RU2158605C2 - Жидкие иммуноглобулиновые препараты - Google Patents

Жидкие иммуноглобулиновые препараты Download PDF

Info

Publication number
RU2158605C2
RU2158605C2 RU97105363/14A RU97105363A RU2158605C2 RU 2158605 C2 RU2158605 C2 RU 2158605C2 RU 97105363/14 A RU97105363/14 A RU 97105363/14A RU 97105363 A RU97105363 A RU 97105363A RU 2158605 C2 RU2158605 C2 RU 2158605C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amphiphilic
drug according
nicotinamide
proline
igg
Prior art date
Application number
RU97105363/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97105363A (ru
Inventor
Рене БРЮГГЕР (CH)
Рене Брюггер
Катарина ДЖЕННАРИ (CH)
Катарина Дженнари
Герхард ХОДЛЕР (CH)
Герхард Ходлер
Бернард ВЮСТ (CH)
Бернард Вюст
Original Assignee
Ред Кросс Фаундейшн Сентрал Лэборэтри Блад Трансфьюжн Сервис СРК
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ред Кросс Фаундейшн Сентрал Лэборэтри Блад Трансфьюжн Сервис СРК filed Critical Ред Кросс Фаундейшн Сентрал Лэборэтри Блад Трансфьюжн Сервис СРК
Publication of RU97105363A publication Critical patent/RU97105363A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2158605C2 publication Critical patent/RU2158605C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины. Представлены иммуноглобулиновые препараты, в частности препараты иммуноглобулина G, для внутреннего вливания, подвергнутые стабилизации для предотвращения образования димеров посредством добавления одного или нескольких амфифильных стабилизаторов. Предпочтительными амфифильными стабилизаторами являются производные никотиновой кислоты, в частности никотинамид, и б-аминокислоты естественного происхождения, имеющие липофильную боковую цепь, например фенилаланин, пролин, лейцин и изолейцин. Техническим результатом изобретения является расширение арсенала средств, относящихся к иммунокомпетентным веществам. 9 з.п.ф-лы, 3 табл.

