TWI786149B - 製備及純化米索前列醇（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明有關一種通式I化合物之製備，其中米索前列醇
其中R表示直鏈或支鏈C1-4烷基，其係藉由通式II乙烯基銅酸鹽之銅酸鹽偶合製備，該通式II乙烯基銅酸鹽藉由通式III乙烯基錫烷與鹵化銅CuX及烷基鋰R1Li反應製備
其中：R2代表H或醇保護基，其可含有矽原子例如三甲矽基-、三乙矽基-、第三丁基二甲矽基-，或含有氧原子之環狀或開鏈烷基例如四氫哌喃基-、甲氧甲基-或乙氧甲基-，X意指I、Br、CN、SCN、OSO2CF3基，R1表示C1-6烷基，若R2並非氫原子則n>2，若R2為氫原子則n>3，且通式IV經保護的烯酮(enone)
其中R3表示THP-或三烷矽基，且R意義如以上定義，以下述方式參與銅酸鹽反應，a.)在II與IV偶合反應前，使過量烷基鋰分解，相較於碘化銅(I)在R2≠H情況下，施予2至2.4莫耳比率，在R2=H情況下，施予3至3.4莫耳比率，b.)移除所得通式V化合物之保護基，
其中R、R2及R3意義如以上定義，藉由層析術純化所得通式I化合物。
Description
本發明目的係一種製備通式I化合物之方法，
其中R表示直鏈或支鏈C1-4烷基。
屬於通式I之米索前列醇(Misoprostol)(Ia)(R=甲基)-合成改質PGE1衍生物-係消旋化合物，4種立體異構物之混合物。
以下消旋化合物結構式指出相對立體化學。
消旋米索前列醇係4種異構物之1：1：1：1比率混合物。
米索前列醇之治療用途係減少由非類固醇消炎藥(NSAID)誘導發展胃與十二指腸潰瘍之風險(http：//www.drugs.com/pro/misoprostol.html,download 18 Feb.2016)。因為此保護效果，其亦與非類固醇消炎藥一起用於組合製劑中(http：//www.drugs.com/cdi/diclofenac-misoprostol.html,download 18 Feb.2016)。米索前列醇本身亦能夠誘導分娩(https：//www.ferring.com/en/media/press-releases/2013/misodel-17oct13/,download 18 Feb.2016)。
針對製備米索前列醇，已知數種方法。
在專利說明書CA 1040197 A所述方法中，合成米索前列醇係以二組分銅酸鹽偶合。
使未保護或經THP基(THP=四氫哌喃基-)保護的環戊烯酮酯與所謂「低級」(Lower Order)銅酸鹽試劑反應(圖1)。
從TBDMS-辛炔醇(TBDMS=第三丁基二甲矽基-)製備銅酸鹽試劑(圖2)。
用兒茶酚硼烷或氫化二異丁鋁還原三鍵，然後將併入硼或鋁原子的取代基換成碘。
將從碘基化合物獲得之乙烯基鋰組份與戊炔銅於-60℃六甲基磷酸三胺(hexamethylphosphoramide，HMPA)溶液中反應，造成適合於銅酸鹽偶合之銅化合物。
方法優點在於銅酸鹽偶合成功應用於製備米索前列醇，然而合成亦具有數項缺點：●用兒茶酚硼烷或用氫化二異丁鋁還原辛炔醇以非常拙劣的產率進行；●反應期間，除了預期的反式烯烴外，亦形成具順式幾何之產物；●製備銅酸鹽試劑需要冷卻至-60℃並使用致癌HMPA。
