JP2006507239A - 放射線防護剤としてのベータグルカンの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2002年8月13日に出願された米国特許仮出願第60/403,424号の利益を主張する。上述の出願の全教示は参照により本明細書に取り込まれる。
本発明は、全体または一部において、米国立衛生研究所からの助成金CA84612および米国陸軍からの助成金DAMD17-02-1-0445により補助された。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
ベータ(β)-グルカンは、一般的に、酵母、細菌、真菌および穀類を含むいくつかの供給源に由来する複合炭水化物である。各タイプのβ-グルカンは、グルコースが異なる様式で互いに連結した特有の構造を有し、異なる物理的および化学的性質をもたらす。例えば、細菌および藻類由来のβ(1-3)グルカンは直鎖状であり、食物の増粘剤として有用となっている。置換度または分枝頻度として知られる側鎖の頻度は、二次構造および可溶性を調節する。酵母由来のベータグルカンは、β(1-3)およびβ(1-6)結合を伴う分枝状であり、自身のマクロファージへの結合および刺激能力を高める。パン酵母(Saccharomyces cerevisiae)から精製したβ(1-3;1-6)グルカンは、強力な抗感染ベータ-グルカン免疫調節因子である。
本発明は、経口で生物学的利用能を有するβ(1-3;1-6)グルカンを、骨髄抑制およびマクロファージ活性の低下などの放射線および/または化学療法関連傷害を処置および予防するための医薬剤として使用する方法に関する。さらに、本発明は、完全グルカン粒子形態および/または微粒子状β-グルカン粒子形態のβ(1-3;1-6)グルカンを、放射線および/または化学療法関連の障害の処置および予防のための医薬品または治療食などの薬剤として使用する方法に関する。さらにまた、本発明は、完全グルカン粒子形態、微粒子状β-グルカン粒子形態またはその任意の組み合わせのβ(1-3;1-6)グルカンの放射線防御剤としての使用に関する。
ガンマ放射線曝露の有害効果の1つは、感染および疾患に対して防御する白血球を身体から枯渇させるという骨髄への障害である。β-グルカンは、顆粒球単球コロニー刺激因子(GM-CSF)と同様にして造血を刺激する能力を有する。血球は、常に増殖して古い血球と置き換わっており、増殖中の細胞は、より障害を受けやすいため、放射線および化学療法は血球の産生を抑制する。血球数が少なくなりすぎると、化学療法を縮小または延期しなければならない場合があり、患者は、骨髄が充分機能し始めるまで、赤血球(RBC)白血球(WBC)または血小板の輸血が必要となり得る。赤血球は、身体の細胞に酸素を運ぶために必要であり、ヘモグロビンおよびヘマトクリットにより測定したときに3800〜5400個の正常範囲で存在する。ヘモグロビンおよびヘマトクリットのいずれかまたは両方における減少は、貧血をもたらし得る。血小板は、血液凝固に重要な役割を果たす。通常、血小板の数は、150000〜400000個の範囲である。通常の数より少ない場合、歯茎出血、鼻血および重症の打撲に例示されるような過剰出血が引き起こされる。白血球は、感染と闘うために重要である。その正常範囲は、4500〜11000個であり、数が減少すると、感染に対する感受性が増大する。WBC数が1500〜2000未満に低下すると、充分な免疫抵抗力が失われる。
簡単には、グルカン粒子の作製方法は、酵母または真菌の細胞壁由来のアルカリ不溶性完全グルカン粒子の抽出および精製を伴う。このプロセスにより、インビボで見られるグルカンの形態学的および構造的特性を維持した生成物(これを完全グルカンと呼ぶ)または完全グルカン粒子が得られる。
K1=-0.0021(時間)+0.26
(式中、時間は分であり;かつ時間は1時間未満である)
による処理時間に依存する。
1/濃度=K1×(1/log(相対粘度))+K2
(式中、
K1=(形状係数)×(流体力学体積);かつ
K2=(流体力学体積)/(最大比質量偏差)
による予め決められた所望の粘度の関数である濃度でグルカンを含有する。
