HU223668B1 - Cseppfolyós immunoglobulinkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

Cseppfolyós immunoglobulinkészítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU223668B1
HU223668B1 HU9701681A HU9701681A HU223668B1 HU 223668 B1 HU223668 B1 HU 223668B1 HU 9701681 A HU9701681 A HU 9701681A HU 9701681 A HU9701681 A HU 9701681A HU 223668 B1 HU223668 B1 HU 223668B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
immunoglobulin
nicotinamide
composition
igg
proline
Prior art date
Application number
HU9701681A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT77122A (hu
Inventor
Gerhard Hodler
René Brügger
Katharina Gennari
Bernard Wüst
Original Assignee
Zlb Bioplasma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zlb Bioplasma Ag filed Critical Zlb Bioplasma Ag
Publication of HUT77122A publication Critical patent/HUT77122A/hu
Publication of HU223668B1 publication Critical patent/HU223668B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

A találmány stabil, cseppfolyós immunoglobulin-készítményekrevonatkozik, melyek egy amfifil stabilizálószert tar- talmaznak,mégpedig nikotinsavat, nikotinamidot, nikotinamid-N-oxidot, N'-metil-nikotinamidot vagy ezek kombi- nációját, továbbá kívánt esetben egyaminosavat, mely töltés nélküli oldalláncokkal van ellátva. ŕ

Description

A találmány stabil, cseppfolyós immunoglobulinkészítményekre vonatkozik, melyek egy amfifil stabilizálószert tartalmaznak, mégpedig nikotinsavat, nikotinamidot, nikotinamid-N-oxidot, N’-metil-nikotinamidot vagy ezek kombinációját, továbbá kívánt esetben egy aminosavat, mely töltés nélküli oldalláncokat tartalmaz.
Az EP A 025 275 stabilizált készítményt ismertet, mely egy immunoglobulint és egy bázikus nitrogéntartalmú szerves vegyület vízoldható savaddíciós sóját tartalmazza. Az EP A 187 712 is egy stabilizált immunoglobulin-készítményt ír le, mely készítménynél a stabilizálószer hisztidin. Az EP A 392 717 szabadalmi leírás egy olyan készítményt ismertet, melynél a stabilitást az aggregáció gátlásával kívánták elérni, mégpedig úgy, hogy a készítmény glikoprotein-oxidnak és vinka-hidrazidnak immunoglobulin-konjugátját tartalmazta.
Immunglobulin-készítmények - mindenekelőtt az emberi vérplazmafrakciókból származó, intravénásán injektálható IgG (iv. IgG) készítményformák - előállítására számos eljárás ismeretes. Ahhoz, hogy a termék vénába befecskendezhető legyen, el kell távolítani az aggregátumokat, vagy meg kell akadályozni az aggregátumok képződését. Az aggregátumoknak ugyanis komplementumellenes hatásuk van - vagyis hatást fejtenek ki a vérsavó hőhatásra bomló sejtoldó anyaga ellen -, és intravénásán befecskendezve súlyos mellékreakciókat - többek között a szervezet túlérzékennyé válása miatt bekövetkező sokkot - okozhatnak. A klinikai alkalmazásra forgalomba hozott iv. IgGkészítmények többsége a tárolási stabilitás növelése céljából liofilizált készítmény. Ezekből a liofilizált készítményekből azonban felhasználás előtt valamilyen oldószerrel - például steril vízzel vagy sóoldattal - ismét oldatot kell készíteni. Az oldatkészítés kényelmetlen és időigényes művelet, továbbá lehetőséget ad a termék szennyeződésére. Az IgG-ből tehát olyan, cseppfolyós halmazállapotban - vizes oldat formájában - tárolható és felhasználható gyógyszerkészítményeket kell előállítani, amelyeknek megfelelő a tárolási stabilitásuk. Az ilyen készítményeket a következőkben cseppfolyós ivIgG-készítményeknek nevezzük. Néhány ilyen készítmény már kereskedelmi forgalomban van.
Bár az intravénásán injektálható IgG-készítmények csak igen kis mennyiségben tartalmaznak aggregátumokat - vagyis IgG-molekulákból képződött trimereket vagy hosszabb szénláncú polimereket -, IgG-dimer-tartalmuk egészen jelentős lehet, amint ez például a nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás (HPLC) mérések eredményeiből kitűnik. Ezek a dimerek nem idéznek elő a szervezet kóros érzékenyítésével sokkot, és jelenlétüknek mind ez ideig általában nem tulajdonítottak jelentőséget. Sok termékismertetőben a monomereket és a dimereket valójában nem is kezelik külön, hanem a „funkcionális IgG” címszó alatt együttesen hivatkoznak rájuk.
