JP3004729B2 - 液体免疫グロブリン製剤 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は免疫グロブリンの安定製剤に関する。
免疫グロブリン製剤、特にヒト血漿のフラクション由
来のIgGの静脈注射可能形（iv−IgG）について多くの製
造法が既知である。静脈注射可能な製品にするために、
抗補体活性を有し、静脈注射した場合、アナフィラキシ
ーショックのような重い副作用を引き起こすことがある
凝集体の形成を除きまたは避けることが必要である。臨
床上使用可能なiv−IgGの大半な貯蔵安定性を改善する
ために凍結乾燥（フリーズドライ）されているが、この
ような製剤は希釈剤、例えば滅菌水または食塩水と使用
前に再構成しなければならない。この再構成工程は不便
であり、時間の浪費であり、製品の汚染の可能性が大き
くなる。従って、液体（水溶液）形で貯蔵および使用
し、このような貯蔵のために必要な程度の安定性を有す
るiv−IgGの医薬組成物の製造が望まれる。このような
組成物は、以後iv−IgGの液体製剤と呼ぶ。このような
製剤のいくつかは既に商品として入手可能である。
来のIgGの静脈注射可能形（iv−IgG）について多くの製
造法が既知である。静脈注射可能な製品にするために、
抗補体活性を有し、静脈注射した場合、アナフィラキシ
ーショックのような重い副作用を引き起こすことがある
凝集体の形成を除きまたは避けることが必要である。臨
床上使用可能なiv−IgGの大半な貯蔵安定性を改善する
ために凍結乾燥（フリーズドライ）されているが、この
ような製剤は希釈剤、例えば滅菌水または食塩水と使用
前に再構成しなければならない。この再構成工程は不便
であり、時間の浪費であり、製品の汚染の可能性が大き
くなる。従って、液体（水溶液）形で貯蔵および使用
し、このような貯蔵のために必要な程度の安定性を有す
るiv−IgGの医薬組成物の製造が望まれる。このような
組成物は、以後iv−IgGの液体製剤と呼ぶ。このような
製剤のいくつかは既に商品として入手可能である。
また静脈注射用IgG生産物は、非常に少量の凝集体（I
gG分子のトリマーまたはポリマー）しか含まないが、例
えば、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）で測定され
得るように、相当大量のIgGダイマーを含み得る。これ
らのダイマーはアナフィラキシーショックを引き起こさ
ず、一般に問題とは見なされていない。実際、多くの生
産物明細において、モノマーおよびダイマーは共に“官
能的IgG"のような標題の同一視されている。
gG分子のトリマーまたはポリマー）しか含まないが、例
えば、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）で測定され
得るように、相当大量のIgGダイマーを含み得る。これ
らのダイマーはアナフィラキシーショックを引き起こさ
ず、一般に問題とは見なされていない。実際、多くの生
産物明細において、モノマーおよびダイマーは共に“官
能的IgG"のような標題の同一視されている。
Tankersley et al（Molecular Immunology 25,41−4
8,1988）により、IgG製剤のダイマー含量は、IgGを得た
血漿プールに、より多くの提供者が寄与するほど、より
高いことが発見された。即ち、ダイマーは一個体から得
たIgGでは検出されず、特異的疾病抗原で免疫化した数
百から数千の提供者から得た高免疫IgGでは比較的低い
が、10,000またはそれ以上の提供者の提供者プールから
製造したIgGにおいては高いレベルに到達する。著者
は、IgGダイマーは、一人の提供者からの抗体が異なる
提供者からの抗体の抗原結合部位を認識し、そしてそれ
と結合した場合に、形成されるイディオタイプ−抗−イ
ディオタイプダイマーであると結論付けている。ダイマ
ーおよびモノマーは平衡で存在し、ダイマー含量は全免
疫グロブリン濃度に伴って増加する。
