CN115153023A - 用于增强免疫的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及用于增强免疫的组合物和方法。本公开内容主要涉及免疫刺激组合物,更具体地,涉及含有β‑葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物的免疫刺激组合物。
Description
分案信息
本申请是2015年7月1日递交的申请号为201580036466.X、发明名称为“用于增强免疫的组合物和方法”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年7月2日提交的美国临时申请No.62/020,366、以及2014年8月14日提交的美国临时申请No.62/037,558的权益,这些申请中的每一者通过引用以其全部并入本文。
技术领域
本公开内容主要涉及免疫刺激组合物,更具体地涉及含有β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物的免疫刺激组合物。
背景技术
免疫系统由多方面的网络组成。对人类来说,免疫系统分为两个主要亚组,即先天性免疫系统和适应性免疫系统。先天性免疫系统是第一道防线,其快速响应以处理应激(handle stresses)并击退入侵的病毒和微生物,而适应性免疫系统则参与到长期免疫中,其任务是保护宿主免受外来微生物的再次感染。尽管这两个系统在保护宿主中的作用不同,但是两者之间存在广泛的交叉感知(crosstalk)从而促进整体健康。这些系统通信的一种方式涉及通过称为细胞因子和趋化因子的蛋白质信使来发送和接收信号。当处于适当的平衡时,所涉及的信号分子帮助身体处理应激(deal with stresses)并保持良好健康。
使用草药以及天然药物和天然疗法来促进保健和健康正变得越来越普遍。人们越来越认识到,由包括人参和蘑菇提取物的天然疗法提供的至少一些益处归功于这些提取物中所含的多糖(例如β-葡聚糖)的免疫刺激性质(Curr Med Chem.2000Jul;7(7):715-29;Chan et al.,2009,Journal of Hematology and Oncology 2:25;Choi et al.,2008,Biosci.Biotechnol.Biochem 72:7;Johnson et al.,2009,Scandanavian Journal ofImmunology 69;Kim et al.,2011,Immune Network 11:4)。β-葡聚糖是一类由不同长度的葡萄糖链组成的多糖,其被发现于各种细菌、酵母、真菌和植物中,并且已知是人类免疫系统的有效刺激物。据认为,天然疗法的免疫增强性质涉及响应于β-葡聚糖的各种免疫信号分子的分泌。
为了满足对具有愈加有益的免疫增强性质的天然疗法的日益增长的需求,需要另外的和改进的含有天然组分的免疫刺激组合物。
发明内容
一方面,本公开内容涉及包含β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物的免疫刺激组合物;其中所述β-葡聚糖制剂以该组合物中β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约40%至约80%的范围存在;其中所述人参提取物以该组合物中β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约10%至约30%的范围存在;并且其中所述蘑菇提取物以该组合物中β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约1%至约20%的范围存在。在一些实施方案中,β-葡聚糖制剂由酵母提取物制备。在一些实施方案中,所述酵母提取物获自酿酒酵母。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约60%至约80%存在。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂中β-葡聚糖的浓度在该制剂总干重的约60%至约80%范围内。在一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂中β-葡聚糖的浓度为该制剂总干重的约60%至约75%。在一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂中β-葡聚糖的浓度为该制剂总干重的约65%至约70%。在一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂中β-葡聚糖的浓度为该制剂总干重的至少约60%、约65%、约70%或约80%。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述人参提取物由中国人参或西洋参制备。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述人参提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约20%至约30%存在。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述人参提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约20%至约25%存在。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述人参提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约20%、约25%或约30%存在。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述人参提取物中多糖的浓度为人参提取物总干重的约5%至约50%。在一些实施方案中,所述人参提取物中多糖的浓度为人参提取物总干重的约10%至约45%。在一些实施方案中,所述人参提取物中多糖的浓度为人参提取物总干重的约20%至约35%。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述蘑菇提取物由选自公主松茸、灵芝、香菇、朴蘑和松蕈的蘑菇制备。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述蘑菇提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约5%至约15%存在。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述蘑菇提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约5%至约10%存在。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述蘑菇提取物为β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约5%、约7.5%、约10%或约15%。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述蘑菇提取物中多糖的浓度为蘑菇提取物总干重的约30%至约55%。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述蘑菇提取物中多糖的浓度为蘑菇提取物总干重的约30%、约35%、约40%、约45%、约50%或约55%。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约65%至约70%存在;所述人参提取物来自中国人参,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约20%至约25%存在;所述蘑菇提取物来自公主松茸,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约5%至约10%存在。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约75%至约80%存在;所述人参提取物来自中国人参,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约15%至约20%存在,并且;所述蘑菇提取物来自公主松茸,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约1%至约5%存在。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约65%至约70%存在;所述人参提取物来自中国人参,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约10%至约15%存在,并且;所述蘑菇提取物来自公主松茸,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约15%至约20%存在。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约65%至约70%存在;所述人参提取物来自西洋参,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约20%至约25%存在,并且;所述蘑菇提取物来自公主松茸,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约5%至约10%存在。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约65%至约70%存在;所述人参提取物来自中国人参,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约20%至约25%存在,并且;所述蘑菇提取物来自灵芝,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约5%至约10%存在。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述组合物可以包括本文所述的一种或多种添加剂。
在另一方面,本公开内容涉及包含任何一个前述实施方案的组合物的口服消费产品。在一些实施方案中,所述口服消费产品选自食品组合物、饮料产品、膳食补充剂、营养食品、可食用凝胶混合物、可食用凝胶组合物、粒状粉末、软凝胶组合物、闪溶组合物和药物组合物。在一些实施方案中,所述口服消费产品被配制成片剂或胶囊。在一些实施方案中,所述口服消费产品是选自糖果组合物、调味品、谷物组合物、烘焙物和乳制品的食品组合物。在一些实施方案中,所述口服消费产品是碳酸或非碳酸饮料产品。在一些实施方案中,所述口服消费产品是选自软饮料、喷泉饮料(fountain beverage)、冷冻和即饮饮料、咖啡、茶、乳类饮料、粉状软饮料、液体浓缩物、果汁、运动饮料和能量饮料的饮料产品。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述口服消费产品包含一种或多种添加剂,所述添加剂选自碳水化合物、多元醇、氨基酸或其盐、多聚氨基酸或其盐、糖酸或其盐、核苷酸、有机酸、无机酸、有机盐、有机酸盐、有机碱盐、无机盐、苦味化合物、食用香料、调味成分、收敛化合物、蛋白质、蛋白水解物、表面活性剂、乳化剂、类黄酮、酒精、聚合物及其组合。
在另一方面,本公开内容涉及一种制备组合物的方法,所述方法包括将β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物混合成为组合物,其中所述组合物被配制成使得所述β-葡聚糖制剂以组合物中β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约40%至约80%的范围存在,所述人参提取物以组合物中β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约10%至约30%的范围存在,并且所述蘑菇提取物以组合物中β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约1%至约20%的范围存在。在一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂由酵母提取物制备。在一些实施方案中,所述酵母提取物获自酿酒酵母。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约60%至约80%存在。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约65%至约70%存在。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂中β-葡聚糖的浓度在制剂总干重的约60%至约80%的范围内。在一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂中β-葡聚糖的浓度为制剂总干重的约60%至约75%。在一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂中β-葡聚糖的浓度为制剂总干重的至少约60%、约65%、约70%或约80%。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述人参提取物由中国人参或西洋参制备。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述人参提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约20%至约30%存在。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述人参提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约20%至约25%存在。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述人参提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约20%、约25%或约30%存在。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述人参提取物中多糖的浓度为人参提取物总干重的约5%至约50%。在一些实施方案中,所述人参提取物中多糖的浓度为人参提取物总干重的约10%至约45%。在一些实施方案中,所述人参提取物中多糖的浓度为人参提取物总干重的约20%至约35%。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述蘑菇提取物由选自公主松茸、灵芝、香菇、朴蘑和松蕈的蘑菇制备。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述蘑菇提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约5%至约15%存在。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述蘑菇提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物的约5%至约10%存在。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述蘑菇提取物是β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约5%、约7.5%、约10%或约15%。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述蘑菇提取物中多糖的浓度为蘑菇提取物总干重的约30%至约55%。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述蘑菇提取物中多糖的浓度为蘑菇提取物总干重的约30%、约35%、约40%、约45%、约50%或约55%。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约65%至约70%存在;所述人参提取物来自中国人参,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约20%至约25%存在,并且;所述蘑菇提取物来自公主松茸,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约5%至约10%存在。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约75%至约80%存在;所述人参提取物来自中国人参,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约15%至约20%存在,并且;所述蘑菇提取物来自公主松茸,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约1%至约5%存在。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约65%至约70%存在;所述人参提取物来自中国人参,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约10%至约15%存在,并且;所述蘑菇提取物来自公主松茸,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约15%至约20%存在。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约65%至约70%存在;所述人参提取物来自西洋参,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约20%至约25%存在,并且;所述蘑菇提取物来自公主松茸,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约5%至约10%存在。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约65%至约70%存在;所述人参提取物来自中国人参,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约20%至约25%存在,并且;所述蘑菇提取物来自灵芝,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约5%至约10%存在。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述方法还包括将一种或多种添加剂混合到所述组合物中。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述方法还包括将所述组合物制备成口服消费产品。
