CN102078560B - 一种复方斑蝥总提取物制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复方斑蝥总提取物制剂及其制备方法,它是用斑蝥4-12份、人参10-30份、黄芪50-150份、刺五加50-150份、三棱16-48份、半枝莲60-180份、莪术16-48份、山茱萸20-60份、女贞子20-60份、熊胆粉0.4-1.2份、甘草10-30份,将斑蝥醇提离心,人参、黄芪等分别进行醇、水分提,提取液经浓缩,无机陶瓷膜微滤,聚酰胺树脂精制,再用有机膜进行超滤,然后与斑蝥的提取液混合,再加入熊胆粉制成的不同制剂。与现有技术相比,本发明将药材分别进行醇、水分提,采用膜分离技术与树脂精制处理相结合的方法对提取液进行纯化、分离和浓缩,富集有效成分,有效除去中药提取液中的大分子物质,较好地保持了中药复方制剂的特点,有效降低了药物的不良反应,从而提高和保证了产品的质量。
Description
技术领域:本发明涉及一种复方斑蝥总提取物制剂及其制备方法,属于中药制药技术领域。
背景技术:中药注射制剂是以中药材为原料,经提取、分离、精制等步骤制成的灭菌制剂。它改变了中药传统的给药方式,具备药效迅速,生物利用度高,剂量更准确,适用于不宜口服或急重症的病例,并可使某些药物发挥定向或定位给药等特点,较好地发挥了中药治疗急病重症及疑难病的作用。但是,随着临床应用的日益增多,中药注射剂引起药物不良反应的事件屡有发生,已引起广大医药工作者的关注。中药注射制剂发生不良反应的主要原因在于:中药注射剂原料的化学成份十分复杂,其中一些高分子化合物,如鞣质、动植物蛋白极易引起过敏反应;另外,由于中药注射剂的生产工艺有欠成熟,造成个别批号药液纯度欠佳,进而引起过敏反应。
复方斑蝥由斑蝥、人参、黄芪、刺五加、三棱、半枝莲、莪术、山茱萸、女贞子、熊胆粉、甘草共十一味药物组成,具有破血消瘦、攻毒蚀疮的作用,临床上主要用于治疗原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤等,其中复方斑蝥胶囊为《国家卫生部药品标准》中药成方制剂第十七册收载品种。目前公开的复方斑蝥药材提取工艺有很多,大致方法有:方中君药斑蝥的提取有粉末直接入药、氯仿浸泡提取或氯仿渗漉法提取;人参、山茱萸、女贞子、半枝莲四味药材或粉碎成细粉入药,或采用水提/醇提方法获得清膏浓缩液;黄芪等五味加水煎煮浓缩成稠膏;熊胆粉加水溶解。但是经研究发现,上述剂型工艺中还存在药物直接入药导致杂质含量高、药液中成分变化不稳定、制备工艺中有效成分提取分离不完善等缺点,不利于产品的质量控制;另外采用氯仿提取药材,生产安全性差,对环境影响大;同时由于有效药物成分损失多,收率低,也使得大量具有抗肿瘤作用的多糖成分没有得到利用。
本申请人在研究的过程中发现将方中斑蝥药材采用醇提或者水提,熊胆粉直接入药,其余九味药材先用水提或醇提得到粗提取物,然后进行有机溶剂萃取、大孔树脂吸附、多次醇沉或者中空纤维柱超滤纯化有效成分。上述工艺引入了药材中所含有的大量多糖,使疗效有所提高,但是其对多糖没有有效截留,这是由于多糖的分子量范围很大,极小分子的多糖药用效率低,大分子量的多糖在注射给药中又容易引起不良反应;同时在大孔树脂洗脱纯化步骤中,树脂的选择、洗脱液的选择、洗脱速度的控制都极大地影响了对有效成分的获取。所以探索一种可行有效的中药注射制剂的制备方法,以提高疗效,降低中药注射制剂的不良反应是医药工作者要解决的问题。
发明内容:
本发明的目的在于:提供一种复方斑蝥总提取物制剂及其制备方法。本发明将药材分别进行醇、水分提,然后采用无机陶瓷膜微滤、有机膜超滤等膜分离技术结合树脂精制处理相结合的方法对提取液进行纯化、分离和浓缩,富集有效成分,滤除杂质,从而降低了药品的不良反应,提高了疗效。
本发明所述复方斑蝥总提取物制剂是从斑蝥、人参、黄芪、刺五加、三棱、半枝莲、莪术、山茱萸、女贞子、熊胆粉、甘草中提取出的具有药用价值的提取物制成的制剂。
按照重量配比计算,复方斑蝥总提取物制剂是用斑蝥4-12份、人参10-30份、黄芪50-150份、刺五加50-150份、三棱16-48份、半枝莲60-180份、莪术16-48份、山茱萸20-60份、女贞子20-60份、熊胆粉0.4-1.2份、甘草10-30份按制成。
优选的配比为:斑蝥7.9份、人参19.8份、黄芪99.2份、刺五加99.2份、三棱31.7份、半枝莲119份、莪术31.7份、山茱萸39.7份、女贞子39.7份、熊胆粉0.8份、甘草19.8份
其中复方斑蝥提取物是按下述方法制成的:
步骤1)斑蝥粉碎成粗粉,用75%-95%的乙醇超声提取,提取液用水进行沉淀,过滤,滤液高速离心,离心液浓缩,干燥,粉碎,得斑蝥素提取物;
步骤2)取人参切片,用乙醇回流提取,提取液回收乙醇,得人参提取液备用;药渣与除熊胆粉外的黄芪等七味药材共水提取,提取液与人参醇提液混合,浓缩,过滤,精制,得总皂苷提取物;
步骤3)刺五加粉碎,用60%-80%的乙醇回流提取,合并提取液,回收乙醇,浓缩,无机膜过滤,树脂精制,得刺五加总苷提取物;
步骤4)将上述刺五加总苷提取物、人参等共9味的总皂苷提取物混合均匀,用有机膜进行超滤,然后与斑蝥素提取物混合,再加入熊胆粉混匀,即得复方斑蝥总提取物。
具体的制备方法为:
步骤1)取斑蝥,粉碎成40-60目的粗粉,放入超声振荡器中,加入6-10倍量75%-95%的乙醇浸泡30-40分钟后超声振荡提取,时间20-40分钟,频率30-50Hz,提取2-3次,合并提取液,静置,过滤,滤液减压浓缩成稠膏,加入6-10倍量的水,搅拌,静置,过滤,滤液以10000转/分以上的速度离心10-20分钟,离心液减压浓缩,干燥,粉碎,得斑蝥素提取物;
