WO2003072123A1 - Preparations d'albumine stabilisees - Google Patents

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WO2003072123A1
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salt
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Masaki Odagiri
Toshiya Kai
Makoto Sato
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Nipro Corporation
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Definitions

  • the present invention relates to an extremely stable albumin preparation. More particularly, the present invention relates to an albumin preparation such as a fractionated human serum albumin and a recombinant human serum albumin which are stabilized and excellent in safety. Background art
  • Albumin products are intended to improve the condition of acute hypoalbuminemia or chronic hypoalbuminemia that is difficult to control by supplementing it. Specifically, it is widely used for various diseases such as correction of circulating plasma volume during bleeding and traumatic shock, improvement of edema, cirrhosis, nephrotic syndrome, etc., and is indispensable for modern medical care.
  • diseases such as correction of circulating plasma volume during bleeding and traumatic shock, improvement of edema, cirrhosis, nephrotic syndrome, etc.
  • Rosenorer VM. Rothschi ld MA., AI bumi n Structure, Function and Uses, (1977)
  • human serum albumin preparations have been produced by fractionating blood collected from humans and purifying the resulting albumin-containing aqueous solution by various purification means.
  • Purification methods include, for example, ethanol fractionation, PEG fractionation, ammonium sulfate fractionation, and a method in which an anion exchanger is combined with a heat treatment at 69 ° C for 10 hours. No. 26), a method combining anion exchanger treatment, cation exchanger treatment, and heat treatment at 60 ° C. for 10 hours (Japanese Patent Laid-Open No. 3-117123, Japanese Patent Laid-open No. — Japanese Patent Publication No. 330662).
  • N-acetyltilbutophan has side effects such as brain diseases. There's a problem.
  • albumin preparations that are safe, free from virus-contaminating proteins, free from the risk of side effects, have no long-term changes in appearance or content, and can be stored stably. Disclosure of the invention
  • N-acetylmethionine exhibits an excellent effect of stabilizing albumin, and furthermore, by coexisting a medium-chain fatty acid, to obtain an even more excellent effect. It has been found that it has an aggregation suppressing effect. As a result of various studies based on such knowledge, the present invention has been completed.
  • a stabilized albumin preparation comprising a medium-chain fatty acid or a salt thereof and a sulfur-containing amino acid or a derivative thereof;
  • Total amount of medium-chain fatty acid or salt thereof and sulfur-containing amino acid or derivative thereof Is an albumin preparation according to the above (1), which is about 1- to 20-fold molar amount relative to albumin,
  • a stabilizer for albumin preparations comprising a medium-chain fatty acid or a salt thereof and a sulfur-containing amino acid or a derivative thereof;
  • a method for stabilizing an albumin preparation which comprises mixing a medium-chain fatty acid or a salt thereof with a sulfur-containing amino acid or a derivative thereof.
  • albumin preparations are usually used as solutions with an albumin content of about 5% by weight to about 25% by weight / volume.
  • the solvent for dissolving albumin include water (water for injection), physiological saline, and buffers such as phosphates that can be administered as a pharmaceutical.
  • Examples of the medium-chain fatty acid to be added to the preparation of the present invention include a fatty acid having 6 to 12 carbon atoms, and preferably a linear saturated fatty acid having 6 to 12 carbon atoms.
  • Preferred specific examples include caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, pendecanoic acid, lauric acid and the like.
  • Examples of the salt of a medium-chain fatty acid include a base salt, for example, an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt. Of these, sodium caprylate is most preferred.
  • Examples of the sulfur-containing amino acid or a derivative thereof include an amino acid having a mercapto group (SH group) which may be alkylated and may be dimerized (disulfide bond).
  • Examples of the sulfur-containing amino acid include amino acids having one to three sulfur atoms in the molecule. Preferred specific examples thereof include, for example, cystine, cystine, methionine and the like.
  • an N-acyl derivative preferably an N- (1-6 alkanol) derivative such as N-formyl, N-acetyl, N-propionyl, N-butyryl, and more preferably an N-acyl derivative —Acetyl body. Of these, N-acetylmethionine is most preferred.
  • the total amount of the medium-chain fatty acid or salt thereof and the sulfur-containing amino acid or derivative thereof is preferably about equimolar to albumin.
  • the addition molar ratio of the sulfur-containing amino acid or its derivative to the medium-chain fatty acid or its salt is from 0.1 to 10: 1, preferably from 0.5 to 2: 1.
  • One or more of the medium-chain fatty acids or salts thereof and the sulfur-containing amino acids or derivatives thereof may be used as appropriate.
