CN111148730B - 用于制备和纯化米索前列醇的方法 - Google Patents

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Abstract

制备通式I的化合物的方法，米索前列醇在它们之中，其中R表示直链或支链的C1‑4烷基基团，所述制备如下进行：通式II的乙烯基铜酸盐和通式IV的经保护的烯酮的铜酸盐偶联，所述通式II的乙烯基铜酸盐通过通式III的乙烯基锡烷与卤化亚铜CuX和烷基锂R1Li的反应制备，其中R2表示H或可含有硅原子的醇保护基团例如三甲基甲硅烷基‑、三乙基甲硅烷基‑、叔丁基二甲基甲硅烷基‑基团或环状的或开链的含氧原子的烷基基团例如四氢吡喃基‑、甲氧基甲基‑或乙氧基甲基‑基团，X意指I、Br、CN、SCN、OSO2CF3基团，R1表示C1‑6烷基基团，若R2不为氢原子，则n>2，若R2为氢原子，则n>3，其中R3表示THP‑或三烷基甲硅烷基‑基团且R的含义如上所定义，参与所述铜酸盐反应，所述方法按以下方式进行：a.)与碘化亚铜(I)相比在R2≠H的情况下以2‑2.4的摩尔比率、在R2＝H的情况下以3‑3.4的摩尔比率应用的过量的所述烷基锂在II和IV的偶联反应之前分解，b.)除去所得通式V的化合物的保护基团，其中R、R2和R3的含义如上所定义，所得通式I的化合物经色谱纯化。

Description

用于制备和纯化米索前列醇的方法
本发明的主题是用于制备通式I的化合物的方法，
Figure BDA0002361611700000011
其中R表示直链或支链C1-4烷基基团。
米索前列醇(Ia)(R＝甲基)(一种属于通式I的合成修饰PGE1衍生物)为外消旋化合物即4种立体异构体的混合物。
所述外消旋化合物的以下结构式表示相对立体化学。
Figure BDA0002361611700000012
外消旋的米索前列醇为四种异构体的1:1:1:1比率的混合物。
Figure BDA0002361611700000013
米索前列醇的治疗用途为减少由非甾体抗炎药(NSAID)诱发的胃和十二指肠溃疡的风险。(http://www.drugs.com/pro/misoprostol.html，2016年2月18日下载)。由于这种保护作用，它还与非甾体抗炎药一起用于组合制剂中(http://www.drugs.com/cdi/ diclofenac-misoprostol.html，2016年2月18日下载)。米索前列醇本身也具有诱发分娩的能力(https://www.ferring.com/en/media/press-releases/2013/misodel-17oct13/，2016年2月18日下载)。
对于制备米索前列醇，已知数种方法。
在专利说明书CA1040197A所描述的方法中，米索前列醇是通过二组分铜酸盐偶联合成的。
未经保护的或经THP-基团保护的(THP＝四氢吡喃基-)环戊烯酮酯与所谓的“低阶”铜酸盐试剂反应(图1.)。
Figure BDA0002361611700000021
铜酸盐试剂由TBDMS-辛炔醇(TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基-)制备(图2.)。
用邻苯二氧硼烷或二异丁基氢化铝将三键还原，然后将引入有硼或铝原子的取代基换成碘。
Figure BDA0002361611700000022
使由碘化合物获得的乙烯基锂组分与戊炔基-铜在六甲基磷酰胺(HMPA)中的溶液在-60℃反应以生成适合于铜酸盐偶联的铜化合物。
该方法的优点是成功地将铜酸盐偶联应用于制备米索前列醇，但是该合成方法也有一些缺点：
·用邻苯二氧硼烷或二异丁基氢化铝还原辛炔醇的收率很差；
