CN1638788A - 稳定的白蛋白制剂 - Google Patents

稳定的白蛋白制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1638788A
CN1638788A CNA038047799A CN03804779A CN1638788A CN 1638788 A CN1638788 A CN 1638788A CN A038047799 A CNA038047799 A CN A038047799A CN 03804779 A CN03804779 A CN 03804779A CN 1638788 A CN1638788 A CN 1638788A
Authority
CN
China
Prior art keywords
albumin
sulfur
amino acid
containing amino
fatty acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA038047799A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1330370C (zh
Inventor
小田切优树
甲斐俊哉
佐藤诚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nipro Corp
Original Assignee
Nipro Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nipro Corp filed Critical Nipro Corp
Publication of CN1638788A publication Critical patent/CN1638788A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1330370C publication Critical patent/CN1330370C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明提供一种稳定的白蛋白制剂，其中不含有病毒和夹杂蛋白质，没有副作用的危险性，安全，而且长时间内没有外观变化和含量的下降。其稳定的白蛋白制剂是通过将中链脂肪酸或其盐和含硫氨基酸或其衍生物和白蛋白水溶液(作为医药品可给药的磷酸盐等的缓冲液、注射用水或生理食盐水等)均匀混合溶解，接着将混合溶液制作成如点滴制剂、注射剂等的适于非经口的剂型而制造，另外，涉及白蛋白制剂的稳定方法。

Description

稳定的白蛋白制剂
技术领域
本发明涉及稳定性极其优良的白蛋白制剂。进而详细地是涉及稳定性、安全性优良的、分馏人体血清白蛋白、基因重组人体血清白蛋白等的白蛋白制剂。
背景技术
白蛋白制剂是对于急性低白蛋白血病和难以管理的慢性低白蛋白的疾病，通过其补充来改善病态的药剂。具体地是广泛用于改善出血性及外伤性休克时的循环血浆量的校正或浮肿、肝硬变、肾病症候群等各种疾病，是近代医疗不可缺少的医药品(PeterT.Jr.，The Plasma Proteins，Academic Press，New York，133-81(1975).，Rosenorer VM.，Rothschild MA.，Albumin Structure，Function and Uses，(1977))。
以往人体血清白蛋白制剂的制造是通过分馏从人体采取的血液，用各种的精制手段精制得到的含白蛋白水溶液而进行的。作为精制手段，已知有乙醇分馏法、PEG分馏法、硫铵分馏法、将阴离子交换体和69℃、10小时加热处理组合的方法(日本发明专利公开1990-191226号公报)、阴离子交换体处理、阳离子交换体处理和60℃、10小时加热处理组合的方法(日本发明专利公开1991-17123号公报、日本发明专利公开1995-330626号公报)等。另一方面，近年对白蛋白确立了再结合(基因重组)的大量生产技术，不用献血就可在工厂大量生产人白蛋白。(临床分子医学、1、939(1993))