  • the preparations of the present invention may be pharmacologically acceptable, if necessary, such as coloring agents, stabilizers, preservatives, diluents, and pH adjusters (eg, basic amino acids, acidic amino acids, hydrochloric acid, acetic acid, lingic acid, hydroxylated Sodium, etc.), osmotic pressure regulators (eg, sodium chloride. Potassium chloride, potassium dalconate, magnesium sulfate. Electrolytes such as sodium hydrogencarbonate, calcium chloride, calcium dalconate, citric acid, etc.), surfactants (eg, , A nonionic surfactant, etc.) may be added in an appropriate amount.
  • coloring agents eg, basic amino acids, acidic amino acids, hydrochloric acid, acetic acid, lingic acid, hydroxylated Sodium, etc.
  • osmotic pressure regulators eg, sodium chloride. Potassium chloride, potassium dalconate, magnesium sulf
  • the pH value of the solution of the preparation of the present invention is adjusted to about 5 to 7.5, preferably pH about 6.5 to 7.4 by adding a pH adjuster as necessary.
  • the preparation of the present invention may contain a physiologically active substance other than albumin, if necessary.
  • saccharides eg, monosaccharides such as dalcose and fructose, disaccharides such as maltose, and sugar alcohols such as sorbitol and xylitol
  • saccharides eg, monosaccharides such as dalcose and fructose, disaccharides such as maltose, and sugar alcohols such as sorbitol and xylitol
  • the preparation of the present invention is used for correction of circulating plasma volume at the time of hemorrhagic or traumatic shock, improvement of edema, treatment of liver cirrhosis, nephrotic syndrome and the like.
  • the dose is usually about 5 g and about 12.5 g as albumin per adult.
  • the preparation of the present invention varies depending on the disease state, but may be administered once or twice or four times a day.
  • the preparation of the present invention has few side effects, is low toxic and safe, and can be administered to humans according to a method known per se. ⁇ Can be administered subcutaneously or intravenously to mammals (eg, sheep, horses, horses, etc.).
  • the preparation of the present invention is obtained by uniformly mixing a medium-chain fatty acid or a salt thereof, a sulfur-containing amino acid or a derivative thereof, and an aqueous albumin solution (a buffer solution such as a phosphate that can be administered as a pharmaceutical, water for injection, or physiological saline). And then dissolve the mixed solution It can be manufactured by formulating into a dosage form suitable for parenteral administration, such as infusion preparation, injection and the like.
  • a medium-chain fatty acid or a salt thereof a sulfur-containing amino acid or a derivative thereof
  • an aqueous albumin solution a buffer solution such as a phosphate that can be administered as a pharmaceutical, water for injection, or physiological saline.
  • Medium-chain fatty acids or salts thereof, sulfur-containing amino acids or derivatives thereof, and albumin used as raw materials can be produced according to a known method or a method known per se.
  • a container for storing the manufactured preparation for example, a glass vial, a plastic container such as polypropylene or polyethylene can be used.
  • the albumin preparation of the present invention can be filled in the above-mentioned container or the like, sealed, and sterilized (6 CTCZ 10 hours).
  • the preparation of the present invention shows excellent stability with little change in appearance and little change in content even after heat sterilization or storage for a long period of time.
  • FIG. 1 is a photograph replacing a drawing showing native polyacrylamide gel electrophoresis of Experimental Example 2.
  • FIG. 2 is a photograph replacing a drawing showing native polyacrylamide gel electrophoresis of Experimental Example 3.
  • FIG. 3 is a drawing showing a HPLC chromatogram of Experimental Example 4.
  • FIG. 4 is a drawing showing the carbonyl content in H S A by oxidation in Experimental Example 5.
  • HSA human serum albumin
  • albumin Recombinant human serum albumin
  • HSA fractionated from blood was dissolved in physiological saline to prepare 50 OmL of a 25 w / v% HSA physiological saline solution.
  • 5 OmL of HS A physiological saline solution was dispensed into 5 OmL vials and sealed.
  • the recombinant HS A was defatted according to the method of Chen (Chen RF, J. Biol. Chem., 242, 173-181 (1967)). After further dialysis, lyophilization was performed and used in all the following experiments.
  • the thermal transition temperature ( ⁇ m) and the transition enthalpy change AHcal were calculated from the differential scanning calorimetry (DSC) measurements of these reagents 1 to ⁇ , and the stabilizing effect was evaluated from a thermodynamic viewpoint. Thermodynamically, if the thermal transition temperature (Tm) increases, it means that the stability of the reagent increases. Also, the increase in the transition enthalpy change ⁇ Heal indicates that the stability of the reagent increases.
