CN1505524A - 免疫增强剂 - Google Patents

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Abstract

将选自来源于蘑菇的成分和β－葡聚糖中的成分，例如，将源于蘑菇的成分，特别是香菇等蘑菇提取物超微粒化，优选将其水提取物进行分散化处理，可以增加其粘膜的吸收性，从而发挥其免疫增强作用和/或免疫调节作用。该超微粒子(或含有该物质的组合物)可用于免疫增强剂和/或免疫调节剂或抗肿瘤剂，抗感染剂，抗病毒剂，抗自身免疫性疾病、抗糖尿病、抗过敏性疾病剂和抗消化系统疾病剂。因而，本发明可提供使用该超微粒子作有效成分的饮料、食品、医药组合物及其制备方法，优选以前述提取物的经分散化处理的物质作有效成分。

Description

免疫增强剂
技术领域
本发明涉及新型的蘑菇提取物超微粒体(超微粒子化体)，新型蘑菇来源成分的超微粒体(优选将蘑菇用水提取得到的成分进行超微粒化处理)或新型β-葡聚糖超微粒体，含有这些新型超微粒体的组合物(该超微粒体分散体等)，以这些超微粒体或组合物为有效成分的免疫增强剂和/或免疫调节剂(免疫增强剂/免疫调节剂)、医药组合物(特别是抗肿瘤剂，抗感染剂，抗病毒剂，抗自身免疫性疾病剂、抗糖尿病药及抗过敏性疾病剂等用于治疗因免疫功能异常而引起的疾病的药剂和抗消化系统疾病剂(过敏性肠道综合征(IBS)、炎症性肠道疾病(IBD)、便秘、腹泻等的治疗剂)。)、以及饮食品(保健食品、功能性食品等)和可作为其有效成分使用的超微粒体或含有该超微粒体的组合物的制备方法。
本发明的免疫增强剂/免疫调节剂可以医药品(医药组合物)、饮食品(保健食品、功能性食品等)等各种形式使用，尤其对需增强或调节免疫功能而进行疾病的治疗、改善、防止发展和预防患者伴随有免疫功能异常的其它疾病等、或者针对健康人通过增强或调节免疫功能而预防伴随有免疫功能异常的各种疾病、通过改善免疫功能而改善轻微的疾病等有用。
本发明还包括对肿瘤、感染症、病毒性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病、过敏性疾病、消化系统疾病(过敏性肠道综合征(IBS)、炎症性肠道疾病(IBD)、便秘、腹泻等)的治疗、改善、防止发展和预防等有用的免疫增强方法或免疫调节方法，以上述新型超微粒体作为其有效成分用于上述免疫增强剂、免疫调节剂和各种药剂、饮食品等、以及医药品的制备。
背景技术
由于蘑菇或其成分中含有各种药效成分，所以已经有含有某种蘑菇加工成粉末的制品或其热水提取物的健康食品。但是，以往的制品没有有效利用其各种成分。
因此，期待与以往的制品相比，能以医药品、或保健食品和功能性食品的形式，有效利用蘑菇或其类似原料的各种成分，以维持改善动物特别是人的健康，作为医药品用于各种疾病的治疗、改善等。
发明的目的
本发明的目的是提供以简便的制备手段有效利用蘑菇或其类似原料的各种成分，特别是有效利用药效成分的饮食品(保健食品、功能性食品等)或医药品(医药组合物)。
发明公开
为了解决上述课题，本发明者对已有产品中各种成分的利用进行了深入调查，发现，蘑菇的各种成分在动物体内不能有效吸收，结果在体内得不到有效利用。进一步进行了研究，结果发现：将蘑菇来源的成分，尤其是将蘑菇的水提取物、优选热水提取物，制备成粒径更细小的超微粒子(超微粒体化)，例如，以分散到水中(分散化)测定时所得粒子的平均粒径表示，优选平均粒径为10μm以下，更优选1μm以下，更进一步优选0.01-1μm的胶束化(ミセル化)状态时，显著改善粘膜的吸收，结果可以增强或调节免疫功能。进一步还发现，超微粒体化的β-葡聚糖(包括蘑菇来源的β-葡聚糖，以及非蘑菇来源的β-葡聚糖)具有同样的活性和作用。
基于以上各种发现，完成了本发明。尤其可以期待，在体内通过粘膜(特别是小肠)吸收而刺激增强粘膜免疫(增强全身免疫)，从而达到抗肿瘤效果和艾滋等病毒和细菌等引起的感染性疾病的治疗、改善效果。因此，可以期待，该超微粒体可作为免疫增强剂/免疫调节剂使用，特别是以医药组合物、饮食品(保健食品等)等形式使用。
也就是说，本发明的实施方案之一是，以将选自蘑菇来源的成分和β-葡聚糖中的成分进行超微粒体化为特征的超微粒体，例如将蘑菇来源的成分和β-葡聚糖进行超微粒体化为特征的超微粒体。另外，本发明的先行技术有，装入脂质体的β-葡聚糖(参照国际专利公开号WO 01/85141号公报)，但是，本发明将选自蘑菇来源的成分和β-葡聚糖的成分进行超微粒体化，没必要用先行技术中所必需的将β-葡聚糖装入脂质体的操作，及通过凝胶柱等分离没有装入脂质体内的β-葡聚糖和脂质体的操作，从用更简便的工序制备这一点来讲，与先行技术明显不同。因此，本发明不包含先行技术中记载的以将有效成分β-葡聚糖装入脂质体为特征而构成的脂质体形式。
本发明中，“蘑菇来源的成分”指蘑菇产生的成分的总称。
对于蘑菇来源的成分，只要是包含在蘑菇内的成分或者蘑菇产生的成分即可没有特殊限制。例如，蘑菇的提取物或者蘑菇的水提取物等包含数种包含在蘑菇内的成分均可。另外，如特公昭42-12000号公报、特公昭46-37873号公报、特开平10-287584号公报等记载的蘑菇菌丝体培养法中，培养液中产生出的培养产物也可以。β-葡聚糖这样的单一成分也可以。另外，β-葡聚糖含有物也可以。
另外，本发明中所使用的β-葡聚糖可以是上述蘑菇来源的成分，也可以是不包含在蘑菇来源成分中的β-葡聚糖。
不包含在蘑菇来源成分中的β-葡聚糖有，例如：酵母来源的成分(啤酒酵母等)、真菌来源的成分、细菌来源的成分、植物来源的成分等。
对于蘑菇的提取物而言，从多多获取本发明中的有效成分这一点来讲，优选水的提取物(包括用水、热水、包含水的溶液等提取的提取物)。蘑菇的水提取物，只要是用水从蘑菇提取出的成分或含有这些成分的物质即可，例如可举出，用滤纸(对所使用的滤纸的种类没有特殊限制，可根据需要进行选择)等对用水从蘑菇提取出的提取液进行过滤而得的滤液，其中所包含的成分(固态或水溶液状态等)，该滤液中其后用水提取出的成分的一部分以微粒子(粒径100μm以上的凝集物的析出物等)的分散状态存在的水提取物等。这样的水提取物其后提供到本发明中的超微粒化工程中。将含有这些成分的水溶液叫做蘑菇水提取物含有水溶液，不过这些成分没有必要一定完全溶解在水溶液中。
另一方面，对供于进行超微粒子化的起始物质β-葡聚糖而言，可使用与上述蘑菇提取物时同样的β-葡聚糖提取物(β-葡聚糖抽提成分)。可使用已知的提取方法，例如用水或热水提取的方法(参照Biol.Pharm.Bull.，23(7)，866，2000)和酶处理法等(参照特开平5-268905号，特开平10-287584号公报)，作为β-葡聚糖的提取方法。将含有β-葡聚糖提取物的水溶液叫做β-葡聚糖提取物含有水溶液，不过β-葡聚糖提取物没有必要一定完全溶解。
将选自上述蘑菇来源的成分和β-葡聚糖中的成分进行超微粒子化时，优选该成分在水溶液中形成凝集体。更优选，该凝集体至少具有50μm(50μm以上)的粒径。
将超微粒体分散到水中进行测定时，上述本发明的超微粒子化粒子的平均粒径优选10μm以下，更优选1μm以下，更进一步优选0.01-1μm左右。应用粒度分布测定仪可容易求出其平均粒径。