β(1,3)グルカン出発物質は、当業者に公知の従来法により酵母細胞壁から単離され得る。酵母からのグルカンの生成のための一般法は、アルカリを用いる抽出、ついで酸を用いる抽出を含む(Hassidら, Journal of the American Chemical Society, 63:295-298, 1941)。精製水不溶性β(1,3)グルカン抽出物を単離する改良法は、米国特許第5,223,491号(その全体が参考により本明細書に援用される)に開示される。微粒子状β-グルカン粒子を調製するための方法は、米国特許第5,702,719号(その開示はその全体が参考により本明細書に援用される)に開示される。改良微粒子状グルカン生成物は、平均粒子サイズが好ましくは約1.0ミクロン以下であり、より好ましくは約0.20ミクロン以下である場合に、得られる。
本発明の実施における使用に適切な経口製剤としては、カプセル剤、ゲル剤、カシェ剤、錠剤、発泡または非発泡散剤または錠剤、散剤もしくは顆粒剤;水性または非水性液体中の溶液または懸濁液;あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型エマルジョンが挙げられる。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤、またはパスタとして提供され得る。
WGPグルカンの生物学的利用能
経口酵母β-グルカン粒子(GP)のインビボ運命をGP-フルオレセイン(GP-F)を使用して調査した。胃腸マクロファージはGP-Fをリンパ性組織に往復させ、GP-Fは経口投与後3日に脾臓マクロファージ内、5日後に骨髄(BM)マクロファージ内に現れた。野生型およびCD11b-/-マウスの両者由来のBMマクロファージがGP-Fを含有していたので、CR3はGP-Fのマクロファージ摂取に必要とされなかった。BMマクロファージはGP-Fを消化し、CR3を介してBM好中球により結合/被覆される可溶性β-グルカン-Fを分泌した。経口GPを与えられたマウスから引き出された好中球のみが、iC3b-オプソニン作用腫瘍細胞を殺傷することが可能であった。
0.1〜100mg/ml懸濁液0.1mlを使用するWGPグルカンでの経口予防を経口胃管栄養法によりマウスごとに施した。WGPグルカン懸濁液を滅菌水中で少なくとも1時間勢いよく攪拌して調製した。懸濁液を等分し、1年間凍結保存、または1週間4℃にて保存し得る。使用前、懸濁液を勢いよく混合して均等な懸濁液を確保した。WGPグルカン懸濁液はシリンジ中で沈下するので、シリンジの内容物を逆さまにして混合して均等な懸濁液を確保することに注意のこと。次いで、対照を0.1ml胃管栄養法の水で処置する。
0.1〜100mg/ml懸濁液0.1mlを使用するWGPグルカンでの非経口予防を、皮下、筋肉内、皮内または腹腔内注射によりマウスごとに施した。WGPグルカン懸濁液を滅菌生理食塩水中で少なくとも1時間勢いよく攪拌して普通に調製する。懸濁液を等分し、1年間凍結保存、または1週間4℃にて保存し得る。使用前、懸濁液を勢いよく混合して均等な懸濁液を確保する。WGPグルカン懸濁液はシリンジ中で沈下するので、シリンジの内容物を逆さまにして混合して均等な懸濁液を確保することに注意のこと。次いで、対照を0.1ml滅菌生理食塩水で注射する。1〜3時間照射を、最終予防用量後に施す。
0.1〜100mg/ml懸濁液0.1mlを使用するWGPグルカンでの経口治療処置を経口胃管栄養法によりマウスごとに施した。WGPグルカン懸濁液を滅菌水中で少なくとも1時間勢いよく攪拌して調製する。懸濁液を等分し、1年間凍結保存、または1週間4℃にて保存し得る。使用前、懸濁液を勢いよく混合して均等な懸濁液を確保した。WGPグルカン懸濁液はシリンジ中で沈下するので、シリンジの内容物を逆さまにして混合して均等な懸濁液を確保することに注意のこと。
0.1〜100mg/ml懸濁液0.1mlを使用するWGPグルカンでの非経口治療処置を、皮下、筋肉内、皮内、静脈内または腹腔内注射によりマウスごとに施す。WGPグルカン懸濁液を滅菌生理食塩水中で少なくとも1時間勢いよく攪拌して普通に調製する。懸濁液を等分し、1年間凍結保存、または1週間4℃にて保存し得る。使用前、懸濁液を勢いよく混合して均等な懸濁液を確保する。WGPグルカン懸濁液はシリンジ中で沈下するので、シリンジの内容物を逆さまにして混合して均等な懸濁液を確保することに注意のこと。対照を0.1ml生理食塩水注射で処置する。非経口治療投薬スケジュールは、0、1、3、5、7、および9日の注射である。最初の用量は、照射後1時間で提供される。
