CN1154746C - 酶促合成手性胺的改进 - Google Patents
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Abstract
在用转氨酶从酮立体选择性合成手性胺中，以2-氨基丙烷作为胺供体。在一个典型的实施例中，在作为胺供体的2-氨基丙烷存在下，使甲氧基丙酮与转氨酶接触，直到充足数量的甲氧基丙酮转化成(S)-1-甲氧基-2-氨基丙烷并且2-氨基丙烷转化成丙酮来制得(S)-1-甲氧基-2-氨基丙烷的。在第二个实施例中，在作为胺供体的2-氨基丙烷存在下，使丙酮酸与转氨酶接触制得L-丙氨酸。
Description
本发明涉及对含氨基的手性化合物(如手性胺)的酶促合成的改进。
美国专利No.4,950,606、No.5,169,780、No.5,300,437和No.5,360,724(在此引用作为参考)叙述了借助氨基酸转氨酶的手性胺的对映体富集。氨基酸转氨酶是在各种微生物包括假单胞菌属，埃希氏杆菌属，芽胞杆菌属，酵母属，汉逊酵母属，假丝酵母菌属，链霉菌属，曲霉属，和链孢霉中的依赖吡哆醛磷酸酯的酶。两种氨基酸转氨酶EC 2.6.1.18和EC 2.6.1-19被Yonaha等[Agric.Biol.Chem.47(10)，2257-2265(1983)]结晶和鉴定。
美国专利No.4,950,606、No.5,169,780和No.5,300,437揭示了可以通过恒化器培养来分离得到含转氨酶的微生物的单个菌株，也就是在含有氨基受体和作为唯一氮源的胺的限定化学环境中恒定的培养。上述专利中如此分离而得的典型菌株被定义为巨大芽胞杆菌(美国典型培养物保藏中心，ATCC)。一般ω-氨基酸转氨酶代谢氨基连在非手性碳原子终端上的氨基酸，而且在这种化学恒定器的培养基中作为氮源利用的胺可以是同一类型的非手性胺如正辛胺，环己胺，1，4-丁二胺，1，6-己二胺，6-氨基己烯酸，4-氨基丁酸，酪胺和苄胺。同样在这些专利中也报道了，在这种化学恒定器的培养基中作为氮源利用的胺可以是以下的手性胺，如2-氨基丁烷，α-苯乙胺和2-氨基-4-苯基丁烷。也可用手性氨基酸如L-赖氨酸，L-鸟氨酸，β-丙氨酸和牛磺酸。
除了对映体的富集外，美国专利No. No.4,950,606、No.5,169,780和No.5,300,437揭示了，在一个氨基供体存在时，通过氨基酸转氨酶对分子式为R-1COR2(其中R1和R2分别为不同的烷基或芳基基团)的酮的作用可立体选择性合成胺的一种手性形态。其中的氨基供体与在恒化器培养基中作为氮源的胺相似；例如氨基基团连接在终端碳原子上的非手性胺，如丙胺和苄胺，氨基基团连接在终端碳原子上的手性胺，如(S)-2-氨基丁烷，和手性氨基酸，如L-丙氨酸和L-天冬氨酸。
本发明以如下发现为基础，非手性胺2-氨基丙烷与氨基基团连在终端碳原子上的非手性胺或氨基基团连接在非终端碳原子上的手性胺相比，在转氨酶胺合成中作为胺供体出奇的好。因此本发明就是对于这种已知的在氨基供体存在的情况下使酮与转氨酶接触而立体选择性的合成手性胺的改进，其中将2-氨基丙烷作为氨基供体。
在这里所用的术语“手性胺”是具有最宽的含有。就象上面引用的专利所述的，已知的立体选择性合成可应用于各种不同的、混合的和功能类型的脂族化合物和脂环族化合物的制备，其特征仅在于存在与碳原子相连的氨基基团，除氢原子外该仲碳原子还带有(i)形成手性环状结构的二价基团或(ii)两个结构或手征性不同的取代基(除了氢)。
