KR100370631B1 - 액상면역글로불린제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 액상 면역글로부린 제제에 관한 것이다. 본 발명의 면역글로불린 제제, 구체저으로 정맥내 주입용의 면역글로불린 G의 액상 제제는 하나 이상의 양쪽성 안정화제를 첨가하므로써 이량체 형성에 대해 안정화된다. 본 발명에서 사용되는 바람직한 양쪽성 안정화제는 니코틴산 유도체, 구체적으로 니코틴아미드 및 친유성 측쇄를 보유하는 천연 발생하는 α-아미노산, 예를 들어 페닐알라닌, 프롤린, 루신 및 이소루신이다.

Description

액상 면역글로불린 제제
면역글로불린 제제, 구체적으로 인간 혈장의 분획으로부터 제조한 IgG의 정맥 내로 주사할 수 있는 형태(iv-IgG)를 제조하는 방법은 여러 가지가 공지되어 있다. 생성물을 정맥 내로 주사할 수 있게 하기 위해서는, 항상보적 활성을 보유하며, 정맥 내로 주사되는 경우, 과민성 쇼크를 포함한 심각한 부작용온 유발시킬 수 있는 응집체의 형성을 없애거나 방지할 필요가 있다. 임상적 용도에 유용한 대다수의 iv-IgG 제제는 향상된 저장 안정성을 위해 동결 건조되어 있으나, 이러한 제제들은 사용하기 전에 희석액, 예를 들어 멸균수 또는 식염수로 재구성하여야만 한다. 이러한 재구성 단계는 불편하고, 시간 소모적이며, 제품의 오염 가능성을 커지게 한다. 따라서, 그러한 필요한 정도의 저장 안정성을 보유하면서, 액체(수용액) 상태로 저장 및 사용할 수 있는 iv-IgG의 약학 조성물을 제조하는 것이 요구되고 있다. 이하 설명에서는 이러한 조성물을 iv-IgG의 액상 제제로 칭하기로 한다. 일부 이러한 액상 제제는 이미 시판되고 있다.
본 발명은 안정한 면역글로불린 제제에 관한 것이다.
정맥 주사용 IgG 제품은 단지 극소량의 응집체(IgG 분자의 삼량체 또는 이보다 고급 중합체)를 포함하지만, 상기 제품은, 예를 들면 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정될 수 있는 바와 같이 상당한 다량의 IgG 이량체를 포함할 수도 있다. 이들 이량체는 과민성 쇼크를 일으키지 않으며, 일반적으로 문제로서 간주되지 않았다. 실제로, 많은 제품 설명서에서 단량체 및 이량체는 "작용성 IgG"와 같은 표제로 같이 취급한다.
IgG 제제의 이량체 함량은, IgG가 얻어지는 혈장 푸울에 보다 많은 공여자가 기여할수록 높아진다는 것을 탄커슬레이 등의 문헌[Molecular Immunology 25, 41-48 (1988)]은 밝히고 있다. 따라서, 이량체는 단일 개체로부터 얻어지는 IgG 내에서는 검출될 수 없으며, 특정한 질병 항원에 대하여 면역화된 수백명 내지 수천명의 공여자로부터 얻어진 고면역 IgG 내에서 낮게 나타나는 한편, 만명 이상의 공여자의 공여자 푸울로 제조한 IgG 내에서는 높은 수준으로 나타난다. 상기 저자들은, 한 공여자의 항체가 다른 공여자의 항체의 항원 결합 부위를 인식하고, 상기 항원 결합 부위에 결합하는 경우에 형성되는 유전자형-항유전자형 이량체가 IgG 이량체인 것으로 결론내리고 있다. 이량체 및 단량체는 평형 상태로 존재하며, 이량체 함량은 총 면역글로불린 농도에 따라 증가한다.
상기 저자들은 이량체 형성이 저장 시간과 더불어 증가한다는 것을 밝혀내었는데, 전형적인 제제의 이량체 함량은 저장 초기 1 주일 동안 2배로 증가하고, 그후 서서히 계속 증가할 수 있다. IgG 제제가 제조 직후 동결 건조되는 경우, 이량체 형성이 방지된다. 그러나, 상기 제제가 액체 형태로 저장 및 사용되는 경우, 이량체 농도는 저장시 증가하게 된다.