在另一方面,本公开内容涉及增强受试者免疫功能的方法,所述方法包括向受试者施用任何一个前述实施方案的组合物或产品。在一些实施方案中,所述受试者是动物。在一些实施方案中,所述受试者是人类。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述增强的免疫功能包括增强的淋巴细胞增殖和/或增加的一种或多种细胞因子的生成。在一些实施方案中,所述一种或多种细胞因子选自IFN-γ、IL-12和IL-10。
在另一方面,本公开内容涉及增强受试者免疫功能的方法,所述方法包括向受试者施用包含约220mg至约250mg的β-葡聚糖制剂、约75至约90mg的人参提取物和约20mg至约40mg的蘑菇提取物的组合物,其中,所述组合物每天施用一次。在一些实施方案中,所述组合物包括约220mg、约230mg、约240mg或约250mg的β-葡聚糖制剂。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述组合物包括约80mg、约82mg、约84mg、约86mg、约88mg或约90mg的人参提取物。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述组合物包括约20mg、约25mg、约30mg、约33mg、约35mg、约38mg或约40mg的蘑菇提取物。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述组合物包括约220mg、约230mg、约240mg或约250mg的β-葡聚糖制剂;约80mg、约82mg、约84mg、约86mg、约88mg或约90mg的人参提取物;和约20mg、约25mg、约30mg、约33mg、约35mg、约38mg或约40mg的蘑菇提取物。
在另一方面,本公开内容涉及增强受试者免疫功能的方法,所述方法包括向受试者施用包含约250mg至约325mg的β-葡聚糖制剂、约90至约120mg的人参提取物和约30mg至约50mg的蘑菇提取物的组合物,其中,所述组合物每天施用一次。在一些实施方案中,所述组合物包括约250mg、约265mg、约275mg、约290mg、约300mg、约310mg或约325mg的β-葡聚糖制剂。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述组合物包括约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg的人参提取物。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述组合物包括约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg的蘑菇提取物。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述组合物包括约250mg、约265mg、约275mg、约290mg、约300mg、约310mg或约325mg的β-葡聚糖制剂;约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg的人参提取物;和约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg的蘑菇提取物。
在另一方面,本公开内容涉及增强受试者免疫功能的方法,所述方法包括向受试者施用包含约150mg至约200mg来自β-葡聚糖制剂的β-葡聚糖、约5mg至约10mg来自人参提取物的多糖和约8mg至约16mg来自蘑菇提取物的多糖的组合物,其中,所述组合物每天施用一次。在一些实施方案中,所述组合物包括来自β-葡聚糖制剂的约150mg的β-葡聚糖、约175mg的β-葡聚糖或约200mg的β-葡聚糖。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述组合物包括约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg的来自人参提取物的多糖。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述组合物包括约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg或约16mg的来自蘑菇提取物的多糖。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述组合物包括来自β-葡聚糖制剂的约150mg的β-葡聚糖、约175mg的β-葡聚糖或约200mg的β-葡聚糖;约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg的来自人参提取物的多糖;和约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg或约16mg的来自蘑菇提取物的多糖。
在另一方面,本公开内容涉及增强受试者免疫功能的方法,所述方法包括向受试者施用包含约150mg至约200mg来自β-葡聚糖制剂的β-葡聚糖、约20mg至约30mg来自人参提取物的多糖和约10mg至约20mg来自蘑菇提取物的多糖的组合物,其中,所述组合物每天施用一次。在一些实施方案中,所述组合物包括来自β-葡聚糖制剂的约150mg的β-葡聚糖、约175mg的β-葡聚糖或约200mg的β-葡聚糖。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述组合物包括约20mg、约25mg或约30mg的来自人参提取物的多糖。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述组合物包括约10mg、约12mg、约14mg、约16mg、约18mg或约20mg的来自蘑菇提取物的多糖。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述组合物包括来自β-葡聚糖制剂的约150mg的β-葡聚糖、约175mg的β-葡聚糖或约200mg的β-葡聚糖;约20mg、约25mg或约30mg的来自人参提取物的多糖;和约10mg、约12mg、约14mg、约16mg、约18mg或约20mg的来自蘑菇提取物的多糖。
在另一方面,本公开内容涉及增强受试者免疫功能的方法,所述方法包括向受试者施用包含约175mg至约225mg来自β-葡聚糖制剂的β-葡聚糖、约25mg至约45mg来自人参提取物的多糖和约15mg至约30mg来自蘑菇提取物的多糖的组合物,其中,所述组合物每天施用一次。在一些实施方案中,所述组合物包括来自β-葡聚糖制剂的约175mg的β-葡聚糖、约195mg的β-葡聚糖、约200mg的β-葡聚糖、约205mg的β-葡聚糖、约210mg的β-葡聚糖、约215mg的β-葡聚糖或约225mg的β-葡聚糖。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述组合物包括约25mg、约28mg、约30mg、约32mg、约35mg、约38mg、约40mg、约42mg或约45mg的来自人参提取物的多糖。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述组合物包括约15mg、约18mg、约20mg、约22mg、约24mg、约25mg或约30mg的来自蘑菇提取物的多糖。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述组合物包括来自β-葡聚糖制剂的约175mg的β-葡聚糖、约195mg的β-葡聚糖、约200mg的β-葡聚糖、约205mg的β-葡聚糖、约210mg的β-葡聚糖、约215mg的β-葡聚糖或约225mg的β-葡聚糖;约25mg、约28mg、约30mg、约32mg、约35mg、约38mg、约40mg、约42mg或约45mg的来自人参提取物的多糖;和约15mg、约18mg、约20mg、约22mg、约24mg、约25mg或约30mg的来自蘑菇提取物的多糖。
在另一方面,本公开内容涉及用于增强受试者免疫功能的试剂盒(kit),其中,所述试剂盒包括任何前述实施方案的免疫刺激组合物或产品。在一些实施方案中,所述试剂盒包括用于向受试者施用所述免疫刺激组合物的说明书。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,所述试剂盒中的免疫刺激组合物存在于包裹中。
在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,使用本文所述的基于蒽酮试剂的分光光度法(参见实施例2)来测定本公开内容的多糖含量。在可以与任何前述实施方案组合的一些实施方案中,使用本文所述的基于食品用化学品法典(FCC)的试验法来测定本公开内容的β-葡聚糖含量。
附图说明
图1示出了响应于各种浓度的β-葡聚糖溶液或“混合物A”溶液的GM-CSF蛋白水平。
图2A示出了响应于各种浓度的β-葡聚糖溶液或“混合物A”溶液的IL-8蛋白水平。图2B示出了响应于各种浓度的β-葡聚糖溶液或“混合物A”溶液的TNF-α蛋白水平。
图3A示出了响应于各种浓度的β-葡聚糖溶液或“混合物A”溶液的IL-1β蛋白水平。图3B示出了响应于各种浓度的β-葡聚糖溶液或“混合物A”溶液的IL-13蛋白水平。
图4A示出了响应于各种浓度的β-葡聚糖溶液或“混合物A”溶液的IL-6蛋白水平。图4B示出了响应于各种浓度的β-葡聚糖溶液或“混合物A”溶液的IL-7蛋白水平。
图5A示出了响应于各种浓度的β-葡聚糖溶液或“混合物A”溶液的IL-12蛋白水平。图5B示出了响应于各种浓度的β-葡聚糖溶液或“混合物A”溶液的IL-10蛋白水平。
图6A示出了响应于各种浓度的β-葡聚糖溶液或“混合物A”溶液的IFN-γ蛋白水平。图6B示出了响应于各种浓度的β-葡聚糖溶液或“混合物A”溶液的淋巴细胞增殖。
图7A示出了响应于各种组合物的淋巴细胞增殖。图7B示出了响应于各种组合物的GM-CSF蛋白水平。图7C示出了响应于各种组合物的IFN-γ蛋白水平。图7D示出了响应于各种组合物的IL-10蛋白水平。
图8A示出了响应于各种组合物的IL-8蛋白水平。图8B示出了响应于各种组合物的IL-1β蛋白水平。图8C示出了响应于各种组合物的TNF-α蛋白水平。图8D示出了响应于各种组合物的IL-6蛋白水平。
图9A示出了响应于各种组合物的IL-4蛋白水平。图9B示出了响应于各种组合物的IL-7蛋白水平。图9C示出了响应于各种组合物的IL-12蛋白水平。
图10A示出了响应于各种组合物的IL-5蛋白水平。图10B示出了响应于各种组合物的IL-2蛋白水平。图10C示出了响应于各种组合物的IL-13蛋白水平。
具体实施方式
呈现如下描述以使得本领域技术人员能够制备并使用各种实施方案。具体装置、技术和应用的描述仅作为示例提供。对本文描述的示例的各种改变对于本领域普通技术人员将是显而易见的,并且在不脱离各种实施方案的精神和范围的情况下,本文所限定的一般原理可以应用于其他示例和应用。因此,各种实施方案不旨在限于本文所描述和示出的示例,而是符合与权利要求一致的范围。
本公开内容主要涉及免疫刺激组合物,更具体地涉及含有β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物的免疫刺激组合物。
本公开内容至少部分地是基于申请人的发现,即含有β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物的组合物出人意料地能够产生相比于从仅含有纯化的β-葡聚糖的组合物观察到的免疫刺激更大的免疫刺激。相对于仅含有纯化的β-葡聚糖的组合物,申请人的免疫刺激组合物能够对IL-8、TNF-α、IL-1β、IL-13、IL-6和IL-7引发相似程度的免疫刺激,并且对IL-12、IL-10、IFN-γ和淋巴细胞增殖引发更大程度的免疫刺激。虽然申请人的免疫刺激组合物比仅含有纯化的β-葡聚糖的组合物含有更少的多糖,但还是观察到了以上这种效果,该多糖被认为是组合物中的活性免疫刺激剂。
因此,本文公开了用于增强免疫的方法和组合物。本公开内容的组合物包含β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物,并且可以用于增强受试者免疫功能的方法。
在描述本公开内容的上下文中(特别是随后权利要求书的上下文中),除非本文另有说明或与上下文明显矛盾,术语“一”、“一个”和“所述”以及类似指示对象的使用应被解释为囊括单数形式和复数形式。除非另有说明,术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应被解释为开放式术语(即,意思是“包括但不限于”)。除非本文另有说明,本文中数值范围的列举仅仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独数值的速记方法,并且每个单独数值被并入本说明书中,如同其在本文中被单独列举那样。例如,如果公开了范围10-15,则也公开了11、12、13和14。除非本文另有说明或与上下文明显矛盾,本文所描述的所有方法可以以任何合适的顺序进行。除非另有声明,本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如,“诸如”)的使用仅仅旨在更好地阐明本公开内容的实施方案,并且不对本公开内容的范围构成限制。说明书中的语言不应被解释为指示任何未要求保护的元素对于本公开内容的实施方案的实施是必要的。
本文中提及的“约”某一数值或参数是指本技术领域的技术人员容易知道的各个数值的通常误差范围。本文中提及的“约”某一数值或参数包括(并描述了)针对该数值或参数本身的方面。例如,涉及“约X”的描述包括对“X”的描述。
应当理解,本文所描述的本公开内容的方面和实施方案包括“包含”、“由...组成”和“基本上由...组成”的方面和实施方案。
应当理解,本文所描述的各种实施方案的一个、一些或所有性质可以组合以形成本公开内容的其他实施方案。本公开内容的这些和其他方面对于本领域技术人员将变得显而易见。本公开内容的这些和其他实施方案通过以下详细的说明被进一步描述。
本文引用的所有参考文献通过引用以其整体并入本文。
β-葡聚糖制剂
本公开内容的组合物含有β-葡聚糖制剂,其中所述β-葡聚糖制剂含有β-葡聚糖。例如,可以通过获得β-葡聚糖来源并从该来源提取β-葡聚糖来制备β-葡聚糖制剂。然后可将提取的β-葡聚糖配制成β-葡聚糖制剂,从而使得该制剂含有基本纯化的β-葡聚糖。β-葡聚糖制剂还可以采取来自含有β-葡聚糖的来源(例如酵母提取物)的粗提取物或部分纯化的提取物的形式。含有β-葡聚糖的β-葡聚糖制剂也可以商购获得。
β-葡聚糖是通过β-糖苷键连接的D-葡萄糖单体的多糖。β-葡聚糖是结构多样的分子并且可以具有不同程度的支化。β-葡聚糖的各种结构是本领域已知的,并且可以用于本公开内容的组合物和方法中。在一些实施方案中,β-1,3/1,6支化的β-葡聚糖存在于β-葡聚糖制剂中。
β-葡聚糖存在于多种有机体中,包括许多细菌、酵母、真菌和植物。各种β-葡聚糖的来源是本领域已知的,并且可以用于本公开内容的组合物和方法中。β-葡聚糖的来源可以包括,例如苹果炭疽病菌、多叶奇果菌(灰树花)、香菇菌属(香菇属)香菇(香菇)、卡氏肺胞菌、灵芝、裂褶菌、齐整小核菌或小核菌、核盘菌(子囊菌门)、白色念珠菌、酿酒酵母、粪产碱菌、昆布属植物物种(例如掌状昆布)、诸如禾本科牧草、大麦、燕麦、小麦、黑麦、稻米的谷物、革兰氏阴性细菌和诸如褐藻的藻类。在一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂由酵母提取物制备。在一些实施方案中,所述酵母提取物获自酿酒酵母。
可以使用本领域技术人员众所周知的各种方法来制备β-葡聚糖制剂。例如,可以获得来自β-葡聚糖来源的细胞材料,并且该细胞材料经受酶解作用以裂解细胞并释放例如多糖的结构组分。然后裂解提取物可经历分离步骤,随后进行酸碱处理。然后可以将溶液离心以收集含有β-葡聚糖的溶液,该溶液而后可以用于配制β-葡聚糖制剂。β-葡聚糖制剂也可以例如根据食品用化学品法典(Food Chemicals Codex,FCC)概述的方法来制备。该FCC方法提供了从酵母中获得β-葡聚糖的指导,并且包括从酵母提取物中分离细胞壁和处理以从壁材料中除去脂质和蛋白质。然后进行酸处理,随后进行灭菌和pH调节,从而得到基本纯化的β-葡聚糖溶液。