步骤2)取人参切片,用60%-90%乙醇浸泡10-14小时,然后回流提取2-4次,每次加入乙醇6-10倍量、提取0.5-2小时,合并提取液,回收乙醇,得人参醇提取液备用;药渣与除熊胆粉外的黄芪等七味药材加4-6倍量水提取2-4次,每次0.5-2小时,合并提取液,与人参醇提取液混合,适当浓缩,无机陶瓷膜进行过滤,过滤后的药液直接上聚酰胺柱,以每秒0.5-2ml过柱,用1-5倍柱体积去离子水洗脱,收集药液,用1-5倍柱体积0.05-0.2%NaOH溶液洗脱,收集洗脱液调PH至4-6,得总皂苷提取物;
步骤3)刺五加粉碎,用60%-80%乙醇回流提取2-4次,每次加入乙醇6-10倍量、提取0.5-2小时,合并提取液,回收乙醇,即得刺五加初提取液;将初提取液浓缩,无机陶瓷膜进行过滤,过滤后的药液直接上聚酰胺柱,以每秒0.5-2ml过柱,用1-5倍柱体积去离子水洗脱,收集药液,用1-5倍柱体积0.05-0.2%NaOH溶液洗脱,收集洗脱液调PH至4-6,即得刺五加总苷提取物;
步骤4)将上述刺五加总苷提取物、人参等共9味的总皂苷提取物混合均匀,用有机膜进行超滤,然后与斑蝥素提取物混合,再加入熊胆粉混匀,即得复方斑蝥总提取物。
优选的制备方法为:
步骤1)取斑蝥,粉碎成60目的粗粉,放入超声振荡器中,加入8倍量85%的乙醇浸泡30分钟后超声振荡提取,时间30分钟,频率30-50Hz,提取3次,合并提取液,静置,过滤,滤液减压浓缩成稠膏,加入8倍量的水,搅拌,静置,过滤,滤液以10000转/分以上的速度离心15分钟,离心液减压浓缩,干燥,粉碎,得斑蝥素提取物;
步骤2)取人参切片,用80%乙醇浸泡12小时,然后回流提取3次,每次加入乙醇8倍量、提取1小时,合并提取液,回收乙醇,得人参醇提取液备用;药渣与除熊胆粉外的黄芪等七味药材加5倍量水提取3次,每次1小时,合并提取液,与人参醇提取液混合,适当浓缩,无机陶瓷膜进行过滤,过滤时分多次加入2-3倍药液体积量的水洗涤有效成分,过滤后的药液直接上聚酰胺柱,以每秒1ml过柱,用2倍柱体积去离子水洗脱,收集药液,用2倍柱体积0.1%NaOH溶液洗脱,收集洗脱液调PH至5,得总皂苷提取物;
步骤3)刺五加粉碎,用70%乙醇回流提取3次,每次加入乙醇8倍量、提取1小时,合并提取液,回收乙醇,即得刺五加初提取液;将初提取液浓缩,无机陶瓷膜进行过滤,过滤时分多次加入2-3倍药液体积量的水洗涤有效成分,过滤后的药液直接上聚酰胺柱,以每秒1ml过柱,用2倍柱体积去离子水洗脱,收集药液,用2倍柱体积0.1%NaOH溶液洗脱,收集洗脱液调PH至4-6,即得刺五加总苷提取物;
步骤4)将上述刺五加总苷提取物、人参等共9味的总皂苷提取物混合均匀,用有机膜进行超滤,然后与斑蝥素提取物混合,再加入熊胆粉混匀,即得复方斑蝥总提取物。
本发明的复方斑蝥总提取物制剂可以根据需要加入一种或多种药学上可以接受的载体,如稀释剂、赋形剂、填充剂、崩解剂、湿润剂、粘合剂、表面活性剂、吸收促进剂、润滑剂等等,按照药学领域的常规方法,制备需要的剂型。
本发明所述的复方斑蝥总提取物制剂包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液、丸剂、水针、输液、粉针和冻干粉针制剂等。优选为胶囊剂。
中药材提取液的组分复杂,其中除了有效成分外还含有大量的杂质,各组分的结构不同,分子大小也不一样,使用膜技术(包括超滤膜、微滤膜、半透膜、反渗透膜等)可以在原生物体系环境下实现物质分离,可以高效浓缩富积产物,有效脱出杂质。陶瓷膜微滤是以新型无机陶瓷膜为滤过介质的一种高效、节能、无污染的新型分离技术,具有分离精度高,化学性质稳定,富集产物或滤除杂质效率高,无需加热浓缩、药效成分不被破坏,缩短生产周期,提高生产效率等优点;树脂纯化是近年来国内外新发展的处理技术,并在医药领域特别是天然药物精制中广为运用,是提取精制中草药中水溶性有效成分的一种有效方法。因此,本发明采用无机陶瓷膜、聚酰胺树脂和有机膜相结合的方法纯化精制中药注射制剂,其特点为:用物理方法取代了传统的化学方法,可有效除去中药提取液中的大分子物质,同时不引入其它的无机离子,较好地保持了中药复方制剂的特点,能有效降低药物的不良反应。
本发明所述的技术方案是申请人经过大量试验研究而获取的,主要试验内容如下:
实验例1、提取工艺分析
1.1刺五加提取工艺
原艾迪注射液的工艺是将刺五加与黄芪等共同煎煮,本发明人将刺五加单独进行处理,与原方法进行比较,结果发现将刺五加单独提取更有利于后续工艺处理。
1.1.1提取方法选择
取刺五加药材,分别采用加水煎煮、乙醇回流两种方法进行提取,以含量、提取液色泽、澄明度为指标,考察药材的提取率。
水提、醇提刺五加效果评价表
工艺 | 色泽 | 含量(mg/L) | 澄明度 |
水提 | 深棕褐色 | 768 | 浑浊 |
醇提 | 棕红 | 1216 | 澄明 |
结果表明,采用醇提工艺,提取液经处理后澄明度较好、色泽较浅,浅棕红色;而水提的刺五加在澄明度、色泽、含量等方面均较差,色泽较深,浅褐色。故选择醇提。
1.1.2提取工艺研究
提取溶媒的加入量,提取时间和次数是影响提取工艺的重要因素,以紫丁香苷含量为指标,对以上参数进行考察,以优选最佳工艺条件。
a.乙醇浓度考察
样品制备:取刺五加药材50g,粉碎,按下表浓度加入乙醇溶液,加热回流3次,每次1小时,合并回流液,滤过。
乙醇浓度考察表
