CN109045109A - 一种壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体及其制备方法 - Google Patents

一种壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体及其制备方法，可有效解决丹参的高效利用问题；技术方案是，由以下重量百分比计的：丹参脂溶性提取物0.001%‑5%，丹参水溶性提取物0.001%‑10%，固态脂质材料0.01%‑15%，液态脂质材料0.001%‑5%，表面活性剂0.01%‑10%，壳聚糖类化合物0.001‑2%，抗氧化剂0.001‑0.5%和余量为水溶液制成；其制备包括两种方法；本发明组方科学、制备简单、质量可靠，稳定性好，适合工业化大生产；制备的纳米脂质载体载药量高，可长期稳定储存，安全性好，可有效地共同发挥丹参脂溶性和水溶性提取物的药理作用。

Description

一种壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体及其制 备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是一种壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体及其制备方法。
背景技术
丹参为唇形科植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)的干燥根及根茎，苦，微寒。归心、心包、肝经。具有活血祛瘀，凉血清心，养血安神的功效，中医主要用于风湿痹痛，症瘕结块，疮疡肿痛，月经不调，产后瘀痛等病症。
现代药学研究表明，丹参的有效化学成分主要包括脂溶性成分和水溶性成分，其中脂溶性成分主要为丹参酮型的二萜类化合物，包括丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、隐丹参酮、羟基丹参酮、丹参羟基酯、二氢丹参酮Ⅰ、二氢异丹参酮Ⅰ以及异丹参酮Ⅰ、异丹参酮Ⅱ、异隐丹参酮等。丹参脂溶性成分中活性较强、含量较多的是丹参酮ⅡA和隐丹参酮。水溶性成分主要为聚酚酸类化合物，包括丹酚酸A、B、C、D、E、F、G、迷迭香酸、丹参素、紫草酸、咖啡酸、原儿茶醛等，是丹参活血祛瘀的主要活性成分。水溶性成分中重要的活性单体为丹酚酸A和丹酚酸B。丹参的脂溶性成分，主要表现在抗肿瘤作用、抗纤维化及对代谢和心脑血管的影响。其中丹参酮ⅡA的主要药理作用为：对心脑血管作用诱导分化血管内膜平滑肌细胞和其凋亡，提高血管平滑肌细胞的状态；抗急性缺氧，减轻心肌缺氧损伤而产生心肌保护作用；抗心律失常，减小心肌梗死面积；促肿瘤细胞凋亡作用；抗肝纤维化；保护神经细胞；诱导干细胞分化等。水溶性成分丹酚酸B的主要药理作用：心肌缺血再灌注损伤的保护作用，减轻糖尿病动脉粥样硬化；抗肿瘤，抗纤维化等。(姜雪，史磊.丹参活性成分及药理作用研究进展.药学研究，2017，36(3)：166-169.)，另外，丹参提取物还在抗氧化，抗菌，抗病毒，抗炎等方面存在广泛的药理活性。
丹参的脂溶性成分和水溶性成分在对抗心脑血管疾病，抗肿瘤和抗纤维化等方面虽然作用机理有所不同，但是结果却殊途同归。例如，在治疗心脑血管疾病方面，丹参的脂溶性成分具有改善血流循环、抑制血小板聚集、提高耐缺氧能力、改善冠状动脉供血等药理作用，丹参水溶性成分具有抗缺血、改善微循环、抗氧化等作用。(栾茹乔,等.丹参化学成分转化及药代动力学研究进展.辽宁中医杂志,2018,45(2):437-439)。中药具有多组分，多靶点的优势，将丹参脂溶性提取物与水溶性成分制成一个剂型，可以充分发挥两类成分在治疗心脑血管疾病以及其他疾病方面的作用。
目前已上市的含有丹参有效成分的剂型有复方丹参滴丸、复方丹参片、丹参口服液、丹参酮IIA注射液等。新的剂型仍然层出不穷，郑娟等采用高压均质法制备了丹参酮ⅡA纳米结构脂质载体，并用于透皮研究。(郑娟,等.丹参酮ⅡA纳米结构脂质载体的处方优化及其体外透皮研究.2016,41(17):3232-3238)。刘建平等采用乳化蒸发-低温固化法制备了丹参酮固体脂质纳米粒(申请号CN03132062.7)。李风浪采用原位改性的方法制得丹参酮固体脂质纳米粒，方法较为复杂(申请号CN201711373613.X)。瞿继兰等以山嵛酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯为载体材料制备丹参酮IIA纳米脂质载体(TA-SLN)并评价其质量，采用乳化固化法制备的TA-SLN平均粒径为(110±4)nm，Zeta电位为-34.4mV。(瞿继兰，刘志东，郭秀君，等.丹参酮ⅡA纳米脂质载体的制备及质量评价.天津中医药，2014，31(9)：564-566.)。张兆颖等采用薄膜分散法制备了丹参酮IIA脂质体(张兆颖，储婷，马伟从，等.丹参酮ⅡA脂质体的制备及对HepG2/ADR细胞增殖的抑制作用.华西药学杂志，2014，29(1)：033-035)。陈栋材等探讨了丹参素纳米柔性脂质体贴剂抗心肌缺血及缺血后再灌注损伤，通过心肌超微结构，观察药物贴剂对急性缺血心肌的保护作用(陈栋材，张阳德，潘一峰.丹参素纳米柔性脂质体抗心肌缺血及缺血后再灌注损伤的研究.中国现代医学杂志，2014，24(9)：22-25.)。马金鹏等采用逆向蒸发法制备了丹酚酸B脂质体(马金鹏，舒乐新，刘志东.丹酚酸B脂质体的制备及其体外释药的研究.中草药，2011,42(1)：65-68)。
