CN1197460A - 抑生长素的环肽类似物 - Google Patents

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Abstract

抑生长素的环肽类似物,其中一个二硫键连结着N－末端残基和C－末端残基。

Description

抑生长素的环 肽类似物
天然抑生长素具有一个14-氨基酸同工型(抑生长素-14)和18-氨基酸同工型(抑生长素-28)。Heiman等人，“神经内分泌学”(Neuroendocrinology)，45：429-436(1987)。由于天然抑生长素具有短的半衰期，已研制出各种抑生长素类似物，例如，用于治疗肢端肥大症。Raynor等人，“分子药理学”(Molecular Pharmacol.)，43：438(1993)。已鉴定并描述5种不同的抑生长素受体。Hoyer等人，“Naunyn-Schimiedeberg药理学文献”(Naunyn-Schjmiedeberg′s Arch.Pharmacol.)，350：441(1994)。抑生长素产生多种效果，包括激素释放的调节，例如，调节生长激素、胰高血糖素、胰岛素、糊精和神经递质的释放。已将一些这样的效果和其结合到特异的抑生长素受体联系起来。例如，生长激素的抑制已被归因于抑生长素2-型受体(“SSTR-2”)(Raynor等人，“分子药理学”(Molecular Pharmacol.)，43：438(1993)；Lloyd等人，“美国生理学杂志”(Am.J.Physiol.)，268：G102(1995))，而胰岛素的抑制已被归因于抑生长素5-型受体(“SSTR-5”)(Coy等人，197：366-371(1993))。最好是有一种对决定所需要的生物学反应的专一抑生长素受体亚型有选择性的类似物，从而减少可能引起不希望有的副反应的与其它受体亚型之间的相互作用。
本发明涉及由以下通式包括的肽
Figure A9619717700061
其中，
A1是Cys或Mpa的D-或L-异构体；
A2是Asn、Gln、一种脂肪族氨基酸、一种芳香族氨基酸，或缺失；
A3是一种芳香族氨基酸；
A4是His或一种芳香族氨基酸；
A7是Thr、Ser或一种脂肪族氨基酸；
A8是一种芳香簇氨基酸；
A9是Cys的D-或L-异构体；
每一R1和R2独立地为H、C1-12烷基、C7-20苯烷基、C11-20萘烷基、C1-12羟基烷基、C7-20羟苯基烷基、C11-20羟萘基烷基或COE1，其中E1是C1-12烷基、C7-20苯烷基、C11-20萘烷基、C1-12羟基烷基、C7-20羟苯基烷基或C11-20羟萘基烷基；以及
R3是NH2或NH·Y·CH2·Z，其中Y是一个C1-12烃的部分(二价，例如，直链或支链的烷基)，并且Z是H、OH、CO2H或CONH2；以及
一个二硫键连接着A1和A9残基的侧链；或其药学可接受的盐。
在一个实施方案中，每一A3和A8独立地是Phe、对-x-Phe(其中x是卤素、OH、OCH3、CH3或NO2)、邻-x-Phe(其中x是卤素、OH、OCH3、CH3或NO2)、吡啶基-Ala、Trp、β-Nal、2，4-二氯-Phe、Tyr(I)或F5-Phe，A4是His、Phe、对-x-Phe(其中x是卤素、OH、OCH3、CH3或NO2)、邻-x-Phe(其中x是卤素、OH、OCH3、CH3或NO2)、吡啶基-Ala、Trp、β-Nal、2，4-二氯-Phe、Tyr(I)或F5-Phe，A2是Asn、Gln、Ala、Aib、Val、Leu、Ile、Nle、Nva、Abu、Phe、对-x-Phe(其中x是卤素、OH、OCH3、CH3或NO2)、邻-x-Phe(其中x是卤素、OH、OCH3、CH3或NO2)、吡啶基-Ala、Trp、β-Nal、2，4-二氯-Phe、Tyr(I)、或F5-Phe，或者缺失，并且A7是Thr、Ser、Ala、Aib、Val、Leu、Ile、Nle、Nva或Abu。
在另一个实施方案中，A9是Cys，每一A3和A8独立地是Phe、对-x-Phe(其中x是卤素、OH或CH3)、Tyr(I)或Trp，A4是His、Phe、对-x-Phe(其中x是卤素、OH、或CH3)、Tyr(I)或Trp，A2是Asn、Gln，或缺失，并且A7是Thr或Ser。
在更进一步的实施方案中，A2是Asn，或者缺失，A3是Phe，A4是Phe、His、对-x-Phe(其中x是卤素、OH或CH3)、、Tyr(I)或Trp，A8是Phe或对-x-Phe(其中x是卤素、OH或CH3)，并且每一R1和R2独立地是H，而R3是NH2。