8,1988）により、IgG製剤のダイマー含量は、IgGを得た
血漿プールに、より多くの提供者が寄与するほど、より
高いことが発見された。即ち、ダイマーは一個体から得
たIgGでは検出されず、特異的疾病抗原で免疫化した数
百から数千の提供者から得た高免疫IgGでは比較的低い
が、10,000またはそれ以上の提供者の提供者プールから
製造したIgGにおいては高いレベルに到達する。著者
は、IgGダイマーは、一人の提供者からの抗体が異なる
提供者からの抗体の抗原結合部位を認識し、そしてそれ
と結合した場合に、形成されるイディオタイプ−抗−イ
ディオタイプダイマーであると結論付けている。ダイマ
ーおよびモノマーは平衡で存在し、ダイマー含量は全免
疫グロブリン濃度に伴って増加する。
同じ著者は、ダイマー形成が貯蔵時間に伴って増加す
ることを発見した；典型的製剤のダイマー含量は、貯蔵
の第１周目は２倍になり、その後ゆっくり上昇し得る。
IgG製剤を産生直後に凍結乾燥した場合、ダイマー形成
の増加の開始が予防される。しかしながら、製剤を液体
形で貯蔵し使用することを意図した場合、ダイマー濃度
は貯蔵により増加する。
ることを発見した；典型的製剤のダイマー含量は、貯蔵
の第１周目は２倍になり、その後ゆっくり上昇し得る。
IgG製剤を産生直後に凍結乾燥した場合、ダイマー形成
の増加の開始が予防される。しかしながら、製剤を液体
形で貯蔵し使用することを意図した場合、ダイマー濃度
は貯蔵により増加する。
同じタイプのダイマー形成が、IgG以外の免疫グロブ
リン、例えばIgA、IgDおよびIgEで起こり得る。更に、
ダイマー形成はまたモノクローナル抗体の製造でも観察
されるが、MAbのダイマー形成機構はTankersley et al.
により提案されたものと異なるようである。
リン、例えばIgA、IgDおよびIgEで起こり得る。更に、
ダイマー形成はまたモノクローナル抗体の製造でも観察
されるが、MAbのダイマー形成機構はTankersley et al.
により提案されたものと異なるようである。
本発明により、IgGダイマーは、高ポリマーと異なり
アナフィラキシーショックの原因とならないが、高ダイ
マー含量IgG製剤は静脈注射で寛容性が低く、熱、吐き
気および時には低血圧を含む望ましくない副作用を引き
起こすことがあるのが判明した。血圧低下副作用は、Bl
eeker et al（Vox Sanguinis 52,281−290,1987）によ
りラットモデルで検出されており、これはまたダイマー
含量との明らかな相関関係を示している。従って、免疫
グロブリン製剤、特にiv−IgGの液体製剤について、ダ
イマー形成に対する安定な製剤が望まれる。
アナフィラキシーショックの原因とならないが、高ダイ
マー含量IgG製剤は静脈注射で寛容性が低く、熱、吐き
気および時には低血圧を含む望ましくない副作用を引き
起こすことがあるのが判明した。血圧低下副作用は、Bl
eeker et al（Vox Sanguinis 52,281−290,1987）によ
りラットモデルで検出されており、これはまたダイマー
含量との明らかな相関関係を示している。従って、免疫
グロブリン製剤、特にiv−IgGの液体製剤について、ダ
イマー形成に対する安定な製剤が望まれる。
多くの添加剤が、iv−IgGを安定化し、iv注射におけ
る寛容性を改善するために使用されている。これらは、
グリシン；ジサッカライド、例えばマルトースおよびサ
ッカロース；糖アルコール、例えばソルビトール；ポリ
エチンレングリコール；または少量のPEG−20−ソルビ
タンモノオレエートまたはPEG−10−ノニルオキシフェ
ノールのような界面活性剤を含む。しかしながら、これ
らの既知の安定化剤はiv−IgGの液体製剤のダイマー形
成の阻害に有効でないことが判明している。
る寛容性を改善するために使用されている。これらは、
グリシン；ジサッカライド、例えばマルトースおよびサ
ッカロース；糖アルコール、例えばソルビトール；ポリ