·在反应过程中，除了预期的反式烯烃外，还形成具有顺式几何形状的产物；
·制备铜酸盐试剂需要冷却至-60℃且使用致癌性的HMPA。
在专利说明书US4904820中所描述的方法为铜酸盐偶联的改良版本。使经TES保护的(TES＝三乙基甲硅烷基-)环戊烯酮衍生物与“高阶”铜酸盐试剂(X＝CN、SCN、OSO2CF3、S-苯基)反应。铜酸盐试剂的合成是显著简化的(图3.)。
Figure BDA0002361611700000031
为了获得铜酸盐试剂，用Me-或Bu-锂处理氰化亚铜(I)。如此获得的铜化合物与另一种烷基锂的反应生成二烷基铜酸盐，其与乙烯基锡烷的反应生成偶联所需的乙烯基铜酸盐(图4.)。
Figure BDA0002361611700000032
该方法的优点：
·制备乙烯基锡烷比制备碘乙烯基衍生物简单；
·“高阶”铜酸盐与乙烯基锡烷的反应不需要深度冷冻。
该方法的缺点：
·它使用有毒的CuCN试剂；
·通过用三丁基氢化锡还原TMS-辛炔醇(TMS＝三甲基甲硅烷基-)制备乙烯基锡烷。在还原过程中，形成15％的顺式-异构体杂质(图5.)。
Figure BDA0002361611700000041
专利说明书US5055604描述了进一步的发展即用氢氯二茂锆还原TMS-辛炔醇(图6.)。
Figure BDA0002361611700000042
从所得的乙烯基锆衍生物制备“高阶”铜酸盐试剂并与TES-环戊烯酮反应。在对TES-基团进行酸性水解后，获得米索前列醇。
该方法的优点：
·乙烯基锆衍生物不被顺式异构体污染。
该方法的缺点：
·氢氯二茂锆为昂贵的试剂。
在专利说明书US5684177所描述的方法中，通过首先使烷基锂与铜卤化物反应，然后用乙烯基锡烷处理所得“低阶”二烷基铜酸盐，获得用于共轭加成反应的乙烯基铜酸盐试剂(图7.)。
Figure BDA0002361611700000043
研究该方法，发现使用多于2当量的烷基锂用于制备二烷基铜酸盐，“低阶”铜酸盐与乙烯基锡烷的反应可在0-(-)-30℃进行且不需要冷却至-(78)℃以获得乙烯基铜酸盐。
若烷基锂的量为2当量或更少，则不形成乙烯基铜酸盐。
若烷基锂的量过大，则出现不期望的副产物。
如本发明的权利要求所述，烷基锂对于1mol的铜卤化物的比率为2.05-4mol。
有利的摩尔比率为：烷基锂:铜卤化物＝2.1-2.25:1。
还研究了添加顺序的影响。顺序铜卤化物-烷基锂-乙烯基锡烷或顺序乙烯基锡烷-铜卤化物-烷基锂可等同地应用于获得乙烯基铜酸盐试剂。
该方法的优点：
·通过使用多于2当量的烷基锂，可在0-(-)-30℃制备乙烯基铜酸盐试剂且无需深度冷冻至(-78)℃；
·避免使用有毒的CuCN。
该方法的缺点：
·过量的烷基锂引起不期望的副产物的形成(例如发生1,2-加成而不是1,4-加成)；
·由于形成副产物，产率较低。
在专利说明书EP0943607所描述的方法中，使未经保护的辛炔醇与三丁基氢化锡反应。
也就是说，可通过柱色谱分离未经保护的顺式-和反式-HO-乙烯基锡烷异构体，因此在偶联反应中使用的铜酸盐试剂将不含有顺式-异构体污染(图8.)。
Figure BDA0002361611700000051
然后，在不同摩尔比率的铜盐(CuY)、烷基锂(RLi)、路易斯酸(G)和锂盐(Z)的存在下，将反式-HO-乙烯基锡烷转化为所需的乙烯基铜酸盐试剂(图9.)。
当制备乙烯基铜酸盐时，还改变和研究了试剂的添加顺序。
Figure BDA0002361611700000061
试剂的摩尔比率
Figure BDA0002361611700000062
如果CuY:RLi比为1:3或1:4，则铜酸盐偶联反应的产率最高。
添加剂(路易斯酸、锂盐)不提高铜酸盐偶联的产率。