以下为由上式包括的本发明的肽的例子：
   H2-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2(类似物I)，
   H2-c[D-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2(类似物II)，
   H2-c[Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[D-Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[D-Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2(类似物TV)，
   H2-c[D-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2(类似物III)，
   H2-c[D-Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[D-Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2(类似物VIII)，
   H2-c[D-Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[D-Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2(类似物V)，
   H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[D-Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[D-Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Asn-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Asn-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2(类似物VI)，
   H2-c[Cys-Phe-6-Nal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2(类似物VII)，
   H2-c[Cys-Phe-Cpa-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2(类似物IX)，
   H2-c[Mpa-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2(类似物X)，
   H2-c[Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Cys]-NH2(类似物XI)，
   H2-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr-Cys]-NH2(类似物XII)，
   H2-c[Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2(类似物XIII)，
除开N-末端氨基酸，本公开中所有的氨基酸简称(例如，Ala或A2)表示-NH-CH(R)-CO-结构，其中R是一个氨酸铡链(如，CH3是Ala的侧链)。对于N-末端氨基酸，如果是Cys的D-或L-异构体，则简称表示＝N-CH(CH2SH)-CO-，或者，如果是Mpa的D-或L-异构体，则简称表示＝C(-CH2SH)-CO-，其中R是一个氨基酸侧链。Nle、Nva、吡啶基-Ala、F5-Phe、2，4-二氯-Phe、β-Nal、Abu、Mpa、Cpa和Aib分别是以下α-氨基酸的简称：正亮氨酸、缬氨酸、β-吡啶基-丙氨酸、五氟-苯基丙氨酸、2，4-二氯苯基丙氨酸、β-萘基丙氨酸、α-氨基丁酸、巯基丙酸、对-氯苯基丙氨酸和α-氨基丁酸。Tyr(I)指碘化的酪氨酸残基(例如，3-I-Tyr、5-I-Tyr和3，5-I-Tyr)，其中碘可以是放射性同位素，例如I125、I127或I131。脂肪族氨基酸是一具有1或2个侧链的α-氨基酸，侧链独立地为烃，如1-6个碳原子的直链或支链。