Tankersley és munkatársai azt tapasztalták [Molecular Immunology, 25, 41-48 (1988)], hogy minél nagyobb az IgG-készítmények dimertartalma, annál több donortól gyűjtötték össze azt a plazmamennyiséget, amelyből az IgG-t kinyerték. Nem lehet tehát dimert kimutatni egyetlen egyéntől származó IgG-ben, és viszonylag alacsony a dimerkoncentráció olyan hiperimmun IgG-ben, amelyet néhány száz és néhány ezer közötti számú, előzőleg egy különleges betegség antigénje ellen immunizált donorról összegyűjtött vérsavóból állítottak elő, ugyanakkor nagy a dimerkoncentráció olyan IgG-ben, amelyet 10 000 vagy még több donortól összegyűjtött vérsavóból készítettek. A szerzők arra a következtetésre jutnak, hogy az IgG-dimerek genotípus/antigenotípus dimerek, amelyek akkor képződnek, amikor egy donortól származó antitest felismeri egy eltérő donortól származó antitestnek az antigénmegkötő régióját és hozzákapcsolódik. A dimerek és monomerek egyensúlyban vannak jelen, és a dimertartalom a teljes immunglobulin-koncentrációval együtt növekszik.
Az előző bekezdésben említett szerzők azt tapasztalták, hogy a dimerképződés fokozódik a tárolási idő növekedésével: egy készítmény dimertartalma tipikus esetben megduplázódhat a tárolás első hete során, majd a dimertartalom növekedése lassú ütemben tovább folytatódik. Abban az esetben, ha az IgG-készítményt közvetlenül az előállítása után liofílizáljuk, a dimerképződés fokozódása megakadályozható. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell jegyezni, hogy amennyiben a készítményt cseppfolyós formában kívánják tárolni és felhasználni, a dimerkoncentráció növekedni fog a tárolás folyamán.
Ugyanilyen típusú dimerképződés mehet végbe az IgG-től eltérő immunglobulinokban is, például az IgA-ban, az IgD-ben és az IgE-ben. Mindezeken túlmenően dimerképződés monoklonális antitesteket tartalmazó készítményekben is megfigyelhető, bár Mabekben a dimerképződés mechanizmusa eltérhet a Tankersley és munkatársai által feltételezett mechanizmustól.
Azt tapasztaltuk, hogy bár az IgG-dimer - a hosszabb láncú polimerektől eltérően - nem idéz elő a szervezet kóros túlérzékennyé válása miatt fellépő sokkot, a nagy dimerkoncentrációjú IgG-készítmények vénába való befecskendezését a szervezet rosszul tűri, és így nemkívánatos mellékhatások - láz, hányinger és néha vémyomáscsökkenés - jelentkezhetnek. A vérnyomáscsökkentő hatásokat Bleeker és munkatársai patkánykísérletekkel már kimutatták [Vox Sanguinis, 52, 281-290 (1987)], és kísérleti eredményeik is nyilvánvaló összefüggést mutatnak a vémyomáscsökkenés és a dimertartalom között. A dimerképződés elkerülése céljából szükség van az immunglobulinkészítmények - mindenekelőtt a cseppfolyós iv. IgGkészítmények - stabilizálására.
Számos adalék anyagot használtak már fel azzal a céllal, hogy stabilizálják az iv. IgG-t, továbbá növeljék az intravénásán befecskendezett iv. IgG-vel szemben a szervezet tűrőképességét. Adalékanyagként alkalmaztak már például glicint, diszacharidokat - például maltózt és szacharózt -, cukoralkoholokat - például szorbitot -, polietilénglikolt és kis mennyiségekben felületaktív anyagokat, például PEG-20-szorbitán-mo2
HU 223 668 Bl nooleátot és PEG-10-nonil-oxi-fenolt. A tapasztalatok szerint azonban ezeknek a hagyományos stabilizálószereknek egyike sem gátolja hatásosan cseppfolyós iv. IgG-készítményekben a dimerképződést.
