ES2897902T3 - Proceso para la preparación y purificación de misoprostol - Google Patents

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József Molnar
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Abstract

Preparación de los compuestos de la fórmula general I **(Ver fórmula)** donde R representa un grupo alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada por acoplamiento de cuprato del cuprato de vinilo de la fórmula general II preparados haciendo reaccionar el vinil-estannano de la fórmula general III con haluro de cobre CuX y alquil-litio R1Li **(Ver fórmula)** en donde: R2 representa H o un grupo protector de alcohol, que contiene opcionalmente un átomo de silicio, como por ejemplo un grupo trimetilsililo, trietilsililo, terc-butildimetilsililo o un grupo alquilo cíclico o de cadena abierta que contiene un átomo de oxígeno, como por ejemplo un grupo tetrahidropiranilo, metoximetilo o etoximetilo; X significa un átomo de yodo, átomo de bromo, grupo CN, SCN, OSO2CF3, R1 representa un grupo alquilo C1-6 n >2, si el significado de R2 es distinto de un átomo de hidrógeno, n>3, si el significado de R2 es un átomo de hidrógeno, y la enona protegida de la fórmula general IV **(Ver fórmula)** donde R3 representa un grupo THP o trialquilsililo y el significado de R es como se ha definido anteriormente, participa en la reacción de cuprato caracterizada por que a.) se descompone el exceso de alquil-litio, que se aplica en comparación con el yoduro de Cu (I) en el caso en el que R2 ≠ H en una relación molar 2-2,4, en el caso en el que R2 = H en una relación molar 3-3,4, antes de la reacción de acoplamiento de los compuestos de la fórmula general II y IV b.) se retiran grupos protectores del compuesto resultante de la fórmula general V **(Ver fórmula)** donde los significados de R, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, el compuesto obtenido de la fórmula general I se purifica por cromatografía.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación y purificación de misoprostol
El objeto de la presente invención es el proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula general I
Figure imgf000002_0001
donde R representa un grupo alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada.
El misoprostol (Ia) (R=metilo), un derivado de PGE1 modificado sintético, que se ajusta a la fórmula general I, es un compuesto racémico, una mezcla de 4 estereoisómeros.
La siguiente fórmula estructural del compuesto racémico indica estereoquímica relativa.
Figure imgf000002_0002
El misoprostol racémico es una mezcla en la relación 1:1:1:1 de 4 isómeros.
Figure imgf000002_0003
El uso terapéutico del misoprostol es para reducir el riesgo para desarrollar úlcera gástrica y duodenal inducida por antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (http://www.drugs.com/pro/misoprostol.html, descargado el 18 de febrero de 2016.). Debido a este efecto protector, también se aplica junto con antiinflamatorios no esteroideos, en preparaciones de combinación (http://www.drugs.com/cdi/diclofenac-misoprostol.html, descargado el 18 de febrero de 2016.). El misoprostol en sí mismo también es capaz de inducir el parto (https://www.ferring.com/en/media/pressreleases/2013/misodel-17oct13/, descargado el 18 de febrero de 2016).
Se conocen varios métodos para la preparación del misoprostol.
En el proceso descrito en la memoria descriptiva de patente CA 1040197 A, se sintetizó misoprostol en un acoplamiento de cuprato de dos componentes.
Se hizo reaccionar el éster de ciclopentenona sin proteger o protegido con el grupo THP (THP = tetrahidropiranil-) con un denominado reactivo de cuprato de "orden más bajo" (Esquema 1).
Figure imgf000003_0001
El reactivo de cuprato se preparó a partir de TBDMS-octinol (TBDMS=terc-butildimetilsilil-) (Esquema 2).
El triple enlace se redujo con catecolborano o con hidruro de diisobutilaluminio, entonces se intercambió el sustituyente que incorpora el átomo de boro o de aluminio con yodo.
Figure imgf000003_0002
TBDMS-octinol boruro de vini o
o derivado de vini -a uminio
Figure imgf000003_0003
derivado de yodo-vinilo reactivo de cuprato
Esquema 2
El componente de vinil-litio, obtenido del compuesto de yodo, se hizo reaccionar con la disolución de pentinil-cobre en hexametilfosforamida (HMPA) a -60 °C dando como resultado el compuesto de cobre adecuado para el acoplamiento de cuprato.
