NO318369B1 - Cykliske peptidanaloger av somatostatin - Google Patents
Cykliske peptidanaloger av somatostatin Download PDFInfo
- Publication number
- NO318369B1 NO318369B1 NO19981395A NO981395A NO318369B1 NO 318369 B1 NO318369 B1 NO 318369B1 NO 19981395 A NO19981395 A NO 19981395A NO 981395 A NO981395 A NO 981395A NO 318369 B1 NO318369 B1 NO 318369B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phe
- peptide according
- tyr
- halogen
- trp
- Prior art date
Links
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 title abstract description 22
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 title abstract description 3
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 title abstract description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 53
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- -1 aliphatic amino acid Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 16
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 101000909637 Homo sapiens Transcription factor COE1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100024207 Transcription factor COE1 Human genes 0.000 claims description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 14
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 abstract description 13
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 abstract description 13
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 abstract description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 19
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 14
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 8
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 102000004052 somatostatin receptor 2 Human genes 0.000 description 7
- 108090000586 somatostatin receptor 2 Proteins 0.000 description 7
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 3
- 108010052231 seglitide Proteins 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 3
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical group [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029563 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 101800004701 Somatostatin-28 Proteins 0.000 description 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- GGYTXJNZMFRSLX-DFTNLTQTSA-N somatostatin-28 Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(O)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CO GGYTXJNZMFRSLX-DFTNLTQTSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CDMVTQHQSAPTJJ-OCZUONHDSA-N (2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](N)CS)C1=CC=CC=C1 CDMVTQHQSAPTJJ-OCZUONHDSA-N 0.000 description 1
- FQRURPFZTFUXEZ-MRVPVSSYSA-N (2s)-2,3,3,3-tetrafluoro-2-(n-fluoroanilino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](F)(C(F)(F)F)N(F)C1=CC=CC=C1 FQRURPFZTFUXEZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CN=C1 WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HMTCBXPQKWFOMG-QWXJMLLVSA-N (2s)-6-amino-n-[(2s,3r)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropano Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 HMTCBXPQKWFOMG-QWXJMLLVSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWHQTNKPTXDNRM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(2,4-dichlorophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl GWHQTNKPTXDNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108700003245 BIM 23052 Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N Fenclonine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-asparagine Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical group C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004989 laser desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700024539 octapeptide-Trp(8)- somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001479 tosylchloramide sodium Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/16—Somatostatin; related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører cykliske peptidanaloger av somatostatin.
Nativt somatostatin består av både en 14-aminosyreisoform (somatostatin-14) og en 18-aminosyreisoform (somatostatin-28). Heiman, et al., Neuroendocrinology, 45:429-436 (1987). Fordi det native somatostatin har kort halveringstid har en rekke somatostatinanaloger blitt utviklet, f.eks. for behandling av akromegali. Raynor, et al., Molecular Pharmacol. 43:838 (1993). Fem ulike somatostatinreseptorer har blitt identifisert og karakterisert. Hoyer, et al., Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 350:441 (1994). Somatostatin produserer en rekke effekter, deriblant modulering av hormonfrisetting, f.eks. veksthormon, glukagon, insulin, amylin og neurotransmitter frisetting. Noen av disse effekter har blitt assosiert med binding til en spesifikk somatostatinreseptor. F.eks.. har hemning av veksthormon blitt koplet til somatostatin type-2 reseptoren («SSTR-2») (Raynor, et al., Molecular Pharmacol. 43:838 (1993); Lloyd, et al., Am. J. Physiol. 268:G102 (1995)) mens hemningen av insulin har blitt tilskrevet somatostatin type-5 reseptoren («SSTR-5») (Coy, et al., 197:366-371 (1993)). Oet foretrekkes at man har en analog som er selektiv for den spesielle somatostatinreseptor subtype som er ansvarlig for den ønskede biologiske respons, noe som derved reduserer interaksjon med andre reseptor subtyper som kunne føre tit uønskede bivirkninger.
US patent nr. 4 798 821 og EP 0 021 585 beskriver cykliske somatostatinanaloger som ikke har noen amid- eller aminogruppe bundet til C-terminal ende. DE 2 416 048 beskriver at amidering av somatostatinanaloger ikke reduserer biologisk aktivitet, men lærer ikke at amidering av cykliske somatostatinanaloger øker biologisk aktivitet.
Foreliggende oppfinnelsen dreier seg om et peptid som er beskrevet av den følgende generiske formel:
der
Ai er D- eller L-isomeren av Cys, eller Mpa;
A2 er Asn, Gin, en alifatisk aminosyre, en aromatisk aminosyre eller fjernet;
A3 er en aromatisk aminosyre;
A4 er His eller en aromatisk aminosyre;
A? er Thr, Ser eller en alifatisk aminosyre;
As er en aromatisk aminosyre;
A9 er D- eller L-isomeren til Cys;
hver av Ri og R2 er, uavhengig H, C1.12 alkyl, C7-20 fenylalkyl, Cn-20 naftylalkyl, C1.12 hydroksyalkyl, C7-20 hydroksyfenylalkyl, Cn.20 hydroksynaftylalkyl eller COE1 der Ei er C1-12 alkyl, C7-20 fenylalkyl, Cn-20 naftylalkyl, C1.12 hydroksyalkyl, C7-20 hydroksyfenylalkyl eller Ci 1.20 hydroksynaftylalkyl; og
R3 er NH2 eller NH1 Y • CH2 " Z der Y er en C1.12 hydrokarbondel (divalent, f.eks. rett eller forgrenet alkylgruppe) og Z er H, OH, CO2H eller CONH2; og
en disulfidbinding kopler sidekjedene på restene Ai og Ag; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.
