JP2001190298A - 光学活性ｎ−メチルアミノ酸の製造方法 - Google Patents
光学活性ｎ−メチルアミノ酸の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬品等の合成原料、中間体として有用な光
学活性Ｎ−メチルアミノ酸を工業的に効率よく製造する
方法を提供する。 【解決手段】 αケト酸化合物とメチルアミンの存在下
に、αケト酸のカルボニル基をメチルアミノ基に変換す
る能力を有する微生物の菌体及び／または該菌体処理物
を作用させる。
学活性Ｎ−メチルアミノ酸を工業的に効率よく製造する
方法を提供する。 【解決手段】 αケト酸化合物とメチルアミンの存在下
に、αケト酸のカルボニル基をメチルアミノ基に変換す
る能力を有する微生物の菌体及び／または該菌体処理物
を作用させる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は光学活性Ｎ−メチル
アミノ酸の製造方法に関する。光学活性Ｎ−メチルアミ
ノ酸は医薬品等の合成原料及び中間体として有用な化合
物である。
アミノ酸の製造方法に関する。光学活性Ｎ−メチルアミ
ノ酸は医薬品等の合成原料及び中間体として有用な化合
物である。
【０００２】
【従来の技術】光学活性Ｎ−メチルアミノ酸の製造方法
としては、光学活性なアミノ酸を原料とし、ヨウ化メチ
ルと水素化ナトリウムを用いてアミノ基を化学合成的に
メチル化して製造する方法が知られている。［Ｂｅｎｏ
ｉｔｏｎら；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５５（５），９
１６（１９７７）］しかしながら、この方法では多量の
ヨウ化メチルと水素化ナトリウムを必要し、さらにメチ
ル基を１つだけ導入するにはアミノ基の保護、脱保護の
操作が必要であるなどの問題があった。一方、酵素反応
を利用した方法としては、フマール酸とメチルアミンの
混合物に３−メチルアスパルターゼを作用させ、Ｎ−メ
チルアスパラギン酸を得る方法［ＧｕｌＺａｒｅｔら；
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．
１，５，６４９（１９９７）］が報告されているが、多
量の酵素を用いるうえ反応に数日を要するため工業的な
実施は困難であった。
としては、光学活性なアミノ酸を原料とし、ヨウ化メチ
ルと水素化ナトリウムを用いてアミノ基を化学合成的に
メチル化して製造する方法が知られている。［Ｂｅｎｏ
ｉｔｏｎら；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５５（５），９
１６（１９７７）］しかしながら、この方法では多量の
ヨウ化メチルと水素化ナトリウムを必要し、さらにメチ
ル基を１つだけ導入するにはアミノ基の保護、脱保護の
操作が必要であるなどの問題があった。一方、酵素反応
を利用した方法としては、フマール酸とメチルアミンの
混合物に３−メチルアスパルターゼを作用させ、Ｎ−メ
チルアスパラギン酸を得る方法［ＧｕｌＺａｒｅｔら；
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．
１，５，６４９（１９９７）］が報告されているが、多
量の酵素を用いるうえ反応に数日を要するため工業的な
実施は困難であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、微生物の触
媒作用を利用した効率的な光学活性Ｎ−メチルアミノ酸
の製造方法を提供するものである。
媒作用を利用した効率的な光学活性Ｎ−メチルアミノ酸
の製造方法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、光学活性
Ｎ−メチルアミノ酸の効率的な製造方法を開発すべく鋭
意検討を行った結果、αケト酸化合物とメチルアミンの
存在下に作用して光学活性Ｎ−メチルアミノ酸を生成す
る、今までに報告例のない能力を有する微生物を発見
し、本発明を完成するに至った。
Ｎ−メチルアミノ酸の効率的な製造方法を開発すべく鋭
意検討を行った結果、αケト酸化合物とメチルアミンの
存在下に作用して光学活性Ｎ−メチルアミノ酸を生成す
る、今までに報告例のない能力を有する微生物を発見
し、本発明を完成するに至った。
【０００５】すなわち、本発明は一般式（１）
【０００６】
【化５】 で表されるαケト酸化合物とメチルアミンの存在下に、
該αケト酸化合物のカルボニル基を立体選択的にメチル
アミノ基に変換する能力を有する微生物の菌体及び／ま
たは菌体処理物を作用させることを特徴とする、下記一
般式（２）
該αケト酸化合物のカルボニル基を立体選択的にメチル
アミノ基に変換する能力を有する微生物の菌体及び／ま
たは菌体処理物を作用させることを特徴とする、下記一
般式（２）
【０００７】
【化６】 で表される光学活性Ｎ−メチルアミノ酸の製造方法であ
る。（ただし上記一般式（１）及び一般式（２）中、Ｒ
は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリー
ル基または複素環残基を表す。）
る。（ただし上記一般式（１）及び一般式（２）中、Ｒ
は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリー
ル基または複素環残基を表す。）
【０００８】
【発明の実施の形態】以下、本発明について詳述する。
本発明の基質として用いられるαケト酸化合物は、次の
一般式（１）
本発明の基質として用いられるαケト酸化合物は、次の
一般式（１）
【０００９】
