CN1255376A - 增强生药材抗肿瘤活性的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以下发明:一种抗肿瘤活性增强方法的发明,该方法采用远红外线对含有β－葡聚糖的蘑菇进行烘烤,然后,通过加入“清酒曲”进行发酵,接着制备含油药剂;一种含有采用这种方法处理的生药材的组合物的发明;一种评价和预测的方法,即当脂类过氧化物形成数量的增长率大时,该生药材体内给药时的抗肿瘤活性更大;一种采用这些方法对生药材进行处理的抗肿瘤效果的评价方法。

Description

增强生药材抗肿瘤活性的方法
本发明涉及一些方法，例如含有具有抗肿瘤活性的多糖的生药材如蘑菇的抗肿瘤活性的增强方法、评价方法等，具体地涉及内服给药中加强抗肿瘤效力表现的方法或内服给药中预测抗肿瘤活性效力的方法等。
迄今为止，各种蘑菇均被用于中药、保健食品或者类似领域中。例如，众所周知，如灵芝属(REISHI)(层孔菌属(SARUNOKOSHIKAKE))、茯苓属(BUKURYO)、maitake蘑菇(MAITAKE，Grifola frondosu Dickson)和类似菌都具有例如抑癌活性等抗肿瘤活性。已经做过许多有关蘑菇的显示抗肿瘤活性的有效组份的研究，并且一般认为蘑菇中含有的多糖显示出有效抗肿瘤活性。
事实上，在中药领域，煎煮干燥的蘑菇并且通过饮用煎剂内服。
迄今为止，与合成药物相比由于中药的副作用更小，许多种中药都被作为天然药物使用。在日本药局方中，许多的中药都被作为生药材描述。
另一方面，关于这些蘑菇的抗肿瘤活性，通过掺入食物的方式它们的煎剂或者提取物被实验动物如鼠等摄取，比较和观察不摄取中药的对照组鼠和另一组摄取中药的鼠，以比较和观察，例如，癌症的静止状态、转移状态或者鼠存活百分率，从中可观察到它们的效力。
此外，在这些实验里，亦可以检测毒性和效力，并且在确认它们的安全性之后充分地应用到人类，这些药品实际上是内服给药，通过临床试验最终确认对人抗肿瘤活性的效力。
蘑菇的抗肿瘤活性例如抑癌特性、癌转移抑制特性等等，如上所述均是公知的，并且它们的效力也广为人知。通过煎煮干燥蘑菇并饮用该煎剂的这种方式使用蘑菇，或者将以乙醇等等提取的有效成分与其他的组分如维他命制剂混合，以制备保健饮料、保健食品或者医用制剂。
按照内服方式如通常采用的饮用煎剂给药，能获得能够明显观察到治疗效果的医疗作用的病例是出乎意料地少。由于具有广泛医疗作用，在近来引起关注的蘑菇属蘑菇中，亦观察到同样的倾向(AGARIKUSUTAKE，也称作“蘑菇属”)。此外，在近来引起注意的maitake蘑菇(MAITAKE，Grifola fromdosu Dickson)中，只有很少的实验验证它的医疗作用。
然而，它们从未显示医疗作用，但是有一个病例，在这个病例中显示了明显地有效的抗肿瘤活性，尽管这是在极为有限的实例中。
因而，本发明者考虑通过获得在蘑菇产生的抗肿瘤效力的表现中差异发生的机理，是否存在其它的有效的方法，能够获得适于任何人的蘑菇抗肿瘤活性。
即使具有抗肿瘤活性的蘑菇的效力在实验动物中得到确认，如上所述，当它实际上对人内服给药时，在几乎所有的病例中并不能显示预期的效果。为了在临床实验中通过实际的内服给药确认其效力，通过控制给药体系在稳定的条件下，有必要持续内服给药一段时间并连续观察。因而，需要一段重要的时间，以得到蘑菇的效力通过对病人内服给药是否得到显示的结果。
这种方法当然是有效的，但是，例如，为了寻找到具有有效抗肿瘤活性物质，筛选大量的天然产物，这需要非常多的时间，以致于很有必要发展一种在较短时间内可以评价抗肿瘤活性的技术。
同样，当一个临床实验的病人突然产生并发症并且急速地实施超出控制的治疗方法时，就不能够实现关于此病人的效力的确认。因而，在长时间的临床实验中，产生了大量的不能确认效力的病例，以致于在保持实验本身有效的同时，长时间内完成临床试验是很不容易的。
因而，本发明者认为在样品对人用药且未进行上述的临床试验时，有必要开发一种在一定程度可以预计抗肿瘤效力表现的方法。
同样，作为具有抗肿瘤活性的物质，在中药中除了蘑菇之外大量的原料作为生药材是公知的，并且，如果能够解决上述关于蘑菇的问题，由于这些生药材均广泛分布，它们就是更优选的。
本发明的一项目的是有效地开发含有具有抗肿瘤活性的多糖的生药材如蘑菇等的抗肿瘤活性。
本发明的另一项目的是当不是进行临床实验对人用药时，预测生药材如蘑菇等的抗肿瘤活性。
本发明的另一项目的是提供包含含有具有抗肿瘤活性的多糖的生药材如蘑菇等的组合物，以便有效地显示它们的抗肿瘤活性。
本发明的上述和其它目的和新颖的特性在后面的详述中详细介绍。
本发明涉及到一种应用于含有具有抗肿瘤活性的多糖的生药材的抗肿瘤活性增强方法，该方法包括通过远红外线烘烤上述生药材的烘烤步骤和通过添加微生物进行发酵的发酵步骤，与未实施烘烤和发酵的生药材相比较，通过这些步骤可增强上述生药材的抗肿瘤活性。
在上述发酵步骤之后，本发明包括制备油剂的步骤，在该步骤中以来自用红外线烤过的植物如芝麻等的油成分包裹上述发酵过的生药材。
本发明进一步包括采用含有β-葡聚糖的蘑菇。
本发明进一步包括使用至少一种选自伞菌属蘑菇(agarikusutake)、maitake蘑菇(maitake，灰树花)、shiitake蘑菇(shiitake，小丝膜菌属shiitake)、日本松蕈蘑菇(日本松蕈，毛束草属日本松蕈)、shimejitake蘑菇(shimejitake，荷叶离褶伞)和enokitake蘑菇(enokitake，金针菇)的蘑菇。
当采用上述的蘑菇属菌(AGARIKUSUTAKE)时，本发明包括远红外烘烤新鲜的蘑菇属菌。
含有已增强抗肿瘤活性的生药材的本发明组合物包含经生药材抗肿瘤活性加强方法处理的含有任何上述成分的生药材。
本发明是对应用于含有具有抗肿瘤活性的多糖的生药材的处理的抗肿瘤活性效力的评价方法，该方法包括将该处理所用的生药材加入到一个系统中，该系统通过对非饱和脂肪酸如二十二碳六烯酸进行紫外线照射而形成脂类过氧化物，根据取决于处理的生药材浓度增长率的脂类过氧化物的形成数量的增长率大而作出用于增强该生药材抗肿瘤活性的处理的效力大的评价。
本发明包括用于上述生药材的含有β-葡聚糖的蘑菇。
本发明是一种生药材效力的评价方法，该方法是为了评价未实施临床试验的由含有抗肿瘤活性多糖的生药材表现的抗肿瘤效力的效果，这种方法包括将该生药材加入到一个系统中，该系统通过对非饱和脂肪酸如二十二碳六烯酸进行紫外线照射而形成脂类过氧化物，根据取决于生药材浓度增长率的脂类过氧化物的形成数量的增长率大而作出的通过体内给药的生药材抗肿瘤活性效果大的评价和预测。
本发明包括任何一个上述应用于上述生药材的抗肿瘤活性加强方法。
本发明者对中药中的抗活性氧抑制物质已经进行了各种研究，并且通过这些研究，他已经证实活性氧或脂类过氧化物对人体产生不寻常的作用，并且这些物质破坏人体组织，它们成为种种传染性疾病发生的起因。
人体的组织内，存在一种称为SOD(超氧歧化酶)的酶保护人体的组织不受活性氧的损耗并清除活性氧。随着年龄的增长SOD的量就会下降，这样就不能进行体内活性氧的清除。40步或40以后SOD的下降尤其显著，因而体内活性氧的清除就不能充分进行，它成为各种成人疾病的病因，这在近些年来已经得到阐明。