Tekintettel arra, hogy a dimerkoncentráció az IgGkoncentráció függvénye, a dimertartalmat természetesen lehet csökkenteni a cseppfolyós IgG-készitmények hígításával. Ez a megoldás azonban nem ésszerű, mert alkalmazása esetén elfogadhatatlanul nagy mennyiségű folyadékot kellene infúzió útján bejuttatni a beteg szervezetébe.
A feladatot a találmány szerint úgy oldjuk meg, hogy hatásos mennyiségű amfifil stabilizálószert adunk az immunglobulin-készítményhez.
A találmány szerint alkalmazott amfifil stabilizálószerek olyan anyagok, amelyeknek a molekuláiban van egy erősen vagy mérsékelten hidrofil régió, valamint egy erősen vagy mérsékelten lipofil régió. Ezek az anyagok azonban nem tenzid típusúak, vagyis az adott koncentrációkban alkalmazva vizes oldatban nem képeznek micellákat, hanem monomer formában maradnak.
Magától értetődik, hogy az iv. IgG stabilizálásához felhasznált vegyületeknek az alkalmazott koncentrációkban farmakológiai szempontból maguknak is elfogadhatóknak kell lenniük az intravénás injektáláshoz. Az is előnyös, ha a stabilizálószerek kémiailag nem változtatják meg az IgG-molekulát, valamint a 4 és 8 közötti pH-tartományban nem rendelkeznek jelentős pufferkapacitással.
Amfifil stabilizálószerként nikotinsavat vagy nikotinsavszármazékokat, így nikotinamidot, nikotinamid-N-oxidot, N’-metil-nikotinamidot vagy ezek kombinációját használjuk. A felsorolt vegyületek közül különösen a nikotinamidot előnyös alkalmazni.
Az amfifil stabilizálószerek további, előnyösen alkalmazható csoportját a töltés nélküli lipofil oldalláncokkal rendelkező, a természetben előforduló a-aminosavak, valamint azoknak a karboxilcsoport helyén -CONH2, -CONHR, -CH2OH vagy -COOR csoportot tartalmazó származékai képezik, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Ilyen aminosav például a fenil-alanin, a metionin, a leucin, az izoleucin, a prolin és a valin, amelyek közül a fenil-alanin, a prolin, a leucin és az izoleucin, különösen a prolin, a leucin és az izoleucin, mindenekelőtt a prolin alkalmazása előnyös.
A 61-194 035 számú japán közrebocsátást iratban olyan cseppfolyós γ-globulinszármazékokat ismertetnek, amelyeket 10-100 g/100 ml mennyiségű stabilizálószer - monoszacharid, diszacharid vagy cukoralkohol -, továbbá valamilyen kiegészítő stabilizálószer - például semleges aminosav, így valin, leucin vagy izoleucin vagy valamilyen karbonsavsó - jelenlétében hőkezelésnek vetnek alá.
A találmány szerinti cseppfolyós immunglobulinkészítmények, előnyösen a vénába fecskendezhető, cseppfolyós G-immunglobulin-készítmények, melyek 1 g immunglobulinra számítva összesen legalább 0,2 mól mennyiségben és legalább 20 mmol/liter összkoncentrációban tartalmaznak egy vagy több, korábban már megadott amfifil stabilizálószert.
Előnyösen alkalmazhatók a nikotinamidból és a már ismertetett amfifil aminosavakból vagy azok származékaiból álló kompozíciók. Még előnyösebben alkalmazhatók a nikotinamidot és prolint - adott esetben egy vagy több további amfifil aminosavval együtt tartalmazó stabilizálószer-kompozíciók. Különösen előnyösen használhatók fel (a) a nikotinamid és prolin;
(b) a nikotinamid, prolin és izoleucin; és (c) a nikotinamid, prolin, izoleucin és leucin keverékéből álló kompozíciók. Előnyös, ha ezekben a kompozíciókban a nikotinamid és az összes amfifil aminosav mólaránya (1:1) és (1:4) között van. Stabilizálószerkompozícióként legcélszerűbb olyan, nikotinamidból, prolinból és izoleucinból álló keverékeket felhasználni, amelyekben a komponensek mólaránya - az említés sorrendjében - 1 :(0,8-2,0):(0,8-2,0).