0.1〜100mg/ml懸濁液0.1mlを使用するWGPグルカンでの経口予防治療処置を経口胃管栄養法によりマウスごとに施す。WGPグルカン懸濁液を滅菌水中で少なくとも1時間勢いよく攪拌して調製する。懸濁液を等分し、1年間凍結保存、または1週間4℃にて保存し得る。使用前、懸濁液を勢いよく混合して均等な懸濁液を確保する。WGPグルカン懸濁液はシリンジ中で沈下するので、シリンジの内容物を逆さまにして混合して均等な懸濁液を確保することに注意のこと。対照を0.1ml胃管栄養法の水で処置する。
本実施例は、放射線防護活性を観察するための、S. cerevisiae由来の上記手順を使用して得られたWGPのマウスへの静脈内投与に関係する。良好な懸濁液を作製するため室温で30分間超音波水浴に配置することによりWGPを滅菌食塩水に懸濁した。あるいは、尾静脈注射に使用される針を材料が通過できるまで直径を減少したシリンジ針にWGPを通し得る。6.5 Gy 60Co放射線での照射1日前に、この様式で調製した4.0mg/ml溶液を、尾静脈に0.1ml懸濁液を注射することにより20匹の野生型C57B1/6マウスの群に投与した。処置マウスの生存率は、照射後10〜15日に亘り劇的に変化した。照射後30日に、グルカン処置マウスの51%が生存しており、一方、対照実験においては、照射後21日を越えて生存したマウスはいなかった。
本実施例は、放射線防護活性を観察するための、S. cerevisiae由来の上記手順を使用して得られたWGPのマウスへの経口投与に関係する。材料の塊の排除を確実にするため、胃管栄養法針に通過させることによりWGPを滅菌食塩水に懸濁した。6.5 Gy 60Co放射線での照射1日前に、この様式で調製した0.8mg/ml懸濁液を、胃管栄養法により20匹の野生型C57B1/6マウスの群に投与した。投薬を照射後10日まで毎日続けた。処置マウスの生存率は、静脈内投与で観察されたのと同じであった。照射後30日に、グルカン処置マウスの51%が生存しており、一方、対照実験においては、照射後21日を越えて生存したマウスはいなかった。
本実施例は、放射線後骨髄抑制回復の刺激を観察するための、S. cerevisiae由来の上記手順を使用して得られたWGPのマウスへの静脈内投与に関係する。良好な懸濁液を作製するため室温で30分間超音波水浴に配置することによりWGPを滅菌食塩水に懸濁した。あるいは、尾静脈注射に使用される針を材料が通過できるまで直径を減少したシリンジ針にWGPを通し得る。非致死的650-rad用量の全身γ放射線での照射1日前に、この様式で調製した4.0mg/ml溶液を、尾静脈に0.1ml懸濁液を注射することにより5匹の野生型C57B1/6マウスの群に投与した。白血球(WBC)数によって示される骨髄抑制回復は、下の図に示すように、照射後7日で分かれており、WGPで処置したマウスは食塩水で処置したマウスよりも有意に高い白血球数を示した。
本実施例は、骨髄抑制回復を明らかにするための、S. cerevisiae由来の上記手順を使用して得られたWGPの炭化白金(carboplatinum)処置後マウスへの静脈内投与に関係する。良好な懸濁液を作製するため室温で30分間超音波水浴に配置することによりWGPを滅菌食塩水に懸濁した。あるいは、尾静脈注射に使用される針を材料が通過できるまで直径を減少したシリンジ針にWGPを通し得る。115mg/Kg炭化白金での処置後1日に、この様式で調製した4.0mg/ml溶液を、尾静脈に0.1ml懸濁液を注射することにより5匹の野生型C57B1/6マウスの群に投与した。白血球(WBC)数によって示される骨髄抑制は、炭化白金処置後8日と10日との間で生じた。処置マウスのWBC数は炭化白金投与後13日で回復し始め、13日までに5×106WBC/mlおよび17日までに12×106WBC/mlを示した。未処置マウスは、処置マウスよりも一日遅れて回復し始め、処置マウスよりも約5×106WBC/mlだけ一貫して低いWBCレベルを示した。
材料および方法
動物
