CN112315997A - 一种丹参和葛根提取物的固体分散体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丹参和葛根提取物的固体分散体及其制备方法，该固体分散剂以丹参总酚酸、葛根总黄酮和总丹参酮为有效药用成分，且以所含的丹参总酚酸、葛根总黄酮为总丹参酮的联合载体，固体分散体中可以不含有除丹参总酚酸、葛根总黄酮以外的其他固体分散体载体材料。制备该固体分散体时，首先将丹参总酚酸、葛根总黄酮混合浓缩成联合载体，再装载总丹参酮并浓缩干燥成固体分散体。本发明有效提高了丹参酮的溶出率，总丹参酮中的丹参酮ⅡA的90min累积溶出度大于60％。
Description
技术领域
本发明涉及一种丹参和葛根提取物(丹参总酚酸、总丹参酮和葛根总黄酮)的固体分散体及其制备方法，特别是以丹参总酚酸和葛根总黄酮为联合载体，将总丹参酮制备成固体分散体，显著提高丹参酮的溶出度和生物利用度。
背景技术
固体分散体(SD)是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统，主要用于加速和增加难溶性药物的溶出，提高其生物利用度。常用的固体分散体载体材料可以分为三大类：水溶性载体材料，包括聚乙二醇(PEG)、聚维酮(PVP)、表面活性剂、有机酸、糖与醇等；难溶性载体材料，包括纤维素、聚丙烯酸树脂等；肠溶性载体材料，包括纤维素类和聚丙烯酸树脂类。一般来说，固体分散体的特点包括：载体使药物处在高度分散状态，强亲水性载体可增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度；难溶性载体可延缓或控制药物释放；肠溶性载体可控制药物于小肠释放。
丹参和葛根提取物(丹参总酚酸、总丹参酮和葛根总黄酮)是本申请人用于防治糖尿病并发症的药物，其有效成分的重量组成为：丹参总酚酸3份、总丹参酮0.2-1.5份、葛根总黄酮1-10份，已获中国专利CN101953887B授权。上述有效成分中，总丹参酮为脂溶性成分，在水中的溶解度低，为难溶性药物，总丹参酮如果采用直接口服给药则吸收效率低，从而影响其药效作用的发挥。固体分散技术是增加难溶性药物分散度、溶解度、溶出速率，提高药物生物利用度的一种有效方法，文献报道丹参酮常与聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30)、PEG等载体材料制备成固体分散体，提高丹参酮的溶解度和生物利用度[何丹等，丹参酮ⅡA固体分散体制备工艺研究，中国药业，2010，19(15):38；王会弟等，活血通脉提取工艺及固体分散技术的研究，吉林中医药，2012，32(1)：79]。
发明内容
本发明研究发现丹参总酚酸、总丹参酮和葛根总黄酮提取物分别干燥粉碎，混匀，装制成胶囊剂，总丹参酮中主要代表性有效成分丹参酮ⅡA溶出度低，影响药物吸收和药效作用发挥。参考文献方法，将总丹参酮与聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30)或PEG等水溶性载体制备成固体分散体，再制成胶囊剂或片剂，可显著提高丹参酮ⅡA的溶出度，但同时也显著增加了辅料用量、生产成本和服用量。为了克服上述缺陷或不足，申请人通过深入研究意外地发现，以丹参总酚酸和葛根总黄酮为联合载体，将总丹参酮制备成固体分散体，同样可以显著地提高丹参酮ⅡA的溶出度，不再使用其它水溶性载体辅料，降低了生产成本和服用量。
本发明在前期中国专利CN101953887B的基础上，进一步提供一种丹参和葛根提取物的固体分散体及制备方法，以丹参、葛根两味中药的有效成分为原料制备而成，具体地，本发明可以采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种丹参和葛根提取物的固体分散体，该固体分散体以丹参总酚酸、葛根总黄酮和总丹参酮为有效药用成分，且以所含的丹参总酚酸、葛根总黄酮为总丹参酮的联合载体。