同样，当由慢性或急性刺激或者化学物质等等产生过多的活性氧时，以体内本身存在的SOD的量并不能充分清除活性氧，以致于人患上各种疾病。
因而，对由于缺少SOD不能充分清除活性氧引起的各种疾病，通过给予SOD以解决SOD缺乏已经认为是有效的治疗方法。然而，按照这种治疗方法，在使用注射剂的情况下效果能够得到承认，但是在内服给药的情况下就没有明显的效果能够得到承认，以致于目前的情形是该效果仍然没有得到证实。
至于如内服药剂的效果并没有显现这一点，本发明者已经发现SOD对于胃液是不稳定的，SOD分子量是30000或更大，以及它并非由消化器官吸收产生。同样，他已经发现SOD作用有局限，即在存的四种形态的活性氧中，SOD仅仅作用于超氧(O2-)。
本发明者认真地研究了一种物质，该物质能清除人体内过多的活性氧并且适合于内服给药，结果，他发现一种组合物可以被用做活性氧清除剂，该组合物内服使用时有效，这种组合物包括得自烘烤过植物的植物油，将该植物油加至一种在合适的条件下由烘烤植物种子或它们的胚芽得到的物质，然后加入微生物发酵。(参见日本专利NO.2,125,887)。
在上述的植物种子或它们的胚芽中，低分子量的抗活性氧物质例如黄酮类化合物、多元酚、鞣酸、维生素E、维他命B2等等，自然存在。本发明者发现这些低分子量抗活性氧物质以化学方法互相结合或者与其它的组分，通过吸附和包含产生一种分子化合物或形成一种复杂的复合物或者一种大分子化合物，而在这种情形下摄取它们时，就不能够获得源自低分子状态的抗活性氧物质抗活性氧抑制作用。
简言之，即使在这种状态下摄取它时，现在的很多人都不能通过胃液将抗活性氧物质消化成低分子量物质，以致于不能获得抗活性氧抑制作用。本发明者在“Food Industry”中表述了这一观点，vol.35，No.14，“DDS、源于天然植物和种子的固态状功能食品及其药理学和生物化学研究的发展和进步”。
为了治疗或者预防疾病，以及激活上述的抗活性氧物质，本发明者研究了有效利用植物种子中所含的上述抗活性氧物质。
结果，他发现在温和条件下通过加热和烘烤植物种子和胚芽，在植物种子和胚芽中所含的抗活性氧物质就从上述的复合态部分地释放出来，产生天然的低分子量物质，或者由于化学变化通过产生一种活性官能团部分地被激活。通过这些处理方法的作用，与烘烤前相比较，抗活化氧作用得到显著增强。
另一方面，抗肿瘤活性性能中许多的性能例如抑癌性或者蘑菇的癌转移抑制性，均被认为主要基于多糖如β-葡聚糖等等的性能，但是β-葡聚糖又与上述的植物种子和胚芽内的低分子量抗活性氧物质不同，这一点超出了本发明者的上述系列活性氧研究的目的。
然而，本发明者认为，对于蘑菇的抗肿瘤效力的表现，当它通过饮用煎剂内服给药时，如上所述，对一些人它显示出显著的作用，但是对于其它许多人该作用并不能获得，这样的事实是否可以通过类似的想法如上述抗活性氧物质的实情解释。
简言之，尽管β-葡聚糖显示抗肿瘤活性的作用和机理仍然没有充分阐明，如上所述，当蘑菇是内服摄取方式时，在抗肿瘤效力的表现上的存在差异事实是指，对于有的病人表现蘑菇抗肿瘤活性的有效成分容易产生，对于有的病人则很难产生。
按照内服给药的形式，通过胃液蘑菇迟早都会被内部摄取。据此，他认为表现上述蘑菇抗肿瘤活性的有效组分无论是有效地作用或者是不是，明显地与胃液处理有关。简言之，本发明的发明者认为在胃液处理上存在个体差异，这种个体差异会引起在抗肿瘤效力的表现上的差异。
因而，由于胃液强度存在个体差异的临床事实，在内服和胃液处理中的抗肿瘤作用表现容易之间，本发明者提出下列假设。
简言之，成为胃液处理对象的蘑菇中含有的显示抗肿瘤活性的有效成分，以抗肿瘤作用难以显示的状态存在，如上所述，由于胃液处理个体上存在差异，该成分可以转变成容易显示作用的状态。因而，如果人本身就有强的胃液，蘑菇中含有的对抗肿瘤活性有作用的成分就变成作用容易表现的状态，由此，该抗肿瘤效力就可以显示。
然而，对于胃液本身微弱的人，蘑菇中含有的对抗肿瘤活性有作用的成分就不会变成作用容易表现的状态，由此，该抗肿瘤效力并不能显示。
强胃液可使显示蘑菇抗肿瘤活性的有效成分变化至抗肿瘤作用容易显示的程度，而现在的很多人并不具有强烈的胃液，结果，可以证明，通过内服给药必然很少能够观察到许多确认蘑菇抗肿瘤活性效力的病例。
简言之，可以这样解释，在人本身就有强的胃液的情况下，而蘑菇中含有的对抗肿瘤活性起作用的成分，例如，通过聚合，像链(直喻的说法)一样的结合，处于不可移动的状态，即在未活化的非活性状态，通过胃液破坏该组分以转变成游离活性状态的有效成分，该成分在体内能显示抗肿瘤活性。
已经确认，现在的很多人以胃液并不能够破坏非活化状态的链，在这种非活化状态，对癌有作用的有效成分如上所述彼此像链一样连接。因而，可以这样解释，对癌有作用的成分通过肠以互相结合的非活化状态被吸收，以致于它们在体内并不能显示它们的作用。
因而，本发明者认为如果对蘑菇进行一种处理，该处理能预先活化非活化状态下的有效成分，上述的问题就会解决。
本发明者尝试各种方式活化这些蘑菇中非活性状态的有效成分，但是他不可能容易地得到有效的方法。这是因为由于实际体系太复杂以致难以评价，不能够获得关于有效成分状态、非活化状态下它们情况的足够的知识。
如上所述，本发明者进行了各种实验，当最后的实验时，他试图采用上述他自己发明的方法作为活化氧抑制物质的活化方式，例如黄酮、多元酚，等等，它们是与β-葡聚糖不同的组分。
当实施这种方法时，该方法是为了活化黄酮，而且采用该方法的目的迥然不同于β-葡聚糖，以致于认为非活化状态由此当然是非常不同的，因而，认为活化β-葡聚糖的转换方法在初始是困难的。
然而，实验结果却迥然不同于本发明者的预测，该结果显示活化氧抑制物质的活化方式对转变结构不同于黄酮等等活化氧抑制物质的β-葡聚糖有效，β-葡聚糖很容易被活化。
简言之，本发明者发现，当内服给药时，与采用未被远红外线烘烤的蘑菇的病例相比，在实验中使用预先通过远红外线烘烤的的蘑菇，抗肿瘤效力得到证实。此外，还发现，当经过远红外线烘烤的蘑菇通过加入微生物发酵时，尤其是“Koji”(清酒曲)或者酵母，抗肿瘤效力更能得到证实。
蘑菇，含有具有抗肿瘤活性多糖的蘑菇，举例说明，蘑菇，例如由于其医疗作用近来特别引人注目的蘑菇属菌(AGARIKUSUTAKE)，可以被采用。此外，毫无疑问，也可以采用迄今为止称具有潜在抗肿瘤活性的蘑菇，如层孔菌属(SHRUNOKOSHIKAKE)、茯苓属(BUKURYO)，等等。
附带地，对于蘑菇属菌(AGARIKUSUTAKE)，人们发现，在采摘和干燥后即使当其受了远红外线的烘烤和各种条件下的发酵处理时，也不能获得充分的效力。因而，在非干燥条件下处理它是优选的，即，在新鲜状态，例如，采摘后并没有放很久。
此外，蘑菇属菌(AGARIKUSUTAKE)易于腐败，如在远红外红烘烤处理之前还要花费很长时间，新鲜药物状态下不允许放置很长时间。因而，在这种情形下，贮藏在冰箱内低温保藏是优选的，并且如远红外线烘烤等等处理宜于在采摘后三天之内进行。
此外，在上述的远红外线烘烤和发酵处理之后，人们发现当所得到的物质进行油处理时，抗肿瘤效力得到进一步提高。例如，将一种由受到远红外线烘烤的如芝麻等等植物制得的油向其中添加，用该油成分浸没发酵处理后所得的物质。