试剂的添加顺序并没有真正影响反应。
该方法的优点：
·简单方法除去顺式锡烷杂质；
·无需在0-(-)-40℃深度冷冻下制备铜酸盐试剂。
该方法的缺点：
·使用有毒的氰化铜。
专利说明书WO2016005943A1描述了通过两组分偶联制备前列腺素。根据该方法，在含铑的[RhCl(1,5-环辛二烯)]2催化剂存在下，将经保护的环戊烯酮与乙烯基硼衍生物反应(图10.)。
Figure BDA0002361611700000063
该方法的优点：
·无需在深度冷冻下反应；
·不使用有毒的有机铜或锡化合物或昂贵且化学敏感性的有机锆化合物；
·不使用有毒的氰化物配体。
该方法的缺点：
·须在微波反应器种进行偶联，从而阻碍扩大规模；
·在热条件下，该偶联反应的发生需要几天的时间。
本发明的主题为制备通式I的化合物的方法，
Figure BDA0002361611700000071
其中R表示直链或支链的C1-4烷基基团，
所述制备如下进行：通式II的乙烯基铜酸盐和通式IV的经保护的烯酮的铜酸盐偶联，
所述通式II的乙烯基铜酸盐通过通式III的乙烯基锡烷与卤化亚铜CuX和烷基锂R1Li的反应制备，
Figure BDA0002361611700000072
其中
R2表示H或可含有硅原子的醇保护基团例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基基团或环状的或开链的含氧原子的烷基基团例如四氢吡喃基、甲氧基甲基或乙氧基甲基基团，
X意指I、Br、CN、SCN、OSO2CF3，
R1表示C1-6烷基基团，
若R2不为氢原子，则n>2，若R2为氢原子，则n>3，
所述通式IV的经保护的烯酮为
Figure BDA0002361611700000073
其中R3表示THP-或三烷基甲硅烷基-基团且R的含义如上所定义，
参与所述铜酸盐反应，
所述方法特征在于
a.)与碘化亚铜(I)相比在R2≠H的情况下以2-2.4的摩尔比率、在R2＝H的情况下以3-3.4的摩尔比率应用的过量的所述烷基锂在II和IV的偶联反应之前分解，
b.)除去所得通式V的化合物的保护基团，
Figure BDA0002361611700000081
其中R、R2和R3的含义如上所定义，
所得通式I的化合物经色谱纯化。
为了制备米索前列醇即其中R表示甲基基团的本发明化合物I，铜酸盐偶联所需的试剂通过乙烯基锡烷(反式和顺式异构体的85:15混合物)与碘化亚铜和甲基锂反应制备。
专利说明书US5684177详细地研究了在铜酸盐试剂制备中烷基锂相对于卤化亚铜(I)的摩尔比率。如权利要求书所述，对于1mol卤化亚铜(I)，烷基锂的量为2.05-4mol。烷基锂-卤化亚铜(I)的有利比率为2.1-2.25:1。
根据我们的实验，为了以可接受的产率获得乙烯基铜酸盐试剂，MeLi/CuI摩尔比率应高于2。在我们的案例(R2≠H)中证明2.4倍过量是最有利的。
然而，过量的甲基锂导致副产物的形成，这降低了产率并使产物的纯化较困难。
我们的发明的新颖性在于在形成铜酸盐试剂之后，但在铜酸盐偶联之前，过量的甲基锂以“一锅法”分解。
在我们的方法中，乙烯基铜酸盐试剂在过量的甲基锂的作用下以足够高的转化率形成且由于过量的甲基锂在铜酸盐试剂形成后被分解，因此来自偶偶联反应的杂质的量显著减少。
过量的甲基锂的分解可用以下任何类型的化合物实现，其在非水介质中与甲基锂反应，但其本身或与甲基锂得到的衍生物都不与原料或铜酸盐共轭加成的产物反应。
适于分解过量的甲基锂的试剂为酮、酯和卤代甲硅烷基化试剂。
最适于分解过量的甲基锂的试剂为小分子量的酮、酯或卤代甲硅烷基化试剂，因为它们的过量和由它们在甲基锂反应中产生的化合物很容易从反应混合物中除去，例如通过蒸发或色谱纯化除去。