需要特别说明的是，该固体分散体中可以不含有除丹参总酚酸、葛根总黄酮以外的其他固体分散体载体材料。丹参总酚酸、葛根总黄酮既是有效药用成分的一部分，又是促进总丹参酮溶出的联合载体。该固体分散体所含总丹参酮中的丹参酮ⅡA的90min累积溶出度大于60％。
所述固体分散体中的有效药用成分是以按生药重量计量的丹参1份、葛根0.5-2份提取而得。
第二方面，本发明提供一种丹参和葛根提取物的固体分散体的制备方法，该方法可以采用以下步骤：
(1)以丹参提取总丹参酮和丹参总酚酸，得到总丹参酮沉淀和丹参总酚酸提取液；
(2)以葛根提取葛根总黄酮，得到葛根总黄酮提取液；
(3)合并丹参总酚酸提取液和葛根总黄酮提取液，减压回收浓缩至相对密度为1.10～1.30(50～70℃)，得到联合载体；用乙醇体积分数为70％～95％的乙醇溶解总丹参酮沉淀得到总丹参酮乙醇溶液，将其加入所述的联合载体中，继续浓缩至相对密度为1.10～1.30(50～70℃)，干燥，粉碎即得丹参和葛根提取物的固体分散体。
上述制备方法中，可以先合并丹参总酚酸提取液和葛根总黄酮提取液，再将合并液浓缩制成联合载体，也可以采用以下方法制备联合载体：步骤(3)合并丹参总酚酸提取液和葛根总黄酮提取液前，将丹参总酚酸提取液和葛根总黄酮提取液分别减压回收浓缩成相对密度为1.05-1.20(50～70℃)的浸膏，然后步骤(3)合并丹参总酚酸浸膏和葛根总黄酮浸膏，再减压回收浓缩至相对密度为1.10～1.30(50～70℃)，得到联合载体。
将上述三种有效药用成分的提取物/提取液/浸膏直接一次性进行混合是容易操作的，但丹参总酚酸提取物和葛根总黄酮提取物并没有起到好的载体作用，并不能够获得比较理想的丹参酮溶出率，总丹参酮中的丹参酮ⅡA的累积溶出度约为30-50％。为了获得更理想的丹参酮溶出率，本发明需要先制备联合载体，然后再在联合载体上装载总丹参酮，具体操作为总丹参酮用高浓度的乙醇溶解，得到总丹参酮乙醇溶液，再将其加入丹参总酚酸和葛根总黄酮的联合载体中，混合，此时溶液中含有较高浓度的乙醇，浓缩、干燥，得到所述的固体分散体。联合载体的两种成分为水溶性成分，总丹参酮为脂溶性成分并高度分散于载体中，药物有效成分开始释放时，两种水溶性成分的释放共同促进总丹参酮的溶出，其中，总丹参酮中的丹参酮ⅡA的90min累积溶出度大于60％。先制备联合载体再装载总丹参酮才能够使总丹参酮在载体中分散均匀，从而达到累积溶出度较高的目的。
丹参和葛根提取物的固体分散体的制备方法中，所述丹参和葛根按重量份计量为丹参1份、葛根0.5-2份。
步骤(1)所述总丹参酮沉淀和丹参总酚酸提取液是采用中国专利文献CN104189073A公开的方法制备得到的，即将粉碎后的丹参，用体积含量80±5％乙醇渗漉提取，收集的渗漉液除去乙醇后调pH值≤4，沉淀并固液分离，得到沉淀，即为总丹参酮沉淀；固液分离后的水溶液用大孔树脂吸附后，先用pH值≤7的水洗脱除杂，再用体积含量为40～80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，得到丹参总酚酸提取液。
步骤(2)制备葛根总黄酮提取液的具体操作方法是：将葛根加水煎煮提取，水提液经大孔树指柱吸附和水洗涤除杂后，用乙醇体积含量为50％～80％的乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，得到葛根总黄酮提取液。步骤(1)和步骤(2)中使用的大孔树脂可以选自HPD100、HPD300、D101、AB-8、DM130、HZ818、ZTC-1、X-5或NKA型大孔吸附树脂。