IgG 이외의 다른 면역글로불린, 예를 들어 IgA, IgD 또는 IgE에서도 동일한 형태의 이량체 형성이 이루어질 수 있다. 또한, 단일 클론 항체(MAbs)의 제제에서도 이량체 형성이 관측되나, MAbs에서의 이량체 형성 메카니즘은 상기 탄커슬레이 등에 의해 제안된 것과 다를 수도 있다.
본 발명자들은 고급 중합체와는 달리 IgG 이량체는 과민성 쇼크를 야기시키지 않지만, 그럼에도 불구하고 이량체 함량이 높은 IgG 제제는 정맥내 투여에 대한 허용성이 낮고, 열, 구토 및 경우에 따라서는 혈압 강하와 같은 바람직하지 못한 부작용을 일으킬 수 있다는 것을 밝혀내었다. 부작용인 혈압 강하는 블리커 등의 문헌[Vox Sanguinis 52, 281-290 (1987)]에 의해 쥐 모델에서 확인되었으며, 또한 이 문헌에서는 이량체 함량과 명백한 상관 관계를 밝혀내었다. 따라서, 면역글로불린 제제, 특히 iv-IgG의 액상 제제를 이량체 형성에 대하여 안정화시키는 것이 요구된다.
iv-IgG를 안정화시키고, 정맥내 주사에 대한 그 iv-IgG의 허용성을 향상시키기 위해 다수의 첨가제가 사용되어 왔다. 그 예로는 글리신, 이당류, 예를 들어 말토오스 및 사카로오스, 당 알콜, 예를 들어 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 소량의 계면활성제, 예를 들어 PEG-20-소르비탄모노올레이트 또는 PEG-10-노닐옥시페놀을 들 수 있다. 그러나, 이들 종래의 안정화제 중 iv-IgG의 액상 제제 내에서 이량체 형성을 억제시키는 데 효과적인 것은 없는 것으로 밝혀졌다.
이량체 함량은 Ig 농도와 함수 관계이기 때문에, 액상 IgG 제제를 희석시키면 물론 이량체 함량이 감소할 수 있다. 그러나, 이러한 방법은 허용할 수 없을 정도로 많은 부피량의 액체를 환자에게 주입해야 하기 때문에 비실용적이다.
본 발명에 따르면, 유효량의 양쪽 친화성 안정화제를 상기 면역글로불린 제제에 첨가함으로써 상기 문제점을 해결할 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 양쪽 친화성 안정화제는 분자 내에 강하거나 또는 중간 정도의 친수성 부분 뿐만 아니라 강하거나 또는 중간 정도의 친유성 부분을 포함하는 물질이긴 하나, 계면활성제는 아니다. 즉, 본 발명의 양쪽 친화성 안정화제는 사용되는 농도로는 수용액 중에서 미셀을 형성하지 않고, 단량체 형태로 존재하는 물질인 것이다. 본 발명의 양쪽 친화성 안정화제는 분자 내에 카르복실산기, 설폰산기, 인산(모두 유리산 또는 약리학적으로 허용 가능한 염 형태)기, 케토기, 알데히드기, 히드록시기, 아미노기 또는 아미드기 중에서 선택되는 하나 이상의 기 뿐만 아니라 3개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 4개 내지 10개의 탄소 원자 및 임의로 1개의 질소 원자 또는 황 원자를 함유하는 하나 이상의 친유성 기를 보유한다. 이들 기는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐기, 및 방향족, 헤테로방향족, 지방족 또는 헤테로지방족 고리 중에서 선택하는 것이 바람직하다.
질소 원자가 친유성 기 내에 존재하는 경우, 그 친유성 기는 3급 형태, 예를 들어 피리딘 고리로 존재하는 것이 바람직하다. 바람직한 비환형 친유성 기는 4개 내지 10개, 바람직하게는 4개 내지 6개의 탄소 원자를 보유하는 분지쇄형 알킬기이다.
명백하게 iv-IgG의 안정화제로서 사용되는 임의의 화합물은 그 자체가 사용된 농도에서 정맥내 주입에 대해 약학적으로 허용 가능해야 한다. 또한, 상기 안정화제는 IgG 분자를 화학적으로 변화시키지 않고, 4 내지 8의 pH 범위에서 유의적인 완충능을 보유하지 않는 것이 바람직하다.