專利說明書US 4904820所述方法係一種先進版本的銅酸鹽偶合。使經TES(TES=三乙矽基-)保護的環戊烯酮衍生物與「高級」(Higher Order)銅酸鹽試劑(X=CN、SCN、OSO2CF3、S-苯基)反應。明顯簡化銅酸鹽試劑之合成(圖3)。
為了獲得銅酸鹽試劑，用Me-或Bu-鋰處理氰化銅(I)。如此獲得的銅化合物與另外烷基鋰反應生成二烷基銅酸鹽，其與乙烯基錫烷反應造成偶合所需之乙烯基銅酸鹽(圖4)。
方法優點：
●製備乙烯基錫烷較製備碘乙烯基衍生物更簡單；●使「高級」銅酸鹽與乙烯基錫烷反應不需超低溫冷凍。
方法缺點：
●其使用有毒CuCN試劑；●用氫化三丁錫還原TMS-辛炔醇(TMS=三甲矽基-)，製備乙烯基錫烷。還原期間形成15%順式異構物雜質(圖5)。
專利說明書US 5055604敘述進一步發展，即用氫氯二茂鋯(zirconocene chloride hydride)進行TMS-辛炔醇還原(圖6)。
從所得乙烯基鋯衍生物，製備「高級」(higher order)銅酸鹽試劑，並與TES-環戊烯酮反應。在TES基酸性水解後，獲得米索前列醇。
方法優點：
●乙烯基鋯衍生物未受順式異構物汙染。
方法缺點：
●氫氯二茂鋯為昂貴試劑。
在專利說明書US 5684177所述方法中，首先將烷基鋰與鹵化銅反應，然後用乙烯基錫烷處理所得「低級」(lower order)二烷基銅酸鹽，獲得共軛加成反應之乙烯基銅酸鹽試劑(圖7)。
細查方法發現將大於2當量烷基鋰用於製備二烷基銅酸鹽，低級銅酸鹽與乙烯基錫烷之反應可於0-(-)-30℃執行，冷卻至-78℃獲得乙烯基銅酸鹽並非必要。
若烷基鋰用量係2當量或更少，則無法形成乙烯基銅酸鹽。
若烷基鋰用量太高，則產生不想要的副產物。
如專利申請專利範圍所述，針對1莫耳鹵化銅，烷基鋰比率係2.05至4莫耳。
有利的莫耳比率係烷基鋰：鹵化銅=2.1至2.25：1。
亦調查添加順序之影響。順序鹵化銅-烷基鋰-乙烯基錫烷或乙烯基錫烷-鹵化銅-烷基鋰同樣可應用於獲得乙烯基銅酸鹽試劑。
方法優點：
●藉由使用大於2當量烷基鋰，乙烯基銅酸鹽試劑可於0-(-)-30℃製備，且
不需超低溫冷凍至-78℃；●避免使用有毒CuCN。
方法缺點：
●烷基鋰過量導致不想要的副產物形成(如發生1,2-加成，而非1,4-加成)；●因為形成副產物，所以產率更低。
在專利說明書EP 0943607所述方法中，使未保護辛炔醇與氫化三丁錫反應。
未保護的順式-與反式-HO-乙烯基錫烷異構物即可由管柱層析術分離，因此偶合反應中使用之銅酸鹽試劑將不含順式異構物污染物(圖8)。
然後於各種莫耳比率的銅鹽(CuY)、烷基鋰(RLi)、路易士酸(G)及鋰鹽(Z)存在下，將反式-HO-乙烯基錫烷轉換成所需乙烯基銅酸鹽試劑(圖9)。
亦改變試劑的添加順序，並於製備乙烯基銅酸鹽時調查。
試劑之莫耳比率
若CuY：RLi比率係1：3或1：4，則銅酸鹽偶合反應產率係最高。
添加劑(路易士酸、鋰鹽)無法改良銅酸鹽偶合產率。
試劑的添加順序並未真地影響反應。
方法優點：
●簡單方法移除順式錫烷雜質；●在0-(-)-40℃製備銅酸鹽試劑，不需超低溫冷凍。
方法缺點：
●使用有毒氰化銅。
專利說明書WO 2016005943 A1敘述藉由二組分偶合製備前列腺素。根據方法，於含銠[RhCl(1,5-環辛二烯)]2觸媒存在下，使經保護的環戊烯酮與乙烯基硼衍生物反應(圖10)。
方法優點：