La ventaja del método es que el acoplamiento de cuprato se aplicó satisfactoriamente a la preparación de misoprostol, sin embargo, la síntesis también tiene varias desventajas:
• la reducción del octinol con catecolborano o con hidruro de diisobutilaluminio avanza con un rendimiento muy bajo
• durante la reacción, además de la trans-olefina esperada, también se forma el producto con geometría cis • la preparación del reactivo de cuprato requiere el enfriamiento hasta -60 °C y el uso de HMPA carcinogénico. El método descrito en la memoria descriptiva de patente US 4904820 es una versión desarrollada del acoplamiento de cuprato. El derivado de ciclopentenona protegido con TES (TES = trietilsilil-) se hizo reaccionar con un reactivo de cuprato de "orden más alto" (X = CN, SCN, OSO2CF3 , S-fenilo). Se simplificó significativamente la síntesis del reactivo de cuprato (Esquema 3).
Para obtener el reactivo de cuprato se trató cianuro de cobre (l) con Me- o Bu-litio. La reacción del compuesto de cobre así obtenido con otro alquil-litio dio el cuprato de dialquilo, que tras la reacción con vinil-estannano produjo el cuprato de vinilo requerido para el acoplamiento (Esquema 4).
Figure imgf000004_0001
Ventajas del método:
• la preparación del vinil-estannano es más simple que la del derivado de yodo-vinilo
• la reacción del cuprato de "orden más alto" con vinil-estannano no requiere ultracongelación.
Desventajas del método:
• usa reactivo de CuCN tóxico
• el vinil-estannano se prepara mediante la reducción de TMS-octinol (TMS = trimetilsilil-) con hidruro de tributilestaño. Durante la reducción se forma 15 % de impureza de isómero cis (Esquema 5).
Figure imgf000004_0002
La memoria descriptiva de patente US 5055604 describe un desarrollo adicional, la reducción de TMS-octinol se llevó a cabo concretamente con cloruro hidruro de circonoceno (Esquema 6).
Figure imgf000004_0003
A partir del derivado de vinil-circonio resultante se preparó el reactivo de cuprato de "orden más alto" y se hizo reaccionar con TES-ciclopentenona. Después de la hidrólisis ácida del grupo TES, se obtuvo misoprostol.
Ventaja del método:
• el derivado de vinil-circonio no está contaminado con el isómero cis.
Desventaja del método:
el cloruro hidruro de circonoceno es un reactivo caro.
En el método descrito en la memoria descriptiva de patente US 5684177, el reactivo de cuprato de vinilo para la reacción de adición conjugada se obtuvo haciendo reaccionar primero el alquil-litio con haluro de cobre, luego tratando el cuprato de dialquilo de "orden más bajo" obtenido con vinil-estannano (Esquema 7).
Figure imgf000005_0001
Estudiando el proceso se encontró que, usando más de 2 equivalentes de alquil-litio para la preparación del cuprato de dialquilo, la reacción del cuprato de "orden más bajo" con el vinil-estannano se puede realizar a 0-(-)-30 °C, y no es necesario el enfriamiento a -(78) °C para obtener el cuprato de vinilo.
Si la cantidad de alquil-litio es 2 equivalentes o menos, no se forma el cuprato de vinilo.
Si la cantidad de alquil-litio es demasiado alta, resultan subproductos no deseados.
Como se describe en las reivindicaciones de la patente, la relación del alquil-litio es 2,05-4 moles para 1 mol de haluro de cobre.
Relaciones molares favorables son: alquil-litio: haluro de cobre = 2,1 - 2,25: 1.
También se investigó el efecto del orden de adición. Los órdenes haluro de cobre - alquil-litio - vinil-estannano o vinilestannano - haluro de cobre - alquil-litio fueron igual de aplicables para obtener el reactivo de cuprato de vinilo. Ventajas del método:
• usando más de 2 equivalentes de alquil-litio se puede preparar el reactivo de cuprato de vinilo a 0-(-)-30 °C y no es necesaria la ultracongelación hasta (-78) °C.
• se evita el uso del CuCN tóxico.
Desventajas del método:
• el exceso de alquil-litio provoca la formación de subproductos no deseados (por ejemplo, en lugar de la adición 1,4 tiene lugar la adición 1,2)
• debido a la formación de subproductos, el rendimiento es más bajo.
En el método descrito en la memoria descriptiva de patente EP 0943607, el octinol sin proteger se hizo reaccionar con hidruro de tributilestaño.