【化７】 （上記一般式（１）中、Ｒは水素原子、置換基を有して
いてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
シクロアルキル基、アリール基または複素環残基を表
す。）で表され、好ましくは下記の一般式（３）
いてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
シクロアルキル基、アリール基または複素環残基を表
す。）で表され、好ましくは下記の一般式（３）
【００１０】
【化８】 （上記一般式（３）中、ｎは０〜２の整数を表し、Ｒ1
は置換基を有していてもよいシクロアルキル基、アリー
ル基または複素環残基を表す。）で表される化合物であ
る。上記一般式（１）のＲで定義されるアルキル基とし
ては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロ
ピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、
ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基，ｉ−ペンチル基，ｔ−
ペンチル基，ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシ
ル基等が挙げられ、好ましくはＣ１〜Ｃ５のアルキル基
であり、アルケニル基としては、ビニル基、１−プロペ
ニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテ
ニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基
等が挙げられ、好ましくはＣ２〜Ｃ５のアルケニル基で
あり、アルキニル基としては、エチニル基、１−プロピ
ニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチ
ニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基
等が挙げられ、好ましくはＣ２〜Ｃ５のアルキニル基が
挙げられる。これらの基は置換基を有していてもよく、
置換基としてはハロゲン、水酸基、アルコキシル基、チ
オール基、メチルチオ基、アミノ基、ニトロ基、ニトリ
ル基、グアニジノ基、もしくはカルバミル基等を挙げる
ことができる。
は置換基を有していてもよいシクロアルキル基、アリー
ル基または複素環残基を表す。）で表される化合物であ
る。上記一般式（１）のＲで定義されるアルキル基とし
ては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロ
ピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、
ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基，ｉ−ペンチル基，ｔ−
ペンチル基，ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシ
ル基等が挙げられ、好ましくはＣ１〜Ｃ５のアルキル基
であり、アルケニル基としては、ビニル基、１−プロペ
ニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテ
ニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基
等が挙げられ、好ましくはＣ２〜Ｃ５のアルケニル基で
あり、アルキニル基としては、エチニル基、１−プロピ
ニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチ
ニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基
等が挙げられ、好ましくはＣ２〜Ｃ５のアルキニル基が
挙げられる。これらの基は置換基を有していてもよく、
置換基としてはハロゲン、水酸基、アルコキシル基、チ
オール基、メチルチオ基、アミノ基、ニトロ基、ニトリ
ル基、グアニジノ基、もしくはカルバミル基等を挙げる
ことができる。
【００１１】一般式（１）中のＲ及び一般式（３）中の
Ｒ1で定義されるシクロアルキル基としてはシクロプロ
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、シクロペプチル基、またはシクロオクチル基
等が挙げられ、好ましくはＣ４〜Ｃ６のシクロアルキル
基であり、アリール基としてはフェニル基、またはナフ
チル基等が挙げられ、複素環残基の複素環としてはフラ
ン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン環、ピラ
ン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、ベン
ゾフラン環、クロメン環、チオフェン環、ベンゾチオフ
ェン環、ピロール環、ピロリン環、ピロリジン環、イミ
ダゾール環、イミダゾリン環、イミダゾリジン環、ピラ
ゾール環、ピラゾリン環、トリアゾール環、テトラゾー
ル環、ピリジン環、ピペリジン環、ピラゾリジン環、ピ
ラジン環、ピペラジン環、ピリミジン環、ピリダジン
環、インドリジン環、インドール環、イソインドール
環、キノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キサ
ゾール環、チアゾール環、モルホリン環等の酸素原子、
硫黄原子、窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個