以下示例几个这样超微粒体的例子。
(1)优选在水溶液中从选自上述蘑菇来源的成分和β-葡聚糖的成分中得到的、用分散剂处理后的状态或经分散化状态的超微粒体。
(2)将分散剂混合到含有选自蘑菇来源的成分和β-葡聚糖的成分的水溶液中时所得，含有平均粒径为10μm以下的粒子的超微粒体。
(3)上述(1)或(2)的超微粒体，进行微粉碎化处理时可得到，含有平均粒径为1μm以下的粒子。
(4)上述(3)的超微粒体，平均粒径为0.01-1μm。
(5)上述(1)-(4)任一项的超微粒体，含有选自蘑菇来源的成分和β-葡聚糖的成分的水溶液为，用滤纸等从蘑菇的水或热水提取液过滤后而得到的蘑菇水提取物含有水溶液。
(6)上述(5)的超微粒体，蘑菇提取物含有水溶液，是用滤纸等从蘑菇的水或热水提取液过滤后，对之进行浓缩和/或冷却而得到的凝集物含有水溶液。
(7)上述(1)-(6)任一项的超微粒体，含有选自蘑菇来源的成分和β-葡聚糖的成分的水溶液为β-葡聚糖的水溶液或含有β-葡聚糖的水溶液。
β-葡聚糖既可以是蘑菇来源成分中包含的成分，也可以是其中不包含的成分。
对含有选自蘑菇来源的成分和β-葡聚糖的成分的水溶液没有特殊限制，只要是含有选自蘑菇来源的成分和β-葡聚糖的成分的水溶液即可，这些成分没有必要完全溶解在水溶液中。例如，可以是蘑菇提取物含有水溶液或蘑菇水提取物含有水溶液，也可以是含有蘑菇菌丝体培养产物的培养液。另外，蘑菇来源成分以外的成分没必要仅为水，因此可以是至少含有水和选自蘑菇来源的成分和β-葡聚糖中的成分的溶液。同样，对包含β-葡聚糖(成分)的水溶液也没有特殊限制，只要是含有β-葡聚糖的水溶液即可，β-葡聚糖没必要完全溶解到水溶液中，可使用β-葡聚糖含有水溶液。如前所述，该β-葡聚糖既可是蘑菇来源的成分，也可是蘑菇来源的成分中不包含的物质。因此，可使用前面所讲的β-葡聚糖提取成分。
关于分散剂的使用量，以含有选自蘑菇来源的成分和β-葡聚糖中的成分的水溶液中所含全糖(糖的总量)为1，按重量比计，优选最多混合该分散剂100(100以下)份，更优选10以下，更进一步优选0.05-5左右。
对水溶液中所含选自蘑菇来源的成分和β-葡聚糖中的成分的含量没有特殊限制，从溶解度考虑，优选全糖的浓度最多50mg/ml(50mg/ml以下)，更优选0.5-50mg/ml左右，以此来设定水溶液中所含选自蘑菇来源的成分和β-葡聚糖中的成分的含量。
对分散剂的种类没有特殊限制，包括表面活性剂、高分子、糖类、糖醇类、甘油酯、酸、碱、盐类等。其中，优选以表面活性剂为代表的乳化剂，更优选使用卵磷脂。
本发明的超微粒体，可应用乳化剂达到胶束化状态使用。
对于微粉碎化处理方法没有特殊限制，优选湿式粉碎法，有高压乳化机、媒质磨、超声波等。例如，若用高压乳化机可制备出如前所述的1μm以下的超微粒子(超微粒体)。此时，所采用的乳化压，优选300kgf/cm2以上，更优选500kgf/cm2，更进一步优选800kgf/cm2以上，随处理次数的增加可降低乳化压。
所讲超微粒体，优选将分散剂混合到用滤纸等将蘑菇的水或热水提取液或β-葡聚糖提取液过滤后所得的蘑菇提取物或β-葡聚糖提取物含有水溶液中，优选进行搅拌而得的。如此，可得到所含粒子的平均粒径为10μm以下的超微粒体。
此时，作为蘑菇提取物含有水溶液，可使用用滤纸等将蘑菇的水或热水提取液过滤后，对之进行浓缩和/或冷却所得的凝集物含有水溶液，或使用保持过滤后的状态原样，在对之进行浓缩和/或冷却时得到前述凝集物的那样的水溶液。对于β-葡聚糖进行同样的处理，可制备、使用上述同样的水溶液。
作为免疫增强剂或免疫调节剂用时，上述超微粒体的水溶液或分散化物的形态可以是，例如上述有效成分经超微粒子化的水溶液或分散化物(上述蘑菇提取物的分散剂处理等)的形态，或是希望达到胶束化状态。其中，使用蘑菇提取物或β-葡聚糖的分散剂处理物是简便的。如此，具有经超微粒子化的各种形态的物质也包含在本发明的超微粒体中。
从有效提取有效成分这一点来看，上述热水提取物，例如蘑菇的热水提取物优选将蘑菇粉碎后用热水进行提取。
上述超微粒体可以通过动物，尤其是人的小肠粘膜吸收，可达到免疫增强效果或免疫调节效果。
本发明的其它实施方案是免疫增强剂和/或免疫调节剂(免疫增强剂/免疫调节剂)，其特征在于，它含有上述任一所述的超微粒体。
本发明的其它实施方案是医药组合物(药剂，医药品)，其特征在于，它含有上述任一所述的超微粒体。此时，也可含有制剂学上允许的载体、增量剂(或稀释剂)等。
另外，上述免疫增强剂/免疫调节剂可以饮食品形态使用。
上述药剂的具体例包括，抗肿瘤剂，抗感染剂，抗病毒剂，抗自身免疫性疾病剂，抗糖尿病药及抗过敏性疾病剂和抗消化系统疾病剂(过敏性肠道综合征(IBS)、炎症性肠道疾病(IBD)、便秘、腹泻等的治疗剂等)。
本发明的另一实施方案是饮食品，其特征在于，它含有上述任一所述的超微粒体(本发明的超微粒体)。超微粒体的含有量无限制，但保健食品等饮食品中，用全糖换算，希望含该超微粒体为0.01-80重量％左右，优选0.05-20重量％左右。
所讲饮食品包括食品和饮料。本发明的饮食品可用于保健食品、功能性食品、保健饮料、功能性饮料等。特别适于癌症、细菌感染性疾病、病毒感染性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病、过敏性疾病、消化系统疾病(过敏性肠道症候群(IBS)、炎症性肠道疾病(IBD)、便秘、腹泻等)等疾病患者使用。
本发明的另一实施方案是超微粒体含有组合物，即含有超微粒体的水溶液(分散体等)，其特征在于，它含有上述本发明的超微粒体处于分散化的水溶液。
该分散体等可用于与上面同样的医药组合物(医药品)。此时，也可包含制剂学上允许的载体或增量剂。
该分散体等可用于与上面同样的饮食品。该情况下，用全糖换算，饮食品中可含0.05-5重量％的该组合物。
本发明的饮食品可用于保健食品、功能性食品、保健饮料、功能性饮料等。特别适于癌症、细菌感染性疾病、病毒感染性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病、过敏性疾病、消化系统疾病(过敏性肠道症候群(IBS)、炎症性肠道疾病(IBD)、便秘、腹泻等)等疾病患者使用。
关于组合物的成分含量，每100g组合物，优选含糖1-20000mg左右，更优选含10-1000mg左右；优选含分散剂1-20000mg左右，更优选含10-1000mg左右。
对超微粒体含有组合物没有特殊限制，只要是含有蘑菇来源成分、β-葡聚糖等的超微粒体的组合物即可。优选含有蘑菇来源成分或β-葡聚糖的超微粒体及分散剂的水溶液，更优选将分散剂混合到含有该成分的水溶液中而制备出的超微粒体及超微粒体处于分散化的水溶液等。
本发明的其它实施方案是超微粒体的制备方法，其特征在于，将选自蘑菇来源成分及β-葡聚糖中的成分，即蘑菇来源成分或β-葡聚糖实行超微粒体化工序，例如，对蘑菇进行水提取处理后，将所得水提取物进行超微粒体化工序的制备超微粒体的方法。