脂肪族氨基酸的例子包括Ala、Aib、Val、Leu、Ile、Nle、Nva或Abu。芳香氨基酸是一其侧链具中性(例如，非酸性或碱性)芳香取代基的α-氨基酸，芳香取代基例如，取代的或未取代的苯基、萘基或芳香杂环基(例如，吡啶基或吲哚基)。芳香氨基酸的例子包括Phe、对-x-Phe(其中x是卤素(例如F、Cl或I)、OH、OCH3、CH3或NO2)、邻-x-Phe(其中x是卤素、OH、OCH3、CH3或NO2)、吡啶基-丙氨酸、Trp、β-Nal、2，4-二氯-Phe、Tyr(I)、F5-Phe。氨基酸残基任选有活性时，除非另外说明，所指的是L-异构体。而且，在以上通式中，羟基烷基、羟基苯基烷基和羟萘烷基可具有1-4个羟基取代基，且COE1表示-C＝O·E1。-C＝O·E1的例子包括，但不限于，对-羟基苯基丙酰基(即，-C＝O·CH2-CH2-C6H4-OH)和苯基丙酰基。在文中所列出的式中，二硫键未标出来，其位于A1(例如，Mpa、D-Mpa、Cys或D-Cys)残基的侧链上的硫羟基和A9(例如，Mpa、D-Mpa、Cys或D-Cys)残基的侧链上的硫羟基之间。文中也用另一种格式代表本发明的肽，例如，H2-C[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，其两个二硫键合的残基(即Cys)置于“C”后的两个括号之间。
本发明的肽可用来抑制受治疗者(诸如人类患者的哺乳动物)体内的胰岛素的释放。因此，所述肽可用于对那些获益于抑制胰岛素的释放的生理状态(例如，II型糖尿病)的治疗。而且，具有一个Tyr(I)残基的本发明的肽可用来对具有抑生长素受体(例如，SSTR-5)的细胞造影。所述的本发明的肽既可用于体内检测具抑生长素受体的细胞(例如，癌细胞)，也可在体外抑生长素受体结合试验中用作放射性配体。
本发明的肽可以以药学可接受的盐的形式提供。所述盐的例子包括，但不限于，那些与有机酸(例如，乙酸、乳酸、马来酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、苯甲酸、甲磺酸、甲苯磺酸或pamoic acid)，无机酸(例如，盐酸、硫酸或磷酸)，聚合酸(例如，单宁酸、羧甲基纤维素、聚乳酸、聚乙二醇酸或聚乳酸-乙二醇酸的共聚物)形成的那些盐。
治疗有效量的本发明的肽和药学可接受的载体物质(例如，碳酸镁、乳糖或磷脂，治疗化合物可与其形成胶束)一起形成用于向需要所述肽的受治疗者给药(例如，经口、静脉内、经皮、肺内、经阴道、皮下、鼻内、用离子透入法或通过气管内)的治疗组合物(例如，丸剂，片剂，胶囊或液体)。丸剂、片剂或胶囊可以用一种物质包衣，该物质能保护所述组合物以防止受治疗者胃内的胃酸或肠酶作用并持续一段足以使组合物通过而不被消化并进入受治疗者的小肠的时间。所述治疗组合物也可以是用于皮下或肌肉给药的生物可降解或非生物降解的缓释剂型。参见，例如，美国专利3,773,919和4,767,628以及PCT申请No.WO 94/00148。用一种可植入的或体外唧筒extemalpump(例如，INFUSAIDTM唧筒)来给药治疗组合物可达到持续给药。所述肽可以在患者就寝时间前给药。
用于治疗上述疾病或紊乱的本发明的肽的剂量随给药方式、受治疗者的年龄和体重以及待治疗的受治疗者的健康状况而变化，并且最终由主治医师或兽医决定。文中这一由主治医师或兽医确定的肽的剂量被称作“治疗有效剂量”。
在本发明的范围内还考虑到一种以上通式包括的肽，该肽既被用于治疗与需要抑制胰岛素释放相关的疾病或紊乱，例如II型糖尿病，也用于检测抑生长素受体。例如，放射造影。
本发明的其它特征和优点由详细说明和权利要求书阐明。
本发明的抑生长素类似物的合成和应用完全在本领域普通技术人员的能力范围之内。除非另外定义，文中所用的所有技术和科学术语均具有与本发明所需的领域中的一个普通技术人员所通常理解的相同的含意。并且，文中提到的所有的公开、专利申请、专利及其它参考文献均并入本发明。
相信本领域技术人员可以根据文中的描述来最大限度地使用本发明。因而以下特定的熟练实施方案无论如何应被理解为只是说明性的，而不是要限制本公开的其余部分。
在肽领域中，短肽的合成已得到了充分的研究。例如，参见Stewart等人，“固相肽合成”(Solid Phase Peptide Synthesis)(Pierce Chemical Co.，第二版，1984)。以下为类似物I的合成。本发明的其它肽可由本领域普通技术人员以类似的方式制备。