C57BL/6背景のCR3欠損(CD11b~/~)マウスおよびその野生型同腹子のコロニーを、創始マウス(Coxon, A.ら, Immunity, 5:653-666(1996))を作製したTanya Mayadas博士(Harvard Medical School, Boston, MA)により提供された繁殖動物からUniversity of Louisvilleで確立した。C57BL/6背景の血清補体タンパク質C3を欠損しているマウス(C3~/~)およびその野生型同腹子の別のコロニーを、Michael Carroll博士(Center for Blood Research, Harvard Medical School, Boston, MA)により作製された創始マウス(Wessels, M. R.ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:11490-11494(1995))から独創的に出てきたJackson Laboratory(Bar Harbor, ME)から得た異型接合繁殖動物から確立した。これらの実験に使用されるマウスは全て10週齢であり、同数の雄および雌を試験した。
WGPβグルカン(WGP、WGPTMβグルカン(ImucellTM)、Biopolymer Engineering Inc., Eagan, MN, USA)は、米国特許第5,504,079号に記載されるような形態学的な非破壊的独占処理による細胞性タンパク質、核酸、脂質、およびほとんどの非グルコース系オリゴ糖類(例えば、キチンおよびマンナン)の抽出により精製されたBakerの酵母の細胞壁由来の成分である。それは、高度に精製された3〜5ミクロンの球状βグルカン粒子である。DTAF(Molecular Probes, Inc., Oregon)を使用してWGPβグルカンをフルオレセインで標識し、蛍光顕微鏡またはフローサイトメトリー用の緑色WGP-DTAF粒子を作製した。
WGP-DTAFを使用して、フローサイトメトリーにより食作用を測定し、細胞を蛍光標示式細胞分取(FACS)により摂取されたWGP-DTAFで単離した。経口投与WGP-DTAFの摂取をモニターするために、マウスに400μgのWGP-DTAFを胃内投与により毎日給餌し、次いで、WGP-DTAFを含む脾臓、リンパ節、およびBMマクロファージの存在について3、7、および12日にFACSおよび蛍光顕微鏡により試験した。緑色WGP-DTAFを含むマクロファージを、赤色蛍光色素、シトクロム(cychrome)5(すなわち、Cy5、BD Biosciences Pharmingen, San Diego, CA)に結合されたマクロファージ特異的抗体F4/80を用いる赤色表面染色により同定した。
経口WGPβグルカン処理の放射線防護効果を試験するため、5匹のマウス(野生型またはCR3~/~マウスのいずれか)の群に、致死以下の放射線曝露(500cGy)の1日前に、80μgのWGP含有食塩水または食塩水のみのいずれかの胃内用量を与えた。マウスは、胃内用量のWGPβグルカンまたは生理食塩水対照をさらに毎日、全3週間の観察中受けた。野生型またはCR3~/~マウスの他の群は、400μgのWGPβグルカン懸濁液含有食塩水または食塩水対照の単回i.v.注射を放射1日前に受けた。対照野生型群は、照射を受けなかった。白血球(WBC)数を、各マウスについて3週の観察期間に亘り定期的に測定し、FACSを実施して顆粒球(Gr-1high)、単球(Gr-1low)、T細胞(CD3+)およびB細胞(CD19+)の割合を測定した。絶対値数データをPrism 3.0(Graph Pad Software, San Diego, CA)を使用して評価し、各時点でのマウスの個々の群より得た値の平均、標準偏差、および統計的有意差(StudentのT検定)を計算した。
白血球サイトカイン合成を、試験キット(BD Biosciences Phamingen)(特定の白血球型が表面染色により標識され、次いで、白血球が特定のサイトカインに対する蛍光色素標識抗体を使用する細胞質染色に対して浸透性にされる)を使用して、特異的サイトカイン(IL-4、IL-6、IL-12、腫瘍壊死因子(TNFα)、IFNγ、およびGM-CSF)の細胞質内染色により評価した。染色された白血球をフローサイトメトリーにより試験し、過剰な相同性非標識抗体を用いた蛍光色素標識抗体染色の阻害を示すことにより、細胞質染色の特異性を評価した。この試験を、胃内または腹腔内投薬によるWGPβグルカンの投与後種々の時間に、野生型またはCR3-/-マウス由来のマウス血液白血球または腹腔白血球に適用した。WGPβグルカンと共にインビトロでインキュベートした単離ヒト血液単球中のサイトカイン分泌を、Immunopharmacology, 42:61074(1999)に記載されるようなELISAアッセイを使用して評価した。