将丹参水溶性及脂溶性成分复合用药的剂型较少，丹参脂溶性成分如丹参酮ⅡA有口服吸收差，生物利用度低的缺点(Hao H，Wang G，Cui N，et al.Pharmacokinetics，absorption and tissue distribution of tanshinone IIA solid dispersion[J].Planta Med，2006，72:1311－1317.)。目前尚无壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体(NLC)的文献报道。
NLC是一种新型的微粒给药载体，由于采用与机体生理相容的固体脂质和液体脂质为基本骨架材料，因此对脂溶性高的药物包封率高，既具备聚合物纳米粒物理稳定性高，药物泄漏慢的优势，又兼具了脂质体，乳剂的毒性低，能大规模生产的优点，是一种极有发展前景的新型给药系统，相对于骨架材料仅为固体脂质的固体脂质纳米粒制剂，在包封率和稳定性等方面都显示出优势(Nirmal V.Shah，Avinash K.Seth，R.Balaraman，etal.Nanostructured lipid carriers for oral bioavailability enhancement ofraloxifene:Design and in vivo study[J].Journal of Advanced Research，2016，7(3):423－434.)。经过实际测试，NLC的骨架材料非常适合作为丹参脂溶性提取物的载体。NLC制剂包括脂溶性的纳米固态相和水相。丹参的水溶性提取物可以溶解于NLC的水相中，一并给药。将丹参脂溶性成分制成NLC后，有助于提高其口服吸收率，另外用壳聚糖或壳聚糖衍生物对脂质纳米粒的进行表面修饰后，也可以提高纳米粒的口服吸收，其促吸收机制可能依赖于跨膜内吞途径、细胞旁路途经及M细胞吞噬等作用(施丽丽.壳聚糖修饰多西他赛固体脂质纳米粒的构建及口服吸收机制的研究。苏州大学，药剂学，2015，硕士论文)。因此，利用NLC对丹参进行改造创新势在必行。
发明内容
针对上述情况，为解决现有技术之缺陷，本发明的目的就是提供一种壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体及其制备方法，可有效解决丹参的高效利用问题。
本发明解决的技术方案是，一种壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体，由以下重量百分比计的：丹参脂溶性提取物0.001％-5％，丹参水溶性提取物0.001％-10％，固态脂质材料0.01％-15％，液态脂质材料0.001％-5％，表面活性剂0.01％-10％，壳聚糖类化合物0.001-2％，抗氧化剂0.001-0.5％和余量为水溶液制成；
所述的丹参脂溶性提取物为从丹参中提取出的脂溶性有效成分或其衍生物的总丹参酮、丹参酮I、丹参酮IIA、隐丹参酮、二氢丹参酮；
所述的丹参水溶性提取物为从丹参中提取出的所有水溶性有效成分或其衍生物的总丹酚酸、丹酚酸A、丹酚酸B、丹参素；
所述的固态脂质材料为室温下为固体的脂肪类化合物，脂肪酸类、合成或半合成脂肪酸甘油酯，类固醇的一种或两种以上的混合物；所述的脂肪酸类有硬脂酸、棕榈酸、月桂酸、癸酸；所述的合成或半合成脂肪酸甘油酯有山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酰甘油酯、三硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯，所述的类固醇为胆固醇；
所述的液态脂质材料为大豆油、玉米油、葵花籽油、茶油、橄榄油、花生油、蓖麻油、中链甘油三酸酯中的一种或两种以上的混合物；
所述的表面活性剂为泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、磷脂、苄泽、吐温、司盘中的一种或两种以上的混合物；
所述的壳聚糖类化合物为壳聚糖、壳聚糖衍生物如羧甲基壳聚糖的一种或两种以上的混合物；
所述的抗氧化剂为脂溶性抗氧化剂或水溶性抗氧化剂，或两者的混合物，其中脂溶性抗氧化剂为叔丁基对羟基茴香醚、2，6-二叔丁基化羟基甲苯、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯的一种或两种以上的混合物；水溶性抗氧化剂为亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C、茶多酚的一种或两种以上的混合物；