最适于分解过量的甲基锂的试剂为丙酮、乙酸乙酯或三甲基甲硅烷基氯。
在酸性分解后，甲基锂与丙酮的反应得到叔丁醇，甲基锂与乙酸乙酯的反应得到丙酮或丙酮和叔丁醇，甲基锂与三甲基甲硅烷基氯的反应得到四甲基甲硅烷。这些化合物中的每种都具有低沸点且可通过简单的蒸发从反应混合物中除去。
在过量的甲基锂分解后，以一锅法反应使乙烯基铜酸盐试剂与TMS-烯酮在(-)-55℃在四氢呋喃中反应。
在分解和后处理后获得的反应混合物包含经保护的TMS-米索前列醇粗产物。
在甲醇中用吡啶鎓甲苯磺酸盐除去保护基团，得到粗米索前列醇。
米索前列醇是一种油状物，为了满足USP和PhEur规定所要求的质量，其必须通过柱色谱进行纯化。
Figure BDA0002361611700000091
选择重力色谱用于柱色谱纯化。
重力色谱与高压制备型或中压“快速”色谱相比更具优势，因为
·它节省成本且容易实现工业化；
·它不需要昂贵的耐压装置；
·用于固相的硅胶比在中压和高压色谱系统中使用的那些便宜；
·在重力色谱纯化所使用的柱上进行一次操作，这缩短了生产时间。
在纯化方法中，我们应用了最广泛使用和最经济的不规则Kieselgel Si 60(0.063-0.200mm)(制造商：Merck)、明显较昂贵的球形YMC S75、YMC S150(制造商：YMCCo.Ltd.)、Chromatorex MB 70-40/75、Chromatorex MB 70-75/200(制造商：Fuji SilysiaChen.Ltd)和不规则Sepra Silica 50(Fenomenex Ltd)硅胶作为固定相。
对于洗脱剂，我们使用了多组分混合物。对于多组分系统的极性组分，我们应用了酮类、醚类、酯类和醇类溶剂，而对于非极性组分，我们使用了烃类、芳族烃类、卤代烃类和醚类溶剂。
因此，应用了以下溶剂的逐步梯度混合物：
己烷:乙酸乙酯，
甲苯:乙酸乙酯、甲苯:四氢呋喃，
二氯甲烷:丙酮、二氯甲烷:甲基乙基酮、二氯甲烷:四氢呋喃，
二异丙基醚:丙酮、二异丙基醚:甲基乙基酮、二异丙基醚:异丙醇，
二异丙基醚:丙酮:甲醇。
在我们的色谱实验过程中，我们发现使用含醇的溶剂混合物可实现最佳纯化。但是，一种杂质即8-异-米索前列醇的量在色谱纯化过程中显著增加而非减少，这使该方法的使用成为问题。
通过我们创新性的发现即在色谱洗脱剂中添加0.1-0.01％、优选0.05％的乙酸或甲酸而使该问题得以解决。洗脱剂的酸度阻断两性硅胶的碱性位点，从而阻止具有化学敏感性的米索前列醇在碱的作用下降解为8-异-米索前列醇。
酸的有利效果在酸含量低于0.01％时不会出现，而高于0.1％的酸含量可导致米索前列醇-A和8-异-米索前列醇杂质的形成。
为了阻止8-异-米索前列醇杂质的形成，乙酸和甲酸都是适合的，但由于较易于除去，使用甲酸是更有利的。
通过使用YMC S75硅胶和含0.05％甲酸的二异丙基醚:异丙醇梯度混合物作为洗脱剂而以最佳产率得到了满足当前规范质量的米索前列醇产品。
应用便宜得多的Kieselgel Si 60(0.063-0.200mm)硅胶，在米索前列醇之前洗脱的杂质的量减少到规范所允许的值，但在RRT>1时洗脱的相关杂质的量仍然高于所允许的0.10质量％。
然而，在纯化色谱的浓缩的主要级分通过过滤经过活性炭而得以澄清的情况下，我们惊讶地发现极性比米索前列醇强的几乎不可除去的相关杂质结合在活性炭的表面上的程度使其量降至所允许的限度即0.10质量％以下。
因此，合适质量的米索前列醇不但可如下制备：在昂贵的球形YMC S75硅胶上使用二异丙基醚:异丙醇+0.05％甲酸混合物作为洗脱剂进行色谱，而且可如下制备：在便宜得多的不规则Kieselgel Si 60(0.063-0.200mm)硅胶上使用二异丙基醚:异丙醇+0.05％甲酸或二异丙基醚:丙酮:甲醇+0.05％甲酸混合物作为洗脱剂进行色谱，然后过滤经过活性炭。
