RU2774634C2 - Способ получения и очистки мизопростола - Google Patents
Способ получения и очистки мизопростола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2774634C2 RU2774634C2 RU2020106128A RU2020106128A RU2774634C2 RU 2774634 C2 RU2774634 C2 RU 2774634C2 RU 2020106128 A RU2020106128 A RU 2020106128A RU 2020106128 A RU2020106128 A RU 2020106128A RU 2774634 C2 RU2774634 C2 RU 2774634C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- general formula
- chromatography
- group
- purification
- acetone
- Prior art date
Links
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(1E)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 title claims description 30
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 title claims description 30
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- -1 alkyl lithium Chemical compound 0.000 claims abstract description 38
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- 230000001681 protective Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N iodine atom Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 41
- JIRRJTAAVDYFBH-ZWBIQZHISA-J tetrasodium;(7Z)-7-[[4-[4-[(2Z)-2-(6-anilino-1-oxo-3-sulfonatonaphthalen-2-ylidene)hydrazinyl]-3-hydroxyphenyl]-2-hydroxyphenyl]hydrazinylidene]-8-oxonaphthalene-1,3,6-trisulfonate;copper Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Cu].[Cu].OC1=CC(C=2C=C(O)C(N\N=C\3C(=CC4=C(C(=CC(=C4)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C/3=O)S([O-])(=O)=O)=CC=2)=CC=C1N\N=C(C(=CC1=C2)S([O-])(=O)=O)\C(=O)C1=CC=C2NC1=CC=CC=C1 JIRRJTAAVDYFBH-ZWBIQZHISA-J 0.000 claims description 29
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N Methyllithium Chemical group C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000008079 hexane Substances 0.000 claims description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 claims description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006173 tetrahydropyranylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QXTIBZLKQPJVII-UHFFFAOYSA-N triethylsilicon Chemical group CC[Si](CC)CC QXTIBZLKQPJVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims 2
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BADWIIDKTXQYLW-UHFFFAOYSA-N ethenylstannane Chemical compound [SnH3]C=C BADWIIDKTXQYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilyl chloride Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N Copper(I) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000614 Poison Toxicity 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N Hexamethylphosphoramide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 3
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 3
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drugs Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N Catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N Cyclopentanone Chemical class O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N Pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N Tributyltin hydride Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPNZXKDZBUEDIM-UHFFFAOYSA-N [Zr]C=C Chemical class [Zr]C=C XPNZXKDZBUEDIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- OJLOPKGSLYJEMD-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[3-hydroxy-2-(4-hydroxy-4-methyloct-1-enyl)-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)CC=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- MSWIXEBCYIMCRZ-UHFFFAOYSA-N zirconocene Chemical compound C12C3C4C5C1[Zr]16782345C2C7C6C1C82 MSWIXEBCYIMCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-Cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 1
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M Copper(I) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000718 Duodenal Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940082622 Prostaglandin cardiac therapy preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940077717 Prostaglandin drugs for peptic ulcer and gastro-oesophageal reflux disease (GORD) Drugs 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical group [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XEXFVRMLYUDDJY-UHFFFAOYSA-N azane;hydrate;hydrochloride Chemical compound [NH4+].[NH4+].[OH-].[Cl-] XEXFVRMLYUDDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- IMGUNTYROYTLIE-UHFFFAOYSA-N copper(1+);pent-1-yne Chemical compound [Cu+].CCCC#[C-] IMGUNTYROYTLIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- RWMJRMPOKXSHHI-UHFFFAOYSA-N ethenylboron Chemical class [B]C=C RWMJRMPOKXSHHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N iodoethene Chemical class IC=C GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQKUWAVOSCVDCT-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(3-hydroxy-5-oxocyclopenten-1-yl)heptanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCC1=CC(O)CC1=O PQKUWAVOSCVDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics Prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003165 prostaglandin E1 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 1
- PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N vinyllithium Chemical compound [Li]C=C PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003755 zirconium compounds Chemical class 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения общей формулы I,
I,
где R представляет собой C1-4алкильную группу с прямой или с разветвленной цепью. Способ заключается в сочетании винилкупрата общей формулы II, который получают посредством реакции винилстаннана общей формулы III с галогенидом меди общей формулы CuX и алкиллитием R1Li,
где
R2 обозначает H или защитную группу для спиртовой группы, необязательно содержащую атом кремния, или циклическую или ациклическую алкильную группу, содержащую атом кислорода;
X представляет собой атом йода или атом брома,
R1 представляет собой C1-6алкильную группу,
n >2, если R2 является отличным от атома водорода, n>3, если R2 представляет собой атом водорода,
с защищенным еноном общей формулы IV,
IV,
где R3 представляет собой THP- или триалкилсилильную группу, а имеет значение R определенное выше. При этом избыток алкиллития, который применяют относительно галогенида меди CuX,
в случае если R2 ≠ H, при молярном соотношении 2-2,4,
в случае если R2 = H, при молярном соотношении 3-3,4,
разлагают перед реакцией сочетания соединений общей формулы II и IV, удаляют защитные группы полученного соединения общей формулы V,
V,
где значения R, R2 и R3 определены выше, а полученное соединение общей формулы I очищают с помощью хроматографии. Технический результат – уменьшение в значительной степени количества примесей на выходе реакции сочетания. 15 з.п. ф-лы, 5 пр.