エチンレングリコール；または少量のPEG−20−ソルビ
タンモノオレエートまたはPEG−10−ノニルオキシフェ
ノールのような界面活性剤を含む。しかしながら、これ
らの既知の安定化剤はiv−IgGの液体製剤のダイマー形
成の阻害に有効でないことが判明している。
ダイマー含量がIg濃度の関数であるため、もちろん液
体IgG製剤の希釈によりダイマー含量を減少することは
可能である。しかしながら、この試みは、患者に許容で
きない大量の液体を注入することが必要となるため、実
用的でない。
体IgG製剤の希釈によりダイマー含量を減少することは
可能である。しかしながら、この試みは、患者に許容で
きない大量の液体を注入することが必要となるため、実
用的でない。
本発明により、有効量の両親媒性安定化剤を免疫グロ
ブリンに添加することにより、問題が解決された。
ブリンに添加することにより、問題が解決された。
本発明で使用の両親媒性安定化剤は、強いまたは緩和
な親水性領域および強いまたは緩和な親油性領域の分子
を含むが、界面活性剤ではなく、すなわち使用する濃度
で水性溶液中でミセルを形成せず、モノマー形を維持す
る物質である。本発明の両親媒性安定化剤は分子内に、
カルボン酸、スルホン酸、リン酸（全て遊離または薬学
的に許容可能な塩形）、ケト−、アルデヒド、ヒドロキ
シ−、アミノ−またはアミド基からなる群から選ばれる
１個またはそれ以上の基；および３から12炭素原子、好
ましくは４から10炭素原子を含み、所望により窒素また
は硫黄の１原子を含む１個またはそれ以上の親油性基を
含む。これらの基は好ましくは直鎖または分枝鎖アルキ
ル基、直鎖または分枝鎖アルケニル基および芳香族、ヘ
テロ芳香族、脂肪族またはヘテロ脂肪族環から選択され
る。
な親水性領域および強いまたは緩和な親油性領域の分子
を含むが、界面活性剤ではなく、すなわち使用する濃度
で水性溶液中でミセルを形成せず、モノマー形を維持す
る物質である。本発明の両親媒性安定化剤は分子内に、
カルボン酸、スルホン酸、リン酸（全て遊離または薬学
的に許容可能な塩形）、ケト−、アルデヒド、ヒドロキ
シ−、アミノ−またはアミド基からなる群から選ばれる
１個またはそれ以上の基；および３から12炭素原子、好
ましくは４から10炭素原子を含み、所望により窒素また
は硫黄の１原子を含む１個またはそれ以上の親油性基を
含む。これらの基は好ましくは直鎖または分枝鎖アルキ
ル基、直鎖または分枝鎖アルケニル基および芳香族、ヘ
テロ芳香族、脂肪族またはヘテロ脂肪族環から選択され
る。
窒素原子が親油性基に存在する場合、好ましくは３級
形、例えばピリジン環中である。好ましい非環状親油性
基は、４から10、好ましくは４から６炭素原子を含む分
枝鎖アルキル基である。
形、例えばピリジン環中である。好ましい非環状親油性
基は、４から10、好ましくは４から６炭素原子を含む分
枝鎖アルキル基である。
明らかに、iv−IgGの安定化剤として使用する化合物
は、それ自体、使用する濃度で静脈注射に薬学的に許容
可能でなければならない。IgG分子を化学的に変化させ
ず、pH4からpH8のpH値で明白な緩衝能を有しないものが
好ましい。
は、それ自体、使用する濃度で静脈注射に薬学的に許容
可能でなければならない。IgG分子を化学的に変化させ
ず、pH4からpH8のpH値で明白な緩衝能を有しないものが
好ましい。
好ましい両親媒性安定化剤は、ニコチン酸およびその
誘導体、例えばニコチンアミド、ニコチンアミドＮ−オ
キシドおよびＮ′−メチルニコチンアミドであり、ニコ
チンアミドが特に好ましい。
誘導体、例えばニコチンアミド、ニコチンアミドＮ−オ
キシドおよびＮ′−メチルニコチンアミドであり、ニコ
チンアミドが特に好ましい。
両親媒性安定化剤の更に好ましいグループは、非電荷
親油性側鎖を有する天然に存在するα−アミノ酸およ
び、カルボン酸基が式−CONH2、−CONHR、−CH2OHまた
は−COOR（ここで、ＲはC1-4アルキルである）で置換さ
れているようなアミノ酸の誘導体である。このようなア