米索前列醇的纯化方法的最后一步是过滤经过硅胶以除去纯化过程所用溶剂带来的污染物。
经过硅胶的过滤在Kieselgel Si 60(0.063-0.200mm)硅胶上使用经蒸馏的二氯甲烷:丙酮+0.05％甲酸和甲基叔丁基醚:丙酮+0.05％甲酸溶剂的逐步梯度混合物进行。
合并含有产物的级份，用碳酸氢钠溶液和水洗涤，澄清，干燥，过滤并蒸发。
应用本发明上述方法，可制备合适质量的米索前列醇产品，其满足当前规范。
在上述纯化方法中应用的一些固定相的特性如下所示：
Fuji Silysia Chemical Ltd
CHROMATOREX MB 70-40/75
Figure BDA0002361611700000121
CHROMATOREX MB 70-75/200
Figure BDA0002361611700000122
YMC Co.，Ltd.
YMC*GEL SIL 6nm S·75μm
项目 结果
平均粒度：D50(μm) 79
均一系数：D40/D90 1.51
平均孔径(nm) 6.5
比表面积(m<sup>2</sup>/g) 761
孔体积(mL/g) 1.23
挥发性物质(％) 0.3
pH 5.9
实施例
实施例1.
(±)-5-氧代-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-1-环戊烯-1-庚酸甲酯
Figure BDA0002361611700000131
在惰性气氛下将1955g3-羟基-5-氧代-1-环戊烯-1-庚酸甲酯(HO-烯酮)溶于四氢呋喃(20kg)中。向溶液中添加1.7L三乙胺，然后添加1.14L三甲基甲硅烷基氯。在达到所需的转化率之后，用甲醇分解过量的三甲基甲硅烷基氯，将反应混合物过滤，将析出物用四氢呋喃洗涤，向液体滤液中添加三乙胺并蒸发浓缩混合物。
将甲硅烷基化产物(TMS-烯酮)无需进一步纯化即转移至下一步骤中。
实施例2.
(±)-(11α，13E)-16-甲基-9-氧代-11，16-双[(三甲基甲硅烷基)氧基]-13-烯-前 列腺酸甲酯
制备铜酸盐试剂
Figure BDA0002361611700000132
分解过量的甲基锂
Figure BDA0002361611700000141
偶联(共轭加成)
Figure BDA0002361611700000142
制备铜酸盐试剂
在惰性气氛中将8.4kg三丁基[1(E)-4-甲基-4-[三甲基甲硅烷基)氧基]-1-辛烯-1-基]-锡烷(乙烯基锡烷)溶于四氢呋喃中。向溶液中添加2.72kg碘化亚铜(I)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后冷却至(-)-35℃并添加相当于34.5mol甲基锂的甲基锂溶液并将反应混合物在(-)-20至(-)-25℃搅拌。若搅拌30分钟后的转化率不是足够的，则添加相当于0.7mol甲基锂的甲基锂溶液并在(-)-20至(-)25℃再继续搅拌30分钟。
偶联(共轭加成)
将反应混合物冷却至(-)-60℃且为了分解过量的甲基锂而添加丙酮。在(-)-55℃将TMS-烯酮衍生物的四氢呋喃溶液加至反应混合物中。搅拌30-40分钟后，反应混合物如下分解：将其加至氯化铵-氢氧化铵溶液(77kg水、9.2g氢氧化铵溶液、25.3kg氯化铵)中。
将分解的反应混合物用甲基叔丁基醚萃取，将有机相用硫酸氢钠/氯化钠溶液洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，随后用硫酸钠干燥。
蒸发的反应混合物无需进一步纯化即转移至下一反应步骤中。
实施例3.