所述的水溶液为超纯水或pH值3-7的含有醋酸的水溶液。
所述的壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体的制备方法，包括两种方法，
第一种方法为：
将脂溶性丹参提取物、脂质材料、表面活性剂、脂溶性抗氧化剂避光加热熔融并充分混匀，加入超纯水分散至纳米级，保持熔融状态下过滤并冷却，将含有丹参水溶性成分及水溶性抗氧化剂的水相加入混匀，再与壳聚糖水溶液混匀，具体包括以下步骤：
(1)含药脂相的制备：50-95℃下，将固态脂质材料和表面活性剂加热熔融，加入丹参脂溶性提取物和脂溶性抗氧化剂，快速混合搅拌均匀，即得含药脂相；
(2)含丹参水溶性成分水相的制备：将丹参水溶性提取物和水溶性抗氧化剂加入部分水溶液溶解，制得含丹参水溶性成分水相；
(3)粒子分散：50-95℃下，先将步骤(1)制备的含药脂相加入剩余部分水溶液，直接用超声波细胞粉碎机分散，或先用磁力搅拌器或搅拌分散机等初步混匀，再采用超声波细胞粉碎机、均质机等将制剂进一步分散至纳米级粒子，保温条件下挤压通过孔径为0.1-0.8μm的微孔滤膜，得分散至纳米级的含有丹参脂溶性成分的液体；
(4)双相载药纳米脂质载体液体的制备：在步骤(3)制得的分散至纳米级的含有丹参脂溶性成分的液体中，加入步骤(2)制得的含丹参水溶性成分的水相溶液，缓慢混匀，得双相载药纳米脂质载体液体；
(5)壳聚糖表面修饰：将壳聚糖类化合物，溶解于水溶液中，与已制备的丹参双相纳米脂质载体混悬液混合均匀，即得壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体。密封后室温或-4℃条件下避光放置储存。
第二种方法为：
将脂溶性丹参提取物、脂质材料、表面活性剂避光加热熔融并充分混匀，加入壳聚糖水溶液分散至纳米级，保持熔融状态下过滤并冷却，将含药水相加入混匀，具体包括以下步骤：
(1)含药脂相的制备：50-95℃下，将固态脂质材料、液态脂质材料和表面活性剂加热熔融，加入丹参脂溶性提取物和脂溶性抗氧化剂，快速混合搅拌均匀，得含药脂相；
(2)壳聚糖水溶液的制备：将壳聚糖类化合物用水溶液混匀，得壳聚糖水溶液；
(3)分散粒子：50-95℃下，先将壳聚糖水溶液加入到含药脂相中，用超声波细胞粉碎机分散，或先用磁力搅拌器或搅拌分散机初步混匀，再采用超声波细胞粉碎机、均质机将制剂进一步分散至纳米级粒子，保温下挤压通过孔径为0.1-0.8μm的微孔滤膜，得分散至纳米级的含有丹参脂溶性成分的液体；
(4)含丹参水溶性成分的水溶液的制备：将丹参水溶性提取物和水溶性抗氧化剂加入剩余部分水溶液溶解，得含丹参水溶性成分的水溶液；
(5)双相载药纳米脂质载体的形成：在步骤(3)制得的分散至纳米级的含有丹参脂溶性成分的液体中，加入步骤(4)制得的含丹参水溶性成分的水溶液，缓缓混匀，即得壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体。密封后室温或-4℃条件下避光放置储存。
本发明组方科学、制备简单、质量可靠，稳定性好，适合工业化大生产；制备的壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体载药量高，可长期稳定储存，安全性好，有利于更好的发挥药效，并且向临床提供一种安全性高、疗效显著、毒副作用小、稳定性好、制备工艺简单并且适合工业化生产的一种壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体及其制备方法，可有效地共同发挥丹参脂溶性和水溶性提取物的药理作用。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。
本发明在具体实施中，是由以下实施例实现。
实施例1
本发明壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体的制备，包括以下步骤：
取棕榈酸甘油酯250mg，单硬脂酸甘油酯250mg，泊洛沙姆188 200mg，大豆卵磷脂50mg，大豆油60mg，维生素E 20mg,在75℃下加热熔融后，加入丹参脂溶性提取物5mg，用玻璃棒快速搅拌混匀，置冰箱-20℃使之凝固，再将凝固的混合物转移至具保温套管的超声管中，超声温度为75℃，加10mL超纯水，选择400W的超声功率，用超声波细胞粉碎机超声20次，每次超声10S，间隔10S；之后75℃保温吸取超声之后的分散液，用0.45μm微孔滤膜过滤，得丹参脂溶性提取物纳米脂质载体；另取丹参水溶性提取物35mg，维生素C 20mg，溶于10mL的超纯水中，用0.45μm的滤膜过滤去除杂质，并在30℃下加入上述制得的丹参脂溶性纳米脂质载体中，缓缓混和均匀，得到丹参提取物双相载药纳米脂质载体，然后将40mL浓度为1.5mg·ml-1pH＝4的壳聚糖醋酸水溶液，逐滴加入到丹参双相载药纳米脂质载体，搅拌30min后，即得壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体。