Los isómeros de cis- y trans-HO-vinil-estannano sin proteger se pueden separar concretamente por cromatografía en columna, así el reactivo de cuprato usado en la reacción de acoplamiento no contendrá contaminación del isómero cis (Esquema 8).
Figure imgf000005_0002
El trans-HO-vinil-estannano se transformó entonces en el reactivo de cuprato de vinilo requerido en presencia de sal de cobre (CuY), alquil-litio (RLi), ácido de Lewis (G) y sal de litio (Z) de diversas relaciones molares (Esquema 9).
El orden de adición de los reactivos también varió y se investigó cuando se preparó el cuprato de vinilo.
Figure imgf000006_0001
Esquema 9
Relaciones molares de los reactivos
CuY R4Li G Z M
1 3 - -Li2(Y)tu-R4
1 4 - -
Figure imgf000006_0002
1 2 1 - G.Li(Y)Cu-1 3 1 -G.LÍ2(Y)¿u-R4
1 4 1 -
Figure imgf000006_0003
1 2 1 1 G-LiZ. Li (Y)Cu-
El rendimiento de la reacción de acoplamiento de cuprato fue el más alto si la relación CuY: RLi fue 1: 3 o 1: 4. Los aditivos (ácidos de Lewis, sales de litio) no mejoraron el rendimiento del acoplamiento de cuprato.
El orden de adición de los reactivos no influyó realmente en la reacción.
Ventajas del método:
• método simple para retirar la impureza de cis-estannano
• el reactivo de cuprato se prepara a 0-(-)-40 °C, no se necesita ultracongelación.
Desventaja del método:
• uso de cianuro de cobre tóxico.
La memoria descriptiva de patente WO 2016005943 A1 describe la preparación de prostaglandinas por acoplamiento de dos componentes. Según el método, la ciclopentenona protegida se hace reaccionar con el derivado de vinil-boro en presencia del catalizador [RhCl(1,5-ciclooctadieno)]2 que contiene rodio (Esquema 10).
Figure imgf000006_0004
Ventajas del método:
• no se requiere reacción a ultracongelación
• no se usa compuesto de organocobre u organoestaño tóxico ni compuesto de organocirconio caro ni químicamente sensible
• no se usa ligando de cianuro tóxico.
Desventajas del método:
• el acoplamiento se tiene que llevar a cabo en reactor de microondas que evita el aumento de escala
• en condiciones térmicas la reacción de acoplamiento requiere varios días para que tenga lugar.
El objeto de la presente invención es la preparación del compuesto de la fórmula general I
Figure imgf000007_0001
donde R representa un grupo alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada
por acoplamiento de cuprato del cuprato de vinilo de la fórmula general II
preparados haciendo reaccionar el vinil-estannano de la fórmula general III con haluro de cobre CuX y alquil-litio R1Li
Figure imgf000007_0002
en donde:
R2 representa H o un grupo protector de alcohol que puede contener un átomo de silicio, como por ejemplo grupo trimetilsililo, trietilsililo, terc-butildimetilsililo, o un grupo alquilo cíclico o de cadena abierta que contiene un átomo de oxígeno, como por ejemplo grupo tetrahidropiranilo, metoximetilo o etoximetilo;
X significa I, Br, CN, SCN, OSO2CF3
R1 representa un grupo alquilo C1-6
n >2, si R2 no es un átomo de hidrógeno, n>3, si R2 es un átomo de hidrógeno;
y la enona protegida de la fórmula general IV
Figure imgf000007_0003
donde R3 representa un grupo THP o trialquilsililo y el significado de R es como se ha definido anteriormente, participa en la reacción de cuprato
caracterizado por que
a.) se descompone el exceso de alquil-litio, que se aplica en comparación con el yoduro de Cu (I) en el caso de R2 # H en una relación molar 2-2,4,
en el caso de R2 = H en una relación molar 3-3,4,
antes de la reacción de acoplamiento de II y IV,
b.) se retiran los grupos protectores del compuesto resultante de la fórmula general V
Figure imgf000008_0001
donde los significados de R, R2 y R3 son como se han definido anteriormente,
el compuesto obtenido de la fórmula general I se purifica por cromatografía.
Para preparar el misoprostol, el compuesto I según la invención donde R representa grupo metilo, el reactivo necesario para el acoplamiento de cuprato se prepara mediante la reacción de vinil-estannano (mezcla de relación 85:15 de los isómeros trans y cis) con yoduro de cobre y metil-litio.