将以氯离子形式的苄基胲-聚苯乙烯树脂(Benzylhydrylamine-polystyrene resin)(Advanced Chemtech，Inc.，Louisville，KY)(1.1克(g)，0.5毫摩尔(mmole))置于一个编程了的Advancd Chem Tech ACT 200肽合成仪的反应池中，以加入以下反应剂/溶剂：(a)二氯甲烷；(b)33％的于二氯甲烷中的三氟乙酸(二次，各持续1和25分钟)；(c)二氯甲烷；(d)乙醇；(e)二氯甲烷；以及(f)10％的于氯仿中的三乙胺。
在二氯甲烷中把中和了的树脂与叔丁氧羰基-S-4-甲基苄基-Cys和二异丙基碳二亚胺(各1.5mmole)搅拌1小时，然后将得到的氨基酸树脂由以上洗涤程序中步骤(a)循环至(f)。然后以同样的方法依次将以下氨基酸(1.5mmole)偶联：叔丁氧羰基-Phe，叔丁氧羰基-O-苄基-Thr，叔丁氧羰基-N-苄氧羰基-Lys，叔丁氧羰基-D-Trp，叔丁氧羰基-Phe，叔丁氧羰基-Phe和叔丁氧羰基-S-甲基苄基-Cys。洗涤并干燥后，完成的树重得1.6g。
然后于0℃下把树脂(1.6g，0.5mmole)与苯甲醚(5ml)、二硫苏糖醇(100mg)和无水氟化氢(25ml)混合并搅拌45分钟。在干燥氮气流中将过量的氟化氢快速蒸发，沉淀游离的肽并用乙醚洗涤。再将粗制的肽溶于500ml 90％的乙酸中，向其加入浓缩的I2/甲醇溶液至观察到持久的棕色。通过加入抗坏血酸来除去过量的I2，并将溶液蒸发至有一小的体积，溶液上SEPHADEXTMG-25柱(2.5×90cm)，有50％乙酸洗脱。然后通过紫外(UV)吸收和薄层层析汇集含主要成份的级分，蒸发至一小的体积，并上VYDACTM十八烷基硅烷二氧化硅柱(1.5×70cm)(10-15μm)。此柱用80％A+20％B至40％A+60％B的线性梯度洗脱，其中A是0.1％的于水中的三氟乙酸，B为79.9％乙腈、20％水和0.1％TFA。通过薄层层析(tlc)和分析的高效液相层析(hplc)检验各级分并汇集以达到最大纯度。溶液从水中反复冷冻干燥，产生95mg白色松散粉末的产物。
通过hplc和tlc发现该产物是均一的。酸性水解物的氨基酸分析和基体辅助激光解吸电离质谱(MALDIMS)证实了环状八肽组成(计算的分子量，1077；实测分子量，1080)。
以下为类似物V的合成。把以氯离子形式的苄基胲-聚苯乙烯树脂置于一个编程的Advanced Chem Tech ACT 200肽合成仪的反应池中，以加入以下反应剂/溶剂(a)二氯甲烷；(b)33％的于二氯甲烷中的三氟乙酸(2次，各1和25分钟)；(c)二氯甲烷；(d)乙醇；(e)二氯甲烷；及(f)10％的于氯仿中的三乙胺。
把中和的树脂和叔丁氧羰基-S-甲基苄基-Cys和二异丙基碳二亚胺(各1.5mmole)于二氯甲烷中搅拌1小时，再把得到的氨基酸树脂由以上洗涤程序中的步骤(a)循环至(g)。然后通过同样的方法依次偶联以下氨基酸：叔丁氧羰基-Phe，叔丁氧羰基-O-苄基Thr，叔丁氧羰基-N-苄氧羰基-Lys，叔丁氧羰基-D-Trp，叔丁氧羰基-Phe，叔丁氧羰基-Phe，叔丁氧羰基-Asn和叔丁氧羰基-S-甲基苄基-Cys。洗涤并干燥后，完成的树脂重1.2g。如上述使肽的树脂受到HF裂解和I2环化作用。如上述柱纯化产生21mg环九肽，通过hplc和tlc发现其是均一的。酸水解物的氨基酸分析和MALDIMS证实其环九肽组成(计算分子量，1192；实测分子量，1192)。
有许多资料报道了在酪氨酸残基处碘化的抑生长素类似物的合成(即，氯胺-T方法)，其在本领域普通技术人员的能力范围之内。参见，例如，Czernick等人，“生物化学杂志”(J.Biol.Chem.)258：5525(1993)和欧洲专利No.389，180 B1。
抑生长素受体结合实验
(1)人SSTR-2结合实验：
CHO-K1(中国仓鼠卵巢)细胞由美国典型培养物保藏中心(ATCC)(Rockville，MD)(ATCC No.CCL61)获得，并且分子生物学领域中已知的标准技术用于Yamada等人，“美国国家科学院院刊”(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，89：251-255中所述的且也获自ATCC(ATCC No.79046)的人SSTR-2cDNA转染。参见，例如，Patel等人“生物化学和生物物理研究通讯”(Biochem.Biophys.Res.Commun.)198：605(1994)。通过于装置6中用POLYTRONTM匀浆器(Brinkmann Instruments，Westbury，NY)于20ml冰冷的50mM Tris-HCl(缓冲液A)匀浆人SSTR-2转染的CHO-K1细胞15秒，来制备粗制膜。另外加入缓冲液A以达到终体积为40ml，并在0-4℃下于SORVALTMSS-34转头(Du Pont，Newtown，CT)中于39,000g将匀浆物离心10分钟。倾析并弃去上清液。如前将沉淀在冰冷的缓冲液A中再匀浆、稀释并离心。最后的沉淀重悬于10mM Tris HCl，并置于冰上以用于受体结合实验。
