KR20000004896A - 소마토스타틴의사이클릭펩타이드아날로그 - Google Patents

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모러이 실비안
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Abstract

디설파이드 결합이 N-말단 잔기 및 C-말단 잔기에 연결된 소마토스타틴의 사이클릭 아날로그.

Description

소마토스타틴의 사이클릭 펩타이드 아날로그
천연의 소마토스타틴(somatostatin)은 14-아미노산 이소폼(소마토스타틴-14) 및 18-아미노산 이소폼(소마토스타틴-28)의 두 가지 모두를 포함한다(Heiman 등, Neuroendocrinology, 45:429-436(1987)). 상기 천연 소마토스타틴의 짧은 반감기 때문에, 예를 들면 말단거대증의 치료를 위한 다양한 소마토스타틴 아날로그가 개발되어 지고 있다(Raynor 등, Molecular Pharmacol. 43:838 (1993)). 5개의 별도의 소마토스타틴 수용체가 동정되었고 특성화되었다(Hoyer 등, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 350:441(1994)). 소마토스타틴은 예를 들면 성장호르몬, 글루카곤, 인슐린, 아밀린 및 신경전달물질 분비와 같은 호르몬 분비의 조정을 포함하는 다양한 효과를 제공한다. 이들 효과의 일부는 특정 소마토스타틴 수용체에 결합과 연계되어진다. 예를 들면 성장호르몬의 저해는 소마토스타틴 타입-2 수용체("SSTR-2")에 기인한 것이고(Raynor 등, Molecular Pharmacol. 43:838(1993); Lloyd 등, Am. J. Physiol. 268:G102(1995)), 인슐린의 저해는 소마토스타틴 타입-5 수용체("SSTR-5")에 기인한 것이다(Coy 등, 197:366-371(1993)). 원하는 생물학적 반응에 대한 특정 소마토스타틴 수용체 서브타입에 대해서 선택적인 아날로그를 가지는 것은 원하지 않은 역효과를 유도할 수 있는 다른 수용체 서브타입과 상호반응을 줄이므로 바람직하다.
본 발명은 다음의 일반식으로 표현되는 펩타이드 또는 그의 제약학적으로 수용가능한 염에 관한 것이다.
R1
＼
A1-A2-A3-A4-D-Trp-Lys-A7-A8-A9-R3
／
R2
상기 식에서,
A1은 Cys, 또는 Mpa의 D- 또는 L-이성체;
A2는 Asn, Gln, 지방족 아미노산, 방향족 아미노산, 또는 결손;
A3은 방향족 아미노산;
A4는 His 또는 방향족 아미노산;
A7은 Thr, Ser, 또는 지방족 아미노산;
A8은 방향족 아미노산;
A9는 Cys의 D- 또는 L-이성체;
R1및 R2의 각각은 독립적으로 H, C1-12알킬, C7-20페닐알킬, C11-20나프틸알킬, C1-12하이드록시알킬, C7-20하이드록시페닐알킬, C11-20하이드록시나프틸알킬, 또는 COE1(상기에서, E1은 C1-12알킬, C7-20페닐알킬, C11-20나프틸알킬, C1-12하이드록시알킬, C7-20하이드록시페닐알킬, 또는 C11-20하이드록시나프틸알킬; 및
R3은 NH2또는 NH·Y·CH2·Z (상기에서 Y는 C1-12하이드로카본 모이어티(이가, 예를 들면 직쇄상 또는 분지상 알킬기) 및 Z는 H, OH, C02H, 또는 CONH2; 및
디설파이드 결합은 잔기 A1및 A9의 측쇄에 연결된다.
하나의 실시예에서는, 각각의 A3및 A8은 독립적으로 Phe, p-X-Phe(상기에서 X는 할로겐, OH, OCH3, CH3, 또는 N02), o-X-Phe(상기에서 X는 할로겐, OH, OCH3, CH3, 또는 N02), 피리딜-Ala, Trp, β-Nal, 2,4-디클로로-Phe, Tyr(I), 또는 F5-Phe, A4는 His, Phe, p-X-Phe (상기에서 X는 할로겐, OH, OCH3, CH3, 또는 N02), o-X-Phe(상기에서 X는 할로겐, OH, OCH3, CH3, 또는 N02), 피리딜-Ala, Trp, β-Nal, 2,4-디클로로-Phe, Tyr(I), 또는 F5-Phe, A는 Asn, Gln, Ala, Aib, Val, Leu, Ile, Nle, Nva, Abu, Phe, p-X-Phe (상기에서 X는 할로겐, OH, OCH3, CH3, 또는 N0) o-X-Phe (상기에서 X는 할로겐, OH, OCH3, CH3, 또는 N0), 피리딜-Ala, Trp, β-Nal, 2,4-디클로로-Phe, Tyr(I), 또는 F5-Phe, 또는 결손, 및 A7은 Thr, Ser, Ala, Aib, Val, Leu, Ile, Nle, Nva, 또는 Abu.