如上所述，最初从未预料到，这种制备植物种子或胚芽中含有的抗活性氧物质低分子量化合物的方法也可以对蘑菇抗肿瘤活性的显示有效，这种蘑菇含有具有抗肿瘤活性多糖，该多糖具有各种不同于抗活化氧物质的结构。然而，通过此时本发明已经完成的实验，实际应用这些材料，可以获得显著的效果，这是很明确的。
本发明者也已发现通过进行上述的处理，甚至于在抗肿瘤活性上未受特别注意的蘑菇也能显示出值得注意的抗肿瘤活性。例如，已经发现，当maitake菌(MAITAKE，Grifola fromdosu Dickson)等受到远红外线的烘烤并且由微生物发酵处理时，可得到一种类似于或者更胜于蘑菇属菌(AGARIKUSUTAKE)的抗肿瘤活性。
现在已经知道如maitake菌(MAITAKE，Grifola fromdosu Dickson)的蘑菇抗肿瘤作用，但是一般并不认为它具有类似于现在正引起关注的蘑菇属菌(AGARIKUSUTAKE)的作用。通过对蘑菇以本发明的上述步骤进行处理，如maitake菌(MAITAKE，Grifola fromdosu Dickson)的蘑菇本身固有的抗肿瘤作用被充分显示出来，并且所显示的该抗肿瘤活性类似于蘑菇属菌(AGARIKUSUTAKE)。
简言之，今天蘑菇具有的潜在抗肿瘤活性并没有充分地得到显示，它的效力并没有得到明确的证实。然而，通过对蘑菇实施本发明的处理，它们的抗肿瘤活性得到明确地表现，并且在未预料到的程度上显示了这种抗肿瘤活性。
在任何一种蘑菇中，或多或少的含有β-葡聚糖，上述的处理被认为是一种能够充分发挥其作用和表现的方法。因而，除maitake菌(MAITAKE，Grifolafromdosu Dickson)之外，对常常作为食用的原料的蘑菇进行本发明的处理，例如香菇菌(SHITITAKE，香菇)、matsutake菌(MATSUTAKE，松口蘑)、shimejiatke菌(SHIMEJITAKE，荷叶离褶伞)、enokitake菌(ENOKITAKE，冬菇)，等等。结果，发现这种方法能有强有力地发挥包含在其中的潜在的抗肿瘤活性。
当实施本发明蘑菇的上述抗肿瘤活性加强方法时，可活化通常常且容易得到的、便宜的蘑菇的β-葡聚糖，不需要采用昂贵和珍贵的蘑菇，并且即使当β-葡聚糖的量比珍贵蘑菇的少时，与以常规方法使用珍贵蘑菇的病例相比较，也能发挥出显著有效的抗肿瘤活性。这也会减轻病人的经济负担。
同样，与常规的组合物相比较，在这种组合物中具有抗肿瘤活性的蘑菇是干燥和粉碎的，并且简单地混合，含有该抗肿瘤活性加强方法处理的蘑菇的组合物其抗肿瘤活性是显著加强的。
此外，在影响上述蘑菇系列研究的过程中，向通过紫外线照射例如二十二碳六烯酸等等不饱和脂肪酸产生脂类过氧化物的系统中，逐步地加入蘑菇增加其的浓度，并且相对于各种浓度的蘑菇检测产生的脂类过氧化物的量。结果，会发现由蘑菇产生的脂类过氧化物的量增长程度愈高，内服给药显示的抗肿瘤作用愈强。
简言之，向形成上述脂类过氧化物的系统中以同样浓度加入各种蘑菇，并检测产生的相关的脂类过氧化物量。当产生的脂类过氧化物量升高时，事实上是通过内服给药时能够有效的显示其抗肿瘤作用。
如果采用这种方法，当蘑菇内服使用时，抗肿瘤作用显示与否，不需要实际上地内服给药就可以预计。甚至当对病人进行实验内服给药的临床试验没有实施时，可以采用该方法作为评价内服给药抗肿瘤作用(效力)的方法。
此外，例如，对蘑菇进行的各种处理，将通过加入蘑菇产生的脂类过氧化物的量与实施的相关处理比较，可以评价相关处理的抗肿瘤作用。
同样，就蘑菇而言可作出上述的解释，除了蘑菇之外，该方法也适用于含有具有抗肿瘤活性多糖的生药材。至少有效适用于含有β-葡聚糖的生药材。
该方法能够适用于除了蘑菇之外的生药材，例如天然生药材，包括源自植物的生药材、源自动物的生药材和源自矿物的生药材。并且，许多的中药采用自然生长的生药材，但是它可以是合适条件下在农场中收获的生药材，或者是通过例如水培养等等的人工培养方法生长那些。
此外，作为生药材，除了描述的生药材之外，例如，在日本药局方中，等等，如果用于本发明时，它显示有效的抗肿瘤活性，这些天然产物或者培养的农作物也可以用作本说明书述及的生药材。
下面，通过参考实施例详细描述本发明的实施方案。
有关生药材抗肿瘤活性增强方法、含有增强抗肿瘤活性生药材的组合物、生药材处理的抗肿瘤作用的评价方法和生药材抗肿瘤作用的评价方法，通过采用众所周知用作生药材的含β-葡聚糖的蘑菇可作出解释，β-葡聚糖是一种具有抗肿瘤活性的多糖。
(实施方案1)
在本发明的实施方案1中，描述了一种生药材的抗肿瘤活性加强方法和一种含有抗肿瘤活性增强的生药材的组合物。
在该生药材的抗肿瘤活性加强方法中，首先通过远红外线烘烤含有β-葡聚糖的蘑菇，接着，向其中加入例如“清酒曲(Koji)”等等微生物并在预定的湿度和预定的温度下进行发酵。在发酵步骤结束之后，所得的物质适宜地制成细粉，该细粉涂上油以制备一种油剂，这种油通过挤压和压榨由远红外线烘烤的芝麻制得。
同样，对含有β-葡聚糖的蘑菇接连着进行上述远红外线烘烤步骤、微生物发酵步骤和制备油剂步骤，所制备的产物变成一种显示有效抗肿瘤活性的组合物，该活性通过内服含抗肿瘤活性增强方法作用过的蘑菇的药剂显示。
下面，通过参考的实施例，详细地解释上述的本发明。(实施例)
作为本实施例中使用的蘑菇，采用的是含β-葡聚糖的蘑菇。特别当采用含有大量的β-葡聚糖且通常具有抗肿瘤作用的蘑菇时，抗肿瘤作用会强烈地显示，由此这种是优选的蘑菇。
在本实施例中，采用的是这些蘑菇，如茯苓属(BUKURYO)、蘑菇属菌(AGARIKUSUTAKE)、多孔菌属(CHOREIMAITAKE，猪苓)、maitake菌(黑色、MAITAKE、Grifola fromdosu Dickson)、matsutake菌(MATSUTAKE，松口蘑)和香菇菌(SHIITAKE，Cortinellus Shiitake)。对于蘑菇属菌(AGARIKUSUTAKE)，通过本发明者的实验发现，新鲜状态使用时显示的抗肿瘤活性比干燥后使用要有效力，以致于该蘑菇采摘后要在低温(4℃)冰箱贮藏，并且在采摘后三天内使用。
除了蘑菇属菌之外的蘑菇，当它们以新鲜状态和迄今都作为一种中药提供的干燥状态使用时，在本发明的实施例中对它们都实施本发明的抗肿瘤活性增强方法，在效力上并没有观察到如蘑菇属菌那样的差异，使用的干燥原料涉及到茯苓属(BUKURYO)、多孔菌属(CHOREIMAITAKE，猪苓)、maitake菌(黑色、MAITAKE、Grifola fromdosu Dickson)、matsutake菌(MATSUTAKE，松口蘑)和香菇菌(SHIITAKE，Cortinellus Shiitake)。
顺便提及，在本实施方案中，采用两种maitake菌。产自日本的主要是在雪区的Niigata县载培，这种菌正式称为雪区maitake菌(Yukiguni maitake)或者黑maitake菌(Kuromaitake)，在本说明书中，它被称为maitake菌(黑色)。
另一方面，来自中国的maitake菌(Grifola fromdosu Dickson)在本说明书中称之为多孔菌(CHOREIMAITAKE，猪苓)，根据需要与上述的maitake菌(黑色)区分开。尤其是，多孔菌属(CHOREIMAITAKE，猪苓)，主要采用根。