米索前列醇
(±)-(11α,13E)-11,16-二羟基-16-甲基-9-氧代-13-烯-前列腺酸甲酯
Figure BDA0002361611700000143
Figure BDA0002361611700000151
在室温将在根据实施例2的偶联反应中制备的TMS-米索前列醇(8.11mol)溶于甲醇(17kg)中，向其中加入205g甲苯磺酸吡啶鎓并搅拌混合物直至达到所需的转化率。然后将混合物置于氯化钠溶液中。将产物用甲基叔丁基醚萃取，将合并的有机相用氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液蒸发。
实施例4.
米索前列醇
将根据实施例3制备的粗米索前列醇浓缩物(8.11mol)溶于二异丙基醚中并如下纯化：在由100kg硅胶(Kieselgel Si 60(0.063-0.200mm))制成的柱上使用二异丙基醚:丙酮:甲醇+0.05％甲酸的逐步梯度混合物作为洗脱剂进行色谱，其中
二异丙基醚:丙酮:甲醇＝100:5:2、100:10:2、100:0.5:5、100:0.5:7.5。
将合并的主要级分浓缩。向主要级份的二异丙基醚溶液中添加己烷直至其变得不透明，然后使用己烷:丙酮＝5:1和己烷:丙酮＝1:1溶剂混合物使其过滤经过1.6kg活性炭床。浓缩包含产物的滤液，在浓缩过程中将溶剂变为甲苯。
预纯化的米索前列醇浓缩物如下纯化：使用20kg硅胶柱(Kieselgel Si 60(0.063-0.200mm))和由二氯甲烷:丙酮＝10:1+0.05％甲酸、二氯甲烷:丙酮＝7:1+0.05％甲酸、甲基叔丁基醚:丙酮＝2:1+0.05％甲酸构成的洗脱剂混合物进行色谱。
过滤色谱的目的是除去纯化过程所用溶剂带来的污染物，因此在该色谱中使用经蒸馏的溶剂。
色谱的主要级分用碳酸氢钠溶液中和，用水洗涤至中性，用含有活性炭的硫酸钠干燥，过滤，蒸发并使其无溶剂。
产率：1.65kg，53％(以HO-烯酮计算)，无色油状物。
实施例5.
米索前列醇
将根据实施例3由1.3mol烯酮制备的粗米索前列醇浓缩物(1.3mol)溶于甲基叔丁基醚并如下纯化：使用由22.5kg硅胶(YMC S75)制成的柱及由二异丙基醚:异丙醇＝15:1+0.05％甲酸和二异丙基醚:异丙醇＝10:1+0.05％甲酸构成的洗脱剂混合物进行色谱。
合并的主要级分用碳酸氢钠溶液洗涤，然后用氯化钠溶液洗涤，将中和的溶液蒸发。将蒸发后得到的浓缩物溶解在二氯甲烷中并如下纯化：使用硅胶柱(Kieselgel Si 60(0.063-0.200mm)及由二氯甲烷:丙酮＝10:1+0.05％甲酸、二氯甲烷:丙酮＝7:1+0.05％甲酸和甲基叔丁基醚:丙酮＝2:1+0.05％甲酸构成的洗脱剂混合物进行色谱。
对于过滤色谱，使用经蒸馏的溶剂。
合并的主要级分用碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤至中性，用含有活性炭的硫酸钠干燥，过滤并蒸发至无溶剂。
产率：275g，55％(以HO-烯酮计算)，无色油状物。

Claims (18)

1.制备通式I的化合物的方法，
Figure FDA0003943341310000011
其中R表示直链或支链的C1-4烷基基团，
所述制备如下进行：通式II的乙烯基铜酸盐和通式IV的经保护的烯酮的铜酸盐偶联，
所述通式II的乙烯基铜酸盐通过通式III的乙烯基锡烷与CuX和烷基锂R1Li的反应制备，
Figure FDA0003943341310000012
其中