乙醇浓度 | 50% | 60% | 70% | 80% | 90% |
含量(mg/L) | 862 | 1174 | 1213 | 1220 | 1225 |
表中数据显示,乙醇浓度为60%-80%时紫丁香苷几乎已经提取完全,其中70%浓度为最佳,比较经济合理。
b.提取时间考察
取刺五加药材50g共6份,切片,同等乙醇量分别加热回流0.5、1、1.5、2、2.5、3小时,滤过,定容至一定体积,取样测定。结果如下:
提取时间考察表
提取时间 | 0.5 | 1 | 1.5 | 2 | 2.5 | 3 |
含量(mg/L) | 952 | 1083 | 1135 | 1157 | 1176 | 1181 |
由表中数据可看出,提取2小时后,紫丁香苷含量无明显改变,说明刺五加提取2小时后,物质的溶出已趋于饱和。考虑到实际生产效率,优选提取时间为1小时。
c.乙醇用量的考察
样品制备:取刺五加药材50g共3份,依下表条件加入不同量70%乙醇,加热回流3次,每次1小时,滤过,收集滤液。结果如下:
乙醇用量考察表
乙醇量为药材重量的倍数 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 |
含量(mg/L) | 824 | 1035 | 1166 | 1191 | 1207 | 1211 |
紫丁香苷含量随乙醇量的加大而增加,但到一定程度后没有较大变化,所以选择乙醇用量为药材重量的6-10倍,优选用量为8倍量。
综合上述实验结果,决定刺五加药材的提取工艺为:用60%-80%乙醇回流提取2-4次,每次加入乙醇6-10倍量、提取0.5-2小时。优选为:用70%乙醇回流提取3次,每次加入乙醇8倍量、提取1小时。
1.2人参提取工艺
1.2.1提取方法选择
取人参药材,分别采用加水煎煮、乙醇回流、乙醇回流后药渣加水煎煮三种方法进行提取,以人参总皂苷、提取液色泽、澄明度、过滤难易程度为指标,考察人参总皂苷的提取率。
人参提取工艺表
方法 | 评价指标 | 总皂苷 | 提取液量 | 色泽 | 过滤难易 | 澄明度 |
1 | 水提 | 245mg/L | 150L | 棕黄(略有浑浊) | 易 | 澄明 |
2 | 醇提 | 304mg/L | 100L | 棕红 | 难 | 澄明 |
3 | 醇、水结 | 286mg/L | 150L | 色泽介于二者之间 | 易 | 澄明 |
合 | (略有浑浊) |
实验结果表明,水提液和醇提液中均可测出人参皂苷Rg1、Rb1、Re,而采用醇、水分提相结合的方法提取人参药材,提取液在色泽、含量、过滤难易等方面均取得良好效果。虽然单独采用醇提的含量略高,但考虑下阶段的精制纯化工艺,优选醇、水结合的提取方法。
1.2.2醇提工艺研究
a.提取次数考察
样品制备:取人参药材50g,切片,加55%-75%乙醇加热回流5次,每次1小时,分别收集每次的回流液,滤过。
提取次数-人参总皂苷表
提取次数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
含量(mg/L) | 248 | 277 | 294 | 308 | 312 |
表中数据显示,提取4次时,人参总皂苷几乎已经提取完全,因此确定人参提取次数为2-4次,其中提取3次为最佳工艺,较经济合理。
b.乙醇用量的考察
样品制备:取人参50g共3份,依下表条件加入不同的60%-90%乙醇,加热回流3次,每次1小时,滤过,收集滤液。结果如下:
乙醇用量量-人参总皂苷表
乙醇量为药材重量的倍数 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 |
含量(mg/L) | 231 | 294 | 308 | 316 | 319 | 322 |
人参总皂苷的量随乙醇量的加大而增加,但到一定程度后没有较大变化,所以选择乙醇用量为药材重量的6-10倍,优选用量为8倍量。
另外,发明人在研究中发现,将人参药材提取之前浸泡10-14小时,其总皂苷的提取更为完全。故综合上述结果,决定人参药材的提取工艺为:用60%-90%乙醇浸泡10-14小时,然后回流提取2-4次,每次加入乙醇6-10倍量、提取0.5-2小时。优选为:用80%乙醇浸泡12小时,回流提取3次,每次加入乙醇8倍量、提取1小时。
1.3黄芪等七味提取工艺
将人参乙醇回流提取后的药渣与黄芪、三棱、半枝莲、莪术、山茱萸、女贞子、甘草药材共水提取。按下表加水量分别提取3次,每次1小时,以总固形物提取率为指标,考察加水量对药材有效成分提取率的影响。
加水量-总固形物提取率评价表
加水量为药材重量的倍数 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
提取率 | 70% | 81% | 86% | 88% | 90% | 91% |
结果表明,提取率随加水量的加大而增加,但到一定程度后没有较大变化,所以选择加水量为药材重量的4-6倍,优选加入量为5倍量,较为经济合理。
1.4斑蝥提取工艺
1.4.1提取溶剂选择
斑蝥中所含的主要成分为斑蝥素等,参照部颁标准和公开专利,我们同时选用了氯仿、醇作为溶媒提取,或斑蝥直接粉碎成细粉入药,以斑蝥素的含量为指标,对不同方法进行比较,结果如下:
试验方法 | 氯仿提取 | 醇提取 | 直接入药 |
斑蝥素含量(mg/g) | 12.46 | 13.78 | 10.65 |
由以上含量测定结果可以看出,采用本发明所述的醇提取方法制备斑蝥提取物,其含量高于氯仿提取和直接入药,同时氯仿属于毒性有机溶剂,在制备中有残留,直接入药杂质限度无控制,容易过高,故选择本发明制备方法对于斑蝥中有效成分的提取是合理的。