为了便于实现本发明的技术方案，本发明提供了更加详细的总丹参酮沉淀、丹参总酚酸提取液/浸膏、葛根总黄酮提取液/浸膏的制备方法，包括：
丹参粉碎，用80±5％乙醇作溶剂，浸渍，以每分钟约3-5ml/kg的速度渗漉，收集8-15倍量体积的渗漉液，减压回收乙醇，加水稀释至0.5-2.0g生药/ml，用盐酸调节约pH值3.0，静置沉淀，过滤或离心，得到总丹参酮沉淀，备用。过滤或离心后的水溶液上大孔吸附树脂柱，先用2-3倍柱床体积的水洗涤，弃去水洗液，再用40-80％乙醇洗脱，收集2-4倍柱床体积的乙醇洗脱液(丹参总酚酸提取液，下同)，减压回收乙醇，浓缩至相对密度约1.05-1.20的浸膏，备用(丹参总酚酸浸膏，下同)。葛根加水煎煮二次，水煎液滤过或离心，上大孔吸附树脂柱，先用2-3倍柱床体积的水洗涤，弃去水洗液，再用50-80％乙醇洗脱，收集2-4倍柱床体积的乙醇洗脱液(葛根总黄酮提取液，下同)，减压回收乙醇，浓缩至相对密度约1.05-1.20的浸膏，备用(葛根总黄酮浸膏，下同)。
进一步的，总丹参酮沉淀、丹参总酚酸提取液/浸膏、葛根总黄酮提取液/浸膏还可以采用以下制备方法制成：
丹参粉碎，用80±5％乙醇作溶剂，浸渍，以每分钟约3-5ml/kg的速度渗漉，收集4-5倍量体积的初漉液，再继续收集4-5倍量体积的续漉液。丹参初漉液减压回收乙醇，浓缩至约6～7倍(如1000ml浓缩至约150ml，即为约6-7倍)，加水稀释至约1g生药/ml，充分搅拌，静置沉淀，过滤或离心，得丹参酮沉淀(Ⅰ)和第一次水沉溶液(Ⅰ)；丹参续漉液减压回收乙醇后，再加入第一次水沉溶液(Ⅰ)，回收浓缩除去乙醇，加水稀释至约0.5g生药/ml，用盐酸调节约pH值3.0，静置沉淀，过滤或离心，得丹参酮沉淀(Ⅱ)和第二次水沉溶液(Ⅱ)。第二次水沉溶液(Ⅱ)上大孔吸附树脂柱，先用2-3倍柱床体积的水洗涤，弃去水洗液，再用60％乙醇洗脱，收集2-4倍柱床体积的乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度约1.05-1.20的浸膏，备用。丹参酮沉淀(Ⅰ)和丹参酮沉淀(Ⅱ)合并得到总丹参酮沉淀。葛根加水煎煮二次，水煎液滤过或离心，上大孔吸附树脂柱，先用2-3倍柱床体积的水洗涤，弃去水洗液，再用60％乙醇洗脱，收集2-4倍柱床体积的乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度约1.05-1.20的浸膏，备用。
本发明所述的相对密度的测定方法一般是：采用波美比重计按常规方法测定。
上述丹参和葛根提取物的固体分散体用于防治糖尿病并发症、脑梗死和血管性痴呆等，由于其将CN101953887B的组合物和CN110025664A的组合物制成了固体分散体，提高了药效成分的溶出率，因此对糖尿病并发症、脑梗死和血管性痴呆等具有更好的防治效果。
与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：本发明制备的固体分散体以有效药用成分自身为联合载体，提高了有效药用成分中的脂溶性成分丹参酮的溶出率；同时药物可以不再使用其它辅料作为固体分散剂的载体，降低了生产成本和服用量。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
丹参粉碎过10目筛，取10kg，用80％乙醇(均为体积含量，下同)作溶剂，浸渍约3小时，以每分钟约4ml/kg的速度渗漉，收集10倍量体积的渗漉液(以丹参的重量-体积比计，下同)，即100L，减压回收乙醇，加水稀释至约0.5g生药/ml，用盐酸调节pH值约3.0，静置沉淀，过滤，得总丹参酮沉淀，备用。过滤后的水溶液上HPD100大孔吸附树脂柱，先用2倍柱床体积的水洗涤后，弃去水洗液，再用50％乙醇洗脱，收集3倍柱床体积的乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度约1.1(60℃)的浸膏(丹参总酚酸浸膏)，备用。