有し、総原子数が５〜１０の複素環の残基が挙げられ
る。これらのシクロアルキル基、アリール基、複素環残
基は置換していてもよく、置換基としてはハロゲン、水
酸基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、ニトリル
基、カルボキシル基等を挙げることができる。本発明で
使用されるαケト酸化合物としてさらに好ましくは、上
記一般式（３）において、ｎが１であり、Ｒ1が置換基
を有していてもよいフェニル基、より詳細にはフェニル
基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、
もしくは４−ヒドロキシフェニル基であるような化合物
である。
Ｒ1で定義されるシクロアルキル基としてはシクロプロ
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、シクロペプチル基、またはシクロオクチル基
等が挙げられ、好ましくはＣ４〜Ｃ６のシクロアルキル
基であり、アリール基としてはフェニル基、またはナフ
チル基等が挙げられ、複素環残基の複素環としてはフラ
ン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン環、ピラ
ン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、ベン
ゾフラン環、クロメン環、チオフェン環、ベンゾチオフ
ェン環、ピロール環、ピロリン環、ピロリジン環、イミ
ダゾール環、イミダゾリン環、イミダゾリジン環、ピラ
ゾール環、ピラゾリン環、トリアゾール環、テトラゾー
ル環、ピリジン環、ピペリジン環、ピラゾリジン環、ピ
ラジン環、ピペラジン環、ピリミジン環、ピリダジン
環、インドリジン環、インドール環、イソインドール
環、キノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キサ
ゾール環、チアゾール環、モルホリン環等の酸素原子、
硫黄原子、窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個
有し、総原子数が５〜１０の複素環の残基が挙げられ
る。これらのシクロアルキル基、アリール基、複素環残
基は置換していてもよく、置換基としてはハロゲン、水
酸基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、ニトリル
基、カルボキシル基等を挙げることができる。本発明で
使用されるαケト酸化合物としてさらに好ましくは、上
記一般式（３）において、ｎが１であり、Ｒ1が置換基
を有していてもよいフェニル基、より詳細にはフェニル
基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、
もしくは４−ヒドロキシフェニル基であるような化合物
である。
【００１２】本発明のもう一方の基質はメチルアミンで
あり、水溶液の形態で使用できるほか、塩酸塩のような
塩の形態でも使用することができる。本発明で使用され
る微生物は、αケト酸化合物のカルボニル基を立体選択
的にメチルアミノ基に変換する能力を有するものであれ
ばよく、このような微生物は以下の方法によりスクリー
ニングすることができる。グルコース１０ｇ、リン酸水
素二アンモニウム６．５ｇ、リン酸水素二カリウム１
ｇ、硫酸マグネシウム７水和物０．８ｇ、硫酸亜鉛７水
和物６０ｍｇ、硫酸鉄７水和物９０ｍｇ、硫酸銅５水和
物５ｍｇ、硫酸マンガン４水和物１０ｍｇ、塩化ナトリ
ウム１００ｍｇ（いずれも１Ｌ当たり）の組成からなる
液体培地（ｐＨ７）４ｍｌを試験管にいれて殺菌後、無
菌的に微生物を接種し、３０℃で１〜２日振とう培養す
る。菌体を遠心分離にて集め生理食塩水で洗浄した後、
グルコース２％、フェニルピルビン酸ナトリウム１％、
メチルアミン塩酸塩３％を含有する０．１ＭのＴｒｉｓ
−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）１ｍｌに懸濁し、２４時
間３０℃で振とうする。反応後の上澄液を薄層クロマト
グラフィー（薄層：メルク社製シリカゲルプレート、展
開液：ｎ−ブタノール／酢酸／水＝４／１／１、発色：
ニンヒドリン）で分析し、Ｎ−メチルフェニルアラニン
の生成の有無を調べる。微生物の例としては、アースロ
バクター（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ）属、ロドコッカ
ス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）属、あるいはツカムレラ
（Ｔｕｋａｍｕｒｅｌｌａ）属等に属する微生物をあげ
ることができ、より詳細にはアースロバクター ヒスチ
ジノロボランス（Ａ．ｈｉｓｔｉｄｉｎｏｌｏｖｏｒａ
ｎｓ）ＫＮＫ４９１株［寄託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−６９
５５］、ロドコッカス オパカス（Ｒ．ｏｐａｃｕｓ）
ＫＮＫ２７１株［寄託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−６９５
６］、同ＫＮＫ２７２株［寄託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−６
９５７］、或いはツカムレラ パウロメタボーラ（Ｔ．
ｐａｕｒｏｍｅｔａｂｏｌａ）ＩＦＯ１２１６０株を挙
げることができる。これらの微生物のうち、ＩＦＯ１２
１６０株は公知であり財団法人 発酵研究所（ＩＦＯ）