制备β-葡聚糖制剂和定量其中发现的β-葡聚糖的各种另外的方法是本领域已知的,并且包括例如GEM试验(Danielson et al.,2010,Journal of Agricultural and FoodChemistry 58:10305-10308)。简言之,GEM试验包括使β-葡聚糖溶液与KOH接触,并用细胞溶解酶进行初步消化,然后与外切-1,3-β-D-葡聚糖酶和β-葡萄糖苷酶混合物孵育以将样品中的β-葡聚糖转化为葡萄糖。然后使用酶法测量由β-葡聚糖水解产生的转化的葡萄糖。GEM试验在本领域中是公知的,并且可以用于测量高度支化的和非支化的β-1,3-葡聚糖。
β-葡聚糖制剂可以含有各种浓度的基本纯化的β-葡聚糖。β-葡聚糖制剂可以含有β-葡聚糖制剂总干重的例如至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、或约100%的β-葡聚糖。
β-葡聚糖制剂可以含有β-葡聚糖制剂总干重的例如约1%至约40%、约10%至约50%、约20%至约60%、约30%至约70%、约40%至约80%、约50%至约90%、或约60%至约100%的β-葡聚糖。β-葡聚糖制剂可以含有β-葡聚糖制剂总干重的例如约1%至约20%、约10%至约30%、约20%至约40%、约30%至约50%、约40%至约60%、约50%至约70%、约60%至约80%、约70%至约90%、或约80%至约100%的β-葡聚糖。
β-葡聚糖制剂可以含有β-葡聚糖制剂总干重的例如约1%至约5%、约5%至约10%、约10%至约15%、约15%至约20%、约20%至约25%、约25%至约30%、约30%至约35%、约35%至约40%、约40%至约45%、约45%至约50%、约50%至约55%、约55%至约60%、约60%至约65%、约65%至约70%、约70%至约75%、约75%至约80%、约80%至约85%、约85%至约90%、约90%至约95%、或约95%至约100%的β-葡聚糖。
在一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂中β-葡聚糖的浓度在制剂总干重的约60%至约80%的范围内。在一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂中β-葡聚糖的浓度在制剂总干重的约60%至约75%的范围内。
人参提取物
本公开内容的组合物包含人参提取物。人参提取物可以例如通过获得人参来源并从该人参来源提取细胞内容物来制备。人参提取物可以由整个人参植物制备,或者它们可以由例如人参根的特定组织或区域制备。制备提取物的方法将裂解细胞材料并从细胞中释放例如多糖的结构组分。人参提取物也可以商购获得。
人参是属于五加科的人参属的一类植物。人参具有多种品种,并且这些植物通常具有肉质的根。各种人参植物是本领域已知的,并且可以用于本公开内容的组合物和方法中。人参的来源可以是例如西洋参或中国人参。在一些实施方案中,本发明的人参提取物获自中国人参(Panax ginseng C A Meyer)。
可以使用本领域技术人员众所周知的各种方法来制备人参提取物。例如,可以使用包括以下步骤的流程来制备人参提取物:人参根(0.5至~1cm)→提取/组织研磨→过滤→浓缩→乙醇沉淀→分离→沉淀→喷雾干燥至最终提取产物。一旦获得最终提取物产品,可以使用沸水将提取物进一步纯化两次。
人参提取物可以含有各种浓度的多糖。人参提取物可以含有该提取物总干重的例如至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、或约100%的多糖。
人参提取物可以含有该提取物总干重的例如约1%至约40%、约10%至约50%、约20%至约60%、约30%至约70%、约40%至约80%、约50%至约90%、或约60%至约100%的多糖。人参提取物可以包含该提取物总干重的例如约1%至约20%、约10%至约30%、约20%至约40%、约30%至约50%、约40%至约60%、约50%至约70%、约60%至约80%、约70%至约90%、或约80%至约100%的多糖。
人参提取物可以含有该提取物总干重的例如约1%至约5%、约5%至约10%、约10%至约15%、约15%至约20%、约20%至约25%、约25%至约30%、约30%至约35%、约35%至约40%、约40%至约45%、约45%至约50%、约50%至约55%、约55%至约60%、约60%至约65%、约65%至约70%、约70%至约75%、约75%至约80%、约80%至约85%、约85%至约90%、约90%至约95%、或约95%至约100%的多糖。
在一些实施方案中,所述人参提取物含有该提取物总干重的约1%至约75%的多糖。在一些实施方案中,所述人参提取物含有该提取物总干重的约5%至约50%的多糖。在一些实施方案中,所述人参提取物含有该提取物总干重的约30%至约60%的多糖。在一些实施方案中,所述人参提取物含有该提取物总干重的约30%的多糖。
蘑菇提取物
本公开内容的组合物含有蘑菇提取物。可以例如通过获得蘑菇来源并从该蘑菇来源提取细胞内容物来制备蘑菇提取物。蘑菇提取物可以由整个蘑菇制备,或者它们可以由例如茎(菌柄)或菇盖的特定组织或区域制备。制备提取物的方法将裂解细胞材料并从细胞中释放例如多糖的结构组分。蘑菇提取物也可以商购获得。
蘑菇是许多真菌的肉质子实体。真菌在真菌界中被分门别类并且包括诸如子囊菌门、担子菌门、壶菌门、球囊菌门、微孢子虫目和接合菌门的各种门类。各种蘑菇是本领域已知的,并且可以用于本公开内容的组合物和方法中。蘑菇的来源可以是例如公主松茸、灵芝、香菇、朴蘑和松蕈。在一些实施方案中,本公开内容的蘑菇提取物获自公主松茸(Agaricus blazei Murill)。在一些实施方案中,本公开内容的蘑菇提取物获自灵芝(Ganoderma lucidum)。
可以使用本领域技术人员众所周知的各种方法来制备蘑菇提取物。例如,可以使用包括以下步骤的流程来制备蘑菇提取物:蘑菇原材料→提取/组织研磨→煎煮提取→过滤→收集滤液→浓缩→添加乙醇→喷雾干燥至最终提取产物。所述蘑菇原材料可以来自蘑菇菌丝体的固态发酵培养基。煎煮提取物可以使用纯化水制备。应使用过滤步骤以获得滤液。浓缩步骤可以包括真空和低温。可以进行乙醇的添加以将杂质从提取物中分离。喷雾干燥步骤可以通过向过滤的提取物中加入纯化水、在90℃下溶解、并最后喷雾干燥以形成粉末状提取物来进行。
蘑菇提取物可以含有各种浓度的多糖。蘑菇提取物可以含有该提取物总干重的例如至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、或约100%的多糖。
蘑菇提取物可以含有该提取物总干重的例如约1%至约40%、约10%至约50%、约20%至约60%、约30%至约70%、约40%至约80%、约50%至约90%、或约60%至约100%的多糖。蘑菇提取物可以含有该提取物总干重的例如约1%至约20%、约10%至约30%、约20%至约40%、约30%至约50%、约40%至约60%、约50%至约70%、约60%至约80%、约70%至约90%、或约80%至约100%的多糖。
蘑菇提取物可以含有该提取物总干重的例如约1%至约5%、约5%至约10%、约10%至约15%、约15%至约20%、约20%至约25%、约25%至约30%、约30%至约35%、约35%至约40%、约40%至约45%、约45%至约50%、约50%至约55%、约55%至约60%、约60%至约65%、约65%至约70%、约70%至约75%、约75%至约80%、约80%至约85%、约85%至约90%、约90%至约95%、或约95%至约100%的多糖。
在一些实施方案中,所述蘑菇提取物含有该提取物总干重的约1%至约75%的多糖。在一些实施方案中,所述蘑菇提取物含有该提取物总干重的约5%至约50%的多糖。在一些实施方案中,所述蘑菇提取物含有该提取物总干重的约40%至约55%的多糖。
黄芪根提取物
在一些实施方案中,本公开内容的组合物含有黄芪根提取物。黄芪根提取物可以例如通过获得黄芪根来源并从该黄芪根来源中提取细胞内容物来制备。制备提取物的方法将裂解细胞材料并从细胞中释放例如多糖的结构组分。
黄芪属是属于豆类蝶形花科和蝶形花亚科一大类植物。各种黄芪属植物是本领域已知的,并且可以用于本公开内容的组合物和方法中。
可以使用本领域技术人员众所周知的各种方法来制备黄芪根提取物。
黄芪根提取物可以含有各种浓度的多糖。黄芪根提取物可以含有该提取物总干重的例如至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、或约100%的多糖。
黄芪根提取物可以含有该提取物总干重的例如约1%至约40%、约10%至约50%、约20%至约60%、约30%至约70%、约40%至约80%、约50%至约90%、或约60%至约100%的多糖。黄芪根提取物可以含有该提取物总干重的例如约1%至约20%、约10%至约30%、约20%至约40%、约30%至约50%、约40%至约60%、约50%至约70%、约60%至约80%、约70%至约90%、或约80%至约100%的多糖。在一些实施方案中,黄芪根提取物含有该提取物总干重的约50%至约80%的多糖。
黄芪根提取物可以含有该提取物总干重的例如约1%至约5%、约5%至约10%、约10%至约15%、约15%至约20%、约20%至约25%、约25%至约30%、约30%至约35%、约35%至约40%、约40%至约45%、约45%至约50%、约50%至约55%、约55%至约60%、约60%至约65%、约65%至约70%、约70%至约75%、约75%至约80%、约80%至约85%、约85%至约90%、约90%至约95%、或约95%至约100%的多糖。
在一些实施方案中,所述黄芪根提取物含有该提取物总干重的约1%至约75%的多糖。在一些实施方案中,所述黄芪根提取物含有该提取物总干重的约5%至约50%的多糖。
制剂和提取物的分析
本公开内容的方法可涉及本文所述的各种制剂和提取物的质量控制分析。可以进行质量控制分析以测定所述制剂和提取物中某些化合物的身份(identity)和/或浓度,例如所述制剂和提取物中多糖的浓度。关于各种化合物(诸如多糖)的浓度和/或身份的信息可以用于指导配制本公开内容的组合物的方法。
测定样品中多糖含量的方法是本领域熟知的并且在本文中被描述。例如,使用UV/VIS的分光光度法可以用于测定样品中的多糖含量。在具体试验中,糖与一种称作蒽酮试剂的试剂(Morris et al.,1948,Science:107)在酸性条件下反应产生蓝绿色。使用右旋糖酐作为标准品,通过分光光度法测定颜色的强度。还参见Dreywood,1946,Ind.Eng.Chem.(Anal.Ed.):18,499。对于该方法更详细的分析,也参见实施例2。
确定样品中多糖含量的方法可以涉及其他基于分光光度的方法。例如,基于苯酚-硫酸分光光度法的粗多糖试验可以用于确定样品中多糖的含量。在通过乙醇沉淀分离含有多糖的样品并且除去其它可溶性糖类和杂质后,多糖与苯酚-硫酸反应并产生橙红色的化合物。样品中橙红着色的程度与样品中多糖的浓度成正比。在485nm波长下对样品的分析可以用于定量样品的着色并由此确定样品的多糖含量。
免疫刺激组合物
本公开内容的免疫刺激组合物含有β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物。在一些实施方案中,本公开内容的免疫刺激组合物除了β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物之外还含有黄芪根提取物。在一些实施方案中,所述组合物可以包括本文公开的一种或多种添加剂。本公开内容的免疫刺激组合物可以用于增强受试者免疫功能的方法中。
本公开内容还涉及用于增强受试者免疫功能的免疫刺激组合物。
本公开内容还涉及免疫刺激组合物在制备用于增强受试者免疫功能的口服消费产品中的用途。
本公开内容的免疫刺激组合物可以含有一种或多种添加剂。所述一种或多种添加剂可以存在以增加或增强口服消费产品的一种或多种特性,诸如风味、质地、香味、颜色、保质期等。所述一种或多种添加剂可以已经存在于口服消费产品中或者可以被添加到口服消费产品中,或者被添加到用于制备该口服消费产品的一种或多种化合物或成分中。所述口服消费产品可以含有本领域已知的任何合适的添加剂。合适的添加剂的实例包括例如碳水化合物、多元醇、氨基酸或其盐、多聚氨基酸或其盐、糖酸或其盐、核苷酸、有机酸、无机酸、有机盐、有机酸盐、有机碱盐、无机盐、苦味化合物、食用香料、调味成分、收敛化合物、蛋白质、蛋白水解物、表面活性剂、乳化剂、类黄酮、酒精、聚合物、防腐剂、增稠剂、食品色素及其组合。
在本公开内容的含有β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物的免疫刺激组合物的一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约70%存在。在本公开内容的含有β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物的免疫刺激组合物的一些实施方案中,所述人参提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约25%存在。在本公开内容的含有β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物的免疫刺激组合物的一些实施方案中,所述蘑菇提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约10%存在。在本公开内容的含有β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物的免疫刺激组合物的一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约70%存在;所述人参提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约25%存在;并且,所述蘑菇提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约10%存在。
在本公开内容的含有β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物的免疫刺激组合物的一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂以该组合物总干重的约10%存在。在本公开内容的含有β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物的免疫刺激组合物的一些实施方案中,所述人参提取物以该组合物总干重的约3.5%存在。在本公开内容的含有β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物的免疫刺激组合物的一些实施方案中,所述蘑菇提取物以该组合物总干重的约1.5%存在。在本公开内容的含有β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物的免疫刺激组合物的一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂以该组合物总干重的约10%存在,所述人参提取物以该组合物总干重的约3.5%存在,并且所述蘑菇提取物以该组合物总干重的约1.5%存在。
在一些实施方案中,本公开内容的免疫刺激组合物不含有绿豆、黄豆、红枣、青葱、大蒜、扁豆、韭葱、山楂、洋葱、当归根、甘草、蒲公英根、塞内加尔根(Senegal root)、姜、橄榄、芝麻籽、欧芹、其提取物、或其制剂中的一种或多种。
在一些实施方案中,本公开内容的免疫刺激组合物不含有朝鲜蓟(洋蓟)、绒毛钩藤(猫爪藤)、巴西香可可(瓜拉那)、秘鲁巴豆(龙血巴豆)、西印度樱桃(金虎尾)、马黛茶(巴拉圭茶)、甜叶菊(甜菊)、银杏、斑叶钟花树(保哥果树)、紫锥菊、波尔多树(波耳多叶)、库拉索芦荟(芦荟)、盐生肉苁蓉、肉苁蓉(及其它肉苁蓉植物物种)、胭脂仙人掌(仙人掌)、甜橙(酸橙)和其它柑橘科成员(柠檬、青柠、桔子、葡萄柚)、茶类植物(茶)、欧车前(车前草)、苋属植物及其它苋属植物物种(苋菜)、印度没药树(印度香胶树脂)、塞润榈、锯叶棕榈(锯棕榈)、燕麦麸、米糠、亚麻子、大蒜、长角豆(来自角豆树种子的刺槐豆胶或面粉)、瓜尔豆(瓜尔胶、欧洲食品添加剂法典E412)、野油菜黄单胞菌(黄原胶)、其提取物及其制剂中的一种或多种。
β-葡聚糖制剂
本公开内容的免疫刺激组合物可以含有各种浓度的β-葡聚糖制剂。所述β-葡聚糖制剂可以以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、或至少约95%的量存在。在一些实施方案中,所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约70%存在。
所述β-葡聚糖制剂可以以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的例如约1%至约40%、约10%至约50%、约20%至约60%、约30%至约70%、约40%至约80%、约50%至约90%、或约60%至约95%的量存在于组合物中。所述β-葡聚糖制剂可以以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的例如约1%至约20%、约10%至约30%、约20%至约40%、约30%至约50%、约40%至约60%、约50%至约70%、约60%至约80%、约70%至约90%、或约80%至约95%的量存在于组合物中。
所述β-葡聚糖制剂可以以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的例如约1%至约5%、约5%至约10%、约10%至约15%、约15%至约20%、约20%至约25%、约25%至约30%、约30%至约35%、约35%至约40%、约40%至约45%、约45%至约50%、约50%至约55%、约55%至约60%、约60%至约65%、约65%至约70%、约70%至约75%、约75%至约80%、约80%至约85%、约85%至约90%、或约90%至约95%的量存在于组合物中。