本实施例抗肿瘤活性增强方法的第一步骤是远红外线烘烤步骤，在该步骤中上述的各种蘑菇均要由远红外线烘烤。在这种远红外线烘烤步骤中采用的远红外线优选波长为4至14μm的红外线。采用如平底锅、炉等等的设备烘烤蘑菇，在这些设备内将发射这种范围波长的远红外线的陶瓷涂在它们的内表面上，例如平底锅、炉等等的设备通过将发射远红线线的陶瓷粉与碎石、砂砾沙子等等金属氧化物混合制备。
为了有效的烘烤，除了蘑菇属菌(AGARIKUSUTAKE)之外，可采用像日常中药中使用的蘑菇一样的曾被干燥过的那些。至于蘑菇属菌(AGARIKUSUTAKE)，如上所述采用新鲜状态的。
在上述的设备中烘烤上述的蘑菇，例如，在一种由远红外线发生物质如花岗岩、陶瓷、Tenshouseki石等等制成的，以一定程度发射波长为4至14μm的红外线陶制锅中，该程度即在逐渐和充分地搅拌时，30至90分钟内蘑菇不会燃烧。
作为烘烤方法，并不局限于上述的方法，它可以是任何一种方法，只要该方法有助于蘑菇β-葡聚糖的游离。例如，像烘烤用的远红外线源，除上述设备之外，可采用任意的一种，只要含有发射波长为4至14μm的远红外线材料，例如铂电磁波纤维，等等。
这样一种远红外线烘烤步骤之后，第二步是发酵步骤。在进行如上所述的远红外线烘烤处理之后，通过采用发酵细菌如“Koji”(清酒曲)或者酵母，在30至36℃潮湿的室内进行发酵。可通过采用发酵设备以缩短发酵时间进行发酵。
作为用于发酵的微生物，可以采用“清酒曲(Koji)”之外的微生物。
同样，为了有助于发酵，除了“清酒曲(Koji)”之外，具备发酵能力的物质例如成熟的番木瓜、菠萝汁、无花果外壳、葡萄皮、嫩竹的茎皮等等均可以采用。此外，例如淀粉酶、胰酶等等消化酶，由如蛋白酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶等等微生物衍生的蛋白水解酶，如半纤维素酶的多糖水解酶或者形成上述消化酶和蛋白水解酶的先导物质，等等，均可以用于发酵。
然而，按照本发明者的实验，当发酵通过使用微生物进行时，并且在这些微生物中当通过“清酒曲(Koji)”实施发酵时，在增强抗肿瘤活性的这一点上可以获得更优选的结果。发酵步骤结束之后，将产生的产物研磨成粉。
为了实现粉碎，可采用商业上可得到的粉碎机，但是会优先避免采用粉碎时产生高温的机器。通过采用不能产生高温的粉碎方法例如磨石机实施粉碎。
已经经过远红外线烘烤步骤和发酵步骤处理的初始蘑菇的产物，进一步进行制备油剂的步骤。该制备油剂的步骤是，以一种由进行过远红外线烘烤的芝麻制得的油将上述发酵后的初始产物粉末细粉浸没。
作为用于制备油剂的油，可以采用一种由烘烤过的芝麻制备的油(以下指芝麻糊油)。该芝麻糊油是这样制备的，在不超过100℃的温度远红外线长时间缓慢烘烤芝麻原料，烘烤后磨碎和挤压芝麻。在这种芝麻油中，原样保留由磨碎芝麻产生的细粉，以使其外观呈糊状。
将这种芝麻糊油加入发酵后的粉碎的蘑菇中，以该芝麻油浸没精细粉碎的蘑菇。与没有实施以该糊状油浸没的情况相比，通过浸没该蘑菇，能够加强它的对细胞损坏部分的渗入力。从近几年引起注意的药物释放系统(DDS)观点看，这样一种制备油剂的步骤是一种提供有效靶向的重要步骤。
顺便提及地，如上所述，该油剂制备步骤一重要步骤，采用这种步骤自然是优选的，但是如果存在制备油剂不可能合适地进行的困难，也可以省略这种油剂制备步骤。为什么上面如此说的原因是，如下所述，通过实验发现，如果确实实施了远红外线烘烤步骤和发酵步骤，即使当并没有如下所述的实施油剂制备步骤时，增强抗肿瘤活性的效力仍然变得显著增强。
同样，对于制备油剂，以一种恰当比例混合上述的芝麻糊油和由原芝麻制备的油，采用这种混合油时，可以得到更优选的结果。
通过混合由原芝麻制备的油，油滴的大小可小一些，与以高粘度和大油滴的芝麻糊状油浸没蘑菇的情况相比，由此能够显著提高对靶细胞的渗透力。
由原芝麻制备的油意指一种通过碾碎原芝麻并压榨所得的产物、接着去除固体物质得到的油，这种油相对应于商业上可得到的常规芝麻油。
混合芝麻糊状油和上述由原芝麻制备的芝麻油的比例的改变，取决于所加的原料细粉的量，这样以致于不能大范围地调节比例，但是，以1重量份的芝麻糊状油为基准，可适宜地调节1至3重量份的芝麻油。同样，混合油和原料细分的混合比例是，例如，以约1重量份的混合油为基准，约4至5重量份的原始细粉。
将通过上述方法增强其抗肿瘤活性的蘑菇加入一种系统，该系统可通过对二十二碳六烯酸照射紫外线产生脂类过氧化物，并且能检测产生的脂类过氧化物量。此外，通过临床实验也可以测试内服给药的抗肿瘤效力。
并且，为比较上述说明的抗肿瘤活性增强方法，就向上述蘑菇单独实施远红外线烘烤的情况、向同样蘑菇单独实施多糖水解酶发酵的情况、向同样蘑菇单独实施“清酒曲(Koji)”发酵的情况、向同样蘑菇都实施远红处线烘烤和“清酒曲(Koji)”发酵的情况以及未施加任何处理的未处理情况，分别检测上述脂类过氧化物产生的量、临床实验的效力，
为了有助于上述的多糖水解酶发酵，可以采用各种多糖水解酶，但是在本实施例中，采用的是半纤维素酶，这种酶在水解酶中是有代表性的一种。
附带地，在向蘑菇单独实施远红外线烘烤的情况、向同样蘑菇单独实施多糖水解酶发酵的情况、向同样蘑菇单独实施“清酒曲(Koji)”发酵的情况，以及向样蘑菇实施远红外线烘烤和“清酒曲(Koji)”发酵的情况，此时进行各自的处理，以如上所述的步骤将原料粉碎成细粉，并用于下面的实验中。
调节各个样品的粉碎度，以便平均粉碎的颗粒大小成为统一的粉碎度，以消除颗粒大小所带来的影响。在未处理的情况下，采用新鲜状态的蘑菇属菌(AGARIKUSUTAKE)并将其剁碎，以及除上述菌之外的其它蘑菇，这些蘑菇在干燥后制成细粉使用。
如下所述，进行上述产生的脂类过氧化物的量的测定。在复数的试管中放入预定量的二十二碳六烯酸，将上述预先称量过的不同量的蘑菇加入到相应的二十二碳六烯酸中并且将它们混合。另外，以紫外线照射各个试管中的内容物，测量产生的脂类过氧化物量。
通过预先制备稀释的溶液来使用二十二碳六烯酸，在该稀溶液中以10倍的乙醇稀释原液，然后这种稀释溶液进一步稀释至200倍，成为最终的稀释浓度。
将实施上述处理(包括未处理)的蘑菇样品加入预定的乙醇中，使得蘑菇的浓度为60mg/ml，在常温下允许乙醇保留大约2至6周，由此进行乙醇提取。为了在实验中使用该样品，浸出液按0.6mg/ml的最终稀释浓度使用。
在试管中，混合0.05ml的由上述方法制备的稀释的二十二碳六烯酸溶液、0.1ml的蘑菇样品和0.85ml的乙醇，总量加至1ml。以紫外线照射该试管3小时以产生脂类过氧化物。由TBA反应(硫代巴比土酸反应)测量产生的脂类过氧化物。
在酸性条件下加热产生的脂类过氧化物，游离的丙二醛(MBA)与硫代巴比土酸(TBA)反应，然后测定产生的吸收最大量的物质，以间接地得到产生的脂类过氧化物的量。
为了有助于TBA反应，将0.2ml的7％十二烷基硫酸钠、2ml的0.1N的盐酸、0.3ml的磷钨酸和1ml的由比例为1∶1的0.67％的TBA和醋酸混合制备的试剂添加到各个受紫外线照射的试管中，在添加之后于95℃的温度进行TBA反应12分钟。