特别是，用滤纸将蘑菇的水或热水提取液过滤后，向所得蘑菇提取物含有水溶液中混合分散剂，优选通过搅拌，可制备出所含粒子的平均粒径为10μm以下的超微粒体。该情况下，如前所述，作为提取物含有水溶液，可使用用滤纸将蘑菇的水或热水提取液过滤后，对之进行浓缩和/或冷却所得的凝集物含有水溶液，或使用保持过滤后的状态原样，在对之进行浓缩和/或冷却时得到前述凝集物的那样水溶液。对于β-葡聚糖也可同样制备。
超微粒体化的工序可包括，将分散剂混合到如前所述的含有选自蘑菇来源成分及β-葡聚糖中的成分，如含有蘑菇来源成分的水溶液中，制备出平均粒径为10μm以下的粒子的工序；还可包括通过微粉碎化处理，如通过高压乳化机处理的工序等而制备出平均粒径为1μm以下的粒子的工序。
通过这些方法，可获得优选具有免疫增强活性和/或免疫调节活性的超微粒体(超微粒子)。
本发明的其它实施方案是超微粒体含有组合物的制备方法，其特征在于，将选自蘑菇来源成分及β-葡聚糖中的成分，例如蘑菇来源成分，提供到超微粒体化工序。
该方法可按照上述超微粒体的制备方法进行。作为超微粒体化的工序，可同样采用将分散剂混合到含有选自蘑菇来源成分及β-葡聚糖的成分的水溶液中，制备出平均粒径为10μm以下的粒子的工序；以及通过微粉碎化处理，如通过高压乳化机处理而制备出平均粒径为1μm以下的粒子的工序。另外，作为选自蘑菇来源成分及β-葡聚糖中的成分，可使用将蘑菇进行水或热水提取后所得的水或热水提取物；作为含有蘑菇来源成分的水溶液，可采用用滤纸将蘑菇的水或热水提取物进行过滤后所得的蘑菇提取物含有水溶液。对于β-葡聚糖提取物，也可同样制备。
通过这些方法，可获得优选具有免疫增强活性和/或免疫调节活性的分散体等。
以上方法中，关于平均粒径的测定值，与前面同样，用分散到水中进行测定时粒子的平均粒径表示。
本发明的其它实施方案是免疫增强方法或免疫调节方法，其特征在于，将上述本发明的超微粒体摄取或施用到体内。对肿瘤、感染症、病毒性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病、过敏性疾病、消化系统疾病(过敏性肠道综合征(IBS)、炎症性肠道疾病(IBD)、便秘、腹泻等)等疾病的治疗、改善、防止进展、预防等极其有用。
对于摄取或施用方案，可采用上述免疫增强剂或免疫调节剂等，或上述抗肿瘤剂、抗感染剂，抗病毒剂，抗自身免疫性疾病剂、抗糖尿病药及抗过敏性疾病剂、抗消化系统疾病剂(过敏性肠道综合征(IBS)、炎症性肠道疾病(IBD)、便秘、腹泻等的治疗剂等)。特别优选使用上述医药组合物和饮食品的形式。
本发明的其它实施方案是关于上述新型超微粒体在上述免疫增强剂或免疫调节剂的使用；或上述新型超微粒体在上述抗肿瘤剂、抗感染剂，抗病毒剂，抗自身免疫性疾病剂、抗糖尿病药及抗过敏性疾病剂、抗消化系统疾病剂(过敏性肠道综合征(IBS)、炎症性肠道疾病(IBD)、便秘、腹泻等的治疗剂等)等的使用，及上述超微粒体在医药品制备中的应用。
关于免疫增强剂、免疫调节剂，或上述抗肿瘤剂、抗感染剂，抗病毒剂，抗自身免疫性疾病剂、抗糖尿病药及抗过敏性疾病剂、抗消化系统疾病剂(过敏性肠道综合征(IBS)、炎症性肠道疾病(IBD)、便秘、腹泻等的治疗剂等)等如前述说明，此外如前所述，作为其优选的例子可举出，其医药组合物的形式或者用于饮食品的形式。
附图简述
[图1]
图1表示实施例1中香菇提取物及胶束化香菇提取物的粒度分布。
实施例1中香菇提取物的乳化剂处理“胶束化”中，香菇提取物(左图：1-a)及胶束化香菇提取物(本发明品)(右图1-b)的粒度分布图。横轴表示粒径(μm)，纵轴(左)用棒状图表示粒子的频度(％)，纵轴(右)用曲线表示粒子的频度累积(％)。
[图2]
图2表示实施例2中β-葡聚糖溶液和胶束化β-葡聚糖的粒度分布。
该图表示实施例2中β-葡聚糖的乳化剂处理“微粒化”过程中，β-葡聚糖溶液(左图：2-a)及胶束化β-葡聚糖(本发明品)(右图：2-b)的粒度分布。横轴表示粒径(μm)，纵轴(左)以棒状图表示粒子的频度(％)，纵轴(右)以曲线表示粒子的频度累积(％)。
实施方案
以下，对本发明的实施方案进行说明。以优选的、代表性的例子为主对本发明进行说明，但这代表本发明的优选代表例，本发明并不限定于这些代表例。
(超微粒体；蘑菇提取物、β-葡聚糖提取物超微粒体等)
首先，以蘑菇提取物超微粒体的制备为中心进行说明，以此来说明本发明的超微粒体。
本发明中对蘑菇的种类没有特殊限制。对抽提所使用的部位也没有特殊限制。可使用供食用的蘑菇。代表性的种类如下所示，但并不限定于此。
另外，本发明中的蘑菇是能形成子实体的菌类。
Lentinus edodes(香菇)
Pleurotus ostreatus(伞菌)
Pholiota nameko(蕈朴)
Flammulina velutipes(火菇)
Tricholoma matsutake(松菌)
Lyophyllum shimeji(ホンシメジ)
Schizophyllum commune(スエヒロタケ)
Crepidotus variabilis(チャヒラタケ)
Lyophytlum ulmarium(シロタモギタケ)
Grifola umbellata(チエレイマイタケ)
G.frondosa(マイタケ)
Coriolus versicolor(カヮラタケ)
Fomes fomentarius(ツリガネタケ)
Volvavella volvacea(フクロタケ)
Auricularia aurcula-judae(キクラゲ)
Ganoderma lucidum(マンネンタケ)
G.applanatum(コフキサルノコシカケ)
Fomitopsis pinicola(ツガサルノコシカケ)
Dictyophora indusiata(キヌガサタケ)
Sparassis crispa(ハナビラタケ)
Agaricus blazei(ァガリクスタケ；姬マツタケ)
Peziza vesiculosa(オオチャフンタケ)
对蘑菇的部位没有特殊限制，可以是上面所讲的子实体、菌丝体等。生蘑菇的各成分依蘑菇的种类而不同，例如香菇的子实体中水分约占90％(重量)，糖质占约5％(重量)，蛋白占约2％(重量)，纤维质占约1％(重量)，其它约占2％(重量)。因此，本发明中，有效成分是除去水分后的成分中经水(热水)提取出的成分的超微粒体。
另一方面，对β-葡聚糖没有特殊限制，可采用蘑菇来源的成分、酵母来源的成分、真菌来源的成分、细菌来源的成分、植物来源的成分等。
获得蘑菇来源的成分或β-葡聚糖的提取物无特殊困难。例如，应用热水等水对蘑菇进行提取。其间，将粉碎后的物品进行热水提取的话提取工序较容易。使用热水时，温度采用60-100℃左右。抽提工序后，用滤纸(对所使用的滤纸没有特殊限制，可根据需要选择)进行过滤而得的滤液是含有微粒子的悬浊液，再有随后进行浓缩、冷却等得到含凝集物的溶液，无论前者还是后者，均包括在本发明的提取物中。
另外，本发明中所讲的提取物，可以是上述用水(热水等)进行抽提工序中水中所含有的成分(没必要一定完全溶解)，因此，例如抽提工序中后用滤纸等进行过滤而得的滤液以及通过浓缩、冷却等从提取液中析出的微粒子成分(凝集物等)属于所讲提取物的范畴。
