CN1700926A - 含β－葡聚糖的组合物以及利用该组合物的便秘缓解剂、免疫赋活剂和皮肤保湿剂 - Google Patents

含β－葡聚糖的组合物以及利用该组合物的便秘缓解剂、免疫赋活剂和皮肤保湿剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供短梗霉属(Aureobasidium sp.)菌培养物所含的β－1，3－1，6－葡聚糖的生理活性作用得到了进一步提高的含β－葡聚糖的组合物以及利用该组合物的便秘缓解剂、免疫赋活剂和皮肤保湿剂。得到含有培养短梗霉属菌而得的含β－1，3－1，6－葡聚糖的培养物以及乳酸菌菌体的含β－葡聚糖的组合物。使该含β－葡聚糖的组合物作为便秘缓解剂、免疫激活剂或皮肤保湿剂的有效成分含有。上述短梗霉属(Aureobasidium sp.)菌较好是出芽短梗霉(Aureobasidium pullalans M－1)(FERM BP－08615)。上述乳酸菌较好是粪肠球菌(Enterococcus faecalis)，上述乳酸菌最好是经加热杀菌的菌体。较好的是固形成分中含有换算成β－1，3－1，6－葡聚糖为1～80质量％的上述培养物，并含有4～95质量％的上述乳酸菌菌体。

Description

含β-葡聚糖的组合物以及利用该组合物的 便秘缓解剂、免疫赋活剂和皮肤保湿剂
技术领域
本发明涉及含有含β-1，3-1，6-葡聚糖的短梗霉属菌培养物和乳酸菌菌体作为有效成分的含β-葡聚糖组合物，并涉及利用该组合物的便秘缓解剂、免疫赋活剂以及皮肤保湿剂。
背景技术
已知短梗霉属(Aureobasidium sp.)菌(通称黑酵母)产生的β-1，3-1，6-葡聚糖具有免疫赋活作用、抗肿瘤作用、癌细胞增殖抑制作用、抗变态反应作用、抗炎作用、降胆固醇作用、抗血栓作用、食物纤维作用、降血压作用、降血糖作用、增强肝功能等各种生理活性。因此，利用β-1，3-1，6-葡聚糖作为机能性材料和医药品等，已有许多尝试。
例如，日本专利特开昭57-149301号公报揭示了半知菌类黑色菌科短梗霉属(Aureobasidium)菌(微工研保藏No.4257号)产生的多糖作为主要成分的整肠剂等医药。
日本专利特公平5-4063号公报揭示了以低聚果糖和β-1，3-1，6-葡聚糖为主要成分的饮食品的制造方法，该饮食品据记载可用于保健饮料(使肠内双歧菌增殖、防止便秘、增强免疫)和整肠剂等。
日本专利特开2002-335926号公报揭示了含有β-1，3-1，6-葡聚糖及苹果提取物的组合物，该组合物作为饮料和皮肤涂布剂有用，预期该饮料具有减少各种变态反应症状的效果、改善异常免疫疾病的作用、抑制癌的作用、改善血管疾病的作用、改善病毒性疾病的作用、改善泌尿系疾病的作用、改善便秘和腹泻等消化系统疾病的作用。
日本专利特开平6-340701号公报揭示了由出芽短梗霉(Aureobasidiumpullulans)IFO4466菌株培养上清液得到的含有以β-1，3-键结合的葡萄糖基作为主链、在其上含多个β-1，6-键结合的葡萄糖基的支链作侧链的数均分子量1万～500万的高度分支的β-葡聚糖，口服具有高度抗肿瘤活性和免疫赋活活性，作为医药、食品添加剂、饲料添加剂等有用。
日本专利特开2002-204687号公报记载了以β-1，3-1，6-葡聚糖作主要成分的短梗霉培养液，可作为对应于各种疾病的医药品使用。
日本专利特开昭62-205008号公报揭示了含有β-1，3-1，6-葡聚糖这种结合方式的化妆品等的添加剂。将β-1，3-1，6-葡聚糖形成水溶液，直接涂布于皮肤和毛发，据记载比以往的化妆品、整发剂、软膏添加材料具有更好的皮肤和毛发面的保护膜形成性和保湿性。
日本专利特开平10-310515号公报揭示了溶剂，该溶剂特征是，含有微生物产生的至少1种细胞外同多糖，或者含有该细胞外同多糖和至少1种氨基酸。据记载，上述细胞外同多糖的糖成分是β-D-葡萄糖，上述β-D-葡萄糖是短梗霉属微生物产生的β-1，3-1，6-葡聚糖。
另一方面，作为利用乳酸菌的免疫赋活剂，例如日本专利特开2001-48796号公报揭示了以粪肠球菌(Enterococcus faecalis)AD101菌株的死菌体作为主要成分的免疫调节剂。