取葛根10kg，加水煎煮二次，第一次加水13倍(重量体积比，下同)，即130L水，煎煮2小时，第二次加水10倍，煎煮1小时，过滤，合并滤液，上HPD100大孔吸附树脂柱，先用2倍柱床体积的水洗涤后，再用50％乙醇洗脱，收集2.5倍柱床体积的乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度约1.1(60℃)的浸膏(葛根总黄酮浸膏)，备用。
取上述总丹参酮沉淀，加8L 95％乙醇溶解，得到总丹参酮乙醇液备用；合并丹参总酚酸浸膏和葛根总黄酮浸膏，减压回收浓缩至相对密度为1.20～1.30(60℃)，加入总丹参酮乙醇液，混合，继续浓缩至相对密度为1.20～1.30(60℃)，干燥，粉碎过60目筛，即得丹参和葛根提取物的固体分散体。
实施例2
丹参粉碎过20目筛，取10kg，用适量80％乙醇湿润，密闭约3小时，装入渗漉器内，加80％乙醇浸渍约5小时，以每分钟约4ml/kg的速度渗漉，收集8倍量体积的渗漉液，减压回收乙醇，加水稀释至约1.0g生药/ml，用盐酸调节pH值约3.0，静置沉淀，离心，得总丹参酮沉淀，备用。离心后的水溶液上D101大孔吸附树脂柱，先用3倍柱床体积的水洗涤后，再用40％乙醇洗脱，收集2倍柱床体积的乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度约1.05(50℃)，即得丹参总酚酸浸膏。
取葛根20kg，加水煎煮二次，第一次加水15倍，第二次加水12倍，每次煎煮2小时，水煎液离心，上D101大孔吸附树脂柱，先用3倍柱床体积的水洗涤后，再用50％乙醇洗脱，收集3倍柱床体积的乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度约1.05(50℃)，即得葛根总黄酮浸膏。
取上述总丹参酮沉淀，加12L 80％乙醇溶解，得到总丹参酮乙醇液，备用；合并丹参总酚酸浸膏和葛根总黄酮浸膏，减压回收浓缩至相对密度为1.10～1.20(70℃)，加入丹参酮乙醇液，混匀，继续浓缩至相对密度为1.10～1.20(70℃)，干燥，粉碎，即得丹参和葛根提取物的固体分散体。
实施例3
丹参粉碎过10目筛，取10kg，用85％乙醇作溶剂，浸渍约4小时，以每分钟约4ml/kg的速度渗漉，收集4倍量体积的初漉液，再继续收集4倍量体积的续漉液。丹参初漉液减压回收乙醇，浓缩至约7倍(如1000ml浓缩至约150ml，即为约7倍)，加水稀释至约1g生药/ml，充分搅拌，静置沉淀，过滤，得丹参酮沉淀(Ⅰ)和第一次水沉溶液(Ⅰ)；丹参续漉液减压回收乙醇后，再加入第一次水沉溶液(Ⅰ)，回收浓缩除去乙醇，加水稀释至约0.5g生药/ml，用盐酸调节约pH值3.0，静置沉淀，过滤，得丹参酮沉淀(Ⅱ)和第二次水沉溶液(Ⅱ)。第二次水沉溶液(Ⅱ)上AB-8大孔吸附树脂柱，先用2倍柱床体积的水洗涤后，再用60％乙醇洗脱，收集2倍柱床体积的乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度约1.10-1.20(70℃)的浸膏，备用。
取葛根5kg，加水煎煮二次，水煎液过滤，上AB-8大孔吸附树脂柱，先用3倍柱床体积的水洗涤后，再用60％乙醇洗脱，收集3倍柱床体积的乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度约1.10-1.20(70℃)的浸膏，备用。