から容易に入手することができる。その他の微生物は本
発明者により土壌から新たに分離・同定され、それぞれ
上記寄託番号にて通産省工業技術院生命工学工業技術研
究所に寄託されており、その菌学的性質は以下に示す通
りである。
あり、水溶液の形態で使用できるほか、塩酸塩のような
塩の形態でも使用することができる。本発明で使用され
る微生物は、αケト酸化合物のカルボニル基を立体選択
的にメチルアミノ基に変換する能力を有するものであれ
ばよく、このような微生物は以下の方法によりスクリー
ニングすることができる。グルコース１０ｇ、リン酸水
素二アンモニウム６．５ｇ、リン酸水素二カリウム１
ｇ、硫酸マグネシウム７水和物０．８ｇ、硫酸亜鉛７水
和物６０ｍｇ、硫酸鉄７水和物９０ｍｇ、硫酸銅５水和
物５ｍｇ、硫酸マンガン４水和物１０ｍｇ、塩化ナトリ
ウム１００ｍｇ（いずれも１Ｌ当たり）の組成からなる
液体培地（ｐＨ７）４ｍｌを試験管にいれて殺菌後、無
菌的に微生物を接種し、３０℃で１〜２日振とう培養す
る。菌体を遠心分離にて集め生理食塩水で洗浄した後、
グルコース２％、フェニルピルビン酸ナトリウム１％、
メチルアミン塩酸塩３％を含有する０．１ＭのＴｒｉｓ
−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）１ｍｌに懸濁し、２４時
間３０℃で振とうする。反応後の上澄液を薄層クロマト
グラフィー（薄層：メルク社製シリカゲルプレート、展
開液：ｎ−ブタノール／酢酸／水＝４／１／１、発色：
ニンヒドリン）で分析し、Ｎ−メチルフェニルアラニン
の生成の有無を調べる。微生物の例としては、アースロ
バクター（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ）属、ロドコッカ
ス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）属、あるいはツカムレラ
（Ｔｕｋａｍｕｒｅｌｌａ）属等に属する微生物をあげ
ることができ、より詳細にはアースロバクター ヒスチ
ジノロボランス（Ａ．ｈｉｓｔｉｄｉｎｏｌｏｖｏｒａ
ｎｓ）ＫＮＫ４９１株［寄託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−６９
５５］、ロドコッカス オパカス（Ｒ．ｏｐａｃｕｓ）
ＫＮＫ２７１株［寄託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−６９５
６］、同ＫＮＫ２７２株［寄託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−６
９５７］、或いはツカムレラ パウロメタボーラ（Ｔ．
ｐａｕｒｏｍｅｔａｂｏｌａ）ＩＦＯ１２１６０株を挙
げることができる。これらの微生物のうち、ＩＦＯ１２
１６０株は公知であり財団法人 発酵研究所（ＩＦＯ）
から容易に入手することができる。その他の微生物は本
発明者により土壌から新たに分離・同定され、それぞれ
上記寄託番号にて通産省工業技術院生命工学工業技術研
究所に寄託されており、その菌学的性質は以下に示す通
りである。
【００１３】
【表１】 これらの微生物の培養には、通常これらの微生物が資化
しうる栄養源を含む培地であれば何ら特別の制限なく使
用しうるが、とりわけ炭素源としてグルコースを、窒素
源としてアンモニウム塩を用いた場合、目的活性の高い
培養液が得られ好ましい。また、培養にあたっては培地
にＮ−メチルフェニルアラニン等のＮ−メチルアミノ酸
化合物を添加すると目的活性の高い培養液が得られ好ま
しい。添加するＮ−メチルアミノ酸化合物はＤ体、Ｌ
体、ＤＬ体いずれでもよく、添加濃度は０．０１％以上
であればよく、好ましくは０．０５〜０．１％である。
培養は通常一般の条件にて行うことができ、ｐＨは４〜
９、好ましくは６〜８で、温度は２０〜４０℃、好まし
くは２５〜３５℃で好気的に１〜３日培養すればよい。
かくして得られた培養液はそのまま反応に用いてもよ
く、培養液から分離した微生物菌体を使用してもよく、
あるいは菌体をアセトン処理したもの、凍結乾燥したも
の、菌体を酵素的または物理的に破砕したもの等の菌体
処理物を用いることができる。また、これらの菌体また
は菌体処理物から、αケト酸化合物とメチルアミンの存
在下に作用してこれを立体選択的にメチルアミノ化して
光学活性Ｎ−メチルアミノ酸化合物へ変換する能力を有
する酵素画分を粗製物あるいは精製物として取り出して
使用することも可能である。さらにはこのようにして得
られた菌体、菌体処理物、酵素画分等を担体に固定化し
て使用することも可能である。すなわち本明細書におい
て、菌体及び／または該処理物なる用語は、上述の菌
体、菌体処理物、酵素画分、およびそれらの固定化物全
てを含有する概念として用いられる。反応は、温度は１
０〜５０℃、好ましくは２０〜４０℃の範囲、ｐＨは６
〜１１好ましくは７〜１０の範囲で行う。反応液中の基
質濃度は、αケト酸化合物は０．１〜２％、好ましくは
０．１〜１％の範囲であり、メチルアミンはケト酸の１
〜２０当量、好ましくは５〜１０当量の範囲で実施する
ことができる。反応は振とう、あるいは撹拌条件下で実
施するのが好ましい。反応液にグルコース、グリセリン
などのエネルギー源を０．５〜１０％加えると優れた結
果が得られるので好ましい。また、上記のエネルギー源
の代わりに還元型ニコチンアミド・アデニンジヌクレオ
チド（ＮＡＤＨ）、還元型ニコチンアミド・アデニンジ
ヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）等の補酵素を添加す