●不需在超低溫冷凍下反應；●未使用有機銅或錫化合物或昂貴且化學敏感的有機鋯化合物；●未使用有毒氰化物配位基。
方法缺點：
●反應必須於微波反應器中進行，其妨礙規模放大；●在熱條件下，偶合反應需要數天發生。
本發明目的係製備通式I化合物，
其中R代表直鏈或支鏈C1-4烷基，其係藉由通式II乙烯基銅酸鹽之銅酸鹽偶合製備，該通式II乙烯基銅酸鹽藉由通式III乙烯基錫烷與鹵化銅CuX及烷基鋰R1Li反應製備
其中：R2代表H或醇保護基，其可含有矽原子例如三甲矽基、三乙矽基、第三丁基二甲矽基，或含有氧原子之環狀或開鏈烷基例如四氫哌喃基、甲氧甲基或乙氧甲基，X意指I、Br、CN、SCN、OSO2CF3基，R1表示C1-6烷基，若R2並非氫原子則n>2，若R2為氫原子則n>3，且通式IV經保護的烯酮(enone)
其中R3表示THP-或三烷矽基，且R意義如以上定義，參與銅酸鹽反應，特徵在於a.)在II與IV偶合反應前，使過量烷基鋰分解，相較於碘化銅(I)
在R2≠H情況下，施予2至2.4莫耳比率，在R2=H情況下，施予3至3.4莫耳比率，b.)移除通式V所得化合物之保護基，
其中R、R2及R3意義如以上定義，藉由層析術純化通式I所得化合物。
為了製備米索前列醇，R代表甲基之根據發明化合物I，將乙烯基錫烷(反式與順式異構物之85：15比率混合物)與碘化銅及甲基鋰反應，製備銅酸鹽偶合所需之試劑。
專利說明書US 5684177詳細研究銅酸鹽試劑製備中烷基鋰相較鹵化銅(I)之莫耳比率。如申請專利範圍中給予，針對1莫耳鹵化銅(I)，烷基鋰用量係2.05至4莫耳。有利的烷基鋰-鹵化銅(I)比率係2.1至2.25：1。
根據吾人實驗，為了以可接受產率獲得乙烯基銅酸鹽試劑，MeLi/CuI莫耳比率應高於2。在吾人情況下(R2≠H)，2.4倍過量被證明是最有利者。
然而，過量甲基鋰導致副產物形成，其降低產率並使產物純化更困難。
本發明新穎性在於銅酸鹽試劑形成後，但在銅酸鹽偶合前，以「一鍋」方法分解甲基鋰過量。
在吾人方法中，關於甲基鋰過量的影響，以足夠高轉化率形成乙烯基銅酸鹽試劑，且因為在銅酸鹽試劑形成後分解過量的甲基鋰，來自偶合反應之雜質量顯著減少。
分解甲基鋰過量可用任何種類化合物實現，該化合物於非水媒質中與甲基鋰反應，但其本身及其由甲基鋰給予的衍生物皆不與起始材料或銅酸鹽共軛加成產物反應。
適合分解甲基鋰過量之試劑為酮、酯及經鹵化的矽烷化劑。
最適合分解過量甲基鋰之試劑係小莫爾重量之酮、酯及經鹵化的矽烷
化劑，因為其等過量且在甲基鋰反應中由其等引起的化合物易從反應混合物移除，例如藉由蒸發或層析純化。
最適合分解過量甲基鋰之試劑為丙酮、乙酸乙酯或氯化三甲矽。在酸性分解後，甲基鋰與丙酮反應造成三級丁醇，與乙酸乙酯反應生成丙酮或丙酮及三級丁醇，與氯化三甲矽反應造成四甲矽烷。此等化合物各具有低沸點，且可藉由簡單蒸發而從反應混合物移除。
甲基鋰過量分解後，以一鍋反應，使乙烯基銅酸鹽試劑與TMS-烯酮於(-)-55℃四氫呋喃中反應。
分解及後處理後獲得之反應混合物含有經保護的TMS-米索前列醇粗產物。用甲苯磺酸吡啶在甲醇中移除保護基，生成粗米索前列醇。
米索前列醇係一種油，為了達到USP及PhEur規格所需之品質，其必須由管柱層析術純化。
針對管柱層析純化，選擇重力層析術。重力層析術較高壓製備或中壓急速層析術更有利，因為●節省成本，且易於工業上實現；●不需昂貴的耐壓設備；●用於靜相之矽膠較用於中壓與高壓層析系統之矽膠更便宜；
