ES2206701T3 - Procedimiento para la obtencion de unn medicamento que contiene proteina plasmatica libre de metales no deseados. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de unn medicamento que contiene proteina plasmatica libre de metales no deseados.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE UN MEDICAMENTO QUE CONTIENE UNA PROTEINA PLASMATICA, QUE EN ESENCIA ESTA EXENTA DE METALES NO DESEADOS, A PARTIR DE PLASMA DE CITRATO O DE UNA FRACCION PLASMATICA QUE CONTIENE CITRATO, QUE COMPRENDE LAS SIGUIENTES ETAPAS: REEMPLAZAMIENTO DEL CITRATO Y OPCIONALMENTE DE LOS METALES UNIDOS AL CITRATO EN UNA SOLUCION QUE CONTIENE PROTEINA PLASMATICA CON UN MONO - O DICARBOXILATO HIDROSOLUBLE O UN ACIDO MONO - O DICARBOXILICO ORGANICO EN CONDICIONES NO PRECIPITANTES, RECUPERACION DE LA PROTEINA PLASMATICA O DE LAS PROTEINAS PLASMATICAS Y PREPARACION DEL MEDICAMENTO.
Description
Procedimiento para la obtención de un medicamento
que contiene proteina plasmática libre de metales no deseados.
La invención se refiere a un procedimiento para
la producción de un medicamento que contiene proteína plasmática
esencialmente libre de metales no deseados a partir de plasma
citratado o de una fracción plasmática que contiene citrato.
La albúmina humana constituye el componente
principal del plasma con una concentración de 35-50
g/l. Su uso terapéutico es conocido desde hace mucho tiempo, la
administración de albúmina, por ejemplo, está indicada en caso de
pérdida aguda de sangre o plasma o en caso de fallo de regulación
vasomotora. Dado que la presión osmótica de una solución del
albúmina al 20% (25%) es cuatro veces mayor (5 veces mayor) que la
del suero humano normal, el efecto de la albúmina se basa
principalmente en su capacidad de mantener la presión osmótica.
Los preparados de albúmina humana se obtienen a
partir de plasma humano mediante fraccionamiento múltiple, por
ejemplo mediante fraccionamiento por el método de Cohn, o se
preparan mediante procedimientos de recombinación. Debido al empleo
de diferentes materiales durante su producción o por el
almacenamiento de la solución de albúmina en recipientes de vidrio,
el aluminio llega al preparado de albúmina, pudiendo ser el
contenido final de aluminio en tales preparados considerable.
El aluminio, uno de los elementos más abundantes
de la naturaleza, se viene asociando recientemente y cada vez más
con diferentes enfermedades del cuerpo humano, principalmente con
enfermedades del sistema nervioso y del sistema esquelético.
Mientras que el pulmón y el tracto gastrointestinal forman una
barrera eficaz contra la absorción de aluminio, esta barrera ya no
se mantiene en el caso de aquellos pacientes a los que se les
administran preparados intravenosos, y el aluminio posiblemente
presente en los preparados administrados puede ser absorbido sin
impedimento. D. S. Milliner y col. (N. Engl. J. Med. (1985),
312, pp. 165-167), por ejemplo, informaron de que
algunos productos derivados de albúmina que presentaban grandes
cantidades de aluminio habían conducido a enfermedades óseas o
encefalitis. El aluminio también se está relacionando cada vez más
con la enfermedad de Alzheimer.
Por ello se han hecho esfuerzos para mantener
bajo el contenido de aluminio de preparados de albúmina, por
ejemplo. Por citar algunos ejemplos, el documento
US-PS 5 372 997 da a conocer un procedimiento para
reducir el contenido de aluminio en preparados de albúmina mediante
la utilización de recipientes de vidrio especiales por una parte y
por otra mediante tratamiento con un intercambiador de aniones. La
lixiviación del aluminio en recipientes de vidrio se impide gracias
a la utilización de un vidrio especial pobre en aluminio y mediante
una desalcalinización de su superficie interior con una disolución
de sulfato de amonio o con ácido sulfuroso. También se lleva a cabo
un tratamiento con un intercambiador de cationes. Por último, para
el tratamiento térmico de la solución de albúmina se añaden después
los estabilizantes habituales para ello, como
N-acetiltriptófano de sodio o caprilato de
sodio.