于25℃下将膜制备物的各等份与以下物质温育90分钟：0.05nM的于含不同浓度(例如，10-11-10-6M)的试验肽的50mM的N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)(pH 7.4)的[125I-Tyr]MK-678(2000居埃/毫摩尔；CN-甲基-Ala-Tyr(I125)-D-Trp-Lys-Val-Phe])，10mg/ml牛血清白蛋白(级分V，Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)，MgCl2(5mM)，胰Kunitz胰蛋白酶抑制剂(Trasylol)(200KIU/ml)，杆菌肽(0.02mg/ml)和苯甲基磺酰氟(0.02mg/ml)。最终的实验体积为0.3ml。以用多支管过滤装置(Brandel，Gaithersburg，MD)通过GF/C滤膜(在0.3％聚乙烯亚胺预先浸泡30分钟)快速过滤来终止温育。然后用5ml份冰冷的缓冲液A洗涤各管和滤膜3次。特异结合等于结合的总[125I-Tyr]MK-678减去有200mM抑生长素-14存在下结合的总[125I-Tyr]MK-678。
测试了以下试验肽：抑生长素-14，抑生长素28，类似物I，类似物II，类似物III，类似物IV和类似物V。类似物I-V的结构如上所示。通过用下式计算试验肽的Ki值：Ki＝IC50/[1+(LC/LEC)]，其中IC50为抑制50％的放射配体[125I-Tyr]MK-678的特异结合所需的试验肽的浓度，LC为放射配体的浓度(0.05nM)，并且LEC为放射配体的平衡解离常数(0.155nM)。计算的各试验肽的Ki值如表I中标题“SSTR-2”下的一栏中如示。
(2)人SSTR-5结合实验
采用分子生物学领域中已知的标准技术用Yamada等人，“生物化学和生物物理研究通讯”(Biochem.Biophys.Res.Commun.)中所述的人SSTR-5cDNA转染CHO-K1细胞。参见，例如，Patel等人，“生物化学和生物物理研究通讯”(Biochem.Biophys.Res.Comm.)198：605(1994)。以用POLYTRONTM匀浆器(Setting 6，15秒)于20ml冰冷的50mMTris-HCl中匀浆人SSTR-5转染的CHO-K1细胞制备粗制的膜。加入缓冲液以达到终体积为40ml，在0-4℃下，在SORVALTMSS-34转头中于39,000g离心匀浆物。倾析并弃去得到的上清液。将沉淀在冰冷的缓冲液中再匀浆、稀释并如前离心。最后的沉淀再悬于10mM Tris HCl中并在冰上存放以用于受体结合实验。
于30℃下把膜制备物的各等份与以下物质温育30分钟：0.05nM的于含不同浓度(例如，10-11-10-6M)的试验肽的50mM HEPES(pH 7.4)中的[125I-Tyr11]抑生长素-14(2000居埃/毫摩尔；Amersham Corp.，ArlingtonHeights，IL)，10mg/ml牛血清白蛋白(级分V)，MgCl2(5mM)，胰Kunitz胰蛋白酶抑制剂(200KIU/ml)，杆菌肽(0.02mg/ml)和苯甲基-磺酰氟(0.02mg/ml)。最后的实验体积为0.3ml。以用Brandel多支管过滤装置通过GF/C滤膜在0.3％聚乙烯亚胺预先浸泡30分钟)快速过滤来终止温育。用5ml的冰冷的缓冲液等份洗涤各管和滤膜3次。特异结合等于结合的总[125I-Tyr11]抑生长素-14减去有1000nM的抑生长素5-型受体BIM-23052(H2-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lrs-Thr-Phe-Thr-NH2)存在下结合的[125I-Tyr11]抑生长素-14。采用下式计算各试验肽的Ki值：IC50/[1+(LC/LEC)]，其中IC50是抑制50％的放射配体[125I-Tyr11]抑生长素-14的结合所需的试验肽的浓度，LC是放射配体的浓度(0.05nM)，并且LEC为放射配体的平衡解离常数(0.16nM)。所计算的各试验肽的Ki值示于表I中的标题“SSTR-5”下的一栏中。