形成手性环状结构的二价基团包括如2-甲基丁烷-1，4-二基，正戊烷-1，4-二基，己烷-1，4-二基，己烷-1，5-二基，2-甲基戊烷-1，5-二基。由此本发明对将2-氨基丙烷作为胺供体运用在选择性合成上作了改进，这可用在从2-甲基戊环酮合成1-氨基2-甲基环戊烷，从3-甲基戊环酮合成1-氨基-3-甲基环戊烷，从2-甲基环己酮合成1-氨基-2-甲基环己烷，等等。
在仲碳原子上的两个不同的取代基(如上所述的R1和R2)范围也很广泛，包括烷基，芳烷基，芳基，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，环烷基，羧基，烷酯基，氨基甲酰基，单-或二-(低级烷基)取代的氨基甲酰基，三氟甲基，苯基，硝基，氨基，单-或二-(低级烷基)取代的氨基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基羧基酰氨基，芳基羧基酰氨基，等等，以及被上述基团取代的烷基，芳烷基，或芳基。
因此本发明对于将2-氨基丙烷作为胺的供体的改进也可用在以下的立体选择性合成中：由丁酮合成2-氨基丁烷，由1-羟基丁-2-酮合成2-氨基-1-丁醇，丙酮酸合成丙氨酸，乙酰苯合成1-氨基-1-苯基乙烷，2-甲氧基-5-氟代苯乙酮合成1-氨基-1-(2-甲氧基-5-氟苯基)乙烷，乙酰丙酸合成γ-氨基-戊酸，1-苯基丙-1-酮合成1-氨基-1-苯基丙烷，1-(4-溴苯基)-丙-1-酮合成1-氨基-1-(4-溴苯基)丙烷，1-(4-硝基苯基)丙-1-酮合成1-氨基-1-(4-硝基苯基)-丙烷，1-苯基丙-2-酮合成1-苯基-2-氨基丙烷，2-氧代-3-甲基丁酸合成缬氨酸，1-(3-三氟甲基苯基)丙-1-酮合成1-(3-三氟甲基苯基)-2-氨基丙烷，羟基丙酮合成2-氨基丙醇，甲氧基丙酮合成1-甲氧基2-氨基丙烷，1-苯基丁-1-酮合成1-氨基-1-苯基丁烷，1-苯基丁-2-酮合成1-苯基-2-氨基丁烷，1-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-丁-2-酮合成1-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)2-氨基丁烷，1-(4-羟苯基)-丁-3-酮合成1-(4-羟苯基)-3-氨基丁烷，2-乙酰萘合成1-氨基-1-(2-萘基)乙烷，苯基丙酮酸合成苯丙氨酸，2-酮戊二酸合成谷氨酸，2-酮丁二酸合成天冬氨酸，等等。
与以前工艺报道的胺供体，理论上可能得到的绝大多数的氨基链烷胺供体相比，2-氨基丙烷具有相对独特(i)非手性的(ii)在脂肪族的非终端碳原子上连接有氨基基团的组合物。因此尽管ω-氨基酸转氨酶性质上是作用于氨基酸的终端或ω位置上的氨基基团，但也发现作为在脂肪族的非终端碳原子上有氨基基团的氨基的供体可提供热力学的优势。虽然不想束缚于任何理论，但看来与利用在终端碳原子上连接氨基基团的胺供体相比(如那些在氨基酸转氨酶作用时形成醛的乙胺，正丙胺，正辛胺，1，4-丁二胺，1，6-己二胺，6-氨基-己酸，4-氨基丁酸，酪胺，或苄胺)，本发明的改进是酶促反应的副产物是酮的结果。在涉及从酮酸合成氨基酸的反应中，将异丙胺作为氨基供体的热力学优势的结果是产生1,000左右的平衡常数。因为这个热力学优势的根源是参与反应的羰基基团周围的化学环境，这也适用在自然或非自然的由酮酸合成所有的手性α-氨基酸上。