다른 실시예에서는, A9는 Cys, A3및 A8의 각각은 독립적으로 Phe, p-X-Phe (상기에서 X는 할로겐, OH, 또는 CH), Tyr(I), 또는 Trp, A4는 His, Phe, p-X-Phe (상기에서 X는 할로겐, OH, 또는 CH), Tyr(I), 또는 Trp, A는 Asn, Gln, 또는 결손, 및 A7은 Thr 또는 Ser.
또 다른 실시예에서는, A는 Asn 또는 결손, A은 Phe, A4는 Phe, His, p-X-Phe(상기에서 X는 할로겐, OH, 또는 CH), Tyr(Ⅰ), 또는 Trp, A8은 Phe 또는 p-X-Phe(상기에서 X는 할로겐, OH, 또는 CH), 및 R1및 R의 각각 독립적으로 H, 및 R은 NH.
이하는 상기 식에 의해서 표현되는 본 발명의 펩타이드의 일례이다.
H-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH(아날로그 I),
H-c[D-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH(아날로그 Ⅱ),
H-c[Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH,
H-c[D-Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH,
H-c[Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH,
H-c[D-Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH,
H-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH(아날로그 Ⅳ),
H-c[D-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH,,
H-c[Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH(아날로그 Ⅲ),
H-c[D-Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH,
-c[Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH,
H-c[D-Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH,
H-c[Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH(아날로그 Ⅷ),
H-c[D-Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH,
H-c[Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH,
-c[D-Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH,
H-c[Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH(아날로그 Ⅴ),
H-c[D-Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH,
H-c[Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH,
H-c[D-Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH,
H-c[Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH,
H-c[D-Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH.
H-c[Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH,
H-c[D-Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH,
H-c[Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH.
H-c[D-Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH,
H-c[Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH,
H-c[D-Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH,
H-c[Cys-Asn-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH,
H-c[D-Cys-Asn-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH,
H-c[Cys-Asn-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH,
H-c[D-Cys-Asn-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH,
H-c[Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH(아날로그 Ⅵ),
H-c[Cys-Phe-β-Nal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH(아날로그 Ⅶ),
H-c[Cys-Phe-Cpa-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH(아날로그 Ⅸ),
H-c[Mpa-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH(아날로그 Ⅹ),
H-c[Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-D-Cys]-NH(아날로그 ⅩI),
H-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Tyr-Cys]-NH(아날로그 ⅩⅡ),