ミノ酸は、フェニルアラニン、メチオニン、ロイシン、
イソロイシン、プロリンおよびバリンであり、うちフェ
ニルアラニン、プロリン、ロイシンおよびイソロイシ
ン；特にプロリン、ロイシンおよびイソロイシン；更に
特にプロリンが好ましい。
親油性側鎖を有する天然に存在するα−アミノ酸およ
び、カルボン酸基が式−CONH2、−CONHR、−CH2OHまた
は−COOR（ここで、ＲはC1-4アルキルである）で置換さ
れているようなアミノ酸の誘導体である。このようなア
ミノ酸は、フェニルアラニン、メチオニン、ロイシン、
イソロイシン、プロリンおよびバリンであり、うちフェ
ニルアラニン、プロリン、ロイシンおよびイソロイシ
ン；特にプロリン、ロイシンおよびイソロイシン；更に
特にプロリンが好ましい。
日本特許昭和61年公告第194035号は、10−100g/100ml
の量のモノサッカライド、ジサッカライドまたは糖アル
コールおよび中性アミノ酸、例えばバリン、ロイシンま
たはイソロイシンまたはカルボン酸の塩である補助安定
化剤の存在下、熱処理に付される液体ガンマグロブリン
製剤を記載している。
の量のモノサッカライド、ジサッカライドまたは糖アル
コールおよび中性アミノ酸、例えばバリン、ロイシンま
たはイソロイシンまたはカルボン酸の塩である補助安定
化剤の存在下、熱処理に付される液体ガンマグロブリン
製剤を記載している。
本発明は、１個またはそれ以上の、本明細書で定義の
両親媒性安定化剤を、全量で少なくとも0.2mmol/免疫グ
ロブリンｇおよび全濃度で少なくとも20mmol/リットル
の液体免疫グロブリン製剤、特に静脈注射用免疫グロブ
リンＧの液体製剤を提供する（ただし、製剤が100g/
またはそれ以上のモノサッカライド、ジサッカライドま
たは糖アルコールを含む場合、少なくとも一つの両親媒
性安定化剤は中性アミノ酸またはカルボン酸の塩以外で
あり、好ましくはニコチン酸およびその誘導体から選ば
れる）。
両親媒性安定化剤を、全量で少なくとも0.2mmol/免疫グ
ロブリンｇおよび全濃度で少なくとも20mmol/リットル
の液体免疫グロブリン製剤、特に静脈注射用免疫グロブ
リンＧの液体製剤を提供する（ただし、製剤が100g/
またはそれ以上のモノサッカライド、ジサッカライドま
たは糖アルコールを含む場合、少なくとも一つの両親媒
性安定化剤は中性アミノ酸またはカルボン酸の塩以外で
あり、好ましくはニコチン酸およびその誘導体から選ば
れる）。
好ましい安定化剤は、ニコチンアミドを１個またはそ
れ以上の両親媒性アミノ酸またはその誘導体と共に含む
組成物である。更に好ましい安定化組成物は、ニコチン
アミドおよびプロリンを、所望により一個またはそれ以
上の両親媒性アミノ酸と共に含む。特に好ましい組成物
は、（ａ）ニコチンアミドおよびプロリン；（ｂ）ニコ
チンアミド、プロリンおよびイソロイシン；（ｃ）ニコ
チンアミド、プロリン、イソロイシンおよびロイシンの
混合物である。好ましくは、このような組成分のニコチ
ンアミドの全両親媒性アミノ酸に対するモル比は、1:1
から1:4の間である。最も好ましい組成物は、ニコチン
アミド、プロリンおよびイソロイシンの、好ましくは1:
（0.8−2.0）：（0.8−2.0）のモル比の混合物である。
れ以上の両親媒性アミノ酸またはその誘導体と共に含む
組成物である。更に好ましい安定化組成物は、ニコチン
アミドおよびプロリンを、所望により一個またはそれ以
上の両親媒性アミノ酸と共に含む。特に好ましい組成物
は、（ａ）ニコチンアミドおよびプロリン；（ｂ）ニコ
チンアミド、プロリンおよびイソロイシン；（ｃ）ニコ
チンアミド、プロリン、イソロイシンおよびロイシンの
混合物である。好ましくは、このような組成分のニコチ
ンアミドの全両親媒性アミノ酸に対するモル比は、1:1
から1:4の間である。最も好ましい組成物は、ニコチン
アミド、プロリンおよびイソロイシンの、好ましくは1:
（0.8−2.0）：（0.8−2.0）のモル比の混合物である。