放射線またはシクロホスファミドにより生じる骨髄(BM)細胞への損傷により補体が活性化されるかどうかを決定するため、これらの因子で処置されたマウスのBMを除去し、単離、洗浄したBM細胞を、ウサギ抗マウスC3c-FITCで染色した。生存細胞上へ結合したC3(iC3b断片)の存在を、ヨウ化プロピジウムで染色されなかった生存細胞をゲートする(gating)ことによるフローサイトメトリーにより評価した。
β-グルカンが殺腫瘍性および抗感染活性を促進する能力についての平行研究は、経口投与された酵母由来のWGPβグルカンが、静脈内(i.v.)で与えられたβ-グルカンと等しく有効であることを示した。i.v.投与されたβ-グルカンは、造血を促進し、致死的γ放射線損傷からマウスを防護することを示しているので、経口投与されたWGPβグルカンがi.v.で与えられたβ-グルカンと等しく有効であるかどうかを決定するように実験を設計した。
内在腹腔マクロファージおよびJ774マウスマクロファージ細胞系統を用いるインビトロ試験は、WGP-DTAF上のフルオレセイン標識が生物学的活性またはマクロファージ食作用のCR3特異性を変化しないことを示した。マウスへのWGP-DTAF給餌の3〜12日後、WGP-DTAFを含む細胞を脾臓、腹腔リンパ節、およびBMで検出した。フルオレセイン陽性細胞のFACS分取により、蛍光顕微鏡による細胞の試験を可能にした。顕微鏡視覚化は、緑色蛍光が細胞内に摂取されたWGP-DTAF粒子に対応すること、緑色WGP-DTAFを含む全細胞はまた、マクロファージ特異的抗体F4/80-Cy5で赤色に染色されることを確認した。3日ではCR3-/-マウス由来のマクロファージにおいてWGP-DTAFは検出されなかったが、ほぼ同数のWGP-DTAF含有マクロファージを、7日および12日にCR3-/-対野生型マウスから試験した全リンパ器官で検出した。
照射マウスにおいて、WBC数は、5日で1,000/mm3未満の最下点に達し、i.v.または経口食塩水で処置された照射野生型マウスにおいてWBC数は、21日で正常に戻った(図1)。静脈内投与WGPを受けた野生型マウスにおいて、WBC数は、7日だけ食塩水対照の静脈内投与よりも高かった。比較すると、照射後7、11、および16日で、WGPβグルカンを経口で与えた野生型マウスは、経口食塩水を与えたマウスよりも有意に高いWBC数を示し、経口またはi.v.食塩水を受けたマウスよりも5日早く(すなわち、16日vs. 21日)、単一用量のi.v. WGPβグルカンを受けたマウスよりも3日早く正常に戻った。食塩水処置CR3-/-マウスは、食塩水処置野生型マウスよりも有意に緩徐な造血再構成を示したこと、経口(図1)またはi.v. WGPβグルカンにより誘導される回復の向上がなかったことが特に顕著である。フローサイトメトリー分析は、食塩水処置マウスと比較して、WGPβグルカン処置マウスで試験した各主要な白血球型と同等の回復を示した。
BM損傷後、造血幹前駆細胞(HSPC)は、骨髄損傷の部位にホーミングする、修復プロセスを開始する前に損傷細胞に付着する。HSPCの骨髄損傷部位への付着は、HSPCの膜上に発現され、間質細胞へのHSPC付着を可能にする接着分子として機能し得るCR3に関し得る。CR3を欠くHSPCは、BMに付着し造血を開始することができない。かかる付着を媒介し得るCR3に対する主要なリガンドは、C3のiC3b断片であり、これは、補体系の活性化を介して損傷組織へ付着するようにし得る。本明細書で記載するように、γ放射線またはシクロホスファミドに曝露したC3-/-マウスではなく正常マウス由来のBM細胞は、免疫蛍光染色およびフローサイトメトリーにより検出可能な、損傷をうけた(しかしまだ生存している細胞)上にiC3bの表面沈着を有していた(図2)。BM細胞上に沈着したこのiC3bへのCR3を介するHSPCの付着は、CR3に対するブロッキング抗体によって処置した正常マウスまたはCR3またはC3を一般的に欠損しているマウスのいずれかの血液へのBMからのHSPCの放出が向上したという知見により示唆されている。可溶性β-グルカン(WGPを摂取しているマクロファージから放出される)の存在下での損傷BM細胞上のこのiC3bへのHSPCの付着は、向上した造血に対するHSPCを活性化するシグナルを提供し得る。例えば、可溶性β-グルカンによる成熟骨髄細胞の活性化は、膜結合(沈着)iC3bによるCR3の同時刺激を必要とする。