1.4.2斑蝥药材吸水率实验
称取斑蝥30g共3份,加水浸泡,每20分钟滤出药渣称重,直至药渣重量不再变化为止,可判断为药材不再吸水,记录时间,按下式计算吸水率。
斑蝥吸水量-时间表
试验结果表明:药材浸泡30-40分钟后基本不再吸水,吸水率为222.8%,故在煎煮之前需加水浸泡30-40分钟。
1.4.3提取时间的考察
样品制备:称取斑蝥粉(40~60目)30g,分别超声提取10、20、30、40、50分钟,收集每阶段的提取液,取样测定。
提取次数-斑蝥素含量、总固形物得率表
提取时间(min) | 斑蝥素含量(mg/g药材) | 总固形物得率(%) |
10 | 9.56 | 13.5 |
20 | 12.44 | 15.8 |
30 | 13.76 | 16.6 |
40 | 14.15 | 17.0 |
50 | 14.33 | 17.2 |
表中数据显示,提取20-40分钟时,斑蝥中斑蝥素及其他物质几乎已经提取完全,因此确定斑蝥提取时间为20-40分钟,优选提取30分钟,较经济合理。
实验例2、无机陶瓷膜分离纯化工艺
选取无机陶瓷膜对提取后的药液进行微滤,对过滤前和过滤后的药液在澄明度、沉淀、色泽、含量变化等方面作了对比,并对无机膜过滤的工艺参数进行了考察。
2.1试验方法
设备:2#、3#、4#陶瓷膜,操作参数为:(P:0.35~0.4MP;T:35~42℃;V:12~16t/h),通量范围为70~90L.M-2.H-1。将提取后的药液分别过1#、2#、3#膜进行微滤。
2.2试验结果:
在实验中发现用无机陶瓷膜过滤,透过液和母液中的有效成分分布浓度基本一致,母液为设备中余留的未透过的浓药液,并且在生产中可加纯水洗出有效成分,再用纳滤浓缩可提高收得率。且每次加入水的量越小,洗脱率越高,加水量为2~3倍洗脱综合效果最好,有效成分损失一般不超过5%。对此将膜过滤前后浓差视为0。
实验结果表明:用无机膜过滤后的药液澄明度明显改善,较澄明且色泽明显变浅,灭菌放置会产生少量沉淀。用凝胶色谱检验反馈结果为:经过无机膜初滤分子量大于10000的大分子物质已不能检出。在微滤时可分多次加少量的水洗涤有效成分,另为提高后工段的生产效率,可将提取液用真空减压适当浓缩,再微滤时可减小过滤量,以节约时间、提高效率。
实验例3、树脂精制工艺
3.1树脂种类的选择
树脂:D101、D201、AB-8大孔吸附树脂,LSA-14树脂、ADS系列树脂、聚酰胺树脂、活性炭等。以含量、色泽、澄明度为指标考察相关的工艺参数:流速、洗脱剂浓度、洗脱流速等,数据及选择工艺条件如下表:
树脂种类选择分析表
树脂名称 | 过滤灭菌后澄明度 | 过滤前后色泽 | 过柱前含量(以总苷计) | 过柱后含量(以总苷计) | 洗脱液含量 |
D201 | - | 明显变浅 | 450 | 未测 | —— |
D101 | - | 明显变浅 | 450 | 未测 | —— |
AB-8 | - | 明显变浅 | 450 | 未测 | —— |
LSA-21 | - | 变浅 | 450 | 未测 | —— |
聚酰胺树脂 | + | 变浅 | 450 | 300 | 140~180 |
活性碳 | - | 变浅 | 450 | 未测 | —— |
由上表可知,选择聚酰胺树脂处理的药液澄明度最好,在灭菌后不产生浑浊,故只测定了聚酰胺树脂处理后药液的过柱后含量和洗脱液的含量。而且聚酰胺树脂处理的药液能分别用薄层检验和高效液相检验从其中定性和定量地测出人参皂苷Rg1、Rb1、Re。
3.2洗脱液的选择研究
洗脱液的种类及浓度是影响树脂精制工艺的重要因素,本试验选择经陶瓷膜微滤后的药液2份,直接上柱,先用2倍柱体积去离子水洗脱至无色,然后分别用2倍柱体积0.5%NaOH溶液和50%乙醇洗脱,结果表明,采用NaOH溶液收集的总皂苷含量较乙醇液高,故对NaOH溶液浓度进一步研究。
不同浓度碱洗对照表
浓度 | 0.05% | 0.1% | 0.2% | 0.5% | 1% |
澄明度 | +++ | +++ | ++ | + | - |
色泽 | ++ | ++ | ++ | ++ | +++ |
根据以上结果,确定树脂纯化工艺为:药液直接上柱,以每秒0.5-2ml过柱,用1-5倍柱体积去离子水洗脱,收集药液,用1-5倍柱体积0.05-0.2%NaOH溶液洗脱,收集洗脱液调PH至4-6,备用。优选工艺为:药液直接上柱,以每秒1ml过柱,用2倍柱体积去离子水洗脱,收集药液,用2倍柱体积0.1%NaOH溶液洗脱,收集洗脱液调PH至5,备用。
实验例4、有机膜分离纯化工艺
4.1工艺:有机膜处理分为膜浓缩和膜超滤两个操作步骤:
膜浓缩条件为P:0.5~1MPa;T:30~40℃,V:≥2250L/h。
有机膜超滤:超滤膜为卷式超滤膜,由南京工业大学提供,截留分子量为10000。操作条件为P:0.5~0.9MPa;T:30~40℃;V:≥2250L/h。超滤过程可加适量水洗涤有效成份,其原理和洗脱情况类似于无机膜。
4.2分析:为减少有效成分损失,应尽量减小超滤和纳滤次数,且超滤和纳滤时压力应越小越好,故选择超滤1-2次。
4.3结论:本发明采用超滤的方法对人参等9味提取物进一步纯化,达到了减少工艺、缩短生产周期、降低成本的目的,同时保持了原配方的成分,且提高了有效成分的含量;另外超滤工艺除菌除热原良好,避免了药液的加热而产生的沉淀,还可去除部分色素,对后期制备注射制剂奠定了良好基础。
实验例5、质量对比研究
本发明人针对工艺的改进,对改进前后的药品质量做了全面的比较研究。