Description

Изобретение относится к стабильным препаративным формам иммуноглобулинов.
Известно несколько способов получения иммуноглобулиновых препаратов, в частности форм IgG для внутривенного вливания (вв-IgG), из фракций плазмы человеческой крови. Для того, чтобы продукт являлся пригодным для внутривенного вливания, необходимо удалить или предотвратить образование аггрегатов, которые обладают антикомплементарной активностью и которые при внутривенном вливании могут создавать угрозу возникновения тяжелых побочных реакций, включая анафилактический шок. Большинство вв-IgG препаратов, пригодных для клинического применения, являются лиофилизированными (высушенными замораживанием), что повышает их стабильность при хранении, однако такие препараты перед использованием должны быть разведены разбавителем, например стерильной водой или солевым раствором. Эта стадия разведения является трудоемкой и длительной и открывает возможность для инфицирования продукта. Поэтому желательно производить фармацевтические препараты вв-IgG, которые пригодны для хранения и применения в жидкой (водный раствор) форме и которые обладают необходимой степенью стабильности при таком хранении. Такие препараты будут именоваться далее как жидкие препаративные формы вв-IgG. Некоторые из таких препаративных форм уже производятся в коммерческом масштабе.
Несмотря на то, что продукты IgG для внутривенного вливания содержат только очень небольшие количества аггрегатов (молекул тримеров или полимеров IgG с большим числом звеньев), они, тем не менее, могут содержать довольно большие количества димеров IgG, что может быть определено, например, посредством жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР). Такие димеры не создают угрозы анафилактического шока и, как правило, не представляют из себя проблему. На практике, как правило, в большинстве спецификаций мономеры и димеры указываются совместно под таким заголовком, как "функциональный IgG".
Было установлено (Tankersley et al., Molecular Immunology 25? 41-48, 1988), что содержание димеров в препаратах IgG выше, чем у большинства доноров, образовывавших плазменный пул, из которого получали IgG. Поэтому димер не может быть обнаружен в IgG, полученном от отдельного донора, и является относительно низким в гипериммунном IgG, полученном от нескольких сотен или нескольких тысяч доноров, которые были иммунизированы против специфического антигена заболевания, но в то же время он достигает высоких уровней в IgG, полученном из донорских пулов 10000 или более доноров. Авторы делают заключение о том, что димеры IgG являются димерами идиотип-антиидиотип, которые образуются тогда, когда антитело одного донора узнает антиген-связывающую область антитела от другого донора и связывается с ним. Димеры и мономеры находятся в равновесии, а содержание димера возрастает с ростом общей концентрации иммуноглобулина.
Эти же авторы установили, что образование димеров усиливается при хранении; содержание димеров в обычном препарате может удваиваться в течение первой недели хранения, а затем продолжает медленно возрастать. Если препарат IgG подвергают лиофилизации вскоре после получения, это предотвращает увеличение образования димеров. Однако, если препарат предназначен для хранения и применения в жидкой форме, то концентрация димера в ходе хранения будет возрастать.
Такой же тип образования димеров может иметь место у иммуноглобулинов, отличных от IgG, например, у IgA, IgD и IgE. Кроме того, образование димеров наблюдают также в препаратах моноклональных антител, хотя механизм образования димеров в MAbs может отличаться от предложенного в указанной выше работе (Tankersley et al., Molecular Immunology 25. 41-48, 1988).