然后，将混合物冷却至室温，以正丁醇萃取TBA反应层，向正丁醇层以荧光分光光度测定法测定上述的MDA含量。为了有效地测量，采用波长为515nm的光作为激活光，在535nm波长进行荧光测量。采用的荧光测量计是日立公司制造的采用400V光电倍增管的F2000测量计，实施测量的方法是制备在20nm波长处有激发光发射的谱带和在20nm波长有测量荧光的谱带。
关于二十二碳六烯酸对于在脂类过氧化物形成系统中采用紫外线照射而进行的各种处理的蘑菇的作用，对它进行有关采用上述的方式而测得的MDA的值(与吸收率所示MDA的数量相同)的审查。结果如表1所示。
另一方面，在上述的蘑菇中，关于采用茯苓属(bukuryo)、伞菌属蘑菇(agarikusutake)、maitake蘑菇(maitake，各种黑maitake蘑菇(Kuromaitake)(雪区的maitake蘑菇(Yukiguni maitake))和多孔属(choreimaitake，猪苓)，进行关于乳癌的临床试验，在不经处理、经多糖水解酶发酵处理、“清酒曲”发酵处理、远红外线发酵处理+“清酒曲”发酵处理、远红外线烘烤处理+“清酒曲”发酵处理+含油药剂制备处理的情况下分别进行的胃癌和肺癌的临床试验。结果如表2、3和4所示。
表2中所示的是上述的经各种方法处理的蘑菇对乳癌患者的治疗效果。表3和表4显示了各种经过与表2同样处理的蘑菇对胃癌患者和肺癌患者的治疗效果。在表2到表4中还显示了通过下式计算的有效率。有效率＝(有效数+轻微有效数)×100/(有效数+轻微有效数+无效数)。
表1  各种蘑菇对MDA产生的作用
     处理类型     测试的项目和样本    MDA值(平均)    次序
    对照(未加入蘑菇)     115    -
      未处理          茯苓属伞菌属猪苓maitake蘑菇(黑)matsutake蘑菇shitake蘑菇     269283439398218189     431256
   远红外线处理          茯苓属伞菌属猪苓maitake蘑菇(黑)matsutake蘑菇shitake蘑菇     288341536490271233     431256
    多糖水解酶发酵          茯苓属伞菌属猪苓maitake蘑菇(黑)matsutake蘑菇shitake蘑菇     284375551525304265     531246
 “清酒曲”发酵          茯苓属伞菌属猪苓maitake蘑菇(黑)matsutake蘑菇shitake蘑菇     296399594528302280     531246
  远红外线烘烘烤+“清酒曲”发酵          茯苓属伞菌属猪苓maitake蘑菇(黑)matsutake蘑菇shitake蘑菇     334489799768412381     631245
   远红外线烘烤+“清酒曲”发酵+含油药剂制备          茯苓属伞菌属猪苓maitake蘑菇(黑)matsutake蘑菇shitake蘑菇     362509827792430397     631245
分别加入6mg/ml的各种蘑菇
表2  各种蘑菇对乳癌患者的治疗效果
     治疗类型未处理多糖水解酶发酵“清酒曲”发酵远红外线烘烤+“清酒曲”发酵远红外线烘烤+“清酒曲”发酵+含油药剂的制备        样本茯苓属伞菌属maitake蘑菇茯苓属伞菌属maitake蘑菇茯苓属伞菌属maitake蘑菇茯苓属伞菌属maitake蘑菇茯苓属伞菌属maitake蘑菇           乳癌(200人)  有效率(％)7.57.510.012.520.022.515.025.025.015.025.047.520.035.057.5
  有效01112413424123614 轻微有效323465576467589    无效373736353231343030343031322617
括号内的数表示所有受试的人数。
Figure A9912213600211
下文的表3和4与此相同。
表3  各种蘑菇对胃癌患者的治疗效果
      治疗类型未处理多糖水解酶发酵“清酒曲”发酵远红外线烘烤+“清酒曲”发酵远红外线烘烤+“清酒曲”发酵+含油药剂的制备      样本茯苓属伞菌属maitake蘑菇茯苓属伞菌属maitake蘑菇茯苓属伞菌属maitake蘑菇茯苓属伞菌属maitake蘑菇茯苓属伞菌属maitake蘑菇              胃癌(150人)  有效率(％)6.76.76.710.016.720.010.020.026.713.326.740.016.736.746.7
   有效001223123135146  轻微有效221133245357478    无效282828272524272422262218251916
括号内的数表示所有受试的人数。
表4  各种蘑菇对肺癌患者的治疗效果
      治疗类型未处理多糖水解酶发酵“清酒曲”发酵远红外线烘烤+“清酒曲”发酵远红外线烘烤+“清酒曲”发酵+含油药剂的制备      样本茯苓属伞菌属maitake蘑菇茯苓属伞菌属maitake蘑菇茯苓属伞菌属maitake蘑菇茯苓属伞菌属maitake蘑菇茯苓属伞菌属maitake蘑菇             肺癌(100人)  有效率(％)5.010.010.010.015.035.015.020.040.015.020.045.020.035.050.0
   有效001113113234235   轻微有效121124235135245    无效191818181713171612171411161310
括号内的数表示所有受试的人数。
从上述的表1中可以了解到在同种蘑菇上，作为脂类过氧化物形成数指数的MDA的值，分别在采用远红外线烘烤处理时比在不进行处理时要大，在采用多糖水解酶发酵处理时比在应用远红外处理时要大，在采用“清酒曲”发酵处理时比经多糖水解酶发酵处理时要大，采用远红外烘烤处理和“清酒曲”发酵处理时比经采用“清酒曲”发酵处理时要大，而采用远红外线烘烤处理、“清酒曲”发酵处理和含油药剂制备过程三者同时处理时比采用远红外烘烤处理和“清酒曲”发酵处理时要大。
不论试验蘑菇是哪一种，这种趋势是很普遍的，除了茯苓属(bukuryo)的情况介于远红外线烘烤和多糖水解酶发酵之间以及matsutake蘑菇(matsutake，缘毛matsutake)的情况介于多糖水解酶发酵和“清酒曲”发酵之间。
实际上，对于茯苓属(bukuryo)，如果采用远红外线烘烤和采用多糖水解酶发酵所得到的MDA的值以及对于matsutake蘑菇(matsutake，缘毛matsutake)采用多糖水解酶发酵和“清酒曲”发酵所得到的MDA的值相同(正确的说，一种处理方法的值比另一种处理方法的值大约大1％)。
在另一方面，从表2到4所显示的将分别经过上述处理的茯苓属(bukuryo)、伞菌属蘑菇(agarikusutake)、maitake蘑菇(maitake，黑maitake蘑菇(kuromaitake)(雪区的maitake蘑菇(Yukiguni maitake))和多孔属(choreimaitake，猪苓)给予乳癌患者、胃癌患者和肺癌患者的临床试验的结果可以了解到，不论是乳癌患者还是胃癌患者还是肺癌患者，同种蘑菇上的有效率在采用多糖水解酶发酵处理时比不进行处理时要大，在采用“清酒曲”发酵处理时比采用多糖水解酶发酵处理时要大，在同时采用远红外线烘烤和“清酒曲”发酵处理时比采用“清酒曲”发酵处理时要大，在采用远红外线烘烤、“清酒曲”发酵处理和含油药剂制备步骤这三种的处理时比同时采用远红外线烘烤和“清酒曲”发酵处理时要大。