En el documento EP-0 484
464-B1 se da a conocer un procedimiento para depurar
una albúmina de iones metálicos polivalentes unidos a ella mediante
sustitución de los mismos por iones metálicos monovalentes, por
ejemplo por iones amonio o de metales alcalinos.
En el documento US-PS 5 250 663
se da a conocer un procedimiento con el que se puede obtener una
albúmina esencialmente libre de aluminio. En este procedimiento se
parte de una fracción con albúmina, por ejemplo una fracción de
Cohn, y a continuación se llevan a cabo diferentes precipitaciones.
Entre otros procedimiento, se realiza un tratamiento de choque
térmico en presencia de caprilato de sodio como estabilizante y
entre un 10 y un 20% de etanol. Por último, esta solución se somete
a una ultrafiltración y una diafiltración. Después de la
diafiltración se han eliminado el aluminio y otras impurezas. Como
sales para la diafiltración se utilizan disoluciones salinas
diluidas, como NaCl al 3%, acetato de sodio o, en algunos casos,
soluciones de caprilato de sodio. Sin embargo, cuando se emplea
caprilato no se produce ningún intercambio de sales, dado que ya se
ha añadido caprilato antes de la diafiltración como estabilizador
para el tratamiento de choque térmico. Por consiguiente, en el
preparado se siguen encontrando cantidades considerables de iones
citrato.
Tal como describen J. C. May y col. (1992)
(Vox Sang., 62, pp. 65-69), por ejemplo, la
presencia de iones citrato, que tienen alta afinidad por el
aluminio, desempeña un papel esencial para la absorción de aluminio
(a este respecto, véase también por ejemplo R. B. Martin (1986),
J. Inorgan. Biochem., 28, pp. 181-187), con
lo que la sola presencia de iones citrato en los preparados
representa un riesgo de contaminación por iones metálicos en
general.
En el procedimiento descrito en el documento
EP-0 696 595-A1, en el que se
utiliza caprilato para el fraccionamiento de albúmina, los iones
citrato se eliminan durante la realización de una cromatografía
DEAE-Sephadex. Sin embargo, en este caso no se
produce ningún intercambio simple de iones citrato por otros iones,
sino que, a causa de los elevados costes del intercambiador de
aniones DEAE-Sephadex, lo que se produce es una
costosa separación de citrato.
La presente invención tiene por objetivo poner a
disposición un procedimiento nuevo y sencillo para evitar o reducir
los metales no deseados en medicamentos que contienen proteína
plasmática, procedimiento con el que se logre no sólo eliminar los
metales no deseados durante el proceso de producción sino también
impedir o reducir la contaminación de los preparados finales
mientras dura su almacenamiento en recipientes que contienen
metales.
Según la invención, este objetivo se logra
mediante un procedimiento del tipo mencionado en la introducción y
que incluye los siguientes pasos:
- -
- sustitución, en la solución con contenido de proteína plasmática, del citrato y de posibles metales unidos a citrato por un monocarboxilato o dicarboxilato soluble en agua o un ácido monocarboxílico o dicarboxílico orgánico bajo condiciones que no provoquen precipitación,
- -
- obtención de la proteína plasmática o las proteínas plasmáticas y
- -
- preparación del medicamento.
Se ha comprobado con sorpresa que precisamente
los aniones contenidos en la solución de proteína plasmática
contribuyen de forma decisiva a la eliminación de los cationes
metálicos.
Al contrario que en el procedimiento descrito en
el documento US-PS 5 250 663, no sólo el caprilato
de sodio que se añade a la solución con contenido de citrato o a el
precipitado con contenido de citrato, sino que también el citrato,
que por una parte puede tener unidos iones metálicos en forma
compleja y por otra es responsable de la lixiviación de metales no
deseados en el marco del proceso de producción o durante el
almacenamiento del medicamento preparado, se sustituye por un
monocarboxilato o dicarboxilato soluble en agua.
Se ha comprobado que si se precipitan preparados
que contienen iones citrato y después se recogen en un tampón libre
de iones de citrato, la nueva solución puede seguir conteniendo
proporciones considerables de iones citrato. Dado que la mayoría de
los procedimientos de fraccionamiento utilizados en la obtención de
preparados farmacéuticos de plasma - a los que prácticamente sin
excepción se les añade citrato durante la extracción - presentan uno
o más pasos de precipitación, el procedimiento de intercambio para
iones de citrato según la invención representa una interesante
posibilidad para la eliminación sencilla, económica y eficaz de
iones citrato, procedimiento que se puede incluir fácilmente dentro
de los procesos ya establecidos.