La memoria descriptiva de patente US 5684177 estudia con detalle las relaciones molares de alquil-litio en comparación con haluro de cobre (l) en la preparación de reactivo de cuprato. Como se da en las reivindicaciones, la cantidad de alquil-litio es 2,05-4 moles para 1 mol de haluro de cobre (l). Relaciones de alquil-litio - haluro de cobre (l) favorables son 2,1-2,25: 1.
Según los experimentos de los presentes inventores, para obtener el reactivo de cuprato de vinilo en rendimiento aceptable, la relación molar MeLi / Cul debe ser superior a 2. En el presente caso (R2 ^ H), un exceso de 2,4 veces demostró ser el más favorable.
El exceso de metil-litio, sin embargo, provoca la formación de subproductos, que disminuye el rendimiento y dificulta más la purificación del producto.
La novedad de la presente invención es que después de la formación del reactivo de cuprato, pero antes del acoplamiento de cuprato, el exceso de metil-litio se descompone en el método de "una etapa".
En el proceso de los presentes inventores, por el efecto del exceso de metil-litio, el reactivo de cuprato de vinilo se forma en conversión suficientemente alta y puesto que el exceso del metil-litio se descompone después de la formación del reactivo de cuprato, disminuye significativamente la cantidad de las impurezas procedentes de la reacción de acoplamiento.
La descomposición del exceso de metil-litio se pueden efectuar con cualquier tipo de compuesto que en medio no acuoso reaccione con el metil-litio, pero ni él mismo, ni su derivado dado con metil-litio, reacciona con los materiales de partida o el producto de la adición conjugada con cuprato.
Los reactivos adecuados para descomponer el exceso de metil-litio son cetonas, ésteres y agentes sililantes halogenados.
Los reactivos más adecuados para descomponer el exceso de metil-litio son cetonas, ésteres o agentes sililantes halogenados de peso molar pequeño, ya que su exceso y los compuestos que surgen a partir de ellos en la reacción de metil-litio se retiran fácilmente de la mezcla de reacción, por ejemplo por evaporación o por purificación cromatográfica.
Los reactivos más adecuados para descomponer el exceso de metil-litio son acetona, acetato de etilo o cloruro de trimetilsililo.
Después de la descomposición ácido, la reacción de metil-litio con acetona produce terc-butanol, que con acetato de etilo da acetona o acetona y terc-butanol, con cloruro de trimetilsililo produce tetrametilsilano. Cada uno de estos compuestos tiene un bajo punto de ebullición y se puede retirar de la mezcla de reacción por simple evaporación. Después de la descomposición del exceso de metil-litio, el reactivo de cuprato de vinilo se hace reaccionar en una reacción de una etapa con la TMS-enona a (-)-55 °C, en tetrahidrofurano.
La mezcla de reacción obtenida después de la descomposición y el procesamiento contiene el producto en bruto de TMS-misoprostol protegido.
La retirada de los grupos protectores en metanol con tosilato de piridinio da el misoprostol en bruto.
El misoprostol es un aceite; para cumplir la calidad requerida por las especificaciones USP y PhEur se tiene que purificar por cromatografía en columna.
Figure imgf000009_0001
Para la purificación cromatográfica en columna, se eligió cromatografía por gravedad.
La cromatografía por gravedad es más ventajosa que la cromatografía preparativa a alta presión o "ultrarrápida" a presión media, puesto que
• ahorra costes y es fácil de realizar industrialmente
• no requiere un caro equipo resistente a la presión
• el gel de sílice usado para la fase estacionaria es más barato que el usado en los sistemas cromatográficos a media y alta presión
• en la columna usada en la cromatografía por gravedad la purificación se realiza en un desarrollo que acorta el tiempo de producción.
En el proceso de purificación como fase estacionaria, los presentes inventores aplicaron los geles de sílice: Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 mm), irregular, más ampliamente usado y más económico (fabricante: Merck), YMC S75, YMC S150 esféricos, significativamente más caros (fabricante: YMC Co. Ltd.), Chromatorex MB 70-40/75, Chromatorex MB70-75/200 (fabricante: Fuji Silysia Chem. Ltd) y Sepra Silica 50 irregular (Phenomenex Ltd).