日本专利特开2003-113114号公报揭示了下列免疫赋活材料，该材料的特征是，将属于肠球菌属的乳酸菌和曲霉经液体培养而得的培养菌体作为有效成分。
作为β-葡聚糖与乳酸菌并用的例子，例如日本专利特开2003-40785号公报揭示了具有下列特征的抑制感染的组合物，即含有含β-葡聚糖的素材以及乳酸产生菌经加热处理的菌体作为有效成分。
日本专利特开2001-323001号公报揭示了通过促进体内的TNF等细胞因子的产生、增强其作用、增强抗体形成能力或整体免疫作用而对各种感染和肿瘤产生的预防有用的低分子量水溶性β-葡聚糖，记载了该β-葡聚糖与乳酸菌并用的例子。
然而，短梗霉属(Aureobasidium sp.)菌(通称黑酵母)产生的β-1，3-1，6-葡聚糖单用时，上述各种生理活性作用还不能令人满意，还要寻求效果更高的素材。
发明的揭示
本发明的目的在于提供短梗霉属(Aureobasidium sp.)菌培养物中所含的β-1，3-1，6-葡聚糖的生理活性作用有了进一步提高的含β-葡聚糖的组合物以及利用该组合物的便秘缓解剂、免疫赋活剂和皮肤保湿剂。
为达到上述目的，本发明之一是含β-葡聚糖的组合物，该组合物的特征是，含有培养短梗霉属(Aureobasilium sp.)菌而得的含β-1，3-1，6-葡聚糖的培养物以及乳酸菌菌体作为有效成分。
本发明的含β-葡聚糖的组合物由于含有对短梗霉属(Aureobasidium sp.)菌培养而得的含β-1，3-1，6-葡聚糖的培养物作为有效成分，所以不仅可利用β-1，3-1，6-葡聚糖，还可不损失培养物中所含的各种有用成分对其加以利用。而且，因为含有乳酸菌菌体作为有效成分，所以通过上述培养物中所含的有用成分与乳酸菌菌体的协同作用，可预期具有各种生理活性作用。此外，因为是被用于饮食品等的天然来源的成分，故安全性很高。
上述发明中，上述短梗霉属(Aureobasidium sp.)菌较好是出芽短梗霉(Aureobasidium pullulans M-1)(FERM BP-08615)。由此可简单地调制生理活性更高的β-1，3-1，6-葡聚糖。
另外，较好的是固形成分中含有换算成β-1，3-1，6-葡聚糖为1～80重量％的上述培养物，且含有上述乳酸菌菌体4～95质量％。
上述乳酸菌较好是粪肠球菌(Enterococcus faecalis)。
这样可进一步期待β-1，3-1，6-葡聚糖与乳酸菌菌体的协同生理活性作用。
此外，上述乳酸菌较好是经加热杀菌的菌体。这样可广泛添加于必须经加热处理的商品中。而且贮存稳定性高，作为饮食品和医药品等的原料使用时安全性也非常高。
本发明还提供了含有上述含β-葡聚糖的组合物作为有效成分的便秘缓解剂。
本发明的便秘缓解剂由于含有上述含β-葡聚糖的组合物作为有效成分，通过短梗霉属(Aureobasidium sp.)菌经培养而得的含β-1，3-1，6-葡聚糖的培养物中所含的各种有用成分和乳酸菌菌体的协同作用，预期具有优良的便秘缓解作用。
本发明还提供了含有上述含β-葡聚糖的组合物作为有效成分的免疫赋活剂。
本发明的免疫赋活剂由于含有上述含β-葡聚糖的组合物作为有效成分，通过短梗霉属(Aureobasidium sp.)菌经培养而得的含β-1，3-1，6-葡聚糖的培养物中所含的各种有用成分和乳酸菌菌体的协同作用，预期具有优良的免疫赋活作用。
本发明还提供了含有上述含β-葡聚糖的组合物作为有效成分的皮肤保湿剂。
本发明的皮肤保湿剂由于含有上述含β-葡聚糖的组合物作为有效成分，通过短梗霉属(Aureobasidium sp.)菌经培养而得的含β-1，3-1，6-葡聚糖的培养物中所含的各种有用成分和乳酸菌菌体的协同作用，可提供保湿效果的持续性和使用感优良的皮肤保湿剂。
附图的简单说明
图1是表示利斯特氏菌摄取后的生存率与经过天数的关系的图。
图2是表示供试物质对利斯特氏菌摄取后的生存率的影响的图。
图3是表示利期特氏菌摄取后的平均生存天数与供试物质的关系的图。
图4是表示供试物质对利斯特氏菌摄取后的脾脏内菌数随时间的变化的影响的图。
图5是表示利期特氏菌摄取后用流式细胞仪对细胞表面分子进行解析的结果的图(照片)。
图6是表示测定受试者1(20岁左右女性)表皮角质层水分量(表皮电导μS)随时间变化的结果的图。