另外，作为抽提溶剂，除上述单独使用水以外，可使用其它的有机溶剂，但优选单独使用水或使用除水以外含有少量有机溶剂的混合液，当然用该含有水的溶液进行抽提也属于本发明中的水抽提范畴。若含有酸、碱、无机物，只要在对蘑菇的提取物量不带来负面影响的范围内，也可适量添加。
将提取成分再进行超微粒化工序可制备出具有免疫增强活性或免疫调节活性作用的超微粒体。
以下，对本发明的超微粒体的优选制造例进行更详细的说明。
用热水从蘑菇抽提出的物质(提取物)，例如提取工序后趁热过滤(硅藻土过滤等)，然后将之冷却或浓缩冷却，此时可析出平均粒径在100μm以上的凝集物。考虑该凝集物是提取浸膏(エキス)中的β-葡聚糖样多糖和肽聚糖等凝集生成的。例如，95℃下，将生香菇的粉碎物抽提3-15小时，观察硅藻土过滤所得的滤液，可以见证微粒子分散到滤液中的悬浊液。测定该粒子的粒径可以验证它是中位径约250μm的凝集物，其粒子的成分是β-葡聚糖、肽聚糖等。
该状态下(含有平均粒径呈现100μm以上的凝集物的提取物)经口摄取时，提取浸膏中的有效成分通过肠道粘膜不能高效吸收，在生物体内不能有效利用。本发明的超微粒体可以使所讲提取物中的有效成分通过肠道粘膜高效吸收，可在粘膜固有层诱导免疫反应。
也就是说，趁热过滤蘑菇的水(热水等)提取物，冷却或浓缩冷却时得到凝集物，在含有上述凝集物的蘑菇提取液中应用分散剂等，分散析出的凝集物，可制备出平均粒径优选10μm以下，更优选1μm以下，更优选0.01-1μm左右的粒径极其微小的超微粒体。
将蘑菇提取浸膏的有效成分和析出的凝集物超微粒化可以这样实现：向包含蘑菇提取浸膏的有效成分的溶液中加入分散剂，使析出的凝集物分散化，将所含蘑菇提取物的有效成分包埋到微胶囊中，或者用分散剂将析出的凝集物分散化，将之包埋到微胶囊中。
通过测定抗肿瘤活性、NK(Natural Killer)活性、迟发超敏反应、细胞内外细胞因子的测定、抗体的产生量等，可容易地验证有无免疫增强作用。
进行超微粒化的方法无特殊困难，例如使用搅拌机和匀浆器，例如使用适当的分散剂进行超微粒化。再者，可通过高压乳化机、媒质磨、超声波等微粉碎化处理进行超微粒化。
对于使用分散剂处理时的分散剂没有特殊限制，只要是保持分散到液体中这以性质的分散剂即可，例如表面活性剂、高分子、糖类、等醇类、甘油酯、酸、碱、盐类等。优选可作为乳化剂使用的分散剂。更优选可食用的乳化剂，例如卵磷脂、溶血卵磷脂、胆酸等。此外，本发明的说明书中，应用乳化剂进行分散化处理时特别表现胶束化，但本发明并不限于此，用乳化剂以外的分散剂进行胶束化也属于本发明的范畴。
本发明中的微粒化工序是获得有效成分的工序，例如可作为提取工序等工序的前工序、后工序、及同时工序中的至少任一工序实施。
本发明的超微粒体可使用，将超微粒体分散到水中进行测定时，优选平均粒径10μm以下，更优选1μm以下，更优选0.01-1μm左右的微粒体。作为免疫增强剂/免疫调节剂使用时，用分散剂处理液(分散化液)、特别是用乳化剂处理的胶束化状态对于消化、吸收来说是优选的，但干燥状态的超微粒体也可作为免疫增强剂/免疫调节剂使用。
本发明中所使用的超微粒体的测定方法，可利用常规的粒子、特别是分散化状态的粒子的测定方法。例如，使用粒度分布仪，通过激光衍射·散射式粒度分布测定方法进行测定。
(免疫增强剂/免疫调节剂)
如全面的若干说明所讲，本发明的超微粒体可作为免疫增强剂/免疫调节剂(本发明的免疫增强剂/免疫调节剂)的有效成分使用。可使用作为本发明的医药组合物和饮食品可使用的载体和增量剂(或稀释剂)。具体而言，可作为医药组合物和饮食品(保键食品等)使用。
可容易地验证有无免疫增强作用或免疫调节作用，例如通过测定抗肿瘤活性、NK活性、迟发超敏反应、细胞内外细胞因子量、抗体的产生量等。
(医药组合物)
由于本发明的医药组合物含有上述超微粒体，优选分散剂处理液(分散化液体)，特别优选用乳化剂的胶束化成分，作有效成分，所以是用于增强或调节免疫、特别是增强或调节全身免疫，伴随免疫功能异常的疾病的治疗、改善、防止进展和其它疾病的预防等的药剂。例如用于抗肿瘤剂，抗感染剂，抗病毒剂，抗自身免疫性疾病剂，抗糖尿病药，抗过敏性疾病剂和抗消化系统疾病剂(过敏性肠道综合征(IBS)、炎症性肠道疾病(IBD)、便秘、腹泻等的治疗剂等)等，对这些疾病进行治疗和预防。
该药剂所适用的对象有动物、特别是人，需要增强或调节免疫功能尤其是全身免疫功能的人。
本发明的药剂的特征之一是即便经口施用也显现优良效果，使用蘑菇来源成分及β-葡聚糖时，例如使用蘑菇，特别时食用蘑菇等的提取物混合物时，特别在安全性上显现其优点。因此，对施用状态无特殊限制。可采用经口施用、非经口施用(皮下、肌肉内施用、经鼻施用、气雾施用等)各种实施方案。可简便地适用于广大需求免疫增强作用和/或免疫调节作用的患者。因为安全性和适于经口施用，为了预防、改善上述疾患，可以后面的健康食品、功能性食品、健康饮料、功能性饮料等形式使用。
本发明中，可与其它药剂成分(医药活性物质)一起使用，例如混合或整合在一起使用，该情况下，只要含有本发明的目的成分即上述有效成分、表现目的活性即上述药理活性(免疫增强活性或免疫调节活性)就属于本发明药剂的范畴。
此外，可包含药理学上允许的各种制剂用物质(作为辅助剂等)。可根据制剂的剂型适当选择制剂用的物质，例如包括赋形剂、稀释剂、添加剂、崩解剂、结合剂、被覆剂、润滑剂、滑行剂、润泽剂、风味剂、甜味剂、乳化剂、可溶化剂等。制剂用物质的具体例有，碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇及其它糖类、滑石、牛乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动物及植物油、聚乙二醇，及溶剂如无菌水、一元或多元醇，如甘油等。
本发明的制剂可制备成如前所述的公知的或将来能开发的各种医药制剂形式，例如经口施用、腹腔内施用、经皮施用、吸入施用等各种施用形式。可适当应用公知的或将来能开发的方法将本发明的制剂制备成这些类型的医药制剂。
作为这些类型的医药制剂的形态有，例如适当的固态或液态，如颗粒、粉剂、被衣片剂、片剂、(微)胶囊、栓剂、糖浆、汁、悬浊液、乳浊液、滴剂、注射用溶液、延长活性物质释放的制剂等。
以上所示制剂形态的本发明的药剂中当然均含有能发挥药效的有效量的上述成分。
本发明药剂的施用量要根据疾病的种类、严重程度、制剂的形式等适当选择。例如经口施用时，以总糖换算，优选每天给患者施用1mg-50g左右、更优选10mg-10g左右、更进一步优选50mg-5g左右的有效成分超微粒体。严重情况下，可进一步增加用量。施用的次数、时间，既可以数日1次，也可以1日1次，但通常1日数次，例如分2-4次，餐前、中间或餐后施用。优选餐前施用。另外，静脉施用时，可施用上述经口施用量的十分之一到百分之一左右。
(饮食品)
特别指出，本发明的饮食品作为保健食品和功能性食品使用时，可参考上述经口施用制剂，添加作为保健食品和功能性食品所必要的成分(包含不同蘑菇的提取物等)、添加剂进行制备。当然可适当添加作为饮食品使用的食用或营养成分等。以总糖换算，通常优选含有0.01-80重量％左右、更优选含0.05-20重量％左右的上述超微粒体。