表I还表示人SSTR-2和人SSTR-5的Ki的各个比值。本发明的肽(如类似物I-V)的比值意想不到地大于1，因而对SSTR-5的选择性比对SSTR-2的选择性大。
                        表1
    化合物     SSTE-2     SSTR-5     SSTR-2/SSTR-5
 抑生长素-14     0.187     0.883     0.212
 抑生长素-18     0.242     0.383     0.632
 类似物I     15.1     0.376     40.2
 类似物II     13.0     2.63     4.94
 类似物III     14.7     1.21     12.1
 类似物IV     19.3     0.928     20.8
 类似物V     129     2.43     53.1
 类似物VI     6.19     0.34     18.2
 类似物VII     8.07     4.145     1.94
 类似物VIII     4.78     0.27     17.7
 类似物IX     6.205     4.77     1.30
 类似物X     15.0     0.744     20.1
 类似物XI     34.83     28.04     1.24
 类似物XII     50.20     5.78     10.2
 类似物XIII     32.32     2.01     16.1
其它实施方案
要理解的是虽然已结合其详细描述来描述本发明，前面的描述是意欲说明而不是限制由附上的权利要求书限定的本发明的范围。其他方面、优点和修改在权利要求书的范围之内。

Claims (21)

1.下式的肽或其药学可接受的盐：
Figure A9619717700021
其中，
A1是Cys或Mpa的D-或L-异构体；
A2是Asn、Gln、一种脂肪族氨基酸、一种芳香族氨基酸，或缺失；
A3是一种芳香族氨基酸；
A4是His或一种芳香族氨基酸；
A7是Thr、Ser或一种脂肪族氨基酸；
A8是一种芳香簇氨基酸；
A9是Cys的D-或L-异构体；
每一R1和R2独立地为H、C1-12烷基、C7-20苯烷基、C11-20萘烷基、C1-12羟烷基、C7-20羟基苯基烷基、C11-20羟基萘烷基或COE1，其中E1是C1-12烷基、C7-20苯烷基、C11-20萘烷基、C1-12羟烷基、C7-20羟基苯基烷基或C11-20羟基萘烷基；以及
R3是NH2或NH·Y·CH2·Z，其中Y是一个C1-12烃的部分，且Z是H、OH、CO2H或CONH2；以及
一个二硫键连结着A1和A9残基的侧链。
2.权利要求1的肽，其中每一A3和A8独立地是Phe、对-x-Phe(其中x是卤素、OH、OCH3、CH3或NO2)、o-X-Phe(其中x是卤素、OH、OCH3、CH3或NO2)、吡啶基-Ala、Trp、β-Nal、2，4-二氯-Phe、Tyr(I)或F5-Phe，且A4是His、Phe、对-x-Phe(其中x是卤素、OH、OCH3、CH3或NO2)、o-X-Phe(其中x是卤素、OH、OCH3、CH3或NO2)、吡啶基-Ala、Trp、β-Nal、2，4-二氯-Phe、Tyr(I)或F5-Phe。
3.权利要求2的肽，其中A2缺失，且A7是Thr、Ser、Ala、Aib、Val、Leu、Ile、Nva或Abu。
4.权利要求3的肽，其中A9是Cys。
5.权利要求4的肽，其中每一A3和A8独立地是Phe、对-x-Phe(其中x是卤素、OH或CH3)、Tyr(I)或Trp，且A4是His、Phe、对-x-Phe(其中x是卤素、OH、或CH3)、Tyr(I)或Trp。
6.权利要求5的肽，其中A7是Thr或Ser。
7.权利要求6的肽，其中A3是Phe，A4是Phe、对-x-Phe(其中x是卤素、OH、OCH3、CH3或NO2)、His、Tyr(I)或Trp，并且A8是Phe或对-x-Phe(其中x是卤素、OH、OCH3、CH3或NO2)。