H-c[Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH(아날로그 ⅩⅢ),
N-말단 아미노산을 제외하고는, 본 명세서에서 아미노산의 모든 약어(예를 들면, Ala 또는 A)는 -NH-CH(R)-CO-의 구조(상기에서 R은 아미노산의 측쇄(예를 들면, Ala에서 CH3)이다)를 나타낸다. N-말단 아미노산에서는, 약어는 Cys의 D- 또는 L-이성체라면, =N-CH(CH2SH)-CO-를 나타내고, Mpa의 D- 또는 L-이성체라면, =C(-CHSH)-CO-를 나타낸다(상기에서 R은 아미노산의 측쇄이다). Nle, Nva, 피리딜-Ala, F5-Phe, 2,4-디클로로-Phe, β-Nal, Abu, Mpa, Cpa, 및 Aib는 각각 다음의 α-아미노산에 대한 약어이다: 노를류신, 노르발린, β-피리딜-알라닌, 펜타플루오로-페닐알라닌, 2,4-디클로로페닐알라닌, β-나프틸알라닌, α-아미노부티르산, 메르캅토프로피온산, p-클로로페닐알라닌, 및 α-아미노이소부티르산. Tyr(I)는 예를 들면 I125, I127, I131과 같이 요오드가 방사활성의 동위원소인 경우에 요오드화된 티로신 잔기(예를 들면, 3-I-Tyr, 5-I-Tyr, 3,5-I-Tyr)를 나타낸다. 지방족 아미노산은 각각 독립적으로 탄화수소, 예를 들면 1-6 탄소의 직쇄 또는 분지상의 하나 또는 2개의 측쇄를 가진 α-아미노산이다. 지방족 아미노산의 일례로는 Ala, Aib, Val, Leu, Ile, Nle, Nva, 또는 Abu를 포함한다. 방향족 아미노산은 중성(즉, 산성 또는 염기성이 아님) 방향족 치환체 예를 들면 치환성 또는 비치환성 페닐, 나프틸, 또는 방향족 헤테로사이클기(예를 들면, 피리딜 또는 인돌일)의 측쇄를 가진 α-아미노산이다. 방향족 아미노산의 일례는 Phe, p-X-Phe (상기에서, X는 할로겐 (예를 들면, F, Cl, 또는 I), OH, OCH, CH, 또는 N0), o-X-Phe (상기에서 X는 할로겐, OH, OCH, CH또는 N0), 피리딜-Ala, Trp, β-Nal, 2,4-디클로로-Phe, Tyr(I), F5-Phe을 포함한다. 상기 아미노산 잔기가 광학적으로 활성인 경우에는, 특별히 한정하지 않는 경우에서는 L-이성체이다. 또한, 상기 일반식에서, 하이드록시알킬, 하이드록시페닐알킬, 및 하이드록시나프틸알킬은 1-4 하이드록시 치환기를 함유할 것이고, COE은 -C=O·E1을 나타내는 것이다. -C=O-E1의 일례로는 p-하이드록시페닐프로피오닐(즉, -C=O·CH-CH-C6H4-OH) 및 페닐프로피오닐을 포함하나 이것으로 제한되는 것은 아니다. 상기에서 설정된 식에서, 잔기 A1의 측쇄에 있는 티올기(예를 들면, Mpa, D-Mpa, Cys, 또는 D-Cys) 및 잔기 A9의 측쇄에 있는 티올기(예를 들면, Mpa, D-Mpa, Cys, 또는 D-Cys) 사이의 디설파이드 결합은 도시하지 않았다. 본 발명의 펩타이드는 또한 본 명세서에서 다른 형식, 예를 들면 "c" 뒤에 있는 2개의 괄호 사이에 위치한 2개의 디설파이드 결합잔기(즉, Cys)를 가진 H-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH로 표현된다.
본 발명의 펩타이드는 대상(인간 환자와 같은 포유류)에서 인슐린의 분비를 저해하는데 사용될 수가 있다. 따라서 상기 펩타이드는 인슐린의 분비의 저해가 유익한 생리상태, 예를 들면 타입Ⅱ 당뇨병의 치료에 유용하다. 또한, Tyr(Ⅰ) 잔기를 가진 본 발명의 펩타이드는 소마토스타틴 수용체(예를 들면, SSTR-5)를 함유한 이미지 셀(image cells)에 사용될 수가 있다. 본 발명의 상기 펩타이드들은 소마토스타틴 수용체를 가진 세포(예를 들면, 암세포)를 탐색하기 위해서 인비보 또는 인비트로에서 소마토스타틴 수용체 결합 분석에서 방사리간드(radioligand)로서 이용될 수가 있다.
본 발명의 펩타이드는 제약학적으로 수용가능한 염의 형태로 제공될 수 있다. 상기 염의 일례로는 유기산(예를 들면, 아세틱, 락틱, 말레익, 시트릭, 말릭, 아스코르빅, 숙시닉, 벤조익, 메탄술포닉, 톨루엔술포닉, 또는 파모익 에시드), 무기산(예를 들면, 하이드로클로릭 에시드, 황산, 또는 인산), 폴리머익 에시드(예를 들면, 탄닌산, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리락틱, 폴리글리콜릭 또는 폴리락틱-글리콜릭 에시드의 코폴리머)의 형태를 포함하나, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
치료학적 효과량의 본 발명의 펩타이드 및 제약학적으로 수용가능한 캐리어 물질(예를 들면, 치료학적 화합물과 함께 마이셀을 형성할 수 있는 인지질, 마그네슘 카보네이트, 또는 락토오스)은 함께 상기 펩타이드가 필요한 대상에게 투여(예를 들면, 구강, 정맥내, 경피의, 폐의, 질의, 피하의, 비강의, 이온삼투압의, 또는 기관지내의)하기 위한 치료학적 조성물(예를 들면 정체, 타블렛, 캡슐 또는 액상)을 형성한다. 상기 정제, 타블렛 또는 캡슐은 상기 대상의 소장으로 소화되지 않도록 충분한 시간동안 상기 조성물을 위산 또는 장내 효소로부터 보호할 수 있는 물질로 코팅될 수가 있다. 상기 치료학적 조성물은 피하 또는 근육내 투여를 위해서 생분해성 또는 생불분해성 서방성 분비 제제의 형태일 수가 있다. 예를 들면 미국 특허 제3,773,919로 및 제4,767,628호 및 PCT 출원 제WO94/00148호 참조. 연속 투여는 치료학적 조성물을 투여하기 위해서 이식형 또는 외부형 펌프(예를 들면, INFUSAIDTM펌프)를 이용하여 획득될 수 있다. 상기 펩타이드는 환자의 취침 전에 투여될 수 있다.