Авторами настоящего изобретения установлено, что хотя IgG димер, в отличие от высших полимеров, не вызывает анафилактического шока, тем не менее препараты IgG с высоким содержанием димеров характеризуются худшей переносимостью при внутривенном вливании и могут являться причиной нежелательных побочных эффектов, включая лихорадку, тошноту и иногда снижение кровяного давления. Гипотензивные побочные эффекты были обнаружены на крысиной модели (Bleeker et al. Vox Sanguinis 52. 281-290, 1987), что также свидетельствует о наличии очевидной корреляции с содержанием димеров. Поэтому желательно стабилизировать препараты иммуноглобулинов, в частности жидкие препаративные формы вв-IgG, для предотвращения образования димеров.
Для стабилизации вв-IgG и повышения его переносимости при вв-вливании было использовано несколько добавок. К таким добавкам относятся: глицин; дисахариды, например мальтоза и сахароза; сахарные спирты, например сорбитол; полиэтиленгликоль; либо небольшие количества сурфактантов, такие как ПЭГ-20-сорбитанмоноолеат или ПЭГ-10-нонилоксифенол. Однако было установлено, что ни один из этих традиционных стабилизаторов не является достаточно эффективным при ингибировании образования димеров в жидких препаративных формах вв-IgG.
Поскольку содержание димеров является функцией концентрации IgG, то, конечно, возможно понизить содержание димеров путем разведения жидких препаратов IgG. Этот подход не является, тем не менее, приемлемым, поскольку требует вливания больших объемов жидкости пациентам.
Согласно настоящему изобретению проблему решают путем добавления в препарат иммуноглобулина эффективного количества амфифильного стабилизатора.
Описываемый согласно настоящему изобретению жидкий иммуноглобулиновый препарат содержит один или более амфифильных стабилизаторов, не являющихся тенсайдными и имеющих в молекуле одну или несколько групп, выбранных из карбоновой кислоты, сульфоновой кислоты, кето-, альдегидной, гидрокси-, амино- или амидной групп; а также одну или несколько липофильных групп, содержащих от 3 до 12 атомов углерода и, возможно, один атом азота или серы, в общем количестве по меньшей мере 0,2 ммоль на грамм иммуноглобулина и в общей концентрации по меньшей мере 20 ммоль/литр, причем по меньшей мере один амфифильный стабилизатор представляет собой никотиновую кислоту или производное никотиновой кислоты.
Предпочтительно жидкий иммуноглобулиновый препарат представляет собой жидкий препарат иммуноглобулина G для внутривенного вливания.
Преимущественно производным никотиновой кислоты является никотинамид.
Обычно по меньшей мере один из амфифильных стабилизаторов выбирают из фенилаланина, метионина, лейцина, изолейцина, пролина, валина или производного любого из этих соединений, у которых карбоксильная группа замещена группой формулы -CONH2, -CONHR, -CH2ОН или - COOR, где R является С1-4алкилом.
Предпочтительным является по меньшей мере один амфифильный стабилизатор, выбранный из пролина, лейцина и изолейцина. Наиболее предпочтительным является содержание в препарате пролина и никотинамида.
Как правило, молярное соотношение никотинамида и общего количества амфифильных аминокислот находится в пределах между 1:1 и 1:4.
Наиболее предпочтительно, чтобы препарат содержал никотинамид, пролин и изолейцин в качестве единственных амфифильных стабилизаторов в молярном соотношении 1:(0,8-2,0):(0,8-2,0).
Как правило, жидкий препарат имеет pH между pH 5 и pH 6.