Bármilyen IgA-, IgD-, IgE- vagy IgG-készítmény lehet találmány szerint stabilizált immunglobulin, függetlenül attól, hogy poliklonális vagy monoklonális, emberi vagy állati vérplazmából lett-e elkülönítve, vagy más módon - például hibridóma- vagy rekombináns DNStechnológiával - állították-e elő. Az immunglobulinkészítmény célszerűen emberi vérplazmából származó IgG-készítmény, amelyet olyan módon kezeltünk, hogy intravénásán befecskendezhető, valamint cseppfolyós halmazállapotban tárolható és alkalmazható legyen. Még célszerűbb olyan, polivalens, sértetlen, előzetesen - például nagy koncentrációban alkalmazott pepszinnel nem hasított immunglobulint alkalmazni, amelyben szerkezeti és funkcionális szempontból egyaránt sértetlenek maradtak a 7S-IgG-antitestek, beleértve egy sértetlen Fc-régiót is. Ilyen immunglobulint vérszérumfrakciókból célszerű előállítani alkohollal hidegen végzett, módosított kicsapással, amelyhez hozzátartozik az alacsony koncentrációban alkalmazott pepszinnel 4-es pHértéken végzett kezelés is.
A cseppfolyós készítmények IgG-tartalma célszerűen 3-16 tömeg%, még célszerűbben 6-12 tömeg%. Az oldat pH-értéke előnyös esetben 4 és 8, még előnyösebb esetben 5 és 6, különösen előnyös esetben pedig 5,2 és 5,4 között van. Ilyen viszonylag savas pHértékek mellett fontos, hogy az oldatnak kicsi legyen a pufferkapacitása, mert így meg lehet akadályozni a vénába fecskendezéskor, hogy a páciens vérének a pH-ja jelentős mértékben csökkenjen. Az oldat tonicitásának a fiziológiás értékekre való beállítását egy vagy több, nempufferoló hatású anyag - például nátrium-klorid, glicin, szacharóz, maltóz és szorbit - beadagolásával lehet a fiziológiás értékekre beállítani. Ilyen cseppfolyós készítményeket intravénás infúzió útján - például napi 0,2-1,0 g IgG/kg testtömegdózisban - lehet a szervezetbe juttatni.
A találmány szerinti kompozíciókban jelen lévő amfifil stabilizálószer mennyisége előnyös esetben 0,2-6 mmol/g IgG, még előnyösebb esetben 1-3 mmol/g IgG. Az immunglobulin-készítmények tartalmazhatnak más fehérjéket, például albumint is.
A találmány szerinti, amfifil stabilizálószert tartalmazó, cseppfolyós iv. IgG készítményeket 2 °C és
HU 223 668 Β1 °C közötti hőmérsékleteken akár két évig is lehet tárolni anélkül, hogy a dimertartalom elfogadhatatlanul magas szintre növekedne. Ilyen készítményeknek a vénába való befecskendezését jól tűri a szervezet.
A liofilizálásra és szilárd, liofilizált formában való forgalmazásra szánt iv. IgG-oldatokat is lehet stabilizálni a találmány szerinti amfifil stabilizálószerek hozzáadásával. Ebben az esetben a stabilizálásnak az a célja, hogy az elkészítés és a liofilizálás közötti időszakban csökkenjen a dimerképződés.
A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákkal szemléltetjük.
A) Eljárás cseppfolyós iv. IgG-készítmény előállítására
Összegyűjtött emberi vérplazmából alkoholos frakcionálással előállított nyers IgG-pasztát 4 °C-on steril vízben feloldunk, majd a kapott oldatot szűrjük. Az oldatot 4-es pH-értékre savanyítjuk, kis mennyiségű pepszinnel 37 °C-on ezen a pH-értéken inkubáljuk, majd semlegesítjük. Ezután a maradék alkoholt diafilterezéssel eltávolítjuk, a pH-t 5,3-ra állítjuk be, majd az oldatot ultraszűréssel addig töményítjük, amíg a fehéije végkoncentrációja 6 tömeg/térfogat% és 15 tömeg/térfogat% között nem lesz.
A terméket elő lehet állítani a 684 164 számú svájci szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint is.