상기 언급된 질병 또는 이상을 치료하는 본 발명의 펩타이드의 투여량은 투여의 방법, 대상의 연령 및 체중 및 치료받을 대상의 상태에 따라서 다양하다. 궁극적으로 담당 의사 또는 수의사에 의해서 결정될 것이다. 담당 의사 또는 수의사에 의해서 결정된 상기 펩타이드의 함량을 본 명세서에서는 "치료학적 효과량"으로 표현된다.
또한, 본 발명의 범위에 속한다고 고려되는 것은 인슐린 분비의 저해가 요구되는 것과 관련된 질병 또는 이상, 예를 들면 타입Ⅱ 당뇨병,의 치료 용도 및 소마토스타틴 수용체의 탐지, 예를 들면 방사 이미징, 용도 모두를 위한 것으로, 상기 일반식으로 표현되는 펩타이드이다.
본 발명의 다른 특징 및 장점은 상세한 설명 및 청구의 범위에서 분명해 질 것이다.
본 발명의 소마토스타틴 아날로그의 합성과 사용은 당업자의 능력으로 가능하다. 달리 한정하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속한 기술의 당업자라면 흔히 이해되어지는 의미이다. 또한, 모든 출판물, 특허 출원서, 특허, 및 본 명세서에서 언급된 기타 참고자료는 자료로서 원용된다.
당업자가 본 명세서의 상세한 설명에 기초하여 본 발명을 충분한 정도까지 이용할 수 있을 것이라 고려된다. 따라서 다음의 실시예는 단순히 설명하고자 하는 것이고 어떠한 의미로도 개시된 바를 제한하고자 하는 것은 아니다.
소마토스타틴 아날로그의 합성
짧은 펩타이드의 합성은 펩타이드 분야에서 자주 연구된다. 예를 들면 Stewart 등, Solid Phase Peptide Synthesis (Pierce Chemical Co., 2d ed., 1984) 참조. 다음은 아날로그 I의 합성이다. 본 발명의 다른 펩타이드는 당업자에 의해서 동일한 방법으로 제조될 수 있다.
염화물 이온 형태에서 벤질하이드릴아민-폴리스티렌 수지(Advanced ChemTech, Inc., Louisville, KY) (1.1 g, 0.5 mmole)를 다음의 시약/용매를 운반하도록 프로그램된 Advanced ChemTech ACT 200 펩타이드 합성기의 반응관에 위치하였다: (a) 메틸렌 클로라이드; (b) 메틸렌 클로라이드에 있는 33% 트리플루오로아세트산(각각 1 및 25분 동안 2회); (c) 메틸렌 클로라이드; (d) 에탄올; (e) 메틸렌 클로라이드; 및 (f)클로로포름에 있는 10% 트리에틸아민.
중성화된 수지는 Boc-S-4-메틸벤질-Cys 및 디이소프로필카르보디이미드 (각각 1.5 mmole)와 함께 메틸렌 클로라이드에서 1 시간 동안 교반되었고, 그후, 생성된 아미노산 수지는 세정 프로그램에서 단계 (a) 내지 (f)까지 순환된다. 다음의 아미노산(1.5 mmole)은 동일한 공정에 의해서 연속적으로 결합되었다: Boc-Phe, Boc-0-벤질-Thr, Boc-N-벤질옥시카르보닐-Lys, Boc-D-Trp, Boc-Phe, Boc-Phe, 및 Boc-S-메틸벤질-Cys. 세정 및 건조 후에, 최종 수지는 1.6g 이였다.
상기 수지(1.6g, 0.5 mmole)는 아니솔(anisole) (5 ml), 디티오트레이톨 (100 mg), 및 무수 불화수소(35ml)와 함께 0℃에서 혼합되고 45분간 교반되었다. 과잉의 불화수소는 건조 질소의 유통 하에 빠르게 증발되었고, 유리 펩타이드는 침전되었고 에테르로 세정되었다. 이후, 조펩타이드는 영구적으로 갈색이 얻어질 때까지 I2/MeOH의 농축액이 첨가된 90% 아세트산의 500㎖에 용해되었다. 과잉의 I2는 아스코르빈산을 첨가하여 제거되었고, 상기 용액은 50% AcOH로 용출된 SEPHADEXTMG-25의 칼럼(2.5×90cm)에 적용되는 작은 부피로 증발되었다. 자외선(UV) 흡수 및 박막 크로마토그래피에 의해서 주성분을 함유한 분획은 풀(pool)이 되고, 작은 분량으로 증발되고 VYDACTM옥타데실실란 실리카(10-15㎛)의 칼럼(1.5×70cm)에 적용된다. 이 칼럼은 80% A 및 20% B에서 40% A 및 60% B로의 선형 구배로 용출되었다. 상기에서 A는 물에 있는 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)이고, B는 79.9% 아세토니트릴, 20% 물, 및 0.1% TFA이다. 분획은 박막 크로마토그래피(tlc) 및 분석용 고성능 액체 크로마토그래피(hplc)에 의해서 실험되었고, 최고의 순도를 제공하도록 풀이 되었다. 물에서 상기 용액을 반복적으로 냉동건조하여 백색의 솜털같은 분말인 생성물 95㎎을 얻었다.