使用可作为饮食品使用的调味剂和甜味剂，可以作为溶液饮料的形态使用，也可以以片剂、颗粒剂、胶囊剂、胶冻、冰激凌、冰冻形态等使用。
作为预防用，无论健康者，还是各种疾病的患者，从重症患者到轻症患者，均可应用该饮食品，并不特别限于伴随免疫功能异常的疾病患者，可使用它以实现全身的免疫增强或免疫调节作用。对人以外的动物而言，可以饲料、医药品和医药组合物的形式使用。
(超微粒体含有组合物)
本发明为，选自蘑菇来源成分和及β-葡聚糖中的成分的超微粒体分散化地存在于水溶液中，通过上述对超微粒体或其各种用途和制备方法的说明，可以容易地理解、实施本发明。当然，与超微粒体同样，其组合物也可用于上述各种用途，尤其是医药组合物和饮食品，上述说明也适用于该发明。
如上所述，本发明的其它实施方案是免疫增强方法或免疫调节方法，其特征在于，在生物体内施用或摄取上述本发明的超微粒体；再者为，上述新型超微粒体在所讲免疫增强剂或免疫调节剂中的使用；或者上述超微粒体在所讲抗肿瘤剂，抗感染剂，抗病毒剂，抗自身免疫性疾病剂，抗糖尿病药，抗过敏性疾病剂和抗消化系统疾病剂(过敏性肠道综合征(IBS)、炎症性肠道疾病(IBD)、便秘、腹泻等的治疗剂等)等中的使用，及在医药品制备中的使用。
上述任何对免疫增强剂或免疫调节剂的说明，对抗肿瘤剂，抗感染剂，抗病毒剂，抗自身免疫性疾病剂，抗糖尿病药，抗过敏性疾病剂和抗消化系统疾病剂(过敏性肠道综合征(IBS)、炎症性肠道疾病(IBD)、便秘、腹泻等的治疗剂等)等的说明，和对医药组合物、饮食品的说明，或以后面的适宜的实施方案(实施例)为基础，或必要时参考众所周知的技术，可容易地实施本发明。
如前所述，本发明(本发明品)不仅可用于人，而且可用于其它动物，例如作为家畜业等中动物(牛、猪、羊、马、鸟等)、宠爱的动物(宠物：狗，猫等)或水产养殖业中鱼类等(硬骨鱼类、甲壳类等)的饲料，或作为添加到饲料中的添加剂或医药品或医药组合物应用。
优选实施方案
以下，列举制造例、实施例和比较例对本发明进行详细说明，但本发明并不限定于这些实施例。
(实施例1)
(香菇提取方法)
每1kg香菇(生香菇换算)加大约4L水，用胶体磨等进行粉碎(粉碎后液体量约6L)，用回流等在不蒸发水分的条件下加热回流，95℃煮沸15小时，将所得提取液过滤。将滤液在60℃减压浓缩，得到约1L的浓缩物。用苯酚硫酸法进行糖分析，得到糖总量为20mg/ml的提取浸膏(也叫做香菇提取浸膏，香菇浸膏)。
(香菇浸膏的乳化剂处理(胶束化))
将ツル一レシチン工业公司的卵磷脂(SLP-PC70)加到去离子水中，制备与香菇提取浸膏总糖浓度相同浓度的卵磷脂溶解液。接着，向卵磷脂溶解液中加入等量的上述香菇提取浸膏，用特殊机化公司的2M-2型ァヂホモ搅拌机在真空下搅拌(真空度60cmHg，锚式搅拌机转数50rpm，均匀搅拌机转数15000rpm)，制备预胶束化液。用三和机械(株)的高压乳化机H11型手控2段式对所得预乳化液进行高压乳化处理(乳化压1500kgf/cm2)，制备出中位径100nm左右的香菇提取浸膏胶束化液(胶束化香菇浸膏，本发明品)。用(株)崛场制作所制的LA910粒度分布计，应用激光衍射·散射式粒度分布测定法进行中位径的测定。
香菇提取浸膏及胶束化香菇浸膏的粒度分布测定结果如图1所示。结果显示，香菇提取浸膏中的成分中，中位径约120μm，对之进行乳化剂处理(胶束化)后，可得到中位径约0.09μm的超微粒体。
(实施例2)
(β-葡聚糖溶液的制备)
按千原等的方法(Cancer Res.， 30，2776(1970))从生香菇中进行β-葡聚糖的制备。即，用热水抽提生香菇的子实体后，乙醇分级沉淀，通过十六烷基三甲基氢氧化铵(cethyltrimethyl ammoniumhydroxide)进行分级沉淀，用醋酸进行分级溶出，用碱性苏打进行分级溶出，通过反复除蛋白质的操作，得到白色粉末。将所得白色粉末悬浊到蒸馏水中，匀浆后，用高压锅进行高压高温处理(121℃，20分)，制备出2mg/ml的β-葡聚糖溶液。
(β-葡聚糖的乳化剂处理(胶束化))
将ツル-レシチン工业公司的卵磷脂(SLP-PC70)加到去离子水中，制备8mg/ml的卵磷脂溶解液。接着，向卵磷脂溶解液中加入等量的上述β-葡聚糖溶液，用三和机械(株)的高压乳化机H11型手控2段式进行高压乳化处理(乳化压1500kgf/cm2)，制备出中位径100nm左右的β-葡聚糖胶束化液(胶束化β-葡聚糖，本发明品)。用(株)崛场制作所制的LA910粒度分布计，应用激光衍射·散射式粒度分布测定法进行中位径的测定。β-葡聚糖溶液及胶束化β-葡聚糖的粒度分布测定结果如图2所示。结果显示，β-葡聚糖溶液中的β-葡聚糖形成凝集物，媒质粒子径约120μm，对之进行乳化剂处理(胶束化)后，可得到媒质粒径约0.09μm的超微粒体。
(实施例3)
(应用S180皮下移植模型的实施例)
(实验方法)
以腹水的形式采取Sarcoma 180肿瘤细胞，该细胞在ICR小鼠(雌性，4周龄)腹腔内移植传代，用生理盐水调成3×107/ml。用25G注射器将该细胞稀释液移植到ICR小鼠(雌性，4周龄)的右腰背部皮下，0.1ml/只。
次日，根据体重进行分组(7只/组)，进行个体标记后，开始施用香菇提取浸膏(香菇浸膏)及香菇提取浸膏胶束化液(胶束化香菇浸膏)。1日1次经口施用，施用5次后休息2天，共进行10次。每次的施用量是，按总糖换算10mg/kg的组施用1mg/ml的液体，0.2ml/只；按总糖换算100mg/kg的组施用10mg/ml的液体，0.2ml/只。
表1和表2中表示施用组的情况，香菇浸膏和胶束化香菇浸膏后的括弧内的数字是按总糖量换算的施用量，单位是mg/kg。另外，实施例中，将使用乳化剂进行超微粒化处理的物质称为胶束化香菇浸膏。
每周测定一次肿瘤直径和体重。根据肿瘤直径，用以下公式计算肿瘤的重量。
肿瘤重量(mg)＝肿瘤短径(mm)2×肿瘤长径(mm)÷2
另外，根据肿瘤重量和体重可算出宿主的重量。
宿主重量(g)＝体重(g)-肿瘤重量(g)
根据肿瘤重量可计算出肿瘤增殖抑制率。
肿瘤增殖抑制率(％)＝(1-施用组的肿瘤重量÷无处置组的肿瘤重量)×100
通过各周肿瘤增殖抑制率和肿瘤移植后第35天的肿瘤生长例数，评价在该模型中的药效。胶束化香菇浸膏的肿瘤增殖抑制效果示于表1和表2。
[表1]肿瘤重量(g)
施用组                      Day16
  平均(g)   S.E.   t-检验   M检验
无处置组   2.493   0.246   -   -
仅乳化剂   2.817   0.401   N.S.   N.S.
香菇浸膏(10)   1.844   0.363   N.S.   N.S.
香菇浸膏(100)   2.712   0.522   N.S.   N.S.
胶束化香菇浸膏(10)   1.507   0.1 63    p＜0.01   p＜0.01
胶束化香菇浸膏(100)   1.744   0.394   N.S.   N.S.