Description
Объектом настоящего изобретения является способ получения соединений общей формулы I,
I,
где R представляет собой C1-4алкильную группу с прямой или с разветвленной цепью.
Мизопростол (Ia) (R=метил), синтетическое модифицированное производное PGE1, соответствующее общей формуле I, представляет собой рацемическое соединение, смесь 4 стереоизомеров.
Следующая структурная формула рацемического соединения отображает относительную стереохимию.
Ia
Рацемический мизопростол представляет собой смесь 4 изомеров в соотношении 1:1:1:1.
Терапевтическое применение мизопростола предусматривает уменьшение риска развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, которые индуцированы нестероидными противоспалительными средствами (NSAID). (http://www.drugs.com/pro/misoprostol.html, загружено 18 февраля 2016 г.). Благодаря данному защитному эффекту он также применяется вместе с нестероидными противоспалительными средствами в комбинации препаратов (http://www.drugs.com/cdi/diclofenac-misoprostol.html, загружено 18 февраля 2016 г.). Мизопростол сам по себе также способен вызывать схватки (https://www.ferring.com/en/media/press-releases/2013/misodel-17oct13/, загружено 18 февраля 2016 г.).
Известно несколько способов получения мизопростола.
В способе, описанном в описании патента CA 1040197 A, мизопростол синтезировали с помощью двухкомпонентной реакции сочетания с использованием купратного реагента.
Не содержащий защитной группы или защищенный с помощью THP-группы (THP=тетрагидропиранил-) сложный эфир циклопентанона вводили в реакцию с так называемым купратным реагентом „низшего порядка" (схема 1).
Схема 1
Купратный реагент получали из TBDMS-октинола (TBDMS=трет-бутилдиметилсилил-) (схема 2).
Тройную связь восстанавливали катехолбораном или гидридом диизобутилалюминия, затем заместитель, включающий атом бора или алюминия, заменяли на йод.
Схема 2
Виниллитиевый компонент, полученный из йодсодержащего соединения, вводили в реакцию с раствором пентинил-меди в гексаметилфосфорамиде (HMPA) при -60°C с получением соединения меди, подходящего для осуществления реакции сочетания с использованием купратного реагента.
Преимущество способа состоит в том, что реакция сочетания с использованием купратного реагента была успешно применена для получения мизопростола, однако синтез также имеет несколько недостатков:
восстановление октинола катехолбораном или гидридом диизобутилалюминия протекало с очень низким выходом;
во время реакции, помимо ожидаемого транс-олефина, также образовывался продукт с цис-конфигурацией;
получение купратного реагента требует охлаждения до -60°C и применения канцерогенного HMPA.
Способ, описанный в описании патента US 4904820, представляет собой разработанную версию реакции сочетания с использованием купратного реагента. Защищенное с помощью TES-группы (TES=триэтилсилил-) производное циклопентанона вводили в реакцию с купратным реагентом „высшего порядка" (X= CN, SCN, OSO2CF3, S-фенил). Синтез купратного реагента в значительной степени был упрощен (схема 3).
Схема 3
Для получения купратного реагента цианид меди(I) обрабатывали с помощью Me- или Bu-лития. Посредством проведения реакции полученного таким образом соединения меди с другим алкиллитием обеспечивали получение диалкилкупрата, реакция которого с винилстаннаном приводила к получению винилкупрата необходимого для реакции сочетания (схема 4).
Схема 4
Преимущества способа:
получение винилстаннана является более простым, чем производного винилйода;
реакция купратного реагента „высшего порядка" с винилстаннаном не требует глубокого замораживания.
Недостатки способа:
используется ядовитый реагент CuCN;
винилстаннан получают путем восстановления TMS-октинола (TMS=триметилсилил-) гидридом трибутилолова. Во время восстановления образуется 15% примеси в виде цис-изомеров (схема 5).
Схема 5
В описании патента US 5055604 описана дополнительная разработка, а именно, восстановление TMS-октинола проводили с использованием гидрохлорида цирконоцена (схема 6).
Схема 6
Из полученного производного винилциркония получали купратный реагент «высшего порядка» и вводили в реакцию с TES-циклопентаноном. После кислотного гидролиза TES-группы получали мизопростол.
Преимущество способа:
производное винилциркония не загрязнено цис-изомером.
Недостаток способа:
гидрохлорид цирконоцена является дорогостоящим реагентом.
В способе, описанном в описании патента US 5684177, винилкупратный реагент для реакции сопряженного присоединения получали посредством сначала осуществления реакции алкиллития с галогенидом меди, затем путем обработки полученного диалкилкупрата «низшего порядка» винилстаннаном (схема 7).
Схема 7
При исследовании способа было установлено, что посредством применения более 2 эквивалентов алкиллития для получения диалкилкупрата реакцию купрата «низшего порядка» с винилстаннаном можно провести при 0-(-)-30°C, и охлаждение до -(78)°C для получения винилкупрата не является необходимым.
Если количество алкиллития составляет 2 эквивалента или меньше, винилкупрат не образуется.
Если количество алкиллития слишком велико, образуются нежелательные побочные продукты.
Как описано в формуле изобретения патента, отношение алкиллития составляет 2,05-4 молей к 1 молю галогенида меди.