I en utførelse er hver av A3 og Aa uavhengig Phe, p-X-Phe (der X er et halogen, OH, OCH3, CH3 eller N02), o-X-Phe (der X er et halogen, OH, OCH3, CH3 eller N02), pyridyl-Ala, Trp, p-Nal, 2,4-diklor-Phe, Tyr(l) eller F5-Phe, A4 er His, Phe, p-X-Phe (der X er et halogen, OH, OCH3, CH3 eller N02), o-X-Phe (der X er et halogen, OH, OCH3i CH3 eller N02), pyridyl-Ala, Trp, p-Nal, 2,4-diklor-Phe, Tyr(l) eller Fs-Phe, A2 er Asn, Gin, Ala, Aib, Val, Leu, Ile, Nie, Nva, Abu, Phe, p-X-Phe (der X er et halogen, OH, OCH3, CH3 eller N02), o-X-Phe (der X er et halogen, OH, OCH3, CH3 eller N02), pyridyl-Ala, Trp, p-Nal, 2,4-diklor-Phe, Tyr(l), F5-Phe eller er fjernet, og A7 er Thr, Ser, Ala, Aib, Val, Leu, Ile, Nie, Nva eller Abu.
I en videre utførelse er Ag L-Cys, hver av A3 og Ae er uavhengig av hverandre, Phe, p-X-Phe (der X er et halogen, OH eller CH3), Tyr(l) eller Trp, A4 er His, Phe, p-X-Phe (der X er et halogen, OH eller CH3), Tyr(l) eller Trp, A2 er Asn, Gin eller er fjernet, og A7 er Thr eller Ser.
I en videre utførelse er A2 Asn eller er fjernet, A3 er Phe, A4 er Phe, His, p-X-Phe (der X er et halogen, OH, OCH3, CH3 eller N02), His, Tyr(l), eller Trp, As er Phe eller p-X-Phe (der X er et halogen, OH, OCH3, CH3 eller NO2), og hver av Ri og R2 er uavhengig av hverandre H, og R3 er NH2.
Nedenfor er eksempler på peptidene fra denne oppfinnelse som dekkes av den ovenfor beskrevne formel:
Med unntak av den N-terminale aminosyre beskriver alle forkortelser (f.eks. Ala eller A2) av aminosyrer i denne publikasjon strukturen -NH-CH(R)-CO-, der R er en sidekjede i en aminosyre (f.eks. CH3 for Ala). 1 den N-terminale aminosyre står forkortelsen for =N-CH(CH2SH)-CO dersom det er D- eller L-isomeren til Cys eller =C(-CH2SH)-CO- dersom det er D- eller L-isomeren til Mpa, der R er en sidekjede fra en aminosyre. Nie, Nva, pyridyl-Ala, Fs-Phe, 2,4-diklor-Phe, p-Nal, Abu, Mpa, Cpa og Aib er forkortelser på hhv de følgende a-aminosyrer: Norleucin, norvalin, (3-pyridylalanin, pentafluorfenylalanin, 2,4-diklorfenylalanin, (3-naftylalanin, a-aminosmørsyre, merkaptopropionsyre, p-klorfenylalanin og a-aminoisosmørsyre. Tyr(l) beskriver en jodinert tyrosinrest (f.eks. 3-l-Tyr, 5-l-Tyr, 3,5-l-Tyr) der jodet kan være en radioaktiv isotop, f.eks.I12<5>,1<127> eller I<131>. En alifatisk aminosyre er en a-aminosyre som har en eller to sidekjeder som uavhengig av hverandre er hydro-karboner, f.eks. en rett eller forgrenet kjede på 1 -6 karboner. Eksempler på alifatiske aminosyrer inkluderer Ala, Aib, Val, Leu, Ile, Nie, Nva eller Abu. En aromatisk aminosyre er en a-aminosyre som har en sidekjede med en nøytral (f.eks. ikke sur eller basisk) aromatisk substituent, f.eks. en substituert eller ikke-substituert fenyl, natyl eller aromatisk heterocyklisk gruppe (f.eks. pyridyl eller indolyl). Eksempler på aromatiske aminosyrer inkluderer Phe, p-X-Phe (der X er et halogen (f.eks. F, Cl eller I), OH, OCH3, CH3 eller N02), o-X-Phe (der X er et halogen, OH, OCH3, CH3 eller NO2), pyridyl-Ala, Trp, p-Nal, 2,4-diklor-Phe, Tyr(l), Fs-Phe. Der aminosyreresten er optisk aktiv er det L-isomeren som beskrives dersom ikke noe annet er spesifisert. I den ovenfor beskrevne generiske formel kan også hydroksyalkyl, hydroksyfenylalkyl og hydroksynaftyl-alkyl inneholde 1-4 hydroksysubstituenter, og COE1 står for -C=0 Ei. Eksempler på -C=0 Ei inkluderer, men er ikke begrenset til p-hydroksy-fenylpropionyl (dvs -C=0 CH2CH2-C6H4-OH) og fenylpropionyl. I formelen beskrevet her blir disulfid-bindingen mellom tiolgruppen på sidekjeden til resten Ai (f.eks. Mpa, D-Mpa, Cys eller D-Cys) og tiolgruppen på sidekjeden til rest Ag (f.eks. Mpa, D-Mpa, Cys eller D-Cys) ikke vist. Et peptid fra denne oppfinnelse blir også betegnet her ved et annet format, f.eks. H2-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 med de to disulfidkoplede rester (dvs Cys) plassert mellom de to hakeparenteser som etterfølger «c».