本公开内容的所述免疫刺激组合物可以含有相对于该组合物的总干重的各种浓度的β-葡聚糖制剂。所述组合物中β-葡聚糖制剂的浓度可以是该组合物总干重的例如至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、或至少约95%。在一些实施方案中,所述组合物中β-葡聚糖制剂的浓度为该组合物总干重的至少约50%。在一些实施方案中,所述组合物中β-葡聚糖制剂的浓度为该组合物总干重的至少约65%。在一些实施方案中,所述组合物中β-葡聚糖制剂的浓度为该组合物总干重的至少约70%。在一些实施方案中,所述组合物中β-葡聚糖制剂的浓度为该组合物总干重的至少约10%。
所述组合物中β-葡聚糖制剂的浓度可以是该组合物总干重的例如约1%至约40%、约10%至约50%、约20%至约60%、约30%至约70%、约40%至约80%、约50%至约90%、或约60%至约95%。所述组合物中β-葡聚糖制剂的浓度可以是该组合物总干重的例如约1%至约20%、约10%至约30%、约20%至约40%、约30%至约50%、约40%至约60%、约50%至约70%、约60%至约80%、约70%至约90%、或约80%至约95%。
所述组合物中β-葡聚糖制剂的浓度可以是该组合物总干重的例如约1%至约5%、约5%至约10%、约10%至约15%、约15%至约20%、约20%至约25%、约25%至约30%、约30%至约35%、约35%至约40%、约40%至约45%、约45%至约50%、约50%至约55%、约55%至约60%、约60%至约65%、约65%至约70%、约70%至约75%、约75%至约80%、约80%至约85%、约85%至约90%、或约90%至约95%。
本公开内容的免疫刺激组合物可以含有各种浓度的来自β-葡聚糖制剂的β-葡聚糖。所述组合物中来自β-葡聚糖制剂的β-葡聚糖的浓度可以是该组合物总干重的例如至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、或至少约95%。在一些实施方案中,所述组合物中来自β-葡聚糖制剂的β-葡聚糖的浓度为该组合物总干重的至少约5%。在一些实施方案中,所述组合物中来自β-葡聚糖制剂的β-葡聚糖的浓度为该组合物总干重的至少约50%。
所述组合物中来自β-葡聚糖制剂的β-葡聚糖的浓度可以是该组合物总干重的例如约1%至约40%、约10%至约50%、约20%至约60%、约30%至约70%、约40%至约80%、约50%至约90%、或约60%至约95%。所述组合物中来自β-葡聚糖制剂的β-葡聚糖的浓度可以是该组合物总干重的例如约1%至约20%、约10%至约30%、约20%至约40%、约30%至约50%、约40%至约60%、约50%至约70%、约60%至约80%、约70%至约90%、或约80%至约95%。
所述组合物中来自β-葡聚糖制剂的β-葡聚糖的浓度可以是该组合物总干重的例如约1%至约5%、约5%至约10%、约10%至约15%、约15%至约20%、约20%至约25%、约25%至约30%、约30%至约35%、约35%至约40%、约40%至约45%、约45%至约50%、约50%至约55%、约55%至约60%、约60%至约65%、约65%至约70%、约70%至约75%、约75%至约80%、约80%至约85%、约85%至约90%、或约90%至约95%。
来自β-葡聚糖制剂的β-葡聚糖对所述免疫刺激组合物中多糖含量总干重的贡献可以变化。所述组合物中来自β-葡聚糖制剂的β-葡聚糖的浓度可以是多糖含量总干重的例如至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、或至少约95%。在一些实施方案中,所述组合物中来自β-葡聚糖制剂的β-葡聚糖的浓度为多糖含量总干重的约80%。
所述组合物中来自β-葡聚糖制剂的β-葡聚糖的浓度可以是多糖含量总干重的例如约1%至约40%、约10%至约50%、约20%至约60%、约30%至约70%、约40%至约80%、约50%至约90%、或约60%至约95%。所述组合物中来自β-葡聚糖制剂的β-葡聚糖的浓度可以是多糖含量总干重的例如约1%至约20%、约10%至约30%、约20%至约40%、约30%至约50%、约40%至约60%、约50%至约70%、约60%至约80%、约70%至约90%、或约80%至约95%。
所述组合物中来自β-葡聚糖制剂的β-葡聚糖的浓度可以是多糖含量总干重的例如约1%至约5%、约5%至约10%、约10%至约15%、约15%至约20%、约20%至约25%、约25%至约30%、约30%至约35%、约35%至约40%、约40%至约45%、约45%至约50%、约50%至约55%、约55%至约60%、约60%至约65%、约65%至约70%、约70%至约75%、约75%至约80%、约80%至约85%、约85%至约90%、或约90%至约95%。
人参提取物
本公开内容的免疫刺激组合物可以含有各种浓度的人参提取物。所述人参提取物可以以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、或至少约95%的量存在。在一些实施方案中,所述人参提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约25%存在。
所述人参提取物可以以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的例如约1%至约40%、约10%至约50%、约20%至约60%、约30%至约70%、约40%至约80%、约50%至约90%、或约60%至约95%的量存在于组合物中。所述人参提取物可以以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的例如约1%至约20%、约10%至约30%、约20%至约40%、约30%至约50%、约40%至约60%、约50%至约70%、约60%至约80%、约70%至约90%、或约80%至约95%的量存在于组合物中。
所述人参提取物可以以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的例如约1%至约5%、约5%至约10%、约10%至约15%、约15%至约20%、约20%至约25%、约25%至约30%、约30%至约35%、约35%至约40%、约40%至约45%、约45%至约50%、约50%至约55%、约55%至约60%、约60%至约65%、约65%至约70%、约70%至约75%、约75%至约80%、约80%至约85%、约85%至约90%、或约90%至约95%的量存在于组合物中。
本公开内容的所述免疫刺激组合物可以含有相对于该组合物总干重的各种浓度的人参提取物。所述组合物中人参提取物的浓度可以是该组合物总干重的例如至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、或至少约95%。在一些实施方案中,所述组合物中人参提取物的浓度为该组合物总干重的至少约25%。
所述组合物中人参提取物的浓度可以是该组合物总干重的例如约1%至约40%、约10%至约50%、约20%至约60%、约30%至约70%、约40%至约80%、约50%至约90%、或约60%至约95%。所述组合物中人参提取物的浓度可以是该组合物总干重的例如约1%至约20%、约10%至约30%、约20%至约40%、约30%至约50%、约40%至约60%、约50%至约70%、约60%至约80%、约70%至约90%、或约80%至约95%。
所述组合物中人参提取物的浓度可以是该组合物总干重的例如约1%至约5%、约5%至约10%、约10%至约15%、约15%至约20%、约20%至约25%、约25%至约30%、约30%至约35%、约35%至约40%、约40%至约45%、约45%至约50%、约50%至约55%、约55%至约60%、约60%至约65%、约65%至约70%、约70%至约75%、约75%至约80%、约80%至约85%、约85%至约90%、或约90%至约95%。
本公开内容的所述免疫刺激组合物可以含有各种浓度的来自人参提取物的多糖。所述组合物中来自人参提取物的多糖的浓度可以是该组合物总干重的例如至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、或至少约95%。在一些实施方案中,所述组合物中来自人参提取物的多糖的浓度为该组合物总干重的至少约8%。
所述组合物中来自人参提取物的多糖的浓度可以是该组合物总干重的例如约1%至约40%、约10%至约50%、约20%至约60%、约30%至约70%、约40%至约80%、约50%至约90%、或约60%至约95%。所述组合物中来自人参提取物的多糖的浓度可以是该组合物总干重的例如约1%至约20%、约10%至约30%、约20%至约40%、约30%至约50%、约40%至约60%、约50%至约70%、约60%至约80%、约70%至约90%、或约80%至约95%。
所述组合物中来自人参提取物的多糖的浓度可以是该组合物总干重的例如约1%至约5%、约5%至约10%、约10%至约15%、约15%至约20%、约20%至约25%、约25%至约30%、约30%至约35%、约35%至约40%、约40%至约45%、约45%至约50%、约50%至约55%、约55%至约60%、约60%至约65%、约65%至约70%、约70%至约75%、约75%至约80%、约80%至约85%、约85%至约90%、或约90%至约95%。
来自人参提取物的多糖对所述免疫刺激组合物中多糖含量总干重的贡献可以变化。所述组合物中来自人参提取物的多糖的浓度可以是多糖含量总干重的例如至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、或至少约95%。在一些实施方案中,所述组合物中来自人参提取物的多糖的浓度为多糖含量总干重的约13%。
所述组合物中来自人参提取物的多糖的浓度可以是多糖含量总干重的例如约1%至约40%、约10%至约50%、约20%至约60%、约30%至约70%、约40%至约80%、约50%至约90%、或约60%至约95%。所述组合物中来自人参提取物的多糖的浓度可以是多糖含量总干重的例如约1%至约20%、约10%至约30%、约20%至约40%、约30%至约50%、约40%至约60%、约50%至约70%、约60%至约80%、约70%至约90%、或约80%至约95%。
所述组合物中来自人参提取物的多糖的浓度可以是多糖含量总干重的例如约1%至约5%、约5%至约10%、约10%至约15%、约15%至约20%、约20%至约25%、约25%至约30%、约30%至约35%、约35%至约40%、约40%至约45%、约45%至约50%、约50%至约55%、约55%至约60%、约60%至约65%、约65%至约70%、约70%至约75%、约75%至约80%、约80%至约85%、约85%至约90%、或约90%至约95%。
蘑菇提取物
本公开内容的所述免疫刺激组合物可以含有各种浓度的蘑菇提取物。所述蘑菇提取物可以以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、或至少约95%的量存在。在一些实施方案中,所述蘑菇提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约10%存在。
所述蘑菇提取物可以以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的例如约1%至约40%、约10%至约50%、约20%至约60%、约30%至约70%、约40%至约80%、约50%至约90%、或约60%至约95%的量存在于组合物中。所述蘑菇提取物可以以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的例如约1%至约20%、约10%至约30%、约20%至约40%、约30%至约50%、约40%至约60%、约50%至约70%、约60%至约80%、约70%至约90%、或约80%至约95%的量存在于组合物中。
所述蘑菇提取物可以以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的例如约1%至约5%、约5%至约10%、约10%至约15%、约15%至约20%、约20%至约25%、约25%至约30%、约30%至约35%、约35%至约40%、约40%至约45%、约45%至约50%、约50%至约55%、约55%至约60%、约60%至约65%、约65%至约70%、约70%至约75%、约75%至约80%、约80%至约85%、约85%至约90%、或约90%至约95%的量存在于组合物中。
本公开内容的所述免疫刺激组合物可以含有相对于该组合物总干重的各种浓度的蘑菇提取物。所述组合物中蘑菇提取物的浓度可以是该组合物总干重的例如至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、或至少约95%。在一些实施方案中,所述组合物中蘑菇提取物的浓度为该组合物总干重的至少约10%。
所述组合物中蘑菇提取物的浓度可以是该组合物总干重的例如约1%至约40%、约10%至约50%、约20%至约60%、约30%至约70%、约40%至约80%、约50%至约90%、或约60%至约95%。所述组合物中蘑菇提取物的浓度可以是该组合物总干重的例如约1%至约20%、约10%至约30%、约20%至约40%、约30%至约50%、约40%约60%、约50%至约70%、约60%至约80%、约70%至约90%、或约80%至约95%。
所述组合物中蘑菇提取物的浓度可以是该组合物总干重的例如约1%至约5%、约5%至约10%、约10%至约15%、约15%至约20%、约20%至约25%、约25%至约30%、约30%至约35%、约35%至约40%、约40%至约45%、约45%至约50%、约50%至约55%、约55%至约60%、约60%至约65%、约65%至约70%、约70%至约75%、约75%至约80%、约80%至约85%、约85%至约90%、或约90%至约95%。
本公开内容的所述免疫刺激组合物可以含有各种浓度的来自蘑菇提取物的多糖。所述组合物中来自蘑菇提取物的多糖的浓度可以是该组合物总干重的例如至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、或至少约95%。在一些实施方案中,所述组合物中来自蘑菇提取物的多糖的浓度为该组合物总干重的至少约5%。
所述组合物中来自蘑菇提取物的多糖的浓度可以是该组合物总干重的例如约1%至约40%、约10%至约50%、约20%至约60%、约30%至约70%、约40%至约80%、约50%至约90%、或约60%至约95%。所述组合物中来自蘑菇提取物的多糖的浓度可以是该组合物总干重的例如约1%至约20%、约10%至约30%、约20%至约40%、约30%至约50%、约40%至约60%、约50%至约70%、约60%至约80%、约70%至约90%、或约80%至约95%。
所述组合物中来自蘑菇提取物的多糖的浓度可以是该组合物总干重的例如约1%至约5%、约5%至约10%、约10%至约15%、约15%至约20%、约20%至约25%、约25%至约30%、约30%至约35%、约35%至约40%、约40%至约45%、约45%至约50%、约50%至约55%、约55%至约60%、约60%至约65%、约65%至约70%、约70%至约75%、约75%至约80%、约80%至约85%、约85%至约90%、或约90%至约95%。
来自蘑菇提取物的多糖对所述免疫刺激组合物中多糖含量总干重的贡献可以变化。所述组合物中来自蘑菇提取物的多糖的浓度可以是多糖含量总干重的例如至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、或至少约95%。在一些实施方案中,所述组合物中来自蘑菇提取物的多糖的浓度为多糖含量总干重的约8%。
所述组合物中来自蘑菇提取物的多糖的浓度可以是多糖含量总干重的例如约1%至约40%、约10%至约50%、约20%至约60%、约30%至约70%、约40%至约80%、约50%至约90%、或约60%至约95%。所述组合物中来自蘑菇提取物的多糖的浓度可以是多糖含量总干重的例如约1%至约20%、约10%至约30%、约20%至约40%、约30%至约50%、约40%至约60%、约50%至约70%、约60%至约80%、约70%至约90%、或约80%至约95%。
所述组合物中来自蘑菇提取物的多糖的浓度可以是多糖含量总干重的例如约1%至约5%、约5%至约10%、约10%至约15%、约15%至约20%、约20%至约25%、约25%至约30%、约30%至约35%、约35%至约40%、约40%至约45%、约45%至约50%、约50%至约55%、约55%至约60%、约60%至约65%、约65%至约70%、约70%至约75%、约75%至约80%、约80%至约85%、约85%至约90%、或约90%至约95%。
黄芪根提取物
本公开内容的所述免疫刺激组合物可以含有各种浓度的黄芪根提取物。所述黄芪根提取物可以以β-葡聚糖制剂、人参提取物、蘑菇提取物和黄芪根提取物总干重的至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、或至少约95%的量存在。在一些实施方案中,所述黄芪根提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物、蘑菇提取物和黄芪根提取物总干重的约35%存在。