实施例2
本发明壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体的制备，包括以下步骤：
取棕榈酸甘油酯150mg，单硬脂酸甘油酯350mg，泊洛沙姆188 300mg，大豆油100mg，大豆卵磷脂50mg，维生素E 20mg，在75℃温度下加热熔融后，加入丹参脂溶性提取物8mg，用玻璃棒快速搅拌混匀，置冰箱-20℃使之凝固，再将凝固的混合物转移至具保温套管的超声管中，超声温度为75℃，加10ml超纯水，用超声波细胞粉碎机在超声功率600W的条件超声20次，每次超声6S，间隔6S；之后保温吸取超声之后的分散液，用0.45μm微孔滤膜过滤，得丹参脂溶性提取物纳米脂质载体；取丹参水溶性提取物56mg和维生素C 20mg溶于10mL的超纯水中，用0.45μm的滤膜过滤去除杂质，并在30℃下加入制得丹参脂溶性纳米脂质载体中，缓缓混和均匀，制得丹参双相载药纳米脂质载体，然后将浓度为1.0mg·ml-1pH＝4.5的壳聚糖醋酸水溶液，逐滴加入到丹参双相载药纳米脂质载体，两者体积比为1:1，搅拌30min，即得壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体。
实施例3
本发明壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体的制备，包括以下步骤：
取棕榈酸甘油酯350mg，单硬脂酸甘油酯150mg，泊洛沙姆188 250mg，大豆油80mg，大豆卵磷脂50mg，2,6-二叔丁基化羟基甲苯20mg，在75℃温度下加热熔融后，加入丹参脂溶性提取物5mg，用玻璃棒快速搅拌混匀，置冰箱-20℃使之凝固，再将凝固的混合物转移至具保温套管的超声管中，超声温度为75℃，加10mL浓度为1.5mg·mL-1pH＝5的壳聚糖醋酸水溶液，用超声波细胞粉碎机在超声功率400W的条件超声30次，每次超声6S，间隔6S；之后保温吸取超声之后的分散液，用0.45μm微孔滤膜过滤，得壳聚糖修饰的丹参脂溶性提取物纳米脂质载体；另取丹参水溶性提取物40mg和维生素C 40mg溶于10mL的超纯水中，用0.45μm的滤膜过滤去除杂质，并在30℃下加入制得丹参脂溶性纳米脂质载体中，缓缓混和均匀，制得壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体。
实施例4
本发明壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体的制备，包括以下步骤：
取山嵛酸甘油酯250mg，单硬脂酸甘油酯250mg，泊洛沙姆188 200mg，玉米油60mg，大豆卵磷脂50mg，2,6-二叔丁基化羟基甲苯20mg。在75℃温度下加热熔融后，加入丹参脂溶性提取物6mg，用玻璃棒快速搅拌混匀，置冰箱-20℃使之凝固，再将凝固的混合物转移至具保温套管的超声管中，超声温度为75℃，加10mL超纯水，用超声波细胞粉碎机在超声功率400W的条件超声40次，每次超声6S，间隔6S，之后保温吸取超声之后的分散液，用0.45μm微孔滤膜过滤，得丹参脂溶性提取物纳米脂质载体；取丹参水溶性提取物45mg和维生素C60mg溶于10mL的超纯水中，用0.45μm的滤膜过滤去除杂质，并在30℃下加入已制丹参脂溶性纳米脂质载体中，缓缓混和均匀，制得丹参双相载药纳米脂质载体，然后将浓度为1.5mg·mL-1pH＝5的壳聚糖醋酸水溶液逐滴加入丹参双相载药纳米脂质载体，两者体积比为1:1，搅拌30min,即得壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体。
本发明经多次反复试验均取得了满意的效果，有关试验资料如下：
一、制剂表征方法和结果
(一)外观
观察制剂的外观，并与制剂初期相比较。结果所有实施例经过3-6个月的储存，均未出现药物析出，颜色变浅，产生絮凝物等不稳定现象。
(二)包封率及含量测定
采用超滤离心法将壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体的脂相与水相分离开，分别运用紫外分光光度法，以总丹参酮与总丹酚酸为测定指标。纳米粒中包裹的丹参脂溶性提取物的量为W1，水相中的丹参水溶性提取物的量为W2，丹参脂溶性提取物的总量为Wtotal 1，丹参水溶性提取物的总量为Wtotal 2；将所测值代入含量测定标准曲线，进而求算丹参脂溶性提取物和水溶性提取物的含量及包封率。检测结果表明：占Wtotal 183％左右的丹参脂溶性提取物包裹在纳米粒中，占Wtotal2 90％以上的提取物溶解于水相中。
(三)粒径及Zeta电位
用Nano-ZS90激光粒度分析仪测定其平均粒径、粒径的多分散指数(PDI)及Zeta电位。样品池选用DTS1060-Disposable Zeta Cell，温度设为25℃。结果表明制剂的平均z均粒径在200-250nm，zeta电位在20mV左右。