Подходящие молярные соотношения составляют: алкиллитий: галогенид меди=2,1-2,25: 1.
Также оценивали эффект порядка добавления. Порядки галогенид меди - алкиллитий - винилстаннан или винилстаннан - галогенид меди - алкиллитий были равно применимы для получения винилкупратного реагента.
Преимущества способа:
путем применения более 2 эквивалентов алкиллития, винилкупратный реагент можно получить при 0-(-)-30°C, и глубокое замораживание до (-78)°C не является необходимым;
избегается применение ядовитого CuCN.
Недостатки способа:
избыток алкиллития вызывает образование нежелательных побочных продуктов (например, вместо 1,4-присоединения происходит 1,2-присоединение);
из-за образования побочных продуктов выход является более низким.
В способе, описанном в описании патента EP 0943607, не содержащий защитной группы октинол вводили в реакцию с гидридом трибутилолова.
А именно, не содержащие защитной группы цис- и транс-изомеры HO-винилстаннана могут быть разделены с помощью колоночной хроматографии, таким образом, купратный реагент, применяемый в реакции сочетания, не будет содержать загрязнения цис-изомера (схема 8).
Схема 8
Затем транс-HO-винилстаннан преобразовывали в необходимый винилкупратный реагент в присутствии соли меди (CuY), алкиллития (RLi), кислоты Льюиса (G) и соли лития (Z) при различных молярных соотношениях (схема 9).
Порядок добавления реагентов также различался и оценивался при получении винилкупрата.
Y=CN, SCN, OSO2CF3, R=алкил, G=кислота Льюиса BF3.эфират, TMSCl, Z=соль Li
Схема 9
Молярные соотношения реагентов
| CuY | R 4 Li | G | Z | M |
| 1 | 3 | - | - |
 |
| 1 | 4 | - | - |
 |
| 1 | 2 | 1 | - | G.Li(Y)Cu- |
| 1 | 3 | 1 | - |
 |
| 1 | 4 | 1 | - |
 |
| 1 | 2 | 1 | 1 | G-LiZ.Li(Y)Cu- |
Выход реакции сочетания с использованием купратного реагента был наибольшим, если соотношение CuY: RLi составляло 1: 3 или 1: 4.
Добавки (кислоты Льюиса, соли лития) не улучшали выход реакции сочетания с использованием купратного реагента.
Порядок добавления реагентов не очень повлиял на реакцию.
Преимущества способа:
простой способ для удаления примеси в виде цис-станнана;
купратный реагент получают при 0-(-)-40°C, глубокое замораживание не требуется.
Недостаток способа:
применение ядовитого цианида меди.
В описании патента WO 2016005943 A1 описано получение простагландинов с помощью двухкомпонентной реакции сочетания. В соответствии со способом защищенный циклопентанон вводят в реакцию с производным винилбора в присутствии родий-содержащего [RhCl(1,5-циклооктадиен)]2 катализатора (схема 10).
Схема 10
Преимущества способа:
реакция при глубоком замораживании не требуется;
не применяются органическое соединение меди или соединение олова или дорогостоящее и химически чувствительное органическое соединение циркония;
не применяется ядовитый лиганд - цианид.
Недостатки способа:
реакцию сочетания необходимо проводить в микроволновом реакторе, что препятствует осуществлению реакции в большом масштабе;
в условиях подачи тепла для реакции сочетания необходимо несколько дней для протекания.
Объектом нашего изобретения является получение соединения общей формулы I,
I,
где R обозначает C1-4алкильную группу с прямой или разветвленной цепью,
посредством осуществления реакции сочетания купратного реагента, который представляет собой винилкупрат общей формулы II,
полученного посредством осуществления реакции винилстаннана общей формулы III с галогенидом меди формулы CuX и алкиллитием R1Li,
где
R2 обозначает H или защитную группу для спиртовой группы, которая может содержать атом кремния, как например триметилсилильная, триэтилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная группы, или циклическую или ациклическую алкильную группу, содержащую атом кислорода, как например тетрагидропиранильная, метоксиметильная или этоксиметильная группы;
X представляет собой I или Br,
R1 представляет собой C1-6алкильную группу,
n >2, если R2 является отличным от атома водорода, n>3, если R2 представляет собой атом водорода;
с защищенным еноном общей формулы IV,
IV,
где R3 представляет собой THP- или триалкилсилильную группу, и значение R определено выше,
характеризующееся тем, что
a) избыток алкиллития, который применяют относительно галогенида меди CuX,
в случае если R2 ≠ H, при молярном соотношении 2-2,4,
в случае если R2=H, при молярном соотношении 3-3,4,
разлагают перед реакцией сочетания II и IV,
b) защитные группы полученного соединения общей формулы V,
V,
где значения R, R2 и R3 определены выше,
удаляют, при этом полученное соединение общей формулы I очищают с помощью хроматографии.
Для получения мизопростола, соединения I в соответствии с настоящим изобретением, где R означает метильную группу, реагент, необходимый для реакции сочетания с использованием купратного реагента, получают путем проведения реакции винилстаннана (соотношение смеси транс- и цис-изомеров 85:15) с йодидом меди и метиллитием.
В описании патента US 5684177 представлено подробное исследование молярных соотношений алкиллития и галогенида меди(I) при получении купратного реагента. Как представлено в формуле изобретения, количество алкиллития составляет 2,05-4 молей на 1 моль галогенида меди(I). Подходящие соотношения алкиллития и галогенида меди(I) составляют 2,1-2,25: 1.