B) A dimertartalom mérése
A terméket Hewlett Packard HP 1090 típusú készülékkel 7,8x300 mm-es TSK G3000SW-XL oszlopon 7,0-es pH-érték mellett, foszfátpufferre nézve 0,04 mol/l-es nátrium-kloridra nézve pedig 0,2 mol/l-es mozgó fázis alkalmazásával, nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás módszerrel elemezzük. A térfogatsebesség 0,7 ml/min. A 150 mg/ml koncentrációjú oldatból 1,3 μΐ-es mintát használunk fel, és a fehérjét 280 nm-en az ultraibolya sugarak elnyelése alapján detektáljuk. Az aggregátumnak (tipikus retenciós idő: 89 min), a dimemek (9-10,5 min) és a monomernek (10,5-13,5 min) megfelelő csúcsok alatti területeket folyamatosan mérjük. A dimertartalmat a
AD
D% =-χ 100
AA+AD+AM egyenlet alapján lehet kiszámítani, ahol AA, AD és AM - az említés sorrendjében - az aggregátumnak, a dimemek és a monomernek megfelelő csúcsok alatti terület.
C) Stabilitási vizsgálatok
Cseppfolyós iv. IgG-készítményeket a környezet hőmérsékletén (20-25 °C-on) leforrasztott konténerekben tárolunk 80-90 napig, majd mérjük a dimerkoncentrációt.
1. példa liter mennyiségű, az A) pont szerint elkészített, 15 tömeg% fehérjét tartalmazó, 5,3-as pH-értékű, szokásosan használt cseppfolyós készítményhez hozzáadunk 24,75 g fenil-alanint (150 mmol/liter, 1 mmol/g fehérje).
Az 1. és a 2. táblázatban stabilitási adatokat közlünk az 1. példa szerinti, valamint a találmánynak megfelelő további 2-16. példák szerinti, továbbá adalék anyagot egyáltalán nem, vagy adalékanyagként csak glicint tartalmazó, A)-G) összehasonlító példák szerinti készítményekre vonatkozóan. A 3. táblázat négy olyan, előzőleg a környezet hőmérsékletén tárolt, 12 tömeg% fehérjét tartalmazó cseppfolyós készítményre vonatkozóan tartalmaz adatokat, amelyeket a Bleeker és munkatársai által [Vox Sanguinis, 52, 281-290 (1987)] ismertetett, patkányok vérnyomáscsökkenésének a mérésén alapuló modell keretében vizsgáltunk. A találmány szerinti - a 17-19. példáknak megfelelő - készítmények alkalmazásakor csak 5 - 18%-os volt a vémyomáscsökkenés, míg a nem stabilizált készítmények esetén a vérnyomás csökkenése 50% körül volt.
1. táblázat
Dimertartalom 80 napos tárolás után
A példák megjelölése Adalékanyagok Az adalék anyagok koncentrációja (mmol/1) A fehérje koncentrációja (tömcg/térfogat%) Dimerkonccntráció (tömeg%)
A) Nincs - 15 20,2
1. Fenil-alanin 150 15 14,7
2. Fenil-alanin-amid 150 15 12,5
3. Fenil-alaninol-(2-amino-3-fenil-1 -propanol) 150 15 13,1
4. 2-Fenil-etil-amin 150 15 11,7
B) Nincs - 12 17,7
5. Nikotinamid 120 12 12,5
6. Nikotinsav 120 12 13,3
7. Nikotinamid+ 120 12 10,3
fenil-alanin 120
HU 223 668 Bl
2. táblázat
Dimertartalom 90 napos tárolás után
A példák megjelölése Adalékanyagok Az adalék anyagok koncentrációja (mmol/1) A fehérje koncentrációja (tömeg/térfogat%) Dimerkoncentráció (tömeg%)
C) Nincs - 15 18,0
D) Glicin 300 15 17,4
8. Glicin+ fenil-alanin 200 140 15 12,6
9. Glicin+ nikotinamid 200 150 15 10,7
E) Nincs - 6 11,4
F) Glicin 300 6 11,2
10. Glicin+ fenil-alanin 300 60 6 9,3
11. Glicin+ nikotinamid 300 60 6 8,7
12. Metionin+ leucin 60 60 6 9,8
G) Nincs - 12 17,5
13. Prolin+ nikotinamid 200 100 12 10,6
14. Prolin+ leucin + izoleucin+ nikotinamid 100 60 60 100 12 10,0
15. Prolin+ leucin+ izoleucin+ nikotinamid 120 80 80 80 12 10,1
16. Prolin+ leucin+ nikotinamid+ glicin 100 120 100 40 12 (csak 70 nap) 9,4
3. táblázat
Dimertartalom és vémyomáscsökkenés patkány kísérleti állatoknál