바람직한 양쪽 친화성 안정화제는 니코틴산 및 이것의 유도체, 예를 들어 니코틴아미드, 니코틴아미드 N-옥사이드 및 N'-메틸 니코틴아미드를 들 수 있으며, 그 중 니코틴아미드가 특히 바람직하다.
양쪽 친화성 안정화제의 또다른 바람직한 군으로는 비하전된 친유성 측쇄를 보유하고 있는 천연 α-아미노산 군 뿐만 아니라, 카르복실산 기가 화학식-CONH2-, CONHR, -CH2OH, 또는 -COOR[이때, R은 (C1∼C-4)알킬임]의 기로 치환된 상기 아미노산 유도체 군이 있다. 이러한 아미노산으로는 페닐알라닌, 메티오닌, 류신, 이소류신, 프롤린 및 발린이 있고, 그 중 페닐알라닌, 프롤린, 류신 및 이소류신이 바람직하며, 프롤린, 류신 및 이소류신이 더욱 바람직하고, 프롤린이 가장 바람직하다.
일본 특허 공보 제61-194035호는 단당류, 이당류 또는 당 알콜인 안정화제 10∼100 g/100 mℓ 및 중성 아미노산, 예를 들어 발린, 류신 또는 이소류신, 또는 카르복실산의 염일 수 있는 보조 안정화제의 존재 하에서 열처리한 액상 감마-글로불린 제제를 개시하고 있다.
본 발명은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 양쪽 친화성 안정화제를 면역글로불린 1 g 당 0.2 mmol 이상의 총량 및 20 mmol/ℓ 이상의 총 농도로 함유하는 액상 면역글로불린 제제, 특히 정맥 주사용 면역글로불린 G의 액상 제제를 제공하며, 단 상기 제제가 100 g/ℓ 이상의 단당류, 이당류 또는 당 알콜을 함유하는 경우, 하나 이상의 양쪽 친화성 안정화제는 중성 아미노산 또는 카르복실 산의 염 이외의 것으로, 니코틴산 및 이것의 유도체 중에서 선택하는 것이 바람직하다.
바람직한 안정화제는 니코틴아미드와 함께 상기 하나 이상의 양쪽 친화성 아미노산 또는 이것의 유도체를 포함하는 조성물이다. 보다 바람직한 안정화제 조성물은 니코틴아미드 및 프롤린을 임의로 하나 이상의 또다른 양쪽 친화성 아미노산과 함께 포함하는 것이다. 특히 바람직한 조성물은 (a) 니코틴아미드와 프롤린의 혼합물, (b) 니코틴아미드, 프롤린과 이소류신의 혼합물 및 (c) 니코틴아미드, 프롤린, 이소류신과 류신의 혼합물이다. 이러한 조성물에서 니코틴아미드 대 전체 양쪽 친화성 아미노산의 몰비는 1:1 내지 1:4인 것이 바람직하다. 가장 바람직한 조성물은 바람직하게는 1:(0.8∼2.0):(0.8∼2.0)의 몰비의 니코틴아미드, 프롤린과 이소류신의 혼합물이다.
본 발명에 따른 안정화된 면역글로불린은 IgA, IgD, IgE 또는 IgG 중 어느 하나인 임의의 제제일 수 있으며, 이들의 다중 클론 또는 단일 클론일 수 있고, 인간 혈장 또는 동물 혈장으로부터 분리될 수 있거나, 또는 기타 수단, 예를 들면 하이브리도마 또는 재조합 DNA 기법에 의해 제조될 수도 있다. 본 발명에 따른 면역 글로불린은 정맥 내로 주사할 수 있도록 처리되고, 액체 상태로 저장 및 사용할 수 있도록 한 인간 혈장으로부터 분리한 IgG 제제인 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 면역글로불린은, 예를 들어 매우 높은 펩신 농도에도 분해되지 않고, 천연 Fc 부위를 비롯하여 7S-IgG 항체의 구조적 및 기능적 완전성을 보유하는 다가의 천연 면역글로불린인 것이 보다 바람직하다. 상기 다가의 천연 면역글로불린은 pH 4에서 저농도의 펩신으로 처리하는 단계를 포함하는 변형된 알콜 냉동 침전법에 의해 혈청 분획으로부터 얻는 것이 바람직하다.