Day 16：肿瘤移植后的天数16日
t-检验：Student’st-检验：分别将各组相对于无处置组进行t-检验。
M检验：Mannwhitney-U检验：分别将各组相对于无处置组进行顺位和检验。
N.S.：无显著性差异；p＜0.01有显著性差异。
胶束化香菇浸膏的施用组中，在施用期间，与对照组相比，逐渐抑制肿瘤增殖，在Day 16(终止施用2天后)，按总糖换算胶束化香菇浸膏10mg/kg的经口施用组中，p＜0.01，显著抑制肿瘤增殖。
[表2]肿瘤增殖抑制效果
施用组     肿瘤增殖抑制率(％)
         Day16*
无处置组     -
仅乳化剂     -13.0
香菇浸膏10)     26.0
香菇浸膏(100)     -8.8
胶束化香菇浸膏(10)     39.6
胶束化香菇浸膏(100)     28.8
*：肿瘤移植后天数16天
以上结果表明，与以前的产品相比，本发明品的超微粒体可达到期望的药效。
(实施例4)
(β-葡聚糖的定量)
为了对香菇提取物中的β-葡聚糖进行定量，将(实施例2)中纯化的β-葡聚糖溶解到氢氧化钠溶液(1→25)中，甲醇沉淀，如此重复2次，在甲醇和丙酮中洗净后，进行减压干燥(40℃，15小时)，得到氮0.03％以下，强热残余成分1.5％以下的标准β-葡聚糖。
用佐佐木等的方法(Gann，67(2)191-5(1976))先对经纯化的标准β-葡聚糖进行定量。即，分别用氢氧化钠溶液(2g/dl)调制香菇提取浸膏及标准β-葡聚糖，加入刚果红溶液(10mg/dl)和磷酸(2.5g/dl)，利用由β-葡聚糖引起的刚果红的极大吸收波长的移动，用分光光度计测定535nm的吸光度。由此，对香菇提取浸膏中的β-葡聚糖进行定量。
应用对β-葡聚糖量进行定量了的香菇提取浸膏，用与(实施例1)同样的方法，制备β-葡聚糖的浓度达0.2mg/ml的胶束化香菇浸膏(卵磷脂浓度0.8mg/ml)。用同样的方法，对β-葡聚糖溶液进行卵磷脂乳化处理使浓度达0.2mg/ml，得到胶束化β-葡聚糖溶液。
(实施例5)
(胶束化β-葡聚糖的肿瘤增殖抑制效果)
用与上面实施例3同样的方法检测前面制备的胶束化香菇浸膏，胶束化β-葡聚糖及β-葡聚糖溶液的肿瘤增殖抑制效果。即，以腹水的形式采取Sarcoma 180肿瘤细胞，该细胞在ICR小鼠(雌性，4周龄)腹腔内移植传代，用生理盐水调成3×107/ml。用25G注射器将该细胞稀释液移植到ICR小鼠(雌性，4周龄)的右腰背部皮下，0.1ml/只。
次日，根据体重进行分组(7只/组)，进行个体标记后，开始施用胶束化香菇浸膏，胶束化β-葡聚糖及β-葡聚糖。1日1次经口施用，施用5次后休息2天，共进行10次。每次的施用量是，按β-葡聚糖换算1mg/kg的组施用β-葡聚糖的浓度为0.2mg/ml的液体，0.1ml/只。
表3和表4中表示施用组的情况，微粒化香菇提取物，微粒化β-葡聚糖及β-葡聚糖后的括弧内的数字是按β-葡聚糖量换算的施用量，单位是mg/kg。另外，实施例中，将使用乳化剂进行超微粒化处理的物质称为微粒化香菇提取物、微粒化β-葡聚糖。
[表3]肿瘤重量(g)
施用组                       Day16
  平均(g)   S.E.   t-检验   M检验
无处置组   3.011   0.323   -   -
胶束化香菇浸膏(1)   1.496   0.343   p＜0.01   p＜0.01
胶束化β-葡聚糖(1)   1.468   0.256   p＜0.01   p＜0.01
β-葡聚糖(1)   2.041   0.391   N.S.   N.S.
Day 16：肿瘤移植后的天数16日
t-检验：Student’s t-检验：分别将各组相对于无处置组进行t-检验。
M检验：Mannwhitney-U检验：分别将各组相对于无处置组进行顺位和检验。
N.S.：无显著性差异；p＜0.01有显著性差异。
胶束化香菇浸膏和胶束化β-葡聚糖的施用组，即实施超微粒化处理的施用组中，在施用期间，与无处置组相比，逐渐抑制肿瘤增殖，在Day 16(终止施用2天后)，按β-葡聚糖换算1mg/kg的经口施用组中，p＜0.01，显著抑制肿瘤增殖。
[表4]肿瘤增殖抑制效果
施用组    肿瘤增殖抑制率(％)
         Day16*
无处置组     -
胶束化香菇浸膏(1)     50.3
胶束化β-葡聚糖(1)     51.2
β-葡聚糖(1)     32.2
*：肿瘤移植后天数16天
以上结果表明，与以前的产品(β-葡聚糖溶液)相比，本发明品的超微粒体(胶束化香菇浸膏和胶束化β-葡聚糖)可达到期望的药效。
(实施例6)
(肠道粘膜免疫活化：病理组织学检测)
为了检测胶束化香菇浸膏的肠道粘膜免疫的活化作用，用与实施例3同样的方法进行检测。即，以腹水的形式采取Sarcoma 180肿瘤细胞，该细胞在ICR小鼠(雌性，4周龄)腹腔内移植传代，用生理盐水调成3×107/ml。用25G注射器将该细胞稀释液移植到ICR小鼠(雌性，4周龄)的右腰背部皮下，0.1ml/只。
次日，根据体重进行分组(7只/组)，进行个体标记后，开始施用仅乳化剂(卵磷脂)、向乳化剂中添加了香菇提取浸膏的产物(未进行超微粒化(胶束化))、胶束化香菇浸膏。1日1次经口施用，施用5次后休息2天，共进行10次。每次的施用量是，乳化剂卵磷脂2mg/ml、0.1ml/只；  向乳化剂中添加了香菇提取浸膏的产物，按β-葡聚糖换算1mg/kg的施用组，β-葡聚糖0.2mg/ml(卵磷脂浓度2mg/ml)的施用液，0.1ml/只；胶束化香菇浸膏，按β-葡聚糖换算1mg/kg的施用组，β-葡聚糖0.2mg/ml(卵磷脂浓度2mg/ml)的施用液，0.1ml/只，按β-葡聚糖换算3mg/kg的施用组，0.3ml/只。
施用终止后第2天，分别从各组小鼠及正常小鼠(3只)切出淋巴集结区附着的小肠，用10％的福尔马林固定后，石蜡包埋，制成石蜡切片，脱腊后进行苏木精嗜红染色，显微镜下观察肠粘膜固有层中单核细胞(免疫细胞)的浸润情况。
表5中表示施用组的情况，香菇提取浸膏及胶束化香菇浸膏后的括弧内的数字是按β-葡聚糖量换算的施用量，单位是mg/kg。另外，实施例中，将使用乳化剂进行超微粒化处理的物质称为胶束化香菇浸膏。
[表5]肠粘膜固有层中单核细胞的浸润像数(相对于绒毛数的比例(％))
施用组  每根绒毛的单核细腻浸润的比例(％) t-检验
  平均(％)       S.D.
正常鼠*1     0.00       0.00    -
无处置组     0.31       0.27    -
仅乳化剂     0.24       0.41    N.S.
乳化剂+香菇提取浸膏(1)*2     0.35       0.60    N.S.