Como fracción de plasma se utiliza, por ejemplo,
una fracción obtenida de acuerdo con el fraccionamiento de Cohn.
Para la producción de albúmina se utiliza, por ejemplo, un
precipitado que contenga albúmina procedente del fraccionamiento de
Cohn.
Por consiguiente, para poder permitir un
intercambio lo más completo posible del citrato, el paso de
intercambio se ha de realizar bajo condiciones que no provoquen
precipitación, dado que, como ya se ha mencionado, si se hace de
otra manera existe el riesgo de que el citrato sólo pueda ser
retirado de forma parcial debido a su alta afinidad por la proteína
precipitada. Preferentemente, el intercambio del citrato tiene
lugar en una etapa temprana del proceso de producción.
De acuerdo con una forma de realización
preferente del procedimiento según la invención, como medicamento
con contenido de proteína plasmática se prepara un medicamento que
contiene uno o más factores de coagulación y fibrinolisis,
inmunoglobulinas, glicoproteínas y/o albúmina. Como factores de
coagulación y fibrinolisis entran en consideración principalmente
fibrinógeno, protrombina, los factores V, VII, VIII, IX, X, XI, XII
y XIII, dado el caso en su forma activada, factor von Willebrand,
así como anticoagulantes como heparina, heparinoides o derivados de
cumarina, o fibrinolíticos, como estreptoquinasa, uroquinasa,
pro-uroquinasa, t-PA o plasmina.
Como inmunoglobulinas se pueden producir diferentes preparados que
contienen las inmunoglobulinas de las clases IgG, IgA, IgM y
mezclas de las mismas, dado el caso con altas titulaciones.
Como glicoproteína se puede emplear orosomucoide
por ejemplo.
Para el intercambio de citrato se utiliza
preferentemente una sal de un ácido carboxílico orgánico con 2 a 20
átomos de carbono, siendo especialmente preferentes un caprilato o
un tartrato o mezclas de éstos.
En los términos de la presente invención, un
ácido monocarboxílico o dicarboxílico orgánico también se ha de
entender como un monocarboxilato o dicarboxilato, dado que el
citrato en solución sigue siendo intercambiado siempre por el anión
ácido. Preferentemente, para el intercambio del citrato se utiliza
un ácido monocarboxílico o dicarboxílico orgánico con 2 a 4 átomos
de carbono.
El procedimiento según la invención ha demostrado
ser especialmente adecuado para la preparación de medicamentos con
contenido de proteína plasmática que presentan excelentes
propiedades, especialmente en lo que respecta a su contaminación por
aluminio, dado que están esencialmente libres de cualquier aluminio
detectable.
Como ya se ha mencionado, el intercambio del
citrato ha de tener lugar bajo condiciones que no provoquen
precipitación. Preferentemente, el paso de sustitución se lleva a
cabo durante una diafiltración, una ultrafiltración o durante un
procedimiento cromatográfico, dado que estos pasos han demostrado
ser especialmente adecuados para un intercambio sencillo, económico
y eficaz.
Las condiciones que han de aplicarse durante el
paso de intercambio dependen del procedimiento utilizado y se eligen
de tal modo que el intercambio de citrato, y si es el caso también
de metales unidos a citrato, se produzca del modo más completo
posible. Por ello se han de optimizar los parámetros
correspondientes que determinan el procedimiento, en particular la
temperatura, la duración del paso de intercambio y la concentración
del monocarboxilato o dicarboxilato correspondiente o del ácido
monocarboxílico o dicarboxílico respectivamente.
Preferentemente, la temperatura durante el
intercambio debe oscilar entre 0º y 50ºC, de forma especialmente
preferente entre 10º y 30ºC y de forma especialmente preferente
aproximadamente a temperatura ambiente. El intervalo de tiempo que
corresponde al intercambio depende principalmente de la relación
entre el volumen a sustituir y la superficie de membrana y de la
temperatura, y preferentemente es de al menos 30 minutos, dicho
intervalo de tiempo oscila en particular entre 30 minutos y varias
horas.
En general, un parámetro tal como el intervalo de
tiempo también depende del volumen de intercambio del material
correspondiente. Preferentemente, el volumen de intercambio
corresponde como mínimo a cinco veces, de forma totalmente
preferente al menos 30 veces, la solución inicial, y el intervalo de
tiempo para el intercambio se ajusta según estos volúmenes.
