CN1230967A - 含有血浆蛋白药物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本文说明了应用柠檬酸盐血浆或者含有柠檬酸盐的血浆级分物,制备一种含血浆蛋白药物的方法,该药物基本不含有非需要金属,该方法包括以下步骤:在非沉淀条件下,使在含有血浆蛋白的溶液中的柠檬酸盐和任选结合在柠檬酸盐上的金属,与水溶性单－或二羧酸盐、或者一种有机的单－或二羧酸发生交换;获得血浆蛋白或血浆蛋白类和制备药物。
Description
本发明涉及应用柠檬酸盐血浆或者含有柠檬酸盐的血浆级分物，制备一种含血浆蛋白药物的方法，该药物基本不含有非需要金属。
人类白蛋白以其35-50g/l的浓度为血浆中的主要成分。其治疗性应用早已被熟知，例如当血液或血浆突然丧失时，或者当血管舒缩神经调节功能衰竭时，可以应用白蛋白。因为其20％(25％)的白蛋白溶液的渗透压约为正常人类血清的4倍(5倍)，白蛋白的作用原理主要是其维持渗透压平衡的能力。
人类白蛋白制剂通过将人类血浆多次级分获得，例如通过孔恩氏级分，或者通过重组合方法制备而得。由于制备过程中所使用的材料各不相同，或者在白蛋白溶液在玻璃容器中的贮藏过程中，会有铝进入白蛋白制剂，使得相应制剂中铝的终含量已经相当可观。
铝为自然界最常见的元素之一，早先时代常常与人体各种疾病联系在一起，尤其是神经系统和骨骼系统的疾病。尽管肺和胃肠道形成了针对铝吸收的有效屏障，当病人静脉内用药时，此屏障发生紊乱，那么可能存在于所使用药物中的铝可以畅通无阻地被吸收。例如D.S.Milliner等曾经报道(新英格兰医学杂志(1985),312期，165-167页)：几种含有大量铝的白蛋白制品导致骨骼疾病或大脑炎。另外，越来越多地认为铝与阿尔茨海默氏痴呆有关。
因此有许多的努力，力图减少例如白蛋白制剂中的铝含量。例如由US-PS5372997已知一种减少白蛋白制剂中铝含量的方法，该方法一方面应用了专门的玻璃器皿，另一方面是应用阴离子交换剂进行处理。通过应用特殊的无铝玻璃以及通过用硫酸铵溶液或硫酸将内表面进行去碱化处理，可以防止铝从玻璃器皿中溶解出来。此外还可以应用阳离子交换剂进行处理。在对白蛋白溶液进行加热处理时，添加合适的稳定剂，例如钠-N-乙酰色氨酸或辛酸钠。
由EP-0484464-B1已知一种从与其结合的多价金属离子清除白蛋白方法，即用一价金属离子，例如铵离子或碱金属离子替代之。
由US-PS5250663已知可获得基本上不含铝的白蛋白的一种方法。该方法由含白蛋白的级分物，例如以孔恩氏级分物开始，首先进行各种沉淀处理，然后在辛酸钠作为稳定剂和10-20％乙醇存在的条件下进行热震荡处理。最后将溶液进行超滤处理和渗滤处理。渗滤后去除了铝和其它杂质，作为盐可使用弱盐溶液应用于渗滤处理，例如3％NaCl，乙酸钠或者在某些情况下应用辛酸钠溶液。但是在此应用辛酸盐的情况下没有盐的交换，因为渗滤前即已添加了辛酸盐作为热震荡处理的稳定剂；也就是说制剂中始终存在着相当大剂量的柠檬酸盐离子。
例如J.C.May等(1992)(血液之声，62期，65-69页)所说明的，柠檬酸盐离子对铝具有高度亲和力，其存在对铝的吸收起主要作用(对此还可以参见例如R.B.Martin(1986)，无机生物化学杂志，28期，181-187页)，因此仅仅柠檬酸盐的存在，对于所有的制剂而言都是一个金属离子污染的危险因素。
