应法在液相中生成的金属粒子也可以不照原样从液相中分离而在单线态氧消除剂的制备中使用。例如，可以由金属盐还原反应法在液相中生成金属粒子，经过期望的适当精制步骤(例如减压馏去在金属盐还原反应法工艺中使用的有机溶剂的步骤)后，通过添加任意量的水或除去任意量的水，来由稳定的胶体溶液制备单线态氧消除剂。也可以添加表面活性剂、分散剂等来赋予胶体其他的稳定化状态。不用说，本发明的单线态氧消除剂的制备方法不限于此，例如还可以从液相一次分离由金属盐还原反应法生成的金属粒子后，再分散到以水作主要成分的液相中来制备。

对于作为在最终产品制备中使用的母液的胶体溶液中铂族金属的浓度没有特别限制，可以是在不损害胶体状态的稳定性的范围内。一般为1nmol/L～1mmol/L左右的话可以维持稳定性，但是胶体状态的稳定性根据各金属而不同，因而其范围没有限制。作为最终产品的组合物中的铂族金属浓度的优选范围如下所述。

本发明的单线态氧消除剂优选其单线态氧消除常数为1.0×10⁸M^-1s^-1以上，更优选在1.0×10⁹M^-1s^-1以上，进而优选在1.0×10¹⁰M^-1s^-1以上。本说明书中，“单线态氧消除常数”是指Stern-Vormer式(I₀/I＝1+kq·τ·Cq)的反应速度常数(kq)。具体来说，在任意的产生单线态氧，并观察到伴随单线态氧跃迁而发光的体系中，以各种浓度(Cq)添加单线态氧消除剂，测定其发光强度(I)，计算出和没添加时的发光强度(I₀)之比(I₀)/(I)，通过对其各个浓度(Cq)作图，由上述Stern-Vormer式来计算得出。上式中，τ是单线态氧的寿命，是根据体系溶剂而不同的常数。而且，浓度Cq为金属浓度，单位为mol/L。对于该单线态氧消除常数的计算中使用的实验体系和发光检测装置可以使用特许第3356517号公报中记载的体系和装置。

本发明的单线态氧消除剂因为不会在使用中自氧化而失效，可以长期维持单线态氧的消除能力。

本发明的单线态氧消除剂能用于抑制由单线态氧存在而引起或促进的反应。例如，单线态氧公知的是会交联真皮构成成分即胶原(J.Soc.Cosmet.Chem.Japan.Vol.28，No.2 1994，p.163-171)。胶原的交联会导致皮肤弹力和柔软性降低以及皮肤老化。通过在皮肤上适用本发明的单线态氧消除剂，可以抑制胶原交联的形成，从而防止皮肤老化，维持青春的皮肤。即，本发明的单线态氧消除剂能用作胶原交联抑制剂。

而且，例如，单线态氧大多产生在UV-A照射的皮肤表面，和多巴的氧化非酶的引起即刻黑化相关，以及和表皮脂类的过氧化相关，这是公知的(日本香料制品科学报告vol.19 No.1 1995年，p.1-6)。因而，通过在皮肤上适用本发明的单线态氧消除剂，可以用来作为抑制皮肤即刻黑化和表皮脂类的过氧化的抑制剂。另外，使用本发明的单线态氧消除剂作为即刻黑化抑制剂的情况下，单线态氧消除剂的单线态氧消除常数比多巴大，即在6.8×10⁸M^-1s^-1以上更为优选。而且，例如单线态氧会引起或促进担负生物体内反应的许多酶的失活，这是公知的。因而，本发明的单线态氧消除剂能用作酶失活抑制剂。另外，使用本发明的单线态氧消除剂作为酶失活抑制剂的情况下，单线态氧消除剂的单线态氧消除常数大于其酶的单线态氧消除常数更为优选。

而且，本发明人使用用以捕捉生物体老化现象的细胞老化评价体系，正在进行涉及细胞老化的单线态氧的研究报告(J.Jpn.Cosmet.Sci.Soc.Vol.26，2002，p.79-85)。换句话说，将细胞暴露于单线态氧中的话，会发现以所谓的细胞寿命变短为特征的老化现象。接着，该现象可以通过在细胞中提供单线态氧消除剂组氨酸来抑制。即，单线态氧消除剂提出有抑制细胞老化，从而延迟生物体老化的效果。即，本发明的单线态氧消除剂能用作细胞老化抑制剂。