胶束化香菇浸膏(1)     1.33       0.73    p＜0.1
胶束化香菇浸膏(3)     1.34       0.08    p＜0.01
显微镜下测定绒毛数(100-300根/检测标本)，并测定粘膜固有层中单核细胞的浸润数，计算每根绒毛的浸润像的比例(％)。
*1：正常小鼠的粘膜固有层中未观察到单核细胞浸润。
*2：仅向乳化剂(卵磷脂)中添加香菇提取浸膏，未进行超微粒化(胶束化)处理。
t-检验：Student′s t-检验：分别将各组相对于无处置组进行t-检验。
N.S.：无显著性差异；p＜0.1，有倾向；p＜0.01有显著性差异。
显微镜下观察正常小鼠、荷瘤无处置组、乳化剂(卵磷脂10mg/ml经口施用组)处置组、向乳化剂中添加香菇浸膏按β-葡聚糖换算为1mg/kg的经口施用组、胶束化香菇浸膏按β-葡聚糖换算1mg/kg和3mg/kg的施用组的小肠的病理组织，结果发现，与无处置组相比，在胶束化香菇浸膏施用组中，1mg/kg的施用组，小肠粘膜的固有层中有单核细胞(淋巴细胞，巨噬细胞)的浸润趋势(p＜0.1)，在3mg/kg的施用组，小肠粘膜的固有层中单核细胞的浸润显著(p＜0.01)。胶束化香菇浸膏施用组以外的各组，与无处置组相比，未见到差异。因此，可以认为经口施用胶束化香菇浸膏可诱导(活化)肠道粘膜中的免疫反应。
以上结果表明，与以前的产品(香菇提取浸膏)相比，本发明品的超微粒体(胶束化香菇浸膏)可达到期望的药效。
(实施例7)
(全身免疫的活化：迟发型超敏反应)
为了检测对肿瘤抗原产生的特异的全身免疫应答的活化，进行迟发型超敏反应的评价。对迟发型超敏反应的评价方法进行说明。
用上述实施例3同样的方法进行肿瘤移植。即，以腹水的形式采取Sarcoma 180肿瘤细胞，该细胞在ICR小鼠(雌性，4周龄)腹腔内移植传代，用生理盐水调成3×107/ml。用25G注射器将该细胞稀释液移植到ICR小鼠(雌性，4周龄)的右腰背部皮下，0.1ml/只。
次日，根据体重进行分组(7只/组)，进行个体标记后，开始施用胶束化香菇浸膏、胶束化β-葡聚糖、β-葡聚糖溶液。1日1次经口施用，施用5次后休息2天，共进行9次。每次的施用量是，胶束化香菇浸膏和胶束化β-葡聚糖，向按β-葡聚糖换算1mg/kg的施用组，施用β-葡聚糖0.2mg/ml(卵磷脂浓度0.8mg/ml)的施用液，0.1ml/只。β-葡聚糖溶液，向按β-葡聚糖换算1mg/kg的施用组，施用β-葡聚糖0.2mg/ml的施用液，0.1ml/只。
无处置组、胶束化香菇浸膏施用组、胶束化β-葡聚糖施用组、β-葡聚糖溶液施用组各提供7只小鼠，正常小鼠提供3只，进行迟发型超敏反应(DTH：Delayer Type Hypersensitivity)试验。即，在肿瘤移植后第9天(开始施用后第8天)，向右足垫注射50μl生理盐水作为对照，向左足垫注射50μl将Sarcoma 180细胞进行3M KCl可溶化法或冻融法(处理5×107/ml细胞悬浮液)而得到的肿瘤抗原溶液，24小时后，测定左右足的厚度，根据下面的公式算出足的肿胀程度，进行DTH反应的检测。
足肿(mm)＝左足厚度(mm)-右足厚度(mm)
表6中表示施用组的情况，胶束化香菇浸膏、胶束化β-葡聚糖及β-葡聚糖后的括弧内的数字是按β-葡聚糖量换算的施用量，单位是mg/kg。另外，实施例中，将使用乳化剂进行超微粒化处理的物质称为胶束化香菇浸膏、胶束化β-葡聚糖。
[表6]迟发型超敏反应：足肿(mm)
施用组         足肿(mm) t-检验
  平均(mm)     S.D.
正常鼠*1     0.08     0.05    -
无处置组     0.01     0.05    -
胶束化香菇浸膏(1)     0.23     0.25    p＜0.05
β-葡聚糖溶液(1)     0.08     0.11    N.S.
胶束化β-葡聚糖(1)     0.17     0.08    p＜0.01
*1：正常小鼠由于未进行肿瘤移植(抗原致敏)，所以未发生DTH反应。
t-检验：Student′s t-检验：分别将各组相对于无处置组进行t-检验。
N.S.：无显著性差异；p＜0.05，有显著性差异；p＜0.01有显著性差异。
如表6所示，正常小鼠、无处置组、β-葡聚糖施用组基本未见到足肿胀，与此相对，胶束化香菇浸膏施用组和胶束化β-葡聚糖施用组与无处置组相比可见到显著性的足肿胀。这些结果提示，经口施用胶束化香菇浸膏和胶束化β-葡聚糖可诱导针对肿瘤抗原的全身性免疫应答。
(实施例8)
(抗过敏效果)
为了检测胶束化香菇浸膏的抗过敏效果，应用特应性皮肤炎模型小鼠NC小鼠进行检测。即，用乙醇和丙酮(4∶1)配制的抗原；三硝基氯苯(5％(w/v))150μl/只，涂到20只8周龄雄性NC小鼠的腹部及脚掌，进行致敏，致敏4天后开始，每周1次，进行6周，将橄榄油制备的诱发用抗原；三硝基氯苯(0.8％(w/v))150μl/只，涂到背部及两耳(内外两侧)。施用开始是从抗原致敏前，1日1次，施用46天。使用量，对照组(10只)中以生理盐水作为溶剂对照，0.1ml/只，经口施用。胶束化香菇浸膏，按β-葡聚糖换算量配制成0.2mg/ml的施用液，0.1ml/只，经口施用。该使用量，按β-葡聚糖换算，1次相当于1mg/kg的施用量。
抗过敏效果的评价是：每周1次测定体重，观察评价(0：无症状；1：轻度；2：中度；3：高度)皮肤炎症的程度：1搔痒症(pruritus/itching)；2发红·充血(erythema/hemorrhage)；3水肿(edema)；4擦伤·组织缺损(excoriation/erosion)；5痂皮形成·干燥(scaring/dryness)。还有，抗原致敏后，第29天和46天眼底采血，收集血清，用ELISA法测定血清中的免疫球蛋白E(IgE)。
结果：致敏后第46天，对照组的10只小鼠IgE量均在5.0μg/ml以上；与此相对，胶束化香菇浸膏施用组的10只小鼠中只有4只达5.0μg/ml以上，剩余6只不足5.0μg/ml，显著性抑制了IgE的增加(Fisher概率检验：p＜0.05)。另外，对于皮肤炎症的分数，致敏后第46天，对照组的10只小鼠中9只的皮肤炎分数总和达9分以上，与此相对，胶束化香菇浸膏施用组的10只小鼠中5只的皮肤炎分数总和达9分以上，其余5只的皮肤炎分数总和不满9分，与对照组相比，抑制了皮肤的炎症。
以上结果表明，本发明品的超微粒体(胶束化香菇浸膏)可达到期望的药效(抗过敏效果)。
(实施例9)
(抗糖尿病效果：血糖值上升的抑制效果)
为了检测胶束化香菇浸膏对糖尿病的效果，应用II型糖尿病模型小鼠db/db小鼠检测对血糖值上升的效果。即，将5周龄、雄性db/db小鼠分成两组，每组9只，一组以自由饮水作为对照组，一直到12周龄；另一组自由饮用胶束化香菇浸膏，一直到12周龄。胶束化香菇浸膏的浓度，以β-葡聚糖换算是0.01mg/ml(卵磷脂浓度0.1mg/ml)。各周测定饮用量，算出β-葡聚糖的经口摄取量。
效果的判定是，每周眼底采血，测定血糖值，检测血糖值上升的抑制效果。β-葡聚糖的经口摄取量是：6周龄-12周龄为0.15mg/mouse/day-0.36mg/mouse/day。
关于血糖值，8周龄时，对照组的血糖值为504.11±50.03mg/dl，胶束化香菇浸膏组的血糖值为406.22±75.55mg/dl，可显著性抑制血糖值的上升(Student’s t-检验：p＜0.01)。
以上结果表明，本发明品的超微粒体(胶束化香菇浸膏)可达到期望的药效(对糖尿病的血糖值上升抑制效果)。
发明的效果
本发明可提供能改善动物，特别是人的免疫状态的免疫增强剂和免疫调节剂，尤其是具有良好免疫增强作用和/或免疫调节作用的医药组合物和饮食品(保健食品、功能性食品等)。还提供作为这些优良制品的有效成分使用的新型物质(或新型组合物)，详细言之，提供选自蘑菇来源成分和β-葡聚糖中成分的超微粒体，例如对来自蘑菇的提取物进行超微粒化，优选水提取物的分散剂处理物(分散化物)，尤其是经乳化剂处理的胶束化溶液。
本发明提供用于各种疾患治疗、预防等的免疫增强方法或免疫调节方法，和所述超微粒体在所讲免疫增强剂或免疫调节剂中的使用，或所述超微粒体在抗肿瘤剂，抗感染剂，抗病毒剂，抗自身免疫性疾病剂，抗糖尿病药，抗过敏性疾病剂和抗消化系统疾病剂(过敏性肠道综合征(IBS)、炎症性肠道疾病(IBD)、便秘、腹泻等的治疗剂等)等中的使用，还有在医药品制备中的使用。
再者，本发明中，可通过简便的制备手段，制备蘑菇来源成分和β-葡聚糖的药效成分，尤其是具有上述免疫增强作用和/或免疫调节作用的有效成分的超微粒体(或含有该成分的组合物)，本发明提供该方法。结果，可提供工业上简便地有效利用上述有效成分的医药组合物和饮食品(健康食品、功能性食品等)。
因此，本发明在产业上，尤其在医疗、医药品、食品等多个领域极其有用。

Claims (50)

1.超微粒体，其特征在于，对选自蘑菇来源成分和β-葡聚糖中的成分进行超微粒化。
2.根据权利要求1的超微粒体，其中选自蘑菇来源成分和β-葡聚糖中的成分为蘑菇来源成分.