例如，从表2中可以了解到，对于茯苓属(bukuryo)如果采用远红外线烘烤+“清酒曲”发酵+含油药剂制备步骤，则与未被处理的情况相比有效率增加了7.5％-20.0％，即约三倍。对于伞菌属蘑菇(agarikusutake)，有效率增加了约7.5％-35％，即约4.9倍。对于maitake蘑菇(maitake)，表征抗肿瘤效果属性的有效率显著增长了10.0％-57.5％，即约5.75倍。这种趋势在表3和4中相同。
从上述的结果中可以看出结合远红外线烘烤步骤、“清酒曲”发酵步骤和含油药剂制备步骤的处理方法可有效地被用作蘑菇的抗肿瘤活性表征属性增强的方法，即作为抗肿瘤效果的增强方法。
表5各种未被处理、经过远红外线烘烤处理和经过“清酒曲”处理的蘑菇中的自由β-葡聚
糖的数量
          处理类型             样本     β-葡聚糖的数量
          未被处理   伞菌属蘑菇(agarikusutake)maitake蘑菇(maitake，黑色)     9.0g/100g24.4g/100g
  远红外线烘烤步骤+“清酒曲”发酵步骤   伞菌属蘑菇(agarikusutake)maitake蘑菇(maitake，黑色)     14.2g/100g30.4g/100g
在另一方面，在进行增大上述抗肿瘤作用的表现的处理和不进行处理的情况下对上述的作为表明抗肿瘤活性有效成分的自由β-葡聚糖的数量进行测定。所用的蘑菇为在表2和4中所显示的有效率大的伞菌属蘑菇(agarikusutake)和maitake蘑菇(maitake，黑maitake蘑菇(kuromaitake))。顺便说，这些分析是在Suita、大阪、日本的食物分析中心进行的。结果如表5所示。
从表5的结果可以了解到，如果对伞菌属蘑菇(agarikusutake)和maitake蘑菇(maitake)进行远红外线烘烤+“清酒曲”发酵处理，则β-葡聚糖的数量得到了增长。关于maitake蘑菇(maitake)，除了黑maitake蘑菇(kuromaitake)，在多孔属(choreimaitake，猪苓)上都得到同样的效果。另一方面，表2至4中的临床试验结果表明抗肿瘤效果在采用远红外线烘烤处理+“清酒曲”发酵处理的情况下与不进行处理的情况相比更高。
因此，通过审查表2至4的结果并结合审查表5的结果，可以认为当蘑菇的具有有效抗肿瘤活性的β-葡聚糖，尤其是自由β-葡聚糖的数量较大时，则表现出显著的抗肿瘤效果。
本发明者已通过提出上述假设在未被处理的蘑菇上进行了上述系列的研究，具有抗肿瘤作用的β-葡聚糖通过彼此连接成链(一种直喻的表达)而处于不可移动的状态，这种状态被称作非活化状态，如果将蘑菇进行体内给药，则该链不能被常人的胃液切断，因此这种抗肿瘤作用不能如预想的那样表现出来。但是，如上所述，可以发现自由β-葡聚糖数量的增加能显著地作用于抗肿瘤效果的表现，并可得到本发明者所假设的结果。
同样，如表5等所示，采用上述的组成增强抗肿瘤活性方法的远红外线烘烤步骤、发酵步骤和含油药剂制备步骤而制得的组合物是这样一种组合物：其中的自由β-葡聚糖的数量增加并在体内给药时有效地表现出抗肿瘤活性。与含有未采用上述抗肿瘤活性增强方法处理的蘑菇(未被处理)的组合物相比，其抗肿瘤活性得到了显著的增强。
同样，从表1中可以了解到蘑菇的MDA值的大小次序在包括未被处理在内的各种处理的情形内变化。如表1所示的次序，关于茯苓属(bukuryo)、matsutake蘑菇(matsutake)和shiitake蘑菇(shiitake)这三种，它们表现出改变次序的可能性，即在以下三种处理方法中的抗肿瘤活性的效力：未被处理、“清酒曲”发酵和远红外线烘烤+“清酒曲”发酵。
例如，可以理解在未被处理的情况下，抗肿瘤活性大小的次序为shiitake蘑菇(shiitake)、matsutake蘑菇(matsutake)和苓属(bukuryo)，但采用远红外线烘烤和“清酒曲”发酵时，抗肿瘤活性大小的次序为茯苓属(bukuryo)、matsutake蘑菇(matsutake)和shiitake蘑菇(shiitake)。可以理解，根据本发明，采用上述的增强抗肿瘤活性的方法，有可能提高抗肿瘤活性较低的未被处理的蘑菇的评价次序。
在采用天然生药材的中药领域中，即使是具有高抗肿瘤活性的蘑菇也只有稀少的种类不能稳保有大量的产量。但是，如果采用本发明的上述的方法，则可能采用能确保足量产量或可以培育的蘑菇而代替这些少数种类。这样就能够获得稳定的供给的和低价的产品，从而使很多人能有效地获得蘑菇的抗肿瘤效果。
顺便说，在上述说明中是对作为一种最好的实施方案的采用远红外线烘烤处理、发酵处理和含油药剂制备处理这三种处理进行了说明。但是，如果仅采用远红外烘烤处理、或仅采用多糖水解酶发酵处理如半纤维素酶等、或仅采用微生物如“清酒曲”等的发酵处理、或仅采用远红外线烘烤处理和发酵处理，则所表现的抗肿瘤效果与未被处理的情况相比也得到了增强。
因此，如果存在由于设备的条件而不适于进行含油药剂制备的情况，则可以结合采用远红外线烘烤和微生物发酵的处理，使抗肿瘤活性与未被处理的情况所示的相比明显有效。
而且，在对上述蘑菇进行的远红外线烘烤、发酵处理和含油药剂制备处理的三种处理中，或对蘑菇进行远红外线烘烤和发酵处理的两种处理中，除了采用微生物如“清酒曲”或酵母菌进行发酵处理以外，可以采用多糖水解酶进行发酵处理。
在上述的增强抗肿瘤活性的方法中的含油药剂制备步骤中，可以采用从被烘烤的芝麻中得到的芝麻糊油，但可以采用通过利用远红外线对除了芝麻以外的大豆、谷物、红花、樱花、米糠、油菜籽等进行烘烤，然后进行挤压而得到的植物油。
同样，在含有采用上述抗肿瘤活性增强方法处理的蘑菇的组合物中，除了通过采用上述方法对蘑菇进行处理而得到的物质之外，可以加入任何一种不具有对抗肿瘤活性的表现的破坏作用的成分如维生素药剂等。
作为一种含有这种成分的组合物，可以列出由本发明者已研制出的具有活性氧抑制作用的制剂。经抗肿瘤活性增强处理的含有具有这种成分的化合物的生药材可以通过将它们包束于明胶胶囊等内部，以提供易于进行体内给药的剂型。
而且，采用合适的赋形剂、粘结剂等，并通过压片可将该组合物制成片剂，或者可以毫无问题地制成颗粒或丸剂。而且，虽然本发明是一种增强体内给药的抗肿瘤活性的方法，但可以认为采用经本发明的抗肿瘤活性增强方法处理的蘑菇制成的注射剂预期具有使抗肿瘤作用的表现与不采用本发明的增强抗肿瘤活性方法情况相比得到增强的效果。
顺便说，在上述的说明中对蘑菇如伞菌属蘑菇(agarikusutake)的情况进行了说明，但不必将蘑菇只限于上述的蘑菇，除了上述的蘑菇之外的任何一种蘑菇只要含有β-葡聚糖则都可以使用。例如，它可以是shimejitake蘑菇(shimejitake，荷叶离褶伞)、dnokitake蘑菇(enokitake，金针菇)等。