  • Table 1 shows the thermal transition temperature Tin value and the transition enthalpy change ⁇ Heal value of the reagents I to 4. These values were analyzed from the DSC thermogram of the HS A solution. Differential scanning calorimetry (DSC method)
  • thermogram was fitted using a non-linear fitting algorithm (Using Origin TM scientic plotting software), and analyzed as follows using the area under the excess heat capacity curve obtained as a result.
  • N-acetylmethionine alone also slightly increased the Tm and increased the transitory ruby change ⁇ Heal.
  • HS A 24; uM phosphate buffer solution (67mM pH7.4) was prepared, and various reagents were added to these at concentrations of 24, 72, and 120 "M to prepare reagents 1 to 4. The effect of additive concentration on the stabilizing effect was examined.
  • NATIVE-PAGE was performed using 7.5% (w / v) polyacrylamide gel according to the Davis method.
  • Kumaji-Plirian Blue R-250 was used for protein staining.
  • the following proteins were used as molecular weight markers.
  • capronic acid (C6) and gennanic acid (C7) which have shorter carbon chains than sodium caprylate, and for fatty acids having a carbon chain longer than sodium caprylate, A remarkable suppression effect was observed.
  • a 24 M phosphate buffer solution of HS A (67 mM pH 7.4), and prepare a test reagent containing various reagents at a concentration of 120 uM as follows.
  • a test reagent containing various reagents at a concentration of 120 uM as follows.
  • 2.2′-azobis (2-amidinopropane) dihydrochloride (hereinafter, AAPH) (1st grade, manufactured by Wako Pure Chemical Industries) was added to a final concentration of 10%.
  • HPLC High Performance Liquid Chromatography
  • the HPLC used for the measurement of the mercapto fraction used a Shimadzu LC-4A equipped with a gradient device connected to a Shimadzu SPD-2ASUV detector and a Shimadzu C-R2AX data processor.
  • the sample was eluted from (A) 0.05M Tris-acetate buffer (PH7.0) to (B) 0.05M Tris-acetate buffer containing 0.5M sodium acetate (PH7.0) for 30 minutes. This was performed at a flow rate of 0.5 mL / min using the gradient method. Sample detection was performed at room temperature at UV280 nm.
  • FIG. 3 shows an HPLC chromatogram of HSA of the reagent agent II.
  • Reagent II a decrease in mercapto type and an increase in non-mercapto type were observed.
  • the carbonyl content indicating the degree of oxidation was measured according to the method of Climent et al. (Described in Climent I .. Thai L., Levine RL .. Anal. Biochein., 182.226 (1989)). The amount was shown as the amount of modification per protein of the color reagent F 1 uo resce nami ne.
  • Example 6 A 25 w / v% 50 OmL solution of the recombinant HSA was prepared using physiological saline, and 1662 mg of sodium caprylate and 1912.5 mg of N-acetylmethionine were added as stabilizers. Reagents were prepared and 5 O mL was sealed in the vial. Separately, recombinant HSA containing no stabilizer was adjusted to a concentration of 25 w / v% using physiological saline, and 5 OmL was sealed in a vial.
  • the stabilized albumin preparation of the present invention has no risk of side effects and can be stored safely or stably for a long period of time.
  • Medium chain fatty acids or their salts alone have an effect on thermal stability, but the antioxidant effect of albumin is small, and the addition of only sulfur-containing amino acids or their derivatives has an effect on the thermal stability of albumin. Is not recognized. Therefore, by adding both the medium-chain fatty acid or its salt and the sulfur-containing amino acid or its derivative, a synergistically excellent albumin stabilizing effect can be obtained.