ることによって反応を促進することもできる。これらの
還元型補酵素は反応液に単独で添加してもよいし、還元
型補酵素を再生させるために、酸化型ニコチンアミド・
アデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）もしくは酸化型ニ
コチンアミド・アデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤ
Ｐ＋）をそれぞれの還元型へ還元するための酵素、及び
還元するための基質とを共存させることもできる。例え
ば補酵素を還元するための酵素としてグルコース脱水素
酵素、その基質としてグルコースを、あるいは補酵素を
還元するための酵素としてギ酸脱水素酵素、その基質と
してギ酸を用いることができる。反応で生成した光学活
性Ｎ−メチルアミノ酸は、反応液をそのまま、あるいは
菌体を除去した後ｎ−ブタノールなどの溶媒で抽出し、
抽出液を濃縮したのち晶析やカラムクロマトグラフィー
など公知の手法を用いて単離・精製することができる。
しうる栄養源を含む培地であれば何ら特別の制限なく使
用しうるが、とりわけ炭素源としてグルコースを、窒素
源としてアンモニウム塩を用いた場合、目的活性の高い
培養液が得られ好ましい。また、培養にあたっては培地
にＮ−メチルフェニルアラニン等のＮ−メチルアミノ酸
化合物を添加すると目的活性の高い培養液が得られ好ま
しい。添加するＮ−メチルアミノ酸化合物はＤ体、Ｌ
体、ＤＬ体いずれでもよく、添加濃度は０．０１％以上
であればよく、好ましくは０．０５〜０．１％である。
培養は通常一般の条件にて行うことができ、ｐＨは４〜
９、好ましくは６〜８で、温度は２０〜４０℃、好まし
くは２５〜３５℃で好気的に１〜３日培養すればよい。
かくして得られた培養液はそのまま反応に用いてもよ
く、培養液から分離した微生物菌体を使用してもよく、
あるいは菌体をアセトン処理したもの、凍結乾燥したも
の、菌体を酵素的または物理的に破砕したもの等の菌体
処理物を用いることができる。また、これらの菌体また
は菌体処理物から、αケト酸化合物とメチルアミンの存
在下に作用してこれを立体選択的にメチルアミノ化して
光学活性Ｎ−メチルアミノ酸化合物へ変換する能力を有
する酵素画分を粗製物あるいは精製物として取り出して
使用することも可能である。さらにはこのようにして得
られた菌体、菌体処理物、酵素画分等を担体に固定化し
て使用することも可能である。すなわち本明細書におい
て、菌体及び／または該処理物なる用語は、上述の菌
体、菌体処理物、酵素画分、およびそれらの固定化物全
てを含有する概念として用いられる。反応は、温度は１
０〜５０℃、好ましくは２０〜４０℃の範囲、ｐＨは６
〜１１好ましくは７〜１０の範囲で行う。反応液中の基
質濃度は、αケト酸化合物は０．１〜２％、好ましくは
０．１〜１％の範囲であり、メチルアミンはケト酸の１
〜２０当量、好ましくは５〜１０当量の範囲で実施する
ことができる。反応は振とう、あるいは撹拌条件下で実
施するのが好ましい。反応液にグルコース、グリセリン
などのエネルギー源を０．５〜１０％加えると優れた結
果が得られるので好ましい。また、上記のエネルギー源
の代わりに還元型ニコチンアミド・アデニンジヌクレオ
チド（ＮＡＤＨ）、還元型ニコチンアミド・アデニンジ
ヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）等の補酵素を添加す
ることによって反応を促進することもできる。これらの
還元型補酵素は反応液に単独で添加してもよいし、還元
型補酵素を再生させるために、酸化型ニコチンアミド・
アデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）もしくは酸化型ニ
コチンアミド・アデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤ
Ｐ＋）をそれぞれの還元型へ還元するための酵素、及び
還元するための基質とを共存させることもできる。例え
ば補酵素を還元するための酵素としてグルコース脱水素
酵素、その基質としてグルコースを、あるいは補酵素を
還元するための酵素としてギ酸脱水素酵素、その基質と
してギ酸を用いることができる。反応で生成した光学活
性Ｎ−メチルアミノ酸は、反応液をそのまま、あるいは
菌体を除去した後ｎ−ブタノールなどの溶媒で抽出し、
抽出液を濃縮したのち晶析やカラムクロマトグラフィー
など公知の手法を用いて単離・精製することができる。
【００１４】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明する。 （実施例１）グルコース１０ｇ、リン酸水素二アンモニ
ウム６．５ｇ、リン酸水素二カリウム１ｇ、硫酸マグネ
シウム７水和物０．４ｇ、硫酸亜鉛７水和物３０ｍｇ、
硫酸鉄７水和物４５ｍｇ、硫酸銅５水和物２．５ｍｇ、
硫酸マンガン４水和物５ｍｇ、塩化ナトリウム５０ｍ
ｇ、Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン１ｇ（いずれも
１Ｌ当たり）の組成からなる液体培地（ｐＨ７．０）５
ｍｌを大型試験管に分注し、１２１℃で２０分間蒸気殺
菌した。この培地に表２に示す微生物を無菌的に一白金
耳接種して、３０℃で２４時間振とう培養した。培養
後、各培養液４ｍｌを遠心分離して菌体を集め、さらに
生理食塩水で菌体を１回洗浄した。これら菌体を、フェ
ニルピルビン酸ナトリウム１％、メチルアミン塩酸塩
３．３％、グルコース２％を含有する１００ｍＭのＴｒ
ｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）１ｍｌに懸濁後、試