5.2.1试验药品:市售复方斑蝥胶囊为1号药物;本发明的制备方法制成的复方斑蝥胶囊为2号药物。
5.2.2试验内容:成品性状、鉴别、水分、含量等比较考察。
5.2.3方法及结果:将本发明产品与市售产品各取3份,按照已有质量标准对上述指标进行检测。结果如下:
本发明工艺与市售产品工艺比较结果
由以上数据可知,采用本发明所述制备方法制备而成的复方斑蝥胶囊,在成品外观和含量方面均有较大的改善,同时其他指标均符合质量标准的要求,说明本发明制备工艺路线设计合理,工艺条件符合工厂生产要求,成品质量可控。
实验例6、药效学实验
6.1实验材料:
药物:市售复方斑蝥胶囊,为阳性对照药;按本发明制备方法制成的胶囊,为本发明药物。
动物:昆明种小鼠,体重18-22g。
6.2实验方法与结果
6.2.1对小鼠移植性肿瘤S180的影响:
取传代后生长良好的S180小鼠,无菌条件下抽取腹水,用无菌生理盐水按1∶3稀释,显微镜下计数,调瘤细胞数为1.0×107个/ml(置冰浴中);然后取正常小鼠,于每只小鼠腋部皮下接种0.2ml,24小时后称重。取实验药物,灌胃给药剂量为3.0g/kg,每日小鼠给药一次,对照组尾静脉给药0.2ml生理盐水,连续给药十天,末次给药后24小时,取小鼠按常规方法处死解剖肿瘤,称重。结果见下表。
对小鼠移植性肿瘤S180的生长抑制作用
组别 | 瘤重(g) | 抑制率(%) |
对照组 | 1.84 | - |
市售复方斑蝥胶囊组 | 1.30 | 29.3** |
本发明复方斑蝥胶囊组 | 1.15 | 37.5**# |
注:与对照组比较:**P<0.01;与市售组比较:#P<0.05。
6.2.2对移植性肝癌H22的影响:
取传代后生长良好的H22小鼠,无菌条件下抽取腹水,加4倍量生理盐水混匀,每只小鼠腹腔接种0.2ml,24小时后随机分组,雌、雄各半。给药剂量同6.2.1。每日给药一次,连续十天。末次给药后24小时处死小鼠,解剖肿瘤,称重。结果见下表。
对移植性肝癌H22的影响
组别 | 瘤重(g) | 抑制率(%) |
对照组 | 2.68 | - |
市售复方斑蝥胶囊组 | 1.72 | 35.8** |
本发明复方斑蝥胶囊组 | 1.37 | 48.9**# |
注:与对照组比较:**P<0.01;与市售组比较:#P<0.05。
根据以上实验结果,本发明注射制剂与已有注射制剂比较,可以明显提高对肿瘤的抑制效果,说明本发明注射制剂的疗效更好,生物利用度更高。
与现有技术相比,本发明将药材分别进行醇、水分提,并采用无机陶瓷膜微滤、有机膜超滤等膜分离技术结合树脂精制处理技术取代氯仿提取斑蝥药材或直接入药等工艺,可有效除去中药提取液中的大分子物质,降低产品杂质含量,同时不引入其它的无机离子,充分富集了有效成分,有效降低了药物的不良反应,提高了疗效,从而提高和保证了产品的质量。
具体实施方式:
本发明的实施例1:斑蝥4g、人参10g、黄芪50g、刺五加50g、三棱16g、半枝莲60g、莪术16g、山茱萸20g、女贞子20g、熊胆粉0.4g、甘草10g,按以下步骤制备:
步骤1)取斑蝥,粉碎成40目的粗粉,放入超声振荡器中,加入6倍量75%的乙醇浸泡30分钟后超声振荡提取,时间20分钟,频率30-50Hz,提取2次,合并提取液,静置,过滤,滤液减压浓缩成稠膏,加入6倍量的水,搅拌,静置,过滤,滤液以10000转/分以上的速度离心10分钟,离心液减压浓缩,干燥,粉碎,得斑蝥素提取物;
步骤2)取人参切片,用60%乙醇浸泡10小时,然后回流提取2次,每次加入乙醇6倍量、提取0.5小时,合并提取液,回收乙醇,得人参醇提取液备用;药渣与除熊胆粉外的黄芪等七味药材加4倍量水提取2次,每次0.5小时,合并提取液,与人参醇提取液混合,适当浓缩,无机陶瓷膜进行过滤,过滤后的药液直接上聚酰胺柱,以每秒0.5ml过柱,用1倍柱体积去离子水洗脱,收集药液,用1倍柱体积0.05%NaOH溶液洗脱,收集洗脱液调PH至4-6,得总皂苷提取物;
步骤3)刺五加粉碎,用60%-80%乙醇回流提取2次,每次加入乙醇6倍量、提取0.5小时,合并提取液,回收乙醇,即得刺五加初提取液;将初提取液浓缩,无机陶瓷膜进行过滤,过滤后的药液直接上聚酰胺柱,以每秒0.5ml过柱,用1倍柱体积去离子水洗脱,收集药液,用1倍柱体积0.05%NaOH溶液洗脱,收集洗脱液调PH至4-6,即得刺五加总苷提取物;
步骤4)将上述刺五加总苷提取物、人参等共9味的总皂苷提取物混合均匀,用有机膜进行超滤,然后与斑蝥素提取物混合,再加入熊胆粉混匀,制得复方斑蝥提取物。
本发明的实施例2:斑蝥12g、人参30g、黄芪150g、刺五加150g、三棱48g、半枝莲180g、莪术48g、山茱萸60g、女贞子60g、熊胆粉1.2g、甘草30g,按以下步骤制备:
步骤1)取斑蝥,粉碎成60目的粗粉,放入超声振荡器中,加入10倍量95%的乙醇浸泡40分钟后超声振荡提取,时间40分钟,频率30-50Hz,提取3次,合并提取液,静置,过滤,滤液减压浓缩成稠膏,加入10倍量的水,搅拌,静置,过滤,滤液以10000转/分以上的速度离心20分钟,离心液减压浓缩,干燥,粉碎,得斑蝥素提取物;
步骤2)取人参切片,用90%乙醇浸泡14小时,然后回流提取4次,每次加入乙醇10倍量、提取2小时,合并提取液,回收乙醇,得人参醇提取液备用;药渣与除熊胆粉外的黄芪等七味药材加6倍量水提取4次,每次2小时,合并提取液,与人参醇提取液混合,适当浓缩,无机陶瓷膜进行过滤,过滤后的药液直接上聚酰胺柱,以每秒2ml过柱,用5倍柱体积去离子水洗脱,收集药液,用5倍柱体积0.2%NaOH溶液洗脱,收集洗脱液调PH至4-6,得总皂苷提取物;