La concentración de monocarboxilato o
dicarboxilato, o ácido monocarboxílico o dicarboxílico, oscila
preferentemente entre 0,001 y 10 mol/l, de forma totalmente
preferente entre 0,001 y 1 mol/l.
Como ejemplo se puede añadir caprilato de sodio
en una concentración entre 1,0 mmol/l y 1,5 mol/l, preferentemente
entre 1,0 mmol/l y 25 mmol/l.
Si se trata de acetato de sodio se añade,por
ejemplo, en una concentración entre 1 mmol/l y 5,5 mol/l,
preferentemente entre 50 mmol/l y 1,0 mol/l.
La sal sódica del ácido hexanoico se añade, por
ejemplo, en una concentración entre 1,0 mmol/l y 1,0 mol/l,
preferentemente entre 5,0 mmol/l y 0,1 mol/l.
El tartrato de sodio se puede añadir en una
concentración entre 1,0 mmol/l y 1,2 mol/l, preferentemente entre
10,0 mmol/l y 0,2 mol/l.
Por consiguiente, en el caso de las sales de
ácidos superiores las cantidades eficaces se encuentran ya en el
intervalo entre 0,001 y 0,1 mol/l, mientras que las sales de ácidos
inferiores se añaden preferentemente en una concentración algo
mayor.
Otro parámetro que determina el procedimiento es
el valor pH de la solución. Este debe oscilar preferentemente entre
6 y 8, de forma totalmente preferente entre pH 6,5 y 7,5.
Además de carboxilato o ácido carboxílico, la
solución también puede contener sales inorgánicas para aumentar la
fuerza iónica, como por ejemplo sales sódicas o potásicas. Puede
contener por ejemplo una disolución de cloruro sódico como mínimo al
4%. También puede contener diferentes sales reguladoras.
Como materiales para el proceso de intercambio
correspondiente entran en consideración principalmente materiales
que se adquieren comercialmente, como por ejemplo membranas de
diafiltración, unidades de ultrafiltración, diversos geles
cromatográficos, tamices moleculares y otros. Todos estos
materiales pueden tener base orgánica o inorgánica y pueden ser de
origen sintético o biológico.
Se ha comprobado que el procedimiento según la
invención resulta especialmente ventajoso cuando la solución con
contenido de proteína plasmática se depura y/o concentra antes del
intercambio.
Como en todos los medicamentos que emplean plasma
como materia prima, en el marco del proceso de producción según la
invención también deberían preverse uno o más pasos para la
inactivación de posibles virus presentes.
Por consiguiente, una forma de realización
preferente del procedimiento según la invención se refiere a un
proceso en el que la solución con contenido de proteína plasmática,
antes y/o después del intercambio, se somete a tratamiento para
inactivar virus eventualmente presentes, preferentemente se somete
a tratamiento térmico. En los documentos EP-0 159
311, EP-0 519 901 o EP-0 674 531 se
describen tratamientos de inactivación de virus habituales que se
pueden utilizar en el marco del presente procedimiento.
Antes de un tratamiento de inactivación de virus
resulta especialmente favorable someter además a la proteína
plasmática obtenida a una diálisis contra un medio pobre en sal, por
ejemplo agua. En este contexto puede seguir existiendo un efecto
estabilizador adicional para la proteína plasmática a causa de la
presencia del monocarboxilato o dicarboxilato. Preferentemente, la
obtención de la proteína plasmática o las proteínas plasmáticas y la
preparación del medicamento deberían llevarse a cabo exclusivamente
con componentes libres de citrato para evitar una nueva
contaminación del preparado con iones citrato que, en caso de un
almacenamiento prolongado, son los responsables de una nueva
contaminación con iones metálicos.
El procedimiento según la invención ha resultado
ser especialmente adecuado para la eliminación de iones de aluminio
o para impedir una nueva contaminación con iones de aluminio durante
el almacenamiento del medicamento. No obstante, también se pueden
reducir con eficacia otros iones metálicos de los que se sabe que
pueden contaminar este tipo de medicamentos con contenido de
proteína plasmática, como por ejemplo metales similares al aluminio,
cadmio, zinc, plomo, hierro y otros.