在白蛋白制剂的制造(特别是分馏人体血清白蛋白的制造)中，为了除去有害而热不稳定的病毒，防止混入蛋白质等，例如使用低温杀菌法(60℃、10小时)等的杀菌方法。对于低温杀菌法，在人体血清白蛋白中加入N-乙酰基色氨酸、辛酸钠(BallouGA.，Boyer PD.，Luck JM.，Lum FG.，J.Biol.Chem.，153，589-605(1944)，Scatchard G，Strong LE.，Hughes WL.Jr.，AshWorthJN.，Sparrow AH.，J Clin.Invest.，24，571-679(1945)，Boyer PD.，Lum FG.，Ballou GA.，Luch JM.，Rice RG.，J.Biol.Chem.，162，181-198(1946))，但是，N-乙酰基色氨酸存在有脑内疾病等副作用的问题。
因此，要求开发出不混合存在病毒和夹杂蛋白质，没有副作用的危险性、安全，且经过长时间也没有外观变化和含量降低，可稳定保存的白蛋白制剂。
发明内容
在这样的背景下，本发明者们发现N-乙酰基蛋氨酸可发挥稳定白蛋白的优良效果，进而，发现通过与中链脂肪酸共存，还具有优良的抑制凝聚效果。基于这样的见解，进行各种研究的结果，完成本发明。
即，本发明涉及以下发明。
(1)稳定的白蛋白制剂，其特征是含有中链脂肪酸或其盐和含硫氨基酸或其衍生物；
(2)上述1所述的白蛋白制剂，其中，中链脂肪酸是碳数6～12的直链状饱和脂肪酸；
(3)上述1所述的白蛋白制剂，其中，含硫氨基酸是具有可以烷基化、也可以二硫键化的巯基的氨基酸；
(4)上述1所述的白蛋白制剂，其中，含硫氨基酸衍生物是N-酰基化的含硫氨基酸衍生物；
(5)上述1所述的白蛋白制剂，其中，中链脂肪酸或其盐和含硫氨基酸或其衍生物的总添加量是相对于白蛋白约为1倍到20倍摩尔量；
(6)上述1所述的白蛋白制剂，其中，白蛋白是基因重组人体血清白蛋白；
(7)白蛋白制剂用稳定剂，其是由中链脂肪酸或其盐和含硫氨基酸或其衍生物组成；
(8)白蛋白制剂的稳定方法，其特征是混合中链脂肪酸或其盐和含硫氨基酸或其衍生物。
本发明制剂中，作为有效成分的白蛋白，可使用分馏人体血清白蛋白和基因重组人体血清白蛋白等。白蛋白制剂通常使用白蛋白含量约5重量/容量％～约25重量/容量％的溶液。作为溶解白蛋白的溶剂，可举出水(注射用水)、生理食盐水、作为医药品可给药的磷酸盐等的缓冲液等。
添加在本发明制剂的中链脂肪酸，例如可举出碳数6～12的脂肪酸、优选的是碳数6～12的直链状饱和脂肪酸。优选的具体例子可举出辛酸、壬酸、癸酸、十一碳烷酸、十二碳烷酸等。作为中链脂肪酸的盐可举出碱基盐，例如钠盐、钾盐等的碱金属盐。其中，最优选的是辛酸钠。
作为含硫氨基酸或其衍生物，可举出具有可烷基化，也可二聚体化(二硫键)的巯基(SH基)的氨基酸。含硫氨基酸可举出在1～3个分子中具有硫原子的氨基酸。其优选的具体例子，例如是半胱氨酸、胱氨酸、蛋氨酸等。作为含硫氨基酸的衍生物，可举出N-酰基体、优选的是例如N-甲酰基、N-乙酰基、N-丙酰基、N-丁酰基等的N-(1～6的烷酰基)体、更优选的是N-乙酰基体。其中，最优选的是N-乙酰基蛋氨酸。
在本发明制剂中，中链脂肪酸或其盐和含硫氨基酸或其衍生物的总添加量，相对于白蛋白，优选的是从等摩尔量左右到20倍摩尔量。含硫氨基酸或其衍生物：中链脂肪酸或其盐的添加摩尔比是0.1～10∶1、优选的是0.5～2∶1。中链脂肪酸或其盐及含硫氨基酸或其衍生物，也可分别1种或不少于2种地适宜混合使用。
本发明制剂，根据需要也可适量添加在药理上可容许的着色剂、稳定剂、防腐剂、稀释剂、pH调节剂(例如碱性氨基酸、酸性氨基酸、盐酸、醋酸、苹果酸、氢氧化钠等)、渗透压调节剂(例如氯化钠、氯化钾、葡糖酸钾、硫酸镁、碳酸氢钠、氯化钙、葡糖酸钙、柠檬酸等的电解质等)、表面活性剂(例如非离子性表面活性剂等)等。
本发明制剂的溶液的pH值，根据需要加入pH调节剂，调整到5～7.5左右、优选的是p6.5～7.4左右。本发明制剂，根据需要也可含有白蛋白以外的生理活性物质。例如，也可加入糖类(例如葡萄糖、果糖等的单糖类、麦芽糖等的二糖类、山梨糖醇、木糖醇等的糖醇类)。
本发明制剂可用于出血性及外伤性休克时的循环血浆量的调节和浮肿的改善、肝硬化、肾病症候群等的治疗。给药量，通常作为成人每1次白蛋白，约5g～约12.5g。本发明制剂的给药量根据病态而不同，也可分成1日1次或2～4次左右给药。
本发明制剂几乎没有副作用，是低毒性而且安全的，可用自身公知的方法对于人或哺乳动物(例如羊、马、牛等)皮下或静脉给药。