图7是表示测定受试者2(20岁左右女性)表皮角质层水分量(表皮电导μS)随时间变化的结果的图。
图8是表示测定受试者3(30岁左右女性)表皮角质层水分量(表皮电导μS)随时间变化的结果的图。
图9是表示测定受试者4(40岁左右女性)表皮角质层水分量(表皮电导μS)随时间变化的结果的图。
图10是表示测定受试者5(50岁左右女性)表皮角质层水分量(表皮电导μS)随时间变化的结果的图。
实施发明的最佳方式
本发明中，作为培养短梗霉属(Aureobasidium sp.)菌而得的培养物(以下简称培养物)可以是培养属于短梗霉属具有产生β-1，3-1，6-葡聚糖能力的菌而得的培养液本身、该培养液的浓缩液或从该培养液除去水分后的固形物等，但较好是使用培养液本身或该培养液的浓缩液，这时，固形成分浓度较好为0.5～5质量％，更好为1～3质量％。
作为上述短梗霉属(Aureobasidium sp.)菌，可使用例如日本专利特开昭57-149301号公报、特公平5-4063号公报、特开2002-335926号公报等记载的菌株。但本发明最好使用出芽短梗霉M-1(Aureobasidium pullulans M-1，独立行政法人产业技术综合研究所专利生物保藏中心保藏编号FERM BP-08615)。本发明中的β-1，3-1，6-葡聚糖是指具有自葡萄糖以β-1，3键结合的主链上葡萄糖以β-1，6键结合分支的结构的葡聚糖。
上述短梗霉属(Aureobasidium sp.)菌的培养可按照公知的方法(参照日本专利特开昭57-149301号公报等)进行。即，将菌接种于加有碳源(蔗糖)0.5～5.0质量％、氮源0.1质量％及其它微量物质(例如维生素类、无机物)的培养基(pH5.2～6.2)中，于温度20～30℃通气培养2～7天，较好是通气搅拌培养。随着β-1，3-1，6-葡聚糖的生成，培养液的粘度上升，成为高粘性的凝胶状。这样得到的培养液中通常含0.6～1.8质量％的固形成分，该固形成分中含β-1，3-1，6-葡聚糖5～80质量％。由于在β-1，3-1，6-葡聚糖以外例如还含有帮助葡聚糖的吸收的成分磷、钾、镁、维生素C等其它有用成分，所以可以更有效地发挥β-1，3-1，6-葡聚糖所具有的生理活性作用。
本发明使用固形成分中含β-1，3-1，6-葡聚糖1质量％以上、较佳是5质量％以上、更好是10质量％以上、特别好是20质量％以上的培养物。如果培养物中的β-1，3-1，6-葡聚糖浓度过低，则不能期望该葡聚糖有充分的生理活性作用。
β-1，3-1，6-葡聚糖的定量例如可用以下的方法进行。即，培养液用淀粉酶、淀粉葡糖苷酶、蛋白酶等进行酶处理，除去蛋白质、支链淀粉(pullulan)等α-葡聚糖，用乙醇进行沉淀。再经玻璃滤器过滤，得高分子试样。这时，为了除去含单糖的低分子物质，用80％乙醇充分洗涤。经洗涤的高分子试样再以丙酮洗涤，加硫酸进行水解。水解后中和，收集该滤液，用葡萄糖氧化酶法定量葡萄糖，将按下列数学式1算出的值作为葡聚糖的量。
数学式1：β-葡聚糖(g/100g)＝葡萄糖(g/100g)×0.9
β-1，3-1，6-葡聚糖的定量也可按日本专利特公平3-48201号公报记载的方法进行。即，在培养结束后对培养液杀菌，经离心分离除去菌体，在所得溶液中加氯仿/丁醇混合液10％(v/v)，振荡(Sevage法)后经离心分离除去氯仿和不溶物。该操作重复2次，经乙醇沉淀，回收沉淀物，溶解于蒸馏水，经酶处理分解支链淀粉，在蒸馏水中进行透析，透析液用乙醇沉淀，回收沉淀粉(β-1，3-1，6-葡聚糖)，求出产量。
本发明中，可将以上得到的培养液直接加热或加压加热杀菌后使用，也可经离心分离等分离除去菌体后杀菌再使用。并可根据需要浓缩后或再经干燥后使用。短梗霉属(Aureobasidium sp.)菌的培养物作为增粘稳定剂等食品添加剂使用时的安全性高。