各实施例的平均粒径、多分散系数(PDI)及Zeta电位在经过一定的储存后的变化见表1。
表1各实施例的稳定性考察结果(n＝3)
由上表可知，壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体在避光室温条件下保存3-6个月，其平均粒径、多分散指数及Zeta电位与制备初期相比未发生显著变化，说明制剂具有良好的物理稳定性。
二、初步药效学试验
以实施例1为例，考察壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体对急性心肌缺血小鼠的保护作用。
1、耐缺氧能力实验
1)小鼠急性心肌缺血模型的建立
给小鼠按照10mg/kg的剂量腹腔注射异丙肾上腺素注射液，每天一次，连续两天。
2)实验分组、给药方案及结果
将24只SPF级昆明种小鼠按体重随机分为4组，雌雄各半，每组6只，分别为：正常组(即没有构建心肌缺血模型的正常小鼠，口服生理盐水)、阴性对照组(心肌缺血模型小鼠，口服生理盐水)、阳性对照组(心肌缺血模型小鼠，口服盐酸普萘洛尔)、给药组(心肌缺血模型小鼠，口服壳聚糖修饰的双相载药NLC)。然后用苦味酸对各组小鼠进行染色标记，按照分组，分别给予各组相应的制剂，连续一周，每天灌胃一次。于第六天除正常组外，给小鼠按照10mg/kg的剂量腹腔注射异丙肾上腺素注射液，每天一次，连续两天，建立三组急性心肌缺血小鼠模型。
在末次腹腔注射异丙肾上腺素注射液20min后，将各组小鼠放入装有钠石灰的具塞透明广口玻璃瓶内，立即密封瓶口，观察小鼠的状态，用秒表计时，记录从密封瓶口到小鼠呼吸停止的时间。实验结果见表2。
表2耐缺氧实验分组及实验结果(n＝6)
注：与给药组比较：#p＜0.05，##p＜0.01
由表2可知，与阴性对照组相比，壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体可使心肌缺血小鼠耐缺氧时间显著延长，与对照组没有显著差异，即与阳性对照盐酸普萘洛尔的作用相当，说明制剂对急性心肌缺血模型动物的耐缺氧能力有显著提高作用。
2、抗心肌缺血作用
1)小鼠急性心肌缺血模型的建立
给小鼠按照10mg/kg的剂量腹腔注射异丙肾上腺素注射液，每天一次，连续两天。
2)实验分组及给药方案
将24只SPF级昆明种小鼠按体重随机分为4组，雌雄各半，每组6只，分别为：正常组(即没有构建心肌缺血模型的正常小鼠，口服生理盐水)、阴性对照组(心肌缺血模型小鼠，口服生理盐水)、阳性对照组(心肌缺血模型小鼠，口服盐酸普萘洛尔)、给药组(心肌缺血模型小鼠，口服壳聚糖修饰的双相载药NLC)。然后用苦味酸对各组小鼠进行染色标记，按照分组，分别给予各组相应的制剂，连续一周，每天灌胃一次，于第六天除正常组外，给小鼠按照10mg/kg的剂量腹腔注射异丙肾上腺素注射液，每天一次，连续两天，建立三组急性心肌缺血小鼠模型。
表3分组及给药方案(n＝6)
3)抗心肌缺血作用的评价方法及结果
每组小鼠最后一次注射异丙肾上腺素2h后，摘眼球取血，然后置于肝素润洗过的EP管(2mL)中。立刻以4000rpm/min条件下高速离心10min，取血浆，分别按照各个试剂盒测定方法的要求，测定各组小鼠血浆中的生化指标乳酸脱氢酶(LDH)、超氧化物歧化酶(SOD)的活力以及丙二醛(MDA)的含量。
急性心肌缺血小鼠的血浆中LDH、SOD活性以及MDA各指标的具体数值见表4。
表4急性心肌缺血小鼠抗心肌缺血指标数值(n＝6)
注：与给药组比较：#p＜0.05，##p＜0.01
从表4的结果可以看出壳聚糖修饰的NLC制剂，其血浆中LDH、MDA以及SOD的数值均与空白模型的数据有显著性差异，与正常组或阳性对照组的数据差异稍小或没有显著性差异。总体上，该制剂与阳性对照组有相近的改善心肌缺血状态的作用效果，并且趋近于正常组。具体表现为，该制剂可使急性心肌缺血模型小鼠血浆中的LDH和MDA水平显著降低(p＜0.01)，数值与正常组相比无显著性差异。制剂组的SOD水平与空白模型组相比显著升高，虽未升至正常组的水平，但与阳性对照组相比没有显著性差异。
以上结果均显示，壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体具有显著改善心肌缺血状态的作用，该制剂是一种非常具有开发前景的丹参提取物制剂。
本发明组方科学、制备简单、质量可靠，稳定性好，适合工业化大生产；制备的壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体载药量高，可长期稳定储存，安全性好，有利于更好的发挥药效，并且向临床提供一种安全性高、疗效显著、毒副作用小、稳定性好、制备工艺简单并且适合工业化生产的一种壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体，可有效地共同发挥丹参脂溶性和水溶性提取物的药理作用。

Claims (7)