EP-0696595-A1说明了将辛酸盐应用于白蛋白级分的一种方法，该方法将柠檬酸盐离子在DEAE-交联葡聚糖-色谱分离的过程中去除。这里并非是简单的柠檬酸盐离子与其它离子的交换，而是一个价格昂贵的柠檬酸盐的分离问题，因为DEAE-交联葡聚糖-阴离子交换剂的价格昂贵。
本发明的目的是，寻求一种新的简单可行的方法，可以避免和减少含血浆蛋白药物中的非需要金属，应用此方法既可以在制备方法的过程中去除非需要金属，又可以避免或减少在含金属器皿中贮藏时成品制剂的污染。
通过本文开头所提及方式的方法达到了此目的，它包括以下步骤：
-在非沉淀条件下，使在含有血浆蛋白的溶液中的柠檬酸盐和任选
结合在柠檬酸盐上的金属，与水溶性单-或二羧酸盐、或者一种
有机的单-或二羧酸发生交换，
-获得血浆蛋白或血浆蛋白类和
-制备药物。
令人惊异地现已发现：正是含血浆蛋白的溶液中所含有的阴离子，对去除金属阳离子起着决定性的作用。
与US-PS5250663中说明的方法相反，不仅在含柠檬酸盐的溶液或含柠檬酸盐的沉淀中添加辛酸钠，而且还用一种水溶性单-或二羧酸盐替代出柠檬酸盐，该柠檬酸盐一方面可以携带有复合形式的结合金属离子，而且还师职于在制备方法过程中或成品药物的贮藏过程中溶解出非需要金属。
这表明，如果将含有柠檬酸盐离子的制剂沉淀，然后又吸收至无柠檬酸盐离子的缓冲剂中，新溶液仍然含有大量的柠檬酸盐离子。因为大多数由血浆获取药物制剂的级分方法具有一个或多个沉淀步骤，这些血浆在去除时几乎无一例外地添加了柠檬酸盐，因此本发明柠檬酸盐离子的交换方法，为一种简单的、价廉的和有效的去除柠檬酸盐离子的有意义方法，而且易于转入已成熟的方法过程。
作为血浆级分物例如可以是通过孔恩氏级分处理所获得的级分物。例如为了制备白蛋白，应用孔恩氏级分处理所获得的含有白蛋白的沉淀物。
为了尽可能完全地交换柠檬酸盐，交换步骤必须在非沉淀条件下进行，否则正如所提及过的，存在着这样的危险，即因为柠檬酸盐对沉淀的蛋白质具有高度亲和力而不能被充分去除。优选在制备方法的早期进行柠檬酸盐的交换。
按照本发明方法优选的实施方式所制备的含血浆蛋白的药物，为含有凝血因子和纤维蛋白溶解因子、免疫球蛋白、糖蛋白和/或白蛋白中的一种或多种的药物。作为凝血因子和纤维蛋白溶解因子，尤其考虑纤维蛋白原、凝血酶原、第Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ和ⅩⅢ因子，任选以其激活形式，维勒布兰德氏因子，还有抗凝血剂，如肝素、类肝素或香豆素衍生物，或纤维蛋白溶解剂，如链激酶、尿激酶、尿激酶原、激活酶(t-PA)或胞浆素。作为免疫球蛋白，可以制备各种含有IgG、IgA、IgM免疫球蛋白及其混合物的制剂，任选为高滴定度。
作为糖蛋白，考虑例如血清类粘蛋白。
优选应用带有2-20个碳原子的有机羧酸盐，用于柠檬酸盐的交换，其中特别优选辛酸盐、或酒石酸盐、或其混合物。
适合于本发明目的的有机单-或二羧酸还可以是单-或二羧酸盐，因为溶液中柠檬酸盐的交换总是针对酸阴离子的交换。优选在柠檬酸盐的交换中应用带有2-4个碳原子的有机单-或二羧酸。
本发明方法已证明完全适合于制备含血浆蛋白的药物，特别是在铝污染方面具有优异的特性，即基本不含可检测剂量的铝。