尽管有此热力学优势，在脂肪族非终端碳原子上的氨基基团一般是要导致手性的，而与此相比，在终端碳原子上(必须有两个氢原子)连有取代基则排除了手性。由于转氨酶是立体选择性的，手性胺供体的使用意味着只有一半的胺可用作供体。从商业角度来看，这种氨基供体是不能接受的。
不幸的是，大多数能够满足第一个目的(在非终端的碳原子上连有氨基基团)的氨基(低级)烷类，本身是手性的。由此考虑的范围就被局限在8个碳原子以内的氨基烷类了，预计理论上至少有130种可能的同系或同分异构体的胺，它们的氨基基团不在三取代的碳原子上(作为氨基供体，化合物必须在连接氨基基团的碳原子上至少有一个氢原子)。在这130种可能的氨基供体中，其中不到一半(54)为在非终端碳原子上连有氨基基团，而且其中的93％(50)为手性的。只有4种在非终端碳原子上连有氨基基团的烷基胺是非手性的，而且其中又有3种由于价格和获得情况的因素而变得无法考虑，因此它们不适于作氨基供体：3-氨基-戊烷，2，2-二甲基-3-氨基戊烷和4-氨基庚烷。所以理论上所有适合作胺的供体的氨基(低级)烷类中只有2-氨基丙烷(i)在终端碳原子上连有氨基基团，由此在热力学上与终端碳原子上连有氨基基团的氨基烷类有利，(ii)由于是非手性的，所以在反应中全部有用，(iii)在价格和获得容易度上也是可以接受的。另外的优点是，2-氨基丙烷产生副产物丙酮，丙酮容易可回收的且自身也是一种商品。
实际的酶促反应可由传统的培养技术来进行，使用被分离的但不生长的细胞或可溶的氨基酸转氨酶的制剂。氨基酸转氨酶可以是游离形式的无细胞提取物或全细胞制剂，或在适当的载体或基质上固定化(如交链葡聚糖或琼脂糖，氧化硅，聚酰胺，或纤维素)。也可将其用聚丙烯酰胺，藻酸盐，纤维或其他类似物来包成胶囊。这种固定化方法在文献中有描述(例如可参考酶学方法(Methods ofEnzymology)44，1976)。
当然一般可添加吡哆胺如磷酸吡哆醛是有利的，但不是必需的。
实施例1
本发明可通过制备(S)-1-甲氧基-2-氨基丙烷来解释，它是农业化学品的中间体，其中在作为胺供体的2-氨基丙烷存在的情况下，使甲氧基丙酮与转氨酶接触，使得反应继续直到足够数量的甲氧基丙酮转化成(S)-1-甲氧基-2-氨基丙烷(和2-氨基丙烷同时转化成丙酮)，由此分离形成的(S)1-甲氧基-2-氨基丙烷。整个酶促转化可如下描述：
5毫摩尔一元磷酸钠和250ml浓盐酸加入到1000ml水中。混合液在冰水浴中冷却到5-10℃，然后加入258ml 2-氨基丙烷，再加入206ml甲氧基丙酮(98％)。混合此混合液，如需要则用氢氧化钠或盐酸调PH至7.5。将此混合液转移到一个3L的圆底的带有温控和振荡装置的反应器。在反应混合液的温度稳定在30±1℃时，加入0.2mM的吡哆醛5’-磷酸酯。如果需要再次调节PH至7.5，并加入少量的水使混合液的体积达到1800ml。
酶液另外准备。向200mL 5mM磷酸钠溶液(PH7.5)加入0.2mM吡哆醛5‘-磷酸酯和2g杆菌细胞(干重)，其含(S)-转氨酶。当所有的细胞都悬浮时，将酶液转移入前面所述的反应混合液。
最后的反应培养液含1.5M 2-氨基丙烷和1.0M的甲氧基丙酮。反应在30±1℃ PH7.5下进行8小时，这时反应混合液中的(S)-1-甲氧基-2-氨基丙烷的浓度为0.6M，双值大于99％。