Амфифильные стабилизаторы, применяемые согласно изобретению, представляют собой вещества, которые содержат внутри молекулы сильно или умеренно гидрофильную область, а также сильно или умеренно липофильную область, которые не являются тенсайдными, т.е. они не образуют мицеллы в водном растворе при концентрациях, в которых они применяются, а сохраняют мономерную форму. Амфифильные стабилизаторы содержат внутри молекулы одну или несколько групп, выбранных из карбоновой кислоты, сульфоновой кислоты, фосфорной кислоты (все в виде свободной кислоты или фармакологически приемлемой соли), кето-, альдегидо-, гидрокси-, амино- или амидогрупп; а также одну или несколько липофильных групп, содержащих от 3 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 4 до 10 атомов углерода, и, как правило, один атом азота или серы. Эти группы предпочтительно выбирают из алкильных групп с прямой или разветвленной цепью, алкенильных групп с прямой или разветвленной цепью и ароматических, гетероароматических, алифатических или гетероалифатических колец.
Если атом азота расположен в липофильной группе, то он предпочтительно является третичным, например, в пиридиновом кольце. Предпочтительными нециклическими липофильными группами являются алкильные группы с разветвленной цепью, содержащие от 4 до 10, предпочтительно от 4 до 6 атомов углерода.
Очевидно, что любое соединение, применяемое в качестве стабилизатора для вв-IgG, должно само по себе быть фармацевтически приемлемым для внутривенного вливания в применяемых концентрациях. Предпочтительно также, чтобы оно не вызывало химических изменений в молекуле IgG и чтобы оно не обладало значительной буферной емкостью при значениях pH между pH 4 и pH 8.
Предпочтительными амфифильными стабилизаторами являются никотиновая кислота и ее производные, например, никотинамид, N-оксид никотинамида и N'-метилникотинамид, из которых наиболее предпочтительным является никотинамид.
Следующей предпочтительной группой амфифильных стабилизаторов являются α-аминокислоты естественного происхождения, имеющие незаряженные липофильные боковые цепи, а также производные таких аминокислот, у которых карбоксильная группа замещена группой формулы -CONH2, -CONHR, -CH2ОН или - COOR, где R является С1-4алкилом. Такими аминокислотами являются фенилаланин, метионин, лейцин, пролин и валин, из которых предпочтительны фенилаланин, пролин, лейцин и изолейцин; особенно пролин, лейцин и изолейцин; наиболее предпочтителен пролин.
Описаны (публикация патента Японии N 61-194035) жидкие препараты гамма-глобулина, которые подвергают тепловой обработке в присутствии стабилизатора, являющегося моносахаридом, дисахаридом или сахарным спиртом, в количестве 10-100 г/100 мл, и ауксилярного стабилизатора, который может представлять собой нейтральную аминокислоту, например валин, лейцин или изолейцин, либо соль карбоновой кислоты.
В настоящем изобретении предложен жидкий иммуноглобулиновый препарат, в частности жидкий препарат иммуноглобулина G, для внутривенного вливания, содержащий один или более амфифильных стабилизаторов, описанных здесь, в общем количестве по меньшей мере 0,2 ммоль на грамм иммуноглобулина и в общей концентрации по меньшей мере 20 ммоль/литр, при условии, что если препарат содержит 100 г/л или более моносахарида, дисахарида или сахарного спирта, то по меньшей мере один амфифильный стабилизатор не является нейтральной аминокислотой или солью карбоновой кислоты, и его предпочтительно выбирают из никотиновой кислоты и ее производных.
Предпочтительными стабилизаторами являются составы, содержащие никотинамид совместно с одним или более упомянутых амфифильных аминокислот или их производных. Более предпочтительные стабилизирующие составы содержат никотинамид и пролин, возможно совместно с одной или более дополнительных амфифильных аминокислот. Наиболее предпочтительными составами являются смеси (а) никотинамида и пролина; (б) никотинамида, пролина и изолейцина; и (в) никотинамида, пролина, изолейцина и лейцина. Предпочтительно, чтобы в таких составах молярное отношение никотинамида к общему количеству амфифильных аминокислот лежало в пределах от 1:1 до 1:4. Наиболее предпочтительным составом является смесь никотинамида, пролина и изолейцина, предпочтительно в молярном соотношении 1:(0,8-2,0):(0,8-2,0).