将丹参酮沉淀(Ⅰ)和丹参酮沉淀(Ⅱ)合并，加10L 90％乙醇溶解，得到总丹参酮乙醇液备用；合并丹参总酚酸浸膏和葛根总黄酮浸膏，减压回收浓缩至相对密度为1.25～1.30(50℃)，加入丹参酮乙醇液，混合，继续浓缩至相对密度为1.25～1.30(50℃)，减压干燥，粉碎，即得丹参和葛根提取物的固体分散体。
实施例4
丹参粉碎过20目筛，取10kg，用75％乙醇作溶剂，浸渍约5h后，以每分钟约3ml/kg的速度渗漉，收集10倍量体积的渗漉液，减压回收乙醇，加水至稀释约2g生药/ml，用盐酸调节pH值约3.0，静置沉淀，过滤，得总丹参酮沉淀，备用。过滤后的水溶液上HPD300大孔吸附树脂柱，先用2倍柱床体积的水洗涤后，再用80％乙醇洗脱，收集3倍柱床体积的乙醇洗脱液，备用(丹参总酚酸提取液)。
取葛根15kg，加水煎煮二次，第一次加水13倍，第二次加水10倍，每次煎煮1小时，滤过，合并滤液，上HPD300大孔吸附树脂柱，先用2倍柱床体积的水洗涤后，再用80％乙醇洗脱，收集2.5倍柱床体积的乙醇洗脱液，备用(葛根总黄酮提取液)。
取总丹参酮沉淀，加14L 70％乙醇溶解，得到总丹参酮乙醇液，备用；合并丹参总酚酸提取液和葛根总黄酮提取液，减压回收浓缩至相对密度为1.10～1.30(60℃)，加入总丹参酮乙醇液，混匀，继续浓缩至相对密度为1.10～1.30(60℃)，减压干燥，粉碎，即得丹参和葛根提取物的固体分散体。
以下通过具体的药剂学研究结果证明本发明的有益效果。
一、制剂A-F的制备
按中国专利CN 101953887 B的方法分别提取丹参总酚酸、总丹参酮和葛根总黄酮提取物：
丹参粉碎过10目筛，取10kg，用80％乙醇作溶剂，浸渍约5h后，以每分钟约4ml/kg的速度渗漉，收集10倍体积的渗漉液，减压回收乙醇，加水至约0.5g生药/ml，用盐酸调节pH值约3.0，静置沉淀，离心，分取沉淀，减压干燥，粉碎过60目筛，即得总丹参酮提取物(收率约为2-3％)，备用。离心后的水溶液上HPD100型大孔吸附树脂柱，先用2倍柱床体积的水洗涤，弃去水洗液，再用50％乙醇洗脱，收集3倍柱床体积的乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩，减压干燥，粉碎过60目筛，即得丹参总酚酸提取物(收率约为5-7％)，备用。
取葛根10kg，加水煎煮二次，第一次加水13倍，第二次加水10倍，每次煎煮1小时，水煎液滤过，上HPD100型大孔吸附树脂柱，先用2倍柱床体积的水洗涤，弃去水洗液，再用50％乙醇洗脱，收集2.5倍柱床体积的乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩，减压干燥，粉碎过60目筛，即得葛根总黄酮提取物(收率约为12-15％)，备用。
1、制剂A：以丹参、葛根各500g生药量计，分别取上述丹参总酚酸、总丹参酮和葛根总黄酮提取物，混合均匀，即得制剂A。(相当于中国专利CN101953887B的制剂制备方法)
2、制剂B：以丹参、葛根各500g生药量计，分别取上述丹参总酚酸、总丹参酮和葛根总黄酮提取物，备用。按文献方法(王会弟等，活血通脉提取工艺及固体分散技术的研究，吉林中医药，2012，32(1)：79)，将总丹参酮与10倍重量的PEG6000制备成固体分散体，粉碎过60目筛，与上述丹参总酚酸和葛根总黄酮提取物混匀，即得制剂B。
3、制剂C：按实施例1的方法制备得到丹参酮乙醇液、3倍柱床体积的丹参总酚酸乙醇洗脱液和2.5倍柱床体积的葛根总黄酮乙醇洗脱液，将上述三种乙醇液合并，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20～1.30(60℃)，减压干燥，粉碎过60目筛，即得制剂C。
4、制剂D：取实施例1的丹参和葛根提取物的固体分散体作为制剂D。