В соответствии с проведенными авторами настоящего изобретения экспериментами для получения винилкупратного реагента с приемлемым выходом молярное соотношение MeLi/CuI должно составлять более 2. В данном случае (R2 ≠ H) 2,4-кратный избыток оказался наиболее подходящим.
Однако избыток алкиллития приводит к образованию побочных продуктов, что уменьшает выход и делает очистку продукта более сложной.
Новизна настоящего изобретения состоит в том, что после образования купратного реагента, но перед проведением реакции сочетания с использованием купратного реагента, избыток алкиллития разлагают с помощью «однореакторного» способа.
В способе по настоящему изобретению в условиях избытка алкиллития винилкупратный реагент образуется с достаточно высокой степенью превращения и поскольку избыток алкиллития разлагают после образования купратного реагента количество примесей на выходе реакции сочетания в значительной степени уменьшено.
Разложение избытка алкиллития можно осуществлять с помощью соединения любого типа, которое в безводной среде реагирует с алкиллитием, но ни само по себе, ни его производное с алкиллитием не реагирует с исходными материалами или продуктами сопряженного добавления купратного реагента.
Реагенты, подходящие для разложения избытка алкиллития, представляют собой кетоны, сложные эфиры и галогенированные силилирующие реагенты.
Наиболее подходящие реагенты для разложения избытка алкиллития представляют собой кетон с низкой молярной массой, сложны эфир или триалкилсилилгалогенидное соединение, поскольку их избыток и соединения, возникающие из их реакции с алкиллитием, легко удаляются из реакционной смеси, например, посредством выпаривания или хроматографической очистки.
Наиболее подходящие реагенты для разложения избытка метиллития представляют собой ацетон, этилацетат или триметилхлорсилан.
После кислотного разложения реакция метиллития с ацетоном приводит к образованию трет-бутанола, который в реакции с этилацетатом приводит к образованию ацетона, или ацетон и трет-бутанол в реакции с триметилхлорсиланом обеспечивают образование тетраметилсилана. Каждое из таких соединений характеризуется низкой точкой кипения и может быть удалено из реакционной смеси с помощью простого выпаривания.
После разложения избытка метиллития винилкупратный реагент вводят в однореакторную реакцию с TMS-еноном при (-)-55°C, в тетрагидрофуране.
Реакционная смесь, полученная после разложения и обработки, содержит неочищенный продукт, защищенный TMS-мизопростол.
Удаление защитных групп в метаноле с помощью тозилата пиридиния приводит к образованию неочищенного мизопростола.
Мизопростол представляет собой масло, чтобы оно соответствовало качеству, необходимому согласно требованиям описаний USP, PhEur, его необходимо очистить с помощью колоночной хроматографии.
| Примесь | Требования согласно USP и PhEur [масс. % согласно HPLC] |
|
| Название | Структурная формула | |
| Мизопростол A |
 |
≤ 0,10 |
| 8-Изомизопростол |
 |
≤ 0,3 |
| 12-Изомизопростол |
 |
≤ 1,0 |
| Другие примеси, по отдельности | - | ≤ 0,10 |
| Сопутствующие примеси, общее количество | - | ≤ 1,5 |
Для очистки с помощью колоночной хроматографии была выбрана хроматография с гравитационным элюированием.
Хроматография с гравитационным элюированием является более преимущественной, чем препаративная «флэш»-хроматография высокого давления или среднего давления, поскольку
• она обеспечивает снижение затрат и является простой в промышленной реализации;
• она не требует дорогостоящего герметичного оборудования;
• силикагель, применяемый для неподвижной фазы, является более дешевым, чем силикагель, применяемый в системах для хроматографии среднего и высокого давления;
• на колонке, применяемой в хроматографии с гравитационным элюированием, очистку проводят за один прогон, что сокращает время получения.
В способе очистки в качестве неподвижной фазы авторы настоящего изобретения применяли наиболее широко применяемый и наиболее экономичный Kieselgel Si 60 с частицами неправильной формы (0,063-0,200 мм) (производитель: Merck), значительно более дорогостоящий YMC S75, YMC S150 с частицами сферической формы (производитель: YMC Co.Ltd.), Chromatorex MB 70-40/75, Chromatorex MB70-75/200 (производитель: Fuji Silysia Chen. Ltd) и Sepra Silica 50 с частицами неправильной формы (Fenomenex Ltd).
В качестве элюента авторы настоящего изобретения применяли многокомпонентные смеси. В качестве полярного компонента многокомпонентной системы авторы настоящего изобретения применяли растворители кетонового, эфирного, сложноэфирного и С1-6 спиртового типа, тогда как в качестве неполярного компонента авторы настоящего изобретения применяли углеводороды, ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды и растворители эфирного типа.
Таким образом, смеси для получения ступенчатого градиента на основе растворителей:
гексан:этилацетат,
толуол:этилацетат, толуол:тетрагидрофуран,
дихлорметан:ацетон, дихлорметан:метилэтилкетон, дихлорметан:тетрагидрофуран,
диизопропиловый эфир:ацетон, диизопропиловый эфир:метилэтилкетон, диизопропиловый эфир:изопропанол,
диизопропиловый эфир:ацетон:метанол,
были применены.