Un medicamento con contenido de proteína
plasmática obtenido de acuerdo con el procedimiento según la
invención puede presentar un contenido de aluminio inferior a 10
\mug/l, en particular inferior a 200 ng/l, calculado mediante
espectroscopía de absorción atómica por ejemplo, y este contenido
máximo tampoco se supera después de un almacenamiento prolongado,
incluso en caso de que éste se prolongue durante un tiempo superior
a 5 años.
El medicamento con contenido de proteína
plasmática según la invención se puede almacenar en los más diversos
recipientes conocidos por el estado actual de la técnica. Estos
recipientes pueden ser de vidrio, plástico, metales o combinaciones
de éstos. Los recipientes también pueden haber sido sometidos a un
tratamiento previo especial, por ejemplo su superficie puede estar
tratada con silicona. Como vidrios se pueden utilizar tanto vidrios
duros como vidrios blandos (véase por ejemplo Gläser, clasificación
USP 23, p. 1781).
En particular, incluso en caso de almacenamiento
en recipientes de vidrio duro, el medicamento con contenido de
proteína plasmática según la invención presenta un contenido de
aluminio inferior a 10 \mug/l, principalmente inferior a 200
ng/l.
La presente invención se explica más
detalladamente en base a los siguientes ejemplos, sin limitarse a
dichos ejemplos en ningún caso.
Un precipitado procedente del fraccionamiento de
Cohn que contiene albúmina con una pureza >95% se diluye 1+2
(Peso/Volumen; 1 kg en 2 l) en una disolución de NaCl 50 g/l a pH
neutro. La solución se somete a diafiltración a +4ºC de forma
continua contra agua y con una membrana de celulosa regenerada. En
este proceso se añaden 0,1 mmol de caprilato por cada gramo de
proteína.
En la siguiente Tabla 1a) se muestran el
empobrecimiento de aluminio y el empobrecimiento de citrato después
de la diafiltración sin adición de un carboxilato tal como por
ejemplo caprilato, tartrato, sal del ácido hexanoico o un
acetato.
TABLA 1a) Sin adición de
carboxilato
| Contenido de aluminio | Contenido de citrato | |||
| Muestra | \mug/g proteína | en % | \mumol/g proteína | en % |
| Antes de diafiltración | 2,802 | 100,0 | 166 | 100,0 |
| Diaconcentrado | 0,704 | 25,1 | 8,6 | 5,2 |
La Tabla 1b) siguiente muestra el empobrecimiento
de aluminio y el empobrecimiento de citrato después de la
diafiltración con adición de 0,1 mmol de caprilato.
TABLA 1b) Con adición de
caprilato
| Contenido de aluminio | Contenido de citrato | |||
| Muestra | \mug/g proteína | en % | \mumol/g proteína | en % |
| Antes de diafiltración | 2,999 | 100,0 | 139,5 | 100,0 |
| Diaconcentrado | 0,096 | 3,2 | 1,1 | 0,8 |
La comparación de esta Tabla 1b) con la Tabla
1a), es decir, con los empobrecimientos correspondientes sin la
adición de caprilato, muestra claramente que con una adición de 0,1
mmol de caprilato por gramo de proteína se puede lograr un
empobrecimiento de citrato y aluminio claramente superior al que se
obtiene sin la adición de carboxilato, como por ejemplo
caprilato.
Un precipitado con contenido de albúmina se
disuelve tal como se describe en el Ejemplo 1 y a continuación se
somete a diafiltración. En este proceso se añaden 0,5 mmol de una
sal sódica del ácido hexanoico por gramo de proteína. Una vez
finalizada la diafiltración resultan los siguientes empobrecimientos
de aluminio y citrato (Tabla 2).
| Contenido de aluminio | Contenido de citrato | |||
| Muestra | \mug/g proteína | en % | \mumol/g proteína | en % |
| Antes de diafiltración | 3,368 | 100,0 | 135 | 100,0 |
| Diaconcentrado | 0,127 | 3,8 | 1,8 | 1,3 |
Tal como se desprende claramente de esta tabla en
comparación con la Tabla 1a), con una adición de 0,5 mmol de una sal
sódica del ácido hexanoico por gramo de proteína se puede lograr un
empobrecimiento de citrato y aluminio claramente superior al que se
obtiene sin la adición de la sal de ácido hexanoico.