另一方面，本发明所用的乳酸菌只要是可用于食品的乳酸菌即可，没有特别限制，具体可例举类肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacilluscasei)、乳酸乳球菌乳脂亚种(酪链球菌，Streptococcus cremoris)、乳酸乳球菌乳亚种(乳链球菌，Streptococcus lactis)、唾液链球菌嗜热亚种(Streptococcusthermophilus)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、双歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)等。上述乳酸菌可单独使用，也可以2种以上并用。
粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)是用于乳酸菌制剂等的乳酸菌，干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)是用于干酪、发酵乳品、酸奶、乳酸菌饮料等的乳酸菌，乳酸乳球菌乳脂亚种(Streptococcus cremoris)、乳酸乳球菌乳亚种(Streptococcus lactis)、唾液链球菌嗜热亚种(Streptococcus thermophilus)是用于干酪、酸奶等的乳酸菌，长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、双歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)是用于发酵乳品等的乳酸菌。因此这些乳酸菌都是从业者容易得到的。
本发明中，上述乳酸菌中特别好的是使用粪肠球菌(例如ATCC 19433，ATCC 14508，ATCC 123655，IFO 16803等)。通过并用上述培养物和粪肠球菌，可期望获得这些成分的更理想的协同生理活性作用(如便秘缓解作用、免疫赋活作用、保湿作用等)。
本发明中，上述乳酸菌经加热杀菌比较好。这样可广泛添加入必需加热处理的商品中。而且，贮存稳定性高，作为饮食品和医药品等的原料使用时安全性也非常高，特别适合于皮肤保湿剂。
上述乳酸菌的培养可依常法进行，例如从按常法培养上述乳酸菌而得到的培养物中经过滤、离心分离等方法回收菌体，水洗后悬浮于水等，于80～115℃加热处理30分钟～3秒钟。经加热杀菌的乳酸菌可根据需要浓缩、干燥后使用。
本发明的含β-葡聚糖的组合物，例如可将上述乳酸菌经加热杀菌的菌体混合分散于上述短梗霉属菌经杀菌的培养液中而得到。并可根据需要制成片剂、胶囊剂、粉末、颗粒、溶液剂、糊剂、凝胶剂等各种形式。
本发明的含β-葡聚糖的组合物，较好是固形成分中含有换算成β-1，3-1，6-葡聚糖为1～80质量％的上述培养物，并含有上述乳酸菌菌体4～95质量％。除上述基本成分以外，可适当包含香精、甜味剂、维生素类、矿物质等、寡糖、增粘多糖类、糊精、植物提取物、其它植物成分等。
本发明的含β-葡聚糖的组合物可直接用作便秘缓解剂、免疫赋活剂、皮肤保湿剂等。
例如，本发明的含β-葡聚糖的组合用作便秘缓解剂的场合，较好的是固形成分中含有换算成β-1，3-1，6-葡聚糖为1～40质量％的上述培养物，并含有上述乳酸菌菌体4～95质量％，更好的是含有换算成β-1，3-1，6-葡聚糖为2～40质量％的上述培养物，并含有上述乳酸菌菌体10～95质量％，特别好的是含有换算成β-1，3-1，6-葡聚糖为3～40质量％的上述培养物，并含有上述乳酸菌菌体30～95质量％。
本发明的便秘缓解剂的有效剂量是成人每天换算成β-1，3-1，6-葡聚糖为0.01～10g的上述培养物，上述乳酸菌菌体0.01～10g，较好的是换算成β-1，3-1，6-葡聚糖为0.5～5g的上述培养物，上述乳酸菌菌体0.05～1g。
本发明的便秘缓解剂也可以掺入在例如清凉饮料、果冻饮料、果汁饮料、蔬菜汁、肉汁、酱汤、冷冻食品、其它加工食品等各种饮食品中。上述各种饮食品中的本便秘缓缓剂的添加量可根据上述成人每天的有效剂量设定，通常较好为1～50重量％，更好为10～20质量％。对其添加方法没有特别限制，可以最初与用于各种饮食品的其它原料一起添加。
本发明的含β-葡聚糖的组合物用作免疫赋活剂的场合，较好的是固形成分中含有换算成β-1，3-1，6-葡聚糖为5～80质量％的上述培养物，并含有上述乳酸菌菌体10～80质量％，更好的是含有换算成β-1，3-1，6-葡聚糖为25～70质量％的上述培养物，并含有上述乳酸菌菌体20～70质量％，特别好的是含有换算成β-1，3-1，6-葡聚糖为30～60质量％的上述培养物，并含有上述乳酸菌菌体30～60质量％。