細胞内染色およびフローサイトメトリーによるマウス腹腔マクロファージの分析は、インビボでのWGPβグルカン食作用により刺激されたマクロファージはTNFα、IL-6、IL-12、およびGM-CSFを合成することを示した(データは示さず)。特に、これらのサイトカインを、WGPβグルカンの腹腔内注射後24時間に単離したCR3-/-マウス由来ではなく野生型マウス由来のマクロファージにのみ検出した。胃内用量のWGPβグルカンを6日間毎日与えたマウス由来の血液白血球の中で観察したサイトカインにおける唯一の変化は、Th1サイトカインIFNγを含むCD4+ヘルパーT細胞の割合に有意な増加(0.5%から3.5%への増加)があることであった。この知見は、IL-12(Th1細胞の形成を刺激するサイトカイン)を分泌するリンパ節におけるWGPβグルカン刺激マクロファージの存在により得る。ヒト血液単球のELISAアッセイは、WGPβグルカンの摂取がTNFα、IL-6、およびIL-12の分泌を刺激することを同様に示した。従って、BMに移動するWGPβグルカン含有腸マクロファージはこれらのサイトカインを分泌し、これらのサイトカインは造血の刺激における経口WGPβグルカンの作用に貢献し得るようである。
全ての材料および方法は、特に記載のない限り実施例1と同様である。
C3aR^-/-マウス(Rich Wetsel博士, University of Texas, Houston)を、当該分野で標準的な方法(例えば、A. Wetsel. 1998. Cloning, expression, sequence determination, and chromosome localization of the mouse complement C3a anaphylatoxin receptor gene. Mol. Immunol. 35:137)を使用して作製し得る。
放射線またはシクロホスファミドにより生じる骨髄(BM)細胞への損傷により補体が活性化されるかどうかを決定するため、これらの因子で処置したマウスのBMを除去し、単離し、洗浄したBM細胞を、ウサギ抗マウスC3c-FITCで染色した。生存細胞上に結合したC3(iC3b断片)の存在を、ヨウ化プロピジウムで染色されなかった生存細胞をゲートすることによるフローサイトメトリーにより評価した。
免疫におけるその機能に加え、C系もまた炎症を刺激し、死亡またはアポトーシス細胞の浄化を促進する。さらに、虚血/再灌流損傷において、IgM天然抗体と反応する腫瘍抗原は、低酸素症損傷組織上に曝露されるようになり、それによりCの古典経路を活性化し、C3aR^+マスト細胞を増すC3aおよび損傷組織上に沈着したiC3bを介してつなぎ留められるようになるCR3(iC3bレセプター;CD11b/CD18)^+好中球を増すC5aを放出する。この研究は、iC3bが5.0 Gyのγ放射線を与えられたマウス由来のBM細胞上に24時間以内に沈着されることを示した。生存細胞(ヨウ化プロピジウム陰性)上のiC3bを、抗C3c-FITCを用いるフローサイトメトリーにより検出したが、照射されたC3^-/-マウス由来のBM細胞上にはなかった。野生型マウスと比較したC3^-/-マウスの放射線後のWBC数の回復の遅延により、BM結合iC3bに対する機能を示唆した。同様のWBC回復の遅延はまた、CD11b^-/-マウスとC3aR^-/-マウスの両方で起こり、造血幹前駆細胞(HSPC)上で両方とも発現されるCR3とC3aRの両方に対する役割を示唆した。さらに、C3aR^-/-マウスは、RBC数の回復の遅延および赤血球幹前駆細胞(BFU-E)の欠損を示した。経口投与された全酵母β-グルカン粒子(WGP)が、照射CD11b^-/-マウスではなく照射野生型マウスにおいてWBC(RBCではなく)回復の有意な増加(16日vs. 21日)を誘導するという知見により、CR3はさらに骨髄HSPC機能に関係していた。