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Description

明 細 書 安定化されたアルブミン製剤 技術分野
本発明は、 極めて安定性に優れたアルブミン製剤に関する。 さらに詳しくは 、 安定化され. 安全性に優れた、 分画ヒト血清アルブミン、 遺伝子組み換えヒ ト血清アルブミンなどのアルブミン製剤に関する。 背景技術
アルブミン製剤は、 急性の低アルブミン血症や管理困難な慢性低アルブミン 血症に基づく疾病に対し、 その補充によって病態の改善を図るものである。 具 体的には、 出血性及び外傷性ショック時の循環血漿量の是正や浮腫の改善、 肝 硬変、 ネフローゼ症候群等、 種々の疾患に対して汎用されており、 近代医療に とって欠かせない医薬品である （Peter T. Jr. , The Plasma Proteins, Acad emic Press, New York, 133-81 (1975) . , Rosenorer VM. , Rothschi ld MA. , A I bumi n Structure, Funct i on and Uses, (1977) ) 0
従来ヒト血清アルブミン製剤の製造は、 ヒトから採取した血液を分画し、 得 られたアルブミン含有水溶液を種々の精製手段により精製することにより行わ れている。 精製手段としては、 例えばエタノール分画法、 PEG分画法、 硫安分 画法、 陰イオン交換体と 6 9 °C、 1 0時間の加熱処理を組み合わせた方法 （特 開平 2— 1 9 1 2 2 6号公報） 、 陰イオン交換体処理、 陽イオン交換体処理及 び 6 0 °C、 1 0時間の加熱処理を組み合わせた方法 （特開平 3— 1 7 1 2 3号 公報、 特開平 7— 3 3 0 6 2 6号公報） などが知られている。 一方、 アルブミ ンは近年リコンビナント （遺伝子組替え） による大量生産技術が確立され、 ヒ トアルブミンが献血によらず、 工場で大量生産できるようになった。 （臨床分 子医学、 1、 9 3 9 ( 1 9 9 3 ) )
アルブミン製剤の製造 （とりわけ分画ヒト血清アルブミンの製造） において は、 有害で熱に不安定なウィルスを除去し、 蛋白質等の混入を防ぐために、 例 えば低温殺菌法 （60°C、 1 0時間） などの殺菌方法が用いられている。 低温 殺菌法では、 ヒト血清アルブミンに N—ァセチルトリブトファン、 力プリル酸 ナトリウムが加えられている （Ballou GA.. Boyer PD. , Luck JM. , Lum FG. , J.Biol. Chem. , 153. 589-605(1944). Scatchard G, Strong LE. , Hughes WL. Jr. , Ash orth JN. , Sparrow AH. , J Clin. Invest. , 24, 57卜 679(1945), B oyer PD. , Lum FG. , Ballou GA., Luch JM.. Rice RG. , J. Biol. Chem. , 162 , 181-198(1946)) が、 N—ァセチルトリブトファンは脳内疾患等の副作用の 問題がある。
ウィルスゃ夾雑蛋白質が混在せず、 副作用の危険性がなく安全で、 しかも長 期間外観変化や含量低下もなく、 安定に保存できるアルブミン製剤の開発が求 められている。 発明の開示
このような背景の下、 本発明者らは、 N—ァセチルメチォニンがアルブミン を安定化する優れた効果を発揮することを見出し、 さらに中鎖脂肪酸を共存さ せることにより、 さらに優れた凝集抑制効果を有することを発見した。 このよ うな知見に基づき、 種々検討した結果、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
(1) 中鎖脂肪酸またはその塩と含硫黄アミノ酸またはその誘導体とを含有す ることを特徴とする、 安定化されたアルブミン製剤、
(2) 中鎖脂肪酸が、 炭素数 6〜12の直鎖状飽和脂肪酸である上記 1記載の アルブミン製剤、
(3) 含硫黄アミノ酸が、 アルキル化されていてもよくジスルフイ ド結合化し ていてもよいメルカプト基を有するアミノ酸である上記 1記載のアルブミン製 剤、
(4) 含硫黄アミノ酸誘導体が、 N—ァシル化された含硫黄アミノ酸誘導体で ある上記 1記載のアルブミン製剤、