加入5mL浓盐酸结束反应，然后通过闪蒸馏，在单馏分中去掉没有反应的甲氧基丙酮和副产物丙酮。可在以后通过另外的柱蒸馏来分离甲氧基丙酮和丙酮。在反应液中加入270mL 50％氢氧化钠，使氨去质子化。然后胺以单馏分从混合液中蒸馏，(S)-1-甲氧基-2-氨基丙烷由分离蒸馏从残留的2-氨基丙烷中分离出，得到125克含50％水的(S)-1-甲氧基-2-氨基丙烷。产物通过气体色层分析法测定化学和对映体的纯度高于99％。
实施例2
本发明还可由L-丙氨酸，一种有用的氨基酸，的合成来进一步解释，在这个合成中在作为氨基供体的2-氨基丙烷的存在下，使丙酮酸与转氨酶接触，从而使反应继续下去直到大量的丙酮酸转化成L-丙氨酸同时2-氨基丙烷转化成丙酮。总的酶促转化可如下描述：
丙酮酸钠(50mM，0.165g)和盐酸异丙胺(50mM 0.23m 6.5摩尔溶液)溶解在29.0ml 50mM磷酸二氢钠溶液中，PH调节到7.5。加入磷酸吡哆醛(1.0mM，8.0mg)，再加入含(S)-转氨酶的大肠杆菌细胞8mg，则终体积为30ml，最终PH为7-5。在30℃培养24小时后，异丙胺、丙酮和L-丙氨酸的浓度可由HPLC和GC测量，L-丙氨酸的浓度测得为45.6mM，与上面反应Keq超出100等量。
用含(R)-转氨酶的大肠杆菌细胞(0.3g)进行类似反应，进行的转化测得D-丙氨酸的浓度为46mM。
实施例3
L-丙氨酸的合成
在另一个L-丙氨酸合成的实例中，丙酮酸钠(1M，110.0克)和盐酸异丙胺(1M，153ml 6.5摩尔溶液)溶解于800ml 50mM磷酸二氢钠缓冲液中，PH调节到7.5。加入磷酸吡哆醛(1mM，265mg)，再加入含(S)-转氨酶的大肠杆菌细胞5g，则终体积为1L，PH为7.5。在30℃培养24小时后，异丙胺和L-丙氨酸的浓度可由HPLC测量，丙酮的浓度可由GC测量。产出的L-丙氨酸的浓度测得为970mM，与反应的平衡常数近似于1000相当。
实施例4
L-2-氨基丁酸的合成
氧代丁酸钠(mM，183mg)和异丙胺(50mM，0.23ml 6.5摩尔溶液)溶解于29ml50mM磷酸二氢钠缓冲液，PH调节到7.5。加入磷酸吡哆醛(1mM，8.0mg)，再加入含(S)-转氨酶的大肠杆菌细胞100mg，则终体积为30ml，PH为7.5。在30℃培养24小时后，异丙胺和L-2-氨基丁酸的浓度可由HPLC测量，丙酮的浓度可由GC测量。产出的L-氨基丁酸的浓度测得为48mM，与超出500的反应平衡常数相当。
实施例5
其它氨基酸的合成
由实施例4所述的基本程序，L-谷氨酸，L-甲硫氨酸和L-正缬氨酸的合成可分别由相应酮酸的钠盐示范：2-酮戊二酸(50mM，252mg)，4-甲硫基-丁氧酸(50mM，255mg)和2-氧代缬草酸(50mM，207mg)。在所有的实验中，(S)-转氨酶只产生氨基酸的L-异构体，浓度分别为45，47和46mM。
Claims (3)
1.手性胺的立体选择性合成，其中在氨基供体存在下使酮与转氨酶接触，所述酮的羰基与两个取代基结合，这两个取代基彼此结构或手征性不同，或与二价基团结合，该二价基团与羰基一起组成手性环状结构，其特征在于所述改进包括用2-氨基丙烷作为氨基供体。
2.如权利要求1所述的合成，其特征在于所述的手性胺为手性氨基酸。
3.制备(S)-1-甲氧基-2-氨基丙烷的方法，包括在作为氨基供体的2-氨基丙烷存在下使甲氧基丙酮与转氨酶接触，直至充足数量的甲氧基丙酮转化成(S)-1-甲氧基-2-氨基丙烷并且2-氨基丙烷转化成丙酮，和分离(S)-1-甲氧基-2-氨基丙烷。
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