験管に入れ３０℃で２４時間振とうして反応を行った。
反応後の上澄液を下記ＨＰＬＣ条件（１）で分析し、Ｎ
−メチルフェニルアラニンの生成量を測定した。生成物
の立体配置及び光学純度は、メチルアミノ基を定法にて
ｔｅｒｔブトキシカルボニル（ＢＯＣ）化してＮ−ＢＯ
Ｃ−Ｎ−メチルフェニルアラニンに導き、下記のＨＬＰ
Ｃ条件（２）で分析した。 ［ＨＰＬＣ条件］ （１）カラム：ジーエルサイエンス株式会社製Ｚｏｒｂ
ａｘ ＢＰ−ＣＮ、 溶離液：１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）／メタノ
ール＝９９／１、 流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、 カラム温度：室温、 検出：ＵＶ２１０ｎｍ （２）カラム：ダイセル工業株式会社製Ｃｈｉｒａｌｐ
ａｋＯＤ、 溶離液：トリフロロ酢酸０．０５％を含有する、ヘキサ
ン／イソプロパノール＝９８／２溶液、 流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、 カラム温度：室温、 検出：ＵＶ２１０ｎｍ 表２に生成物であるＮ−メチルフェニルアラニンの生成
量、光学純度及び絶対配置をまとめた。
明する。 （実施例１）グルコース１０ｇ、リン酸水素二アンモニ
ウム６．５ｇ、リン酸水素二カリウム１ｇ、硫酸マグネ
シウム７水和物０．４ｇ、硫酸亜鉛７水和物３０ｍｇ、
硫酸鉄７水和物４５ｍｇ、硫酸銅５水和物２．５ｍｇ、
硫酸マンガン４水和物５ｍｇ、塩化ナトリウム５０ｍ
ｇ、Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン１ｇ（いずれも
１Ｌ当たり）の組成からなる液体培地（ｐＨ７．０）５
ｍｌを大型試験管に分注し、１２１℃で２０分間蒸気殺
菌した。この培地に表２に示す微生物を無菌的に一白金
耳接種して、３０℃で２４時間振とう培養した。培養
後、各培養液４ｍｌを遠心分離して菌体を集め、さらに
生理食塩水で菌体を１回洗浄した。これら菌体を、フェ
ニルピルビン酸ナトリウム１％、メチルアミン塩酸塩
３．３％、グルコース２％を含有する１００ｍＭのＴｒ
ｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）１ｍｌに懸濁後、試
験管に入れ３０℃で２４時間振とうして反応を行った。
反応後の上澄液を下記ＨＰＬＣ条件（１）で分析し、Ｎ
−メチルフェニルアラニンの生成量を測定した。生成物
の立体配置及び光学純度は、メチルアミノ基を定法にて
ｔｅｒｔブトキシカルボニル（ＢＯＣ）化してＮ−ＢＯ
Ｃ−Ｎ−メチルフェニルアラニンに導き、下記のＨＬＰ
Ｃ条件（２）で分析した。 ［ＨＰＬＣ条件］ （１）カラム：ジーエルサイエンス株式会社製Ｚｏｒｂ
ａｘ ＢＰ−ＣＮ、 溶離液：１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）／メタノ
ール＝９９／１、 流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、 カラム温度：室温、 検出：ＵＶ２１０ｎｍ （２）カラム：ダイセル工業株式会社製Ｃｈｉｒａｌｐ
ａｋＯＤ、 溶離液：トリフロロ酢酸０．０５％を含有する、ヘキサ
ン／イソプロパノール＝９８／２溶液、 流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、 カラム温度：室温、 検出：ＵＶ２１０ｎｍ 表２に生成物であるＮ−メチルフェニルアラニンの生成
量、光学純度及び絶対配置をまとめた。
【００１５】
【表２】 （実施例２）Ｒ．ｏｐａｃｕｓ ＫＮＫ２７１株を実施
例１と同様に培養した。反応は、フェニルピルビン酸ナ
トリウムの代わりに表３に示すαケト酸化合物を用いた
以外は実施例１と同様に実施した。
例１と同様に培養した。反応は、フェニルピルビン酸ナ
トリウムの代わりに表３に示すαケト酸化合物を用いた
以外は実施例１と同様に実施した。
【００１６】
【表３】 （実施例３）実施例１記載の培地５０ｍｌを５００ｍｌ
容の坂口フラスコに入れて殺菌し、これに実施例１記載
の培養方法で得られたＫＮＫ２７１株の培養液０．５ｍ
ｌを接種して３０℃で２０時間培養した。培養後、遠心
分離により菌体を集め、生理食塩水で２回洗浄した。得
られた菌体を５ｍＭの２−メルカプトエタノールを含む
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１５ｍｌに懸濁
し、０．５ｍｍのグラスビーズを用いてビードビーター
で菌体を破砕した。遠心分離により菌体断片を除いたの
ち、上記リン酸緩衝液で透析を行い無細胞抽出液８ｍｌ
を調製した。５０ｍｌの三口フラスコに０．１ＭのＴｒ
ｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８）２３．５ｍｌ、フェニル
ピルビン酸ナトリウム６０ｍｇ、メチルアミン塩酸塩２
００ｍｇ、還元型ニコチンアデニンジヌクレオチド（Ｎ
ＡＤＨ）４．２ｍｇ、グルコース脱水素酵素（商品名：
ＧＬＵＣＤＨ“Ａｍａｎｏ”ＩＩ，天野製薬株式会社
製）７０Ｕ、グルコース２ｇ、上記無細胞抽出液６．５
ｍｌを入れ、３０℃で反応を行った（反応容量３０ｍ
ｌ）。反応は１規定の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを
８．０に調整しながら、攪拌しつつ行った。反応液の一
部を定期的にＨＰＬＣで分析し、基質のフェニルピルビ
ン酸ナトリウムが枯渇している場合には、さらに６０ｍ