1.一种壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体，其特征在于，由以下重量百分比计的：丹参脂溶性提取物0.001%-5%，丹参水溶性提取物0.001%-10%，固态脂质材料0.01%-15%，液态脂质材料0.001%-5%，表面活性剂0.01%-10%，壳聚糖类化合物0.001-2%，抗氧化剂0.001-0.5%和余量为水溶液制成；
所述的丹参脂溶性提取物为从丹参中提取出的脂溶性有效成分或其衍生物的总丹参酮、丹参酮I、丹参酮IIA、隐丹参酮、二氢丹参酮；
所述的丹参水溶性提取物为从丹参中提取出的所有水溶性有效成分或其衍生物的总丹酚酸、丹酚酸A、丹酚酸B、丹参素；
所述的固态脂质材料为室温下为固体的脂肪类化合物，脂肪酸类、合成或半合成脂肪酸甘油酯，类固醇的一种或两种以上的混合物；所述的脂肪酸类有硬脂酸、棕榈酸、月桂酸、癸酸；所述的合成或半合成脂肪酸甘油酯有山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酰甘油酯、三硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯，所述的类固醇为胆固醇；
所述的液态脂质材料为大豆油、玉米油、葵花籽油、茶油、橄榄油、花生油、蓖麻油、中链甘油三酸酯中的一种或两种以上的混合物；
所述的表面活性剂为泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、磷脂、苄泽、吐温、司盘中的一种或两种以上的混合物；
所述的壳聚糖类化合物为壳聚糖、壳聚糖衍生物如羧甲基壳聚糖的一种或两种以上的混合物；
所述的抗氧化剂为脂溶性抗氧化剂或水溶性抗氧化剂，或两者的混合物，其中脂溶性抗氧化剂为叔丁基对羟基茴香醚、2，6-二叔丁基化羟基甲苯、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯的一种或两种以上的混合物；水溶性抗氧化剂为亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C、茶多酚的一种或两种以上的混合物；
所述的水溶液为超纯水或pH值3-7的含有醋酸的水溶液。
2.权利要求1所述的壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体的制备方法，其特征在于，将脂溶性丹参提取物、脂质材料、表面活性剂、脂溶性抗氧化剂避光加热熔融并充分混匀，加入超纯水分散至纳米级，保持熔融状态下过滤并冷却，将含有丹参水溶性成分及水溶性抗氧化剂的水相加入混匀，再与壳聚糖水溶液混匀，具体包括以下步骤：
（1）含药脂相的制备：50-95℃下，将固态脂质材料和表面活性剂加热熔融，加入丹参脂溶性提取物和脂溶性抗氧化剂，快速混合搅拌均匀，即得含药脂相；
（2）含丹参水溶性成分水相的制备：将丹参水溶性提取物和水溶性抗氧化剂加入部分水溶液溶解，制得含丹参水溶性成分水相；
（3）粒子分散：50-95℃下，先将步骤（1）制备的含药脂相加入剩余部分水溶液，直接用超声波细胞粉碎机分散，或先用磁力搅拌器或搅拌分散机等初步混匀，再采用超声波细胞粉碎机、均质机等将制剂进一步分散至纳米级粒子，保温条件下挤压通过孔径为0.1-0.8μm的微孔滤膜，得分散至纳米级的含有丹参脂溶性成分的液体；
（4）双相载药纳米脂质载体液体的制备：在步骤（3）制得的分散至纳米级的含有丹参脂溶性成分的液体中，加入步骤（2）制得的含丹参水溶性成分的水相溶液，缓慢混匀，得双相载药纳米脂质载体液体；
（5）壳聚糖表面修饰：将壳聚糖类化合物，溶解于水溶液中，与已制备的丹参双相纳米脂质载体混悬液混合均匀，即得壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体。
3.权利要求1所述的壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体的制备方法，其特征在于，将脂溶性丹参提取物、脂质材料、表面活性剂避光加热熔融并充分混匀，加入壳聚糖水溶液分散至纳米级，保持熔融状态下过滤并冷却，将含药水相加入混匀，具体包括以下步骤：
（1）含药脂相的制备：50-95℃下，将固态脂质材料、液态脂质材料和表面活性剂加热熔融，加入丹参脂溶性提取物和脂溶性抗氧化剂，快速混合搅拌均匀，得含药脂相；
（2）壳聚糖水溶液的制备：将壳聚糖类化合物用水溶液混匀，得壳聚糖水溶液；
（3）分散粒子：50-95℃下，先将壳聚糖水溶液加入到含药脂相中，用超声波细胞粉碎机分散，或先用磁力搅拌器或搅拌分散机初步混匀，再采用超声波细胞粉碎机、均质机将制剂进一步分散至纳米级粒子，保温下挤压通过孔径为0.1-0.8μm的微孔滤膜，得分散至纳米级的含有丹参脂溶性成分的液体；
（4）含丹参水溶性成分的水溶液的制备：将丹参水溶性提取物和水溶性抗氧化剂加入剩余部分水溶液溶解，得含丹参水溶性成分的水溶液；
（5）双相载药纳米脂质载体的形成：在步骤（3）制得的分散至纳米级的含有丹参脂溶性成分的液体中，加入步骤（4）制得的含丹参水溶性成分的水溶液，缓缓混匀，即得壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体。