正如所提及过的那样，必须在非沉淀条件下进行柠檬酸盐的交换。优选在渗滤、超滤或在色谱分离方法的过程中进行交换步骤，因为这些步骤特别适合于简单、价廉而又有效的交换。
交换步骤中的条件与所应用的方法有关，其选择尤其应该是，使柠檬酸盐和任选的结合柠檬酸盐的金属尽可能完全地被交换。因此应最佳选择相应的决定方法的参数，尤其是温度、交换步骤的持续时间和相应的单-或二羧酸或单-或二羧酸盐的浓度。
交换时的温度优选在0-50℃范围之间的温度，尤其优选10-30℃范围之间的温度，最优选室温左右。交换过程的时间长短尤其取决于需要交换的容积量与膜表面的比例以及温度，优选至少30分钟，尤其是在30分钟和几个小时的范围内。
一般而言，某一参数如时间长短还取决于相应材料的交换容积。优选交换容积至少为起始溶液的5倍，最为优选的是至少30倍，相应地测算交换的时间长短。
单-或二羧酸盐或单-或二羧酸的浓度优选在0.001-10摩尔/升的范围内，最为优选的是在0.001-1摩尔/升的范围内。
例如添加浓度在1.0毫摩尔/升至1.5摩尔/升范围之间的，优选在1.0-25毫摩尔/升范围之间的辛酸钠。
例如添加浓度在1毫摩尔/升至5.5摩尔/升范围之间的，优选在50毫摩尔/升至1.0摩尔/升范围之间的乙酸钠。
例如添加浓度在1.0毫摩尔/升至1.0摩尔/升范围之间的，优选在5.0毫摩尔/升至0.1摩尔/升之间范围的己酸钠。
可以例如添加浓度在1.0毫摩尔/升至1.2摩尔/升范围之间的，优选在10.0毫摩尔/升至0.2摩尔/升范围之间的酒石酸钠。
较高级酸的盐其有效剂量在0.001-0.1摩尔/升范围之间，而较低级酸的盐优选以较高浓度添加。
另外一个决定方法的参数是溶液的pH-值，该值优选为pH6-8，最为优选的是pH6.5-7.5。
为了提高离子强度，溶液中除含有羧酸盐或羧酸以外，还可以含有有机盐，如钠盐或钾盐。例如可以含有至少4％的氯化钠溶液。此外还可以含有各种缓冲盐。
作为用于交换方法的材料，尤其可以考虑市面上可以获得的材料，例如渗滤膜、超滤单位、多种的色谱分离凝胶、分子筛和其它。所有这些材料都可以是基于有机或无机材料；可以是合成的或者是生物来源的。
已经证明，如果将含有血浆蛋白的溶液在交换前提纯和/或浓缩，本发明方法则尤显优越。
正如所有以血浆为原材料基础的药物一样，在本发明制备方法的范围内也可以预设一个或多个步骤使可能存在的病毒失活。
因此本发明方法的优选实施方式是，将含血浆蛋白的溶液在交换前和/或交换后进行处理，使可能存在的病毒失活，优选进行热处理。在本发明方法范围内可以应用的常见病毒失活处理方法在EP-0159311、EP-0519901或EP-0674531中有说明。
特别合适的是，在病毒失活处理之前，将所获得的血浆蛋白再次针对无盐试剂如水进行渗滤。在此仍然可以得到对血浆蛋白的附加稳定作用，因为存在单-或二羧酸盐。获得血浆蛋白类和制备药物时，应优选仅仅应用无柠檬酸盐成分，以避免制剂重新污染柠檬酸盐，后者造成长时间贮藏时的再度金属离子污染。
本发明方法特别适合于去除铝离子，以及防止药物长时间贮藏时重新污染铝离子。同时还可以有效地减少其它金属离子，已知它们可以污染含血浆蛋白药物，例如与铝类似的金属，镉、锌、铅、铁、和其它等等。