所述黄芪根提取物可以以β-葡聚糖制剂、人参提取物、蘑菇提取物和黄芪根提取物总干重的例如约1%至约40%、约10%至约50%、约20%至约60%、约30%至约70%、约40%至约80%、约50%至约90%、或约60%至约95%的量存在于组合物中。所述黄芪根提取物可以以β-葡聚糖制剂、人参提取物、蘑菇提取物和黄芪根提取物总干重的例如约1%至约20%、约10%至约30%、约20%至约40%、约30%至约50%、约40%至约60%、约50%至约70%、约60%至约80%、约70%至约90%、或约80%至约95%的量存在于组合物中。在一些实施方案中,所述黄芪根提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物、蘑菇提取物和黄芪根提取物总干重的约10%至约40%存在。
所述黄芪根提取物可以以β-葡聚糖制剂、人参提取物、蘑菇提取物和黄芪根提取物总干重的例如约1%至约5%、约5%至约10%、约10%至约15%、约15%至约20%、约20%至约25%、约25%至约30%、约30%至约35%、约35%至约40%、约40%至约45%、约45%至约50%、约50%至约55%、约55%至约60%、约60%至约65%、约65%至约70%、约70%至约75%、约75%至约80%、约80%至约85%、约85%至约90%、或约90%至约95%的量存在于组合物中。
本公开内容的所述免疫刺激组合物可以含有相对于该组合物总干重的各种浓度的黄芪根提取物。所述组合物中黄芪根提取物的浓度可以是该组合物总干重的例如至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、或至少约95%。在一些实施方案中,所述组合物中黄芪根提取物的浓度为该组合物总干重的至少约35%。
所述组合物中黄芪根提取物的浓度可以是该组合物总干重的例如约1%至约40%、约10%至约50%、约20%至约60%、约30%至约70%、约40%至约80%、约50%至约90%、或约60%至约95%。所述组合物中黄芪根提取物的浓度可以是该组合物总干重的例如约1%至约20%、约10%至约30%、约20%至约40%、约30%至约50%、约40%至约60%、约50%至约70%、约60%至约80%、约70%至约90%、或约80%至约95%。在一些实施方案中,所述黄芪根提取物以该组合物总干重的约10%至约40%存在。
所述组合物中黄芪根提取物的浓度可以是该组合物总干重的例如约1%至约5%、约5%至约10%、约10%至约15%、约15%至约20%、约20%至约25%、约25%至约30%、约30%至约35%、约35%至约40%、约40%至约45%、约45%至约50%、约50%至约55%、约55%至约60%、约60%至约65%、约65%至约70%、约70%至约75%、约75%至约80%、约80%至约85%、约85%至约90%、或约90%至约95%。
本公开内容的所述免疫刺激组合物可以含有各种浓度的来自黄芪根提取物的多糖。所述组合物中来自黄芪根提取物的多糖的浓度可以是该组合物总干重的例如至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、或至少约95%。在一些实施方案中,所述组合物中来自黄芪根提取物的多糖的浓度为该组合物总干重的至少约5%。
所述组合物中来自黄芪根提取物的多糖的浓度可以是该组合物总干重的例如约1%至约40%、约10%至约50%、约20%至约60%、约30%至约70%、约40%至约80%、约50%至约90%、或约60%至约95%。所述组合物中来自黄芪根提取物的多糖的浓度可以是该组合物总干重的例如约1%至约20%、约10%至约30%、约20%至约40%、约30%至约50%、约40%至约60%、约50%至约70%、约60%至约80%、约70%至约90%、或约80%至约95%。
所述组合物中来自黄芪根提取物的多糖的浓度可以是该组合物总干重的例如约1%至约5%、约5%至约10%、约10%至约15%、约15%至约20%、约20%至约25%、约25%至约30%、约30%至约35%、约35%至约40%、约40%至约45%、约45%至约50%、约50%至约55%、约55%至约60%、约60%至约65%、约65%至约70%、约70%至约75%、约75%至约80%、约80%至约85%、约85%至约90%、或约90%至约95%。
来自黄芪根提取物的多糖对所述免疫刺激组合物中多糖含量总干重的贡献可以变化。所述组合物中来自黄芪根提取物的多糖的浓度可以是多糖含量总干重的例如至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、或至少约95%。在一些实施方案中,所述组合物中来自黄芪根提取物的多糖的浓度为多糖含量总干重的约8%。
所述组合物中来自黄芪根提取物的多糖的浓度可以是多糖含量总干重的例如约1%至约40%、约10%至约50%、约20%至约60%、约30%至约70%、约40%至约80%、约50%至约90%、或约60%至约95%。所述组合物中来自黄芪根提取物的多糖的浓度可以是多糖含量总干重的例如约1%至约20%、约10%至约30%、约20%至约40%、约30%至约50%、约40%至约60%、约50%至约70%、约60%至约80%、约70%至约90%、或约80%至约95%。
所述组合物中来自黄芪根提取物的多糖的浓度可以是多糖含量总干重的例如约1%至约5%、约5%至约10%、约10%至约15%、约15%至约20%、约20%至约25%、约25%至约30%、约30%至约35%、约35%至约40%、约40%至约45%、约45%至约50%、约50%至约55%、约55%至约60%、约60%至约65%、约65%至约70%、约70%至约75%、约75%至约80%、约80%至约85%、约85%至约90%、或约90%至约95%。
制备免疫刺激组合物
本公开内容还提供了制备本公开内容的含有β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物的所述免疫刺激组合物的方法。在一些实施方案中,本公开内容的所述免疫刺激组合物除了β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物之外还含有黄芪根提取物。
制备免疫刺激组合物的方法是本领域公知的并且在本文中被描述。一旦制备了合适的β-葡聚糖制剂、人参提取物、蘑菇提取物和/或黄芪根提取物,这些组分可以被组合成组合物。在一些实施方案中,已经将β-葡聚糖制剂、人参提取物,蘑菇提取物和/或黄芪根提取物中的一种或多种制备成储备水溶液。特定含量的每种组分,无论是以水溶液、粉末、或其它合适形式的形式,可以被组合成组合物。可以根据每种组分在所述组合物中理想的端点浓度来选择该含量。
在一个示例性实施方案中,所述组合物被配制成使得所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约40%至约80%的范围存在;所述人参提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约10%至约30%的范围存在,并且;所述蘑菇提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约1%至约20%的范围存在。上述百分比范围反映了每种组分相对于所述组合物中β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的浓度,而不一定是相对于该组合物整体总干重的浓度。
在另一个示例性实施方案中,所述组合物被配制成使得所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物、蘑菇提取物和黄芪根提取物总干重的约40%至约80%的范围存在;所述人参提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物、蘑菇提取物和黄芪根提取物总干重的约10%至约30%的范围存在;所述蘑菇提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物、蘑菇提取物和黄芪根提取物总干重的约1%至约20%的范围存在,并且;所述黄芪根提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物、蘑菇提取物和黄芪根提取物总干重的约10%至约40%的范围存在。上述百分比范围反映了每种组分相对于所述组合物中β-葡聚糖制剂、人参提取物、蘑菇提取物和黄芪根提取物总干重的浓度,而不一定是相对于该组合物整体总干重的浓度。
在一个示例性实施方案中,所述组合物被配制成使得所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约65%至约70%存在;所述人参提取物来自中国人参,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约20%至约25%存在,并且;所述蘑菇提取物来自公主松茸,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约5%至约10%存在。
在一个示例性实施方案中,所述组合物被配制成使得所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约75%至约80%存在;所述人参提取物来自中国人参,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约15%至约20%存在,并且;所述蘑菇提取物来自公主松茸,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约1%至约5%存在。
在一个示例性实施方案中,所述组合物被配制成使得所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约65%至约70%存在;所述人参提取物来自中国人参,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约10%至约15%存在,并且;所述蘑菇提取物来自公主松茸,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约15%至约20%存在。
在一个示例性实施方案中,所述组合物被配制成使得所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约65%至约70%存在;所述人参提取物来自西洋参,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约20%至约25%存在,并且;所述蘑菇提取物来自公主松茸,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约5%至约10%存在。
在一个示例性实施方案中,所述组合物被配制成使得所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约65%至约70%存在;所述人参提取物来自中国人参,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约20%至约25%存在,并且;所述蘑菇提取物来自灵芝,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约5%至约10%存在。
在一些实施方案中,本公开内容的所述免疫刺激组合物不含有来自西洋参的人参提取物和来自灵芝的蘑菇提取物。在这些实施方案中,所述人参提取物来自除了西洋参之外的人参来源,并且所述蘑菇提取物来自除了灵芝之外的蘑菇来源。例如,本公开内容的组合物可以不含有以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约20%至约25%存在的来自西洋参的人参提取物,和以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约5%至约10%存在的来自灵芝的蘑菇提取物。
不会用于本公开内容的方法和组合物中的含有来自西洋参的人参提取物和来自灵芝的蘑菇提取物的示例性组合物包括以下组合物,该组合物被配制成使得所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约65%至约70%存在;所述人参提取物来自西洋参,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约20%至约25%存在,并且;所述蘑菇提取物来自灵芝,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约5%至约10%存在。
在一些实施方案中,本公开内容的所述免疫刺激组合物不含有黄芪根提取物。
本公开内容的所述免疫刺激组合物可以具有不同浓度的总多糖含量。免疫刺激组合物可以含有该组合物总干重的例如约1%至约5%、约5%至约10%、约10%至约15%、约15%至约20%、约20%至约25%、约25%至约30%、约30%至约35%、约35%至约40%、约40%至约45%、约45%至约50%、约50%至约55%、约55%至约60%、约60%至约65%、约65%至约70%、约70%至约75%、约75%至约80%、约80%至约85%、约85%至约90%、或约90%至约95%的多糖。
口服消费产品
本公开内容的所述组合物可以被配制成口服消费产品。如本文所使用的,术语“口服消费产品”是指与人或动物的口腔接触的可食用物质,包括被摄入并随后从口腔排出的物质以及被饮用、食用、吞咽或以其他方式咽下的物质;并且当以通常可接受的浓度范围使用时,所述物质对于人或动物消费是安全的。可以将含有免疫刺激组合物的所述口服消费产品施用给受试者以增强受试者的免疫功能。在一些实施方案中,被配制成口服消费产品的免疫刺激组合物含有一种或多种非免疫刺激赋形剂。
本公开内容的口服消费产品可以采取各种形式。本公开内容的口服消费产品可以包括例如食品组合物、饮料产品、膳食补充剂、营养食品、可食用凝胶混合物、可食用凝胶组合物和药物组合物。
口服消费产品还可以被配制成粒状粉末、软凝胶组合物和闪溶组合物。
口服消费产品可以含有一种或多种甜味剂。所述一种或多种甜味剂可以已经存在于所述口服消费产品中,或者可以被添加到所述口服消费产品、或用于制备所述口服消费产品的一种或多种化合物或成分中。在某些实施方案中,所述一种或多种甜味剂可以包括例如天然甜味剂、和人造甜味剂或合成甜味剂。可以为了所期望的营养特性、风味属性、口感和其它感官因素来选择合适的甜味剂和甜味剂的组合。在一些实施方案中,所述一种或多种甜味剂包括高强度甜味剂和/或天然高强度甜味剂,包括例如甜菊提取物、甜菊醇糖苷、甜菊苷、莱鲍迪苷A、莱鲍迪苷B、莱鲍迪苷C、莱鲍迪苷D、莱鲍迪苷F、杜尔可苷A、甜茶苷、甜菊双糖苷、蔗糖、高果糖玉米糖浆、果糖、低聚果糖、葡萄糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、赤藓糖醇、木糖醇、甘露醇、山梨醇、肌醇、醋磺内酯钾(AceK)、阿斯巴甜、纽甜、低聚果糖、三氯蔗糖、糖精、柚皮苷二氢查耳酮(NarDHC)、新橙皮苷二氢查耳酮(NDHC)、甜茶苷、罗汉果苷IV、赛门苷I、罗汉果苷V、莫那甜、索马甜、莫内林、布那珍、L-丙氨酸、甘氨酸、罗汉果、hernandulcin、叶甜素、trilobtain、及其组合。
本公开内容的口服消费产品可以含有一种或多种添加剂。所述一种或多种添加剂可以存在以增加或增强所述口服消费产品的一种或多种特性,诸如风味、质地、香味、颜色、保质期等。所述一种或多种添加剂可以已经存在于口服消费产品中或者可以被添加到口服消费产品中,或者被添加到用于制备该口服消费产品的一种或多种化合物或成分中。所述口服消费产品可以含有本领域已知的任何合适的添加剂。合适的添加剂的实例包括例如碳水化合物、多元醇、氨基酸或其盐、多聚氨基酸或其盐、糖酸或其盐、核苷酸、有机酸、无机酸、有机盐、有机酸盐、有机碱盐、无机盐、苦味化合物、食用香料、调味成分、收敛化合物、蛋白质、蛋白水解物、表面活性剂、乳化剂、类黄酮、酒精、聚合物、防腐剂、增稠剂、食品色素及其组合。
食品组合物
在某些实施方案中,本公开内容的免疫刺激组合物可以以食品组合物存在。如本文所使用的,“食品组合物”是指可以但不必具有营养价值并且旨在供人或动物消费的任何固体或液体可摄取材料。
合适的食品组合物的实例可以包括例如,诸如咖啡、茶、草药茶、果汁饮料、软饮料(例如可乐)等等的饮料(碳酸化的和非碳酸化的);诸如糖果、薄荷糖、果味滴剂、可可制品、巧克力等等的糖食组合物;诸如番茄酱、芥末、蛋黄酱等等的调味品;口香糖;谷物组合物;诸如面包、蛋糕、馅饼、饼干等等的烘焙食品;诸如牛奶、奶酪、奶油、冰淇淋、酸奶油、酸奶、果汁冻等等的乳制品;桌面甜味剂组合物;汤;炖菜;方便食品;诸如火腿、培根、香肠、肉干等等的肉类;诸如果酱、果冻、蜜饯等等的明胶和明胶状产品;水果;蔬菜;蛋制品;糖霜;包括糖蜜的糖浆;小吃;坚果仁和坚果制品;以及动物饲料。
食品组合物还可以包括草药、香料和调味品、天然和合成调味料、以及增味剂。在一些实施方案中,食品组合物包括例如调制好的包装产品,诸如膳食甜味剂、液体甜味剂、在用水重构后提供非碳酸饮料的粒状调味料混合物、速溶布丁混合物、速溶咖啡和茶、咖啡增白剂、麦乳精混合物、宠物食品、牲畜饲料以及用于烘焙用途的材料,诸如用于制备面包、饼干、蛋糕、薄煎饼、甜甜圈等等的粉末状烘焙混合物。
饮料产品
在某些实施方案中,本公开内容的免疫刺激组合物可以以饮料产品存在。本公开内容的饮料产品包括碳酸饮料产品和非碳酸饮料产品。合适的饮料产品的实例包括例如软饮料、喷泉饮料、冷冻饮料、即饮饮料、咖啡、茶、乳类饮料、粉状软饮料、液体浓缩物、加味水、强化水、果汁、果汁口味饮料、运动饮料、能量饮料以及诸如啤酒、葡萄酒和烈酒的酒精饮料。
在一些实施方案中,本公开内容的饮料产品包括一种或多种饮料成分,所述一种或多种饮料成分包括例如酸化剂、果汁和/或蔬菜汁、果浆等、调味品、色素、防腐剂、维生素、矿物质、电解质、赤藓醇、塔格糖、甘油和二氧化碳。可以以任何合适的形式提供这种饮料产品,诸如饮料浓缩物或碳酸即饮饮料。