(5) 中鎖脂肪酸またはその塩と含硫黄アミノ酸またはその誘導体の総添加量 が、 アルブミンに対して、 約 1倍から 2 0倍モル量である上記 1記載のアルブ ミン製剤、
( 6 ) アルブミンが遺伝子組み換えヒト血清アルブミンである請求項 1記載の アルブミン製剤、
( 7 ) 中鎖脂肪酸またはその塩と含硫黄アミノ酸またはその誘導体とからなる アルブミン製剤用安定化剤、 及び
( 8 ) 中鎖脂肪酸またはその塩と含硫黄アミノ酸またはその誘導体とを配合す ることを特徴とする、 アルブミン製剤の安定化方法に関する。
本発明製剤では、 有効成分のアルブミンとして分画ヒト血清アルブミン、 遺 伝子組み換えヒト血清アルブミンなどが用いられる。 アルブミン製剤は、 通常 アルブミン含量が約 5重量ノ容量％〜約 2 5重量/容量％の溶液として用いら れる。 アルブミンを溶解する溶媒としては、 水 （注射用水） 、 生理的食塩水、 医薬品として投与可能なリン酸塩等の緩衝液などが挙げられる。
本発明製剤に添加する中鎖脂肪酸は、 例えば炭素数 6から 1 2の脂肪酸、 好 ましくは炭素数 6から 1 2の直鎖状飽和脂肪酸が挙げられる。 好ましい具体例 を挙げれば、 力プリル酸、 ペラルゴン酸、 力プリン酸、 ゥンデカン酸、 ラウリ ン酸等である。 中鎖脂肪酸の塩としては塩基塩、 例えば、 ナトリウム塩、 カリ ゥム塩などのアル力リ金属塩が挙げられる。 このうちカプリル酸ナトリゥムが 最も好ましい。
含硫黄アミノ酸またはその誘導体としては、 アルキル化されていてもよく、 二量化 （ジスルフィ ド結合） していてもよいメルカプト基 （S H基） を有する アミノ酸が挙げられる。 含硫黄アミノ酸は、 硫黄原子を 1から 3個分子中に有 するアミノ酸が挙げられる。 その好ましい具体例を挙げれば、 例えばシスティ ン、 シスチン、 メチォニンなどである。 含硫黄アミノ酸の誘導体としては、 N —ァシル体、 好ましくは、 例えば N—ホルミル、 N—ァセチル、 N—プロピオ ニル、 N—プチリル等の N— ( 1から 6のアルカノィル） 体、 より好ましくは N—ァセチル体が挙げられる。 このうち、 N—ァセチルメチォニンが最も好ま しい。 本発明製剤において、 中鎖脂肪酸またはその塩と含硫黄アミノ酸またはその 誘導体との合計添加量は、 アルブミンに対して、 好ましくは等モル量程度から
2 0倍モル量程度である。 含硫黄アミノ酸またはその誘導体：中鎖脂肪酸また はその塩の添加モル比は、 0. 1〜 1 0 ： 1、 好ましくは、 0. 5 ~ 2 : 1で ある。 中鎖脂肪酸またはその塩及び含硫黄アミノ酸またはその誘導体はそれぞ れ 1種類または 2種類以上適宜混合して用いてもよい。
本発明製剤は、 必要により薬理学的に許容できる、 着色剤、 安定化剤、 防腐 剤、 希釈剤、 pH調整剤 （例、 塩基性アミノ酸、 酸性アミノ酸、 塩酸、 酢酸、 リ ンゴ酸、 水酸化ナトリウム等） 、 浸透圧調整剤 （例、 塩化ナトリウム. 塩化力 リウム， ダルコン酸カリウム， 硫酸マグネシウム. 炭酸水素ナト リウム， 塩化 カルシウム， ダルコン酸カルシウム， クェン酸等の電解質等） 、 表面活性剤 （ 例、 非イオン性表面活性剤等） 等を適量添加してもよい。
本発明製剤の溶液の PH値は必要により pH調整剤を加えて、 約 5から 7. 5、 好ましくは p H約 6. 5〜7. 4に調整する。 本発明製剤は、 必要に応じて、 アルブミン以外の生理活性物質を含んでいてもよい。 例えば糖類 （例、 ダルコ . ース， フラク トースなどの単糖類、 マルトースなどの二糖類、 ソルビトール， キシリ トールなどの糖アルコール類） を加えてもよい。
本発明製剤は出血性及び外傷性ショック時の循環血漿量の是正や浮腫の改善 、 肝硬変、 ネフローゼ症候群等の治療用に用いられる。 投与量は、 通常成人 一回あたりアルブミンとして、 約 5 g 約 1 2. 5 gである。 本発明製剤は、 病態により異なるが、 1日 1回または 2から 4回程度に分けて投与してもよい 本発明製剤は副作用もほとんどなく、 低毒性で安全であり、 自体公知の方法 に従ってヒトゃほ乳動物 （例、 ヒッジ、 ゥマ、 ゥシ等） に皮下または静脈内投 与することができる。
本発明製剤は、 中鎖脂肪酸またはその塩と含硫黄アミノ酸またはその誘導体 とアルブミン水溶液 （医薬品として投与可能なリン酸塩等の緩衝液、 注射用水 または生理的食塩水等） とを均一に混合して溶解し、 ついで混合溶液を例えば 、 点滴製剤、 注射剤などの非経口投与に適した製剤形に製剤化することにより 製造できる。