ｇを追加して反応を継続させた。この操作を繰り返しつ
つ２４時間反応した。反応終了後のＮ−メチル−フェニ
ルアラニンの生成量は３５０ｍｇであり、フェニルピル
ビン酸からの変換率は８０．８％、光学純度は（Ｓ）９
８％ｅｅであった。
容の坂口フラスコに入れて殺菌し、これに実施例１記載
の培養方法で得られたＫＮＫ２７１株の培養液０．５ｍ
ｌを接種して３０℃で２０時間培養した。培養後、遠心
分離により菌体を集め、生理食塩水で２回洗浄した。得
られた菌体を５ｍＭの２−メルカプトエタノールを含む
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１５ｍｌに懸濁
し、０．５ｍｍのグラスビーズを用いてビードビーター
で菌体を破砕した。遠心分離により菌体断片を除いたの
ち、上記リン酸緩衝液で透析を行い無細胞抽出液８ｍｌ
を調製した。５０ｍｌの三口フラスコに０．１ＭのＴｒ
ｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８）２３．５ｍｌ、フェニル
ピルビン酸ナトリウム６０ｍｇ、メチルアミン塩酸塩２
００ｍｇ、還元型ニコチンアデニンジヌクレオチド（Ｎ
ＡＤＨ）４．２ｍｇ、グルコース脱水素酵素（商品名：
ＧＬＵＣＤＨ“Ａｍａｎｏ”ＩＩ，天野製薬株式会社
製）７０Ｕ、グルコース２ｇ、上記無細胞抽出液６．５
ｍｌを入れ、３０℃で反応を行った（反応容量３０ｍ
ｌ）。反応は１規定の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを
８．０に調整しながら、攪拌しつつ行った。反応液の一
部を定期的にＨＰＬＣで分析し、基質のフェニルピルビ
ン酸ナトリウムが枯渇している場合には、さらに６０ｍ
ｇを追加して反応を継続させた。この操作を繰り返しつ
つ２４時間反応した。反応終了後のＮ−メチル−フェニ
ルアラニンの生成量は３５０ｍｇであり、フェニルピル
ビン酸からの変換率は８０．８％、光学純度は（Ｓ）９
８％ｅｅであった。
【００１７】
【発明の効果】医薬品等の合成原料、中間体として有用
な光学活性Ｎ−メチルアミノ酸を効率よく製造すること
ができる。
な光学活性Ｎ−メチルアミノ酸を効率よく製造すること
ができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） (Ｃ１２Ｐ 13/04 (Ｃ１２Ｐ 13/04 Ｃ１２Ｒ 1:01） Ｃ１２Ｒ 1:01） Ｆターム(参考） 4B064 AE03 CA02 CC03 CD07 CD12 DA01 DA11 4B065 AA01X AA13X AA45X BB08 BB12 CA17 CA44 CA47
Claims (7)
- 【請求項１】下記一般式（１） 【化１】 で表されるαケト酸化合物とメチルアミンの存在下に、
該αケト酸化合物のカルボニル基を立体選択的にメチル
アミノ基に変換する能力を有する微生物の菌体及び／ま
たは菌体処理物を作用させることを特徴とする、下記一
般式（２） 【化２】 で表される光学活性Ｎ−メチルアミノ酸の製造方法（た
だし上記一般式（１）及び一般式（２）中、Ｒは水素原
子、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基また
は複素環残基を表す）。 - 【請求項２】下記一般式（３） 【化３】 で表されるαケト酸化合物とメチルアミンの存在下に、
該αケト酸化合物のカルボニル基を立体選択的にメチル
アミノ基に変換する能力を有する微生物の菌体及び／ま
たは菌体処理物を作用させることを特徴とする、下記一
般式（４） 【化４】 で表される光学活性Ｎ−メチルアミノ酸の製造方法（た
だし上記一般式（３）及び一般式（４）中、ｎは０〜２
の整数を表し、Ｒ1は置換していてもよいシクロアルキ
ル基、アリール基または複素環残基を表す）。 - 【請求項３】Ｒ1が置換基を有していてもよいフェニル
基、ナフチル基、イミダゾール環、またはインドール環
である請求項２記載の製造方法。 - 【請求項４】Ｒ1がフェニル基、４−クロロフェニル
基、４−フルオロフェニル基、または４−ヒドロキシフ
ェニル基である請求項２記載の製造方法。 - 【請求項５】前記微生物がアースロバクター属、ツカム
レラ属あるいはロドコッカス属に属する微生物であるこ
とを特徴とする請求項１ないし４記載の製造方法。 - 【請求項６】前記微生物がアースロバクター ヒスチジ
ノロボランス、ロドコッカス オパカス、あるいはツカ
ムレラ パウロメタボーラである請求項１ないし４記載
の製造方法。 - 【請求項７】前記微生物がアースロバクター ヒスチジ
ノロボランス ＫＮＫ４９１株（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔ
ｅｒ ｈｉｓｔｉｄｉｎｏｌｏｖｏｒａｎｓＫＮＫ４９
１、寄託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−６９５５）、ロドコッカ
ス オパカス ＫＮＫ２７１（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ
ｏｐａｃｕｓ ＫＮＫ２７１、寄託番号ＦＥＲＭ Ｂ
Ｐ−６９５６）、ロドコッカス オパカス ＫＮＫ２７
２株（寄託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−６９５７）、あるいは
ツカムレラ パウロメタボーラ ＩＦＯ１２１６０株
（Ｔｕｋａｍｕｒｅｌｌａ ｐａｕｒｏｍｅｔａｖｏｌ