A példák megjelölése Adalékanyagok Az adalék anyagok koncentrációja (mmol/1) A fehérje koncentrációja (tömeg/térfogat%) Dimerkoncentráció (tömeg%) Nyomáscsökkenés (%)
G) Nincs - 12 16,0 49
17. Glicin+ fenil-alanin+ nikotinamid 100 120 120 12 7,8 5
18. Prolin+ nikotinamid 200 100 12 8,4 18
19. Prolin+ leucin+ izoleucint- nikotinamid 100 60 60 100 12 7,9 6
HU 223 668 Bl

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Cseppfolyós immunoglobulin-készítmény, mely tartalmaz egy amfifil stabilizálószert, mégpedig nikotinsavat, nikotinamidot, nikotinamid-N-oxidot, N’-metil-nikotinamidot vagy ezek kombinációját.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti immunoglobulin-készítmény, mely tartalmaz még töltés nélküli oldalláncokkal rendelkező aminosavat.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti immunoglobulin-készítmény, mely aminosavként fenil-alanint, metionint, leucint, izoleucint, prolint, valint vagy ezek kombinációját tartalmazza.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti immunoglobulinkészítmény, mely prolint és nikotinamidot tartalmaz.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti immunoglobulin-készítmény, mely nikotinamidot, prolint és izoleucint tartalmaz.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti immunoglobulinkészítmény, mely immunoglobulinként immunoglobulin G-t tartalmaz.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti immunoglobulinkészítmény, melynél az immunoglobulin mennyisége a készítmény tömegére számítva 3-16 tömeg%.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti immunoglobulinkészítmény, melynél az immunoglobulin mennyisége a készítmény tömegére számítva 6-12 tömeg%.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti immunoglobulin-készítmény, melynél az amfifil stabilizálószer a készítményben 0,2-6 mmol/g immunoglobulin-mennyiségben van jelen.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti immunoglobulinkészítmény, melynél az amfifil stabilizálószer a készítményben 1 -3 mmol/g immunoglobulin-mennyiségben van jelen.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti immunoglobulinkészítmény, melynek pH-értéke 4-8.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti immunoglobulinkészítmény, melynek pH-értéke 5-6.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti immunoglobulinkészítmény, melynek pH-értéke 5,2-5,4.
  14. 14. Eljárás cseppfolyós iv. IgG-készítmény stabilizálására a 2-25 °C hőmérsékleten való tárolás során képződő dimerek gátlásával, azzal jellemezve, hogy a készítményhez legalább 20 mmol/liter mennyiségű amfifil stabilizálószert adunk, mely stabilizálószer nikotinsav, nikotinamid, nikotinamid-N-oxid, N’-metilnikotinamid vagy ezek kombinációja.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás során nem alkalmazunk hőkezelést, 50 °C-nál magasabb hőmérsékleten végzett műveletet.
HU9701681A 1994-09-08 1995-09-07 Cseppfolyós immunoglobulinkészítmények és eljárás előállításukra HU223668B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9418092A GB9418092D0 (en) 1994-09-08 1994-09-08 Organic compounds
PCT/EP1995/003522 WO1996007429A1 (en) 1994-09-08 1995-09-07 Liquid immunoglobulin formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT77122A HUT77122A (hu) 1998-03-02
HU223668B1 true HU223668B1 (hu) 2004-11-29

Family

ID=10761028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701681A HU223668B1 (hu) 1994-09-08 1995-09-07 Cseppfolyós immunoglobulinkészítmények és eljárás előállításukra