本発明により安定化された免疫グロブリンは、ポリク
ローナルまたはモノクローナルであれ、ヒトまたは動物
血漿から単離されたものまたは他の手段、例えばハイブ
リドーマまたは組換えDNA技術により製造されたもので
あれ、IgA、IgD、IgEまたはIgGの任意の製剤であり得
る。好ましくは、静脈注射可能であるように処理され、
液体形で貯蔵および使用するように意図されたヒト血漿
由来のIgG製剤である。更に好ましくは、開裂されてい
ない（例えば、高ペプシン濃度で）および無傷Fc領域を
含む7S−IgG抗体の構造的および機能的無傷さを維持す
る、多価の無傷免疫グロブリンである。好ましくは、pH
4で低濃度ペプシンでの処理を含む修飾アルコール低温
沈殿による血漿フラクションから得られたものである。
ローナルまたはモノクローナルであれ、ヒトまたは動物
血漿から単離されたものまたは他の手段、例えばハイブ
リドーマまたは組換えDNA技術により製造されたもので
あれ、IgA、IgD、IgEまたはIgGの任意の製剤であり得
る。好ましくは、静脈注射可能であるように処理され、
液体形で貯蔵および使用するように意図されたヒト血漿
由来のIgG製剤である。更に好ましくは、開裂されてい
ない（例えば、高ペプシン濃度で）および無傷Fc領域を
含む7S−IgG抗体の構造的および機能的無傷さを維持す
る、多価の無傷免疫グロブリンである。好ましくは、pH
4で低濃度ペプシンでの処理を含む修飾アルコール低温
沈殿による血漿フラクションから得られたものである。
液体製剤のIgG含量は、好ましくは３％から16％の
間、更に好ましくは６％から12％の間である。溶液のpH
は、好ましくはpH4からpH8、更に好ましくはpH5からpH
6、特にpH5.2からpH5.4である。このように比較的酸性
のpHで、溶液は低い緩衝能を有することが重要であり、
静脈注射において、受容者の血液のpHの著しい低下を防
止する。溶液の緊張力は、例えば、塩化ナトリウム、グ
リシン、シュークロース、マルトースおよびソルビトー
ルのような１個またはそれ以上の非緩衝物質の添加によ
り、生理的値に調節し得る。このような液体製剤は、例
えば、0.2−1.0gのIgG/体重kg/日の用量で、静脈輪液に
より投与し得る。
間、更に好ましくは６％から12％の間である。溶液のpH
は、好ましくはpH4からpH8、更に好ましくはpH5からpH
6、特にpH5.2からpH5.4である。このように比較的酸性
のpHで、溶液は低い緩衝能を有することが重要であり、
静脈注射において、受容者の血液のpHの著しい低下を防
止する。溶液の緊張力は、例えば、塩化ナトリウム、グ
リシン、シュークロース、マルトースおよびソルビトー
ルのような１個またはそれ以上の非緩衝物質の添加によ
り、生理的値に調節し得る。このような液体製剤は、例
えば、0.2−1.0gのIgG/体重kg/日の用量で、静脈輪液に
より投与し得る。
本発明の組成物に存在する両親媒性安定化剤の濃度
は、0.2から6mmol/グラムIgG、更に好ましくは１から3m
mol/g IgGである。免疫グロブリン製剤は、また、他の
タンパク質、例えばアルブミンも含み得る。
は、0.2から6mmol/グラムIgG、更に好ましくは１から3m
mol/g IgGである。免疫グロブリン製剤は、また、他の
タンパク質、例えばアルブミンも含み得る。
両親媒性安定化剤を含む本発明の液体iv−IgG製剤を
２年間、２℃から25℃の間の温度で、許容できないレベ
ルまでダイマー濃度を上昇させることなく貯蔵し得る。
このような製剤は、静脈注射で良い寛容性である。
２年間、２℃から25℃の間の温度で、許容できないレベ
ルまでダイマー濃度を上昇させることなく貯蔵し得る。
このような製剤は、静脈注射で良い寛容性である。
凍結乾燥し、固体凍結乾燥形で溶解することを意図さ
れるiv−IgGの溶液は、製造および凍結乾燥中のダイマ
ー形成を減少させるように、本発明の両親媒性安定化剤
添加により安定化し得る。
れるiv−IgGの溶液は、製造および凍結乾燥中のダイマ