5、制剂E：取实施例2的丹参和葛根提取物的固体分散体作为制剂E。
6、制剂F：取实施例3的丹参和葛根提取物的固体分散体作为制剂F。
7、制剂G：取实施例4的丹参和葛根提取物的固体分散体作为制剂G。
上述制剂D、E、F、G(固体分散体)均为粉碎过60目筛。
二、体外溶出度测定
参考文献方法[何丹等，丹参酮ⅡA固体分散体制备工艺研究，中国药业，2010，19(15):38]，照高效液相色谱法(中国药典四部通则0512及2010年版药典丹参项下的含量测定方法)和溶出度测定法(中国药典四部通则0931第二法)进行。并对含量测定方法学进行考察，阴性干扰、线性关系、精密度、稳定性、重复性、回收率等符合定量分析的要求。
1、仪器与试药
Agilent 1260高效液相色谱仪(包括自动进样器，四元泵，DAD检测器，柱温箱，工作站)；Millipore Milli-Q Integral 3超纯水机；KQ-300B型超声清洗仪；RC8MD全自动溶出度测定仪(天大天发科技有限公司)。丹参酮ⅡA对照品(批号：110766-201520，供含量测定用，含量以98.9％计，中国食品药品检定研究院)，甲醇为色谱纯，水为超纯水，其它试剂均为分析纯。
2、色谱条件
参考《中国药典》2010年版一部P.70丹参项下丹参酮ⅡA含量测定方法。色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18(150mm×4.6mm，5μm)；柱温：35℃；流动相：甲醇-水(75：25)；检测波长：270nm；流速：1ml/min。理论板数按丹参酮ⅡA峰计算不低于2000。
3、对照品溶液的制备
精密称取丹参酮ⅡA对照品10.96mg，折合丹参酮ⅡA10.84mg，置25ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，得丹参酮ⅡA对照品储备溶液；精密量取0.5ml，置10ml棕色量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml含丹参酮ⅡA 21.68μg)。
4、溶出曲线的测定
分别称取制剂A-G样品适量(相当于约丹参酮ⅡA 3-4mg)，照溶出度测定法(通则0931第二法)，以1％十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟(100±1)转，水浴温度为(37±0.5)℃，自药物样品接触介质开始计时，分别于15、30、45、60、90min时取样3ml，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。分别精密吸取对照品溶液5μl与供试品溶液30μl，注入液相色谱仪，测定丹参酮ⅡA的含量，计算累积溶出度(％)，结果见表1。
表1丹参酮ⅡA的累积溶出度
上述表1表明，制剂A为常规方法的制剂(即3类有效成分的直接混合物)，溶出度最差(丹参酮难溶于水)，90min丹参酮ⅡA的累积溶出度为37.1％；制剂B先将总丹参酮与10倍重量的PEG6000制备成固体分散体，粉碎过60目筛，再与丹参总酚酸和葛根总黄酮提取物混匀，可显著改善溶出度，90min丹参酮ⅡA的累积溶出度达86.3％，但是该方法依赖使用较多的辅料PEG6000。制剂C是将丹参酮乙醇液、丹参总酚酸乙醇液和葛根总黄酮乙醇液三者直接合并，回收乙醇，浓缩、干燥，粉碎过60目筛，即得制剂C。本以为能使丹参酮分散均匀，但实际效果并不理想，分析原因是三者乙醇液中的乙醇浓度不高，回收浓缩至相对密度为1.20～1.30(60℃)的浸膏中主要溶剂为水，部分丹参酮从浸膏中析出，致使分散不均匀，影响溶出度，90min丹参酮ⅡA的累积溶出度仅为49.2％。