本发明制剂，可通过将中链脂肪酸或其盐和含硫氨基酸或其衍生物和白蛋白水溶液(作为医药品可给予的磷酸盐等的缓冲液、注射用水或生理食盐水等)均匀混合溶解，接着将混合溶液通过制剂处理进行制造，例如点滴制剂、注射剂等的适宜非经口给药的剂型。
作为原料使用的中链脂肪酸或其盐和含硫氨基酸或其衍生物及白蛋白，可按照公知方法或自身公知的方法进行制造。
作为保存制造的制剂的容器，例如可使用玻璃管瓶或聚丙烯、聚乙烯等的塑料容器。本发明的白蛋白制剂，可填充到上述容器等中，进行密闭、灭菌(60℃/10小时)。
本发明制剂，显示了即使进行加热灭菌处理，或者长期保存，外观变化也少，含量的变化几乎没有的优良的稳定性。
附图说明
图1是表示代替实验例2的未改性聚丙烯酰胺凝胶电泳的图的代用照片。图2是表示代替实验例3的未改性聚丙烯酰胺凝胶电泳的图的代用照片。图3是表示实验例4的HPLC色谱图。图4是表示实验例5的根据氧化的HSA中的羰基含量图。
实施发明的最佳方式
以下，用实施例、实验例具体地说明本发明，但不受这些的限制。
实施例1
将基因重组人体血清白蛋白(以下将人体血清白蛋白简称HSA或白蛋白)溶解在生理食盐水中配制25w/v％HSA生理食盐水溶液500ml。在其中作为稳定化剂添加辛酸钠1662mg和N-乙酰基蛋氨酸1912.5mg溶解后，在50ml管瓶中各分注HSA生理食盐水溶液50ml进行密封。
实施例2
将从血液分馏的HSA溶解在生理食盐水中，配制25w/v％HSA生理食盐水溶液500ml。在其中作为稳定剂添加辛酸钠1662mg和N-乙酰基蛋氨酸1912.5mg溶解后，在50ml管瓶中各分注HSA生理食盐水溶液50ml进行密封。
实验例1
(1)供试药剂的配制
按照Chen的方法(Chen RF，J.Biol.Chem.，242，173-181(1967))对基因重组HSA进行脱脂。进而透析后，进行冷冻干燥，用于以下的所有实验。
在HSA100μM(1/15mM磷酸缓冲液、pH7.4)中添加各种药剂，配制以下的供试药剂。
①HSA100μM溶液
②HSA100μM+辛酸钠500μM的溶液
③HSA100μM+N-乙酰基蛋氨酸500μM的溶液
④HSA100μM+N-乙酰基蛋氨酸500μM+辛酸钠500μM的溶液
(2)测定方法
从这些供试药剂①～④的差示扫描热量分析(DSC)测定算出热转移温度Tm值及转移焓变化ΔHcal，从热力学观点评价稳定化效果。在热力学上，热转移温度(Tm)上升时，意味着其供试药剂的稳定性增加。另外，若转移焓变化ΔHcal增加时，表示其供试药剂的稳定性增加。
在表1中表示了供试药剂①～④的热转移温度(Tm)及转移焓变化ΔHcal的值。这些值是从HSA溶液的DSC温度记录图中解析出的。
差示扫描热量测定法(DSC法)
DSC是使用MicroCal社制MC-2差示扫描热量计测定的。将测定条件表示如下。
扫描速度：1K/min
白蛋白浓度：100μM
溶剂：1/15M磷酸缓冲液(pH7.4)
热变性的可逆性是将初次测定后的白蛋白溶液冷却后，再加热确认的。其结果表明，若加热到85℃以下，白蛋白不引起不可逆的变性，引起可逆的热转移。得到的温度记录图是使用非线形拟合计算法(Using Origin Tmscientific plotting software)进行拟合(fitting)。其结果，使用得到的过剩热容量曲线下面积，进行如下的解析。
转移焓变化ΔHcal＝∫Cex dT
Cxe表示过剩热容量。
(3)结果
如表1表明，添加了各种药剂的溶液，比不添加HSA溶液都增加热转移温度(Tm)。通过添加辛酸钠，白蛋白的Tm上升约7℃，显示提高了对于热的稳定性。
另外，即使单独添加N-乙酰基蛋氨酸，Tm和增加转移焓变化ΔHcal也稍微提高。
添加了辛酸钠和N-乙酰基蛋氨酸的溶液成为白蛋白更有秩序的立体结构状态，是比天然(native)状态更稳定的状态。
表1
供试药剂 Tm(℃) ΔHcal(105kcal/mol)
①HSA 59.50 1.64
②HSA+辛酸钠 66.83 2.1
③HSA+N-乙酰基蛋氨酸 60.60 1.81
④HSA+辛酸钠+N-乙酰基蛋氨酸 66.51 2.03
实验例2
(1)供试药剂的配制
配制HSA的24μM磷酸缓冲溶液(67mM pH7.4)，向其中添加各种药剂以便配制成24、72、120μM的浓度的供试药剂①～④，研究添加药剂的浓度对于稳定化效果的影响。