Во время их хроматографических экспериментов авторы настоящего изобретения обнаружили, что наилучшая очистка может быть достигнута с применением смесей растворителей, которые содержат спирт. Однако количество одной примеси, 8-изомизопростола, значительно увеличилось вместо уменьшения во время хроматографической очистки, что делает применение данного способа сомнительным.
Решение проблемы было получено с помощью инновационного открытия авторов настоящего изобретения, заключающегося в добавлении небольшого количества кислоты, например, 0,1-0,01%, предпочтительно 0,05% уксусной кислоты или муравьиной кислоты к элюенту для проведения хроматографии. Кислотность элюента блокировала основные участки силикагеля амфотерного характера, затрудняя, таким образом, разрушение химически чувствительного мизопростола в 8-изомизопростол, которое происходит под воздействием основания.
Благоприятные эффекты кислоты не проявляются при содержании кислоты ниже 0,01%, тогда как содержание кислоты более 0,1% может привести к образованию примесей в виде мизопростола-A и 8-изомизопростола.
Для предотвращения образования примеси в виде 8-изомизопростола являются подходящими как уксусная, так и муравьиная кислота, однако из-за более легкого удаления применение муравьиной кислоты является более преимущественным.
Получение продукта, представляющего собой мизопростол, соответствующий качеству в соответствии с настоящим описанием, с наибольшим выходом обеспечивали с применением силикагеля YMC S75 и в качестве элюента смесей для получения градиента диизопропиловый эфир:изопропанол, содержащей 0,05% муравьиной кислоты.
Применение значительное более дешевого силикагеля Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 мм) обеспечивало уменьшение количества примесей, элюированных перед мизопростолом (технологических примесей), до уровня, допустимого согласно описанию, но количество сопутствующих примесей, элюированных при RRT>1, составляло больше, чем допустимое значение 0,10 масс. %.
Однако если концентрированная основная фракция, полученная с помощью очистительной хроматографии, была осветлена фильтрацией через активированный уголь, авторы настоящего изобретения к удивлению обнаружили, что трудноудалимые сопутствующие примеси, являющиеся более полярными, чем мизопростол, связаны на поверхности активированного угля в такой степени, что их количество уменьшилось ниже, допустимого ограничения 0,10 масс. %.
Таким образом, мизопростол соответствующего качества можно получить не только с помощью хроматографии на дорогостоящем силикагеле YMC S75 с частицами сферической формы с применением в качестве элюента смесей диизопропиловый эфир:изопропанол с 0,05% муравьиной кислоты, но также с помощью хроматографии на значительно более дешевом силикагеле Kieselgel Si 60 с частицами неправильной формы (0,063-0,200 мм) с применением в качестве элюента смесей диизопропиловый эфир:изопропанол с 0,05% муравьиной кислоты или диизопропиловый эфир:ацетон:метанол с 0,05% муравьиной кислоты с последующей фильтрацией через активированный уголь.
Последняя стадия способа очистки мизопростола представляет собой фильтрацию через силикагель с целью удаления загрязнений, возникающих из-за растворителей, применяемых во время операций очистки.
Фильтрацию через силикагель проводили на силикагеле Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 мм) с применением смесей для получения ступенчатого градиента на основе растворителей, содержащих подвергнутые перегонке дихлорметан:ацетон с 0,05% муравьиной кислоты и метил-трет-бутиловый эфир:ацетон и 0,05% муравьиную кислоту.
Фракции, содержащие продукт, объединяли, промывали раствором гидрокарбоната натрия и водой, осветляли, высушивали, фильтровали и выпаривали.
При применении вышеуказанного способа в соответствии с настоящим изобретением можно получить продукт, представляющий собой мизопростол, необходимого качества, соответствующего настоящему описанию.
Ниже в данном документе авторы настоящего изобретения представили характеристики некоторых неподвижных фаз, применяемых в вышеуказанных способах очистки.
Fuji Silysia Chemical Ltd., CHROMATOREX MB 70-40/75
| Показатель | Единицы измерения | Диапазон значений | Значения для партии |
| Площадь поверхности | м2/г | 450-550 | 483 |
| Объем пор | мл/г | 0,70–0,90 | 0,85 |
| Кажущаяся плотность | г/мл | 0,40–0,60 | 0,53 |
| pH | - | 6,0-8,0 | 7,5 |
| Потери при высушивании | % | 3,0-7,0 | 5,6 |
| Распределение частиц по размеру > 75 мкм 38-75 мкм < 38 мкм |
% % % |
10,0 % макс. 80,0 % мин. 10,0 % макс. |
1,4 94,0 4,6 |
Fuji Silysia Chemical Ltd., CHROMATOREX MB 70-75/200
| Показатель | Единицы измерения | Диапазон значений | Значения для партии |
| Площадь поверхности | м2/г | 450-550 | 503 |
| Объем пор | мл/г | 0,70–0,90 | 0,87 |
| Кажущаяся плотность | г/мл | 0,40–0,60 | 0,51 |
| pH | - | 6,0-8,0 | 7,2 |
| Потери при высушивании | % | 3,0 -7,0 | 4,7 |
| Распределение частиц по размеру > 180 мкм 75-180 мкм < 75 мкм |
% % % |
10,0 % макс. 80,0 % мин. 10,0 % макс. |
0,0 95,4 4,6 |
YMC*GEL SIL 6 нм S.75 мкм, YMC Co., Ltd
| Показатель | Результат |
| Средний размер частиц: D50 (мкм) | 79 |
| Коэффициент однородности: D40/D90 | 1,51 |
| Средний размер пор: (нм) | 6,5 |
| Удельная площадь поверхности (м2/г) | 761 |
| Объем пор (мл/г) | 1,23 |
| Содержание летучих веществ (%) | 0,3 |
| pH | 5,9 |
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Сложный метиловый эфир (±)-5-оксо-3-[(триметилсилил)окси]-1-циклопентен-1-гептановой кислоты
1955 г сложного метилового эфира 3-гидрокси-5-оксо-1-циклопентен-1-гептановой кислоты (HO-енон) растворяют в тетрагидрофуране (20 кг) в инертной атмосфере. К раствору добавляют 1,7 л триэтиламина и затем 1,14 л триметилхлорсилана. После достижения желаемой степени превращения избыток триметилхлорсилана разлагают с помощью метанола, реакционную смесь фильтруют, осадок промывают тетрагидрофураном, к жидкому фильтрату добавляют триэтиламин и смесь концентрируют с помощью выпаривания.