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5871736A (hu)
EP (1) EP0779818B1 (hu)
JP (1) JP3004729B2 (hu)
KR (1) KR100370631B1 (hu)
CN (1) CN1157572A (hu)
AT (1) ATE246005T1 (hu)
AU (1) AU700788B2 (hu)
BR (1) BR9508821A (hu)
CA (1) CA2197432C (hu)
CZ (1) CZ285967B6 (hu)
DE (1) DE69531400T2 (hu)
DK (1) DK0779818T3 (hu)
FI (1) FI970603A (hu)
GB (1) GB9418092D0 (hu)
HU (1) HU223668B1 (hu)
IL (1) IL115226A (hu)
MX (1) MX9701510A (hu)
NO (1) NO971016L (hu)
NZ (1) NZ292919A (hu)
PL (1) PL182738B1 (hu)
PT (1) PT779818E (hu)
RO (1) RO118568B1 (hu)
RU (1) RU2158605C2 (hu)
SK (1) SK282332B6 (hu)
TW (1) TW407056B (hu)
WO (1) WO1996007429A1 (hu)
ZA (1) ZA957583B (hu)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69719265T2 (de) * 1996-09-06 2003-12-04 Chemo Sero Therapeut Res Inst Medizinische Zusammensetzung die Gewebeplasminogenaktivator und Nikotinamid enthält
GB9705810D0 (en) * 1997-03-20 1997-05-07 Common Services Agency Intravenous immune globulin
ES2569919T3 (es) 1999-04-09 2016-05-13 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Procedimiento para controlar la actividad de una molécula inmunofuncional
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US8703126B2 (en) 2000-10-12 2014-04-22 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
EP2116265B1 (en) * 2000-10-12 2020-12-23 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
US7425618B2 (en) * 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
MY150740A (en) 2002-10-24 2014-02-28 Abbvie Biotechnology Ltd Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental
US20040208869A1 (en) * 2003-01-30 2004-10-21 Medimmune, Inc. Uses of anti-integrin alphanubeta3 antibody formulations
CN102258464A (zh) 2003-04-04 2011-11-30 健泰科生物技术公司 高浓度抗体和蛋白制剂
DE10333317A1 (de) * 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
WO2005033143A1 (ja) 2003-10-01 2005-04-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗体の安定化方法及び安定化された溶液状抗体製剤
EP1532983A1 (en) * 2003-11-18 2005-05-25 ZLB Bioplasma AG Immunoglobulin preparations having increased stability
CA2790018C (en) * 2006-12-21 2015-02-03 Amgen Inc. Formulations
AU2014201388C1 (en) * 2006-12-21 2017-02-02 Amgen Inc. Stable Buffered Formulations Containing Polypeptides
JP5513380B2 (ja) * 2007-06-25 2014-06-04 アムジエン・インコーポレーテツド 肝細胞増殖因子に対する特異的結合剤の組成物
ES2391798T3 (es) * 2007-07-10 2012-11-30 Medy-Tox, Inc. Composición líquida farmacéutica de toxina botulínica con estabilidad mejorada
US7560263B2 (en) * 2007-08-17 2009-07-14 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions of prokaryotic phenylalanine ammonia-lyase and methods of treating cancer using compositions thereof
TWI532498B (zh) 2008-03-17 2016-05-11 巴克斯特保健公司 供免疫球蛋白及玻尿酸酶之皮下投藥之用的組合及方法
US8318161B2 (en) * 2009-03-06 2012-11-27 Genentech, Inc. Anti-oxidized LDL antibody formulation
TWI445714B (zh) * 2009-05-27 2014-07-21 Baxter Int 產製用於皮下使用之高濃度免疫球蛋白製備物之方法
JP5734985B2 (ja) 2009-09-17 2015-06-17 バクスター・ヘルスケヤー・ソシエテ・アノニムＢａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＳＡ ヒアルロニダーゼおよび免疫グロブリンの安定な共製剤およびそれらの使用方法
WO2011095543A1 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Csl Behring Ag Immunoglobulin preparation
EP2361636A1 (en) 2010-02-26 2011-08-31 CSL Behring AG Immunoglobulin preparation and storage system for an immunoglobulin preparation
MX2012010198A (es) 2010-03-01 2012-10-03 Bayer Healthcare Llc Anticuerpos monoclonales optimizados contra el inhibidor de la via del factor tisular (tfpi).