而且可以采用含有除了β-葡聚糖之外的抗肿瘤活性多糖的生药材。进一步可以将本发明用作增强含有如广泛地从包括蘑菇在内的植物得到的天然或栽培产物中的多糖如β-葡聚糖的抗肿瘤活性的方法。
(实施方案2)
在本实施方案中，对生药材的抗肿瘤活性效果的评定方法和生药材治疗的抗肿瘤效果的评定方法进行说明。
在该试验系统中，通过上述实施方案1中所说明的紫外线照射而形成的脂类过氧化物，往该系统中加入生药材进行抗肿瘤活性的评定，例如蘑菇，并审查脂质过氧物的形成数量。如果增加所加入的蘑菇的数量，则具有使脂类过氧化物形成数量显著增加趋势的蘑菇在给药时表现出强有力的抗肿瘤活性。
也就说，如果取决于所加入的蘑菇的含量增长率的脂类过氧化物形成数量的增长率大的话，则可以将该蘑菇评价为在体内给药时表现出强有力的抗肿瘤效果。因此，将多种蘑菇引入上述的试验系统中，并且如果将取决于所加入的蘑菇的含量增长率的脂类过氧化物的形成数量的增长率互相进行比较，则可以测得各种蘑菇体内给药的所表现出的抗肿瘤作用的效力次序。
以下依据上述的实施例对上述的本发明实施方案2中的两种评价方法进行说明。如果将关于上述表1中的各自处理方法的MDA的值彼此进行比较，则可以了解到在采取远红外线烘烤等处理中的任何一种的情况比不经处理的情况相比其MDA的值表现更大。
采用远红外线烘烤或“清酒曲”发酵时，MDA的值在蘑菇经过“清酒曲”发酵处理时更大。如果结合采用“清酒曲”发酵和远红外线烘烤，则MDA的值比只采用远红外线烘烤或“清酒曲”发酵的情况要大。而且，如果采用远红外线烘烤、“清酒曲”发酵和含油药剂制备这三种处理，则MDA的值比采用远红外线烘烤和“清酒曲”发酵这两种处理的情况要大。
另一方面，在表2、3和4中，在未处理、多糖水解酶发酵处理、“清酒曲”发酵处理、远红外线烘烤处理+“清酒曲”发酵处理、远红外线烘烤处理+“清酒曲”发酵处理+含油药剂发酵处理的情况下分别进行关于上述蘑菇中的茯苓属(bukuryo)、伞菌属蘑菇(agarikusutake)、maitake蘑菇(maitake，黑maitake蘑菇(Kuromaitake)(雪区的maitake蘑菇(Yukiguni maitake))和多孔属(choreimaitake，猪苓)的乳癌、胃癌和肺癌的临床试验，在同种蘑菇上，如果采用表1中所显示的高MDA的值的处理，则其临床效果较高。
根据这些结果，可以MDA的值作为指数来判定临床疗效的高度，即抗肿瘤作用的效果，并且可以说使形成的MDA的值的形成数高的处理具有表现出抗肿瘤作用的效果。
也就是说，如果表征采用紫外线照射二十碳六烯酸形成的脂类过氧化物的数量的MDA的值高，则可以评价为该处理具有对蘑菇抗肿瘤活性的高度效果。
同样，在对蘑菇的同一处理中，如果将表1的结果和表2至4的结果进行比较，则MDA的值的大小次序与临床疗效的有效率的大小一致。也就是说，往紫外线照射上述的二十二碳六烯酸而形成脂类过氧化物的系统中加入经相同浓度的相同处理的不同的蘑菇，并采用与上述实施方案相同的方式以MDA的值(数)来表征脂类过氧化物的形成数量，则可以说，MDA的数值高的蘑菇能有效地表现出抗肿瘤作用。
因此，可以将各种蘑菇的抗肿瘤活性预测为：表征通过对二十二碳六烯酸照射紫外线而形成的脂类过氧化物的数量的MDA的值大的蘑菇在进行体内给药时具有很高的抗肿瘤活性。这就是说，在不进行临床疗效试验的情况下，可以预测各种蘑菇体内给药的抗肿瘤活性的效力。
顺便指出，在上述的说明中说明的是将这种方法应用于伞菌属蘑菇(agarikusutake)等的蘑菇的情况，但所采用的蘑菇并不仅限于上述的蘑菇。可以将本发明应用于除了上述之外的蘑菇，只要这种蘑菇含有β-葡聚糖。
而且，可以将本发明应用于含有除了β-葡聚糖之外的具有抗肿瘤活性多糖的蘑菇。进一步可以将本发明广泛应用于这些生药材，例如这些生药材是除了蘑菇之外的那些来自植物的天然或栽培的产物并含有具有抗肿瘤活性的多糖如β-葡聚糖。
同样，在上述的说明中采用的是二十二碳六烯酸，但也可以采用除了二十二碳六烯酸之外的脂肪酸，例如，非饱和脂肪酸，其中通过加入上述的蘑菇进行紫外线照射而形成一定量的脂类过氧化物。进一步可以在上述评价方法应用的范围内采用来自活体的未饱和脂肪酸，其中，通过对上述加入的蘑菇进行紫外线照射而形成一定量的脂类过氧化物，即使不是来自活体的即合成的脂肪酸也可以，。
同样，向对上述不同浓度的二十二碳烯酸进行紫外线照射而形成脂类过氧化物的系统中加入含有抑癌多糖的蘑菇，并收集各种浓度所形成的脂类过氧化物的数量，这样在不对所用的各种蘑菇进行临床试验的情况下就可以容易地预测伴随恶性肿瘤如癌的发展阶段的平均和适宜的用药剂量。
这就是说，可以通过上述方式而掌握蘑菇的含量和各种蘑菇的MDA的值之间的关系，并且可以通过临床试验来预先确定某种蘑菇的MDA的值和与它们在癌症的各个发展阶段的效果。通过上述作用，如果计算出该蘑菇的含量而得到确认在肿瘤如癌症等的各个发展阶段有效的MDA的值，则可以从蘑菇的浓度中容易地预测平均的体内给药剂量。
同样，在本发明中，可以采用常规的指数如MDA的值对生药材的抗肿瘤活性进行比较，从而可以实现将原来通过临床试验而进行比较的各种生药材的抗肿瘤活性在不进行临床疗效试验的情况下彼此进行比较，即在某些情况下不会给患者带来危险。
这就是说，本发明者发现了MDA的值能够作为一种关于各种生药材的常规度量的参数，并且通过将MDA的值与抗肿瘤活性相互联系而实现对抗肿瘤活性进行相互评价，这些成果最为重要的意义在于可以简单而容易地进行大量生药材的相互评价。
根据本发明的增强生药材的抗肿瘤活性的方法，生药材如蘑菇在体内给药时的抗肿瘤活性的效果与不采用这种方法处理的情况相比得到了提高。
根据本发明的增强生药材的抗肿瘤活性的方法，即使在诸如蘑菇之类的如果不采用本发明的方法就被认为是无效的生药材中，通过提高它们在体内给药时的效果而可以将它用作一种抗肿瘤试剂。
在经本发明的增强抗肿瘤活性的方法处理的其抗肿瘤活性被增强的含蘑菇等生药材的生药材的组合物在体内给药时与含有不被这种方法处理的生药材相比具有高度的抗肿瘤效果。
根据本发明的生药材处理抗肿瘤效力评价方法，可在短期内简单地对应用于生药材的各种处理方法的抗肿瘤活性效果进行评价。
根据本发明的生药材处理的抗肿瘤效果的评价方法，可以在不进行临床疗效试验的情况下预测生药材在体内给药时的效果。因此，与通过长期的动物试验或临床试验才能得到结果的常规方法相比，可以简单地进行通过筛选大量的天然产物的抗肿瘤有效物质的搜索。

Claims (29)

1.一种应用于含有具有抗肿瘤活性的多糖的生药材的抗肿瘤活性增强方法，包括采用远红外线对该生药材进行烘烤的烘烤步骤和加入微生物进行发酵的发酵步骤，与不采用烘烤和发酵的情况相比该方法能增强生药材的抗肿瘤活性。
2.根据权利要求1的生药材的抗肿瘤活性增强方法，其中所用的生药材为含有β-葡聚糖的蘑菇。
3.根据权利要求2的生药材的抗肿瘤活性增强方法，其中所用的蘑菇至少一种选自伞菌属蘑菇(agarikusutake)、maitake蘑菇(maitake，灰树花)、shiitake蘑菇(shiitake，小丝膜菌属shiitake)、日本松蕈蘑菇(日本松蕈，毛束草属日本松蕈)、shimejitake蘑菇(shimejitake，荷叶离褶伞)和enokitake蘑菇(enokitake，金针菇)。