本发明的目的还有含血浆蛋白药物，可以按照本发明方法获得，并且其所含非需要金属少于100μg/l，优选少于10μg/l，特别是少于200ng/l，例如其剂量通过原子吸收光谱测得，即使长时间贮藏甚至于贮藏5年以上，也不能超过此最高含量值。
本发明含血浆蛋白药物可以贮藏于各种不同的现有技术已知的器皿(容器)中。这些器皿可以由玻璃、塑料、金属或其复合材料构成。还可以将这些器皿进行特殊预处理，例如将表面硅化处理。作为玻璃既可以应用硬玻璃又可以应用软玻璃(参见例如玻璃类、分类USP23,1781页)。
尤其是本发明含血浆蛋白药物在硬玻璃中贮藏时非需要金属含量甚微，特别优选的是其含量低于100μg/l，更优选低于10μg/l，最优选低于200ng/l。
以下实施例进一步说明本发明，但并非局限于此。
实施例1
将孔恩氏级分的沉淀物，它含有的白蛋白纯度为＞95％，以1+2(G/V；1kg于21中)在中性pH-值下溶解于50g/l NaCl溶液中。在+4℃温度下，用再生的纤维素膜将溶液针对水进行连续渗滤。在此过程中每克蛋白添加0.1毫摩尔辛酸盐。
下面的表1a)显示，在不添加羧酸盐，例如辛酸盐、酒石酸盐、己酸或乙酸的盐，的情况下进行渗滤后的铝减少情况和柠檬酸盐减少情况。表1：a)未添加羧酸盐：
| 铝含量 | 柠檬酸盐含量 | |||
| 样品 | μg/g蛋白 | ％ | μmol/g蛋白 | ％ |
| 渗滤前 | 2.802 | 100.0 | 166 | 100.0 |
| 渗液浓度 | 0.704 | 25.1 | 8.6 | 5.2 |
下面的表1b)显示，在添加0.1毫摩尔辛酸盐的情况下进行渗滤后的铝减少情况和柠檬酸盐减少情况。
b)添加辛酸盐后：
| 铝含量 | 柠檬酸盐含量 | |||
| 样品 | μg/g蛋白 | ％ | μmol/g蛋白 | ％ |
| 渗滤前 | 2.999 | 100.0 | 139.5 | 100.0 |
| 渗液浓度 | 0.096 | 3.2 | 1.1 | 0.8 |
将此表与表1a)比较，也即与不添加辛酸盐的相应减少情况相比较，结果明显表示：每克蛋白添加0.1毫摩尔辛酸盐后，比较未添加羧酸盐如辛酸盐，柠檬酸盐减少和铝减少明显升高。
实施例2：
按照实施例1说明的方法，将含白蛋白沉淀溶解，接着渗滤。同时每克蛋白添加0.5毫摩尔己酸的钠盐。渗滤结束后得出以下铝减少情况和辛酸盐减少情况(表2)。
表2：
| 铝含量 | 柠檬酸盐含量 | |||
| 样品 | μg/g蛋白 | ％ | μmol/g蛋白 | ％ |
| 渗滤前 | 3.368 | 100.0 | 135 | 100.0 |
| 渗液浓度 | 0.127 | 3.8 | 1.8 | 1.3 |
由此表与表1a)比较，结果明显表示：与未添加己酸盐的情况相比较，每克蛋白添加0.5毫摩尔己酸的钠盐后，辛酸盐减少和铝减少明显升高。
实施例3：
孔恩氏级分的沉淀物，它含有的白蛋白纯度为＞95％，以1+2(G/V；1kg于2l中)在中性pH-值下溶解于50g/l NaCl溶液中。在+4℃温度下，用再生的纤维素膜将溶液针对水持续进行渗滤。在此过程中每克蛋白添加0.5毫摩尔辛酸盐。
以下表3显示，在每克蛋白不添加0.5毫摩尔辛酸盐的情况下进行渗滤后的铝减少情况和柠檬酸盐减少情况。
表3：