상기 생성물은 hplc 및 tlc에 의해서 균일하다는 것이 확인된다. 산의 가수분해물의 아미노산 분석 및 매트릭스-보조 레이저 탈착 매스 스펙트로메트리(matrix-assisted laser desorption mass spectrometry)(MALDIMS)는 상기 사이클릭 옥타펩타이드의 조성물(계산된 MW 1077; 확인된 MW 1080)을 확인하였다.
다음은 아날로그 Ⅴ의 합성이다.
염화물 이온 형태에 있는 벤질하이드릴아민-폴리스티렌 수지(Advanced ChemTech, Inc.)(0.7g, 0.25mmole)는 다음의 시약/용매를 10% 트리에틸아민을 운반하도록 프로그램된 Advanced ChemTech ACT 200 펩타이드 합성기의 반응관에 위치하였다: (a) 메틸렌 클로라이드; (b) 메틸렌 클로라이드에 있는 33% 트리플루오로아세트산(각각 1 및 25분의 2회); (c) 메틸렌 클로라이드; (d) 에탄올; (e) 메틸렌 클로라이드; 및 (f) 클로로포옴.
중성화된 수지는 Boc-S-메틸벤질-Cys 및 디이소프로필카르보디이미드(각각 1.5 mmole)와 함께 메틸렌 클로라이드에서 1시간동안 교반되었고 이후, 생성된 아미노산 수지는 세정 프로그램에서 단계 (a) 내지 (g)까지 순환되었다. 다음의 아미노산(1.5 mmole)은 그후에 동일한 공정에 의해서 연속적으로 결합되었다: Boc-Phe, Boc-o-벤질-Thr, Boc-N-벤질옥시카르보닐-Lys, Boc-D-Trp, Boc-Phe, Boc-Phe, Boc-Asn, 및 Boc-S-메틸벤질-Cys. 세정 및 건조 후, 상기 최종 수지는 1.2g 었다. 상기 펩타이드 수지는 상기에서 설명된 바와 같이 HF 분할 및 I2사이클화가 실시되었다. 칼럼 정제는 이상에서 설명된 바와 같이 hplc 및 tlc에 의해서 균질화된 것이 밝혀진 사이클릭 노나펩타이드 21mg을 산출하였다. 산의 가수분해물의 아미노산 분석 및 MALDI MS으로 상기 사이클릭 노나펩타이드의 조성물(계산된 MW 1192; 확인된 MW 1192)을 확인하였다.
티로신 잔기에서 요오드화된 소마토스타틴 아날로그의 합성(예를 들면 클로르아민-T 방법)은 잘 자료화되어 있고 당업자의 능력에 속하는 것이다. Czernick 등, J. Biol. Chem. 258:5525(1993) 및 유럽특허 제389,180 B1 참조.
소마토스타틴 수용체 결합 분석
(1) 인간 SSTR-2 결합 분석:
CHO-K1(난자, 중국 햄스터)세포는 American Type Culture Collection (ATCC)(Rockville, MD)(ATCC No. CCL61)에서 제공되었고, Yamada 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:251-255 (1992)에서 설명되고 분자생물학 분야에서 알려진 표준기술을 이용하여, ATCC(ATCC No. 79046)에서 구입가능한 인간 SSTR-2 cDNA를 트렌스펙션 시켰다. 예를 들면, Patel 등, Biochem. Biophys. Res. Commun. 198:605(1994) 참조. 조막(crude membrane)은 인간 SSTR-2 트랜스펙션된 Cho-K1 세포를 아이스 냉각된 50mM 트리스-HCl(버퍼 A)의 20ml에서 POLYTRONTM균질기(Brinkmann Instruments, Westbury, NY)로 15초동안 6에 설정하여 균질화하여 준비하였다. 추가의 버퍼 A는 40mL의 최종 부피를 얻기 위해서 첨가되었고, 상기 균질물은 SORVALTMSS-34 로터(DuPont, Newtown, CT)에서 0-4℃에서 10분 동안 39,000g로 원심분리하였다. 상기 결과 상청액은 따라 버려졌다. 펠렛은 아이스 냉각된 버퍼 A에서 재균질화되고 희석되고 이전과 같이 원심분리되었다. 상기 최종 펠렛은 10mM 트리스 HCl에서 재부유되었고 수용체 결합 분석을 위해서 아이스에 보관되었다.