步骤3)刺五加粉碎,用80%乙醇回流提取4次,每次加入乙醇10倍量、提取2小时,合并提取液,回收乙醇,即得刺五加初提取液;将初提取液浓缩,无机陶瓷膜进行过滤,过滤后的药液直接上聚酰胺柱,以每秒2ml过柱,用5倍柱体积去离子水洗脱,收集药液,用5倍柱体积0.2%NaOH溶液洗脱,收集洗脱液调PH至4-6,即得刺五加总苷提取物;
步骤4)将上述刺五加总苷提取物、人参等共9味的总皂苷提取物混合均匀,用有机膜进行超滤,然后与斑蝥素提取物混合,再加入熊胆粉混匀,制得复方斑蝥提取物。
本发明的实施例3:斑蝥7.9g、人参19.8g、黄芪99.2g、刺五加99.2g、三棱31.7g、半枝莲119g、莪术31.7g、山茱萸39.7g、女贞子39.7g、熊胆粉0.8g、甘草19.8g,按以下步骤制备:
步骤1)取斑蝥,粉碎成60目的粗粉,放入超声振荡器中,加入8倍量85%的乙醇浸泡30分钟后超声振荡提取,时间30分钟,频率30-50Hz,提取3次,合并提取液,静置,过滤,滤液减压浓缩成稠膏,加入8倍量的水,搅拌,静置,过滤,滤液以10000转/分以上的速度离心15分钟,离心液减压浓缩,干燥,粉碎,得斑蝥素提取物;
步骤2)取人参切片,用80%乙醇浸泡12小时,然后回流提取3次,每次加入乙醇8倍量、提取1小时,合并提取液,回收乙醇,得人参醇提取液备用;药渣与除熊胆粉外的黄芪等七味药材加5倍量水提取3次,每次1小时,合并提取液,与人参醇提取液混合,适当浓缩,无机陶瓷膜进行过滤,过滤时分多次加入2-3倍药液体积量的水洗涤有效成分,过滤后的药液直接上聚酰胺柱,以每秒1ml过柱,用2倍柱体积去离子水洗脱,收集药液,用2倍柱体积0.1%NaOH溶液洗脱,收集洗脱液调PH至5,得总皂苷提取物;
步骤3)刺五加粉碎,用70%乙醇回流提取3次,每次加入乙醇8倍量、提取1小时,合并提取液,回收乙醇,即得刺五加初提取液;将初提取液浓缩,无机陶瓷膜进行过滤,过滤时分多次加入2-3倍药液体积量的水洗涤有效成分,过滤后的药液直接上聚酰胺柱,以每秒1ml过柱,用2倍柱体积去离子水洗脱,收集药液,用2倍柱体积0.1%NaOH溶液洗脱,收集洗脱液调PH至4-6,即得刺五加总苷提取物;
步骤4)将上述刺五加总苷提取物、人参等共9味的总皂苷提取物混合均匀,用有机膜进行超滤,然后与斑蝥素提取物混合,再加入熊胆粉混匀,制得复方斑蝥提取物。
本发明的实施例4:取斑蝥10g、人参25g、黄芪125g、刺五加125g、三棱40g、半枝莲150g、莪术40g、山茱萸50g、女贞子50g、熊胆粉1.0g、甘草25g,按以下步骤制备:
步骤1)取斑蝥,粉碎成60目的粗粉,放入超声振荡器中,加入8倍量80%的乙醇浸泡30分钟后超声振荡提取,时间20分钟,频率30-50Hz,提取2次,合并提取液,静置,过滤,滤液减压浓缩成稠膏,加入8倍量的水,搅拌,静置,过滤,滤液以10000转/分以上的速度离心15分钟,离心液减压浓缩,干燥,粉碎,得斑蝥素提取物;
步骤2)取人参切片,用70%乙醇浸泡12小时,然后回流提取2次,每次加入乙醇8倍量、提取1.5小时,合并提取液,回收乙醇,得人参醇提取液备用;药渣与除熊胆粉外的黄芪等七味药材加4倍量水提取3次,每次1.5小时,合并提取液,与人参醇提取液混合,适当浓缩,无机陶瓷膜进行过滤,过滤时分多次加入3倍药液体积量的水洗涤有效成分,过滤后的药液直接上聚酰胺柱,以每秒1.5ml过柱,用3倍柱体积去离子水洗脱,收集药液,用3倍柱体积0.15%NaOH溶液洗脱,收集洗脱液调PH至6,得总皂苷提取物;
步骤3)刺五加粉碎,用75%乙醇回流提取2次,每次加入乙醇8倍量、提取1.5小时,合并提取液,回收乙醇,即得刺五加初提取液;将初提取液浓缩,无机陶瓷膜进行过滤,过滤时分多次加入3倍药液体积量的水洗涤有效成分,过滤后的药液直接上聚酰胺柱,以每秒1.5ml过柱,用3倍柱体积去离子水洗脱,收集药液,用3倍柱体积0.15%NaOH溶液洗脱,收集洗脱液调PH至6,即得刺五加总苷提取物;
步骤4)将上述刺五加总苷提取物、人参等共9味的总皂苷提取物混合均匀,用有机膜进行超滤,然后与斑蝥素提取物混合,再加入熊胆粉混匀,制得复方斑蝥提取物。
本发明的实施例5:取斑蝥9.9g、人参24.8g、黄芪124.2g、刺五加124.2g、三棱39.7g、半枝莲149g、莪术39.7g、山茱萸49.7g、女贞子49.7g、熊胆粉1.0g、甘草24.8g,按以下步骤制备:
步骤1)取斑蝥,粉碎成40目的粗粉,放入超声振荡器中,加入7倍量90%的乙醇浸泡40分钟后超声振荡提取,时间20分钟,频率30-50Hz,提取3次,合并提取液,静置,过滤,滤液减压浓缩成稠膏,加入7倍量的水,搅拌,静置,过滤,滤液以10000转/分以上的速度离心20分钟,离心液减压浓缩,干燥,粉碎 得斑蝥素提取物;
步骤2)取人参切片,用75%乙醇浸泡14小时,然后回流提取3次,每次加入乙醇7倍量、提取1小时,合并提取液,回收乙醇,得人参醇提取液备用;药渣与除熊胆粉外的黄芪等七味药材加5倍量水提取4次,每次1小时,合并提取液,与人参醇提取液混合,适当浓缩,无机陶瓷膜进行过滤,过滤后的药液直接上聚酰胺柱,以每秒1ml过柱,用4倍柱体积去离子水洗脱,收集药液,用4倍柱体积0.1%NaOH溶液洗脱,收集洗脱液调PH至4-6,得总皂苷提取物;