原料として用いられる中鎖脂肪酸またはその塩、 含硫黄アミノ酸またはその 誘導体及びアルブミンは、 公知方法または自体公知の方法にしたがって製造す ることができる。
製造された製剤を保存する容器としては、 例えば、 ガラスバイアルやポリプ ロピレン、 ポリエチレン等のプラスチック容器を用いることができる。 本発明 のアルブミン製剤は、 上記した容器等に充填し、 密閉し、 滅菌 （6 CTCZ 1 0 時間） を施すことができる。
本発明製剤は、 加熱滅菌処理を行っても、 また長期間保存しても外観変化は 少なく含量の変化もほとんどない優れた安定性を示す。 図面の簡単な説明
第 1図は、 実験例 2の未変性ポリアクリルアミ ドゲル電気泳動を示す図面 に替わる代用写真である。 第 2図は、 実験例 3の未変性ポリアクリルアミ ドゲ ル電気泳動を示す図面に替わる代用写真である。 第 3図は、 実験例 4の H P L Cクロマトグラムを示す図面である。 第 4図は、 実験例 5の酸化による H S A 中のカルボニル含量を示す図面である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を実施例、 実験例により具体的に説明するが、 これらに限定さ れるものではない。
[実施例 1 ]
遺伝子組み換えヒト血清アルブミン （以下、 ヒト血清アルブミンを H S Aま たはアルブミンと略称） を生理食塩水に溶解し 25w/v%H S A生理食塩水溶液 5 0 O m Lを調製した。 これに安定化剤としてカプリル酸ナトリゥム 1662mgと N —ァセチルメチォニン 1912. 5mgとを添加して溶解させた後、 5 O m Lバイアル に H S A生理食塩水溶液 5 O m Lずつ分注し密封した [実施例 2]
血液から分画された HSAを生理食塩水に溶解し 25w/v%HS A生理食塩水溶 液 50 OmLを調製した。 これに安定化剤としてカプリル酸ナトリウム 1662mg と N—ァセチルメチォニン 1912.5mgとを添加して溶解させた後、 5 OmLバイ アルに HS A生理食塩水溶液 5 OmLずつ分注し密封した
[実験例 1 ]
(1) 供試薬剤の調製
遺伝子組み換え HS Aを Chenの方法 (Chen RF, J. Biol. Chem. , 242, 17 3-181 (1967)) に従って脱脂した。 さらに透析した後、 凍結乾燥を行い、 以下 の全ての実験に用いた。
HS A100/ M (1/15 mM リン酸緩衝液、 PH7.4) に各種薬剤を添加し、 以下 の供試薬剤を調製した。
① HSA ΙΟΟί Μ溶液
② HSA 100"Μ+力プリル酸ナトリウム 500"Μの溶液
③ HSA 100 Μ+Ν—ァセチルメチォニン 500 Μの溶液
④ HSA 100〃Μ+Ν—ァセチルメチォニン 500 Μ+力プリル酸ナト リウム 500 Μの溶液
【0001】
(2) 測定方法
これらの供試薬剤①〜④の示差走査熱量分析 （DSC) 測定から熱転移温度 （Τ m) 及び転移ェンタルピー変化 AHcalを算出し、 安定化効果を熱力学的観点か ら評価した。 熱力学上、 熱転移温度 (Tm)が上昇する場合、 その供試薬剤の安定 性は増加することを意味する。 また転移ェンタルピー変化 Δ Healが増加すれば 、 その供試薬剤の安定性は増加することを示す。
表 1に、 供試薬剤①〜④の熱転移温度 Tin値及び転移ェンタルピー変化 Δ Heal 値を示した。 これらの値は HS A溶液の DSCサーモグラムから解析された。 示差走査熱量測定法 （DSC法）
DSCは、 MicroCal社製 MC- 2示差走査熱量計を使用して測定した。 測定条件を 以下に示す。
走查速度： lK/min
アルブミン濃度： 100 M
溶媒： 1/15Mリン酸緩衝液 (PH7. 4)
熱変性の可逆性は、 初回の測定後のアルブミン溶液を冷却後、 再び加熱して 確認した。 その結果、 85°C以下までの加熱であれば、 アルブミンは不可逆的な 変性を惹起することなく、 可逆的な熱転移を起こすことが明らかになった。 得 られたサーモグラムは非線形フィッティングアルゴリズム （Using Origin TM sc ient i f ic plotting software) を用い、 フィッティングを行い、 その結果得 られた過剰熱容量曲線下面積を用いて、 以下のように解析した。