而且，单线态氧会引起或促进在化妆品和食品等中混合的植物萃取物等色素的褪色或变色，这是公知的。而且，即使在不伴随褪色和变色的场合，由于单线态氧的存在也会有引起或促进在皮肤用化妆品等中混合的药效试剂分解的情况。混合了本发明的单线态氧消除剂的话，不仅能得到单线态氧消除能力和伴随而来的上述效果，而且能得到抑制混合的其他试剂分解的效果。即，本发明的单线态氧消除剂能用作色素褪色防止剂，还可以用作不光是褪色还有其他药效试剂的保存剂。

含有本发明的单线态氧消除剂的有效成分的组合物能用于医药品、类似药物、化妆品、食品等各种目的。单线态氧因为总是和氧接触，大多存在于暴露在紫外线下的皮肤表面上，含有本发明的单线态氧消除剂的组合物作为皮肤外用剂更有用。而且，因为通过消除单线态氧而抑制的反应是导致皮肤老化、皮肤黑化、皮肤损伤的反应，能抑制这样的反应的本发明单线态氧消除剂以及含有其作为有效成分的组合物特别适合用于防止皮肤老化、美白、美化皮肤为目的的皮肤用化妆品。

单独使用本发明的单线态氧消除剂，或者通过常规方法同时混合一种以上的公知的外用医药用添加剂或皮肤化妆品用添加剂，可以制备皮肤用外用制剂。本发明的单线态氧消除剂的混合量除了外用剂的剂型、使用目的等之外，根据单线态氧消除剂的单线态氧消除能力的不同而不同，一般来说，铂族金属的浓度在最终组合物中优选为0.01nmol/L～50μmol/L，更优选为1nmol/L～1μmol/L。如果在该范围内，能稳定地混合胶体溶液，发挥优良的药效。

可以单独使用本发明的单线态氧消除剂作为皮肤外用制剂，或者可以通过混合1种或2种以上的添加剂来制备皮肤外用制剂。作为根据需要添加的添加剂，能列举有一般在皮肤用化妆品和外用医药品的制剂中使用的水(精制水、温泉水、深层水等)、醇、油、表面活性剂、金属皂、胶凝剂、粉剂、醇类、水溶性高分子、涂层成形剂、树脂、紫外线防护剂、包合化合物、抗菌剂、香料、除臭剂、盐类、pH调节剂、清凉剂、动物·微生物提取物、植物萃取物、血液循环促进剂、收敛剂、抗皮脂溢药、美白剂、抗炎症剂、本发明的单线态氧消除剂以外的活性氧消除剂、细胞活化剂、保湿剂、螯合剂、角蛋白溶解剂、酶、激素类、维生素类等。皮肤外用制剂的制备可以通过常规方法进行，上述添加剂的混合量在不损害本发明效果的范围内也可以根据常规方法来确定。

上述皮肤用外用制剂的形态没有限制，可以是属于乳液、乳剂、化妆水、美容液、泥敷剂、洗脸料、化妆品等皮肤用化妆品的形态；洗发液、美发剂、发型定型剂、生发剂、补毛发剂等和头发化妆品相关的形态；以及分散液、软膏、气雾剂、粘附剂、泥敷剂、擦剂等外用医药品的形态。

实施例

下面通过实施例来更具体地说明本发明，但是本发明的保护范围不限于下述实施例。

[实施例1]

在连接有芳基冷却管和三通阀的100mL二口茄型烧瓶中加入聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)(和光纯药株式会社制造的，0.147g)，用23mL的蒸馏水溶解。搅拌该溶液10分钟后，加入在蒸馏水中溶解氯铂酸(H₂PtCl₆·6H₂O和光纯药株式会社制造)获得的1.66×10^-2M溶液(2mL)，再搅拌30分钟。用氮气置换反应体系，加入25mL特级乙醇，边保持在氮气氛围气下，边在100℃下回流2小时。测定反应液的UV值，认为铂离子峰的消失和金属固体特有的散射峰的饱和时还原反应终止。减压馏去有机溶剂，制备铂胶体溶液(平均粒径2.4±0.7nm)。得到的铂胶体溶液的铂浓度为1mmol/L。

[实施例2]

在上述实施例1中，除了将氯铂酸的1.66×10^-2M的溶液替换成氯化铑三水合物(和光纯药株式会社制造)的1.66×10^-2M的溶液以外，和实施例1一样制备铑的胶体溶液(平均粒径2.2±1.0nm)。得到的铑胶体溶液的铑浓度为1mmol/L。

[实施例3]