상기 막 제조물의 분취량은 25℃에서 90분간 0.05 nM [125I-Tyr]MK-678(2000 Ci/mmol; c[N-메틸-Ala-Tyr(I125)-D-Trp-Lys-Val-Phe])와 함께 10 mg/ml 소의 혈청 알부민(분획 V, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), MgCl(5 mM), 트라실올(200 KIU/ml), 박시트라신(0.02 mg/ml), 페닐메틸-술포닐 플루오라이드(0.02 mg/ml), 및 다양한 농도(예를 들면 10-11내지 10-6M)의 테스트 펩타이드를 함유한 50mM HEPES (pH 7.4)에서 배양하였다. 최종 분석 용량은 0.3㎖였다. 상기 배양은 여과 분기관(Brandel, Gaithersburg, MD)을 사용하여 GF/C 필터(0.3% 폴리에틸렌이민에서 30분 동안 예비 침지됨)를 통해서 급속 여과에 의해서 중지되었다. 각각의 튜브 및 필터는 이후에 아이스-냉각된 버퍼의 5ml 분취량으로 3회 세정되었다. 특이적 결합은 총 [125I-Tyr]MK-678 결합에서 200nM 소마토스타틴-14에 존재하는 결합을 뺀 것으로 정의된다.
다음의 테스트 펩타이드가 분석되었다: 소마토스타틴-14, 소마토스타틴-28, 아날로그 I, 아날로그 II, 아날로그 III, 아날로그 IV, 및 아날로그 V. 상기 아날로그 I-V의 구조는 상기에서 나타나 있다. 상기 테스트 펩타이드의 Ki 값은 다음의 식을 이용하여 계산되었다:
Ki = IC50/[1+(LC/LEC)] 상기에서, IC50은 방사리간드 [125I-Tyr]MK-678의 상기 특정 결합의 50%를 저해하는데 요구되는 테스트 펩타이드의 농도이고, LC는 방사리간드(0.05mM)의 농도이고, LEC는 방사리간드의 평형 분리상수(0.155nM)이다. 상기 테스트 펩타이드를 위해 계산된 Ki값은 표 1의 "SSTR-2"라고 표제된 아래의 열에 나타나 있다.
(2) 인간 SSTR-5 결합 분석:
분자생물학 분야에서 알려진 표준기술을 이용하여 Yamada 등, Biochem Biophys. Res. Commun., 195-844(1993)에서 설명된 CHO-K1 세포를 인간 SSTR-5 cDNA로 트렌스펙션시켰다. 예를 들면 Patel 등, Biochem. Biophys. Res. Commun., 198:605(1994) 참조. 조막은 인간 SSTR-5 트렌스펙션된 CHO-K1 세포를 아이스 냉각된 50mM 트리스-HCl 20ml에서 POLYTRONTM균질기(15초동안 6에 설정)로 균질화하여 준비하였다. 버퍼는 40m의 최종 부피를 얻기 위해서 첨가되었고, 상기 균질물은 SORVALTMSS-34 로터에서 0-4℃에서 10분 동안 39,000g로 원심분리하였다. 상기 결과 상청액은 따라 버려졌다. 펠렛은 아이스 냉각된 버퍼에서 재균질화되고 희석되고 이전과 같이 원심분리되었다. 최종 펠렛은 10mM 트리스 HCl에서 재부유되었고 수용체 결합 분석을 위해서 아이스에 보관되었다.
상기 막 제조물의 분취량은 30℃에서 30분간 0.05 nM [125I-Tyr11]소마토스타틴-14(2000 Ci/mmol; Amersham Corp., Alington Heights, IL)과 함께, 10 mg/ml 소의 혈청 알부민(분획 V), MgCl(5 mM), 트라실올(200 KIU/ml), 박시트라신(0.02 mg/ml), 페닐메틸-술포닐 플루오라이드(0.02 mg/ml), 및 다양한 농도(예를 들면 10-11내지 10-6M)의 테스트 펩타이드를 함유한 50mM HEPES (pH 7.4)에서 배양하였다. 최종 분석 용량은 0.3㎖였다. 상기 배양은 Brandel 여과 분기관을 사용하여 GF/C 필터(0.3% 폴리에틸렌이민에서 30분 동안 예비 침지됨)를 통해서 빠른 여과에 의해서 중지되었다. 각각의 튜브 및 필터는 이후에 아이스-냉각된 버퍼의 5ml 분취량으로 3회 세정되었다. 특이적 결합은 총 [125I-Tyr11]소마토스타틴-14 결합에서 소마토스타틴 타입-5 수용체 리간드 BIM-23052(H2-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2)의 1000nM에 존재하는 결합을 뺀 것으로 정의된다. 상기 테스트 펩타이드의 Ki 값은 다음의 식을 이용하여 계산되었다: IC50/[1+(LC/LEC)], 상기에서 IC50는 방사리간드 [125I-Tyr11]소마토스타틴-14의 상기 특이적 결합의 50%를 저해하는데 요구되는 테스트 펩타이드의 농도이고, LC는 방사리간드(0.05nM)의 농도이고, LEC는 방사리간드의 평형 분리상수(0.16nM)이다. 상기 테스트 펩타이드를 위해 계산된 Ki값은 표 1의 "SSTR-5"라고 표제된 이하의 열에 나타나 있다.