在某些实施方案中,本公开内容的饮料产品可以具有多种不同具体配方或组成中的任何一种。本公开内容的饮料产品的配方可以根据诸如该产品的目标细分市场、其所期望的营养特性、风味属性等等因素在一定程度上变化。例如,在某些实施方案中,向特定饮料产品的配方中加入另外的成分通常是一种选择。例如,通常可以将甜味剂、调味品、电解质、维生素、果汁或其他水果产品、滋味剂(tastents)、掩蔽剂等等、增味剂和/或碳酸化剂加入任何这样的配方中,以改变味道、口感、营养特性等。在一些实施方案中,口服消费产品被配制成表现出特定的风味。可以使用的风味可以包括例如香草风味、巧克力风味、香蕉风味、草莓风味以及对于本领域技术人员显而易见的各种其它风味。示例性的其它调味品包括例如可乐调味剂、柑橘调味剂和香料调味剂。在一些实施方案中,可以加入二氧化碳形式的碳酸化剂用于发泡。在其它实施方案中,可以根据其它成分、生产技术、所期望的保质期等来添加防腐剂。在某些实施方案中,可以加入咖啡因。在一些实施方案中,所述饮料产品是可乐味的碳酸饮料,其具有的特点在于含有碳酸化水、甜味剂、可乐果提取物和/或其它调味品、焦糖色素、一种或多种酸、以及任选的其它成分。
膳食补充剂和营养食品
在某些实施方案中,本公开内容的免疫刺激组合物可以以膳食补充剂存在。如本文所使用的,“膳食补充剂”是指旨在补充饮食并提供诸如维生素、矿物质、纤维素、脂肪酸、氨基酸等的营养物质的化合物,所述营养物质可能是缺少的或可能在饮食中没有消费足够的量。可以使用本领域已知的任何合适的膳食补充剂。合适的膳食补充剂的实例包括例如营养物质、维生素、矿物质、纤维素、脂肪酸、草药、植物性药物、氨基酸和代谢物。
在一些实施方案中,本公开内容的免疫刺激组合物以营养食品存在。如本文所使用的,“营养食品”是指包括可以提供医药或健康效益的任何食物或食物部分的化合物,所述医药或健康效益包括疾病或病症(例如疲劳、失眠、老化效应、记忆丧失、情感障碍、心血管疾病和血液中高胆固醇水平、糖尿病、骨质疏松症、炎症、自身免疫性疾病等)的预防和/或治疗。可以使用本领域已知的任何合适的营养食品。在一些实施方案中,营养食品可以用作食物和饮料的补充剂,以及用作肠内或肠外应用的药物制剂,其可以是诸如胶囊或片剂的固体制剂、或诸如溶液或悬浮液的液体制剂。
在一些实施方案中,膳食补充剂和营养食品可以进一步含有保护性亲水胶体(诸如树胶、蛋白质、改性淀粉)、粘合剂、成膜剂、包封剂/包封材料、壁材料/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油、脂肪、蜡、卵磷脂等)、吸附剂、载体、填充剂,联合化合物(co-compounds)、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流化剂、掩味剂、增重剂、胶冻剂(jellyfying agent)、凝胶形成剂、抗氧化剂和抗微生物剂。
可食用凝胶混合物和凝胶组合物
在某些实施方案中,本公开内容的免疫刺激组合物可以以凝胶混合物和凝胶组合物存在。如本文所使用的,“凝胶”是指其中颗粒网络跨越液体介质体积的胶体系统。虽然凝胶主要由液体组成并由此表现出类似于液体的密度,但是凝胶由于跨越液体介质的颗粒网络而具有固体的结构连贯性。由于这一原因,凝胶通常看起来是固态的胶状材料。可以被吃掉的凝胶被称为“可食用凝胶组合物”。可食用凝胶组合物通常作为小吃、甜点、主食的一部分、或与主食一起食用。合适的可食用凝胶组合物的实例包括例如凝胶甜点、布丁、果酱、果冻、糊状物、胶状蛋糊糕(trifles)、肉冻、棉花糖、软糖等等。在一些实施方案中,可食用凝胶混合物通常是粉末状或颗粒状固体,可以向其中加入液体以形成可食用凝胶组合物。合适的液体的实例包括例如水、乳制品液体、乳制品类似物液体、果汁、酒精、酒精饮料及其组合。合适的乳制品液体的实例包括例如牛奶、酸奶、奶油、液体乳清及其混合物。合适的乳制品类似物液体的实例包括例如豆奶和非乳制品咖啡增白剂。
如本文所使用的,术语“胶凝成分”是指可以在液体介质中形成胶体系统的任何材料。合适的胶凝成分的实例包括例如明胶、藻酸盐、角叉菜胶、树胶、果胶、魔芋、琼脂、食品酸、凝乳酶、淀粉、淀粉衍生物及其组合。本领域普通技术人员熟知,可食用凝胶混合物或可食用凝胶组合物中使用的胶凝成分的量根据许多因素而显著变化,所述许多因素包括例如所用的特定胶凝成分、所用的特定液体基质和所期望的凝胶性质。
可以通过本领域已知的任何合适的方法来制备本公开内容的凝胶混合物和凝胶组合物。在一些实施方案中,可以使用除了本公开内容的免疫刺激组合物和胶凝剂之外的其它成分来制备本公开内容的可食用凝胶混合物和可食用凝胶组合物。其它合适的成分的实例包括例如食品酸、食品酸的盐、缓冲系统、膨胀剂、螯合剂、交联剂、一种或多种调味品、一种或多种色素(colors)及其组合。
药物组合物
在某些实施方案中,本公开内容的免疫刺激组合物可以以药物组合物存在。可以使用本领域已知的任何合适的药物组合物。在某些实施方案中,本公开内容的药物组合物含有本公开内容的免疫刺激组合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中,本公开内容的药物组合物可以用于配制含有一种或多种发挥生物效应的活性剂的药疗药物。因此,在一些实施方案中,本公开内容的药物组合物可以含有一种或多种发挥生物效应的活性剂。合适的活性剂是本领域公知的(例如,《医生案头参考》(The Physician'sDesk Reference))。可以根据本领域熟知的方法来制备这样的组合物,例如,如Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA.,USA中所述的方法。
合适的活性剂的实例包括例如支气管扩张剂、厌食剂、抗组胺药、营养补充剂、泻药、镇痛药、麻醉剂,抗酸药、H2-受体拮抗剂(H.sub.2-receptor antagonists)、抗胆碱能药、止泻药、缓和剂、镇咳药、止呕药、抗微生物剂、抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、祛痰药、抗炎药、解热药及其混合物。在一个实施方案中,所述活性剂选自解热药和镇痛药,例如布洛芬、对乙酰氨基酚或阿司匹林;轻泻剂,例如酚酞二辛基琥珀酸酯磺酸钠;食欲抑制剂,例如苯丙胺、苯丙醇胺、盐酸苯丙醇胺或咖啡因;抗酸药,例如碳酸钙;平喘药,例如茶碱;抗利尿剂,例如盐酸地芬诺酯;抗胃肠胀气活性剂,例如二甲基硅油(simethecon);偏头痛药,例如酒石酸麦角胺;精神性药物,例如氟哌啶醇;解痉药或镇静剂,例如苯巴比妥;抗多动症药,例如甲基多巴或哌醋甲酯;镇定剂,例如苯二氮卓类、羟基甲丙氨酯类或吩噻嗪类;抗组胺药,例如阿司咪唑、马来酸氯苯那敏、马来酸美吡拉敏、琥珀酸多西拉敏、马来酸溴苯那敏、枸橼酸苯托沙敏、盐酸氯环利嗪、马来酸非尼拉敏和酒石酸苯茚达明;解充血药,例如盐酸苯丙醇胺、盐酸苯肾上腺素、盐酸伪麻黄碱、硫酸伪麻黄碱、重酒石酸苯丙醇胺和麻黄碱;β-受体阻断剂,例如普萘洛尔;酒精戒断剂,例如双硫仑;镇咳药,例如苯佐卡因、右美沙芬、氢溴酸右美沙芬、诺斯卡品、枸橼酸喷托维林和盐酸氯苯达诺;氟补充剂,例如氟化钠;局部抗生素,例如四环素或氯林可霉素;皮质类固醇补充剂,例如泼尼松或泼尼松龙;抗甲状腺肿形成剂,例如秋水仙碱或别嘌醇;抗癫痫药,例如苯妥英钠;抗脱水剂,例如电解质补充剂;杀菌剂,例如西吡氯铵;非甾体抗炎药(NSAIDs),例如对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生或其盐;胃肠活性剂,例如洛哌丁胺和法莫替丁;各种生物碱,例如磷酸可待因、硫酸可待因或吗啡;微量元素补充剂,例如氯化钠、氯化锌、碳酸钙、氧化镁和其它碱金属盐和碱土金属盐;维生素;离子交换树脂,例如考来烯胺;胆固醇抑制剂和降脂物质;抗心律失常药,例如N-乙酰普鲁卡因胺;以及祛痰药,抗菌剂,诸如环丙沙星、氧氟沙星和培氟沙星;抗癫痫药,诸如唑尼沙胺;大环内酯类抗生素,诸如红霉素;β-内酰胺类抗生素,诸如青霉素和头孢菌素;精神活性物质,诸如氯丙嗪;活性物质,诸如安乃近;以及抗溃疡活性剂,诸如西咪替丁。在一些实施方案中,本发明的所述药物组合物含有至少一种选自以下的氨基酸:甘氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-胱氨酸、L-谷氨酸、L-谷氨酰胺、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-鸟氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-缬氨酸、肌氨酸及其混合物。
在一些实施方案中,本公开内容的药物组合物是用于口服施用的液体制剂,包括例如药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外,所述液体制剂例如可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂,例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂,诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(诸如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、山梨糖醇酐聚乙二醇和山梨糖醇酐脂肪酸酯及其混合物。除活性化合物之外,悬浮液可以含有悬浮剂,例如乙氧基异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶及其混合物。
在其它实施方案中,本公开内容的药物组合物可以是以下形式:咀嚼片(例如,美国专利No.4,684,534和6,060,078);口腔崩解组合物(例如,美国专利No.6,368,625和6,316,029);固体制剂,诸如水和/或唾液活化的泡腾颗粒剂(例如,美国专利No.6,649,186);和膜状或晶片状药物组合物;具有本公开内容的药物或药剂和免疫刺激组合物的胶基制剂,其中本公开内容的药物或药剂和免疫刺激组合物的胶基制剂被包含在包围所述胶基制剂的包衣中(例如,美国专利No.6,773,716)。
增强免疫功能
本公开内容提供了增强受试者免疫功能的方法。增强受试者免疫功能的方法可以包括向受试者施用本公开内容的免疫刺激组合物。
在一些实施方案中,给受试者施用含有β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物的免疫刺激组合物,其中所述组合物被配制成使得所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约40%至约80%的范围存在;所述人参提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约10%至约30%的范围存在,并且;所述蘑菇提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约1%至约20%的范围存在。在一些实施方案中,将含有β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物的所述免疫刺激组合物配制成用于施用给受试者的口服消费产品。
在一些实施方案中,给受试者施用含有β-葡聚糖制剂、人参提取物、蘑菇提取物和黄芪根提取物的免疫刺激组合物,其中所述组合物被配制成使得所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物、蘑菇提取物和黄芪根提取物总干重的约40%至约80%的范围存在;所述人参提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物、蘑菇提取物和黄芪根提取物总干重的约10%至约30%的范围存在,所述蘑菇提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物、蘑菇提取物和黄芪根提取物总干重的约1%至约20%的范围存在,并且;所述黄芪根提取物以β-葡聚糖制剂、人参提取物、蘑菇提取物和黄芪根提取物总干重的约10%至约40%的范围存在。在一些实施方案中,将含有β-葡聚糖制剂、人参提取物、蘑菇提取物和黄芪根提取物的所述免疫刺激组合物配制成用于施用给受试者的口服消费产品。
在一个示例性实施方案中,给受试者施用含有β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物的免疫刺激组合物,其中所述组合物被配制成使得所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约65%至约70%存在;所述人参提取物来自中国人参,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约20%至约25%存在,并且;所述蘑菇提取物来自公主松茸,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约5%至约10%存在。该组合物可以被配制成用于施用给受试者的口服消费产品。
在一个示例性实施方案中,给受试者施用含有β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物的免疫刺激组合物,其中所述组合物被配制成使得所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约75%至约80%存在;所述人参提取物来自中国人参,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约15%至约20%存在;所述蘑菇提取物来自公主松茸,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约1%至约5%存在。该组合物可以被配制成用于施用给受试者的口服消费产品。
在一个示例性实施方案中,给受试者施用含有β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物的免疫刺激组合物,其中所述组合物被配制成使得所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约65%至约70%存在;所述人参提取物来自中国人参,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约10%至约15%存在,并且;所述蘑菇提取物来自公主松茸,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约15%至约20%存在。该组合物可以被配制成用于施用给受试者的口服消费产品。
在一个示例性实施方案中,给受试者施用含有β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物的免疫刺激组合物,其中所述组合物被配制成使得所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约65%至约70%存在;所述人参提取物来自西洋参,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约20%至约25%存在,并且;所述蘑菇提取物来自公主松茸,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约5%至约10%存在。该组合物可以被配制成用于施用给受试者的口服消费产品。
在一个示例性实施方案中,给受试者施用含有β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物的免疫刺激组合物,其中所述组合物被配制成使得所述β-葡聚糖制剂以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约65%至约70%存在;所述人参提取物来自中国人参,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约20%至约25%存在,并且;所述蘑菇提取物来自灵芝,并且以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约5%至约10%存在。该组合物可以被配制成用于施用给受试者的口服消费产品。
在一些实施方案中,本公开内容的待施用给受试者的免疫刺激组合物不含有来自西洋参的人参提取物和来自灵芝的蘑菇提取物。在这些实施方案中,所述人参提取物来自除了西洋参之外的人参来源,并且所述蘑菇提取物来自除了灵芝之外的蘑菇来源。例如,本公开内容的组合物可以不含有以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约20%至约25%存在的来自西洋参的人参提取物,和以β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物总干重的约5%至约10%存在的来自灵芝的蘑菇提取物。
在一些实施方案中,本公开内容的待施用给受试者的免疫刺激组合物不含有黄芪根提取物。
受试者
在一些实施方案中,本公开内容的免疫刺激组合物可以以适于实现其预期目的的任何形式施用于受试者。在某些实施方案中,所述组合物是可以口服施用的组合物。合适的受试者包括例如具有免疫系统的任何动物,诸如人。其他合适的受试者包括例如犬科动物、猫科动物、狗、猫、仓鼠、沙鼠、家畜、马、牛、绵羊、鱼等等。如本文所使用的,兽药组合物是指适用于非人类动物的药物组合物。这样的兽药组合物是本领域公知的。
免疫功能
探查受试者增强的免疫功能的各种测定法是本领域已知的,并描述在本文中。例如,增强的免疫功能可以表现为针对抗原的增强的体内迟发型超敏反应(包括接触性超敏反应),受试者先前暴露于该抗原、对该抗原敏感、或接种过抵抗该抗原的疫苗。受试者增强的免疫功能还可以包括响应于该受试者先前暴露过、对其敏感或接种过抵抗其的疫苗的病原体相关物、病原体类似物、促有丝分裂刺激物或抗原的增强的细胞增殖、细胞因子生成、氧化爆发反应或吞噬活性。