本发明的免疫赋活剂的有效剂量是成人每天换算成β-1，3-1，6-葡聚糖为0.02～0.50g的上述培养物，上述乳酸菌菌体0.10～0.90g，较好的是换算成β-1，3-1，6-葡聚糖为0.06～0.40g的上述培养物，上述乳酸菌菌体0.15～0.45g。
本发明的免疫赋活剂也可以掺入例如清凉饮料、果冻饮料、蔬菜汁、肉汁、酱汤、冷冻食品、其它加工食品等各种饮食品中。上述各种饮食品中本免疫赋活剂的添加量可根据上述成人每天的有剂效量设定，通常较好为换算成β-1，3-1，6-葡聚糖为0.02～0.50质量％，更好是0.06～0.40质量％；乳酸菌菌体较好是0.10～0.90质量％，更好是0.15～0.45质量％。对添加方法没有特别限制，可以最初与用于各种饮食品的其它原料一起添加。
本发明的含β-葡聚糖的组合物用作皮肤保湿剂的场合，较好的是固形成分中含有换算成β-1，3-1，6-葡聚糖为1～40质量％的上述培养物，并含有上述乳酸菌经加热杀菌的菌体4～95质量％；更好的是含有换算成β-1，3-1，6-葡聚糖为2～40质量％的上述培养物，并含上述乳酸菌经加热杀菌的菌体10～95质量％，特别好的是含有换算成β-1，3-1，6-葡聚糖为3～40质量％的上述培养物，并含有上述乳酸菌经加热杀菌的菌体30～95质量％。如果含β-葡聚糖的素材的配比量过少，则不能得到充分的保湿效果，如果过多则产品的流动性(易涂匀性)低下，使用感降低。而乳酸菌经加热杀菌的菌体的配比量如果过少，则不能得到充分的保湿作用的持续性，过多则在产品中的分散性下降，不能得到均匀的产品。
对上述培养物和上述乳酸菌经加热杀菌的菌体并用以提高保湿效果的持续性的理由虽不十分清楚，但可以考虑是因为例如乳酸菌经加热杀菌的菌体作为载体保持了β-葡聚糖和水分的缘故。特别是粪肠球菌与乳杆菌、双歧杆菌等其它乳酸菌相比，菌体体积小，所以单位添加质量的菌体数变多，而使保湿作用提高。
本发明的皮肤保湿剂可直接用作化妆水或化妆液，也可掺入在各种皮肤化妆品(如乳液、霜、润肤膏等)中使用。该皮肤保湿剂在皮肤化妆品中的配比量较好是0.5～50重量％，更好是5～20质量％。
实施例
以下列举实施例具体说明本发明，但本发明并不限于此。此外，以下说明中，未特别指出时“％”表示“质量％”。
实施例1
(1)短梗霉的培养
接种适量的出芽短梗霉M-1(Aureobasidium pullulans M-1)(FERM BP-08615)的种子培养液于含蔗糖1％、抗坏血酸0.2％、米糠0.2％的液体培养基(pH5.3)中，于25℃通气搅拌培养2天。培养结束后，将此培养液在121℃杀菌15分钟。该培养液含固形成分1％，该固形成分中含β-1，3-1，6-葡聚糖35％。
(2)粪肠球菌的培养
将粪肠球菌(Enterococcus faecalis，IFO 16803)于ロゴサ培养基中37℃培养24小时的种子培养液适量接种于含酵母膏4％、聚蛋白胨3％、乳糖10％的液体培养基中，一边用恒pH装置(pH stat)以氢氧化钠水溶液调节pH为6.8～7.0，一边于37℃中和培养22～24小时。
培养结束后，用连续离心机分离、回收菌体，然后加水稀释至原来的液量，再次用连续离心机分离、回收菌体。该操作重复4次，将菌体洗净。然后，将洗净的菌体悬浮于适量的水中，于100℃杀菌30分钟后，用喷干器将菌体干燥，调制出经加热杀菌的菌体粉末(5×1012cfu/g)。
(3)便秘缓解作用的确认
将上述(1)得到的短梗霉培养物和上述(2)得到的乳酸菌经加热杀菌的菌体，用以下方法进行试验，确认便秘缓解作用。
试验时间定为4周，对有便秘体质的志愿者10名，最初1周(第1周)不给药，下1周(第2周)给予乳酸菌菌体(200mg/日)，再下1周(第3周)给予短梗霉培养物(15ml/日)，最后1周(第4周)给予短梗霉培养物(15ml/日)和乳酸菌菌体(200mg/日)。请患者核算各试验样品给药1周内的排便次数。其结果示于表1。
                      表1
    排便次数