●用於重力層析純化之管柱以一次運行式執行，其縮短製造時間。
在純化方法中，作為靜相，吾人應用最廣泛使用且最經濟非正規Kieselgel Si 60(0.063-0.200mm)(製造商：Merck)，明顯更貴的球狀YMC S75、YMC S150(製造商：YMC Co.Ltd.)、Chromatorex MB 70-40/75、Chromatorex MB70-75/200(製造商：Fuji Silysia Chen.Ltd)及非正規Sepra Silica 50(Fenomenex Ltd)矽膠。
至於溶析液，吾人使用多組分混合物。至於多組分系統之極性組分，吾人應用酮-、醚-、酯-及醇-類型溶劑，而對無極性組分，吾人使用烴、芳香族烴、經鹵化的烴及醚-類型溶劑。因此，應用溶劑之逐步梯度混合物己烷：乙酸乙酯，甲苯：乙酸乙酯，甲苯四氫呋喃，二氯甲烷：丙酮，二氯甲烷：甲乙酮，二氯甲烷：四氫呋喃，二異丙醚：丙酮，二異丙醚：甲乙酮，二異丙醚：異丙醇，二異丙醚：丙酮：甲醇。
在層析實驗期間，吾人發現使用含有醇之溶劑混合物可達到最佳純化。然而，在層析純化期間，一種雜質(8-異米索前列醇)量明顯增加，而非減少，故使用此方法成為可疑。
吾人創新發現將0.1至0.01%、較佳0.05%乙酸或甲酸加入層析術之溶析液，解決此問題。溶析液之酸性阻礙兩性特性矽膠之鹼性部位，因而妨礙於鹼作用發生之化學敏感米索前列醇降解成8-異米索前列醇。酸的有利效果在低於酸含量0.01%不會出現，而酸含量高於0.1%可導致米索前列醇-A及8-異米索前列醇雜質形成。
為了妨礙8-異米索前列醇雜質形成，乙酸及甲酸皆適合，然而甲酸更有利，因為更容易移除。
使用YMC S75矽膠及含有0.05%甲酸之二異丙醚：異丙醇梯度混合物作為溶析液，以最佳產率獲得達到根據本說明書品質之米索前列醇產物。
應用便宜許多的Kieselgel Si 60(0.063-0.200mm)矽膠，在米索前列醇前洗提之雜質量減少至規格允許的數值，但在RRT>1洗提之相關雜質量保持高於允許的0.10質量%。
然而，若透過活性碳過濾，使純化層析術之濃縮主要餾份澄清化，吾人驚訝地發現，較米索前列醇更極性之難以移除的相關雜質，以雜質量減少至低於允許極限0.10質量%的程度，鍵結至活性碳表面。
因此，製備適當品質的米索前列醇不但可使用二異丙醚：異丙醇0.05%甲酸混合物作為溶析液，在昂貴球狀YMC S75矽膠上之層析術，而且可使用二異丙醚：異丙醇0.05%甲酸或二異丙醚：丙酮：甲醇0.05%甲酸混合物作為溶析液，在更便宜非正規Kieselgel Si 60(0.063-0.200mm)矽膠上之層析術，隨後在活性碳上過濾。
米索前列醇純化方法之最後步驟係透過矽膠過濾，以便移除純化期間由所用溶劑引起之汙染物。
透過矽膠過濾係於Kieselgel Si 60(0.063-0.200mm)矽膠上執行，使用蒸餾二氯甲烷：丙酮0.05%甲酸及甲基第三丁丁醚：丙酮與0.05%甲酸溶劑之逐步梯度混合物。
將含有產物之餾份合併，用碳酸氫鈉溶液及水洗滌，澄清化，乾燥，過濾及蒸發。
應用以上根據發明方法，可製備達到本規格之適當品質的米索前列醇產物。
此處以下，吾人證明以上純化方法中應用之若干靜相特徵：
Fuji Silysia Chemical Ltd.