①HSA24μM
②HSA24μM+辛酸钠
③HSA24μM+N-乙酰基蛋氨酸
④HSA24μM+N-乙酰基蛋氨酸+辛酸钠
(2)测定方法
通过NATIVE-PAGE评价60℃/30分钟的加热灭菌的热稳定性。
NATIVE-PAGE
NATIVE-PAGE使用7.5％(w/v)聚丙烯酰胺凝胶，按照Davis法进行。对于蛋白质的染色使用库玛基普利利安特蓝-R-250。
作为分子量标记使用下述的蛋白质。
使用α-甲状腺球蛋白(M.W.669000)、铁蛋白(M.W.443000)、乳酸脱氢酶(M.W.139850)、牛血清白蛋白(M.W.66267)、胰蛋白酶抑制剂(M.W.20110)。
(3)结果
将NATIVE-PAGE的结果表示在图1中。在60℃下加热处理30分钟后，供试药剂①(不添加药剂)确认大量的凝聚物。另一方面，对于供试药剂②(含有辛酸钠)、供试药剂③(含有N-乙酰基蛋氨酸)或者供试药剂④(含有辛酸钠和N-乙酰基蛋氨酸)，确认凝聚物被抑制的效果。另外，这些对于浓度的依存性，从泳动图形表明，在加入与白蛋白等摩尔的药剂时，几乎没有看到凝聚物抑制效果，但在加入3倍量(72μM)时，看到明显的凝聚物被抑制效果，进而对于加入5倍量(120μM)时，看到显著的凝聚物被抑制的效果。
实验例3
使用辛酸钠以外的中链脂肪酸，对于热的凝聚物抑制效果进行研究(图2电泳)。测定试样使用对于HAS 24μM磷酸缓冲溶液(67mM pH7.4)添加5倍量(120μM)的各种脂肪酸的。
其结果，对于比辛酸钠碳链短的己酸(C6)、庚酸(C7)，稍微看到凝聚物抑制效果，对于具有不低于辛酸钠的碳链的脂肪酸，可看到显著的抑制效果。
实验例4
(1)供试药剂的配制
配制HSA的24μM磷酸缓冲溶液(67mM pH7.4)，以120μM的浓度添加各种药剂的供试药剂，并按如下进行配制，对于供试药剂5ml添加2，2’-偶氮双(2-脒基丙烷)二盐酸盐(以下，称为AAPH)(1级、和光纯药制)，使其最终浓度成为10μM。
①HSA
②HSA+辛酸钠
③HSA+辛酸钠+N-乙酰基蛋氨酸
(2)HSA的巯基型和非巯基型的存在比率的测定
用高速液体色谱法(以下称HPLC)测定HSA的巯基型和非巯基型的存在比率(巯基分率)。
用于巯基分率测定的HPLC是使用在具有梯度洗脱(gradient)装置的岛津LC-4A连接岛津SPD-2ASUV检测器及岛津C-R2AX数据处理装置的，试样的洗脱是使用从(A)0.05M三醋酸缓冲液(pH7.0)到(B)含有0.5M醋酸钠的0.05M三醋酸缓冲液(pH7.0)的30分钟间的直线梯度法，流速是0.5ml/min。用UV280nm在室温下进行试样的检测。
(3)结果
将供试药剂①的HSA的HPLC色谱表示在图3中。在供试药剂①中看到巯基型的减少和非巯基型的增大。
HSA的巯基型和非巯基型的存在率的变化，即使添加辛酸钠也看不到变化。可是，对于供试药剂③(并用辛酸钠和N-乙酰基蛋氨酸)，这些存在率的变化明显地被抑制，确认抗氧化效果。因此，表明没有副作用的N-乙酰基蛋氨酸作为稳定化剂是适宜的。
实验例5
对于HSA加入过剩量的氧化剂2，2’-偶氮双(2-脒基丙烷)二盐酸盐(AAPH)，氧化HSA。进行一定时间氧化后，测定HSA羰基含量。从氧化时间和稳定剂的种类的关系对各种稳化剂的抗氧化作用进行评价(图4)。
表示氧化程度的羰基含量是按照Climent等的方法(记载在Climent I.，Thai L.，Levine RL.，Anal.Biochem.，182，226(1989))进行测定。是以羰基显色试剂Fluoresceinamine的各蛋白质的修饰量表示。
在N-乙酰基蛋氨酸中，与不添加的供试药剂比较，观察到羰基含量的明显地减少，明显得到了抗氧化作用。
实验例6
使用生理食盐水将基因重组HSA配制25w/v％的500ml溶液，作为稳定化剂添加辛酸钠1662mg和N-乙酰基蛋氨酸1912.5mg的供试药剂，在管瓶内密封50ml。另外，使用生理食盐水将另外的不含稳定剂的基因重组HSA配制成25w/v％的浓度，在管瓶内密封50ml。
在60℃30分钟的灭菌条件下将这些试样进行加热处理后，对于异物的发生进行目视确认。其结果，未添加添加剂的试样，明显地看到由于热引起的白蛋白凝聚物生成，但添加稳化剂的试样完全没有看到异物。
产业上的可利用性