Силилированный продукт (TMS-енон) переносят на следующую стадию без дополнительной очистки.
Пример 2
Сложный метиловый эфир
(±)-(11α,13E)-16-метил-
9-оксо-11,16-бис[(триметилсилил)окси]-13-енпростаноевой кислоты
Получение купратного реагента
Разложение избытка метиллития
Реакция сочетания (сопряженное добавление)
Получение купратного реагента
8,4 кг трибутил[1(E)-4-метил-4-[триметилсилил)окси]1-октен-1-ил]станнана (винилстаннан) растворяют в тетрагидрофуране в инертной атмосфере. К раствору добавляют 2,72 кг йодида меди(I). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем охлаждают до (-)-35°C и добавляют раствор метиллития, эквивалентный 34,5 моля метиллития, и реакционную смесь перемешивали при (-)-20-(-)-25°C. Если степень превращения после 30 минут перемешивания недостаточна, добавляют дополнительное количество раствора метиллития, эквивалентное 0,7 моля метиллития, и перемешивание
продолжали при (-)-20-(-)25°C на протяжении еще 30 минут.
Реакция сочетания (сопряженное добавление)
Реакционную смесь охлаждают до (-)-60°C и добавляют ацетон с целью разложения избытка метиллития. В реакционную смесь при (-)-55°C добавляют раствор производного TMS-енона в тетрагидрофуране. Через 30-40 минут перемешивания реакционную смесь подвергают разложению посредством ее добавления в раствор хлорид аммония-гидроксид аммония (77 кг воды, 9,2 г раствора гидроксида аммония, 25,3 кг хлорида аммония).
Подвергнутую разложению реакционную смесь экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром, органическую фазу промывают гидросульфатом натрия в растворе хлорида натрия и затем насыщенным раствором хлорида натрия, затем высушивают над сульфатом натрия.
Выпаренную реакционную смесь переносят на следующую стадию без дополнительной очистки.
Пример 3
Мизопростол
Сложный метиловый эфир (±)-(11α,13E)-11,16-дигидрокси-16-метил-9-оксо-13-енпростаноевой кислоты
TMS-мизопростол (8,11 моль), полученный в реакции сочетания в соответствии с примером 2, растворяют в метаноле (17 кг) при комнатной температуре, к нему добавляют 205 г тозилата пиридиния и смесь перемешивают до достижения необходимой степени превращения. Затем смесь выливают в раствор хлорида натрия. Продукт экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром, объединенную органическую фазу промывают раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают отфильтрованный раствор.
Пример 4
Мизопростол
Неочищенный концентрат мизопростола (8,11 моль), полученный в соответствии с примером 3, растворяют в диизопропиловом эфире и очищают с помощью хроматографии на колонке, заполненной 100 кг силикагеля (Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 мм)) с применением в качестве элюента смеси для получения ступенчатого градиента диизопропиловый эфир:ацетон:метанол и 0,05% муравьиной кислоты, где
диизопропиловый эфир:ацетон:метанол=100:5:2, 100:10:2, 100:0,5:5, 100:0,5:7,5.
Концентрируют объединенную основную фракцию. К раствору в диизопропиловом эфире основной фракции добавляют гексан до тех пор, пока он не станет непрозрачным, затем его фильтруют через слой 1,6 кг активированного угля с применением смесей растворителей гексан:ацетон=5:1 и гексан:ацетон=1:1. Концентрируют фильтрат, содержащий продукт, во время концентрирования растворитель заменяли на толуол.
Предварительно очищенный концентрат мизопростола очищают с помощью хроматографии с применением колонки, заполненной 20 кг силикагеля (Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 мм), и элюирующих смесей, состоящих из дихлорметан:ацетон=10:1, 0,05% муравьиная кислота, дихлорметан:ацетон=7:1, 0,05% муравьиная кислота, метил-трет-бутиловый эфир:ацетон=2:1, 0,05% муравьиная кислота.