Иммуноглобулин, стабилизированный согласно изобретению, может представлять собой любой препарат IgA, IgD, IgE или IgG, либо поликлональный, либо моноклональный, выделяемый либо из плазмы крови человека или животных, либо получаемых другими способами, например посредством гибридомной технологии или технологии рекомбинантной ДНК. Предпочтительно он является препаратом IgG из плазмы человеческой крови, подвергнутым обработке, делающей его пригодным для внутривенного вливания, который предназначен для хранения и применения в жидкой форме. Более предпочтительно, чтобы он представлял собой поливалентный, интактный иммуноглобулин, который не был подвергнут гидролизу (например, посредством высоких концентраций пепсина) и который сохраняет структурную и функциональную целостность 7S-IgG антител, включая интактную Fc область. Предпочтительно, чтобы его получали из фракций сыворотки крови посредством модифицированного спиртового криоосаждения, включая обработку низкими концентрациями пепсина при pH 4.
Содержание IgG в жидком препарате предпочтительно варьирует между 3% и 16%, более предпочтительно - между 6% и 12%. pH раствора предпочтительно варьирует от pH 4 до pH 8, более предпочтительно от pH 5 до pH 6, особенно от pH 5,2 до pH 5,4. При таких относительно кислых значениях pH важно, чтобы раствор имел низкую буферную емкость для предотвращения любого значительного понижения pH крови реципиента при внутривенном вливании. Тоничность раствора может быть доведена до физиологических значений путем добавления одного или нескольких незабуферивающих веществ, например хлорида натрия, глицина, сахарозы, мальтозы и сорбита. Такие жидкие препараты могут быть введены путем внутривенного вливания, например в дозе 0,2-1,0 г IgG на кг веса тела в сутки.
Количество амфифильного стабилизатора, присутствующего в составах согласно изобретению, предпочтительно составляет от 0,2 до 6 ммоль на грамм IgG, более предпочтительно - от 1 до 3 ммоль/г IgG. Иммуноглобулиновые препараты могут содержать также другие протеины, например альбумин.
Жидкий препарат вв-IgG согласно изобретению, содержащий амфифильный стабилизатор, может храниться до 2 лет при температурах от 2oC до 25oC без увеличения содержания димеров до нежелательных уровней. Такие препараты хорошо переносятся при внутривенном вливании.
Растворы вв-IgG, предназначенные для лиофилизации и хранения в твердой лиофилизированной форме, также могут быть стабилизированы путем добавления амфифильных стабилизаторов согласно изобретению для уменьшения образования димеров в течение периода времени между изготовлением и лиофилизацией.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение:
А. Препаративная процедура для жидкого препарата вв-IgG
Сырую пасту IgG, полученную путем спиртового фракционирования объединенной плазмы человеческой крови, растворяют в стерильной воде при 4oC и фильтруют. Раствор подкисляют до pH 4 и инкубируют с небольшим количеством пепсина при pH 4, 37oC, а затем нейтрализуют. Затем продукт диафильтруют для удаления оставшегося спирта, после чего pH доводят до pH 5,3 и концентрируют раствор путем ультрафильтрации, получая конечную концентрацию белка от 6% до 15% в/об.
Продукт также может быть получен известным способом (патент Швейцарии N 684164).
Б. Измерение содержания димеров
Продукт анализируют посредством ЖХВР на Hewlett Packard HP 1090, применяя TSK G3000SW-XL колонку размерами 7,8 х 300 мм с 0,04 М фосфатным буфером и 0,2 М хлоридом натрия с pH 7,0 в качестве подвижной фазы. Скорость протока составляет 0,7 мл/мин. Наносят образец раствора с концентрацией 150 мг/мл объемом 1,3 мкл, белок определяют по УФ поглощению при 280 нм. Автоматически измеряют площади пиков, соответствующих аггрегату (характерное время удержания 8-9 мин), димеру (9-10,5 мин) и мономеру (10,5-13,5 мин), и определяют содержание димеров по формуле:
Figure 00000001