本发明的稳定化的白蛋白制剂，没有副作用的危险性，安全且可长期稳定地保存。对于单独使用中链脂肪酸或其盐，虽然可看到对于热稳定性的效果，但白蛋白的抗氧化作用小，另外，对于仅添加含硫氨基酸或其衍生物，没有看到对于白蛋白的热稳定性的效果。因此，通过添加中链脂肪酸或其盐及含硫氨基酸或其衍生物的两方面，可得到相乘地优良的白蛋白稳定效果。

Claims (8)

1.一种稳定的白蛋白制剂，其特征是含有中链脂肪酸或其盐和含硫氨基酸或其衍生物。
2.根据权利要求1所述的白蛋白制剂，其中，中链脂肪酸是碳数6～12的直链状饱和脂肪酸。
3.根据权利要求1所述的白蛋白制剂，其中，含硫氨基酸是具有可以烷基化、也可以二硫键化的巯基的氨基酸。
4.根据权利要求1所述的白蛋白制剂，其中，含硫氨基酸衍生物是N-酰基化的含硫氨基酸衍生物。
5.根据权利要求1所述的白蛋白制剂，其中，中链脂肪酸或其盐和含硫氨基酸或其衍生物的总添加量是相对于白蛋白，约为1倍到20倍摩尔量。
6.根据权利要求1所述的白蛋白制剂，其中，白蛋白是基因重组人体血清白蛋白。
7.一种白蛋白制剂用稳定剂，其是由中链脂肪酸或其盐和含硫氨基酸或其衍生物组成的。
8.一种白蛋白制剂的稳定方法，其特征是混合中链脂肪酸或其盐和含硫氨基酸或其衍生物。
CNB038047799A 2002-02-28 2003-02-28 稳定的白蛋白制剂 Expired - Fee Related CN1330370C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002053337 2002-02-28
JP53337/2002 2002-02-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1638788A true CN1638788A (zh) 2005-07-13
CN1330370C CN1330370C (zh) 2007-08-08

Family

ID=27764357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038047799A Expired - Fee Related CN1330370C (zh) 2002-02-28 2003-02-28 稳定的白蛋白制剂

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7351800B2 (zh)
EP (1) EP1479393B1 (zh)
JP (1) JP4259324B2 (zh)
CN (1) CN1330370C (zh)
AT (1) ATE477810T1 (zh)
AU (1) AU2003211474A1 (zh)
CA (1) CA2477557C (zh)
DE (1) DE60333821D1 (zh)
WO (1) WO2003072123A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101478945B (zh) * 2006-06-28 2013-07-31 藤森工业株式会社 液体收纳容器
CN103476786A (zh) * 2011-04-08 2013-12-25 哥斯达黎加大学 一种生产血液来源蛋白质注射制剂的方法，以及使用上述方法获得的蛋白质物料
CN104394903A (zh) * 2012-12-14 2015-03-04 甘布罗伦迪亚股份公司 生物流体的净化
CN106106739A (zh) * 2016-06-15 2016-11-16 广州嘉德乐生化科技有限公司 含有双乙酰酒石酸单双甘油酯的稳定剂组合物及其用途
CN110290786A (zh) * 2016-12-21 2019-09-27 普罗米蒂克医药Smt有限公司 用于预防或最小化上皮细胞-间充质细胞转换的方法和组合物

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
MX2008012678A (es) 2006-04-07 2008-12-17 Merrion Res Iii Ltd Forma de dosis oral solida que contiene un mejorador.