4.根据权利要求3的生药材的抗肿瘤活性增强方法，其中采用伞菌属蘑菇(agarikusutake)，然后采用远红外线对生的伞菌属蘑菇进行烘烤。
5.根据权利要求1的生药材的抗肿瘤活性增强方法，其中在发酵步骤之后，是制备含油药剂的步骤，在该步骤中采用通过远红外线烘烤的从植物如芝麻中得到的油质组分包裹发酵过的生药材，由此使生药材的抗肿瘤活性与不采用烘烤、发酵和含油药剂制备步骤的情况相比得到了增强。
6.根据权利要求5的生药材的抗肿瘤活性增强方法，其中所用的生药材为含有β-葡聚糖的蘑菇。
7.根据权利要求6的生药材的抗肿瘤活性增强方法，其中至少一种蘑菇选自伞菌属蘑菇(agarikusutake)、maitake蘑菇(maitake，灰树花)、shiitake蘑菇(shiitake，小丝膜菌属shiitake)、日本松蕈蘑菇(日本松蕈，毛束草属日本松蕈)、shimejitake蘑菇(shimejitake，荷叶离褶伞)和enokitake蘑菇(enokitake，金针菇)。
8.根据权利要求7的生药材的抗肿瘤活性增强方法，其中采用伞菌属蘑菇(agarikusutake)，然后采用远红外线对生的伞菌属蘑菇进行烘烤。
9.一种含有抗肿瘤活性得到增强的生药材的组合物，包含经抗肿瘤活性增强方法处理的生药材，该方法包括采用远红外线对生药材进行烘烤和通过加入微生物进行发酵，由此使得该生药材的抗肿瘤活性与不采用烘烤和发酵的情况相比得到了增强。
10.根据权利要求9的含有抗肿瘤活性得到增强的生药材的组合物，其中所用的生药材为含有β-葡聚糖的蘑菇。
11.根据权利要求10的含有抗肿瘤活性得到增强的生药材的组合物，其中至少一种蘑菇选自伞菌属蘑菇(agarikusutake)、maitake蘑菇(maitake，灰树花)、shiitake蘑菇(shiitake，小丝膜菌属shiitake)、日本松蕈蘑菇(日本松蕈，毛束草属日本松蕈)、shimejitake蘑菇(shimejitake，荷叶离褶伞)和enokitake蘑菇(enokitake，金针菇)。
12.根据权利要求11的含有抗肿瘤活性得到增强的生药材的组合物，其中采用伞菌属蘑菇(agarikusutake)，然后用远红外线对生的伞菌属蘑菇进行烘烤。
13.根据权利要求9的含有抗肿瘤活性得到增强的生药材的组合物，其中在发酵步骤之后，是制备含油药剂的步骤，在该步骤中采用通过远红外线烘烤的从植物如芝麻中得到的油质组分包裹生药材，借此使生药材的抗肿瘤活性与不采用烘烤、发酵和含油药剂制备步骤的情况相比得到了增强。
14.根据权利要求13的含有抗肿瘤活性得到增强的生药材的组合物，其中所用的生药材为含有β-葡聚糖的蘑菇。
15.根据权利要求14的含有抗肿瘤活性得到增强的生药材的组合物，其中至少一种蘑菇选自伞菌属蘑菇(agarikusutake)、maitake蘑菇(maitake，灰树花)、shiitake蘑菇(shiitake，小丝膜菌属shiitake)、日本松蕈蘑菇(日本松蕈，毛束草属日本松蕈)、shimejitake蘑菇(shimejitake，荷叶离褶伞)和enokitake蘑菇(enokitake，金针菇)。
16.根据权利要求15的含有抗肿瘤活性得到增强的生药材的组合物，其中采用伞菌属蘑菇(agarikusutake)，然后用远红外线对生的伞菌属蘑菇进行烘烤。
17.一种对应用于含有具有抗肿瘤活性的多糖的生药材的处理的抗肿瘤活性效力的评价方法，包括将该处理所用的生药材加入到一个系统中，该系统通过对非饱和脂肪酸如二十二碳六烯酸进行紫外线照射而形成脂类过氧化物，根据取决于处理的生药材浓度增长率的脂类过氧化物的形成数量的增长率大而作出用于增强该生药材抗肿瘤活性的处理的效力大的评价。
18.根据权利要求17的应用于生药材的处理的抗肿瘤活性效力的评价方法，其中所用的生药材为含有β-葡聚糖的蘑菇。
19.根据权利要求18的应用于生药材的处理的抗肿瘤活性效力的评价方法，其中至少一种蘑菇选自伞菌属蘑菇(agarikusutake)、maitake蘑菇(maitake，灰树花)、shiitake蘑菇(shiitake，小丝膜菌属shiitake)、日本松蕈蘑菇(日本松蕈，毛束草属日本松蕈)、shimejitake蘑菇(shimejitake，荷叶离褶伞)和enokitake蘑菇(enokitake，金针菇)。
20.根据权利要求19的应用于生药材的处理的抗肿瘤活性效力的评价方法，其中采用伞菌属蘑菇(agarikusutake)，然后采用远红外线对生的伞菌属蘑菇进行烘烤。
21.一种不进行临床试验而对含有具有抗肿瘤活性的多糖的生药材所表现出的抗肿瘤作用的效果进行评价的生药材效果的评价方法，包括将该生药材加入到一个系统中，该系统通过对非饱和脂肪酸如二十二碳六烯酸进行紫外线照射而形成脂类过氧化物，根据取决于生药材浓度增长率的脂类过氧化物的形成数量的增长率大而作出通过体内给药的生药材的抗肿瘤活性效果大的评价和预测。
22.根据权利要求21的生药材抗肿瘤活性效果的评价方法，其中在该生药材上应用抗肿瘤活性增强方法，该方法包括采用远红外线对生药材进行烘烤和通过加入微生物进行发酵，由此使得该生药材的抗肿瘤活性与不采用烘烤和发酵的情况相比得到了增强。
23.根据权利要求22的生药材抗肿瘤活性效力的评价方法，其中所用的生药材为含有β-葡聚糖的蘑菇。
24.根据权利要求23的生药材抗肿瘤活性效力的评价方法，其中至少一种蘑菇选自伞菌属蘑菇(agarikusutake)、maitake蘑菇(maitake，灰树花)、shiitake蘑菇(shiitake，小丝膜菌属shiitake)、日本松蕈蘑菇(日本松蕈，毛束草属日本松蕈)、shimejitake蘑菇(shimejitake，荷叶离褶伞)和enokitake蘑菇(enokitake，金针菇)。
25.根据权利要求24的生药材抗肿瘤活性效力的评价方法，其中采用伞菌属蘑菇(agarikusutake)，然后采用远红外线对生的伞菌属蘑菇进行烘烤。
26.根据权利要求21的生药材抗肿瘤活性效力的评价方法，其中将包括制备含油药剂步骤的抗肿瘤活性增强方法应用于该生药材，在制备含油药剂的步骤中，在发酵步骤之后采用通过远红外线烘烤的从植物如芝麻中得到的油质组分包裹发酵过的生药材，由此使生药材的抗肿瘤活性与不采用烘烤、发酵和含油药剂制备步骤的情况相比得到了增强。
27.根据权利要求26的生药材抗肿瘤活性效力的评价方法，其中所用的生药材为含有β-葡聚糖的蘑菇。
28.根据权利要求27的生药材抗肿瘤活性效力的评价方法，其中至少一种蘑菇选自伞菌属蘑菇(agarikusutake)、maitake蘑菇(maitake，灰树花)、shiitake蘑菇(shiitake，小丝膜菌属shiitake)、日本松蕈蘑菇(日本松蕈，毛束草属日本松蕈)、shimejitake蘑菇(shimejitake，荷叶离褶伞)和enokitake蘑菇(enokitake，金针菇)。
29.根据权利要求28的生药材抗肿瘤活性效果的评价方法，其中采用伞菌属蘑菇(agarikusutake)，然后采用远红外线对生的伞菌属蘑菇进行烘烤。
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