где ПА, ПД и ПМ представляют собой площади пиков аггрегата, димера и мономера, соответственно.
В. Тест на стабильность
Жидкие препараты вв-IgG хранят при температуре окружающей среды (20-25oC) в запаянных контейнерах в течение 80-90 суток, а затем в конце этого периода измеряют содержание димеров.
Пример 1
К 1 литру стандартного жидкого препарата, приготовленного согласно А и с содержанием белка, составляющим 15%, и pH, равным 5,3, добавляют 24,75 г фенилаланина (150 ммоль/л, 1 ммоль/г белка).
Данные о стабильности для примера 1 и для дополнительных примеров 2-16 согласно изобретению совместно со сравнительными примерами А-Д, не содержащими добавок или содержащими только глицин, представлены в таблицах 1 и 2, приведенных ниже. Приводимая ниже таблица 3 представляет результаты тестирования четырех жидких препаратов, каждый из которых содержит 12% белка, в крысиной гипотензивной модели, как это описано Bleeker и др. (Vox Sanguinis 52. 281-209, 1987), после хранения при комнатной температуре. Препараты согласно изобретению (примеры 17-19) давали только 5-18% снижения кровяного давления, в то время как нестабилизированный препарат давал снижение приблизительно 50%.

Claims (10)

1. Жидкий иммуноглобулиновый препарат, содержащий один или более амфифильных стабилизаторов, не являющихся тенсайдными, отличающийся тем, что они содержат в молекуле одну или несколько групп, выбранных из карбоновой кислоты, сульфоновой кислоты, кето-, альдегидной, гидрокси-, амино- или амидной групп, а также одну или несколько липофильных групп, содержащих от 3 до 12 атомов углерода и, возможно, один атом азота или серы, в общем количестве по меньшей мере 0,2 ммоль на грамм иммуноглобулина и в общей концентрации по меньшей мере 20 ммоль/л, причем по меньшей мере один амфифильный стабилизатор представляет собой никотиновую кислоту или производное никотиновой кислоты.
2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что представляет собой жидкий препарат иммуноглобулина G для внутривенного вливания.
3. Препарат по пп.1 и 2, отличающийся тем, что производным никотиновой кислоты является никотинамид.
4. Препарат по пп.1 - 3, отличающийся тем, что по меньшей мере один из амфифильных стабилизаторов выбирают из фенилаланина, метионина, лейцина, изолейцина, пролина, валина или производного любого из этих соединений, у которых карбоксиальная группа замещена группой формулы -CONH2, -CONHR, -CH2OH или -COOR, где R является C1-4 алкилом.
5. Препарат по п.4, отличающийся тем, что по меньшей мере один амфифильный стабилизатор выбирают из пролина, лейцина и изолейцина.
6. Препарат по п.5, отличающийся тем, что содержит пролин и никотинамид.
7. Препарат по п.6, отличающийся тем, что молярное соотношение никотинамида и общего количества амфифильных аминокислот находится в пределах между 1 : 1 и 1 : 4.
8. Препарат по п.7, отличающийся тем, что содержит никотинамид, пролин и изолейцин в качестве единственных амфифильных стабилизаторов.
9. Препарат по п.8, отличающийся тем, что указанные стабилизаторы присутствуют в молярном соотношении 1 : (0,8-2,0) : (0,8-2,0).
10. Жидкий препарат по пп.2-9, отличающийся тем, что имеет pH между pH 5 и pH 6.
RU97105363/14A 1994-09-08 1995-09-07 Жидкие иммуноглобулиновые препараты RU2158605C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9418092.4 1994-09-08
GB9418092A GB9418092D0 (en) 1994-09-08 1994-09-08 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97105363A RU97105363A (ru) 1999-03-27
RU2158605C2 true RU2158605C2 (ru) 2000-11-10

Family

ID=10761028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97105363/14A RU2158605C2 (ru) 1994-09-08 1995-09-07 Жидкие иммуноглобулиновые препараты

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5871736A (ru)
EP (1) EP0779818B1 (ru)
JP (1) JP3004729B2 (ru)
KR (1) KR100370631B1 (ru)
CN (1) CN1157572A (ru)
AT (1) ATE246005T1 (ru)
AU (1) AU700788B2 (ru)
BR (1) BR9508821A (ru)
CA (1) CA2197432C (ru)
CZ (1) CZ285967B6 (ru)
DE (1) DE69531400T2 (ru)
DK (1) DK0779818T3 (ru)
FI (1) FI970603A (ru)
GB (1) GB9418092D0 (ru)
HU (1) HU223668B1 (ru)
IL (1) IL115226A (ru)
MX (1) MX9701510A (ru)
NO (1) NO971016L (ru)
NZ (1) NZ292919A (ru)
PL (1) PL182738B1 (ru)
PT (1) PT779818E (ru)
RO (1) RO118568B1 (ru)
RU (1) RU2158605C2 (ru)
SK (1) SK282332B6 (ru)
TW (1) TW407056B (ru)
WO (1) WO1996007429A1 (ru)
ZA (1) ZA957583B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2553343C2 (ru) * 2007-08-17 2015-06-10 Байомарин Фармасьютикал Инк. Композиции прокариотической фенилаланин-аммиак-лиазы и способы лечения рака с использованием таких композиций