JP4935242B2 (ja) * 2006-08-24 2012-05-23 ニプロ株式会社 脂肪酸を含有するｓ−ニトロソタンパク質とその製法
KR20110007242A (ko) 2008-05-07 2011-01-21 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 펩티드 조성물 및 그의 제조 방법
US9089484B2 (en) 2010-03-26 2015-07-28 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration
CN103476419A (zh) 2011-01-07 2013-12-25 梅里翁第三研究有限公司 口服投药的含铁药物组合物
AU2013205138B2 (en) 2012-08-09 2015-06-25 Grifols, S.A. Caprylate Viral Deactivation
ES2975708T3 (es) 2015-01-29 2024-07-12 Novo Nordisk As Comprimidos que comprenden agonista del GLP-1 y recubrimiento entérico
US11739166B2 (en) 2020-07-02 2023-08-29 Davol Inc. Reactive polysaccharide-based hemostatic agent

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5892619A (ja) * 1981-11-28 1983-06-02 Sunstar Inc インタ−フエロンを安定に配合した組成物
JPS60215631A (ja) * 1984-04-09 1985-10-29 Takeda Chem Ind Ltd インタ−ロイキン−２組成物
JP2799483B2 (ja) * 1988-03-09 1998-09-17 大塚製薬株式会社 インターロイキン−１β組成物の安定化方法
JPH01246226A (ja) * 1988-03-28 1989-10-02 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 安定な修飾アスパラギナーゼ含有組成物
US5277818A (en) * 1988-10-31 1994-01-11 The Green Cross Corporation Albumin preparation and process for preparing the same
DE68916237T2 (de) * 1988-12-06 1994-11-10 Otsuka Pharma Co Ltd Stabilisierte interleukin-1-beta enthaltende zusammensetzung.
US4939176A (en) 1988-12-20 1990-07-03 Miles Inc. Viral inactivation process
JPH0327320A (ja) * 1989-06-26 1991-02-05 Ajinomoto Co Inc ヒトｂ細胞分化因子医薬組成物
JPH0671434B2 (ja) * 1989-09-18 1994-09-14 株式会社ミドリ十字 ヒト血清アルブミンの製造方法
JP2949846B2 (ja) * 1990-11-30 1999-09-20 吉富製薬株式会社 アルブミン製剤の保存方法
JPH07102148B2 (ja) * 1992-05-20 1995-11-08 株式会社ミドリ十字 遺伝子操作により得られるヒト血清アルブミンの製造方法、およびそれにより得られるヒト血清アルブミン含有組成物
JPH0672891A (ja) * 1992-08-31 1994-03-15 Green Cross Corp:The ヒト血清アルブミン含有製剤
US5440018A (en) * 1992-05-20 1995-08-08 The Green Cross Corporation Recombinant human serum albumin, process for producing the same and pharmaceutical preparation containing the same
JPH06247870A (ja) * 1993-02-23 1994-09-06 Ajinomoto Co Inc インターロイキン−６を含有する医薬製剤
JP3533687B2 (ja) * 1993-12-17 2004-05-31 三菱ウェルファーマ株式会社 ヒト血清アルブミンの脱色方法
EP0658569B2 (en) 1993-12-17 2008-11-26 Mitsubishi Pharma Corporation Method for decoloring human serum albumin
JP3702474B2 (ja) * 1994-06-01 2005-10-05 三菱ウェルファーマ株式会社 血清アルブミン製剤の製造方法
DE69532492T2 (de) 1994-08-31 2004-12-02 Mitsubishi Pharma Corp. Verfahren zur Reinigung von rekombinantem menschlichem Serumalbumin
JP3840674B2 (ja) * 1994-08-31 2006-11-01 三菱ウェルファーマ株式会社 遺伝子操作に由来するヒト血清アルブミンの精製方法
JP2885212B2 (ja) * 1997-01-06 1999-04-19 吉富製薬株式会社 遺伝子操作由来のヒト血清アルブミンより得られる高純度ヒト血清アルブミン含有組成物
EP1153609B1 (en) 1999-01-19 2008-11-26 Nipro Corporation Amino acid-containing albumin preparations