En cuanto al eluyente, los presentes inventores usaron mezclas multicomponente. En cuanto al componente polar del sistema multicomponente, los presentes inventores aplicaron disolventes de tipo cetona, éter, éster y alcohol, mientras que para el componente apolar los presentes inventores usaron hidrocarburo, hidrocarburo aromático, hidrocarburo halogenado y disolventes de tipo éter.
Así, se aplicaron mezclas en gradiente escalonado de disolventes
hexano: acetato de etilo,
tolueno: acetato de etilo, tolueno: tetrahidrofurano
diclorometano: acetona, diclorometano: metil etil cetona, diclorometano: tetrahidrofurano
diisopropil éter: acetona, diisopropil éter: metil etil cetona, diisopropil éter: isopropanol
diisopropil éter: acetona: metanol.
Durante los experimentos cromatográficos, los presentes inventores encontraron que la mejor purificación se podía lograr usando mezclas de disolventes que contenían alcohol. Sin embargo, la cantidad de una impureza, 8-isomisoprostol, aumentó significativamente, en lugar de disminuir, durante la purificación cromatográfica, haciendo cuestionable el uso de este método.
La solución al problema fue traída por el hallazgo innovador de los presentes inventores de añadir 0,1-0,01 %, preferentemente 0,05 % de ácido acético o ácido fórmico al eluyente de la cromatografía. La acidez del eluyente bloqueó los sitios básicos del gel de sílice de carácter anfótero, impidiendo así la degradación del misoprostol químicamente sensible en 8-iso-misoprostol, que tiene lugar por el efecto de la base.
El efecto favorable del ácido no aparece por debajo de un contenido de ácido del 0,01 %, mientras que un contenido de ácido superior al 0,1 % puede provocar la formación de impurezas de misoprostol-A y 8-iso-misoprostol.
Para prevenir la formación de la impureza de 8-iso-misoprostol, son adecuados tanto el ácido acético como el fórmico, sin embargo, debido a la retirada más fácil, es más ventajoso el uso de ácido fórmico.
El producto de misoprostol que cumple la calidad según la presente memoria descriptiva se obtuvo con el mejor rendimiento usando gel de sílice YMC S75 y como eluyente mezclas en gradiente de diisopropil éter: isopropanol, que contienen 0,05 % de ácido fórmico.
Aplicando el gel de sílice mucho más barato Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 mm), la cantidad de las impurezas que eluyen antes del misoprostol disminuyó hasta el valor permitido por la especificación, pero la cantidad de las impurezas relacionadas que eluyen a RRT>1 siguieron siendo superiores al 0,10 % en masa permitido.
Si, sin embargo, la principal fracción concentrada de la cromatografía de purificación se clarificó por filtración a través de carbono activo, los presentes inventores encontraron sorprendentemente que las impurezas relacionadas difícilmente extraíbles más polares que el misoprostol se unieron sobre la superficie del carbono activo en un grado tal que su cantidad disminuyó hasta por debajo del límite permitido del 0,10 % en masa.
Así, el misoprostol de calidad apropiada se puede preparar no solo por cromatografía sobre el caro gel de sílice esférico YMC S75 usando mezclas en 0,05 % de ácido fórmico de diisopropil éter: isopropanol como eluyente, sino también por cromatografía sobre el gel de sílice mucho más barato e irregular Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 mm) usando mezclas en 0,05 % de ácido fórmico de diisopropil éter: isopropanol o en 0,05 % de ácido fórmico de diisopropil éter: acetona: metanol como eluyente, seguido por filtración sobre carbono activo.
La última etapa del proceso de purificación del misoprostol es la filtración a través de gel de sílice, para retirar los contaminantes que surgen de los disolventes usados durante las purificaciones.
La filtración a través del gel de sílice se realizó en el gel de sílice Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 mm), usando mezclas en gradiente escalonadas de disolventes en 0,05 % de ácido fórmico de diclorometano destilado: acetona y metil terc- butil éter: acetona y 0,05 % de ácido fórmico.
Se reunieron las fracciones que contenían el producto, se lavaron con disolución de hidrogenocarbonato de sodio y con agua, se clarificaron, se secaron, se filtraron y se evaporaron.
Aplicando el método anterior según la invención, se puede preparar el producto de misoprostol de calidad apropiada que cumple la presente memoria descriptiva.
Aquí a continuación los presentes inventores demuestran las características de algunas de las fases estacionarias aplicadas en el proceso de purificación anterior:
Fuji Silysia Chemical Ltd.