Peptidene fra oppfinnelsen kan benyttes for å hemme frisetting av insulin i et individ (et pattedyr slik som en human pasient). Således er peptidene hensikts-messige for behandling av fysiologiske tilstander der hemning av frisetting av insulin er nyttig, f.eks. diabetes type II. Peptider fra oppfinnelsen som har en Tyr(l) rest kan også benyttes for å visualisere celler som inneholder somatostatinreseptorer (f.eks. SSTR-5). Slike peptider fra oppfinnelsen kan benyttes enten in vivo for å påvise celler som har somatostatinreseptorer (f.eks. cancerceller) eller in vitro som en radioligand i en somatostatinreseptor bindingsanalyse.
Peptidene fra denne oppfinnelse kan frembringes i form av farmasøytisk akseptable salter. Eksempler på slike salter inkluderer, men er ikke begrenset til de som er dannet med organiske syrer (f.eks. eddiksyre, melkesyre, maleinsyre, sitron-syre, eplesyre, askorbinsyre , ravsyre, benzosyre, metansulfonsyre, toluensulfonsyre eller pamoinsyre), inorganiske syrer (f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre), polymere syrer (f.eks. tanninsyre, karboksymetylcellulose, polymelkesyre, polyglykol-syre eller kopolymerer av polylaktat-glykolatsyrer).
En terapeutisk effektiv mengde av et peptid fra denne oppfinnelse og en farmasøytisk akseptabel substans (f.eks. magnesiumkarbonat, laktose eller et fosfo-lipid som sammen med den terapeutiske forbindelse kan danne en micelle) danner sammen en terapeutisk blanding (f.eks. en pille, tablett, kapsel eller væske) til tilførselen (f.eks. oralt, intravenøst, transdermalt, pulmonalt, vaginalt, subkutant, nasalt, iontoforetisk eller intratrakealt) til et individ som har behov for peptidet. Pillen, tabletten eller kapslene kan dekkes med en substans som har evne til å beskytte blandingen fra mavesyre eller tarmenzymer i individets mavesekk på et tidsrom som er tilstrekkelig til å tillate at blandingen passerer ufordøyet inn i individets tynntarm. Den terapeutiske blanding kan også være i form av biodegraderbar eller ikke-degraderbar langsomt frisetningsformulering med henblikk på subkutan eller intramuskulær tilførsel. Se f.eks. US-patenter 3.773.919 og 4.767.628 og PCT-søknad nr. WO 94/00148. Kontinuerlig tilførsel kan også oppnås ved bruk av en implanterbar eller ytre pumpe (f.eks. INFUSAID™ pumpe) for å tilføre den terapeutiske blanding. Peptidet kan bli tilført før sengetid hos pasienten.
Dosen av et peptid fra den foreliggende oppfinnelse beregnet på behandling av de ovenfor nevnte sykdommer eller forstyrrelser varierer avhengig av tilførsels-måten, alder og kroppsvekt hos individet og tilstanden hos individet som skal behandles, og vil tilslutt bli avgjort av den ansvarshavende lege eller veterinær. En slik mengde av peptidet som er bestemt av den ansvarshavende lege eller veterinær blir her referert til som en «terapeutisk effektiv mengde».
Også planlagt å være innenfor området til denne oppfinnelse er et peptid som beskrives av den ovenfor nevnte generiske formel til bruk både for å behandle sykdommer eller forstyrrelser som er assosiert med behovet for å hemme insulin-frisetting, f.eks. diabetes type II, og til bruk i å påvise somatostatinreseptorer, f.eks. radioaktiv visualisering.
Andre egenskaper og fordeler med den foreliggende oppfinnelse vil bli klare fra den detaljerte beskrivelse og fra patentkravene.
Syntese og bruk av somatostatinanaloger ifølge denne oppfinnelse er klart innenfor evnen til en person med normal kompetanse i faget. Dersom det ikke defineres på annen måte har alle tekniske og vitenskapelige ord og begreper som benyttes her den samme betydning som vanligvis forstås av en med normal kompetanse i det fag som oppfinnelsen tilhører.
Det antas at en som er øvet i faget kan, basert på de herværende beskrivelser, benytte den foreliggende oppfinnelse fullt ut. De følgende spesifikke utførelser illustrerer foreliggende oppfinnelse.
Syntese av somatostatinanaloger
Syntese av korte peptider har blitt grundig studert i peptidfaget. Se f.eks. Stewart, et al., Solid Phase Peptide Synthesis (Pierce Chemical Co., 2. utg., 1984). Det følgende er syntesen av Analog I. Andre peptider fra denne oppfinnelse kan fremstilles på en analog måte av en person med normal kompetanse i faget.
Benzylhydrolaminpolystyrenresin (Advanced ChemTech, Inc., Lousville, KY)
(1,1 g, 0,5 mmol) i kloridionformen ble plassert i reaksjonskaret i en Advanced ChemTech ACT 200 peptidsyntesemaskin programmert for å levere de følgende reagenser/løsningsmidler; (a) metylenklorid; (b) 33% trifluoreddiksyre i metylenklorid
(2 ganger, 1 og 25 min hver); (c) metylenklorid; (d) etanol; (e) metylenklorid; og (f) 10% trietylamin i kloroform.
Det nøytraliserte resin ble omrørt med Boc-S-4-metylbenzyl-Cys og diisopropylkarbodiimid (hver 1,5 mmol) i metylenklorid i 1 time, og det resulterende aminosyreresin ble deretter ført gjennom trinnene (a) til (f) i det ovenfor beskrevne vaskeprogram. De følgende aminosyrer (1,5 mmol) ble deretter koplet etter hverandre ved hjelp av den samme prosedyre: Boc-Phe, Boc-O-benzyl-Thr, Boc-N-benzyloksykarbonyl-Lys, Boc-D-Trp, Boc-Phe, Boc-Phe og Boc-S-metylbenzyl-Cys. Etter vasking og tørking veide det avsluttede resin 1,6 g.