    第1周   第2周   第3周   第4周
  受试者     给药前   仅给予乳酸菌菌体   仅给予短梗霉培养物   短梗霉培养物+乳酸菌菌体
  1     3   3   3   5
  2     2   4   2   5
  3     4   4   3   6
  4     3   4   3   5
  5     2   2   2   3
  6     2   3   3   4
  7     4   5   3   7
  8     2   3   3   5
  9     3   3   3   6
  10     3   4   3   5
  平均     2.8   3.5   2.8   5.1
由表1可知，仅给予乳酸菌菌体的场合，有一些便秘缓解作用，而仅给予短梗霉培养物的场合，几乎未见便秘缓解作用。另一方面，并用短梗霉培养物和乳酸菌菌体的场合，排便次数增加，便秘得到明显改善。
实施例2
在实施例1(1)所得的短梗霉培养物1L中加入实施例1(2)所得的乳酸菌经加热杀菌的菌体10g，均匀混合，得含β-葡聚糖的组合物。用该含β-葡聚糖的组合物按以下方法研究对初期感染的防御效果。
(1)生存率的测定
将预先饲养1周的BALB/c小鼠(7周龄，雌性)28只(购自日本エスエルシ-株式会社)分成4组(每组7只)，对各组给予下列供试物质，每只小鼠200μl，每日1次，在试验期间连续口服。
试验组：上述含β-葡聚糖的组合物
比较组1：短梗霉培养液(实施例1(1)制得)
比较组2：乳酸菌经加热杀菌的菌体(实施例1(2)制得)悬浮于PBS(1g菌体/10ml)
对照组：PBS
各组小鼠连续口服上述各供试物质1周后，在其尾静脉内接种细胞内寄生性细菌利斯特氏菌(单核细胞增生利斯特氏菌，Listeria moncytogenes，EGD株)，达到5.4×104cfu/200μl/小鼠(2×LD50)，其后观察2周，求出各组小鼠的生存率及平均生存期。
其结果示于表2及图1～3。试验期间任其自由摄取水及饲料(商品名“粉末饲料CRF-1”，オリエンタル酵母株式会社制)。
                        表2
    组别     生存率     平均生存天数
    试验组     85.7％(6/7)     12.7日
    比较组1     71.4％(5/7)     11.5日
    比较组2     28.6％(2/7)     6.4日
    对照组     0％(0/7)     3.0日
由表2及图1～3可知，试验组中仅1例死亡(接种细菌后第6日)，试验结束时生存率为85.7％，而对照组中所有动物均死亡(细菌接种后第4天)，试验结束时生存率为0％。比较组1中，2例死亡(细菌接种第6天1例，第7天1例)，试验结束时生存率71.4％。而比较组2中，5例死亡(细菌接种第4天3例，第5天2例)，试验结束时生存率28.6％。用Mann-Whitney的U检验法检定试验组与其它组之间的差异的显著性，发现试验组与对照组、比较组2之间有显著差异(p＜0.01)。
平均生存期，试验组为12.7天，而对照组为3.0天，比较组1为11.5天，比较组2为6.4天。用Mann-Whitney的U检验法检定试验组与其它组之间的差异的显著性，发现试验组与对照组及比较组2之间有显著差异(p＜0.01)。
由上述结果可知，口服本发明的含β-葡聚糖的组合物，在细菌感染时能增强宿主对感染的抵抗力。
(2)脏器内菌数的测定
由于在上述(1)中提示含β-葡聚糖的本组合物对于抗利斯特氏菌的感染抵抗力起作用，进行了对作为除菌指标的脏器内细菌数随时间变化的解析。
使用预先饲养了1周的BALB/c小鼠(7周龄，雌性)，每组30只，与上述同样给予各供试物质。各组小鼠连续口服上述供试物质1周后，在尾静脉内接种作为细胞内寄生性细菌的利斯特氏菌(单核细胞增生利斯特氏菌，EGD株)，达到2.7×103cfu/200μl/小鼠(1/10×LD50)，于接种细菌后第1天、第3、第5天、第7天及第10天每组小鼠各处死5只，收集脾脏。