| 铝含量 | 柠檬酸盐含量 | |||
| 样品 | μg/g蛋白 | ％ | μmol/g蛋白 | ％ |
| 渗滤前 | 3.95 | 100.0 | 155 | 100.0 |
| 渗液浓度 | 0.3 | 7.6 | 2.6 | 1.7 |
由此表与表1a)比较，结果明显表示：与未添加乙酸盐的情况相比较，每克蛋白添加0.5毫摩尔乙酸盐后，辛酸盐减少和铝减少明显升高。
实施例4：
按照实施例1说明的方法，将含白蛋白沉淀溶解，接着渗滤。同时每克蛋白添加1.0毫摩尔酒石酸盐。渗滤结束后得出以下铝减少情况和辛酸盐减少情况(表4)。表4：
| 铝含量 | 柠檬酸盐含量 | |||
| 样品 | μg/g蛋白 | ％ | μmol/g蛋白 | ％ |
| 渗滤前 | 6.29 | 100.0 | 129 | 100.0 |
| 渗液浓度 | 0.62 | 9.9 | 1.0 | 0.8 |
由此表与表1a)比较，结果明显表示：与未添加酒石酸盐的情况相比较，每克蛋白添加1.0毫摩尔酒石酸盐后，辛酸盐减少和铝减少明显升高。
Claims (13)
1．应用柠檬酸盐血浆或者含有柠檬酸盐的血浆级分物，制备一种含血浆蛋白药物的方法，该药物基本不含有非需要金属，并且即使在含金属器皿中贮藏时也不吸收金属，该方法包括以下步骤：
-在非沉淀条件下，使在含有血浆蛋白的溶液中的柠檬酸盐和任选
结合在柠檬酸盐上的金属，与水溶性单-或二羧酸盐、或者一种
有机的单-或二羧酸发生交换，
-获得血浆蛋白或血浆蛋白类和
-制备药物。
2．按照权利要求1的方法，其特征为，所制备的含血浆蛋白的药物，为含有一种或多种血浆蛋白的药物，血浆蛋白选自凝血因子和纤维蛋白溶解因子、免疫球蛋白、糖蛋白和白蛋白。
3．按照权利要求1或2的方法，其特征为，应用带有2-20个碳原子的有机羧酸盐，用于柠檬酸盐的交换。
4．按照权利要求1至3之一的方法，其特征为，应用辛酸盐和/或酒石酸盐用于柠檬酸盐的交换。
5．按照权利要求1至3之一的方法，其特征为，应用带有2-4个碳原子的有机单-或二羧酸，用于柠檬酸盐的交换。
6．按照权利要求1至5之一的方法，其特征为，所制备的含血浆蛋白药物基本上不含铝。
7．按照权利要求1至6之一的方法，其特征为，在渗滤、超滤或凝胶渗透色谱法或色谱分离方法的过程中进行柠檬酸盐的交换，这些方法能够将盐与蛋白分离。
8．按照权利要求1至7之一的方法，其特征为，在交换前将含血浆蛋白溶液提纯和/或浓缩。
9．按照权利要求1至8之一的方法，其特征为，将含血浆蛋白的溶液在交换前和/或交换后进行处理，使可能存在的病毒失活，优选进行热处理。
10．按照权利要求1至9之一的方法，其特征为，在获得血浆蛋白后，在单-或二羧酸盐存在的条件下，直接进行病毒失活处理。
11．按照权利要求1至10之一的方法，其特征为，仅仅用不含柠檬酸盐的成分制备药物。
12．按照权利要求1至11之一的方法，其特征为，在氯化钠存在的条件下，优选用至少4重量％氯化钠溶液，进行柠檬酸盐的交换。
13．含血浆蛋白药物，可以按照权利要求1至12之一的方法获得，其非需要金属的含量，尤其是铝含量，低于100μg/l，优选低于10μg/l，尤其是低于200ng/l。
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