8.权利要求6的肽，其中A3是Phe，A4是Phe、Tyr、Tyr(I)或Trp，且A8是Phe。
9.权利要求8的肽，其中每一R1和R2独立地是H，且R3是NH2。
10.下式的权利要求9的肽：
   H2-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[D-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，或
   H2-c[Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2。
11.下式的权利要求7的肽：
   H2-c[Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[D-Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[D-Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[D-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[D-Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[D-Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[D-Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，或
   H2-c[D-Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2。
12.权利要求2的肽，其中A2是Asn、Gln、Ala、Aib、Val、Leu、Ile、Nle、Nva、Abu、Phe、对-x-Phe(其中x是卤素、OH、OCH3、CH3或NO2)、邻-x-Phe(其中x是卤素、OH、OCH3、CH3或NO2)、吡啶基-Ala、Trp、β-Nal、2，4-二氯-Phe、Tyr(I)或F5-Phe，且A7是Thr、Ser、Ala、Aib、Val、Leu、Ile、Nle、Nva或Abu。
13.权利要求12的肽，其中A9是Cys。
14.权利要求13的肽，其中第一A3、A4和A8独立地是Phe，、对-x-Phe(其中x是卤素、OH或CH3)、Tyr(I)或Trp，且A4是His、Phe、对-x-Phe(其中x是卤素、OH或CH3)、Tyr(I)或Trp。
15.权利要求14的肽，其中A2是Asn或Gln，且A7是Thr或Ser。
16.权利要求15的肽，其中A3是Phe、A4是Phe、对-x-Phe(其中x是卤素、OH、OCH3、CH3或NO2)、His、Tyr(I)或Trp，以及A8是Phe或对-x-Phe(其中x是卤素、OH、OCH3、CH3或NO2)。
17.权利要求16的肽，其中A3是Phe、A4是Phe、Tyr、Tyr(I)或Trp，且A8是Phe。
18.权利要求17的肽，其中A2是Asn，每一R1和R2独立是为H，且R3是NH2。
19.下式的权利要求18的肽：
   H2-c[Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2。
20.下式的权利要求16的肽：
   H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[D-Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[D-Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Asn-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2，
   H2-c[Cys-Asn-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2，or
   H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2。
21.下式的权利要求1的肽：
   H2-C[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2。
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