4.根据权利要求1或2所述的壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取棕榈酸甘油酯250mg，单硬脂酸甘油酯250mg，泊洛沙姆188 200mg，大豆卵磷脂50 mg，大豆油60mg，维生素E 20 mg, 在75℃下加热熔融后，加入丹参脂溶性提取物5mg，用玻璃棒快速搅拌混匀，置冰箱-20℃使之凝固，再将凝固的混合物转移至具保温套管的超声管中，超声温度为75℃，加10mL超纯水，选择400W的超声功率，用超声波细胞粉碎机超声20次，每次超声10S，间隔10S；之后75℃保温吸取超声之后的分散液，用0.45μm微孔滤膜过滤，得丹参脂溶性提取物纳米脂质载体；另取丹参水溶性提取物35mg，维生素C 20 mg，溶于10mL的超纯水中，用0.45μm的滤膜过滤去除杂质，并在30℃下加入上述制得的丹参脂溶性纳米脂质载体中，缓缓混和均匀，得到丹参提取物双相载药纳米脂质载体，然后将40mL浓度为1.5mg·ml-1 pH=4的壳聚糖醋酸水溶液，逐滴加入到丹参双相载药纳米脂质载体，搅拌30min后，即得壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体。
5.根据权利要求1或2所述的壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取棕榈酸甘油酯150mg，单硬脂酸甘油酯350mg，泊洛沙姆188 300mg，大豆油100mg，大豆卵磷脂50 mg，维生素E 20 mg，在75℃温度下加热熔融后，加入丹参脂溶性提取物8mg，用玻璃棒快速搅拌混匀，置冰箱-20℃使之凝固，再将凝固的混合物转移至具保温套管的超声管中，超声温度为75℃，加10ml超纯水，用超声波细胞粉碎机在超声功率600W的条件超声20次，每次超声6S，间隔6S，之后保温吸取超声之后的分散液，用0.45μm微孔滤膜过滤，得丹参脂溶性提取物纳米脂质载体；取丹参水溶性提取物56mg和维生素C 20mg溶于10mL的超纯水中，用0.45μm的滤膜过滤去除杂质，并在30℃下加入制得丹参脂溶性纳米脂质载体中，缓缓混和均匀，制得丹参双相载药纳米脂质载体，然后将浓度为1.0 mg·ml-1 pH=4.5的壳聚糖醋酸水溶液，逐滴加入到丹参双相载药纳米脂质载体，两者体积比为1:1，搅拌30min，即得壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体。
6.根据权利要求1或3所述的壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取棕榈酸甘油酯350mg，单硬脂酸甘油酯150mg，泊洛沙姆188 250mg，大豆油80mg，大豆卵磷脂50 mg， 2,6-二叔丁基化羟基甲苯 20 mg，在75℃温度下加热熔融后，加入丹参脂溶性提取物5mg，用玻璃棒快速搅拌混匀，置冰箱-20℃使之凝固，再将凝固的混合物转移至具保温套管的超声管中，超声温度为75℃，加10mL浓度为1.5mg·mL-1 pH=5的壳聚糖醋酸水溶液，用超声波细胞粉碎机在超声功率400W的条件超声30次，每次超声6S，间隔6S，之后保温吸取超声之后的分散液，用0.45μm微孔滤膜过滤，得壳聚糖修饰的丹参脂溶性提取物纳米脂质载体；另取丹参水溶性提取物40mg和维生素C 40mg溶于10mL的超纯水中，用0.45μm的滤膜过滤去除杂质，并在30℃下加入制得丹参脂溶性纳米脂质载体中，缓缓混和均匀，制得壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体。
7.根据权利要求1或2所述的壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取山嵛酸甘油酯250mg，单硬脂酸甘油酯250mg，泊洛沙姆188 200mg，玉米油60mg，大豆卵磷脂50 mg， 2,6-二叔丁基化羟基甲苯 20 mg，在75℃温度下加热熔融后，加入丹参脂溶性提取物6mg，用玻璃棒快速搅拌混匀，置冰箱-20℃使之凝固，再将凝固的混合物转移至具保温套管的超声管中，超声温度为75℃，加10mL超纯水，用超声波细胞粉碎机在超声功率400W的条件超声40次，每次超声6S，间隔6S之后保温吸取超声之后的分散液，用0.45μm微孔滤膜过滤，得丹参脂溶性提取物纳米脂质载体；取丹参水溶性提取物45mg和维生素C 60mg溶于10mL的超纯水中，用0.45μm的滤膜过滤去除杂质，并在30℃下加入已制丹参脂溶性纳米脂质载体中，缓缓混和均匀，制得丹参双相载药纳米脂质载体，然后将浓度为1.5mg·mL-1 pH=5的壳聚糖醋酸水溶液逐滴加入丹参双相载药纳米脂质载体，两者体积比为1:1，搅拌30min ，即得壳聚糖修饰的丹参提取物双相载药纳米脂质载体。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110960491A (zh) * 2019-12-11 2020-04-07 西北大学 一种负载丹参酮ⅡA的水溶性壳聚糖/γ-聚谷氨酸纳米复合物的制备方法及应用