CHROMATOREX MB 70-40/75
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0002
CHROMATOREX MB 70-75/200
Figure imgf000011_0001
YMC Co., Ltd.
YMC * GEL SIL 6nm S»75um
Figure imgf000011_0003
EJEMPLOS
Éster metílico de ácido (±)-5-oxo-3-f(tr¡met¡ls¡l¡l)ox¡1-1-c¡clopenten-1-heptano¡c o
Figure imgf000012_0001
Se disuelve 1955 g de éster metílico de ácido 3-hidroxi-5-oxo-1-ciclopenten-1-heptanoico (HO-enona) en tetrahidrofurano (20 kg) bajo una atmósfera inerte. A la disolución se añade 1,7 l de trietilamina y luego 1,14 l de cloruro de trimetilsililo. Después de alcanzar la conversión deseada, el exceso del cloruro de trimetilsililo se descompone con metanol, la mezcla de reacción se filtra, el precipitado se lava con tetrahidrofurano, al filtrado líquido se añade trietilamina y la mezcla se concentra con evaporación.
El producto sililado (TMS-enona) se transfiere a la siguiente etapa sin más purificación.
Ejemplo 2.
Éster metílico de ác¡do (±)-(11a.13E)-16-met¡l-9-oxo-11.16-b¡sf(tr¡met¡ls¡l¡l)oxn-13-en-prostano¡co
Preparación del reactivo de cuprato
Figure imgf000012_0002
Descomposición del exceso de metil-litio
Figure imgf000012_0003
metil-litio
Figure imgf000012_0004
Acoplamiento (adición conjugada)
Figure imgf000012_0005
Preparación del reactivo de cuprato
Se disuelve 8,4 kg de tributil[1 (£)-4-metil-4-[trimetilsilil)oxi]1 -octen-1 -il]-estannano (vinil-estannano) en tetrahidrofurano en una atmósfera inerte. A la disolución se añade 2,72 kg de yoduro de cobre (l). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, entonces se enfría hasta (-)-35 °C y se añade disolución de metil-litio equivalente a 34,5 moles de metil-litio y la mezcla de reacción se agita a (-)-20-(-)-25 °C. Si la conversión después de 30 minutos de agitación no es suficiente, se añade una cantidad adicional de disolución de metil-litio equivalente de a 0,7 moles de metil-litio y la agitación a (-)-20-(-)25 °C continúa durante otros 30 minutos.
Acoplamiento (adición conjugada)
La mezcla de reacción se enfría hasta (-)-60 °C y para descomponer el exceso de metil-litio, se añade acetona. A (-)-55 °C la disolución de tetrahidrofurano del derivado de TMS-enona se añade a la mezcla de reacción. Después de 30­ 40 minutos de agitación, la mezcla de reacción se descompone añadiéndola a disolución de cloruro de amonio -hidróxido de amonio (77 kg de agua, 9,2 g de disolución de hidróxido de amonio, 25,3 kg de cloruro de amonio). La mezcla de reacción descompuesta se extrae con metil ferc-butil éter, la fase orgánica se lava con hidrogenosulfato de sodio en disolución de cloruro sódico, y luego con disolución saturada de cloruro sódico, luego se seca sobre sulfato de sodio.
La mezcla de reacción evaporada se transfiere a la siguiente etapa de reacción sin más purificación.
Ejemplo 3.
Misoprostol
Éster metílico de ácido (±)-(11a,13E)-11,16-dihidroxi-16-metil-9-oxo-13-en-prostanoico
Figure imgf000013_0001
El TMS-misoprostol (8,11 moles) preparado en la reacción de acoplamiento según el Ejemplo 2 se disuelve en metanol (17 kg) a temperatura ambiente, se añade a ella 205 g de tosilato de piridinio y la mezcla se agita hasta que se alcance la conversión deseada. La mezcla se deja entonces en disolución de cloruro sódico. El producto se extrae con metil ferc-butil éter, la fase orgánica reunida se lava con disolución de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora la disolución del filtrado.
Ejemplo 4.
Misoprostol
El concentrado de misoprostol en bruto (8,11 moles) preparado según el Ejemplo 3 se disuelve en diisopropil éter y se purifica por cromatografía sobre una columna de 100 kg de gel de sílice (Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 mm)) usando como eluyente mezclas en gradiente escalonado de diisopropil éter: acetona: metanol y 0,05 % de ácido fórmico, en donde
diisopropil éter: acetona: metanol = 100:5:2, 100:10:2, 100:0,5:5, 100:0,5:7,5.