Целью фильтрационной хроматографии является удаление загрязнений, возникающих из-за растворителей, применяемых во время очистки, следовательно, для данной хроматографии применяют подвергнутые перегонке растворители.
Основную фракцию, полученную с помощью хроматографии, нейтрализуют с помощью раствора гидрокарбоната натрия, промывают до нейтральной реакции водой, высушивают над сульфатом натрия, который содержит активированный уголь, фильтруют, выпаривают и обеспечивают отсутствие растворителей.
Выход: 1,65 кг, 53% (в пересчете на HO-енон), бесцветное масло.
Пример 5
Мизопростол
Концентрат неочищенного мизопростола (1,3 моль), полученный из 1,3 моля енона в соответствии с примером 3, растворяют в метил-трет-бутиловом эфире и очищают с помощью хроматографии с применением колонки, заполненной 22,5 кг силикагеля (YMC S75), и элюирующих смесей, состоящих из диизопропиловый эфир:изопропанол=15:1, 0,05% муравьиной кислоты и диизопропиловый эфир:изопропанол=10:1, 0,05% муравьиной кислоты.
Объединенную основную фракцию промывают раствором гидрокарбоната натрия и затем раствором хлорида натрия, нейтрализованный раствор выпаривают. Концентрат, полученный после выпаривания, растворяют в дихлорметане и очищают с помощью хроматографии с применением колонки с силикагелем (Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 мм) и элюирующих смесей, состоящих из дихлорметан:ацетон=10:1, 0,05% муравьиной кислоты, дихлорметан:ацетон=7:1, 0,05% муравьиной кислоты и метил-трет-бутиловый эфир:ацетон=2:1, 0,05% муравьиной кислоты.
Для фильтрационной хроматографии применяют подвергнутые перегонке растворители.
Объединенную основную фракцию промывают до нейтральной реакции раствором гидрокарбоната натрия и затем водой, высушивают над сульфатом натрия, который содержит активированный уголь, фильтруют и выпаривают до обеспечения отсутствия растворителей.
Выход: 275 г, 55% (в пересчете на HO-енон), бесцветное масло.
Claims (41)
1. Способ получения соединений общей формулы I,
I,
где R представляет собой C1-4алкильную группу с прямой или с разветвленной цепью,
посредством сочетания купратного реагента, который представляет собой винилкупрат общей формулы II,
полученного посредством реакции винилстаннана общей формулы III с галогенидом меди общей формулы CuX и алкиллитием R1Li,
где
R2 обозначает H или защитную группу для спиртовой группы, необязательно содержащую атом кремния, или циклическую или ациклическую алкильную группу, содержащую атом кислорода;
X представляет собой атом йода или атом брома,
R1 представляет собой C1-6алкильную группу,
n >2, если R2 является отличным от атома водорода, n>3, если R2 представляет собой атом водорода,
с защищенным еноном общей формулы IV,
IV,
где R3 представляет собой THP- или триалкилсилильную группу, и значение R определено выше,
отличающийся тем, что
избыток алкиллития, который применяют относительно галогенида меди CuX,
в случае если R2 ≠ H, при молярном соотношении 2-2,4,
в случае если R2 = H, при молярном соотношении 3-3,4,
разлагают перед реакцией сочетания соединений общей формулы II и IV,
защитные группы полученного соединения общей формулы V,
V,
где значения R, R2 и R3 определены выше,
удаляют, при этом полученное соединение общей формулы I очищают с помощью хроматографии.
2. Способ по п. 1, в котором алкиллитий представляет собой метиллитий и разложение избытка алкиллития проводят с помощью кетонов, сложных эфиров или триалкилсилилгалогенидных соединений с низкой молекулярной массой.
3. Способ по п. 2, в котором разложение избытка метиллития осуществляют с помощью ацетона или этилацетата.
4. Способ по п. 1, в котором значение R2 в формулах II и III защитной группы для спиртовой группы, необязательно содержащей атом кремния, представляет собой триметилсилильную, триэтилсилильную или трет-бутилдиметилсилильную группу, и циклическая или ациклическая алкильная группа, содержащая атом кислорода, представляет собой тетрагидропиранильную, метоксиметильную или этоксиметильную группу.
5. Способ по п. 1, в котором соединение общей формулы I представляет собой мизопростол, и очистку мизопростола осуществляют на колонке с силикагелем с помощью колоночной хроматографии с гравитационным элюированием.
6. Способ по п. 5, в котором для хроматографии на силикагеле в качестве элюента применяют многокомпонентную смесь для получения ступенчатого градиента.
7. Способ по п. 6, в котором многокомпонентная элюирующая смесь содержит небольшое количество кислоты, где небольшое количество кислоты соответствует 0,1-0,01% уксусной кислоты или муравьиной кислоты.
8. Способ по п. 6, в котором элюенты для хроматографии на силикагеле содержат 0,05% муравьиной кислоты.
9. Способ по п. 5, в котором очистку мизопростола осуществляют с помощью очистительной и фильтрационной хроматографии.
10. Способ по п. 9, в котором очистительная хроматография обеспечивает удаление технологических и сопутствующих примесей, тогда как фильтрационная хроматография обеспечивает удаление загрязнений, обусловленных применением растворителей.
11. Способ по п. 10, в котором для очистительной хроматографии используют силикагель YMC S75 с частицами сферической формы или силикагель Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 мм) с частицами неправильной формы, и применяют фильтрацию через активированный уголь.