ー形成を減少させるように、本発明の両親媒性安定化剤
添加により安定化し得る。
以下の実施例は本発明を説明する： A.液体iv−IgG製剤の製造法 プールしたヒト血漿からアルコール分画により得た粗
IgGペーストを、滅菌水中に４℃で溶解し、濾過する。
溶液をpH4に酸性化し、少量のペプシンと共にpH4、37℃
でインキュベートし、次いで中和する。次いで、生産物
を完全濾過し、残ったアルコールを除去し、次いでpHを
5.3に調節し、溶液を超濾過により濃縮し、６％から15
％w/vの最終タンパク質濃度を得る。
IgGペーストを、滅菌水中に４℃で溶解し、濾過する。
溶液をpH4に酸性化し、少量のペプシンと共にpH4、37℃
でインキュベートし、次いで中和する。次いで、生産物
を完全濾過し、残ったアルコールを除去し、次いでpHを
5.3に調節し、溶液を超濾過により濃縮し、６％から15
％w/vの最終タンパク質濃度を得る。
生産物はまたスイス特許第684164号に記載のようにも
製造し得る。
製造し得る。
B.ダイマー含量の測定 生産物を、直径7.8×300mmのTSK G3000SW−XLカラム
を使用して、0.04Mリン酸緩衝液および0.2M塩化ナトリ
ウム、pH7.0の移動相で、Hewlett Packard HP 1090でHP
LCにより分析する。流速は0.7ml/分である。150mg/ml溶
液の1.3μｌのサンプルを使用して、タンパク質を280nm
のUV吸収により検出する。凝集体（典型的保持時間８−
９分）、ダイマー（９−10.5分）およびモノマー（10.5
−13.5分）に対応するピーク領域を自動で測定し、ダイ
マー含量を （ここで、AA、ADおよびAMはそれぞれ凝集体、ダイマー
およびモノマーピークの領域である） により得る。
を使用して、0.04Mリン酸緩衝液および0.2M塩化ナトリ
ウム、pH7.0の移動相で、Hewlett Packard HP 1090でHP
LCにより分析する。流速は0.7ml/分である。150mg/ml溶
液の1.3μｌのサンプルを使用して、タンパク質を280nm
のUV吸収により検出する。凝集体（典型的保持時間８−
９分）、ダイマー（９−10.5分）およびモノマー（10.5
−13.5分）に対応するピーク領域を自動で測定し、ダイ
マー含量を （ここで、AA、ADおよびAMはそれぞれ凝集体、ダイマー
およびモノマーピークの領域である） により得る。
C.安定度試験 液体iv−IgG製剤を、環境温度（20−25℃）に、密封
容器中で80−90日貯蔵し、ダイマー含量をこの期間の最
後に測定する。
容器中で80−90日貯蔵し、ダイマー含量をこの期間の最
後に測定する。
実施例１ 上記Ａのように製造し、タンパク質含量15％およびpH
5.3を有する標準液体製剤１リットルに、フェニルアラ
ニン（150mmol/L、1mmol/gタンパク質）24.75gを添加す
る。
5.3を有する標準液体製剤１リットルに、フェニルアラ
ニン（150mmol/L、1mmol/gタンパク質）24.75gを添加す
る。
添加剤なしまたはグリシンのみを含む比較実施例Ａ−
Ｇと共に、本発明の実施例１および更なる実施例２−16
の安定度データを下記表１および２に示す。下記表３
は、Bleeker et al（Vox Sanguinis 52,281−290,198
7）により記載されたラット低血圧モデルにおける、そ
れぞれ12％タンパク質を含む液体製剤の、室温貯蔵後の
試験結果を示す。本発明の製剤（実施例17−19）は、５
−18％血圧を低下させたのみであったが、非安定化製剤
はほとんど50％低下させた。
Ｇと共に、本発明の実施例１および更なる実施例２−16
の安定度データを下記表１および２に示す。下記表３
は、Bleeker et al（Vox Sanguinis 52,281−290,198
7）により記載されたラット低血圧モデルにおける、そ
れぞれ12％タンパク質を含む液体製剤の、室温貯蔵後の
試験結果を示す。本発明の製剤（実施例17−19）は、５