Resinet (1,6 g, 0,5 mmol) ble deretter blandet med anisol (5 ml), ditiotreitol (100 mg) og anhydrøst hydrogenfluorid (35 ml) ved 0°C og omrørt i 45 min. Overskudd hydrogenfluorid ble raskt fordampet under en strøm av tørr nitrogen, og det frie peptid ble felt ut og vasket med eter. Det urene peptid ble deretter oppløst i 500 ml 90% eddiksyre som fikk tilført en konsentrert løsning av l2/MeOH til en permanent brun farve ble observert. Overskudd av l2 ble fjernet av tilsetning av askorbinsyre, og løsningen ble fordampet ned til et lite volum som ble applisert på en søyle (2,5 x 90 cm) av SEPHADEX™ G-25 som ble eluert med 50% eddiksyre. Fraksjoner som inneholdt en stor komponent, vurdert med ultrafiolett (UV) absorpsjon og tynnsjiktskromatografi ble deretter slått sammen, fordampet til et lite volum og applisert til en søyle (1,5 x 70 cm) av VYDAC™ oktadecylsilansilika (10-15 nm). Denne søyle ble eluert med en lineær gradient fra 80% A og 20% B til 40% A og 60% B, der A er 0,1% trifluoreddiksyre (TFA) i vann og B er 79,9% acetonitril, 20% vann og 0,1% TFA. Fraksjonene ble analysert ved hjelp av tynnsjiktskromatografi (tic) og analytisk høytrykksvæskekromatografi (hplc) og slått sammen for å gi maksimal renhet. Gjentatte inntørkninger av løsningen fra vann ga 95 mg av produkt som et hvitt, lett pulver.
Produktet ble funnet å være homogen som vurdert ved hplc og tic. Aminosyreanalyse av et surt hydrolysat og matriks-assistert laser desorpsjons masse-spektrometri (MALDI MS) bekreftet sammensetningen av et cykliske oktapeptid (MW kalkulert, 1077; MW funnet, 1080).
Det følgende er syntesen av Analog V. Benzylhydrylamin-polystyrenresin (Advanced Chemtech), Inc.) (0,7 g, 0,25 mmol) i kloridioneformen ble plassert i reaksjonskaret i en Advanced ChemTech ACT 200 peptidsyntesemaskin programmert for å gi de følgende reagenser/løsningsmidler; (a) metylenklorid; (b) 33% trifluroeddiksyre i metylenklorid (2 ganger, 1 og 25 min hver); (c) metylenklorid; (d) etanol; (e) metylenklorid; og (f) 10% trietylamin i kloroform.
Det nøytraliserte resin ble omrørt med Boc-S-metylbenzyl-Cys og diisopropylkarbodiimid (hver 1,5 mmol) i metylenklorid i 1 time, og det resulterende aminosyreresin ble deretter ført gjennom trinnene (a) til (g) i det ovenfor beskrevne vaskeprogram. De følgende aminosyrer (1,5 mmol) ble deretter koplet etter hverandre ved hjelp av den samme prosedyre: Boc-Phe, Boc-O-benzyl-Thr, Boc-N-benzyloksy-karbonyl-Lys, Boc-D-Trp, Boc-Phe, Boc-Phe, Boc-Asn og Boc-S-metylbenzyl-Cys. Etter vasking og tørking veide det avsluttede resin 1,2 g. Peptidresinet ble deretter utsatt for kløving i HF og cyklisering med b som beskrevet over. Søylerensning som beskrevet over ga 21 mg av det cyklilske nonapeptid som ble funnet å være homogen ved hplc og tic. Aminosyreanalyse av et surt hydrolysat og MALDI MS bekreftet sammensetningen av det cykliske nonapeptid (MW kalkulert, 1192; funnet, 1192).
Syntesen av jodinerte somatostatinanaloger på tyrosinresten (f.eks. kloramin-T metoden) er godt beskrevet og er innenfor evnen til en person med vanlig kompetanse i faget. Se f.eks. Czernick, et al., J. Biol. Chem. 258:5525 (1993) og europeisk patent nr. 389,180 B1.
SOMATOSTATINRESEPTOR BINDINGSANALYSE
(1) Humant SSTR-2 bindingsanalyse:
CHO-K1 (ovarie, kinesisk hamster) celler ble fremskaffet fra American Type Culture Collection (ATCC) (Rockville, MD) (ATCC nr. CCL61) og ble transfektert med det humane SSTR-2 cDNA, beskrevet i Yamada, et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 89:251-255 (1992) og tilgjengelig fra ATCC (ATCC nr. 79046), ved hjelp av standard teknikker som er kjent i molekylærbiologisk fagkunnskap. Se f.eks. Patel, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 198:605 (1994). Urene membranpreparater ble preparert ved å homogenisere CHO-K1 celler transfektert med humant SSTR-2 i 20 ml med iskald 50 mM Tris-HCI (buffer A) med en POLYTRON™ homogenisator (Brinkmann Instruments, Westbury, NY) satt på merke 6 i 15 sek. Ytterligere buffer A ble tilsatt for å oppnå et sluttvolum på 40 ml, og homogenatet ble sentrifugert i en SORVAL™ SS-34 rotor (DuPont, Newtown, CT) ved 39.000 g i 10 min ved 0-4°C. Den resulterende supernatant ble skilt fra og kastet. Bunnfallet ble rehomogenisert i iskald buffer A, fortynnet og sentrifugert som beskrevet over. Sluttbunnfallet ble resuspendert i 10 mM Tris HCI og oppbevart på is for reseptor bindingsanalysen.