CHROMATOREX MB 70-40/75
CHROMATOREX MB 70-75/200
YMC Co.,Ltd.
YMC＊GEL SIL 6nm S．75μm
使1955g 3-羥基-5-側氧基-1-環戊烯-1-庚酸甲酯(HO-烯酮)於惰性氛圍下溶於四氫呋喃(20kg)。將1.7L三乙胺及然後1.14L氯化三甲矽加入溶液。在達到想要的轉化率後，用甲醇酚解過量氯化三甲矽，過濾反應混合物，用四氫呋喃洗滌沉澱物，將三乙胺加入液體濾液，用蒸發濃縮混合物。在無進一步純化下，將經矽化的產物(TMS-烯酮)轉移至下一個步驟。
使8.4kg三丁基[1-(E)-4-甲基-4-[(三甲矽基)氧基]1-辛-1-基]-錫烷(乙烯基錫烷)於惰性氛圍溶於四氫呋喃。將2.72kg碘化酮(I)加入溶液。使反應混合物於室溫攪動30分鐘，然後冷卻至(-)-35℃，加入相當於34.5莫耳甲基鋰之甲基鋰溶液，使反應混合物於(-)-20-(-)-25℃攪動。若攪拌30分鐘後轉化率仍不足，則加入相當於0.7莫耳甲基鋰之進一步基鋰溶液量，並於(-)-20-(-)-25℃繼續攪拌另外30分鐘。
冷卻反應混合物至(-)-60℃，添加丙酮以便分解甲基鋰過量。在(-)-55℃將TMS-烯酮衍生物之四氫呋喃溶液加入反應混合物。在30至40分鐘攪動後，反應混合物藉由加入氯化銨-氫氧化銨溶液(77kg水、9.2g氫氧化銨溶液、25.3kg氯化銨)而分解。
用甲基第三丁醚萃取經分解的反應混合物，將有機相用硫酸氫鈉於氯化鈉溶液洗滌、然後用飽和氯化鈉溶液洗滌，然後在硫酸鈉上乾燥。在無進一步純化下，將蒸發的反應混合物轉移至下一個反應步驟。
在室溫將根據實施例2偶合反應製備之TMS-米索前列醇(8.11莫耳)溶於甲醇(17kg)，加入205g甲苯磺酸吡啶，攪動混合物直到達到想要的轉化
率。然後令混合物於氯化鈉上。用甲基第三丁醚萃取產物，將合併的有機相用氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上乾燥，過濾，蒸發濾液。
將根據實施例3製備之粗米索前列醇(8.11莫耳)溶於二異丙醚，在100kg矽膠(Kieselgel Si 60(0.063-0.200mm))製作之管柱上，使用二異丙醚：丙酮：甲醇及0.05%甲酸之逐步梯度混合物(其中二異丙醚：丙酮：甲醇=100：5：2、100：10：2、100：0.5：5、100：0.5：7.5)作為溶析液，藉由層析術純化。
濃縮合併的主要餾份。將己烷加入主要餾份之二異丙醚溶液直到其經歷不透明，然後使用己烷：丙酮=5：1及己烷：丙酮=1：1溶劑混合物，透過1.6kg活性碳床過濾。濃縮含有產物之濾液，濃縮期間改變溶劑為甲苯。
使用20kg矽膠(Kieselgel Si 60(0.063-0.200mm))管柱及二氯甲烷：丙酮=10：1與0.05%甲酸、二氯甲烷：丙酮=7：1與0.05%甲酸、甲基第三丁醚：丙酮=2：1與0.05%甲酸製作之溶析液混合物，藉由層析術純化預純化的米索前列醇濃縮物。
過濾層析術目標係移除由純化期間所用溶劑引起之汙染物，因此對此層析術使用蒸餾溶劑。
將層析主要餾份用碳酸氫鈉溶液中和，用水洗滌至中性，在含有活性碳之硫酸鈉上乾燥，過濾，蒸發且製成無溶劑。