표 1은 인간 SSTR-2의 Ki'값과 인간 SSTR-5의 Ki값의 상대적인 비율을 보여준다. 본 발명의 펩타이드(예를 들면, 아날로그 I-V)는 1 이상의 의외의 비율을 가지므로 SSTR-2에 대해서보다는 SSTR-5에 대해서 보다 선택적이다.
화합물 SSTR-2 SSTR-5 SSTR-2/SSTR-5
소마토스타틴-14 0.187 0.883 0.212
소마토스타틴-28 0.242 0.383 0.632
아날로그 Ⅰ 15.1 0.376 40.2
아날로그 Ⅱ 13.0 2.63 4.94
아날로그 Ⅲ 14.7 1.21 12.1
아날로그 Ⅳ 19.3 0.928 20.8
아날로그 Ⅴ 129 2.43 53.1
아날로그 Ⅵ 6.19 0.34 18.2
아날로그 Ⅶ 8.07 4.145 1.94
아날로그 Ⅷ 4.78 0.27 17.7
아날로그 Ⅸ 6.205 4.77 1.30
아날로그 Ⅹ 15.0 0.744 20.1
아날로그 ⅩⅠ 34.83 28.04 1.24
아날로그 ⅩⅡ 59.20 5.78 10.2
아날로그 ⅩⅢ 32.32 2.01 16.1
기타 실시예
본 발명은 상기 상세한 설명과 결합되어 설명되나, 상기의 설명은 예시하고자 한 것이고 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다. 본 발명의 범위는 첨부된 청구의 범위에 의해서 한정된다. 다른 양태와 장점 및 수정은 다음의 청구의 범위 내에 있다.

Claims (21)

  1. 하기 식의 펩타이드 또는 그의 제약학적으로 수용가능한 염:
    R1
    ＼
    A1-A2-A3-A4-D-Trp-Lys-A7-A8-A9-R3
    ／
    R2
    상기 식에서,
    A1은 Cys 또는 Mpa의 D- 또는 L-이성체;
    A2는 Asn, Gln, 지방족 아미노산, 방향족 아미노산, 또는 결손;
    A3은 방향족 아미노산;
    A4는 His 또는 방향족 아미노산;
    A7은 Thr, Ser, 또는 지방족 아미노산;
    A8은 방향족 아미노산;
    A9는 Cys의 D- 또는 L-이성체;
    R1및 R2의 각각은 독립적으로 H, C1-12알킬, C7-20페닐알킬, C11-20나프틸알킬, C1-12하이드록시알킬, C7-20하이드록시페닐알킬, C11-20하이드록시나프틸알킬, 또는 COE1(상기에서, E1은 C1-12알킬, C7-20페닐알킬, C11-20나프틸알킬, C1-12하이드록시알킬, C7-20하이드록시페닐알킬, 또는 C11-20하이드록시나프틸알킬; 및
    R3은 NH2또는 NH·Y·CH2·Z (상기에서 Y는 C1-12하이드로카본 모이어티 및 Z는 H, OH, C02H, 또는 CONH2); 및
    디설파이드 결합은 잔기 A1및 A9의 측쇄에 연결된다.
  2. 제 1 항에 있어서, A3및 A8의 각각은 독립적으로 Phe, p-X-Phe(상기에서 X는 할로겐, OH, OCH3, CH3, 또는 N02), o-X-Phe(상기에서 X는 할로겐, OH, OCH3, CH3, 또는 N02), 피리딜-Ala, Trp, β-Nal, 2,4-디클로로-Phe, Tyr(I), 또는 F5-Phe, A4는 His, Phe, p-X-Phe (상기에서 X는 할로겐, OH, OCH3, CH3, 또는 N02), o-X-Phe(상기에서 X는 할로겐, OH, OCH3, CH3, 또는 N02), 피리딜-Ala, Trp, β-Nal, 2,4-디클로로-Phe, Tyr(I), 또는 F5-Phe인 것인 펩타이드.
  3. 제 2 항에 있어서, A는 결손이고, A7은 Thr, Ser, Ala, Aib, Val, Leu, Ile, Nle, Nva, 또는 Abu인 것인 펩타이드.