将收集的脾脏用捣碎机研碎，再悬浮于PBS 5ml中，将此作为原液。该原液用10倍逐步稀释法稀释，取原液及各系列稀释液100μl，涂抹于TSA培养基上，于37℃培养箱中培养16小时。测定TSA培养基上发育的细菌集落数，计算脏器内菌数。脏器内菌数是求出每组平均值及标准误差。其结果示于表3及图4。
                               表3
组别     利斯特氏菌接种后经过的天数
1日 3日 5日 7日 10日
试验组 6.88±8.18×104 9.79±7.76×104 2.86±1.45×104 7.24±8.78×102 2.76±2.54×101
比较组1  5.66±1.77×104 1.20±1.13×106 3.83±2.76×104 1.36±1.87×103 低于检出限
比较组2  7.06±0.30×104 7.12±4.06×105 2.00±1.56×104 9.75±14.9×102 低于检出限
对照组 4.37±7.47×103 1.00±1.62×107 1.14±0.85×105 1.17±2.36×104 3.75±7.50×104
由表3可知，对照组于细菌接种第3天脾脏内细菌数达到峰值，其后缓缓减少，于细菌接种第10天达到检出限附近(3.75±7.5CFU/脾脏)。另一方面，试验组中发现菌数自细菌接种后第1天开始增加，在细菌接种第3天显示与第1天几乎同等的菌数，其后减少。在细菌接种第10天降至27±25CFU/脾脏。在比较组1及比较组2中，发现细菌接种后第1天开始菌数增加，在细菌接种第3天脾脏内细菌数达到峰值，其后缓缓减少，于细菌接种第10天降至检出限以下(＜3.33CFU/脾脏)。
由上述结果推测，含β-葡聚糖的本组合物作用于感染早期的免疫机制，增强对感染的抵抗力，通过未成熟T细胞或吞噬细胞的非特异性免疫机制发生的可能性大于成熟T细胞的攻击性强的免疫机制。
(3)细胞表面分子的解析
由于在上述(1)、(2)中确认生存率、生存期及脏器内菌数的差异，因此用流式细胞仪对与利斯特氏菌的感染抵抗性有关的机体细胞进行了解析。
在测定上述(2)的脏器内细菌数的同时，收集肠系膜淋巴结(MLN)。收集的MLN用载玻片玻璃研碎，用不锈钢网除去剩余的组织片，然后以FACS用Hank’s液再悬浮，使淋巴细胞为1×106/ml。以下述(a)-(d)所示的4种染色模式对淋巴细胞染色，用流式细胞仪(Epics-XL；Beckman Coulter)进行细胞(T细胞中心)表面分子的解析。其结果示于表4及图5。
(a)Cy-chrome(Cy)标记的抗CD3mAb(T细胞固有的识别标记)/FITC标记的抗TCRαβmAb(T细胞型别识别标记)/PE标记的抗CD 4mAb/生物素标记的抗TCRrδ(T细胞型别识别标记)mAb
(b)Cy标记的抗CD3mAb/FITC标记的抗TCRαβmAb/PE标记的抗CD4mAb/生物素标记的抗CD69mAb(早期活化标记)
(c)Cy标记的抗CD3mAb/FITC标记的抗TCRαβmAb/PE标记的抗CD4mAb/生物素标记的抗CD25mAb(IL-2Rα；活化标记)
(d)Cy标记的抗CD3mAb/FITC标记的抗TCRαβmAb/PE标记的抗CD122mAb(IL-2Rβ；活化标记)/生物素标记的抗CD4mAb
                                表4
组别 CD25/CD122/CD69表达率(％)利斯特氏菌接种后经过的天数
0日  1日 3日  5日  7日  10日
试验组 20/20/20  21/20/20  24/23/35  20/22/20  24/20/20  19/20/20
比较组1 20/20/20  20/22/20  21/22/33  21/20/20  20/22/20  20/20/21
比较组2 20/20/20  20/20/20  24/20/38  20/23/20  23/19/20  20/18/20
对照组 20/20/21  20/20/19  22/23/28  21/20/20  20/20/21  20/22/20
如表4及图5所示，试验组、比较组1、2与对照组相比，确认CD4阳性αβ型T细胞的增加。特别是试验组比比较组1、2增加的比例大。且在细菌感染3天后，各组均显示几乎相同的比例。另一方面，关于CD4阳性细胞中的活化标记，CD25分子(IL-2Rα)、CD122分子(IL-2Rβ)和CD69分子(早期活化标记)不管哪一种均显示几乎同等的表达程度。