Deler av membranfraksjonen ble inkubert i 90 min ved 25°C med 0,05 nM [<125>l-Tyr]MK-678 (2000 Ci/mmol; c[N-metyl-Ala-Tyr(l<125>)-D-Trp-Lys-Va-Phe] i 50 mM HEPES (pH 7,4) som inneholdt et peptid til testing i ulike konsentrasjoner (f.eks. 10" <11> til 10"6 M), 10 mg/ml bovint serumalbumin (fraksjon V, Sigman Chemical Co., St. Louis, MO), MgCI2 (5 mM), Trasylol (200 KlU/ml), bacitracin (0,02 mg/ml), og fenylmetylsulfonylfluorid (0,02 mg/ml). Det avsluttende analysevolum var 0,3 ml. Inkubasjonene ble avsluttet med rask filtrering gjennom GF/c-filtere (på forhånd fuktet i 0,3% polyetylenimin i 30 min) ved hjelp av en filtrasjonsmanifold (Brandel, Gaithersburg, MD). Hvert rør og hvert filter ble deretter vasket tre ganger med 5 ml volumer av iskald buffer A. Spesifikk binding ble definert som den totale [<125>l-Tyr]MK-678 minus den binding som var tilstede i nærvær av 200 nM somatostatin-14.
De følgende testpeptider ble analysert; somatostatin-14, somatostatin-28, Analog I, Analog II, Analog III, Analog IV og Analog V. Strukturene av analogene I-V er vist over. Verdiene for Kj (inhibisjonskonstantene) for testpeptidene ble kalkulert ved hjelp av den følgende formel: Ki = IC5o/[1 +(LC/LEC)] der IC50 er konsentrasjonen av testpeptidet som er nødvendig for å hemme 50% av den spesifikke binding av den radioaktive merkede ligand [125l-Tyr]MK-678, LC er konsentrasjonen av den radioaktive merkede ligand (0,05 nM), og LEC er ekvilibriumdissosiasjonskonstanten til den radioaktive merkede ligand (0,155 nM). Kf-verdier kalkulert for testpeptidene blir vist i kolonnen under overskriften
«SSTR-2» i tabell I.
(2) Humant SSTR-5 bindingsanalyse
CHO-K1 celler ble transfektert med det humane SSTR-5 cDNA, beskrevet i Yamada, et al., Biochem Biophys. Res. Commun., 195-844 (1993) ved hjelp av standard teknikker som er kjent i det molekylærbiologiske fag. Se f.eks. Patel, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 198:605 (1994). Råe membranpreparater ble laget ved homogenisering av CHO-K1 cellene transfektert med det humane SSTR-5 i 20 ml med iskald 50 mM Tris-HCI med en POLYTRON™ homogenisator (hastighet 6,15 sek). Buffer ble tilsatt for å oppnå et sluttvolum på 40 ml, og homogenatet ble sentrifugert i en SORVAL™ SS-34 rotor ved 39.000 g i 10 min ved 0-4°C. Den resulterende supernatant ble skilt fra og kastet. Bunnfallet ble rehomogenisert i iskald buffer, fortynnet og sentrifugert som før. Det avsluttende bunnfallet ble resuspendert 1 10 mM Tris HCI og oppbevart på is for analyse av reseptorbinding.
Deler av membranpreparasjonen ble inkubert i 30 min ved 30°C med 0,05 nM [<125>l-Tyr<11>]somatostatin-14 (2000 Ci/mmol; Amersham Corp., Arlington Heights, IL) i 50 mM HEPES (pH 7,4) som inneholdt et testpeptid i ulike konsentrasjoner (f.eks. 10" <11> til 10"<6> M), 10 mg/ml bovint serumalbumin (fraksjon V), MgCI2 (5 mM), Trasylol (200 KlU/ml), bacitracin (0,02 mg/ml), og fenylmetylsulfonylfluorid (0,02 mg/ml). Det avsluttende analysevolum var 0,3 ml. Inkubasjonene ble avsluttet med rask filtrering gjennom GF/c-filtere (på forhånd fuktet i 0,3% polyetylenimin i 30 min) ved hjelp av Brandel filtrasjonsmanifold. Hvert rør og hvert filter ble deretter vasket tre ganger med 5 ml volumer av iskald buffer. Spesifikk binding ble definert som den totale binding av [<125>l-Tyr<11>] somatostatin-14 minus det som var bundet i nærvær av 1000 nM av somatostatin type-5 reseptorliganden BIM-23052 (H2-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2). Ki-verdiene for testpeptidene ble kalkulert ved å bruke den følgende formel: ICso/[1 +(LC/LEC)] der IC50 er konsentrasjonen av testpeptidet som er nødvendig for å hemme 50% av den spesifikke binding av den radioaktive merkede ligand [<125>l-Tyr<11>] somatostatin-14, LC er konsentrasjonen av den radioaktive merkede ligand (0,05 nM), og LEC er ekvilibriumdissosiasjonskonstanten til den radioaktive merkede ligand (0,16 nM). Kj-verdier kalkulert for testpeptidene blir vist i kolonnen under overskriften «SSTR-5» i tabell I.
Tabell I viser også de respektive forhold av Kj-verdiene for det humane SSTR-2 og Ki-verdiene for det humane SSTR-5. Oppfinnelsens peptider (f.eks. Analogene I-V) har ratioer som uventet er større enn en og er således mere selektive for STR-5 enn de er for SSTR-2.
Claims (21)
1. Peptid, karakterisert ved formelen:
der
Ai er D- eller L-isomeren av Cys, eller Mpa;
A2 er Asn, Gin, eller en alrfatisk aminosyre, en aromatisk aminosyre eller fjernet;
A3 er en aromatisk aminosyre;
A» er His eller en aromatisk aminosyre;
A7 er Thr, Ser eller en alifatisk aminosyre;
As er en aromatisk aminosyre;
A9 er D- eller L-isomeren til Cys;
hver av Ri og R2 er, uavhengig H, Ci_12 alkyl, C7-20 fenylalkyl, Cn_2o naftylalkyl, C1-12 hydroksyalkyl, C7-20 hydroksyfenylalkyl, Cn.2o hydroksynaftylalkyl eller COE1 der Ei er C1.12 alkyl, C7-M fenylalkyl, Cn-20 naftylalkyl, C1.12 hydroksyalkyl, C7.20 hydroksyfenylalkyl eller Cu-20 hydroksynaftylalkyl; og
R3 er NH2 eller NH Y CH2 Z der Y er en C1-12 hydrokarbondel og Z er H, OH, C02H eller CONH2; og
en disulfidbinding kopler sidekjedene på restene Ai og Ag; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.
2. Peptid ifølge krav 1, karakterisert ved at hver av A3 og As uavhengig er Phe, p-X-Phe (der X er et halogen, OH, OCH3, CH3 eller N02), o-X-Phe (der X er et halogen, OH, OCH3, CH3 eller N02), pyridyl-Ala, Trp, p-Nal, 2,4-diklor-Phe, Tyr(l) eller F5-Phe, og A4 er His, Phe, p-X-Phe (der X er et halogen, OH, OCH3, CH3 eller N02), o-X-Phe (der X er et halogen, OH, OCH3, CH3 eller N02), pyridyl-Ala, Trp, p-Nal, 2,4-diklor-Phe, Tyr(l) eller F5-Phe.
3. Peptid ifølge krav 2, karakterisert ved at A2 er fjernet, og A? er Thr, Ser, Ala, Aib, Val, Leu, Ile, Nie, Nva eller Abu.
4. Peptid ifølge krav 3, karakterisert ved at Ag er L-Cys.
5. Peptid ifølge krav 4, karakterisert ved at hver av A3 og As uavhengig er Phe, p-X-Phe (der X er et halogen, OH eller CH3) Tyr(l), eller Trp, og A4 er His, Phe, p-X-Phe (der X er et halogen, OH eller CH3), Tyr(l) eller Trp.
6. Peptid ifølge krav 5, karakterisert ved at A7 er Thr eller Ser.
7. Peptid ifølge krav 6, karakterisert ved at A3 er Phe, A4 er Phe, p-X-Phe (der X er et halogen, OH, OCH3, CH3 eller N02), His, Tyr(l) eller Trp, og As er Phe eller p-X-Phe (der X er et halogen, OH, OCH3, CH3 eller N02).
8. Peptid ifølge krav 6, karakterisert ved atA3er Phe, A4 er Phe, Tyr, Tyr(l), eller Trp, og As er Phe.
9. Peptid ifølge krav 8, karakterisert ved at hver av Ri og R2 uavhengig er H, og R3 er NH2.
10. Peptid ifølge krav 9, karakterisert ved formelen:
11. Peptid ifølge krav 7, karakterisert ved formelen:
12. Peptid ifølge krav 2, karakterisert ved at A2 er Asn, Gin, Ala, Aib, Val, Leu, Ile, Nie, Nva, Abu, Phe, p-X-Phe (der X er et halogen, OH, OCH3, CH3 eller N02), o-X-Phe (der X er et halogen, OH, OCH3, CH3 eller N02), pyridyl-Ala, Trp, p-Nal, 2,4-diklor-Phe, Tyr(l) eller F5-Phe, og A7 er Thr, Ser, Ala, Aib, Val, Leu, Ile, Nie, Nva eller Abu.
13. Peptid ifølge krav 12, der A9 er L-Cys.
14. Peptid ifølge krav 13, karakterisert ved at hver av A^ A4 og As uavhengig er Phe, p-X-Phe (der X er et halogen, OH eller CH3), Tyr(l) eller Trp, og A4 er His, Phe, p-X-Phe (der X er et halogen, OH eller CH3), Tyr(l) eller Trp.
15. Peptid ifølge krav 14, karakterisert ved at A2 er Asn eller Gin og A7 er Thr eller Ser.
16. Peptid ifølge krav 15, karakterisert ved at A3 er Phe, A4 er Phe, p-X-Phe (der X er et halogen, OH, OCH3, CH3 eller N02), His, Tyr(l) eller Trp, og Ag er Phe eller p-X-Phe (der X er et halogen, OH, OCH3, CH3 eller N02).
17. Peptid ifølge krav 16, karakterisert ved at A3 er Phe, A4 er Phe, Tyr, Tyr(l) eller Trp, og As er Phe.
18. Peptid ifølge krav 17, karakterisert ved at A2 er Asn, hver av Ri og R2 uavhengig er H, og R3 er NH2.
19. Peptid ifølge krav 18, karakterisert ved formelen:
20. Peptid ifølge krav 16, karakterisert ved formelen:
21. Peptid ifølge krav 1, karakterisert ved formelen:
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US463395P | 1995-09-29 | 1995-09-29 | |
| US08/578,037 US5708135A (en) | 1995-09-29 | 1995-12-26 | Cyclic peptide analogs of somatostatin |
| PCT/US1996/014230 WO1997011962A1 (en) | 1995-09-29 | 1996-09-04 | Cyclic peptide analogs of somatostatin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO981395D0 NO981395D0 (no) | 1998-03-27 |
| NO981395L NO981395L (no) | 1998-03-27 |
| NO318369B1 true NO318369B1 (no) | 2005-03-14 |
Family
ID=26673267
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19981395A NO318369B1 (no) | 1995-09-29 | 1998-03-27 | Cykliske peptidanaloger av somatostatin |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5708135A (no) |
| EP (1) | EP0859785B1 (no) |
| JP (1) | JP3983806B2 (no) |
| KR (1) | KR100430716B1 (no) |
| CN (1) | CN1154657C (no) |
| AT (1) | ATE201696T1 (no) |
| AU (1) | AU711423B2 (no) |
| BR (1) | BR9610725A (no) |
| CA (1) | CA2229544C (no) |
| CZ (1) | CZ289282B6 (no) |
| DE (1) | DE69613137T2 (no) |
| DK (1) | DK0859785T3 (no) |
| ES (1) | ES2158340T3 (no) |
| GR (1) | GR3036447T3 (no) |
| HU (1) | HU221979B1 (no) |
| IL (2) | IL155693A0 (no) |
| NO (1) | NO318369B1 (no) |
| NZ (1) | NZ316822A (no) |
| PL (1) | PL325959A1 (no) |
| PT (1) | PT859785E (no) |
| SK (1) | SK29298A3 (no) |
| TW (1) | TW514642B (no) |
| WO (1) | WO1997011962A1 (no) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7238340B1 (en) * | 1991-11-27 | 2007-07-03 | Cis Bio International | Monoamine, diamide, thiol-containing metal chelating agents |
| US5708135A (en) * | 1995-09-29 | 1998-01-13 | Biomeasure Incorporated | Cyclic peptide analogs of somatostatin |
| NZ335879A (en) * | 1996-12-04 | 2000-11-24 | Univ Tulane | Somatostatin antagonist peptides having a D-amino acid at the second residue |
| US6262229B1 (en) | 1996-12-04 | 2001-07-17 | Biomeasure Incorporated | Somatostatin antagonists |
| US5972893A (en) * | 1997-05-06 | 1999-10-26 | Cedars-Sinai Medical Center | Method of treating hyperprolactinemia and prolactinomas |
| EP1332762A1 (en) * | 1997-05-01 | 2003-08-06 | Cedars-Sinai Medical Center | Method of treating hyperprolactinemia and prolactinomas |
| DE69812084T2 (de) * | 1997-05-01 | 2003-12-24 | Cedars Sinai Medical Center | Verfahren zur behandlung von hyperprolaktinämia und prolaktinomen |
| CA2290592A1 (en) * | 1997-05-13 | 1998-11-19 | Michael Anthony Cawthorne | Somatostatin and somatostatin agonists for decreasing body weight |
| US7026289B2 (en) * | 1997-05-13 | 2006-04-11 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Method and compositions for treating hyperlipidemia and other conditions |
| EP0980253B1 (en) * | 1997-05-13 | 2004-03-31 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Somatostatin and somatostatin agonists for treating insulin insensitivity and syndrome x |
| US6004928A (en) * | 1997-05-13 | 1999-12-21 | Biomeasure, Incorporated | Method of treating hyperlipidemia |
| US6465613B1 (en) | 1998-11-19 | 2002-10-15 | Tulane University | Hydrophilic somatostatin analogs |
| US6903074B1 (en) | 1999-06-04 | 2005-06-07 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Neuromedin b and somatostatin receptor agonists |
| US6864234B1 (en) | 1999-06-25 | 2005-03-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Somatostatin agonists |
| US6358491B1 (en) | 1999-08-27 | 2002-03-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Somatostatin analogs |
| US6579967B1 (en) | 1999-12-14 | 2003-06-17 | The Salk Institute For Biological Studies | Receptor-selective somatostatin analogs |
| US7019109B2 (en) * | 2001-03-16 | 2006-03-28 | The Salk Institute For Bilogical Studies | SSTR1-selective analogs |
| CA2461099A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-04-10 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Diagnostic or therapeutic somatostatin or bombesin analog conjugates and uses thereof |
| KR101003622B1 (ko) * | 2002-03-01 | 2010-12-24 | 더 어드미니스트레이터 오브 더 튜레인 에듀케이셔널 펀드 | 치료제 또는 세포독성제와 생물학적 활성 펩티드의컨쥬게이트 |
| WO2004009614A2 (en) * | 2002-07-24 | 2004-01-29 | The Salk Institute For Biological Studies | Receptor (sstr4)- selective somatostatin analogs |
| WO2004081031A2 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Biogen Idec Inc. | Thiol-mediated drug attachment to targeting peptides |
| US7968080B2 (en) | 2003-08-20 | 2011-06-28 | The Regents Of The University Of California | Somatostatin analogs with inhibitory activity to growth hormone release |
| US8691761B2 (en) | 2006-10-16 | 2014-04-08 | Jean E. F. Rivier | Somatostatin receptor 2 antagonists |
| DK2076535T3 (da) | 2006-10-16 | 2013-06-10 | Salk Inst For Biological Studi | Receptor(SSTR2)-selektive somatostatinantagonister |
| US9072841B2 (en) | 2010-11-29 | 2015-07-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Medicated module with automatic reservoir engagement |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2416048A1 (de) * | 1974-04-03 | 1975-10-30 | Hoechst Ag | Neue peptide mit biologischer wirkung |
| US4133782A (en) * | 1976-06-07 | 1979-01-09 | The Salk Institute For Biological Studies | Somatostatin analogs with dissociated biological activities |
| US4211693A (en) * | 1977-09-20 | 1980-07-08 | The Salk Institute For Biological Studies | Peptides with para-substituted phenylalanine |
| US4225472A (en) * | 1979-05-29 | 1980-09-30 | American Home Products Corporation | Truncated somatostatin analogs |
| FR2523125A1 (fr) * | 1982-03-08 | 1983-09-16 | Sanofi Sa | Analogues de la somatostatine a activite biologique modifiee et medicaments en contenant |
| US4428942A (en) * | 1982-05-17 | 1984-01-31 | The Salk Institute For Biological Studies | Analogs of somatostatin |
| GB8318552D0 (en) * | 1983-07-08 | 1983-08-10 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US4853371A (en) * | 1986-06-17 | 1989-08-01 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Therapeutic somatostatin analogs |
| US4798821A (en) * | 1987-03-02 | 1989-01-17 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive therapy for diabetics |
| AU639371B2 (en) * | 1987-07-10 | 1993-07-22 | Novartis Ag | Method of treating breast cancer |
| CA2046594A1 (en) * | 1989-12-08 | 1991-06-09 | David H. Coy | Octapeptide analogs of somatostatin having threonine at the sixth position |
| JPH03252783A (ja) * | 1990-03-02 | 1991-11-12 | Hitachi Ltd | データ処理装置 |
| JPH04227540A (ja) * | 1990-04-04 | 1992-08-17 | Hitachi Ltd | 演算処理装置及びディジタル信号処理プロセッサ |
| EP0945504A3 (en) * | 1992-12-11 | 1999-12-08 | The University Of Florida | Materials and method for control of pests |
| JP3904244B2 (ja) * | 1993-09-17 | 2007-04-11 | 株式会社ルネサステクノロジ | シングル・チップ・データ処理装置 |
| US5708135A (en) * | 1995-09-29 | 1998-01-13 | Biomeasure Incorporated | Cyclic peptide analogs of somatostatin |
| JP3767085B2 (ja) * | 1996-09-04 | 2006-04-19 | セイコーエプソン株式会社 | 情報処理回路及びマイクロコンピュータ |
-
1995
- 1995-12-26 US US08/578,037 patent/US5708135A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-09-04 PT PT96929913T patent/PT859785E/pt unknown
- 1996-09-04 NZ NZ316822A patent/NZ316822A/en unknown
- 1996-09-04 ES ES96929913T patent/ES2158340T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-04 AT AT96929913T patent/ATE201696T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-04 AU AU69145/96A patent/AU711423B2/en not_active Ceased
- 1996-09-04 CA CA002229544A patent/CA2229544C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-04 CZ CZ1998489A patent/CZ289282B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-04 JP JP51344497A patent/JP3983806B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-04 BR BR9610725A patent/BR9610725A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-09-04 DK DK96929913T patent/DK0859785T3/da active
- 1996-09-04 WO PCT/US1996/014230 patent/WO1997011962A1/en active IP Right Grant
- 1996-09-04 IL IL15569396A patent/IL155693A0/xx unknown
- 1996-09-04 SK SK292-98A patent/SK29298A3/sk unknown
- 1996-09-04 CN CNB961971770A patent/CN1154657C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-04 KR KR10-1998-0701664A patent/KR100430716B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-04 HU HU9802372A patent/HU221979B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-09-04 EP EP96929913A patent/EP0859785B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-04 IL IL12335796A patent/IL123357A0/xx unknown
- 1996-09-04 DE DE69613137T patent/DE69613137T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-04 PL PL96325959A patent/PL325959A1/xx unknown
- 1996-09-26 TW TW085112054A patent/TW514642B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-13 US US09/006,348 patent/US6001801A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-27 NO NO19981395A patent/NO318369B1/no unknown
-
2001
- 2001-08-27 GR GR20010401297T patent/GR3036447T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO318369B1 (no) | Cykliske peptidanaloger av somatostatin | |
| US5847066A (en) | Analogs of growth hormone-releasing factor | |
| DK172760B1 (da) | Lineære og cycliske analoge til alfa-MSH-fragmenter med ekstraordinær styrke, lægemiddel eller kosmetisk præparat indeholde | |
| US5717062A (en) | Cyclic analogs of PTH and PTHrP | |
| IE66113B1 (en) | Linear somatostatin analogues | |
| US9133262B2 (en) | Somatostatin antagonists | |
| WO1989002897A1 (en) | Therapeutic peptides | |
| HU211603A9 (en) | Nonapeptide bombesin antagonists | |
| KR100629013B1 (ko) | Ｉｇｆ-ⅰ 및 -ⅱ를 억제하는 ｇｈ-ｒｈ의 길항 유사체 | |
| DK171682B1 (da) | Væksthormon-frigørende peptid og pharmaceutisk acceptable salte deraf, sammensætning med indhold deraf samt fremgangsmåde til fremstilling af peptider | |
| EP1011716B1 (en) | Neuromedin b receptor antagonists | |
| US5633263A (en) | Linear somatostatin analogs | |
| AU602657B2 (en) | Therapeutic somatostatin analogs | |
| EP0956296B1 (en) | Somatostatin antagonists | |
| EP0737691B1 (en) | Bombesin analogs | |
| AU739557B2 (en) | Cyclic peptide analogs of somatostatin | |
| RU2177006C2 (ru) | Циклические пептидные аналоги соматостатина | |
| AU622123C (en) | Therapeutic peptides | |
| CZ289370B6 (cs) | Peptid, jeho pouľití a farmaceutický prostředek | |
| CA2144264A1 (en) | Bombesin analogs |