產率：1.65kg，53%(計算為HO-烯酮)，無色油。
將根據實施例3 1.3莫耳烯酮製備之粗米索前列醇濃縮物(1.3莫耳)溶於甲基第三丁醚，使用22.5kg矽膠(YMC S75)製作之管柱及二異丙醚：異丙醇=15：1與0.05%甲酸、二異丙醚：異丙醇=10：1與0.05%甲酸製作之溶析液混合物，藉由層析術純化。
將合併的主要餾份用碳酸氫鈉溶液、然後用氯化鈉洗滌，蒸發中和的溶液。將蒸發後獲得之濃縮物溶於二氯甲烷，使用矽膠管柱(Kieselgel Si 60
(0.063-0.200mm))及二氯甲烷：丙酮=10：1與0.05%甲酸、二氯甲烷：丙酮=7：1與0.05%甲酸、甲基第三丁醚：丙酮=2：1與0.05%甲酸製作之溶析液混合物，藉由層析術純化。
對過濾層析使用蒸餾溶液。
將合併的主要餾份用碳酸氫鈉溶液洗滌至中性，然後用水洗滌，在含有活性碳之硫酸鈉上乾燥，過濾並蒸發至無溶劑。
產率：275g，55%(計算為HO-烯酮)，無色油。
Claims (17)
- 一種製備通式I化合物之方法，
- 如請求項1定義之方法，另包括：視情況含有矽原子之醇保護基係三甲矽基-、三乙矽基-、第三丁基二甲矽基-，以及環狀或開鏈烷基係四氫哌喃基-、甲氧甲基-或乙氧甲基-。
- 如請求項1定義之方法，包括分解烷基鋰過量係以酮、酯或三烷矽基鹵化物化合物進行。
- 如請求項3定義之方法，包括分解烷基鋰過量係以丙酮或乙酸乙酯進行。
- 如請求項1定義之方法，包括純化米索前列醇(MISOPROSTOL)係由重力管柱層析術於矽膠管柱上進行。
- 如請求項5定義之方法，包括針對矽膠管柱，使用多組分逐步梯度混合物作為溶析液。
- 如請求項6定義之方法，包括多組分逐步溶析液混合物含有0.1至0.01% v/v乙酸或甲酸。
- 如請求項7定義之方法，包括矽膠管柱之溶析液含有0.05%v/v甲酸。
- 如請求項5定義之方法，包括：純化米索前列醇係包括以重力管柱層析術進行純化及過濾。
- 如請求項9定義之方法，包括純化層析術移除相關雜質，而過濾層析術移除溶劑。
- 如請求項10定義之方法，其中該相關雜質係米索前列醇A、8-異米索前列醇、或12-異米索前列醇。
- 如請求項10定義之方法，包括針對純化層析術，使用球狀YMC S75或非正規Kieselgel Si60(0.063-0.200mm)矽膠，應用通過活性碳過濾。
- 如請求項12定義之方法，包括純化層析術之多組分溶析液含有二異丙醚、C1-6醇、丙酮、甲乙酮及0.05%甲酸、或其混合物。
- 如請求項13定義之方法，包括純化層析術之溶析液係含有0.05%甲酸之二異丙醚：異丙醇或二異丙醚：丙酮：甲醇溶劑之逐步梯度混合物。
- 如請求項10定義之方法，包括通過活性碳過濾係使用己烷：丙酮溶劑混合物進行。
- 如請求項10定義之方法，包括過濾層析術係於Kieselgel Si 60(0.063-0.200mm)矽膠管柱上執行，並應用含有0.05%甲酸之二氯甲烷：丙酮及甲基第三丁醚：丙酮溶劑之逐步梯度混合物作為溶析液。
- 如請求項7定義之方法，其中含有0.05% v/v酸之層析餾份係自層析 術取得並洗滌至中性。
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