액상 제제의 IgG 함량은 3∼16%인 것이 바람직하고, 6∼12%인 것이 보다 바람직하다. 상기 용액의 pH는 4 내지 8인 것이 바람직하고, 5 내지 6인 것이 보다 바람직하며, 5.2 내지 5.4인 것이 특히 바람직하다. 이러한 비교적 산성의 pH에서, 상기 용액은 정맥내 주사시 수혜자 혈액의 pH가 현저하게 저하되는 것을 방지하기 위해서 낮은 완충능을 갖는 것이 바람직하다. 상기 용액의 등장성은 하나 이상의 비완충성 물질, 예를 들어 염화나트륨, 글리신, 수크로오스, 말토오스 및 소르비톨을 첨가함으로써 생리적 수준으로 조정할 수 있다. 이러한 액상 제제는, 예를 들어 1일 당 체중 1 kg 당 IgG 0.2∼1.0 g의 투여량으로 정맥내 주입에 의해 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물 내에 존재하는 양쪽 친화성 안정화제의 양은 IgG 1g 당 0.2∼6 mmol인 것이 바람직하고, IgG 1 g 당 1∼3 mmol인 것이 보다 바람직하다. 또한, 면역글로불린 제제는 다른 단백질, 예를 들어 알부민을 포함할 수도 있다.
양쪽 친화성 안정화제를 함유하는 본 발명에 따른 액상 iv-IgG 제제는 허용할 수 없는 수준으로 이량체 함량이 증가하는 일 없이 2∼25℃의 온도에서 최대 2년 까지 저장할 수 있다. 이러한 제제는 정맥내 주사에 대한 양호한 허용성을 갖는다.
또한, 동결 건조하고, 이 동결 건조된 형태로 판매하고자 하는 iv-IgG의 용액은 제조와 동결 건조 사이에 이량체 형성을 감소시키기 위해 본 발명에 따른 양쪽 친화성 안정화제를 첨가하여 안정화시킬 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
A. 액상 iv-IgG 제제의 제조 방법
수집한 인체 혈장을 알콜 분별하여 얻은 미정제 IgG 페이스트를 4℃의 멸균수에 용해시키고 여과하였다. 이 용액을 pH 4로 산성화시키고, 소량의 펩신과 함께 pH 4 및 37℃의 조건에서 항온 처리한 후, 중화시켰다. 이어서, 생성물을 증류 여과하여 임의의 잔류 알콜을 제거한 후, pH를 5.3으로 조정하고, 한외 여과로 상기 용액을 농축하여 최종 단백질 농도 6∼15% 중량/부피를 얻었다.
상기 생성물은 스위스 특허 제684 164호에 개시된 바와 같이 제조할 수도 있다.
B. 이량체 함량의 측정
상기 생성물을 pH 7.0에서 0.04 M의 인산염 완충액 및 0.2 M의 염화나트륨으로 이루어진 이동상을 사용하는 크기가 7.8 x 300 mm인 TSK G3000SW-XL 칼럼을 이용하여 휴렛 팩커드 HP 1090 상에서 HPLC로 분석하였다. 유속은 0.7 mm/분이었다. 150 mg/mℓ의 용액 중 1.3 μℓ의 샘플을 사용하였으며, 단백질은 280 nm에서의 UV 흡광도로 검출하였다. 응집체(전형적인 체류 시간은 8∼9 분임), 이량체(9∼10.5분) 및 단량체(10.5∼13.5 분)에 상응하는 피크 면적을 자동적으로 측정하고, 이량체 함량을 하기 수학식 1로 계산하였다.
[수학식 1]
Figure pct00001
상기 식 중, AA, AD 및 AM은 각각 응집체, 이량체 및 단량체 피크의 면적이다.
C. 안정성 시험
액상 iv-IgG 제제를 밀봉된 컨테이너 내에서 80∼90일 동안 주위 온도(20∼25℃)에서 저장하였으며, 이량체 함량은 상기 기간의 후반부에 측정하였다.
실시예 1
상기 A에 따라 제조하고, 단백질 함량이 15%이며, pH가 5.3인 표준 액상 제제 1 ℓ에 페닐알라닌 24.75 g(150 mmol/ℓ, 1 mmol/g 단백질)을 첨가하였다.
