TWI329022B - Singlet oxygen quenchers and compositions comprising same - Google Patents

Description

(2) (2)1329022 與蛋白質反應，容易引起該斷片化。另一方面，單態氧形 成交聯於蛋白質，使蛋白質聚合，顯示與超氧化物等完全 不同之專一性的反應性（例如J. Soc. Cosmet. Chem. Japan· V〇I.28，Νο.2 ]994，ρ.163_】71)。另外，顯示單態 氧由紫外線照射而發生於健康的皮膚表面，引起成爲各種 皮膚困擾的原因之皮脂之過氧化（例如日本香粧品科學會 誌 v 〇 1. 1 9 N 〇 . 1 1 9 9 5年，ρ · 1 - 6 )。如此之背景下，關於 傳統上認爲與活性氧有關之疾病或老化，逐漸認爲單態氧 的參與係重要的。因此，只要有可消逝單態氧之用劑，可 有效地防止此等疾病或老化。另外，傳統上作爲消逝單態 氧之用劑之已知者係因該物質本身之化學上安定性差，所 以經時保存中劣化，多爲消逝單態氧能力低者，就效果之 持續性之觀點，要求改良。 【發明內容】 發明所欲解決之課題 本發明係以提供長期地維持良好的消逝單態氧能力之 用劑爲課題。另外，本發明係以提供可抑制單態氧所引起 各種反應之消逝單態氧之用劑及組成物爲課題。另外，本 發明係以提供適用於皮膚時，可防止單態氧相關反應爲原 因之一所引起之皮膚老化、皮膚黑化及皮膚損傷等之消逝 單態氧之用劑及組成物爲課題。 課題之解決手段 -6 - (4) 1329022 ' ;包括添加鉑族金屬膠體液之步驟之皮膚外用劑之調製方 • 法。 用以實施發明之最佳型態 本發明之一種消逝單態氧之用劑係由鉑族金屬之膠體 液所形成。所謂鉑族金屬係釕、餓、铑、銥、鈀及鉑所形 成過渡金屬之總稱。其中，以铑及鉑爲宜。所謂膠體液係 指分散此等鈾族金屬粒子於液相之狀態者。可爲一種選自 餡族金屬之膠體液，亦可爲二種以上金屬種類之膠體液。 其中’以單一金屬種類之膠體液爲宜，以鉑膠體液或铑膠 體液尤佳。 所謂鉑族金屬之膠體液係指鉑族金屬粒子分散於液相 之狀態者。爲形成安定的膠體狀態，鉑族金屬粒子係以比 表面積大’表面反應性優異者爲佳。關於鉑族金屬粒子之 粒徑’並無特別地限定，但以50nm以下爲宜，以20nm 以下尤佳’以1 Onm以下更好，以1至6nm程度最好。另 外’膠體粒子之平均粒徑係可由穿透式電子顯微鏡觀察而 求之。 分散鉑族金屬粒子之液相的主要成份係以水爲宜。於 不使膠體狀態不安定之範圍下，亦可含有有機溶媒。作爲 有機溶媒’可舉例如甲醇及乙醇等醇類、甘油、二甘油、 1: 丁二醇及二丙二醇等之多元醇類等。 已知各種金屬粒子之製造方法（例如特公昭57_ 43125號公報、特公昭S9 — ]2〇249號公報及特開平 (5) (5)1329022 22 5 3 17號公報、特開平]〇 - 1 76207號公報 '特開2 0 0 ] _ 79382號公報 '特開2001-122723號公報等），該業者 由參考此等方法而可容易地調製金屬粒子。例如作爲金屬 粒子之製造方法，可使用稱爲沈澱法或金屬鹽還原反應法 之化學方法，或稱爲燃燒法之物理方法等。