−18％血圧を低下させたのみであったが、非安定化製剤
はほとんど50％低下させた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ホトラー，ゲルハルト スイス、ツェーハー−3076ヴォルプ、フ ァルプシュトラーセ11番 (72)発明者 ヴエスト，ベルナール スイス、ツェーハー−1752ヴィラル−シ ュール−グラン、シュマン・ドゥ・ラ・ ルドゥテ６番 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 39/395,47/22 A61K 9/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＢＩＯＴＥＣＨＡＢＳ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】分子内に、カルボン酸、スルホン酸、ケト
−、アルデヒド、ヒドロキシ−、アミノ−およびアミド
基からなる群から選ばれる１つまたはそれ以上の基と、
３から12の炭素原子を有し、所望により窒素または硫黄
の１原子を有する１つまたはそれ以上の親油性基を含む
ことを特徴とする、１つまたはそれ以上の非界面活性両
親媒性安定化剤を、全量で少なくとも0.2mmol/免疫グロ
ブリンｇおよび全濃度で少なくとも20mmol/リットルを
含み、少なくとも１つの両親媒性安定化剤がニコチン酸
またはニコチン酸誘導体である、液体免疫グロブリン製
剤。 - 【請求項２】iv−IgG（静脈注射可能形IgG）の液体製剤
である、請求項１記載の製剤。 - 【請求項３】ニコチン酸誘導体がニコチンアミドであ
る、請求項１および２のいずれかに記載の製剤。 - 【請求項４】少なくとも１つの両親媒性安定化剤が、フ
ェニルアラニン、メチオニン、ロイシン、イソロイシ
ン、プロリン、バリンおよびカルボン酸基が式−CON
H2、−CONHR、−CH2OHまたは−COOR（ここで、ＲはC1-4
アルキルである）で置換されているそれらの誘導体から
なる群から選択される、請求項１から３のいずれかに記
載の製剤。 - 【請求項５】少なくとも１つの両親媒性安定化剤が、プ
ロリン、ロイシンおよびイソロインから選択される、請
求項４記載の製剤。 - 【請求項６】プロリンとニコチンアミドを含む、請求項
５記載の製剤。 - 【請求項７】ニコチンアミド対全両親媒性アミノ酸のモ
ル比が1:1から1:4の間である、請求項６記載の製剤。 - 【請求項８】ニコチンアミド、プロリンおよびイソロイ
シンのみを両親媒性安定化剤として含む、請求項７記載
の製剤。 - 【請求項９】該安定化剤が1:（0.8−2.0）：（0.8−2.
0）のモル比で存在する、請求項８記載の製剤。 - 【請求項１０】pH5からpH6の間のpHを有する、請求項２
から９のいずれかに記載の液体製剤。 - 【請求項１１】分子内に、カルボン酸、スルホン酸、ケ
ト−、アルデヒド、ヒドロキシ−、アミノ−およびアミ
ド基からなる群から選ばれる１つまたはそれ以上の基と
３から12の炭素原子を有し、所望により窒素または硫黄
の１原子を有する１つまたはそれ以上の親油性基を含む
ことを特徴とする、１つまたはそれ以上の非界面活性剤
両親媒性安定化剤を、全量で少なくとも0.2mmol/免疫グ
ロブリンｇおよび全濃度で少なくとも20mmol/リットル
で、製剤に添加する工程を含み、少なくとも１つの両親
媒性安定化剤がニコチン酸またはニコチン酸誘導体であ
る、２℃から25℃の温度で貯蔵した場合のダイマー形成
を抑制するiv−IgGの液体製剤の安定化方法。 - 【請求項１２】該製剤を50℃以上の温度を含むいかなる
熱処理工程にも付さない、請求項11記載の方法。 - 【請求項１３】請求項11または12に記載の方法で安定化
した液体製剤を凍結乾燥する工程を含む、低ダイマー含
量を有するiv−IgG凍結乾燥製剤の製造法。
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