経口投与されたWGP-フルオレセインは、マクロファージが可溶性βグルカン断片を放出(インビトロでCR3^+HSPCをプライムすることで示される)し、炎症性サイトカイン(IL-12が挙げられる)を分泌するBMおよび脾臓に運ぶ胃腸マクロファージにより吸収された。β-グルカンプライム化CR3^+骨髄細胞のiC3b被覆細胞への連結が活性化シグナルであるので、マクロファージによりBMに放出される可溶性β-グルカンが、BM細胞上に沈着したiC3bにつなぎ留められているHSPCのCR3をプライムするように機能し、それにより、HSPC拡張および分化の正常な速度を向上することが提案される。本明細書に記載されるような経口WGP調製物は、原子力設備事故または核テロ行為の結果有害な放射線に曝露される危険のある個体に与えられる治療剤(therapeutic)であり得る。これらのデータは、C3a-C3aR軸とiC3b-CR3レセプター軸の両方の造血に重要な役割を示し、他の成分またはレセプターの参与を排除しない。
Claims (19)
- 予防または治療有効量の粒状の生物学的利用能を有するβ(1,3;1,6)グルカン製剤を投与することにより電離放射線、化学療法または放射線および化学療法の組み合わせによる傷害を処置および予防する方法。
- β(1,3;1,6)グルカンが完全グルカン粒子、微粒子状β-グルカン粒子または完全グルカン粒子および微粒子状β-グルカン粒子の組み合わせを含む、請求項1記載の方法。
- 完全グルカン粒子が1ミクロン以上の直径を有する、請求項2記載の方法。
- 微粒子状β-グルカン粒子が1ミクロン以下の直径を有する、請求項2記載の方法。
- 完全グルカン粒子、微粒子状β-グルカン粒子または完全グルカン粒子および微粒子状β-グルカン粒子の組み合わせが経口投与される、請求項2記載の方法。
- 約0〜100mg/体重kgの治療有効用量が毎日投与される、請求項5記載の方法。
- 予防または治療有効量の粒状の生物学的利用能を有するβ(1,3;1,6)グルカンを投与することにより骨髄抑制を処置および予防する方法。
- 骨髄抑制が電離放射線により生ずる、請求項7記載の方法。
- 骨髄抑制が化学療法により生ずる、請求項7記載の方法。
- β(1,3;1,6)グルカンが完全グルカン粒子、微粒子状β-グルカン粒子または完全グルカン粒子および微粒子状β-グルカン粒子の組み合わせを含む、請求項7記載の方法。
- 完全グルカン粒子が1ミクロン以上の直径を有する、請求項10記載の方法。
- 微粒子状β-グルカン粒子が1ミクロン以下の直径を有する、請求項10記載の方法。
- 完全グルカン粒子、微粒子状β-グルカン粒子または完全グルカン粒子および微粒子状β-グルカン粒子の組み合わせが経口投与される、請求項10記載の方法。
- 約0〜100mg/体重kgの治療有効用量が毎日投与される、請求項12記載の方法。
- 予防または治療有効量の粒状の生物学的利用能を有するβ(1,3;1,6)グルカンを投与することにより放射線または化学療法により引き起こされたマクロファージ活性の減少を処置または予防する方法。
- 照射後の骨髄抑制の処置における経口使用のための医薬を製造するための粒状の生物学的利用能を有するβ(1,3;1,6)グルカンの使用であって、ここで、経口投与されるグルカンが補体系を活性化することにより造血幹前駆細胞を高める、使用。
- 治療的に有効な経口的に生物学的利用可能な量の完全グルカン粒子を個体に投与することを含む、放射線への曝露後のグルカン媒介造血前駆幹細胞回復を補体系を介して高める方法であって、ここで、グルカンが補体系を活性化し、造血前駆幹細胞の再生を高める、方法。
- 経口投与されるグルカンがマクロファージにより吸収され、骨髄に移動され、分解され、放出された断片が分化および増殖するために幹細胞を活性化する幹細胞のCR3の準備をする、請求項17記載の方法。
- 補体系を介するβ(1,3;1,6)グルカンが、損傷幹細胞に沈積したiC3bに結合し、CR3を活性化することにより幹細胞増殖および分化を促進する、請求項18記載の方法。
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