步骤3)刺五加粉碎,用65%乙醇回流提取4次,每次加入乙醇10倍量、提取1小时,合并提取液,回收乙醇,即得刺五加初提取液;将初提取液浓缩,无机陶瓷膜进行过滤,过滤后的药液直接上聚酰胺柱,以每秒1ml过柱,用4倍柱体积去离子水洗脱,收集药液,用4倍柱体积0.1%NaOH溶液洗脱,收集洗脱液调PH至4-6,即得刺五加总苷提取物;
步骤4)将上述刺五加总苷提取物、人参等共9味的总皂苷提取物混合均匀,用有机膜进行超滤,然后与斑蝥素提取物混合,再加入熊胆粉混匀,制得复方斑蝥提取物。
本发明的实施例6:取斑蝥6g、人参15g、黄芪75g、刺五加75g、三棱24g、半枝莲90g、莪术24g、山茱萸30g、女贞子30g、熊胆粉0.6g、甘草15g,按以下步骤制备:
步骤1)取斑蝥,粉碎成60目的粗粉,放入超声振荡器中,加入9倍量85%的乙醇浸泡30分钟后超声振荡提取,时间35分钟,频率30-50Hz,提取2次,合并提取液,静置,过滤,滤液减压浓缩成稠膏,加入9倍量的水,搅拌,静置,过滤,滤液以10000转/分以上的速度离心20分钟,离心液减压浓缩,干燥,粉碎,得斑蝥素提取物;
步骤2)取人参切片,用80%乙醇浸泡10小时,然后回流提取3次,每次加入乙醇9倍量、提取1小时,合并提取液,回收乙醇,得人参醇提取液备用;药渣与除熊胆粉外的黄芪等七味药材加6倍量水提取2次,每次1小时,合并提取液,与人参醇提取液混合,适当浓缩,无机陶瓷膜进行过滤,过滤时分多次加入2倍药液体积量的水洗涤有效成分,过滤后的药液直接上聚酰胺柱,以每秒1.5ml过柱,用2倍柱体积去离子水洗脱,收集药液,用2倍柱体积0.1%NaOH溶液洗脱,收集洗脱液调PH至4-6,得总皂苷提取物;
步骤3)刺五加粉碎,用70%乙醇回流提取3次,每次加入乙醇9倍量、提取1.5小时,合并提取液,回收乙醇,即得刺五加初提取液;将初提取液浓缩,无机陶瓷膜进行过滤,过滤时分多次加入2倍药液体积量的水洗涤有效成分,过滤后的药液直接上聚酰胺柱,以每秒1.5ml过柱,用2倍柱体积去离子水洗脱,收集药液,用2倍柱体积0.1%NaOH溶液洗脱,收集洗脱液调PH至4-6,即得刺五加总苷提取物;
步骤4)将上述刺五加总苷提取物、人参等共9味的总皂苷提取物混合均匀,用有机膜进行超滤,然后与斑蝥素提取物混合,再加入熊胆粉混匀,制得复方斑蝥提取物。
本发明的实施例7:
取斑蝥8g、人参20g、黄芪100g、刺五加100g、三棱32g、半枝莲120g、莪术32g、山茱萸40g、女贞子40g、熊胆粉0.8g、甘草20g,按以下步骤制备:将按照实施例1-6中任意一项制备方法得到的复方斑蝥提取物,用制剂学常规技术制备成片剂。
本发明的实施例8:
取斑蝥7g、人参17.5g、黄芪87.5g、刺五加87.5g、三棱28g、半枝莲105g、莪术28g、山茱萸35g、女贞子35g、熊胆粉0.7g、甘草17.5g,按以下步骤制备:将按照实施例1-6中任意一项制备方法得到的复方斑蝥提取物,用制剂学常规技术制备成胶囊剂。
本发明的实施例9:
取斑蝥9g、人参22.5g、黄芪112.5g、刺五加112.5g、三棱36g、半枝莲135g、莪术36g、山茱萸45g、女贞子45g、熊胆粉0.9g、甘草22.5g,按以下步骤制备:将按照实施例1-6中任意一项制备方法得到的复方斑蝥提取物,用制剂学常规技术制备成颗粒剂。
本发明的实施例10:
取斑蝥11g、人参27.5g、黄芪137.5g、刺五加137.5g、三棱44g、半枝莲165g、莪术44g、山茱萸55g、女贞子55g、熊胆粉1.1g、甘草27.5g,按以下步骤制备:将按照实施例1-6中任意一项制备方法得到的复方斑蝥提取物,用制剂学常规技术制备成口服液。
本发明的实施例11:
将实施例1-6中任意一项得到的复方斑蝥提取物,用制剂学常规技术制备成输液剂。
本发明的实施例12:
将实施例1-6中任意一项得到的复方斑蝥提取物,用制剂学常规技术制备成水针剂。
本发明的实施例13:
将实施例1-6中任意一项得到的复方斑蝥提取物,用制剂学常规技术制备成粉针剂。
本发明的实施例14:
将实施例1-6中任意一项得到的复方斑蝥提取物,用制剂学常规技术制备成冻干粉针剂。
Claims (6)
1.一种复方斑蝥总提取物制剂,按照重量配比计算,它是用斑蝥4-12份、人参10-30份、黄芪50-150份、刺五加50-150份、三棱16-48份、半枝莲60-180份、莪术16-48份、山茱萸20-60份、女贞子20-60份、熊胆粉0.4-1.2份、甘草10-30份制成,其特征在于:其中复方斑蝥总提取物是按下述方法制成的:
步骤1)斑蝥粉碎成粗粉,用75%-95%的乙醇超声提取,提取液用水进行沉淀,过滤,滤液高速离心,离心液浓缩,干燥,粉碎,得斑蝥素提取物;
步骤2)取人参切片,用乙醇回流提取,提取液回收乙醇,得人参提取液备用;药渣与除熊胆粉外的黄芪等七味药材共水提取,提取液与人参醇提液混合,浓缩,无机陶瓷膜进行过滤,过滤后的药液直接上聚酰胺柱,以每秒0.5-2ml过柱,用1-5倍柱体积去离子水洗脱,收集药液,用1-5倍柱体积0.05-0.2%NaOH溶液洗脱,收集洗脱液调PH至4-6,得总皂苷提取物;
步骤3)刺五加粉碎,用60%-80%的乙醇回流提取,合并提取液,回收乙醇,浓缩,无机陶瓷膜进行过滤,过滤后的药液直接上聚酰胺柱,以每秒0.5-2ml过柱,用1-5倍柱体积去离子水洗脱,收集药液,用1-5倍柱体积0.05-0.2%NaOH溶液洗脱,收集洗脱液调PH至4-6,即得刺五加总苷提取物;步骤4)将上述刺五加总苷提取物、人参等共9味的总皂苷提取物混合均匀,用有机膜进行超滤,然后与斑蝥素提取物混合,再加入熊胆粉混匀,即得复方斑蝥总提取物。