制剂D、E、F的制备方法是先将丹参总酚酸乙醇液、葛根总黄酮乙醇液分别回收乙醇，浓缩至相对密度约1.05-1.20的浸膏，二者合并，浓缩至相对密度为1.10～1.30(此时浸膏中主要溶剂为水)，再加入丹参酮乙醇液，继续浓缩至相对密度为1.10～1.30，此时浸膏中含有一定浓度的乙醇，丹参酮分散均匀，干燥，粉碎，即得本发明所述丹参和葛根提取物的固体分散体。制剂G的制备方法是先将丹参总酚酸乙醇液和葛根总黄酮乙醇液合并回收浓缩至相对密度约为1.10～1.30(此时浸膏中主要溶剂为水)，再加入丹参酮乙醇液，继续浓缩至相对密度为1.10～1.30，此时浸膏中含有一定浓度的乙醇，丹参酮分散均匀，减压干燥，粉碎，即得。制剂D、E、F、G中丹参酮分散均匀，90min丹参酮ⅡA的累积溶出度达60％以上，产生了意想不到的技术效果，且不使用辅料，可用于替代制剂B的制备方法。制剂D、E、F、G中丹参酮ⅡA的累积溶出度有一定的差异，应与葛根(葛根总黄酮)的用量有关。
本发明所述的丹参和葛根提取物的固体分散体及其制备方法，不仅节约了(不使用)水溶性载体辅料，降低生产成本，提高生产效率，而且减少了服用量，提高了患者依从性。
尽管这里参照本发明的解释性实施例对本发明进行了描述，但是，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。
Claims (7)
1.一种丹参和葛根提取物的固体分散体，其特征在于该固体分散体以丹参总酚酸、葛根总黄酮和总丹参酮为有效药用成分，且以所含的丹参总酚酸、葛根总黄酮为总丹参酮的联合载体。
2.根据权利要求1所述的丹参和葛根提取物的固体分散体，其特征在于所述固体分散体中的有效药用成分是以按生药重量计量的丹参1份、葛根0.5-2份提取而得。
3.一种丹参和葛根提取物的固体分散体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)以丹参提取总丹参酮和丹参总酚酸，得到总丹参酮沉淀和丹参总酚酸提取液；
(2)以葛根提取葛根总黄酮，得到葛根总黄酮提取液；
(3)合并丹参总酚酸提取液和葛根总黄酮提取液，减压回收浓缩至50～70℃条件下的相对密度为1.10～1.30，得到联合载体；用乙醇体积分数为70％～95％的乙醇溶解总丹参酮沉淀得到总丹参酮乙醇溶液，将其加入所述的联合载体中，继续浓缩至50～70℃条件下的相对密度为1.10～1.30，干燥，粉碎即得丹参和葛根提取物的固体分散体。
4.根据权利要求3所述的丹参和葛根提取物的固体分散体的制备方法，其特征在于步骤(3)合并丹参总酚酸提取液和葛根总黄酮提取液前，将丹参总酚酸提取液和葛根总黄酮提取液分别减压回收浓缩成50～70℃条件下的相对密度为1.05-1.20的浸膏，然后步骤(3)合并丹参总酚酸浸膏和葛根总黄酮浸膏，再减压回收浓缩至50～70℃条件下的相对密度为1.10～1.30，得到联合载体。
5.根据权利要求3或4所述的丹参和葛根提取物的固体分散体的制备方法，其特征在于所述丹参和葛根按重量份计量为丹参1份、葛根0.5-2份。
6.根据权利要求3或4所述的丹参和葛根提取物的固体分散体的制备方法，其特征在于总丹参酮沉淀和丹参总酚酸提取液是采用中国专利文献CN104189073A公开的方法制备得到的。
7.根据权利要求3或4所述的丹参和葛根提取物的固体分散体的制备方法，其特征在于步骤(2)的具体操作方法是：将葛根加水煎煮提取，水提液经大孔树指柱吸附和水洗涤除杂后，用乙醇体积含量为50％～80％的乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，得到葛根总黄酮提取液。
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