12. Способ по п. 11, в котором многокомпонентный элюент для очистительной хроматографии содержит диизопропиловый эфир, C1-6спирт, необязательно ацетон, метилэтилкетон и 0,05% муравьиной кислоты.
13. Способ по п. 12, в котором элюент для очистительной хроматографии представляет собой смесь для получения ступенчатого градиента диизопропиловый эфир:изопропанол или диизопропиловый эфир:ацетон:метанол, содержащую 0,05% муравьиной кислоты.
14. Способ по п. 10, в котором фильтрацию через активированный уголь осуществляют с применением смесей растворителей гексан:ацетон.
15. Способ по п. 10, в котором фильтрационную хроматографию проводят на колонке с силикагелем Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 мм) и в качестве элюента применяют смеси растворителей для получения ступенчатого градиента дихлорметан:ацетон и метил-трет-бутиловый эфир:ацетон, содержащие 0,05% муравьиной кислоты.
16. Способ по п. 6, в котором фракции, полученные с помощью хроматографии, которые содержат 0,05% кислоты, промывают до нейтральной реакции перед обработкой.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1700308A HU231185B1 (hu) | 2017-07-11 | 2017-07-11 | Eljárás Misoprostol előállítására és tisztítására |
| HUP1700308 | 2017-07-11 | ||
| PCT/EP2018/067560 WO2019011668A1 (en) | 2017-07-11 | 2018-06-29 | PROCESS FOR THE PREPARATION AND PURIFICATION OF MISOPROSTOL |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020106128A RU2020106128A (ru) | 2021-08-11 |
| RU2020106128A3 RU2020106128A3 (ru) | 2021-11-11 |
| RU2774634C2 true RU2774634C2 (ru) | 2022-06-21 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4904820A (en) * | 1987-06-09 | 1990-02-27 | G. D. Searle & Co. | Process for substituting a hydrocarbon group |
| US5684177A (en) * | 1996-05-17 | 1997-11-04 | Torcan Chemical Ltd. | Misoprostol |
| EP0943607B1 (en) * | 1996-11-14 | 2005-01-26 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. | Process for the preparation of prostaglandins |
| RU2394814C1 (ru) * | 2009-05-22 | 2010-07-20 | Учреждение Российской академии наук Институт органической химии Уфимского научного центра РАН | Средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина e1, проявляющее утеротоническую активность |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4904820A (en) * | 1987-06-09 | 1990-02-27 | G. D. Searle & Co. | Process for substituting a hydrocarbon group |
| US5684177A (en) * | 1996-05-17 | 1997-11-04 | Torcan Chemical Ltd. | Misoprostol |
| EP0943607B1 (en) * | 1996-11-14 | 2005-01-26 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. | Process for the preparation of prostaglandins |
| RU2394814C1 (ru) * | 2009-05-22 | 2010-07-20 | Учреждение Российской академии наук Институт органической химии Уфимского научного центра РАН | Средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина e1, проявляющее утеротоническую активность |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7268239B2 (en) | Process for the preparation of prostaglandins and analogues thereof | |
| AU758792B2 (en) | Vitamin D3 derivatives and remedies for inflammatory respiratory diseases containing the same | |
| WO2002090324A1 (en) | Process for preparing prostaglandin derivatives and stereospecific starting material thereof | |
| AU2002321396A1 (en) | Process for the preparation of prostaglandins and analogues thereof | |
| CN1140509C (zh) | 新的维生素d类似物 | |
| Studer et al. | The SHi Reaction at Silicon—A New Entry into Cyclic Alkoxysilanes | |
| RU2774634C2 (ru) | Способ получения и очистки мизопростола | |
| JP6643308B2 (ja) | プロスタグランジン及びプロスタグランジン類似体をもたらす２−置換−４−オキシ−シクロペント−２−エン−１−オンへのビニルホウ素化合物の金属触媒による非対称１，４−共役付加 | |
| TWI786149B (zh) | 製備及純化米索前列醇（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）之方法 | |
| EP1554291B1 (fr) | Procede de preparation d halogenoalkyldialkylchlorosilane | |
| KR20070076548A (ko) | 프로스타글란딘 제조를 위한 방법 및 중간체 | |
| JP2002505321A (ja) | 新規製造法 | |
| JP4386581B2 (ja) | 精製されたプロスタグランジン誘導体の製造方法 | |
| JP4460819B2 (ja) | シリルエーテル化合物の製造方法 | |
| JPS6341376B2 (ru) | ||
| JPH021471A (ja) | 新規な方法及び中間体類 | |
| CZ20003234A3 (cs) | Nový způsob | |
| JPH0920788A (ja) | ビニルスズ化合物、その製造方法およびそれを用いるプロスタグランジン類の製造方法 | |
| JP2020026403A (ja) | ５−アルケン−１−イン化合物、（６Ｚ）−１，１−ジアルコキシ−６−ノネン−２−イン化合物、（２Ｅ，６Ｚ）−２，６−ノナジエナール及び（２Ｅ）−ｃｉｓ−６，７−エポキシ−２−ノネナールの製造方法並びに１，１−ジアルコキシ−６−ノネン−２−イン化合物 | |
| JPH0655736B2 (ja) | ６―メチルプロスタグランジンｉ▲下１▼類 |