使用Stern-Vormer式(I₀/I＝1+kq·τ·Cq)根据上述方法计算出制备的铂胶体溶液和铑胶体溶液的单线态氧消除常数。单线态氧检测装置使用特许第3356517号公报中记载(详细在该公报的第0026栏中记载)的装置。在流动槽中使孟加拉玫红的200μM水溶液以20mL/分钟的速度循环。在该槽中照射波长为孟加拉玫红吸收波长即514.5nm的激光的话，观察到伴随着单线态氧跃迁的发光，其发光峰的波长为1268nm。接着，以各个浓度(铂和铑的浓度分别为1～10μmol/L的范围)添加铂胶体溶液和铑胶体溶液，分别测定其发光强度(I)，计算出与未添加时的发光强度(I₀)的强度比(I₀)/(I)，按照各个浓度(Cq：铂和铑各自的浓度)进行作图。根据上述Stern-Vormer式计算出单线态氧消除常数(kq)。结果表示如下。

铑胶体溶液：2.4×10¹⁰M^-1s^-1

铂胶体溶液：1.6×10¹⁰M^-1s^-1

目前，对于作为活性氧消除剂或单线态氧消除剂公知的各种化合物，同样计算其单线态氧消除常数，β胡罗卜素为7×10⁹M^-1s^-1，迭氮化纳为7.9×10⁸M^-1s^-1，抗坏血酸为8.3×10⁶M^-1s^-1，亚牛磺酸为1×10⁶M^-1s^-1，以及甘露糖醇为1×10⁴M^-1s^-1。根据该结果，铑胶体溶液和铂胶体溶液和目前公知的作为活性氧消除剂和单线态氧消除剂的化合物相比，从事实上证明了显示出优良的单线态氧消除能力。而且铑胶体溶液和铂胶体溶液因为其本身保存时不会被氧化，单线态氧消除能力不会失活，能长期维持单线态氧消除能力。

[实施例4：化妆水]

将混合溶解下述成分(3)、(4)和(8)～(10)的溶液和混合溶解下述成分(1)、(2)、(5)～(7)和(11)的溶液混合均匀，得到化妆水。

(成分)                                                (％)

(1)甘油                                               5.0

(2)1，3-丁二醇                                        6.5

(3)聚氧化乙烯(20E.O.)脱水山梨糖醇单月桂酸酯           1.2

(4)乙醇                                               8.0

(5)铂胶体溶液(铂浓度100nmol/L)                        10.0

(6)乳酸                                               0.05

(7)乳酸钠                                             0.1

(8)对甲氧基肉桂酸-2-乙基己基酯                        3.0

(9)防腐剂                                             适量

(10)香料                                              适量

(11)精制水                                            残余量

[实施例5：乳液]

在成分(12)中添加下述成分(8)～(9)并膨润后，加入成分(10)混合，并加热维持在70℃，制备水相。在70℃下加热混合下述成分(1)～(6)，将其添加到上述水相中，进行乳化。将该乳化物冷却到室温，添加下述成分(7)、(11)和(13)，均匀混合得到乳液。

(成分)                                                 ％

(1)聚氧化乙烯(10E.O.)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯            1.0

(2)聚氧化乙烯(60E.O.)山梨糖醇四油酸酯                  0.5

(3)甘油基单硬脂酸酯                                    1.0

(4)硬脂酸                                              0.5

(5)二十二烷醇                                          0.5

(6)角鲨烯                                              8.0

(7)铑胶体溶液(铑浓度1μmol/L)                          5.0

(8)防腐剂                                              0.1

(9)羧基乙烯基聚合物                                    0.1

(10)氢氧化钠                                           0.1

(11)乙醇                                               0.05

(12)精制水                                             残余量

(13)香料                                               适量

制备的化妆水和乳液任何之一都没有变色、变味和沉淀物等，是稳定的，可以在皮肤上适用。

工业实用性

本发明的单线态氧消除剂和含有其作为有效成分的组合物因为具有单线态氧消除能力，对于抑制单线态氧涉及的反应，特别是单线态氧涉及的会导致皮肤老化、即刻黑化、皮肤损伤等各种反应是有用的。

Claims (3)

1.一种含有水溶性高分子的平均粒径小于50nm的铂族金属的粒子的胶体溶液在制备单线态氧消除剂中的应用。

2.根据权利要求1所述的含有水溶性高分子的平均粒径小于50nm的铂族金属的粒子的胶体溶液在制备单线态氧消除剂中的应用，其特征在于所述的铂族金属为铂或铑。

3.根据权利要求1所述的水溶性高分子的平均粒径小于50nm的铂族金属的粒子的胶体溶液在制备胶原交联形成抑制剂、即刻黑化抑制剂、酶失活抑制剂、类脂化合物过氧化抑制剂、细胞老化抑制剂或色素褪色抑制剂中的应用。