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69719265T2 (de) * 1996-09-06 2003-12-04 Chemo Sero Therapeut Res Inst Medizinische Zusammensetzung die Gewebeplasminogenaktivator und Nikotinamid enthält
GB9705810D0 (en) * 1997-03-20 1997-05-07 Common Services Agency Intravenous immune globulin
ES2569919T3 (es) 1999-04-09 2016-05-13 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Procedimiento para controlar la actividad de una molécula inmunofuncional
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US8703126B2 (en) 2000-10-12 2014-04-22 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
EP2116265B1 (en) * 2000-10-12 2020-12-23 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
US7425618B2 (en) * 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
MY150740A (en) 2002-10-24 2014-02-28 Abbvie Biotechnology Ltd Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental
US20040208869A1 (en) * 2003-01-30 2004-10-21 Medimmune, Inc. Uses of anti-integrin alphanubeta3 antibody formulations
CN102258464A (zh) 2003-04-04 2011-11-30 健泰科生物技术公司 高浓度抗体和蛋白制剂
DE10333317A1 (de) * 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
WO2005033143A1 (ja) 2003-10-01 2005-04-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗体の安定化方法及び安定化された溶液状抗体製剤
EP1532983A1 (en) * 2003-11-18 2005-05-25 ZLB Bioplasma AG Immunoglobulin preparations having increased stability
CA2790018C (en) * 2006-12-21 2015-02-03 Amgen Inc. Formulations
AU2014201388C1 (en) * 2006-12-21 2017-02-02 Amgen Inc. Stable Buffered Formulations Containing Polypeptides
JP5513380B2 (ja) * 2007-06-25 2014-06-04 アムジエン・インコーポレーテツド 肝細胞増殖因子に対する特異的結合剤の組成物
ES2391798T3 (es) * 2007-07-10 2012-11-30 Medy-Tox, Inc. Composición líquida farmacéutica de toxina botulínica con estabilidad mejorada
TWI532498B (zh) 2008-03-17 2016-05-11 巴克斯特保健公司 供免疫球蛋白及玻尿酸酶之皮下投藥之用的組合及方法
US8318161B2 (en) * 2009-03-06 2012-11-27 Genentech, Inc. Anti-oxidized LDL antibody formulation
TWI445714B (zh) * 2009-05-27 2014-07-21 Baxter Int 產製用於皮下使用之高濃度免疫球蛋白製備物之方法
JP5734985B2 (ja) 2009-09-17 2015-06-17 バクスター・ヘルスケヤー・ソシエテ・アノニムＢａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＳＡ ヒアルロニダーゼおよび免疫グロブリンの安定な共製剤およびそれらの使用方法
WO2011095543A1 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Csl Behring Ag Immunoglobulin preparation
EP2361636A1 (en) 2010-02-26 2011-08-31 CSL Behring AG Immunoglobulin preparation and storage system for an immunoglobulin preparation
MX2012010198A (es) 2010-03-01 2012-10-03 Bayer Healthcare Llc Anticuerpos monoclonales optimizados contra el inhibidor de la via del factor tisular (tfpi).
FR2961107B1 (fr) 2010-06-15 2012-07-27 Lab Francais Du Fractionnement Composition d'immunoglobulines humaines stabilisee
EA027353B1 (ru) 2010-09-17 2017-07-31 Баксалта Инкорпорейтид СТАБИЛИЗАЦИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ С ПОМОЩЬЮ ВОДНОГО СОСТАВА С ГИСТИДИНОМ ПРИ pH ОТ СЛАБОКИСЛОГО ДО НЕЙТРАЛЬНОГО
US20150157619A1 (en) * 2012-07-10 2015-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical preparation for injection
US8613919B1 (en) 2012-08-31 2013-12-24 Bayer Healthcare, Llc High concentration antibody and protein formulations
US9592297B2 (en) 2012-08-31 2017-03-14 Bayer Healthcare Llc Antibody and protein formulations
SI3043776T1 (sl) 2013-09-11 2024-03-29 Eagle Biologics, Inc. Tekoče proteinske formulacije, ki vsebujejo vodotopna organska barvila
WO2015196091A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 Reform Biologics, Llc Viscosity-reducing excipient compounds for protein formulations
US10478498B2 (en) 2014-06-20 2019-11-19 Reform Biologics, Llc Excipient compounds for biopolymer formulations
US11357857B2 (en) 2014-06-20 2022-06-14 Comera Life Sciences, Inc. Excipient compounds for protein processing
EP3200804A4 (en) 2014-10-01 2018-04-18 Eagle Biologics, Inc. Polysaccharide and nucleic acid formulations containing viscosity-lowering agents
IL301681A (en) * 2020-09-27 2023-05-01 Emergent Biosolutions Canada Inc Hyperimmune globulin preparations