3.根据权利要求1的超微粒体，其中选自蘑菇来源成分和β-葡聚糖中的成分为β-葡聚糖。
4.根据权利要求1或2的超微粒体，其中蘑菇来源成分为蘑菇的提取物。
5.根据权利要求4的超微粒体，其中蘑菇的提取物为蘑菇的水提取物。
6.根据权利要求1或2的超微粒体，其中蘑菇来源成分为β-葡聚糖或包含β-葡聚糖。
7.根据权利要求1或3的超微粒体，其中β-葡聚糖不是蘑菇来源的成分。
8.根据权利要求7的超微粒体，其中β-葡聚糖选自酵母来源的成分、真菌来源的成分、细菌来源的成分及植物来源的成分。
9.根据权利要求1的超微粒体，其中选自蘑菇来源成分和β-葡聚糖中的成分在水溶液中形成凝集体。
10.根据权利要求9的超微粒体，其中凝集体至少有50μm的粒径。
11.根据权利要求1-10任一项的超微粒体，当将该超微粒体的粒子分散到水中进行测定时，该粒子的平均粒径为10μm以下。
12.根据权利要求11的超微粒体，其平均粒径为1μm以下。
13.根据权利要求11或12的超微粒体，其平均粒径为0.01-1μm。
14.根据权利要求1-11任一项的超微粒体，向含有选自蘑菇来源成分和β-葡聚糖中的成分的水溶液中混合分散剂时可得到，它含有平均粒径为10μm以下的粒子。
15.根据权利要求1-14任一项的超微粒体，进行微粉碎化处理时可获得，它含有平均粒径为1μm以下的粒子。
16.根据权利要求14或15的超微粒体，其中含有选自蘑菇来源成分和β-葡聚糖中的成分的水溶液是，将蘑菇的水或热水提取液过滤后所得的蘑菇提取物含有水溶液。
17.根据权利要求16的超微粒体，其中蘑菇提取物含有水溶液是，将蘑菇的水或热水提取液过滤后对之进行浓缩和/或冷却而得的凝集物含有水溶液。
18.根据权利要求14-17任一项的超微粒体，其中含有选自蘑菇来源成分和β-葡聚糖中的成分的水溶液是，β-葡聚糖的水溶液或含有β-葡聚糖的水溶液。
19.根据权利要求1-18任一项的超微粒体，处于用分散剂处理了的状态或处于分散化状态。
20.根据权利要求14-19任一项的超微粒体，以含有选自蘑菇来源成分和β-葡聚糖的成分的水溶液中所含总糖为1，以重量比计，最多混合100份分散剂。
21.根据权利要求14-20任一项的超微粒体，其中分散剂为乳化剂。
22.根据权利要求21的超微粒体，其中乳化剂为卵磷脂。
23.根据权利要求1-22任一项的超微粒体，其处于胶束化状态。
24.免疫增强剂或免疫调节剂，其特征在于，它含有权利要求1-23任一项中记载的超微粒体。
25.抗肿瘤剂、抗感染剂、抗病毒剂、抗自身免疫性疾病剂、抗糖尿病药、抗过敏性疾病剂或抗消化系统疾病剂(过敏性肠道综合征(IBS)、炎症性肠道疾病(IBD)、便秘、腹泻等的治疗剂)，其特征在于，它含有权利要求1-23任一项中记载的超微粒体。
26.医药组合物，其特征在于，它含有权利要求1-23任一项中记载的超微粒体。
还可含有制剂学上允许的载体或增量剂。
27.饮食品，其特征在于，它含有权利要求1-23任一项中记载的超微粒体。
28.根据权利要求27的饮食品，以总糖换算，它含有0.01-80重量％的所述超微粒体。
29.超微粒体含有组合物，其特征在于，它含有将权利要求1-23任一项中记载的超微粒体处于分散化的水溶液。
30.医药组合物，其特征在于，它含有权利要求29的超微粒体。
还可含有制剂学上允许的载体或增量剂。
31.饮食品，其特征在于，它含有权利要求29的超微粒体。
32.根据权利要求31的饮食品，以总糖换算，它含有0.05-5重量％的所述组合物。
33.根据权利要求27、28、31或32的饮食品，它可在癌症、细菌感染性疾病、病毒感染性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病、过敏性疾病、消化系统疾病(过敏性肠道症候群(IBS)、炎症性肠道疾病(IBD)、便秘、腹泻等)等任何疾病患者中应用。
34.根据权利要求29的组合物，每100g中含有1-20000mg糖和1-20000mg分散剂。
35.超微粒体的制备方法，其特征在于，将选自蘑菇来源成分和β-葡聚糖中的成分付之超微粒化工序。
36.根据权利要求35的方法，其中超微粒化工序包括，将分散剂混合到含有选自蘑菇来源成分和β-葡聚糖中的成分的水溶液中，制备出平均粒径为10μm以下的粒子的工序。
37.根据权利要求35或36的方法，其中超微粒化工序包括制备出平均粒径为1μm以下的粒子的工序。
38.超微粒体含有组合物的制备方法，其特征在于，将选自蘑菇来源成分和β-葡聚糖中的成分付之超微粒化工序。
39.根据权利要求38的方法，其中超微粒化工序包括，将分散剂混合到含有选自蘑菇来源成分和β-葡聚糖中的成分的水溶液中，制备出平均粒径为10μm以下的粒子的工序。
40.根据权利要求38或39的方法，其中超微粒化工序包括制备出平均粒径为1μm以下的粒子的工序。
41.根据权利要求37或40的方法，其中制备出平均粒径为1μm以下的粒子的工序是高压乳化机处理工序。
42.根据权利要求35或38的方法，其中蘑菇来源成分是在用水对蘑菇进行抽提的工序中得到的水提取物。
43.根据权利要求36、37、39和40任一项中的方法，其中含有选自蘑菇来源成分和β-葡聚糖中的成分的水溶液是，将蘑菇的水或热水提取液过滤后所得的蘑菇提取物含有水溶液。
44.免疫增强方法或免疫调节方法，其特征在于，将权利要求1-23任一项中的超微粒体摄取或施用到生体内。
45.根据权利要求44的方法，其中摄取或施用的形式是权利要求24中记载的免疫增强剂或免疫调节剂的形式，以及权利要求25中记载的抗肿瘤剂、抗感染剂、抗病毒剂、抗自身免疫性疾病剂、抗糖尿病药、抗过敏性疾病剂或抗消化系统疾病剂(过敏性肠道综合征(IBS)、炎症性肠道疾病(IBD)、便秘、腹泻等的治疗剂)形式中的任一种形式。
46.根据权利要求44或45的方法，其中摄取或施用的方式是权利要求26-28及30-33任一项中记载的医药组合物或饮食品的形式。
47.权利要求1-23任一项中记载的超微粒体在权利要求24中记载的免疫增强剂或免疫调节剂中的应用。
48.权利要求1-23任一项中记载的超微粒体在权利要求25中记载的抗肿瘤剂、抗感染剂、抗病毒剂、抗自身免疫性疾病剂、抗糖尿病药、抗过敏性疾病剂或抗消化系统疾病剂(过敏性肠道综合征(IBS)、炎症性肠道疾病(IBD)、便秘、腹泻等的治疗剂)中的应用。
49.根据权利要求47或48的应用，其中免疫增强剂或免疫调节剂、抗肿瘤剂、抗感染剂、抗病毒剂、抗自身免疫性疾病剂、抗糖尿病药、抗过敏性疾病剂或抗消化系统疾病剂(过敏性肠道综合征(IBS)、炎症性肠道疾病(IBD)、便秘、腹泻等的治疗剂)是权利要求26或30中记载的医药组合物或权利要求27、28及31-33任一项中记载的饮食品形式。
50.权利要求1-23任一项中记载的超微粒体在医药品制备中的应用。
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