ａ）である請求項１ないし４記載の製造方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000004822A JP2001190298A (ja) | 2000-01-13 | 2000-01-13 | 光学活性ｎ−メチルアミノ酸の製造方法 |
| EP01100694A EP1130107A1 (en) | 2000-01-13 | 2001-01-12 | Method of producing optically active N-methylamino acids |
| US09/760,304 US20010036660A1 (en) | 2000-01-13 | 2001-01-16 | Method of producing optically active N-methylamino acids |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000004822A JP2001190298A (ja) | 2000-01-13 | 2000-01-13 | 光学活性ｎ−メチルアミノ酸の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001190298A true JP2001190298A (ja) | 2001-07-17 |
Family
ID=18533561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000004822A Pending JP2001190298A (ja) | 2000-01-13 | 2000-01-13 | 光学活性ｎ−メチルアミノ酸の製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20010036660A1 (ja) |
| EP (1) | EP1130107A1 (ja) |
| JP (1) | JP2001190298A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7452704B2 (en) | 2002-02-28 | 2008-11-18 | Mitsubishi Chemical Corporation | Dehydrogenase and a gene encoding the same |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8679782B2 (en) | 2009-06-15 | 2014-03-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Production of triacylglycerides, fatty acids, and their derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53107481A (en) * | 1977-03-01 | 1978-09-19 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | Production of optically active alphaamethylaminoacid |
| JPS62253397A (ja) * | 1986-04-25 | 1987-11-05 | Nitto Chem Ind Co Ltd | 光学活性なα−メチルアミノ酸およびα−メチルアミノ酸アミドの取得法 |
| WO1997015682A1 (fr) * | 1995-10-23 | 1997-05-01 | Kaneka Corporation | Procede de production de composes amines actifs sur le plan optique |
| GB9615852D0 (en) * | 1996-07-29 | 1996-09-11 | Allied Colloids Ltd | Production of amino acids and enzymes used therefor |
| CA2322605A1 (en) * | 1998-03-11 | 1999-09-16 | Celgro | Improvements in the enzymatic synthesis of chiral amines |
-
2000
- 2000-01-13 JP JP2000004822A patent/JP2001190298A/ja active Pending
-
2001
- 2001-01-12 EP EP01100694A patent/EP1130107A1/en not_active Withdrawn
- 2001-01-16 US US09/760,304 patent/US20010036660A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7452704B2 (en) | 2002-02-28 | 2008-11-18 | Mitsubishi Chemical Corporation | Dehydrogenase and a gene encoding the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20010036660A1 (en) | 2001-11-01 |
| EP1130107A1 (en) | 2001-09-05 |
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