2.按照权利要求1所述的复方斑蝥总提取物制剂,其特征在于:按照重量配比计算,它是用斑蝥7.9份、人参19.8份、黄芪99.2份、刺五加99.2份、三棱31.7份、半枝莲119份、莪术31.7份、山茱萸39.7份、女贞子39.7份、熊胆粉0.8份和甘草19.8份制成的。
3.按照权利要求1或2所述复方斑蝥总提取物制剂,其特征在于:所述复方斑蝥总提取物的制备方法为:
步骤1)取斑蝥,粉碎成40-60目的粗粉,放入超声振荡器中,加入6-10倍量75%-95%的乙醇浸泡30-40分钟后超声振荡提取,时间20-40分钟,频率30-50Hz,提取2-3次,合并提取液,静置,过滤,滤液减压浓缩成稠膏,加入6-10倍量的水,搅拌,静置,过滤,滤液以10000转/分以上的速度离心10-20分钟,离心液减压浓缩,干燥,粉碎,得斑蝥素提取物;
步骤2)取人参切片,用60%-90%乙醇浸泡10-14小时,然后回流提取2-4次,每次加入乙醇6-10倍量、提取0.5-2小时,合并提取液,回收乙醇,得人参醇提取液备用;药渣与除熊胆粉外的黄芪等七味药材加4-6倍量水提取2-4次,每次0.5-2小时,合并提取液,与人参醇提取液混合,适当浓缩,无机陶瓷膜进行过滤,过滤后的药液直接上聚酰胺柱,以每秒0.5-2ml过柱,用1-5倍柱体积去离子水洗脱,收集药液,用1-5倍柱体积0.05-0.2%NaOH溶液洗脱,收集洗脱液调PH至4-6,得总皂苷提取物;
步骤3)刺五加粉碎,用60%-80%乙醇回流提取2-4次,每次加入乙醇6-10倍量、提取0.5-2小时,合并提取液,回收乙醇,即得刺五加初提取液;将初提取液浓缩,无机陶瓷膜进行过滤,过滤后的药液直接上聚酰胺柱,以每秒0.5-2ml过柱,用1-5倍柱体积去离子水洗脱,收集药液,用1-5倍柱体积0.05-0.2%NaOH溶液洗脱,收集洗脱液调PH至4-6,即得刺五加总苷提取物;
步骤4)将上述刺五加总苷提取物、人参等共9味的总皂苷提取物混合均匀,用有机膜进行超滤,然后与斑蝥素提取物混合,再加入熊胆粉混匀,即得复方斑蝥总提取物。
4.按照权利要求3所述复方斑蝥总提取物制剂,其特征在于:所述复方斑蝥总提取物的制备方法为:
步骤1)取斑蝥,粉碎成60目的粗粉,放入超声振荡器中,加入8倍量85%的乙醇浸泡30分钟后超声振荡提取,时间30分钟,频率30-50Hz,提取3次,合并提取液,静置,过滤,滤液减压浓缩成稠膏,加入8倍量的水,搅拌,静置,过滤,滤液以10000转/分以上的速度离心15分钟,离心液减压浓缩,干燥,粉碎,得斑蝥素提取物;
步骤2)取人参切片,用80%乙醇浸泡12小时,然后回流提取3次,每次加入乙醇8倍量、提取1小时,合并提取液,回收乙醇,得人参醇提取液备用;药渣与除熊胆粉外的黄芪等七味药材加5倍量水提取3次,每次1小时,合并提取液,与人参醇提取液混合,适当浓缩,无机陶瓷膜进行过滤,过滤时分多次加入2-3倍药液体积量的水洗涤有效成分,过滤后的药液直接上聚酰胺柱,以每秒1ml过柱,用2倍柱体积去离子水洗脱,收集药液,用2倍柱体积0.1%NaOH溶液洗脱,收集洗脱液调PH至5,得总皂苷提取物;
步骤3)刺五加粉碎,用70%乙醇回流提取3次,每次加入乙醇8倍量、提取1小时,合并提取液,回收乙醇,即得刺五加初提取液;将初提取液浓缩,无机陶瓷膜进行过滤,过滤时分多次加入2-3倍药液体积量的水洗涤有效成分,过滤后的药液直接上聚酰胺柱,以每秒1ml过柱,用2倍柱体积去离子水洗脱,收集药液,用2倍柱体积0.1%NaOH溶液洗脱,收集洗脱液调PH至4-6,即得刺五加总苷提取物;
步骤4)将上述刺五加总苷提取物、人参等共9味的总皂苷提取物混合均匀,用有机膜进行超滤,然后与斑蝥素提取物混合,再加入熊胆粉混匀,即得复方斑蝥总提取物。
5.按照权利要求1所述复方斑蝥总提取物制剂,其特征在于:所述的复方斑蝥总提取物制剂包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液、丸剂、水针、输液、粉针制剂。
6.按照权利要求按照权利要求5所述复方斑蝥总提取物制剂,其特征在于:所述的复方斑蝥总提取物制剂为胶囊剂。
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CN101357213A (zh) * | 2007-07-31 | 2009-02-04 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 复方斑蝥液体制剂及其制备方法 |
CN101357203A (zh) * | 2007-07-31 | 2009-02-04 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种治疗癌症及恶性肿瘤的制剂及其制备方法 |
CN101357212A (zh) * | 2007-07-31 | 2009-02-04 | 贵州益佰制药股份有限公司 | 一种复方斑蝥注射制剂及其制备方法 |
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- 2009-11-26 CN CN2009101028959A patent/CN102078560B/zh active Active
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卢素琳等.复方斑蝥注射液抗肿瘤作用的实验研究.《中国中西医结合杂志》.1999,第19卷 * |
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