FR2961107B1 (fr) 2010-06-15 2012-07-27 Lab Francais Du Fractionnement Composition d'immunoglobulines humaines stabilisee
EA027353B1 (ru) 2010-09-17 2017-07-31 Баксалта Инкорпорейтид СТАБИЛИЗАЦИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ С ПОМОЩЬЮ ВОДНОГО СОСТАВА С ГИСТИДИНОМ ПРИ pH ОТ СЛАБОКИСЛОГО ДО НЕЙТРАЛЬНОГО
US20150157619A1 (en) * 2012-07-10 2015-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical preparation for injection
US8613919B1 (en) 2012-08-31 2013-12-24 Bayer Healthcare, Llc High concentration antibody and protein formulations
US9592297B2 (en) 2012-08-31 2017-03-14 Bayer Healthcare Llc Antibody and protein formulations
SI3043776T1 (sl) 2013-09-11 2024-03-29 Eagle Biologics, Inc. Tekoče proteinske formulacije, ki vsebujejo vodotopna organska barvila
WO2015196091A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 Reform Biologics, Llc Viscosity-reducing excipient compounds for protein formulations
US10478498B2 (en) 2014-06-20 2019-11-19 Reform Biologics, Llc Excipient compounds for biopolymer formulations
US11357857B2 (en) 2014-06-20 2022-06-14 Comera Life Sciences, Inc. Excipient compounds for protein processing
EP3200804A4 (en) 2014-10-01 2018-04-18 Eagle Biologics, Inc. Polysaccharide and nucleic acid formulations containing viscosity-lowering agents
IL301681A (en) * 2020-09-27 2023-05-01 Emergent Biosolutions Canada Inc Hyperimmune globulin preparations

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4362661A (en) * 1979-08-09 1982-12-07 Teijin Limited Immunoglobulin composition having a high monomer content, and process for production thereof
US4360457A (en) * 1979-08-30 1982-11-23 Teijin Limited S-Sulfonated immunoglobulin composition having a high monomer content and a process for production thereof
JPS56135418A (en) * 1980-03-27 1981-10-22 Green Cross Corp:The Heat treatment of aqueous solution containing 8 factor of coagulation of blood derived from human
JPS60120823A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Green Cross Corp:The ＩｇＧ単量体
US4597966A (en) * 1985-01-09 1986-07-01 Ortho Diagnostic Systems, Inc. Histidine stabilized immunoglobulin and method of preparation
JPH0825902B2 (ja) * 1985-02-21 1996-03-13 株式会社ミドリ十字 γ−グロブリンの加熱処理方法
JPH0825903B2 (ja) * 1985-05-16 1996-03-13 株式会社ミドリ十字 γ―グロブリン含有水溶液
HUT54308A (en) * 1989-04-04 1991-02-28 Lilly Co Eli Process for producing immunoglobulin conjugates and medicaments comprising same
JP2942412B2 (ja) * 1991-12-26 1999-08-30 鐘紡株式会社 化粧料

Also Published As

Publication number Publication date
SK30097A3 (en) 1997-10-08
AU3522995A (en) 1996-03-27
CZ68497A3 (en) 1997-06-11
DE69531400D1 (de) 2003-09-04
PL182738B1 (pl) 2002-02-28
CA2197432A1 (en) 1996-03-14
US5871736A (en) 1999-02-16
AU700788B2 (en) 1999-01-14
IL115226A (en) 1999-08-17
BR9508821A (pt) 1997-12-23
NO971016D0 (no) 1997-03-05
GB9418092D0 (en) 1994-10-26
MX9701510A (es) 1997-05-31
HUT77122A (hu) 1998-03-02
JP3004729B2 (ja) 2000-01-31
DE69531400T2 (de) 2004-05-27
NZ292919A (en) 1998-12-23
NO971016L (no) 1997-03-05
RO118568B1 (ro) 2003-07-30
CZ285967B6 (cs) 1999-12-15
IL115226A0 (en) 1995-12-31
WO1996007429A1 (en) 1996-03-14
EP0779818B1 (en) 2003-07-30
FI970603A0 (fi) 1997-02-12
CN1157572A (zh) 1997-08-20
PT779818E (pt) 2003-11-28
PL318265A1 (en) 1997-05-26
DK0779818T3 (da) 2003-11-24
TW407056B (en) 2000-10-01
FI970603A (fi) 1997-02-12
JPH10502938A (ja) 1998-03-17
SK282332B6 (sk) 2002-01-07
ATE246005T1 (de) 2003-08-15
RU2158605C2 (ru) 2000-11-10
ZA957583B (en) 1997-03-10
KR100370631B1 (ko) 2003-04-18
CA2197432C (en) 2008-11-04
EP0779818A1 (en) 1997-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223668B1 (hu) Cseppfolyós immunoglobulinkészítmények és eljárás előállításukra
US8906368B2 (en) Immunoglobulin preparations having increased stability
US9416167B2 (en) Stable liquid formulations of dimer VEGF antagonists
KR20130028894A (ko) 항체의 제제
JP2021521232A (ja) メグルミン塩を使用して製剤を含むタンパク質を安定化するための方法
RU2575619C2 (ru) Стабильная жидкая композиция этанерцепта

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20041005

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees