SK29298A3 - Cyclic peptide analogs of somatostatin - Google Patents
Cyclic peptide analogs of somatostatin Download PDFInfo
- Publication number
- SK29298A3 SK29298A3 SK292-98A SK29298A SK29298A3 SK 29298 A3 SK29298 A3 SK 29298A3 SK 29298 A SK29298 A SK 29298A SK 29298 A3 SK29298 A3 SK 29298A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- phe
- cys
- trp
- lys
- tyr
- Prior art date
Links
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 title abstract description 17
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 title abstract description 14
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 title abstract description 14
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 title abstract description 7
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 title abstract description 3
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 title abstract description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 51
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- -1 aliphatic amino acid Chemical class 0.000 claims description 19
- JEKIARHEWURQRJ-BZSNNMDCSA-N Cys-Phe-Tyr Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N JEKIARHEWURQRJ-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- CDMVTQHQSAPTJJ-OCZUONHDSA-N (2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](N)CS)C1=CC=CC=C1 CDMVTQHQSAPTJJ-OCZUONHDSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 108700024539 octapeptide-Trp(8)- somatostatin Proteins 0.000 claims description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 14
- ITFICYZHWXDVMU-IPTZIORSSA-N (2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-amino-4-carboxybutanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ITFICYZHWXDVMU-IPTZIORSSA-N 0.000 claims 1
- SFUUYRSAJPWTGO-SRVKXCTJSA-N Cys-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SFUUYRSAJPWTGO-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 21
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 12
- 102000004052 somatostatin receptor 2 Human genes 0.000 description 10
- 108090000586 somatostatin receptor 2 Proteins 0.000 description 10
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 9
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 108010052231 seglitide Proteins 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029563 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 101800004701 Somatostatin-28 Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- QPEUVQOIQCTLBQ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonyloxymethylbenzene Chemical compound FS(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 QPEUVQOIQCTLBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- GGYTXJNZMFRSLX-DFTNLTQTSA-N somatostatin-28 Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(O)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CO GGYTXJNZMFRSLX-DFTNLTQTSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQRURPFZTFUXEZ-MRVPVSSYSA-N (2s)-2,3,3,3-tetrafluoro-2-(n-fluoroanilino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](F)(C(F)(F)F)N(F)C1=CC=CC=C1 FQRURPFZTFUXEZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=N1 PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWHQTNKPTXDNRM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(2,4-dichlorophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl GWHQTNKPTXDNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108700003245 BIM 23052 Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Chinese gallotannin Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N Fenclonine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-asparagine Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229940124269 Somatostatin receptor 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 102100023806 Somatostatin receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004989 laser desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 108090000680 somatostatin receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001479 tosylchloramide sodium Drugs 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/16—Somatostatin; related peptides
Description
Cyklické peptidové analógy somatostatínu
Oblasť techniky
Vynález sa týka peptidových analógov somatostatínu
Doterajší stav techniky
Prírodný somatostatín obsahuje tak izoformu aminokyseliny-C14 (somatostatín14) ako aj izoformu aminokyseliny-C 18 (somatostatín-18) ( Heiman a kol., Neuroendocrinology, 45:429-436 (1987)). Keďže prírodný somatostatín má krátky biologický polčas, pripravili sa jeho rôzne analógy vhodné napr. na liečbu acromegaly (Raynor a kol., Molecular Pharmacol., 43:838 (1993) ). Identifikovalo a charakterizovalo sa 5 rôznych receptorov somatostatínu (Hoyer a kol., Naunyn-Schmiedeberg's Árch. Pharmacol., 350:441 (1994)). Somatostatín prejavuje rôzne účinky včítane modulácie uvoľňovania hormónu, napr. rastového hormónu, glukagónu, inzulínu, amylínu a neurotransmitera. Niektoré z týchto prejavov sa spájajú s jeho väzbou na špecifický somatostatínový receptor. Napr. inhibícia rastového hormónu sa priradila somatostatínovému receptoru typ-2 (“SSTR-2”) (Raynor a kol., Molecular Pharmacol., 43:838 (1993); Lloyd a kol., Am. J. Physiol., 268:G102 (1995)), zatiaľ čo spomalenie uvoľnenia inzulínu sa priradilo somatostatínovému receptoru typ-5 (“SSTR-5”) (Coy a koľ, 197:366-371 (1993)). Uprednostňuje sa používať analóg, ktorý je selektívny pre podtyp špecifického somatostatínového receptora zodpovedného za požadovanú biologickú odozvu redukujúc svoju interakciu s ďalšími podtypmi receptorov, ktorá by mohla viesť k nežiadúcim vedľajším prejavom.
Podstata vynálezu
Vynález sa vzťahuje k peptidu vyjadrenému nasledujúcim súhrnným vzorcom :
Ri
Ai-A2-A3-A4-D-Trp-Lys-A7-A8-A9-R3
Z
R2 v ktorom
A] je D- alebo L- izomér Cys alebo Mpa;
A2 je Asn, Gin, alifatická aminokyselina, aromatická aminokyselina, alebo sa nevyskytuje;
A3 je aromatická aminokyselina;
A4 je His alebo aromatická aminokyselina;
A7 je Thr, Ser alebo alifatická aminokyselina;
Ag je aromatická aminokyselina;
A9 je D- alebo L- izomér Cys;
Ri a R2 môžu byť nezávisle: H, C m 2 alkyl, C7.20 fény 1 alkyl, C n.20 naftylalkyl, C1.12 hydroxyalkyl, C7.20 hydroxyfenylalkyl, Cjj.2o hydroxynaftylalkyl alebo COE), kde Ei je C,.i2 alkyl, C7-20 fenylalkyl, Cn.2o naftylalkyl, Ci.p hydroxyalkyl, C7-20 hydroxyfenylalkyl alebo Cn.20 hydroxynaftylalkyl a
R3 je NH2 alebo NH YCH2Z, kdeY je Ci.|2 uhľovodíkový podiel (bivalentný, napr. alkylová skupina s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom) a Z je H, OH, CO2H alebo CONH2 a disulfidická väzba spája bočné reťazce rezíduí A| a A9; alebo je vo forme farmaceutický účinnej soli.
Podľa jednej z možností A3 a A8 môže byť Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH, OCH3, CH3 alebo NO2), o-X-Phe (kde X je halogén, OH, OCH3. CH3 alebo NO2), pyridyl-Ala, Trp, β-Nal, 2, 4-dichlór-Phe, Tyr (I) alebo F5-Phe, A4 je His, Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH, OCH3, CH3 alebo NO2), o-X-Phe (kde X je halogén, OH, OCH3, CH3 alebo NO2), pyridyl-Ala, Trp , β-Nal, 2, 4- dichlór-Phe, Tyr (I) alebo F5-Phe, A2 je Asn, Gin, Ala, Aib, Val, Leu, Ne, Nie, Nva, Abu, Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH,
OCH3, CH3 alebo NO2), o-X-Phe (kde X je halogén, OH, OCH3, CH3 alebo NO2), pyridyl-Ala, Trp, β-Nal, 2, 4-dichlór-Phe, Tyr (1), F5-Phe, alebo tento člen v reťazci chýba a A7 je Thr, Ser, Ala, Aib, Val, Leu, íle, Nie, Nva alebo Abu.
V ďalšom vyjadrení Ä9 je Cys, každý z A3 a A8 nezávisle na sebe môže byť Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH alebo CH3), Tyr (I) alebo Trp, A4 je His, Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH alebo CH3), Tyr (1) alebo Trp, A2 je Asn, Gin, alebo žiadna aminokyselina a A7 je Thr alebo Ser.
V ďalšom vyjadrení A2 je Asn alebo žiadna aminokyselina, A3 je Phe, A4 je Phe, His, p-X-Phe (kde X je halogén, OH alebo CH3), Tyr (I) alebo Trp, A8 je Phe alebo p-XPhe (kde X je halogén, OH alebo CH3), R| a R2 je H a R3 je NH2.
Nižšie sú uvedené príklady peptidov tohto vynálezu vyjadrené podľa hore uvedeného vzorca :
H2-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analóg I),
H2-c[D-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analóg II),
H2-c[Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[D-Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[D-Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2
J (Analóg IV),
H2-c[D-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2 (Analóg III),
H2-c[D-Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[D-Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[Cys-Phe-Tyr (I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analóg VIII),
H2-c[D-Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Phe-Tyr (I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[D-Cys-Phe-Tyr (I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analóg V),
H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[D-Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cysj-NH2,
H2-c[Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[D-Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[Cys-Asn-Phe-Tyr (I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Tyr (I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[Cys-Asn-Phe-Tyr (I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Tyr (1)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,
H2-c[Cys-Phe-Tyr -D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analóg VI),
H2-c[Cys-Phe-p-Nal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analóg VII),
H2-c[Cys-Phe-Cpa-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analóg IX),
H2-c[Mpa-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analóg X),
H2-c[Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Cys]-NH2 (Analóg XI),
H2-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr -Cys]-NH2 (Analóg XII),
H2-c[Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Analóg XIII).
S výnimkou aminokyseliny končiacou dusíkom N všetky skratky (napr.: Ala alebo A2) aminokyselín v tejto práci sú viazané na štruktúru -NH-CH(R)-CO- , kde R je vedľajší reťazec aminokyseliny (napr.: CH3 pre Ala). Pre aminokyselinu končiacu dusíkom N skratka je vyjadrená pre =N-CH(CH2SH) -CO- , ak ide o D- alebo L- izomér Cys alebo = C(-CH2SH) -CO- , ak ide o D- alebo L-izomér Mpa, kde R je vedľajší reťazec aminokyseliny. Nie, Nva, pyridyl-Ala, F5-Phe, 2, 4-dichlór-Phe, β-Nal, Abu, Mpa, Cpa a Aib sú jednotlivé skratky pre nasledovné α-aminokyseliny : norleucín, norvalín, β-pyridyl-alanín, pentafluór-fenylalanín, 2, 4-dichlór-fenylalanín, β-naftylalanín, kyselina α-aminomaslová, kyselina merkaptopropiónová, p-chlórfenylalanín a kyselina a aminoizomaslová. Tyr (I) je priradený k jodidovanému rezíduu tyrozínu (napr.: 3-1-Tyr, 5-1-Tyr, 3,5-I-Tyr), kde jód môže byť rádioaktívnym izotopom napr.: I123, I127 alebo I131. Alifatická aminokyselina je α-aminokyselina majúca 1 alebo 2 bočné uhľovodíkové reťazce, napr. nerozvetvený alebo rozvetvený reťazec s 1 až 6 uhlíkmi. Príkladmi alifatických aminokyselín sú Ala, Aib, Val, Leu, íle, Nie, Nva alebo Abu. Aromatická aminokyselina je α-aminokyselina, ktorej bočný reťazec obsahuje neutrálny (t.j. nie kyslý alebo zásaditý ) aromatický substituent ako napr. substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, naftyl alebo aromatický heterocyklický kruh (napr.: pyridyl alebo indolyl). Príkladmi aromatických aminokyselín sú Phe, p-X-Phe (kde X je halogén (napr.: F, Cl alebo 1), OH, OCH3, CH3 alebo NO2), o-X-Phe (kde X halogén, OH, OCH3, CH3, alebo NO2), pyridyl-Ala, Trp, β-Nal, 2, 4-dichlór-Phe, Tyr (I), F5-Phe. Ak je rezíduum aminokyseliny opticky aktívne, ide o L-izomér, ak nie je špecifikovaný inak. Okrem toho v hore uvedenom všeobecnom vzorci hydroxyalkyl, hydroxyfenylalkyl a hydroxynaftylalkyl môžu obsahovať 1-4 hydroxy substituenty a COEi je vyjadrením pre -C=O Ei. Príklady 6
C=OEi zahrňujú p-hydroxyfenylpropionyl (t.j. -C=O CH2-CH2-C6H4-OH) a fenylpropionyl, prípadne ďalšie. Vo vzorci uvedenom v tejto práci disulfidická väzba medzi tiolovou skupinou na bočnom reťazci rezídua A! (napr.: Mpa, D-Mpa, Cys alebo D-Cys) a tiolovou skupinou na bočnom reťazci rezídua A9 (napr.: Mpa, D-Mpa, Cys alebo D-Cys) nie je vyjadrená. Peptid tohto charakteru je tu uvažovaný v inej forme napr.: H2-c[CysPhe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 s dvoma disulfidicky viazanými rezíduami (t.j. Cys) umiestnenými medzi dvoma zátvorkami nasledujúcimi za “c”.
Peptidy vynálezu môžu inhibovať uvoľnenie inzulínu v organizme objektu (cicavec ako aj človek - pacient). Takže peptidy sú prospešné na úpravu fyziologických podmienok, pri ktorých sa prejaví inhibícia uvoľňovania inzulínu, napr. typ diabetes II. Okrem toho peptidy vo vynáleze obsahujúce Tyr (I) rezíduum možno použiť na zobrazenie buniek obsahujúcich receptory somatostatínu (napr. SSTR- 5). Takéto peptidy vynálezu možno použiť tak in vivo na detekciu buniek majúcich somatostatínové receptory (napr. rakovinové bunky) alebo in vitro ako rádioligand v overovanom receptore somatostatínu.
Peptidy tohto vynálezu môžu byť poskytované vo forme farmaceutický prijateľných solí. Takéto soli vznikajú reakciami s organickými kyselinami (napr.: octová, mliečna, maleinová, citrónová, jablčná, askorbová, jantárová, benzoová, metánsulfónová, toluénsulfónová alebo pamoicová kyselina), s anorganickými kyselinami (napr.: kyselina chlorovodíková, sírová alebo fosforečná), s polymémymi kyselinami (napr.: tanín (kyselina trieslová), karboxymetylcelulóza, polymliečna, polyglykolová kyselina alebo kopolyméry polymliečno-glykolových kyselín).
Terapeuticky účinné množstvo peptidu tohto vynálezu a farmaceutický prijateľná nosná látka (napr.: uhličitan horečnatý, laktóza alebo fosfolipid, s ktorou terapeuticky účinná zlúčenina môže vytvárať micelu) spolu vytvárajú terapeutické zloženie (napr.: pilulka, tableta, kapsula alebo kvapalina) vhodné na podávanie potrebného peptidu pacientovi (napr.: orálne, intravenózne, transdermálne, inhalačné, vaginálne, podkožné, nazálne, iontoforeticky alebo intratracheálne). Pilulka, tableta alebo kapsula môže byť potiahnutá látkou, ktorá chráni jej zloženie pred pôsobením žalúdočnej kyseliny alebo pred pôsobením tráviacich enzýmov v žalúdku pacienta počas doby postačujúcej na prechod nestráveného zloženia do pacientovho tenkého čreva. Terapeutické zloženie môže tiež byť v biodegradovateľnej alebo nebiodegradovateľnej forme podporujúcej uvoľnenie látky pri podkožnej alebo vnútrosvalovej aplikácii. (Viď napr. U.S.Patents 3, 773, 919 a 4, 767, 628 a PCT Application No. WO 94/00148). Kontinuálne podávanie terapeutického zloženia možno dosiahnuť použitím implantovanej alebo externej pumpičky (napr. INFUSAID™ pumpy). Peptid možno podávať pred spaním pacienta.
Dávka peptidu z tohto vynálezu na liečbu vyššie uvedených ochorení sa mení v závislosti na spôsobe podania, veku, telesnej hmotnosti pacienta, na celkovom stave liečeného. Následne z uvedených skutočností ošetrujúci lekár alebo veterinár rozhodne o dávke. Takéto množstvo peptidu určené ošetrujúcim lekárom alebo veterinárom je označované v tejto práci ako “ terapeuticky efektívne množstvo”.
Uvažovaný dosah tohto vynálezu je použitie peptidu, (vyjadreného vyššie uvedeným vzorcom) tak pri liečbe ochorení spojených s potrebou inhibovať uvoľňovanie inzulínu, napr. diabetes typ II, ako aj v detekcii somatostatínových receptorov, napr. rádiometria.
Ďalšie základné rysy a výhody tohto vynálezu budú zrejmé z podrobného popisu a z nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Syntéza a použitie analógov somatostatínu z tohto vynálezu sú v dosahu schopností človeka s priemernými skúsenosťami v tejto oblasti. Ak nie je definované inak, všetky tu využívané technické a vedecké požiadavky (podmienky) majú rovnaký význam ako požiadavky bežne chápané človekom s priemernou skúsenosťou v oblasti, do ktorej tento vynález patrí. Tiež všetky publikácie, aplikácie patentov, patenty a ďalšie odkazy zmienené v tejto práci sú zapísané ako citácia.
Možno predpokladať, že človek skúsený v tejto oblasti môže vychádzajúc z tu uvedeného popisu využiť tento vynález v jeho maximálnej miere. Nasledujúce špecifické zhrnutia sú preto vysvetľované len ilustratívne neobmedzujúc kedykoľvek ďalšie doplnenia.
Syntéza analógov somatostatínu
Syntéza krátkych peptidov je dobre preštudovaná v tomto odbore (Stewart a koľ, Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Co., 2d ed., 1984). Nasledujúca je syntéza analógu 1. Ďalšie peptidy vynálezu možno pripraviť analogickým spôsobom osobou s priemernou skúsenosťou v tejto oblasti.
Benzylhydrylamín - polystyrénová živica (Advanced ChemTech, Inc., Louisville, K Y) (1,1 g, 0,5 mmol) vo forme chloridového iónu sa umiestnila v reakčnej nádobe peptidového syntetizátora Advanced ChemTech ACT 200 programovaného na dodávanie nasledujúcich činidiel / rozpúšťadiel :
(a) metylénchlorid; (b) 33% kyselina trifluóroctová v metylénchloride; (2 razy na 1 a 25 minút každý); (c) metylénchlorid; (d) etanol; (e) metylénchlorid; (f) 10% trietylamín v chloroforme.
Neutralizovaná živica sa miešala s Boc-S-4-metylbenzyl-Cys a diizopropylkarbodiimidom (1,5 mmol každý) v metylénchloride 1 hodinu a vzniknutá živica aminokyseliny sa potom podrobila krokom (a) až (f) podľa vyššie uvedeného premývacieho programu. Rovnakým postupom sa následne spojili nasledujúce aminokyseliny (1,5 mmol): Boc-Phe, Boc-O-benzyl-Thr, Boc-N-benzyloxykarbonyl-Lys, Boc-D-Trp, Boc-Phe, Boc-Phe a Boc-S-metylbenzyl-Cys. Po premytí a presušení živica mala hmotnosť 1,6g.
Živica (1,6 g, 0,5 mmol) sa potom zmiešala s anizolom (5 ml), s ditiotreitolom (100 mg) a bezvodým fluorovodíkom (35 ml) pri 0 °C a zmes sa miešala 45 minút. Nadbytok fluorovodíka sa rýchlo odparil pod prúdom suchého dusíka a voľný peptid sa vyzrážal a premyl éterom. Surový peptid sa potom rozpustil v 500 ml 90% kyseline octo9 vej, ku ktorej sa pridal koncentrovaný roztok jódu v metanole (l2/MeOH) až do pozorovateľného trvalého hnedého zafarbenia roztoku. Nadbytok 12 sa odstránil pridaním kyseliny askorbovej a roztok sa odparil na malý objem. Tento objem sa preniesol na kolónku SEPHADEX™ G-25 (2,5 x 90cm), ktorá sa premyla s 50% AcOH. Frakcie obsahujúce hlavnú zložku sa na základe analýz ultrafialovou absorpciou (UV) a tenkovrstvovou chromatografiou (TLC) spojili, ich objem sa odparením zmenšil a naniesol na kolónku (1,5 x 70 cm) VYDAC ™ oktadecylsilán silica (10 - 15 pm). Táto kolónka sa premývala s lineárnym gradientom elúcie od 80% A a 20% B do 40% A a 60% B, kde A je 0,1% roztok kyseliny trifluóroctovej (TFA) vo vode a B je 79,9% acetonitril, 20% voda a 0,1% TFA. Frakcie sa analyzovali tenkovrstvovou chromatografiou (TLC) a vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) a spojili sa tak, aby sa získala maximálna čistota roztoku. Opakovanou lyofilizáciou roztoku z vody sa získalo 95 mg produktu ako biely, vločkovitý prášok.
Homogénnosť (čistota) produktu sa potvrdila analýzou HPLC a TLC. Analýza aminokyseliny kyslého hydrolyzátu a matrice pomocou laserovej desorpcie v hmotnostnej spektrometrii (MALDI MS) potvrdila zloženie cyklického oktapeptidu (mólová hmotnosť MW vypočítaná : 1 077; mólová hmotnosť MW zistená : 1 080).
Nasledujúca je syntéza analógu V.
Benzylhydrylamín-polystyrénová živica (Advanced ChemTech, Inc.) (0,7 g, 0,25 mmol) vo forme chloridového iónu sa umiestnila do reakčnej banky peptidového syntetizátora Advanced ChemTech ACT 200 s programovaným dávkovaním nasledovných činidiel / rozpúšťadiel: (a) metylénchlorid; (b) 33% kyselina trifluóroctová v metylénchloride (2 razy na 1 a 25 minút každé); (c) metylénchlorid; (d) etanol; (e) metylénchlorid a (f) 10% trietylamín v chloroforme.
Neutralizovaná živica sa miešala s Boc-S-metylbenzyl-Cys a diizopropylkarbodiimidom (1,5 mmol každý) v metylénchloride po dobu 1 hodiny a vzniknutá živica aminokyseliny sa potom podrobila krokom (a) až (g) v už uvedenom premývacom prog10 ráme. Rovnakým postupom sa následne spájali nasledujúce aminokyseliny (1,5 mmol): Boc-Phe, Boc-O-benzyl-Thr, Boc-N-benzyloxykarbonyl-Lys, Boc-D-Trp, Boc-Pbe, Boc-Phe, Boc-Asn a Boc-S-metylbenzyl-Cys. Po premytí a vysušení hmotnosť získanej živice bola 1,2 g. Živica peptidu sa štiepila pôsobením HF a I2 cyklizácia sa uskutočnila ako je popísané vyššie. Po čistení na kolónke, ako je popísané vyššie, sa získalo 21 mg cyklického nonapeptidu, ktorého homogenita sa potvrdila analýzami HPLC a TLC. Analýza aminokyseliny v kyslom hydrolyzáte a MALDI MS potvrdila zloženie cyklického nonapeptidu (mólová hmotnosť MW vypočítaná: 1192; mólová hmotnosť MW zistená: 1 192).
Syntéza jodidovaných analógov somatostatínu v rezídue tyrozínu (napr. chloramín-T metóda) je podrobne popísaná a človek s priemernou zručnosťou, skúsenosťou v tejto oblasti je schopný ju zrealizovať (Czemick a kol., J. Biol. Chem. 258:5525 (1993) a European Patent No. 389, 180 BI).
Overenie viazania somatostatínového receptora (1) Overenie väzby ľudského SSTR-2 :
CHO-K1 (vaječník, čínsky škrečok) bunky sa získali z American Type Culture Collection (ATCC) (Rockville, MD) (ATCC No. CCL61) a sa obohatili s ľudskou SSTR-2 cDNA (Yamada a koľ, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89 : 251-255 (1992) a ATTC No. 79046) použijúc štandardné techniky známe v molekulovej biológii (Patel a koľ, Biochem. Biophys. Res. Commun. 198:605 (1994) ). Technicky čisté membrány sa pripravili homogenizovaním CHO-K1 buniek obohatených ľudským SSTR-2 v 20 ml ľadovo studenej 50 mM tris-HCl (tlmivý roztok A) použijúc homogenizátor POLYTRON™ (Brinkmann Instruments, Westbuiy, N Y) pri nastavení 6, 15 sekúnd. Ďalší objem tlmivého roztoku A sa pridal tak, aby získaný výsledný objem bol 40 ml a homogenát sa centrifugoval v odstredivke SORVAL™ SS-34 (DuPont, Newtown, CT) pri
II
000 otáčkach po dobu 10 minút pri teplote 0 - 4 °C. Vzniknutý supematant sa dekantoval a oddelil. Peleta sa opäť homogenizovala v ľadovo studenom tlmivom roztoku A, zriedila a centrifugovala ako predtým. Takto získaná peleta sa rozvírila v 10 mM trisHC1 a nechala sa na ľade do overenia viazania receptora.
Podiely membránového prípravku sa termostatovali po dobu 90 min pri teplote 25°C s 0,05 nM [125I-Tyr]MK-678 (2000 Ci/mmol ; c[N-metyl-Ala-Tyr (I125)-D-TrpLys-Val-Phe]) v 50 mM HEPES (pH 7.4) obsahujúc testovaný peptid v rôznych koncentráciách (napr.: 10'11 až 10'6 M), 10 mg/ml hovädzieho krvného albumínu (frakcia V, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), MgCl2 (5 mM), Trasylol (200 KlU/ml), bacitracín (0,02 mg/ml) a fenylmetylsulfofluorid (0,02 mg/ml). Výsledný testovaný objem bol 0,3 ml. Po termostatovaní sa uskutočnila rýchla filtrácia cez GF/C filtre (vlhčené v 0,3% polyetylénimíne po dobu 30 minút) použijúc filtračnú súpravu (Brandel, Gaithersburg, MD). Každá rúrka a filter sa potom premývali 3krát s 5 ml podielmi ľadovo studeného tlmivého roztoku A. Špecifické viazanie sa definovalo ako celková [125I-Tyr]MK-678 väzba mínus väzba vzniknutá v prítomnosti 200 nM somatostatínu-14.
Študovali sa nasledujúce testované peptidy : somatostatín-14, somatostatín-28, analóg I, analóg II, analóg III, analóg IV a analóg V. Štruktúry analógov I-V sú uvedené vyššie. K; hodnoty pre testované peptidy sa vypočítali podľa nasledujúceho vzorca :
Kj = IC50/[ 1+(LC/LEC)], kde IC50 je koncentrácia testovaného peptidu, ktorá inhibuje 50% špecifického naviazania rádioligandu [l25l-Tyr]MK-678, LC je koncentrácia rádioligandu (0,05 nM) a LEC je rovnovážna disociačná konštanta rádioligandu (0,155 nM). K; hodnoty vypočítané pre testované peptidy sú uvedené v tabuľke I v kolónke pod záhlavím “SSTR-2”.
(2) Overenie väzby ľudského SSTR-5
CHO-K1 bunky sa obohatili s ľudským SSTR-5 cDNA (Yamada a kol., Biochem. Biophys. Res. Cornmun., 195 : 844 (1993)) použijúc štandardné techniky známe v mo12 lekulovej biológii (Patel a kol., Biochem. Biophys. Res. Comm. 198 : 605 (1994)). Homogenizáciou CHO-K1 buniek obohatených s ľudským SSTR-5 v 20 ml ľadovo studenej 50 mM tris-HCl v homogenizátore POLYTRON1M (nastavenie 6, 15 s) sa pripravili technicky čisté membrány. Tlmivý roztok sa pridal do konečného objemu 40 ml a homogenát sa centrifugoval v odstredivke SORVAL™ SS-34 pri 39 000 otáčkach 10 minút pri teplote 0 - 4 °C. Získaný supematant sa dekantoval a odstránil. Peleta sa opäť homogenizovala v ľadovo studenom tlmivom roztoku, zriedila a centrifugovala, ako už bolo uvedené. Takto získaná peleta sa rozmiešala v 10 mM tris-HCl a uchovávala na ľade do skúšky receptorovej väzby.
Podiely membránového prípravku sa termostatovali 30 minút pri teplote 30 °C s 0,05 nM [,25I-Tyr”] somatostatín-14 (2000 Ci/mmol ; Amersham Corp., Arlington Heights, IL) v 50 mM HEPES (pH 7.4) obsahujúc testovaný peptid v rôznych koncentráciách (napr.: 10'11 až 10’6 M), 10 mg/ml hovädzieho krvného albumínu (frakcia V) MgCl2 (5 mM), Trasylol (200 KlU/ml), bacitracín (0,02 mg/ml) a fenylmetylsulfofluorid (0,02 mg/ml). Konečný testovaný objem bol 0,3 ml. Inkubácie jednotlivých podielov sa ukončili rýchlou filtráciou cez GF/C filtre (vlhčené v 0,3% polyetylénimíne po dobu 30 minút) použijúc Brandelovu filtračnú sadu. Každá filtračná rúrka a filter sa potom premyli 3krát s 5 ml podielmi ľadovo studeného tlmivého roztoku. Špecifické viazanie sa definovalo ako celková [l25I-Tyr11] somatostatín-14 väzba mínus väzba ligandu BIM23052 v prítomnosti 1000 nM somatostatínového receptora typ-5 (H2-D-Phe-Phe-PheD-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2). K; hodnoty pre testované peptidy sa vypočítali použijúc nasledovný vzorec :
IC5O/[1+(LC/LEC)], kde 1C5O je koncentrácia testovaného peptidu, ktorá zamedzuje vzniku 50% špecifického viazania rádioligandu [l25I-TyrH] somatostatín-14, LC je koncentrácia rádioligandu (0,05 nM) a LEC je rovnovážna disociačná konštanta rádioligandu (0,16 nM). K; hodnoty vypočítané pre jednotlivé testované peptidy sú uvedené v tabuľke I v kolónke pod záhlavím “SSTR-5”.
Tabuľka I tiež ukazuje jednotlivé pomery K, hodnôt pre ľudský SSTR-2 a pre ľudský SSTR-5. Peptidy uvedené vo vynáleze (napr.: analógy 1-V) majú pomery neočakávane väčšie ako 1 a teda sú selektívnejšie pre SSTR-5 ako pre SSTR-2.
Tabuľka I
Zlúčenina | SSTR-2 | SSTR-5 | SSTR-2/SSTR-5 |
Somatostatín-14 | 0,187 | 0,883 | 0,212 |
Somatostatín-28 | 0,242 | 0,383 | 0,632 |
Analóg I | 15,1 | 0,376 | 40,2 |
Analóg 11 | 13,0 | 2,63 | 4,94 |
Analóg III | 14,7 | 1,21 | 12,1 |
Analóg IV | 19,3 | 0,928 | 20,8 |
Analóg V | 129 | 2,43 | 53,1 |
Analóg VI | 6,19 | 0,34 | 18,2 |
Analóg VII | 8,07 | 4,145 | 1,94 |
Analóg VIII | 4,78 | 0,27 | 17,7 |
Analóg IX | 6,205 | 4,77 | 1,30 |
Analóg X | 15,0 | 0,74 | 20,1 |
Analóg XI | 34,83 | 28,04 | 1,24 |
Analóg XII | 59,20 | 5,78 | 10,2 |
Analóg XIII | 32,32 | 2,01 | 16,1 |
Je pochopiteľné, že cieľom detailného popisu vynálezu je objasniť a nie obmedzovať pole jeho pôsobenia, ktoré je definované pripojenými nárokmi. Ďalšie aspekty, výhody a modifikácie sú v dosahu konštatovaní.
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Peptid vzorca:R.A i - A2-A3-A4-D-Tip-Lys-A7-A8-A9-R3, /r2 kdeA! je D- alebo L- izomér Cys alebo Mpa;A2 je Asn, Gin, alifatická aminokyselina, aromatická aminokyselina, alebo vynechaný tento člen vo vzorci;A3 je aromatická aminokyselina;A4 je His alebo aromatická aminokyselina;A7 je Thr, Ser alebo alifatická aminokyselina;A8 je aromatická aminokyselina;A9 je D- alebo L-izomér Cys;Ri a R2 môžu byť nezávisle na sebe H, C,.|2 alkyl, C7.2o fenylalkyl, Ct |.2O naftylalkyl, Ci-12 hydroxyalkyl, C7.2o hydroxyfenylalkyl, C]|.2O hydroxynaftylalkyl alebo COEi kde E) je C|.12 alkyl, C7.20 fenylalkyl, C||.2o naftylalkyl, C|.]2 hydroxyalkyl, C7.20 hydroxyfenylalkyl alebo Cn.2o hydroxynaftylalkyl aR3 je NH2 alebo NH Y CH2Z, kde Y je Ci_i2 uhľovodíkový podiel a Z je H, OH, CO2H alebo CONH2 a disulfidická väzba spája vedľajšie reťazce rezíduí Ai a A9; alebo je vo forme farmaceutický účinnej soli.f
- 2. Peptid podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že každý člen reťazca A3 a A8 nezávisle na sebe môže byť Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH, OCH3. CH3 alebo NO2), o-XPhe (kde X je halogén, OH, OCH3, CH3 alebo NO2), pyridyl-Ala, Trp, β-Nal, 2,4dichlór-Phe, Tyr (1) alebo F5-Phe a A4 je His, Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH,OCH3, CH3 alebo NO2), o-X-Phe (kde X je halogén, OH, OCH3, CH3 alebo NO2), pyridyl-Ala, Trp, β-Nal, 2,4-dichlór-Phe, Tyr (I) alebo F5-Phe.
- 3. Peptid podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že A2 vo vzorci je vynechaný a A7 je Thr, Ser, Ala, Aib, Val, Leu, íle, Nie, Nva alebo Abu.
- 4. Peptid podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že A9 je Cys.
- 5. Peptid podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že každý člen reťazca A3 a A8 nezávisle na sebe môže byť Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH, alebo CH3), Tyr (I) alebo Trp a A4 je His, Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH alebo CH3), Tyr (I) alebo Trp.
- 6. Peptid podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že A7 je Thr alebo Ser.
- 7. Peptid podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že A3 je Phe, A4 je Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH, OCH3, CH3 alebo NO2), His, Tyr (I) alebo Trp a Ä8 je Phe alebo p-XPhe (kde X je halogén, OH, OCH3, CH3 alebo NO2).
- 8. Peptid podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že A3 je Phe, A4 je Phe,Tyr, Tyr (1) alebo Trp a A8 je Phe.
- 9. Peptid podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že R| a R2 nezávisle na sebe je H a R3 je NH2.
- 10. Peptid podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že má vzorec: H2-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Th.r-Phe-Cys]-NH2, H2-c[D-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2 alebo H2-c[Cys-Phe-Tyr (I)-D-Tip-Lys-Thr-Phe-cys]-NH2.
- 11. Peptid podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že má vzorec:H2-c[Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,H2-c[D-Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,H2-c[Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,H2-c[D-Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,H2-c[D-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,H2-c[D-Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,H2-c[Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2,H2-c[D-Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2H2-c[D-Cys-Phe-Tyr (I)- D-Tip-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,H2-c[Cys-Phe-Tyr (1)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2 alebo H2-c[D-Cys-Phe-Tyr (I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2.
- 12. Peptid podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že A2 je Asn, Gin, Ala, Aib, Val, Leu, íle, Nie, Nva, Abu, Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH, OCH3, CH3 alebo NO2), o-X-Phe (kde X je halogén, OH, OCH3, CH3 alebo NO2), pyridyl-Ala, Trp, β-Nal, 2,4-dichlór-Phe, Tyr (I) alebo F5-Phe a A7 je Thr, Ser, Ala, Aib, Val, Leu, íle, Nie, Nva alebo Abu.
- 13. Peptid podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že A9 je Cys.
- 14. Peptid podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že A3, A4 a A8 vo vzorci nezávisle na sebe môže byť Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH alebo CH3), Tyr (1) alebo Trp a A4 je His, Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH alebo CH3), Tyr (1) alebo Trp.
- 15. Peptid podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že A2 je Asn alebo Gin a A7 je Thr alebo Ser.
- 16. Peptid podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že A3 je Phe, A4 je Phe, p-X-Phe (kde X je halogén, OH, OCH3, CH3 alebo NO2), His, Tyr (1) alebo Trp a A8 je Phe alebo p-X-Phe (kde X je halogén, OH, OCH3, CH3 alebo NO2).
- 17. Peptid podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že A3 je Phe, A4 je Phe, Tyr, Tyr (1) alebo Tip a A8 je Phe.
- 18. Peptid podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že A2 je Asn, Ri a R2 je H a R3 je NH2.
- 19. Peptid podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že má vzorec : H2-c[Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2.
- 20.Peptid podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že má vzorec : H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,H2-c[Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, H2-c[D-Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Thjr-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Sér-Phe-Cys]-NH2, H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Phe-D-Tľp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[D-Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Asn-Phe-Tyr (I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Tyr (I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, H2-c[Cys-Asn-Phe-Tyr (1)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2 alebo H2-c[D-Cys-Asn-Phe-Tyr (I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH2.
- 21. Peptid podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že má vzorec:H2-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US463395P | 1995-09-29 | 1995-09-29 | |
US08/578,037 US5708135A (en) | 1995-09-29 | 1995-12-26 | Cyclic peptide analogs of somatostatin |
PCT/US1996/014230 WO1997011962A1 (en) | 1995-09-29 | 1996-09-04 | Cyclic peptide analogs of somatostatin |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK29298A3 true SK29298A3 (en) | 1998-08-05 |
Family
ID=26673267
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK292-98A SK29298A3 (en) | 1995-09-29 | 1996-09-04 | Cyclic peptide analogs of somatostatin |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5708135A (sk) |
EP (1) | EP0859785B1 (sk) |
JP (1) | JP3983806B2 (sk) |
KR (1) | KR100430716B1 (sk) |
CN (1) | CN1154657C (sk) |
AT (1) | ATE201696T1 (sk) |
AU (1) | AU711423B2 (sk) |
BR (1) | BR9610725A (sk) |
CA (1) | CA2229544C (sk) |
CZ (1) | CZ289282B6 (sk) |
DE (1) | DE69613137T2 (sk) |
DK (1) | DK0859785T3 (sk) |
ES (1) | ES2158340T3 (sk) |
GR (1) | GR3036447T3 (sk) |
HU (1) | HU221979B1 (sk) |
IL (2) | IL123357A0 (sk) |
NO (1) | NO318369B1 (sk) |
NZ (1) | NZ316822A (sk) |
PL (1) | PL325959A1 (sk) |
PT (1) | PT859785E (sk) |
SK (1) | SK29298A3 (sk) |
TW (1) | TW514642B (sk) |
WO (1) | WO1997011962A1 (sk) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7238340B1 (en) * | 1991-11-27 | 2007-07-03 | Cis Bio International | Monoamine, diamide, thiol-containing metal chelating agents |
US5708135A (en) * | 1995-09-29 | 1998-01-13 | Biomeasure Incorporated | Cyclic peptide analogs of somatostatin |
US6262229B1 (en) | 1996-12-04 | 2001-07-17 | Biomeasure Incorporated | Somatostatin antagonists |
ATE330966T1 (de) * | 1996-12-04 | 2006-07-15 | Sod Conseils Rech Applic | Somatostatin-antagonisten |
ATE234113T1 (de) * | 1997-05-01 | 2003-03-15 | Cedars Sinai Medical Center | Verfahren zur behandlung von hyperprolaktinämia und prolaktinomen |
US5972893A (en) * | 1997-05-06 | 1999-10-26 | Cedars-Sinai Medical Center | Method of treating hyperprolactinemia and prolactinomas |
EP1332762A1 (en) * | 1997-05-01 | 2003-08-06 | Cedars-Sinai Medical Center | Method of treating hyperprolactinemia and prolactinomas |
EP0981363B1 (en) * | 1997-05-13 | 2003-07-30 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Somatostatin agonists for decreasing body weight |
EP0981364B1 (en) * | 1997-05-13 | 2006-03-01 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Method and compositions for treating hyperlipidemia |
US6004928A (en) * | 1997-05-13 | 1999-12-21 | Biomeasure, Incorporated | Method of treating hyperlipidemia |
ES2216290T3 (es) * | 1997-05-13 | 2004-10-16 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Somatostatina y agonistas de la somatostatina para el tratamiento de insensibilidad a la insulina y de sindrome x. |
US6465613B1 (en) | 1998-11-19 | 2002-10-15 | Tulane University | Hydrophilic somatostatin analogs |
US6903074B1 (en) | 1999-06-04 | 2005-06-07 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Neuromedin b and somatostatin receptor agonists |
US6864234B1 (en) | 1999-06-25 | 2005-03-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Somatostatin agonists |
US6358491B1 (en) | 1999-08-27 | 2002-03-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Somatostatin analogs |
US6579967B1 (en) | 1999-12-14 | 2003-06-17 | The Salk Institute For Biological Studies | Receptor-selective somatostatin analogs |
US7019109B2 (en) * | 2001-03-16 | 2006-03-28 | The Salk Institute For Bilogical Studies | SSTR1-selective analogs |
PL369336A1 (en) | 2001-09-21 | 2005-04-18 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Diagnostic or therapeutic somatostatin or bombesin analog conjugates and uses thereof |
WO2003074551A2 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-12 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Conjugates of therapeutic or cytotoxic agents and biologically active peptides |
AU2003259172A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-02-09 | The Salk Institute For Biological Studies | Receptor (sstr4)- selective somatostatin analogs |
US20050118099A1 (en) * | 2003-03-10 | 2005-06-02 | Braslawsky Gary R. | Thiol-mediated drug attachment to targeting peptides |
CN100475271C (zh) | 2003-08-20 | 2009-04-08 | 加利福尼亚大学董事会 | 具有抑制生长激素释放活性的促生长素抑制素类似物 |
US8691761B2 (en) | 2006-10-16 | 2014-04-08 | Jean E. F. Rivier | Somatostatin receptor 2 antagonists |
BRPI0717135B8 (pt) | 2006-10-16 | 2021-05-25 | Salk Inst Biological Studies | antagonista peptídico cíclico de somastotatina e composição farmacêutica |
CA2818833A1 (en) | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Thomas Urs Thueer | Medicated module with automatic reservoir engagement |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2416048A1 (de) * | 1974-04-03 | 1975-10-30 | Hoechst Ag | Neue peptide mit biologischer wirkung |
US4133782A (en) * | 1976-06-07 | 1979-01-09 | The Salk Institute For Biological Studies | Somatostatin analogs with dissociated biological activities |
US4211693A (en) * | 1977-09-20 | 1980-07-08 | The Salk Institute For Biological Studies | Peptides with para-substituted phenylalanine |
US4225472A (en) * | 1979-05-29 | 1980-09-30 | American Home Products Corporation | Truncated somatostatin analogs |
FR2523125A1 (fr) * | 1982-03-08 | 1983-09-16 | Sanofi Sa | Analogues de la somatostatine a activite biologique modifiee et medicaments en contenant |
US4428942A (en) * | 1982-05-17 | 1984-01-31 | The Salk Institute For Biological Studies | Analogs of somatostatin |
GB8318552D0 (en) * | 1983-07-08 | 1983-08-10 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
US4853371A (en) * | 1986-06-17 | 1989-08-01 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Therapeutic somatostatin analogs |
US4798821A (en) * | 1987-03-02 | 1989-01-17 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive therapy for diabetics |
AU639371B2 (en) * | 1987-07-10 | 1993-07-22 | Novartis Ag | Method of treating breast cancer |
ATE140237T1 (de) * | 1989-12-08 | 1996-07-15 | Univ Tulane | Oktapeptidanaloge von somatostatin mit threonin in position 6 |
JPH03252783A (ja) * | 1990-03-02 | 1991-11-12 | Hitachi Ltd | データ処理装置 |
JPH04227540A (ja) * | 1990-04-04 | 1992-08-17 | Hitachi Ltd | 演算処理装置及びディジタル信号処理プロセッサ |
EP0673387B1 (en) * | 1992-12-11 | 1999-09-22 | University Of Florida | Materials and methods for control of pests |
JP3904244B2 (ja) * | 1993-09-17 | 2007-04-11 | 株式会社ルネサステクノロジ | シングル・チップ・データ処理装置 |
US5708135A (en) * | 1995-09-29 | 1998-01-13 | Biomeasure Incorporated | Cyclic peptide analogs of somatostatin |
JP3767085B2 (ja) * | 1996-09-04 | 2006-04-19 | セイコーエプソン株式会社 | 情報処理回路及びマイクロコンピュータ |
-
1995
- 1995-12-26 US US08/578,037 patent/US5708135A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-09-04 BR BR9610725A patent/BR9610725A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-09-04 JP JP51344497A patent/JP3983806B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-04 KR KR10-1998-0701664A patent/KR100430716B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-09-04 IL IL12335796A patent/IL123357A0/xx unknown
- 1996-09-04 DE DE69613137T patent/DE69613137T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-04 HU HU9802372A patent/HU221979B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-09-04 PT PT96929913T patent/PT859785E/pt unknown
- 1996-09-04 NZ NZ316822A patent/NZ316822A/en unknown
- 1996-09-04 AU AU69145/96A patent/AU711423B2/en not_active Ceased
- 1996-09-04 CZ CZ1998489A patent/CZ289282B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-04 SK SK292-98A patent/SK29298A3/sk unknown
- 1996-09-04 CA CA002229544A patent/CA2229544C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-04 ES ES96929913T patent/ES2158340T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-04 DK DK96929913T patent/DK0859785T3/da active
- 1996-09-04 EP EP96929913A patent/EP0859785B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-04 IL IL15569396A patent/IL155693A0/xx unknown
- 1996-09-04 PL PL96325959A patent/PL325959A1/xx unknown
- 1996-09-04 CN CNB961971770A patent/CN1154657C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-04 WO PCT/US1996/014230 patent/WO1997011962A1/en active IP Right Grant
- 1996-09-04 AT AT96929913T patent/ATE201696T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-26 TW TW085112054A patent/TW514642B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-13 US US09/006,348 patent/US6001801A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-27 NO NO19981395A patent/NO318369B1/no unknown
-
2001
- 2001-08-27 GR GR20010401297T patent/GR3036447T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK29298A3 (en) | Cyclic peptide analogs of somatostatin | |
DE69737787T2 (de) | Zyklische somatostatin-analoge mit einer hauptkette mit einer gespannten konformation | |
FI100719B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, muunnettujen bombesiini- j a litoriinipeptidianalogien valmistamiseksi | |
KR100689402B1 (ko) | 기본구조에 고리가 형성된 소마토스태틴 유사체 | |
DK172760B1 (da) | Lineære og cycliske analoge til alfa-MSH-fragmenter med ekstraordinær styrke, lægemiddel eller kosmetisk præparat indeholde | |
SK211290A3 (en) | Octapeptide and therapeutical agent containing the same | |
US6579967B1 (en) | Receptor-selective somatostatin analogs | |
KR100629013B1 (ko) | Igf-ⅰ 및 -ⅱ를 억제하는 gh-rh의 길항 유사체 | |
RU2263678C2 (ru) | Антагонисты соматостатина | |
AU715759B2 (en) | Neuromedin b receptor antagonists | |
EP0402313A1 (en) | Novel endothelin derivative | |
AU739557B2 (en) | Cyclic peptide analogs of somatostatin | |
RU2177006C2 (ru) | Циклические пептидные аналоги соматостатина | |
AU622123C (en) | Therapeutic peptides | |
CZ289370B6 (cs) | Peptid, jeho pouľití a farmaceutický prostředek | |
DE4431121A1 (de) | Herstellung von konformationsstabilisierten Calcitonin-Analoga mit erhöhter hypocalcämischer Wirkung in vivo |