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4362661A (en) * 1979-08-09 1982-12-07 Teijin Limited Immunoglobulin composition having a high monomer content, and process for production thereof
US4360457A (en) * 1979-08-30 1982-11-23 Teijin Limited S-Sulfonated immunoglobulin composition having a high monomer content and a process for production thereof
JPS56135418A (en) * 1980-03-27 1981-10-22 Green Cross Corp:The Heat treatment of aqueous solution containing 8 factor of coagulation of blood derived from human
JPS60120823A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Green Cross Corp:The ＩｇＧ単量体
US4597966A (en) * 1985-01-09 1986-07-01 Ortho Diagnostic Systems, Inc. Histidine stabilized immunoglobulin and method of preparation
JPH0825902B2 (ja) * 1985-02-21 1996-03-13 株式会社ミドリ十字 γ−グロブリンの加熱処理方法
JPH0825903B2 (ja) * 1985-05-16 1996-03-13 株式会社ミドリ十字 γ―グロブリン含有水溶液
HUT54308A (en) * 1989-04-04 1991-02-28 Lilly Co Eli Process for producing immunoglobulin conjugates and medicaments comprising same
JP2942412B2 (ja) * 1991-12-26 1999-08-30 鐘紡株式会社 化粧料

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2553343C2 (ru) * 2007-08-17 2015-06-10 Байомарин Фармасьютикал Инк. Композиции прокариотической фенилаланин-аммиак-лиазы и способы лечения рака с использованием таких композиций

Also Published As

Publication number Publication date
SK30097A3 (en) 1997-10-08
AU3522995A (en) 1996-03-27
CZ68497A3 (en) 1997-06-11
DE69531400D1 (de) 2003-09-04
PL182738B1 (pl) 2002-02-28
CA2197432A1 (en) 1996-03-14
US5871736A (en) 1999-02-16
AU700788B2 (en) 1999-01-14
IL115226A (en) 1999-08-17
BR9508821A (pt) 1997-12-23
NO971016D0 (no) 1997-03-05
GB9418092D0 (en) 1994-10-26
MX9701510A (es) 1997-05-31
HUT77122A (hu) 1998-03-02
JP3004729B2 (ja) 2000-01-31
DE69531400T2 (de) 2004-05-27
NZ292919A (en) 1998-12-23
NO971016L (no) 1997-03-05
RO118568B1 (ro) 2003-07-30
CZ285967B6 (cs) 1999-12-15
IL115226A0 (en) 1995-12-31
WO1996007429A1 (en) 1996-03-14
EP0779818B1 (en) 2003-07-30
FI970603A0 (fi) 1997-02-12
CN1157572A (zh) 1997-08-20
PT779818E (pt) 2003-11-28
PL318265A1 (en) 1997-05-26
DK0779818T3 (da) 2003-11-24
TW407056B (en) 2000-10-01
FI970603A (fi) 1997-02-12
JPH10502938A (ja) 1998-03-17
SK282332B6 (sk) 2002-01-07
ATE246005T1 (de) 2003-08-15
HU223668B1 (hu) 2004-11-29
ZA957583B (en) 1997-03-10
KR100370631B1 (ko) 2003-04-18
CA2197432C (en) 2008-11-04
EP0779818A1 (en) 1997-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2158605C2 (ru) Жидкие иммуноглобулиновые препараты
AU2004290899B2 (en) Immunoglobulin preparations having increased stability
CN1886158B (zh) 包含抗egf受体抗体的药物制剂
RU2600847C2 (ru) Жидкий состав полипептидов, содержащих fc-домен иммуноглобулина
AU2013255413B2 (en) Pharmaceutical formulations of TNF-alpha antibodies
JP2005513110A (ja) Ｅｇｆ受容体に対する抗体を含む凍結乾燥製剤
RU2665966C2 (ru) Водная фармацевтическая композиция рекомбинантного моноклонального антитела к ФНОα
EA043419B1 (ru) Способ получения лиофилизированного фармацевтического состава на основе терапевтического белка
MXPA99004565A (en) Stable lyophilized pharmaceutical substances from monoclonal or polyclonal antibodies

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110908