R2表示H或任选地含有硅原子的醇保护基团或环状的或开链的含氧原子的烷基基团，
X表示碘原子、溴原子、CN、SCN、OSO2CF3基团，
R1表示C1-6烷基基团，
若R2的含义不为氢原子，则n>2，若R2的含义为氢原子，则n>3，
所述通式IV的经保护的烯酮为
Figure FDA0003943341310000013
其中R3表示THP-或三烷基甲硅烷基-基团且R的含义如上所定义，
参与所述铜酸盐反应，
所述方法特征在于
a.)与CuX相比在R2≠H的情况下以2-2.4的摩尔比率、在R2＝H的情况下以3-3.4的摩尔比率应用的过量的所述烷基锂在通式II和IV的化合物的偶联反应之前分解，
b.)除去所得通式V的化合物的保护基团，
Figure FDA0003943341310000021
其中R、R2和R3的含义如上所定义，
所得通式I的化合物经色谱纯化。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述醇保护基团选自三甲基甲硅烷基-基团、三乙基甲硅烷基-基团或叔丁基二甲基甲硅烷基-基团。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述环状的或开链的含氧原子的烷基基团选自四氢吡喃基-基团、甲氧基甲基-基团或乙氧基甲基-基团。
4.根据权利要求1所述的方法，其包括用小分子量的酮、酯或三烷基甲硅烷基卤化物化合物分解过量的所述烷基锂。
5.根据权利要求4所述的方法，其包括用丙酮或乙酸乙酯分解过量的所述烷基锂。
6.根据权利要求1所述的方法，其包括通过重力柱色谱在硅胶柱上进行米索前列醇的纯化。
7.根据权利要求6所述的方法，其包括对于硅胶色谱，使用多组分逐步梯度混合物作为洗脱剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其包括所述多组分洗脱剂混合物含有少量酸。
9.根据权利要求8所述的方法，其包括所述少量酸为0.1-0.01％乙酸或甲酸。
10.根据权利要求9所述的方法，其包括硅胶色谱的洗脱剂含有0.05％甲酸。
11.根据权利要求6所述的方法，其包括通过纯化色谱和过滤色谱进行米索前列醇的纯化。
12.根据权利要求11所述的方法，其包括所述纯化色谱除去工艺和相关杂质，而所述过滤色谱除去溶剂的污染物。
13.根据权利要求12所述的方法，其包括对于所述纯化色谱，使用球形YMC S75硅胶，或使用不规则Kieselgel Si 60硅胶且应用经过活性炭的过滤，其中所述Kieselgel Si 60硅胶的粒径为0.063-0.200mm。
14.根据权利要求13所述的方法，其包括所述纯化色谱的多组分洗脱剂含有二异丙基醚、C1-6醇、任选的丙酮、甲基乙基酮和0.05％甲酸。
15.根据权利要求14所述的方法，其包括所述纯化色谱的洗脱剂为二异丙基醚:异丙醇或二异丙基醚:丙酮:甲醇溶剂的逐步梯度混合物，其含有0.05％甲酸。
16.根据权利要求12所述的方法，其包括使用己烷:丙酮溶剂混合物进行所述经过活性炭的过滤。
17.根据权利要求12所述的方法，其包括所述过滤色谱在Kieselgel Si60硅胶柱上进行且应用二氯甲烷:丙酮和甲基叔丁基醚:丙酮溶剂的逐步梯度混合物作为洗脱剂，其含有0.05％甲酸，其中所述Kieselgel Si 60硅胶的粒径为0.063-0.200mm。
18.根据权利要求8所述的方法，其包括在后处理之前将含有0.05％酸的色谱级分洗涤至中性。
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