CN112315997A (zh) * 2020-11-30 2021-02-05 四川省中医药科学院 一种丹参和葛根提取物的固体分散体及其制备方法
CN112999197A (zh) * 2021-03-05 2021-06-22 浙江医药高等专科学校 一种促五环三萜类药物吸收的壳聚糖包覆固体脂质纳米粒及其制备方法
CN113398073A (zh) * 2021-05-17 2021-09-17 浙江工业大学 一种用于治疗溃疡性结肠炎的丹参素钠自组装脂质体及其制备方法
CN113966838A (zh) * 2021-10-14 2022-01-25 恒枫食品科技有限公司 一种虾青素纳米结构脂质载体-壳聚糖凝胶微粒及制备方法
CN114917362A (zh) * 2022-04-21 2022-08-19 哈尔滨商业大学 一种脂质纳米粒及其制备方法及用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1895352A (zh) * 2006-06-15 2007-01-17 南方医科大学珠江医院 一种丹参微乳的制备方法
CN103446234A (zh) * 2013-06-09 2013-12-18 南京中医药大学 多元多相丹参固体自微乳、其在制备药物中的应用及其制备方法
CN105496962A (zh) * 2016-02-26 2016-04-20 临沂大学 一种盐酸沙拉沙星中药提取物脂质体及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1895352A (zh) * 2006-06-15 2007-01-17 南方医科大学珠江医院 一种丹参微乳的制备方法
CN103446234A (zh) * 2013-06-09 2013-12-18 南京中医药大学 多元多相丹参固体自微乳、其在制备药物中的应用及其制备方法
CN105496962A (zh) * 2016-02-26 2016-04-20 临沂大学 一种盐酸沙拉沙星中药提取物脂质体及其制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
丛军兹等: "丹参酮ⅡA纳米结构脂质载体的制备及体外评价 ", 《牡丹江医学院学报》 *
施丽丽: ""壳聚糖修饰多西他赛固体脂质纳米粒的构建及口服吸收机制的研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 *
郑娟等: "丹参酮Ⅱ_A纳米结构脂质载体的处方优化及其体外透皮研究", 《中国中药杂志》 *
郭增军等: "丹参双相载药亚微乳注射液的研制", 《沈阳药科大学学报》 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110960491A (zh) * 2019-12-11 2020-04-07 西北大学 一种负载丹参酮ⅡA的水溶性壳聚糖/γ-聚谷氨酸纳米复合物的制备方法及应用
CN110960491B (zh) * 2019-12-11 2021-04-16 西北大学 一种负载丹参酮ⅡA的水溶性壳聚糖/γ-聚谷氨酸纳米复合物的制备方法及应用
CN112315997A (zh) * 2020-11-30 2021-02-05 四川省中医药科学院 一种丹参和葛根提取物的固体分散体及其制备方法
CN112315997B (zh) * 2020-11-30 2022-03-25 四川省中医药科学院 一种丹参和葛根提取物的固体分散体及其制备方法
CN112999197A (zh) * 2021-03-05 2021-06-22 浙江医药高等专科学校 一种促五环三萜类药物吸收的壳聚糖包覆固体脂质纳米粒及其制备方法
CN113398073A (zh) * 2021-05-17 2021-09-17 浙江工业大学 一种用于治疗溃疡性结肠炎的丹参素钠自组装脂质体及其制备方法
CN113966838A (zh) * 2021-10-14 2022-01-25 恒枫食品科技有限公司 一种虾青素纳米结构脂质载体-壳聚糖凝胶微粒及制备方法
CN113966838B (zh) * 2021-10-14 2024-01-09 恒枫食品科技有限公司 一种虾青素纳米结构脂质载体-壳聚糖凝胶微粒及制备方法
CN114917362A (zh) * 2022-04-21 2022-08-19 哈尔滨商业大学 一种脂质纳米粒及其制备方法及用途
CN114917362B (zh) * 2022-04-21 2024-06-04 哈尔滨商业大学 一种脂质纳米粒及其制备方法及用途

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