JP2000247903A (ja) * 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
EP1299131A4 (en) * 2000-03-23 2003-06-18 Clearant Inc METHOD FOR STERILIZING BIOLOGICAL MATERIALS

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101478945B (zh) * 2006-06-28 2013-07-31 藤森工业株式会社 液体收纳容器
CN103476786A (zh) * 2011-04-08 2013-12-25 哥斯达黎加大学 一种生产血液来源蛋白质注射制剂的方法，以及使用上述方法获得的蛋白质物料
CN104394903A (zh) * 2012-12-14 2015-03-04 甘布罗伦迪亚股份公司 生物流体的净化
US10124107B2 (en) 2012-12-14 2018-11-13 Gambro Lundia Ab Cleaning of biological fluid
US10918779B2 (en) 2012-12-14 2021-02-16 Gambro Lundia Ab Cleaning of biological fluid
CN106106739A (zh) * 2016-06-15 2016-11-16 广州嘉德乐生化科技有限公司 含有双乙酰酒石酸单双甘油酯的稳定剂组合物及其用途
CN110290786A (zh) * 2016-12-21 2019-09-27 普罗米蒂克医药Smt有限公司 用于预防或最小化上皮细胞-间充质细胞转换的方法和组合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003072123A1 (fr) 2003-09-04
US7351800B2 (en) 2008-04-01
CA2477557C (en) 2011-01-25
CN1330370C (zh) 2007-08-08
EP1479393A1 (en) 2004-11-24
US20050222024A1 (en) 2005-10-06
JP4259324B2 (ja) 2009-04-30
AU2003211474A1 (en) 2003-09-09
CA2477557A1 (en) 2003-09-04
EP1479393B1 (en) 2010-08-18
EP1479393A4 (en) 2009-07-01
DE60333821D1 (de) 2010-09-30
JPWO2003072123A1 (ja) 2005-06-16
ATE477810T1 (de) 2010-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI240627B (en) Erythropoietin solution preparation
CA2252535C (en) A pharmaceutical formulation containing growth hormone, an amino acid and a non-ionic detergent
JP6987500B2 (ja) インスリン分泌性ペプチドの安定な水性非経口医薬組成物
CN1638788A (zh) 稳定的白蛋白制剂
BG65418B1 (bg) Кит за парентерално приложение на стабилни течни интерферонови състави
WO2001064241A1 (fr) Preparations stabilisees a long terme
JP2015525762A (ja) エタネルセプトの安定な水性製剤
KR100589878B1 (ko) 사람 성장 호르몬을 함유한 수성 의약 조성물
BRPI0908887B1 (pt) composição farmacêutica líquida, recipiente farmacêutico, e, métodos para preparar e para fabricar uma composição farmacêutica
CN104189891B (zh) 一种不含人血清蛋白的重组人促红素制剂
JP6445169B2 (ja) α型インターフェロンを含有する安定したベンジルアルコールフリーの水溶液製剤
AU699850B2 (en) A stabilized pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and a peptide comprising at least, one basic amino acid residue and at least one acid amino acid residue
WO2015150930A1 (en) Liquid pharmaceutical composition of conjugated erythropoietin
EP2585044B1 (en) Long-term storage of non-glycosylated recombinant human g-csf
KR20060108040A (ko) 인 과립구 콜로니 자극인자 용액 제형
RU2599031C1 (ru) Водная композиция рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона человека (варианты)
WO2022034545A1 (en) Etelcalcetide formulations for parenteral use
BRPI0416679B1 (pt) Formulação farmacêutica estável de eritropoietina
JP2009149684A (ja) アミリン作動薬ペプチド用製剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20070808

Termination date: 20190228