對於本發明之 消逝單態氧之用劑，雖可使用任一種方法所調製之粒子， 但就製造之容易性及品質面而言，以使用金屬鹽還原反應 法所調製之金屬粒子爲宜》 φ 金屬鹽還原反應法中，例如調製水溶性或有機溶媒可 溶性之金屬鹽或金屬配位化合物之水溶液或有機溶媒溶液 ，於此溶液中加入水溶性高分子後，因應需要而調整pH ，於惰性環境下，由加熱迴流還原而得金屬粒子。金屬之 水溶性或有機溶媒可溶性鹽之種類並無特別的限制，可使 用醋酸鹽、氯化物 '硫酸鹽、硝酸鹽、磺酸鹽或憐酸鹽等 ，亦可使用此等之配位化合物。 金屬鹽還原反應法所使用之水溶性闻分子種類並無特 € 別的限制，例如可使用聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙 烯酸、環狀糊精、胺基胜肽、或甲基纖維素等，亦可組合 此等之2種以上使用》可使用聚乙烯吡咯烷酮爲宜，以使 用聚（1 -乙烯基- 2—吡咯烷酮）尤佳。鈾族金屬與水溶 性高分子（以聚（〗一乙烯基一2_吡咯烷酮）爲宜）之單 ^ 位化學式量之濃度比係以]:4〇至I : 200爲宜。另外， - 取代水溶性高分子，或可與水溶性高分子一起使用之各種 界面活性劑1例如陰離子性、陽離子性 '兩性、非離子性 -9- (6) (6)1329022 或脂溶性等之界面活性劑。使用醇進行還原時，可使用乙 醇、正丙醇、正丁醇 '正戊醇或乙二醇等。此等水溶性高 分子及界面活性劑係於液相中生成金屬粒子後，作爲保護 膠體劑，可賦予膠體狀態安定化。當然，金屬粒子之調製 方法並不局限於如上述所說明之方法。 由金屬鹽還原反應法所生成於液相中之金屬粒子，可 以不由液相分離，而直接使用於調製消逝單態氧之用劑。 例如，由金屬鹽還原反應法所生成於液相中之金屬粒子， 因應需要，經過適當的精製步驟（例如將金屬鹽還原反應 法之步驟中所使用之有機溶媒，減壓餾去之步驟）後，添 加任意量的水，或除去任意量的水而可調製由安定的膠體 濾所形成之消逝單態氧之用劑。因應所需，亦可添加賦予 膠體狀態安定化之界面活性劑及分散劑等。當然，本發明 之消逝單態氧之用劑之調製方法並不局限於此，例如亦可 將由金屬鹽還原反應法所生成之金屬粒子，暫時由液相分 離後，再重新分散於以水爲主要成份之液相中而調製。 關於作爲調製最終製品所使用之母液之膠體液之鉑族 金屬濃度’並無特別的限制’只要不損及膠體狀態之安定 性之範圍即可。一般，於lnmol/L至lmmol/L程度即可維 持安定性，但因爲膠體狀態之安定性依各金屬而不同，所 以並非局限於此範圍者。作爲最終製品之組成物中鉑族金 屬濃度之適合範圍如後所述。 本發明之消逝單態氧之用劑係消逝單態氧常數爲1 .〇 X】08M_】以上爲宜，以I ·0χ 1 〇9m-1尤佳，以1 ·0 -10- (7) (7)1329022

Xi o Mm _ 1S_ 1更好。本說明書中，所謂「消逝單態氧常數 」係指 Stern-Vormer 式（I〇/I=l+kq· Γ · Cq)之反應 速度常數（kq )。具體上，任意地使單態氧發生’觀察隨 著單態氧之移動而發光之系統中，以各種濃度（C q )添加 消逝單態氧之用劑，測定其發光強度（I )，算出與未添 加時之發光強度（U )之比之（U ) / ( I )，由對各濃度 (Cq)標繪而可算出Stern-Vormer式。上述式中，r係 單態氧之壽命，依系統溶媒不同而異之常數。另外，濃度 Cq係金屬濃度，單位係mo 1/L。