由上述结果，由于未见试验组中感染前和感染后CD4阳性αβ型T细胞发生显著变化，所以推测含β-葡聚糖的组合物对感染抵抗力的增强是分化程度低的细胞群的功能亢进所致。
此外，对血液中的细胞因子用市售的IFN-γ测定盒(グンザイム株式会社制)的方法进行了测定，如表5所示，试验组在感染第3天IFN-γ显示较高值。由于未见CD4阳性αβ型T细胞的变化，认为产生IFN-γ的细胞可能是巨噬细胞。
                     表5
组别     IFN-γ产生量(单位/ml)利斯特氏菌接种后经过的天数
 0日  1日  3日  5日  7日  10日
试验组  20  100  450  300  140  80
比较组1  20  120  240  300  260  100
比较组2  20  140  360  320  140  100
对照组 20  60  80  140  240  160
实施例3
用实施例1(1)所得的短梗霉培养液和实施例1(2)所得的乳酸菌经加热杀菌的菌体，调制下述供试样品，由5名女性志愿者(20岁左右的2名，30岁左右，40岁左右，50岁左右各1名)进行保湿效果的确认试验。
供试样品
1.单用短梗霉培养液
2.乳酸菌经加热杀菌的菌体的1％水悬浮液
3.含乳酸菌经加热杀菌的菌体1％的短梗霉培养液
4.水(对照)
各受试者以肥皂洗净测定部位(前臂内侧屈曲部下5cm的宽3cm×长10cm的范围)，在温度调节至18～20℃、湿度50～55％的恒温恒湿条件的室内保持安静20分钟。然后，将上述测定部位分成4部分，第一区域分别涂布上述供试样品1～4各10μl后，以应用高频阻抗法的表皮角质层水分量测定装置“SKINCON-200”(商品名，アイ·ビイ·エス株式会社制)测定各区域的表皮角质层水分量(表皮电导μS)。表皮角质层水分量的测定在供试样品涂布前5分钟(-5分)、刚涂布完毕时(0分)、涂布后10、20、30、60分钟进行。其结果示于图6～10。图6～10中，1～4分别对应于供试样品1～4。
由图6～10可见，涂布供试样品3的情况与供试样品1、2相比，即使涂布后经过一段时间，表皮角质层水分量仍保持高水平，保湿作用能持续。调查受试者的使用感觉，结果没有发粘和油腻感，使用感觉良好。
产业上利用的可能性
如上所述，本发明的含β-葡聚糖的组合物由于含有含短梗霉属(Aureobasidium sp.)菌培养而得的β-1，3-1，6-葡聚糖的培养物以及乳酸菌菌体，且这些成分的协同作用预期具有优良的生理活性作用，所以可用作便秘缓解剂、免疫赋活剂、皮肤保湿剂等使用。

Claims (8)

1.含β-葡聚糖的组合物，其特征在于，含有培养短梗霉属(Aureobasidiumsp.)菌而得的含β-1，3-1，6-葡聚糖的培养物以及乳酸菌菌体作为有效成分。
2.如权利要求1所述的含β-葡聚糖的组合物，其特征还在于，上述短梗霉属(Aureobasidium sp.)菌是出芽短梗霉M-1(Aureobasidium pullulans M-1)(FERM BP-08615)。
3.如权利要求1或2所述的含β-葡聚糖的组合物，其特征还在于，固形成分中含有换算成β-1，3，-1，6-β-葡聚糖为1～80质量％的上述培养物，且含有4～95质量％的上述乳酸菌菌体。
4.如权利要求1～3中任一项所述的含β-葡聚糖的组合物，其特征还在于，上述乳酸菌是粪肠球菌(Enterococcus faecalis)。
5.如权利要求1～4中任一项所述的含β-葡聚糖的组合物，其特征还在于，上述乳酸菌是经加热杀菌的菌体。
6.便秘缓解剂，其特征在于，以权利要求1～5中任一项所述的含β-葡聚糖的组合物作为有效成分。
7.免疫赋活剂，其特征在于，以权利要求1～5中任一项所述的含β-葡聚糖的组合物作为有效成分。
8.皮肤保湿剂，其特征在于，以权利要求1～5中任一项所述的含β-葡聚糖的组合物作为有效成分。
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