転移ェンタルピ一 A Hcal = Cex dT
Cexは過剰熱容量を表す。
( 3 ) 結果
表 1から明らかなように各種薬剤が添加された溶液は、 添加されていない H S A溶液に比べ、 熱転移温度（Tm)がいずれも増加した。 力プリル酸ナトリウム の添加によって、 アルブミンの Tmは約 7 °C上昇しており、 熱に対する安定性の 向上が示されている。
また、 N—ァセチルメチォニン単独の添加によってもわずかに Tmの上昇と転 移ェン夕ルビ一変化 Δ Healが増加した。
力プリル酸ナトリウムと N—ァセチルメチォニンと ¾添加した溶液は、 アル ブミンがより秩序だつた立体構造状態となり、 native 状態よりもさらに安定 な状態であることが明らかである。 表 1
Figure imgf000009_0001
[実験例 2]
(1) 供試薬剤の調製
HS Aの 24;uMリン酸緩衝溶液 （67mM pH7.4) を調製し、 これに各種薬剤を 24、 72、 120"Mの濃度になるように添加した供試薬剤①〜④を調製し、 添加薬 剤の濃度の安定化効果への影響を検討した。
① HSA
② HSA 24〃M+力プリル酸ナト リウム
③ HSA 24ί Μ+Ν—ァセチルメチォニン
④ HSA 24 Μ+Ν—ァセチルメチォニン +力プリル酸ナト リウム
(2) 測定方法
60で 30分の加熱滅菌による熱安定性を NATIVE— PAGEにより評価した。 NATIVE -PAGE
NATIVE— PAGEは、 7.5% (w/v) ポリアクリルアミ ドゲルを用い、 Davis法に従 つて行った。 蛋白質の染色にはクマジ一プリリアントブルー R- 250を使用した 。 分子量マーカーとしては下記の蛋白質を用いた。
一サイログロブリン （M.W.669000) 、 フヱリチン （M.W.443000) 、 乳酸脱 水素酵素 （M.W.139850) 、 ゥシ血清アルブミン （M.W.66267) 、 ト リプシンィ ンヒビター （M.W.20110) を用いた。
(3) 結果 NATIVE— PAGEの結果を図 1に示した。 60°Cで 30分間の加熱処理後、 供試薬剤 ① （添加薬剤なし） は多量の凝集体が確認された。 一方、 供試薬剤② （カプリ ル酸ナトリウム含有） 供試薬剤③ （N—ァセチルメチォニンを含有） あるいは 供試薬剤④ （力プリル酸ナトリウムと N—ァセチルメチォニンを含有） では、 凝集体抑制効果が認められた。 またこれらの濃度依存性については、 泳動バタ ーンから明らかなように、 アルブミンと等モルの薬剤を加えた場合には、 ほと んど凝集体抑制効果が認められなかったが、 3倍量 （72 M) を添加した場合 には明らかな凝集体抑制効果が認められ、 さらに 5倍量 （120 M) の添加では 著しい凝集体抑制効果が得られた。
[実験例 3]
力プリル酸ナトリウム以外の中鎖脂肪酸を用いて、 熱に対する凝集体抑制効 果について検討を行った （図 2電気泳動） 。 測定試料は、 HSA24 Mリン酸 緩衝溶液 （67mM pH7.4) に対して、 5倍量 （120 M) の各種脂肪酸を添加し たものを用いた。
その結果、 力プリル酸ナトリウムよりも炭素鎖の短いカブロン酸 （C6) 、 ェ ナント酸 （C7) では、 わずかに凝集体抑制効果は観察され、 カプリル酸ナトリ ゥム以上の炭素鎖を持つ脂肪酸では顕著な抑制効果が観察された。
[実験例 4]
(1) 供試薬剤の調製
HS Aの 24 Mリン酸緩衝溶液 （67mM pH7.4) を調製し、 各種薬剤を 1 2 0 u Mの濃度で添加した供試薬剤を以下のように調製し、 供試薬剤 5 m Lに対 して、 最終濃度 1 0 となるように 2.2'—ァゾビス （2—アミジノプロパン ) 二塩酸塩 （以下、 AAPH) (1級、 和光純薬製） を添加した。
① HSA
② HS A +力プリル酸ナトリウム
③ HSA+力プリル酸ナト リウム +N—ァセチルメチォニン
(2) HS Aのメルカプト型とノンメルカプト型の存在比率の測定
高速液体クロマトグラフィー （以下、 HPLC) で HSAのメルカプト型と ノンメルカプト型の存在比率 （メルカプト分率） を測定した。