본 발명에 따른 실시예 1 및 추가 실시예 2 내지 실시예 16에 대한 안정성 자료는 첨가제를 포함하지 아니하거나 글리신만을 포함하는 비교예 A 내지 비교예 G에 대한 결과와 함께 하기 표 1 내지 표 2a 및 2b에 나타내었다. 하기 표 3은 실온 저장 후 블리커 등의 문헌[Vox Sanguinis 52, 281-290 (1987)]에 의해 기술된 바와 같은 쥐 혈압 강하 모델에서 각각 12%의 단백질을 함유하는 4개의 액상 제제를 시험한 결과를 나타낸 것이다. 본 발명에 따른 제제(실시예 17 내지 실시예 19)는 단지 5∼18%의 혈압 강하를 유발시킨 반면, 안정화되지 않은 제제는 거의 50%의 혈압 강하를 유발시켰다.
[표 1]
Figure pct00002
[표 2a]
Figure pct00003
[표 2b]
Figure pct00004
[표 3]
Figure pct00005

Claims (13)

  1. 비계면 활성의 양쪽 친화성 안정화제 하나 이상을 함유하는 액상 면역글로불린 제제로서, 상기 양쪽 친화성 안정화제는 분자 내에 카르복실산기, 설폰산기, 케토기, 알데히드기, 히드록시기, 아미노기 또는 아미드기 중에서 선택되는 하나 이상의 기 뿐만 아니라 3개 내지 12개의 탄소 원자 및 임의로 1개의 질소 원자 또는 황 원자를 함유하는 하나 이상의 친유성 기를 포함하고, 면역글로불린 1 g 당 0.2 mmol 이상의 총량 및 20 mmol/ℓ 이상의 총 농도로 존재하며, 니코틴산 또는 니코틴산 유도체인 것을 특징으로 하는 액상 면역글로불린 제제.
  2. 제1항에 있어서, 정맥 주사용 면역글로불린 G의 액상 제제인 액상 면역글로불린 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 니코틴산 유도체가 니코틴아미드인 액상 면역글로불린 제제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 양쪽 친화성 안정화제는 페닐알라닌, 메티오닌, 류신, 이소류신, 프롤린, 발린, 또는 카르복실산 기가 화학식 -CONH2-, -CONHR, -CH2OH, 또는 -COOR[이때, R은 (C1∼C4)알킬임]의 기로 치환된 이들아미노산의 임의의 유도체 중에서 선택되는 것인 액상 면역글로불린 제제.
  5. 제4항에 있어서, 하나 이상의 양쪽 친화성 안정화제는 프롤린, 류신 및 이소류신 중에서 선택되는 것인 액상 면역글로불린 제제.
  6. 제5항에 있어서, 프롤린 및 니코틴아미드를 함유하는 액상 면역글로불린 제제.
  7. 제6항에 있어서, 니코틴아미드 대 전체 양쪽 친화성 아미노산의 몰비가 1:1 내지 1:4인 액상 면역글로불린 제제.
  8. 제7항에 있어서, 니코틴아미드, 프롤린 및 이소류신을 단지 양쪽 친화성 안정화제로서만 함유하는 액상 면역글로불린 제제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 안정화제는 1:(0.8∼2.0):(0.8∼2.0)의 몰비로 존재하는 것인 액상 면역글로불린 제제.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, pH가 5 내지 6인 액상 면역글로불린 제제.
  11. 2∼ 25℃의 온도에서 저장시 이량체 형성에 대하여 iv-IgG의 액상 제제를 안정화시키는 방법으로서, 이 방법은 비계면 활성의 양쪽 친화성 안정화제 하나 이상을 면역글로불린 1 g 당 0.2 mmol 이상의 총량 및 20 mmol/l 이상의 총 농도로 면역글로불린 제제에 첨가하는 단계를 포함하고, 상기 하나 이상의 양쪽 친화성 안정화제는 분자 내에 카르복실산기, 설폰산기, 인산기, 케토기, 알데히드기, 히드록시기, 아미노기 또는 아미드기 중에서 선택되는 하나 이상의 기 뿐만 아니라 3개 내지 12개의 탄소 원자 및 임의로 1개의 질소 원자 또는 황 원자를 함유하는 하나 이상의 친유성 기를 포함하며, 니코틴산 또는 니코틴산 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 제제는 약 50℃ 이상의 온도를 수반하는 임의의 열처리 단계로 처리하지 않는 것인 방법.
  13. 제11항 또는 제12항의 방법에 의해 안정화된 액상 제제를 동결 건조시키는 단계를 포함하여 이량체 함량이 낮은 iv-IgG의 동결 건조된 제제를 제조하는 방법.
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