關於算出此消逝單態氧常 數所使用之實驗系統及發光檢測裝置係可使用專利第 3 3 5 6 5 1 7號公報中所記載者。 本發明之消逝單態氧之用劑，因爲不於使用中自我氧 化，喪失其效果者，所以可長期地維持消逝單態氧之能力 〇 本發明之消逝單態氧之用劑係可使用於抑制存在單態 氧時所引起或促進反應之用途。例如已知單態氧使真皮構 成成份之膠原交聯（J. Soc. Cosmet. Chem. Japan. Vol.28, Νο·2 1 994，p.163-171)。交聯膠原係使皮膚彈性及柔軟 性降低，成爲皮膚老化的原因之一。由適用本發明之消逝 單態氧之用劑於皮膚，可抑制膠原交聯的形成，可防止皮 膚老化，維持年輕的皮膚。亦即，本發明之消逝單態氧之 用劑係可作爲膠原交聯抑制劑使用。 另外，例如已知單態氧係多由υ v - a照射而發生於 皮膚’與由3,4 -二羥基苯基丙胺酸（dopa )之氧化所發 (8) (8)1329022 生之非酵素之立即黑化有關，及與皮表脂質之過氧化有關 (日本香料品科學會誌 v 〇】.]9 N 〇 · ] ] 9 9 5年，p . 1 - 6 )。 因此，由適用本發明之消逝單態氧之用劑於皮膚，可使用 於作爲抑制皮膚立即黑化或皮表脂質之過氧化之抑制劑。 另外，使用本發明之消逝單態氧之用劑作爲立即黑化抑制 劑使用時，消逝單態氧之用劑之消逝單態氧常數比3，4 -二羥基苯基丙胺酸大，亦即6·8χ108Μ_15-1以上爲宜。 另外，例如已知單態氧引起或促進擔任生物體內反應之許 多酵素失活。因此，本發明之消逝單態氧之用劑係可作爲 酵素失活抑制劑使用。另外，使用本發明之消逝單態氧之 用劑作爲酵素失活抑制劑時，消逝單態氧之用劑之消逝單 態氧常數係比該酵素之消逝單態氧常數大爲宜。 另外，報告我們使用捕捉生物體老化現象用之評估細 胞老化系統，單態氧與細胞老化有關（J. Jpn. Cosmet. Sci. Soc. Vol.26, 2002, p.79-8 5 )。亦即，認爲將細胞曝 露於單態氧時，細胞壽命縮短之特殊的老化現象。因此， 由供予消逝單態氧之用劑之組織胺酸於細胞而抑制此現象 。亦即，消逝單態氧之用劑抑制細胞老化，該結果顯示有 延遲生物體老化之效果。亦即，本發明之消逝單態氧之用 劑係可作爲細胞老化抑制劑利用》 另外’已知單態氧引起或促進化粧品或食品等所配合 之植物萃取物等色素之褪色或變色。另外，即使不伴隨褪 色及變色時’因單態氧之存在而可能引起或促進皮膚用化 粧料等所配合之藥效劑之分解。配合本發明之消逝單態氧 -12 - 1329022 Ο) 之用劑時，不僅可得到消逝單態氧之能力及隨其所附之上 述效果，並且亦可得到抑制所配合他劑分解之效果。亦即 ，本發明之消逝單態氧之用劑係可作爲色素褪色防止劑使 用，並且不僅褪色，亦可作爲其他藥效劑之保存劑使用。 含有本發明之_消逝單態氧之用劑作爲有效成份之組成 物係可使用於醫藥品 '醫藥外用品、化粧料及食品等之各 種目的。因爲單態氧多存在於經常接觸氧，曝露於紫外線 之皮膚表面上，所以含有本發明之消逝單態氧之用劑之組 成物係適合作爲皮膚外用劑。另外，因爲由消逝單態氧所 抑制之反應係成爲皮膚老化、皮膚黑化及皮膚損傷的原因 之一之反應’所以可抑制如此反應之本發明之消逝單態氧 之用劑及含有此爲有效成份之組成物係特別適合作爲以防 止皮膚老化 '美白及美膚爲目的之皮膚用化粧料。 將本發明之消逝單態氧之用劑單獨地或依據常法配合 1種以上已知之外用醫藥用添加劑或皮膚化粧料用添加劑 ’而可調製皮膚用外用劑。本發明之消逝單態氧之用劑之 配合量雖依外用劑之劑型、使用目的等之外，依消逝單態 氧之用劑之消逝單態氧能力而異，但一般上，鉑族金屬濃 度於最終組成物中，係以0.0]nmol/L至50/^ mol/L爲宜 ，以lnmo]/L至lymol/L尤佳。於此範圍內，可安定地 配合膠體液，可發揮優異的藥效。 可單獨使用本發明之消逝單態氧之用劑作爲皮膚外用 劑’或亦可與]種或2種以上之添加劑混合而調製皮膚外 用劑。因應需要所添加之添加劑係可舉例如一般於皮膚用 -13- (10) (10)1329022 化粧料或外用醫藥品製劑所使用之水（精製水、溫泉水及 深層水等）、醇'油劑'界面活性劑、金屬皂、膠凝劑、 粉體、醇類 '水溶性高分子、皮膜形成劑、樹脂、紫外線 保護劑、包合物' 抗菌劑 '香料、消臭劑、鹽類、p Η調 整劑、淸涼劑、來自動物及微生物之卒取物、植物萃取物 、促進血液循環劑、收斂劑、抗脂漏劑、美白劑、抗炎症 劑、除了本發明之消逝單態氧之用劑以外之消逝活性氧用 劑、細胞賦活劑、保濕劑、螯合劑 '溶解角質劑、酵素、 內分泌類及維生素類等。皮膚外用劑之調製係可依據常法 進行，上述添加劑之配合量亦於不損及本發明效果之範圍 下，可依據常法而決定。 關於上述之皮膚用外用劑之型態並無限制，可爲任一 種之乳液、乳霜、化粧水、美容液、面膜、洗面乳及彩粧 化粧料等之屬於皮膚用化粧料之型態；洗髮精、護髮劑、 頭髮造型劑 '養毛劑及育毛劑等之有關頭髮化粧料之型態 :及分散液、軟膏、氣凝膠、貼付劑、糊劑及擦劑（ I i n i m e n t )等之外用醫藥品之型態。 【實施方式】 實施例 以下係由實施例更具體地說明本發明，但本發明之範 圍並不局限於下述之實施例》 [例]] -14 - (11) (11)1329022 放入聚（1 一乙烯基一2 -吡咯烷酮）（和光純藥株式 會社製，〇.；147g )於連接芳基冷卻管與三通閥之100mL之 二口茄型燒瓶，以23 m L之蒸餾水溶解。將此溶液攪拌10 分鐘後，加入溶解氯鉑酸（H2PtCl6 . 6H20，和光純藥股 份有限公司製）於蒸餾水之1 · 6 6 X ] 0 _ 2 Μ溶液（2 m L )， 再攪拌30分鐘。以氮氣取代之反應系內，加入25 m L之 特級乙醇，保持於氮氣環境下，以1 〇〇t迴流2小時。測 定反應液之UV，確認鈾離子波峰消失與金屬固體特有的 散射波峰之飽和，結束還原反應。減壓餾去有機溶媒，而 調製鉑膠體液（平均粒徑2.4± 0 .7nm )。所得之鉑膠體液 之銷濃度係]m m ο 1 / L。 [例2] 於上述例中，除了將1 .66 X 1 0_ 2M氯鉑酸溶液，改爲 1 ·66 X 1 (Κ 2M氯化铑三水合物溶液（和光純藥社股份有限 公司製）以外，與例1同樣地調製铑膠體液（平均粒徑爲 2.2±1 .Onm )。所得之铑膠體液之铑濃度係l m m 〇 1/L。 [例3] 將所調製之鉑膠體液及铑膠體液之消逝單態氧常數， 依據使用 Stern-Vormer 式（I((/I=] + kq. r · Cq)之上 述方法而算出。