研究受试者免疫功能的状态还可以包括例如,测量血清中或获自受试者的其他身体样品中的抗体水平和/或一种或多种其它标记物(例如,补体蛋白质生成)水平。响应于病原性刺激物或接种疫苗的抗体产生的增加是体液免疫增强的标志。增强的免疫功能可以包括受试者增强的淋巴细胞增殖和/或一种或多种细胞因子增加的生成。在一些实施方案中,在受试者中增加的生成的细胞因子包括IFN-γ、IL-12和IL-10。
本公开内容的免疫刺激组合物可以用于增强受试者的免疫功能,从而使得受试者对急性病原性刺激物的响应能力增强。例如,本公开内容的免疫刺激组合物可以用于增强对外源性病原体或对自体引发物(诸如,肿瘤细胞)的保护性免疫反应。在这种意义上,本文公开的所述免疫刺激组合物可以用作预防性的,例如,以避免感染或降低感染或另一免疫相关疾病的严重性。
本公开内容的免疫刺激组合物可以通过以下方式来增强受试者的免疫功能:例如,增加自然杀伤(NK)细胞的活性或数量、增加病原体特异性或肿瘤特异性IgA、IgG或IgM抗体产生、将具有低于正常水平的IgA、IgG或IgM的哺乳动物的血液中所述抗体的浓度增加至正常范围值、增加治疗或疾病引起白血球数量减少的哺乳动物中白血球的总数、增加治疗或疾病引起吞噬细胞数量减少的哺乳动物中吞噬细胞的数量或活性、提高针对病原体、病原体感染的细胞或肿瘤细胞的细胞介导的细胞毒性反应、通过增加sIgA分泌来提高粘膜上皮细胞的屏障功能、增加肠粘液产生、降低上皮细胞通透性或减少跨越上皮细胞的微生物移位(除了由局部免疫细胞非感染性摄取微生物之外)、通过以下方式来改善肠道菌群的组成:通过提高诸如双歧杆菌或乳酸杆菌的有益细菌的数量或活性、通过提高肠道菌群的抗移植性、通过减少肠道菌群中潜在致病微生物的数量、或通过降低肠内容物的pH。
通过向受试者施用本公开内容的免疫刺激组合物来增强受试者免疫功能的方法可以包括治疗例如由老化、疾病、病症和/或创伤引起的受试者的任何免疫功能降低。在一些实施方案中,降低的免疫功能可以表现为例如感染、炎症、血管并发症、伤口愈合不良、粘膜炎和口腔炎的症状。非自愿的体重减轻和肌肉减少症可以进一步恶化受试者的免疫功能。
本公开内容的免疫刺激组合物可以单独使用或与用于治疗患有疾病或病症(包括例如癌症、肿瘤生长、糖尿病、慢性阻塞性肺病、细菌性疾病、诸如HIV感染的病毒性疾病、肾病、肾衰竭、自身免疫性疾病和心力衰竭)的受试者的其它药物组合使用。在本公开内容的免疫刺激组合物用于治疗创伤的实施方案中,所述创伤可以包括例如手术、药物治疗、化学治疗和放射治疗。
施用免疫刺激组合物
本公开内容的所述方法可以包括向受试者施用有效量的本公开内容的免疫刺激组合物。本文所使用的术语“有效量”是指足以增强免疫反应并改善、缓和、减轻和/或延迟病症、病况或疾病的一种或多种症状的化合物或组合物的量。有效量的所述免疫刺激组合物可以或可以不与另一种药物、药物组合物或治疗联合实现。因此,在施用一种或多种治疗剂的上下文中可以认为是“有效量”,并且如果与一种或多种其他药剂联合给药而可以或已经获得期望的结果,可以认为单一药剂以有效量给药。
为了按照本公开内容的所述方法增强受试者的免疫功能,可以使用各种剂型的本公开内容的所述免疫刺激组合物的组分。以下段落中的剂量可以施用给例如人的受试者。
关于本公开内容的免疫刺激组合物中来自β-葡聚糖制剂的β-葡聚糖的量,所施用的β-葡聚糖的量可以是例如约20mg至约1,000mg、约20mg至约500mg、约20mg至约200mg、约100mg至约500mg、约100mg至约300mg、约100mg至约200mg、约150mg至约500mg、约150mg至约300mg、约150mg至约250mg、或约150mg至约200mg。关于本公开内容的免疫刺激组合物中来自β-葡聚糖制剂的β-葡聚糖的量,所施用的β-葡聚糖的量可以是例如至少约50mg、至少约75mg、至少约100mg、至少约125mg、至少约150mg、至少约175mg、至少约200mg、至少约225mg、至少约250mg、至少约275mg、至少约300mg、至少约400mg、或至少约500mg。在一些实施方案中,关于本公开内容的免疫刺激组合物中来自β-葡聚糖制剂的β-葡聚糖的量,所施用的β-葡聚糖的量为约100mg至约300mg。
关于本公开内容的免疫刺激组合物中来自人参提取物的多糖的量,所施用的来自人参提取物的多糖的量可以是例如约5mg至约300mg、约6mg至约300mg、约7mg至约300mg、约8mg至约300mg、约9mg至约300mg、约10mg至约300mg、约5mg至约100mg、约7.5mg至约100mg、约5mg至约50mg、或约7.5mg至约50mg。关于本公开内容的免疫刺激组合物中来自人参提取物的多糖的量,所施用的来自人参提取物的多糖的量可以是例如至少约5mg、至少约6mg、至少约7mg、至少约8mg、至少约9mg、至少约10mg、至少约15mg、至少约30mg、至少约40mg、至少约50mg、至少约60mg、至少约75mg、至少约100mg、或至少约200mg。在一些实施方案中,关于本公开内容的免疫刺激组合物中来自人参提取物的多糖的量,所施用的来自人参提取物的多糖的量为约5mg至约100mg。
关于本公开内容的免疫刺激组合物中来自蘑菇提取物的多糖的量,所施用的来自蘑菇提取物的多糖的量可以是例如约10mg至约300mg、约10mg至约50mg、约12mg至约300mg、约15mg至约300mg、约25mg至约200mg、约50mg至约200mg、约50mg至约150mg、约50mg至约100mg、约75mg至约100mg、约10mg至约100mg、或约10mg至约75mg。关于本公开内容的免疫刺激组合物中来自蘑菇提取物的多糖的量,所施用的来自蘑菇提取物的多糖的量可以是例如至少约10mg、至少约12mg、至少约14mg、至少约16mg、至少约18mg、至少约20mg、至少约25mg、至少约30mg、至少约40mg、至少约50mg、至少约60mg、至少约75mg、至少约100mg、或至少约200mg。在一些实施方案中,关于本公开内容的免疫刺激组合物中来自蘑菇提取物的多糖的量,所施用的来自蘑菇提取物的多糖的量为约10mg至约100mg。
在一些实施方案中,所施用的所述免疫刺激组合物含有约100mg至约300mg来自β-葡聚糖制剂的β-葡聚糖、约5mg至约100mg来自人参提取物的多糖、和约10mg至约100mg来自蘑菇提取物的多糖。在一些实施方案中,所施用的所述免疫刺激组合物含有至少约150mg、约175mg或约200mg来自β-葡聚糖制剂的β-葡聚糖、至少约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg来自人参提取物的多糖、以及至少约10mg、至少约12mg、至少约14mg或至少约16mg来自蘑菇提取物的多糖。
为了增强受试者的免疫功能,本公开内容的免疫刺激组合物的适当剂量(当单独使用或与一种或多种其它额外治疗剂组合使用时)可以取决于待治疗或预防的疾病类型、疾病或病症(如果已经存在于受试者中)的严重程度和病程、是否是以预防或治疗的目的而施用所述免疫刺激组合物、受试者接受的先前治疗和治疗类型、受试者的临床病史、以及任何主治医师的判断(如果适用的话)。
本公开内容的免疫刺激组合物的剂量可以一次或通过一系列给药而施用给受试者。例如,可以向受试者施用所述免疫刺激组合物,例如每日一次、每日两次、每日三次或更多次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每隔六天一次、每周一次、每两周一次、或者每月或更长时间一次。对于经过几天或更长时间的重复给药,根据病况,通常会持续给药直到发生对疾病和/或病症症状所期望的抑制、或者直到有足够的信心不会出现疾病和/或病症症状或任何疾病和/或病症症状在出现时严重程度会降低。所述免疫刺激组合物的给药持续时间可以是例如至少一天、至少三天、至少一周、至少两周、至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少六个月、至少九个月、或至少一年或更长。
在一些实施方案中,所述免疫刺激组合物包括约220mg至约250mg的β-葡聚糖制剂、约75至约90mg的人参提取物、和约20mg至约40mg的蘑菇提取物。在一些实施方案中,所述组合物包括约220mg、约230mg、约240mg、或约250mg的β-葡聚糖制剂。在一些实施方案中,所述组合物包括约80mg、约82mg、约84mg、约86mg、约88mg、或约90mg的人参提取物。在一些实施方案中,所述组合物包括约20mg、约25mg、约30mg、约33mg、约35mg、约38mg、或约40mg的蘑菇提取物。在一些实施方案中,所述组合物包括约220mg、约230mg、约240mg、或约250mg的β-葡聚糖制剂;约80mg、约82mg、约84mg、约86mg、约88mg、或约90mg的人参提取物;和约20mg、约25mg、约30mg、约33mg、约35mg、约38mg、或约40mg的蘑菇提取物。在一些实施方案中,上述组合物每天一次施用给受试者。上述组合物还可以例如每两天一次、每三天一次、每四天一次、或每周一次施用给受试者。
在一些实施方案中,所述免疫刺激组合物包括约250mg至约325mg的β-葡聚糖制剂、约90至约120mg的人参提取物、和约30mg至约50mg的蘑菇提取物。在一些实施方案中,所述组合物包括约250mg、约265mg、约275mg、约290mg、约300mg、约310mg、或约325mg的β-葡聚糖制剂。在一些实施方案中,所述组合物包括约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、或约120mg的人参提取物。在一些实施方案中,所述组合物包括约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、或约50mg的蘑菇提取物。在一些实施方案中,所述组合物包括约250mg、约265mg、约275mg、约290mg、约300mg、约310mg、或约325mg的β-葡聚糖制剂;约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、或约120mg的人参提取物;和约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、或约50mg的蘑菇提取物。在一些实施方案中,上述组合物每天一次施用给受试者。上述组合物还可以例如每两天一次、每三天一次、每四天一次、或每周一次施用给受试者。
在一些实施方案中,所述免疫刺激组合物包括约150mg至约200mg来自β-葡聚糖制剂的β-葡聚糖、约5mg至约10mg来自人参提取物的多糖、和约8mg至约16mg来自蘑菇提取物的多糖。在一些实施方案中,所述组合物包括来自β-葡聚糖制剂的约150mgβ-葡聚糖、约175mgβ-葡聚糖、或约200mgβ-葡聚糖。在一些实施方案中,所述组合物包括约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、或约10mg来自人参提取物的多糖。在一些实施方案中,所述组合物包括约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、或约16mg来自蘑菇提取物的多糖。在一些实施方案中,所述组合物包括来自β-葡聚糖制剂的约150mgβ-葡聚糖、约175mgβ-葡聚糖、或约200mgβ-葡聚糖;约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、或约10mg来自人参提取物的多糖;和约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、或约16mg来自蘑菇提取物的多糖。在一些实施方案中,上述组合物每天一次施用给受试者。上述组合物还可以例如每两天一次、每三天一次、每四天一次、或每周一次施用给受试者。
在一些实施方案中,所述免疫刺激组合物包括约150mg至约200mg来自β-葡聚糖制剂的β-葡聚糖、约20mg至约30mg来自人参提取物的多糖、和约10mg至约20mg来自蘑菇提取物的多糖。在一些实施方案中,所述组合物包括来自β-葡聚糖制剂的约150mgβ-葡聚糖、约175mgβ-葡聚糖、或约200mgβ-葡聚糖。在一些实施方案中,所述组合物包括约20mg、约25mg、或约30mg来自人参提取物的多糖。在一些实施方案中,所述组合物包括约10mg、约12mg、约14mg、约16mg、约18mg、或约20mg来自蘑菇提取物的多糖。在一些实施方案中,所述组合物包括来自β-葡聚糖制剂的约150mgβ-葡聚糖、约175mgβ-葡聚糖、或约200mgβ-葡聚糖;约20mg、约25mg、或约30mg来自人参提取物的多糖;和约10mg、约12mg、约14mg、约16mg、约18mg、或约20mg来自蘑菇提取物的多糖。在一些实施方案中,上述组合物每天一次施用给受试者。上述组合物还可以例如每两天一次、每三天一次、每四天一次、或每周一次施用给受试者。
在一些实施方案中,所述免疫刺激组合物包括约175mg至约225mg来自β-葡聚糖制剂的β-葡聚糖、约25mg至约45mg来自人参提取物的多糖、和约15mg至约30mg来自蘑菇提取物的多糖。在一些实施方案中,所述组合物包括来自β-葡聚糖制剂的约175mgβ-葡聚糖、约195mgβ-葡聚糖、约200mgβ-葡聚糖、约205mgβ-葡聚糖、约210mgβ-葡聚糖、约215mgβ-葡聚糖、或约225mgβ-葡聚糖。在一些实施方案中,所述组合物包括约25mg、约28mg、约30mg、约32mg、约35mg、约38mg、约40mg、约42mg、或约45mg来自人参提取物的多糖。在一些实施方案中,所述组合物包括约15mg、约18mg、约20mg、约22mg、约24mg、约25mg、或约30mg来自蘑菇提取物的多糖。在一些实施方案中,所述组合物包括来自β-葡聚糖制剂的约175mgβ-葡聚糖、约195mgβ-葡聚糖、约200mgβ-葡聚糖、约205mgβ-葡聚糖、约210mgβ-葡聚糖、约215mgβ-葡聚糖、或约225mgβ-葡聚糖;约25mg、约28mg、约30mg、约32mg、约35mg、约38mg、约40mg、约42mg、或约45mg来自人参提取物的多糖;和约15mg、约18mg、约20mg、约22mg、约24mg、约25mg、或约30mg来自蘑菇提取物的多糖。在一些实施方案中,上述组合物每天一次施用给受试者。上述组合物还可以例如每两天一次、每三天一次、每四天一次、或每周一次施用给受试者。
在关于向受试者施用本公开内容的免疫刺激组合物的一些实施方案中,施用所述组合物以使得在单独一天内施用不超过250mg的β-葡聚糖。在关于向受试者施用本公开内容的免疫刺激组合物的一些实施方案中,施用所述组合物以使得在单独一天内施用不超过3克的人参提取物。
通过常规技术和试验很容易监测免疫刺激组合物给药方案的进展。在一些实施方案中,通过监测受试者的病毒载量来监测给药进展。在一些实施方案中,通过监测受试者疾病和/或病症症状的状态来监测给药进展。
试剂盒
本文还提供了用于增强受试者免疫功能的试剂盒。所述试剂盒可以包含例如含有β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物的免疫刺激组合物。所述试剂盒可以包含例如含有免疫刺激组合物的口服消费产品,所述免疫刺激组合物含有β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物。所述试剂盒可以包含例如含有β-葡聚糖制剂、人参提取物、蘑菇提取物和黄芪根提取物的免疫刺激组合物。所述试剂盒可以包含例如含有免疫刺激组合物的口服消费产品,所述免疫刺激组合物含有β-葡聚糖制剂、人参提取物、蘑菇提取物和黄芪根提取物。
在一些实施方案中,所述试剂盒包含用于向受试者施用本公开内容的免疫刺激组合物的说明书。在一些实施方案中,所述免疫刺激组合物被配制成本公开内容的口服消费产品。所述说明书可以提供关于例如针对所述免疫刺激组合物的给药方案和给药持续时间的建议指南的信息。存在于所述试剂盒中的免疫刺激组合物也可以在包装中提供。本公开内容的免疫刺激组合物可以在例如纸包装、塑料包装、或本领域技术人员熟知的各种其它合适的包装之一中提供。
实施例
提供以下实施例用于说明性目的,并用来帮助本领域技术人员更好地理解本公开内容的各个实施方案。以下实施例不旨在以任何方式限制本公开内容的范围。
实施例1:评价由“混合物A”引发的免疫刺激
该实施例表明“混合物A”溶液(含有β-葡聚糖、人参提取物和蘑菇提取物)是有效的免疫刺激物。尽管“混合物A”具有比对照溶液更低的总多糖含量,但是与含有β-葡聚糖的对照溶液相比,“混合物A”能够刺激淋巴细胞增殖增加和多种免疫刺激蛋白标记物的积累增加。
简介
β-葡聚糖是一类由不同长度的葡萄糖链组成的多糖,其被发现于各种细菌、酵母、真菌和植物中,并且已知是人免疫系统的有效刺激物。此外,已经显示来自人参和蘑菇的多糖在免疫刺激中具有积极作用。探索了含有纯化的β-葡聚糖、人参提取物和蘑菇提取物的组合物引发免疫刺激的能力。
材料和方法
“混合物A”组分
“混合物A”是纯化的β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物的混合物。来自酿酒酵母的纯化的β-葡聚糖是商购获得的。质量分析确定所述商购获得的纯化的β-葡聚糖组合物含有约70%(w/w)的β-葡聚糖。来自中国人参(Panax ginseng C A Meyer)的提取物也是商购获得的。质量分析确定所述商购获得的人参提取物含有约30%(w/w)的多糖。来自公主松茸(Agaricus blazei Murill)的提取物也是商购获得的。质量分析确定所述商购获得的蘑菇提取物含有约50%(w/w)的多糖。
“混合物A”组合物
将特定含量的每种商购获得的纯化的β-葡聚糖、人参提取物和蘑菇提取物的合并以生成“混合物A”组合物。以干重计,“混合物A”组合物含有约70%的纯化的β-葡聚糖制剂、约20%的人参提取物和约10%的蘑菇提取物。
淋巴细胞增殖试验