Un precipitado procedente del fraccionamiento de
Cohn y que contiene albúmina con una pureza >95% se diluye 1+2
(Peso/Volumen; 1 kg en 2 l) en una disolución de NaCl 50 g/l a pH
neutro. La solución se somete a diafiltración a +4ºC de forma
continua contra agua y con una membrana de celulosa regenerada. En
este proceso se añaden 5 mmol de acetato por gramo de proteína.
En la Tabla 3 siguiente se muestran el
empobrecimiento de aluminio y el empobrecimiento de citrato después
de la diafiltración con adición de 5 mmol de acetato por gramo de
proteína.
| Contenido de aluminio | Contenido de citrato | |||
| Muestra | \mug/g proteína | en % | \mumol/g proteína | en % |
| Antes de diafiltración | 3,95 | 100,0 | 155 | 100,0 |
| Diaconcentrado | 0,3 | 7,6 | 2,6 | 1,7 |
Tal como se desprende claramente de esta tabla en
comparación con la Tabla 1a), con una adición de 5 mmol de acetato
por gramo de proteína se puede lograr un empobrecimiento de citrato
y aluminio claramente superior al que se obtiene sin la adición del
acetato.
Un precipitado con contenido de albúmina se
disuelve tal como se describe en el Ejemplo 1 y a continuación se
somete a diafriltración. En este proceso se añade 1,0 mmol de
tartrato por gramo de proteína. Una vez finalizada la diafiltración
resultan los siguientes empobrecimientos de aluminio y citrato
(Tabla 4).
| Contenido de aluminio | Contenido de citrato | |||
| Muestra | \mug/g proteína | en % | \mumol/g proteína | en % |
| Antes de diafiltración | 6,29 | 100,0 | 129 | 100,0 |
| Diaconcentrado | 0,62 | 9,9 | 1,0 | 0,8 |
\newpage
Tal como se desprende claramente de esta tabla en
comparación con la Tabla 1a), con una adición de 1,0 mmol de
tartrato por gramo de proteína se puede lograr un empobrecimiento de
citrato y aluminio claramente superior al que se obtiene sin la
adición de tartrato.
Claims (12)
1. Procedimiento para la producción de un
medicamento con contenido de proteína plasmática, esencialmente
libre de metales no deseados y que tampoco absorbe metales en caso
de almacenamiento en recipientes con contenido metálico, a partir de
plasma de citrato o de una fracción plasmática con contenido de
citrato, que incluye los siguientes pasos:
- -
- sustitución del citrato y, si es el caso metales unidos a citrato, de una solución con contenido de proteína plasmática por un monocarboxilato o dicarboxilato soluble en agua o un ácido monocarboxílico o dicarboxílico orgánico bajo condiciones que no provoquen precipitación,
- -
- obtención de la proteína plasmática o las proteínas plasmáticas y
- -
- preparación del medicamento.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque como medicamento con contenido de
proteína plasmática se prepara un medicamento que contiene una o más
proteínas plasmáticas, seleccionadas de entre el grupo consistente
en factores de coagulación y fibrinolisis, inmunoglobulinas,
glicoproteínas y albúmina.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque para sustituir el citrato se utiliza
una sal de un ácido carboxílico orgánico con 2 a 20 átomos de
carbono.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque para sustituir
el citrato se utiliza un caprilato y/o un tartrato.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque para sustituir
el citrato se utiliza un ácido monocarboxílico o dicarboxílico con
2 a 4 átomos de carbono.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se prepara un
medicamento con contenido de proteína plasmática que está
esencialmente libre de aluminio.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la sustitución
del citrato se lleva a cabo durante una diafiltración,
ultrafiltración, una cromatografía de filtración en gel o un
procedimiento de separación cromatográfico, que permiten la
separación de la proteína de las sales.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la solución con
contenido de proteína plasmática se depura y/o concentra antes del
intercambio.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la solución con
contenido de proteína plasmática, antes y/o después del intercambio,
se somete a tratamiento para inactivar virus eventualmente
presentes, preferentemente se somete a tratamiento térmico.
10. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el tratamiento
de inactivación de virus se lleva a cabo inmediatamente después de
obtener la proteína plasmática en presencia de monocarboxilato o
dicarboxilato.
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la preparación
del medicamento se lleva a cabo exclusivamente con componentes
libres de citrato.
12. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la sustitución
del citrato se lleva a cabo en presencia de cloruro sódico,
preferentemente con una solución de cloruro sódico de al menos un
4% en peso.
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