  4. 제 3 항에 있어서, A9는 Cys인 펩타이드.
  5. 제 4 항에 있어서, A3및 A8의 각각은 독립적으로 Phe, p-X-Phe (상기에서 X는 할로겐, OH, 또는 CH), Tyr(I), 또는 Trp이고, 그리고 A4는 His, Phe, p-X-Phe (상기에서 X는 할로겐, OH, 또는 CH), Tyr(I), 또는 Trp인 것인 펩타이드.
  6. 제 5 항에 있어서, A7은 Thr 또는 Ser인 것인 펩타이드.
  7. 제 6 항에 있어서, A은 Phe, A4는 Phe, p-X-Phe(상기에서 X는 할로겐, OH, OCH, CH또는 NO2), His, Tyr(Ⅰ), 또는 Trp, 및 A8은 Phe 또는 p-X-Phe(상기에서 X는 할로겐, OH, OCH, CH또는 NO2)인 것인 펩타이드.
  8. 제 6 항에 있어서, A3은 Phe, A4는 Phe, Tyr, Tyr(Ⅰ), 또는 Trp이고, 그리고 A8은 Phe인 것인 펩타이드.
  9. 제 8 항에 있어서, R1및 R의 각각은 독립적으로 H, 및 R은 NH인 것인 펩타이드.
  10. 제 9 항에 있어서,
    H-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH,
    H-c[D-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH,
    H-c[Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH,
    H-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH, 또는
    H-c[Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH:의 식인 펩타이드.
  11. 제 7 항에 있어서,
    H-c[Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH,
    H-c[D-Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH,
    H-c[Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH,
    H-c[D-Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH,
    H-c[D-Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH,
    H-c[D-Cys-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH,
    H-c[Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH,
    H-c[D-Cys-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH,
    H-c[D-Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH,
    H-c[Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH, 또는
    H-c[D-Cys-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH:의 식인 펩타이드.
  12. 제 2 항에 있어서, A는 Asn, Gln, Ala, Aib, Val, Leu, Ile, Nle, Nva, Abu, Phe, p-X-Phe(상기에서 X는 할로겐, OH, OCH, CH, 또는 N0), o-X-Phe (상기에서 X는 할로겐, OH, OCH, CH, 또는 N0), 피리딜-Ala, Trp, β-Nal, 2,4-디클로로-Phe, Tyr(I), 또는 F5-Phe이고, 그리고 A7은 Thr, Ser, Ala, Aib, Val, Leu, Ile, Nle, Nva, 또는 Abu인 것인 펩타이드.
  13. 제 12 항에 있어서, A9는 Cys인 것인 펩타이드.
  14. 제 13 항에 있어서, A, A4, 및 A8의 각각은 독립적으로 Phe, p-X-Phe (상기에서 X는 할로겐, OH, 또는 CH), Tyr(I), 또는 Trp이고, 그리고 A4는 His, Phe, p-X-Phe (상기에서 X는 할로겐, OH, 또는 CH), Tyr(Ⅰ) 또는 Trp인 것인 펩타이드.
  15. 제 14 항에 있어서, A는 Asn 또는 Gln이고, 그리고 A7은 Thr 또는 Ser인 것인 펩타이드.
  16. 제 15 항에 있어서, A은 Phe이고, A4는 Phe, p-X-Phe(상기에는 X는 할로겐, OH, OCH, CH, 또는 N0), His, Tyr (I), 또는 Trp이고, 그리고 A8은 Phe 또는 p-X-Phe (상기에서 X는 할로겐, OH, OCH, CH, 또는 N0)인 것인 펩타이드.
  17. 제 16 항에 있어서, A은 Phe이고, A4는 Phe, Tyr, Tyr(I), 또는 Trp이고, 그리고 A8은Phe인 것인 펩타이드.
  18. 제 17 항에 있어서, A는 Asn이고, R1및 R의 각각은 독립적으로 H이고, 그리고 R은 NH인 것인 펩타이드.
  19. 제 18 항에 있어서,
    H-c[Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH의 식인 펩타이드.
  20. 제 16 항에 있어서,
    H-c[D-Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH,
    H-c[Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH,
    H-c[D-Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH,
    H-c[Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH,
    H-c[D-Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH,
    H-c[Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH,
    H-c[D-Cys-Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH,
    H-c[Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH,
    H-c[D-Cys-Asn-Phe-Trp-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH,
    H-c[Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH,
    H-c[D-Cys-Asn-Phe-His-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH,
    H-c[Cys-Asn-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH,
    H-c[D-Cys-Asn-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH,
    H-c[Cys-Asn-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH, 또는
    H-c[D-Cys-Asn-Phe-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Ser-Phe-Cys]-NH:의 식인 펩타이드.
  21. 제 1 항에 있어서,
    H-c[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH:의 식인 펩타이드.
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