檢測單態氧之裝置係使用專利第3 3 5 6 5 ] 7 號公報中所記載（詳細內容記載於同公報之第0026欄） 之裝置。流槽（f丨〇w cel丨）中’將玫瑰紅（R0se Bengai)之 -15- (12) (12)1329022 2 0 0 β Μ之水溶液，以2 0 m L /分之速度循環。此槽中，骑 射爲玫瑰紅吸收波長之5]4.5nm波長之雷射時，觀察到_ 著單態氧過渡之發光，該發光波峰係波長爲I268nm»_ 次，分別以各種濃度（鉑及铑之各濃度範圍爲1至10& mo]/L )添加鉑膠體液及铑膠體液，測定各發光強度（I ) ，算出與無添加時之發光強度（U )之強度比（1〇 ) / ( I )，對於各濃度（Cq :鉑及铑之各濃度）進行標繪。由上 述之Stern-Vormer式，算出消逝單態氧常數（kq )。結 果如以下所示。 铑膠體液：2.4xl〇leM —、一 1 鈾膠體液：1 ·6χ] 01()ΙνΤ1 關於傳統上已知作爲消逝活性氧之用劑或消逝單態氧 之用劑之各種化合物，同樣地算出消逝單態氧常數時，点 胡蘿蔔素係7 X Ι〇9Μ'1、迭氮化鈉係7.9 X ιο8ιντ1 、抗壞血酸係 8·3χ1〇6Μ 1 s 1、次牛擴酸（Hypotaurine) 係1 X 1 0 6 vr 1 S — 1及甘露糖醇係1 X 1 04 NT 1 S - 1。由此結果 實際證明铑膠體液及鈾膠體液與傳統上已知爲消逝活性氧 之用劑或消逝單態氧之用劑之化合物相比較，顯示優異的 消逝單態氧之能力。另外，鍺膠體液及鉑膠體液，因爲其 本身於保存中不氧化，所以消逝單態氧能力不失活，可長 期地維持消逝單態氧能力。 [例4 :化粧水] 將混合溶解下述成份（3) ' (4)及（8)至（]〇) -16- (15) (15)1329022 依據本發明係可提供長期地維持良好的消逝單態氧能 力之消逝單態氧之用劑。另外，依據本發明係可提供可抑 制單態氧所引起各種反應之消逝單態氧之用劑及組成物。 另外，依據本發明係可提供適用於皮膚時，可防止單態氧 相關反應成爲原因之一所引起之皮膚老化、皮膚黑化及皮 膚損傷等之消逝單態氧之用劑及組成物。

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Claims (1)

1. I329Q22__^ 公告本 、 十、申請專利範園 ' 第93 1 25266號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國99年3月24曰修正 1. -種消逝單態氧之用劑，其特徵爲，由含有聚乙烯 批咯院酮之平均粒徑爲50nm以下的鉑或鍺的粒子之膠體 液所形成。 2. 如申請專利範圍第1項之消逝單態氧之用劑，其中 前述膠體液係藉由金屬鹽還.原反應法所製造的膠體液。 3. 如申請專利範圍第1項或第2項之消逝單態氧之用 劑，其中消逝單態氧常數爲1.0x1 〇8ivr 1以上。 4. 如申請專利範圍第1項或第2項之消逝單態氧之用 劑，其爲單一金屬種類之膠體液。 5. 如申請專利範圍第〗項或第2項之消逝單態氧之用 劑’其作爲膠原交聯形成抑制劑、立即黑化抑制劑、酵素 失活抑制劑、脂質過氧化抑制劑、細胞老化抑制劑或色素 褪色抑制劑使用。 6·—種組成物，其特徵爲，含有申請專利範圍第1項 或第2項之消逝單態氧之用劑爲有效成份。