从单个供体获得血液,通过泛影葡胺密度梯度法离心、然后洗涤来制备外周血单核细胞(PBMCs)。使用Beckman Coulter Vi-细胞XR细胞活力分析仪测定细胞活力和细胞浓度。在完全培养基中将细胞调节至2×106/mL浓度,所述完全培养基含有添加有25mM HEPES缓冲液、10%胎牛血清、1X抗生素/抗真菌剂(100μg/mL链霉素、100U/mL青霉素G、0.25μg/mL两性霉素B)和50μM 2-巯基乙醇的RPMI 1640培养基。将PBMCs(100μL/孔)一式三份(复制品(replicates))置于96孔微量滴定板中。随后,将100μL完全培养基、含有1%DMSO的完全培养基(背景对照)和5种浓度(0.1μg/mL-300μg/mL)的纯化的β-葡聚糖溶液或“混合物A”组合物加入到恰当的孔中。对于DMSO可溶性化合物和伴随的背景对照孔,最终DMSO浓度保持恒定为0.5%。
将培养物在37℃、5%CO2中孵育3天,最后6-16小时在1μCi的氚化胸腺嘧啶核苷(H3-TdR)存在下施加脉冲,采收并计数以测定H3-TdR结合(增殖读数)。
细胞因子生成
如上所述制备PBMCs,这些细胞按100μL/孔一式三份置于96孔微量滴定板中。随后,加入100μL完全培养基、含有1%DMSO的完全培养基(背景对照)和5种浓度的纯化的β-葡聚糖溶液或“混合物A”组合物(参见上文)。在37℃、5%CO2中孵育约24小时后,移除培养上清液(SNs)并冷冻。通过Luminex 200系统中多路复用来分析SNs,并测定SNs中的以下细胞因子蛋白:GM-CSF、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12(p70)、IL-13和TNF-α。
结果
分析了与单独纯化的β-葡聚糖相比,“混合物A”组合物(含有β-葡聚糖、人参提取物和蘑菇提取物)引发免疫刺激的能力。“混合物A”的组分及其各自多糖含量的详细分析示于表1中。“混合物A”组合物比单独纯化的β-葡聚糖的对照溶液(总干重为约70%的多糖)含有更少的多糖(总干重为约60%的多糖)。
表1-“混合物A”参数
将各种浓度的纯化的β-葡聚糖溶液和“混合物A”溶液加入到装有外周血单核细胞(PBMCs)的微量滴定孔中。孵育一段时间后,测定各种免疫刺激参数和/或标记物。
如图1所示,观察到响应于增加的β-葡聚糖溶液和“混合物A”溶液浓度的GM-CSF蛋白增加。然而,与在增加的“混合物A”浓度下观察到的GM-CSF增加相比,在一系列β-葡聚糖溶液浓度下GM-CSF蛋白含量的增加更大。不希望受到理论的束缚,考虑到多糖被认为是有助于免疫刺激的主要活性成分,这一结果可能被预料为“混合物A”含有比β-葡聚糖溶液更少的总多糖。
当测定包括IL-8(图2A)、TNF-α(图2B)、IL-1β(图3A)、IL-13(图3B)、IL-6(图4A)和IL-7(图4B)的其它免疫刺激标记物时,β-葡聚糖溶液和“混合物A”溶液都引起这些蛋白质在一系列浓度范围内的类似增加。对于这些标记物中的几种,尽管β-葡聚糖溶液或“混合物A”溶液的浓度增加,蛋白质水平似乎达到平稳,这表明反应达到饱和。总之,对于上述标记物,β-葡聚糖溶液和“混合物A”溶液似乎具有相似的免疫刺激性质。这很有趣,因为“混合物A”溶液含有比β-葡聚糖溶液更少的总多糖,但却能够引发相似的免疫刺激。
令人惊讶的是,观察到“混合物A”对IL-12(图5A)、IL-10(图5B)和IFN-γ(图6A)比由β-葡聚糖溶液引发具有更强的免疫刺激作用。这在一系列浓度范围内是很明显的,特别是在测试较高浓度的β-葡聚糖溶液和“混合物A”时。这很令人惊讶;“混合物A”组合物含有比β-葡聚糖溶液更少的总多糖,但是却能够引发更强的免疫刺激。
为了进一步探索该结果,测试了响应于增加的β-葡聚糖溶液或“混合物A”溶液浓度的样品中的淋巴细胞增殖。如图6B所示,观察到“混合物A”在一系列浓度范围内比β-葡聚糖溶液引发更高的淋巴细胞增殖。淋巴细胞增殖是免疫刺激的标志特征,并且该结果表明“混合物A”组合物是比β-葡聚糖溶液更强的对该增殖的刺激物。
如上所述,认为来自人参和蘑菇的对免疫刺激有活性的组分是多糖。然而,“混合物A”(以干重计,约60%的多糖)的总多糖含量实际上小于β-葡聚糖溶液的总多糖含量(以干重计,约70%的多糖)。因此,令人惊讶的是,“混合物A”组合物能够对IL-8、TNF-α、IL-1β、IL-13、IL-6和IL-7引发相似程度的免疫刺激,并且对IL-12、IL-10、IFN-γ和淋巴细胞增殖引发更大程度的免疫刺激。不同细胞因子在免疫系统中具有独特的作用和功能。例如,IFN-γ对于增强宿主免疫细胞对癌细胞或病毒感染细胞的杀伤是很重要的,并且观察到该细胞因子与“混合物A”接触后具有相比于β-葡聚糖溶液而言增加的刺激。此外,不希望受到理论的束缚,认为观察到的与“混合物A”接触后淋巴细胞增殖的增加在增强先天性免疫和适应性免疫(包括抗体产生)中会发挥重要作用。
总之,总体结果将“混合物A”定位为有效的免疫刺激物,并且与纯化的多糖(例如β-葡聚糖溶液)组合物相比具有引发增强的免疫反应的能力。
实施例2:“混合物A”中多糖含量的测定/计算
本实施例描述了用于使用基于UV/VIS的分光光度法测定“混合物A”中多糖含量的方法。在该具体试验中,糖与一种称作蒽酮试剂的试剂在酸性条件下反应产生蓝绿色。使用右旋糖酐作为标准品,通过分光光度法测定颜色的强度。
材料和方法
仪器
用于该仪器的材料包括:设定为90℃+/-2℃的水浴;电子移液器和移液器吸头;各种尺寸的容量瓶;50mL塑料锥形离心管、各种尺寸的A类玻璃定量移液管;分析天平;分光光度计HP8453或等同物、电子计时器、GF/C Whatman过滤器(>1.2mm)或等同物;水>16兆欧、1厘米的塑料比色杯和所需的杂项设备。
试剂
所用试剂包括:右旋糖酐粉末(Sigma目录号#D-1537或等同物)、蒽酮(Sigma目录号#31,989-9或等同物)、硫酸(Fisher目录号#A300或等同物)、无水乙醇试剂(B&J目录号#AH090或等同物)。
标准品的制备
储备标准品溶液(1mg/mL):称取50mg右旋糖酐标准品放入50mL容量瓶中,溶解,用水调节至体积(volume)并混匀。以mg/mL计算浓度。储备标准品溶液可使用12小时。
工作标准品溶液:将2、4、6和8mL的储备标准品溶液移液到四个分别标记的200mL容量瓶中,用水填充至体积并混匀。浓度为约10、20、30和40μg/mL。
溶液的制备
蒽酮溶液:称取200mg+/-1mg的蒽酮放入100mL烧瓶中并用硫酸填充至体积。将该溶液轻轻摇动以溶解。
80:20乙醇/水溶液:将800mL乙醇和200mL水加入1升介质瓶中并混匀。
步骤
标准曲线的构建
标记五个10mL容量瓶,四个用于四个工作标准品,一个用作留空品(blank),并将4.0mL的蒽酮试剂移液到每个各自标记的烧瓶中。
将烧瓶不带盖子放置在冰浴中。使烧瓶静置5-7分钟,轻轻摇动,再静置额外的5-7分钟。冰浴水平线略高于烧瓶中的溶液水平线。
使用电子移液器,在冰浴中将2.0mL的四个工作标准品中的每一者移液到各自标记的烧瓶中,并将2.0mL的水移液到标记为留空品的一个烧瓶中。将烧瓶在水浴中静置额外的5-7分钟。在此期间,工作标准品溶液和留空品在蒽酮试剂上形成了一层。
5分钟后,轻轻摇动每个烧瓶以混匀各层,然后用箔纸覆盖并置于20mL闪烁管支架中。
将该支架在90℃+/-2℃水浴中放置20分钟+/-10秒。使用环圈压重物来保持支架在水浴中稳定。热水浴水平线略高于烧瓶中的溶液水平线。
20分钟后,从热水浴中取出工作标准品和留空品,并放入冰浴中以将样品冷却至室温(1.5分钟至2分钟)。
在使用留空品对仪器归零之后立即分析工作标准品。使用1cm比色杯读取625nm处的吸光度。
通过相对于标准品浓度标绘吸光度读数来构建标准曲线,并计算斜率、Y-截距和线性回归系数。R2值为约0.990。
样品制备
称取约120mg粉末状的“混合物A”放入50mL锥形离心管中。使用容量移液管加入50mL 80:20乙醇/水,短暂涡旋搅动,然后将样品在室温下超声处理1小时。这种前期提取被设计为从样品基质中除去任何赋形剂或低分子量糖。将样品在约20℃+/-1℃下以6000rpm离心20分钟。立即倾析上清液,并非常小心以避免任何沉淀物质在倾析过程中损失。弃去上清液并保留沉淀物用于多糖测试。
使用容量移液管将50mL水加入具有沉淀物的每个离心管中,短暂涡旋搅动,然后在室温下超声处理5-7分钟。将样品在6000rpm下再次离心20分钟。将约20mL样品通过GF/CWhatman过滤器过滤到空管中。将所得经过滤的上清液用于多糖测试。
将8.0mL经过滤的“混合物A”溶液移液至50mL容量瓶中。将溶液用水填充至体积并混匀。
样品测试
将4.0mL蒽酮试剂移液至各自的10mL容量瓶中,并遵循上文在“标准曲线的构建”下的相同步骤,但不用实验样品进行这些步骤。吸光度读数应当在0.13-0.77AU的范围内。
计算
基于如上所述构建的标准曲线并使用下式计算总多糖含量(右旋糖酐等同物):
总多糖(%w/w,如右旋糖酐):
=(A-b)×V3×V1×100/S×1000×V2×SW,
其中:A=样品的吸光度读数,b=截距,SW=以毫克为单位的样品重量,S=斜率,V1=初始体积=50mL,V2=从V1到稀释的体积,V3=
最终体积=50mL
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实施例3:评价由免疫刺激组合物引发的免疫刺激
本实施例表明各种免疫刺激组合物(含有β-葡聚糖、人参提取物和蘑菇提取物)充当有效的免疫刺激物。与含有β-葡聚糖的组合物相比,这些组合物中的多者能够刺激淋巴细胞增殖增加和多种免疫刺激蛋白标记物的积累增多。
简介
从实施例1,申请人证实了称为“混合物A”的溶液充当有效的免疫刺激物。申请人探索了含有β-葡聚糖、人参提取物、蘑菇提取物和黄芪提取物的各种组合的其它免疫刺激组合物增强免疫反应的能力。这些研究的结果在该实施例中示出。
材料和方法
免疫刺激组合物组分
制备各种免疫刺激组合物,其含有纯化的β-葡聚糖制剂、人参提取物、蘑菇提取物和黄芪提取物的各种组合的混合物。如实施例1所描述的那样获得并制备单个组合物组分。来自酿酒酵母的纯化的β-葡聚糖是商购获得的。来自中国人参(Panax ginseng C AMeyer)或西洋参的提取物也是商购获得的。来自公主松茸(Agaricus blazei Murill)或灵芝的提取物也是商购获得的。来自黄芪的提取物是商购获得的。
淋巴细胞增殖试验
从单个供体获得血液,通过泛影葡胺密度梯度法离心、然后洗涤来制备外周血单核细胞(PBMCs)。使用Beckman Coulter Vi-细胞XR细胞活力分析仪测定细胞活力和细胞浓度。在完全培养基中将细胞调节至2×106/mL浓度,所述完全培养基含有添加有25mM HEPES缓冲液、10%胎牛血清、1X抗生素/抗真菌剂(100μg/mL链霉素、100U/mL青霉素G、0.25μg/mL两性霉素B)和50μM 2-巯基乙醇的RPMI 1640培养基。将PBMCs(100μL/孔)一式三份(复制品)置于96孔微量滴定板中。随后,将100μL完全培养基、含有1%DMSO的完全培养基(背景对照)和10μg/mL纯化的β-葡聚糖组合物或各种免疫刺激组合物加入到恰当的孔中。对于DMSO可溶性化合物和伴随的背景对照孔,最终DMSO浓度保持恒定为0.5%。
将培养物在37℃、5%CO2中孵育3天,最后6-16小时在1μCi的氚化胸腺嘧啶核苷(H3-TdR)存在下施加脉冲,采收并计数以测定H3-TdR结合(增殖读数)。
细胞因子生成
如上所述制备PBMCs,这些细胞按100μL/孔一式三份置于96孔微量滴定板中。随后,加入100μL完全培养基、含有1%DMSO的完全培养基(背景对照)和10μg/mL纯化的β-葡聚糖组合物或各种免疫刺激组合物(参见上文)。在37℃、5%CO2中孵育约24小时后,移除培养上清液(SNs)并冷冻。通过Luminex 200系统中多路复用来分析SNs,并测定SNs中的以下细胞因子蛋白:GM-CSF、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12(p70)、IL-13和TNF-α。
结果
分析了与单独纯化的β-葡聚糖相比,各种免疫刺激组合物(含有β-葡聚糖、人参提取物、蘑菇提取物和黄芪提取物的各种组合)引发免疫刺激的能力。这些组合物内容物的详细分析示于表2中。
表2-免疫刺激组合物参数
表2中所述提取物的多糖含量提供在下表3中。
表3-提取物的多糖含量
将10μg/mL纯化的β-葡聚糖组合物(SKL-B01b)和各种免疫刺激组合物(也是10μg/mL)分别加入到装有外周血单核细胞(PBMCs)的微量滴定孔中。孵育一段时间后,测定各种免疫刺激参数和/或标记物。将结果与背景对照(含有DMSO)进行比较以说明背景水平。
如图7A所示,观察到几种所测试的免疫刺激组合物(包括SKL-P06、SKL-P07、SKL-P08和SKL-P09)在测试浓度下(10μg/mL)引发比β-葡聚糖组合物(SKL-B01b)更高的淋巴细胞增殖。淋巴细胞增殖是免疫刺激的标志特征,并且该结果表明,所测试的几种组合物是比β-葡聚糖组合物更强的该增殖的刺激物。SKL-P09组合物的结果特别值得注意,因为该组合物表现出最高的增殖指数。
还检测了许多免疫刺激标记物,包括GM-CSF(图7B)、IFN-γ(图7C)、IL-10(图7D)、IL-8(图8A)、IL-1β(图8B)、TNF-α(图8C)、IL-6(图8D)、IL-4(图9A)、IL-7(图9B)、IL-12(图9C)、IL-5(图10A)、IL-2(图10B)和IL-13(图10C)。总之,该数据显示,相对于β-葡聚糖组合物,SKL-P06、SKL-P07、SKL-P08和SKL-P09组合物在诱导免疫刺激标记物增加方面最为有效。在很多情况下,这些组合物中的一种或多种倾向于相对于β-葡聚糖组合物来说诱导增加的免疫刺激标记物水平(参见例如图7B、图7C、图7D、图8B、图9A、图9C、图10A、图10B和图10C)。对于这些组合物,也观察到淋巴细胞增殖增加的类似趋势(图7A)。
有趣的是,含有黄芪提取物的组合物(SKL-P03、SKL-P04和SKL-P05)趋向于相对于β-葡聚糖组合物来说对淋巴细胞增殖和免疫标记物刺激有很小的或没有影响,或者这些组合物相对于β-葡聚糖组合物来说对这些各种免疫刺激参数和/或标记物具有负面影响(参见例如图7B、图8C、图9A、图9C和图10C)。具体地,SKL-P04和SKL-P05组合物都将GM-CSF和IL-10的水平降低至刚刚高于背景水平,并且远低于β-葡聚糖组合物所观察到的水平(参见例如图7B和图7D)。总之,该数据表明含有黄芪提取物的组合物免疫刺激性不强。
此外,尽管SKL-P10组合物不含有任何黄芪提取物,但该组合物也没有表现出强的免疫刺激性质,并且通常比β-葡聚糖组合物具有更低的免疫刺激性(参见例如图7B、图7C、图7D、图8B、图8C、图9B、图9C、图10B和图10C)。所述SKL-P10组合物含有来自西洋参的提取物和来自灵芝的提取物。总之,该数据表明,含有来自西洋参的提取物和来自灵芝的提取物的组合物免疫刺激性不强。
总之,总体结果将本文所测试的几种组合物(诸如SKL-P06、SKL-P07、SKL-P08和SKL-P09)定位为有效的免疫刺激物,并且与其它免疫刺激组合物(诸如β-葡聚糖组合物)相比具有引发增强的免疫反应的能力。
Claims (10)
1.一种免疫刺激组合物,其包含β-葡聚糖制剂、人参提取物和蘑菇提取物;
其中,所述β-葡聚糖制剂是来自酵母提取物的纯化的β-葡聚糖并且以所述组合物中所述β-葡聚糖制剂、所述人参提取物和所述蘑菇提取物总干重的65%至75%的范围存在;
其中,所述人参提取物来自中国人参并且以所述组合物中所述β-葡聚糖制剂、所述人参提取物和所述蘑菇提取物总干重的15%至25%的范围存在;并且
其中,所述蘑菇提取物来自灵芝并且以所述组合物中所述β-葡聚糖制剂、所述人参提取物和所述蘑菇提取物总干重的5%至15%的范围存在;并且
其中,相对于仅含有纯化的β-葡聚糖的组合物,所述免疫刺激组合物对淋巴细胞增殖引发更大程度的免疫刺激。
2.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述酵母提取物获自酿酒酵母。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的组合物,其特征在于,所述β-葡聚糖制剂以所述β-葡聚糖制剂、所述人参提取物和所述蘑菇提取物总干重的65%至70%存在。
4.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述β-葡聚糖制剂以所述β-葡聚糖制剂、所述人参提取物和所述蘑菇提取物总干重的70%存在。
5.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述β-葡聚糖制剂中β-葡聚糖的浓度在所述β-葡聚糖制剂总干重的60%至80%范围内。
6.根据权利要求5所述的组合物,其特征在于,所述β-葡聚糖制剂中β-葡聚糖的浓度为所述制剂总干重的60%至75%。
7.根据权利要求5所述的组合物,其特征在于,所述β-葡聚糖制剂中β-葡聚糖的浓度为所述制剂总干重的至少60%、65%、70%或80%。
8.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述人参提取物以所述β-葡聚糖制剂、所述人参提取物和所述蘑菇提取物总干重的20%至25%存在。
9.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述人参提取物以所述β-葡聚糖制剂、所述人参提取物和所述蘑菇提取物总干重的20%存在。
10.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述人参提取物中多糖的浓度为所述人参提取物总干重的5%至50%。
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