メルカプト分率の測定に用いた HPLCはグラジェント装置を装備した島津 LC - 4 Aに島津 SPD-2ASUV検出器及び島津 C- R2AXデータ処理装置を接続したものを用い た。 試料の溶離は、 （A)0.05Mトリス—酢酸緩衝液 (PH7.0)から、 （B)0.5M酢酸ナ トリウムを含む 0.05Mトリス一酢酸緩衝液 (PH7.0)への 30分間の直線グラジェン ト法を用いて流速 0.5mL/minで行った。 試料の検出は UV280nmにて室温で実施し た。
(3) 結果
供試薬剤①の HSAの HPLCクロマトグラムを図 3に示す。 供試薬剤①で は、 メルカプト型の減少とノンメルカプト型の増大が認められた。
HS Aのメルカプト型とノンメルカプト型の存在率の変化は、 カプリル酸ナ トリウムを添加しても変化は認められなかった。 しかし、 供試薬剤③ （カプリ ル酸ナトリウムと N—ァセチルメチォニンとを併用） では、 これらの存在率の 変化は有意に抑制され、 抗酸化効果が確認された。 したがって、 副作用のない N—ァセチルメチォニンが安定化剤として適していることがわかる。
[実験例 5]
HS Aに対し過剰量の酸化剤 2, 2'—ァゾビス （2—アミジノプロパン） 二塩 酸塩 (AAPH)を加え、 HS Aを酸化させた。 一定時間酸化を行った後に、 HSA のカルポニル含量を測定した。 酸化時間と安定化剤の種類との関係から、 各種 安定化剤の抗酸化作用について評価を行った （図 4) 。
酸化の程度を示すカルボニル含量は Climentらの方法 （Climent I.. Thai L. , Levine RL.. Anal. Biochein. , 182. 226 (1989).に記載） に従って測定した 。 力ルボ二ル呈色試薬 F 1 uo resce i nami neの蛋白質あたりの修飾量として表示し た。
N—ァセチルメチォニンにおいては、 添加されていない供試薬剤と比較して カルボニル含量の有意な減少が観察され、 抗酸化作用が得られることは明らか である。
[実験例 6] 遺伝子組み換え H S Aを生理食塩水を用いて 25w/v%の 5 0 O m L溶液を調製 し、 安定化剤としてカプリル酸ナトリゥム 1662mgと N—ァセチルメチォニン 19 12. 5mgとを添加した供試薬剤を調製し、 5 O m Lをバイアルに密封した。 また 、 別に安定化剤を含まない遺伝子組み換え H S Aを生理食塩水を用いて 25w/v% の濃度に調製し 5 O m Lをバイアルに密封した。
これらの試料を 6 0 °Cで 3 0分間の滅菌条件で加熱処理した後、 異物の発生 について目視確認を行った。 その結果、 添加剤未添加の試料は明らかに熱によ るアルブミンの凝集体生成が認められたが、 安定化剤添加試料は全く異物が認 められなかった。 産業上の利用可能性
本発明の安定化されたアルブミン製剤は、 副作用の危険性がなく、 安全でし かも長期間安定に保存できる。 中鎖脂肪酸またはその塩単独では、 熱安定性に 対する効果は認められるが、 アルブミンの抗酸化作用が小さく、 また、 含硫黄 ァミノ酸またはその誘導体のみの添加では、 アルブミンの熱安定性に対する効 果が認められない。 従って、 中鎖脂肪酸またはその塩及び含硫黄アミノ酸また はその誘導体の両方を添加することにより相乗的に優れたアルブミン安定化効 果が得られる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 中鎖脂肪酸またはその塩と含硫黄アミノ酸またはその誘導体とを含有する ことを特徴とする、 安定化されたアルブミン製剤。
2. 中鎖脂肪酸が、 炭素数 6〜 1 2の直鎖状飽和脂肪酸である請求項 1記載の アルブミン製剤。
3. 含硫黄アミノ酸が、 アルキル化されていてもよくジスルフイ ド結合化して いてもよいメルカプト基を有するアミノ酸である請求項 1記載のアルブミン製 剤。
4 . 含硫黄アミノ酸誘導体が、 N—ァシル化された含硫黄アミノ酸誘導体であ る請求項 1記載のアルブミン製剤。
5 . 中鎖脂肪酸またはその塩と含硫黄アミノ酸またはその誘導体の総添加量が 、 アルブミンに対して、 約 1倍から 2 0倍モル量である請求項 1記載のアルブ ミン製剤。
6. アルブミンが遺伝子組み換えヒト血清アルブミンである請求項 1記載のァ ルブミン製剤。
7. 中鎖脂肪酸またはその塩と含硫黄アミノ酸またはその誘導体とからなるァ ルブミン製剤用安定化剤。
8. 中鎖脂肪酸またはその塩と含硫黄アミノ酸またはその誘導体とを配合する ことを特徴とする、 アルブミン製剤の安定化方法。
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