Se concentra la fracción principal reunida. A la disolución de diisopropil éter de la fracción principal se añade hexano hasta que se vuelva opaca, entonces se filtra a través de un lecho de 1,6 kg de carbono activo usando mezclas de disolventes de hexano: acetona=5:1 y hexano: acetona=1:1. El filtrado que contiene el producto se concentra, durante la concentración el disolvente se cambia a tolueno.
El concentrado de misoprostol previamente purificado se purifica por cromatografía usando una columna de 20 kg de gel de sílice (Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 mm)) y las mezclas de eluyente de diclorometano: acetona=10:1,0,05 % de ácido fórmico, diclorometano: acetona =7:1, 0,05 % de ácido fórmico, metil ferc.-butil éter: acetona=2:1, 0,05 % de ácido fórmico.
El objetivo de la cromatografía de filtración es retirar los contaminantes que surgen de los disolventes usados durante la purificación; por lo tanto, para esto se usan disolventes destilados por cromatografía.
La fracción principal de la cromatografía se neutraliza con disolución de hidrogenocarbonato de sodio, se lava hasta neutralidad con agua, se seca sobre sulfato de sodio que contiene carbono activo, se filtra, se evapora y se libera del disolvente.
Rendimiento: 1,65 kg, 53 % (calculado con respecto a HO-enona), aceite incoloro.
Ejemplo 5.
Misoprostol
El concentrado de misoprostol en bruto (1,3 moles) preparado a partir de 1,3 moles de enona según el Ejemplo 3 se disuelve en metil ferc-butil éter y se purifica por cromatografía usando una columna de 22,5 kg de gel de sílice (YMC S75) y mezclas de eluyente de diisopropil éter: isopropanol= 15:1, 0,05 % de ácido fórmico y diisopropil éter: isopropanol =10:1,0,05 % de ácido fórmico.
La fracción principal reunida se lava con disolución de hidrogenocarbonato de sodio y luego con disolución de cloruro sódico, se evapora la disolución neutralizada. El concentrado obtenido después de la evaporación se disuelve en diclorometano y se purifica por cromatografía usando columna de gel de sílice (Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 mm)) y mezclas de eluyentes de diclorometano: acetona=10:1,0,05 % de ácido fórmico, diclorometano: acetona =7:1,0,05 % de ácido fórmico y metil ferc-butil éter: acetona=2:1,0,05 % de ácido fórmico.
Para la cromatografía de filtración se usan disolventes destilados.
La fracción principal reunida se lava hasta neutralidad con disolución de hidrogenocarbonato de sodio y luego con agua, se seca sobre sulfato de sodio que contiene carbono activo, se filtra y se evapora hasta que está libre de disolvente.
Rendimiento: 275 g, 55% (calculado con respecto a HO-enona), aceite incoloro.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Preparación de los compuestos de la fórmula general I
Figure imgf000015_0001
donde R representa un grupo alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada
por acoplamiento de cuprato del cuprato de vinilo de la fórmula general II
preparados haciendo reaccionar el vinil-estannano de la fórmula general III con haluro de cobre CuX y alquil-litio R1Li
Figure imgf000015_0002
en donde:
R2 representa H o un grupo protector de alcohol, que contiene opcionalmente un átomo de silicio, como por ejemplo un grupo trimetilsililo, trietilsililo, terc-butildimetilsililo o un grupo alquilo cíclico o de cadena abierta que contiene un átomo de oxígeno, como por ejemplo un grupo tetrahidropiranilo, metoximetilo o etoximetilo;
X significa un átomo de yodo, átomo de bromo, grupo CN, SCN, OSO2CF3 ,
R1 representa un grupo alquilo C1-6
n >2, si el significado de R2 es distinto de un átomo de hidrógeno, n>3, si el significado de R2 es un átomo de hidrógeno,
y la enona protegida de la fórmula general IV
Figure imgf000015_0003
donde R3 representa un grupo THP o trialquilsililo y el significado de R es como se ha definido anteriormente, participa en la reacción de cuprato
caracterizada por que
a. ) se descompone el exceso de alquil-litio, que se aplica en comparación con el yoduro de Cu (I) en el caso en el que R2 # H en una relación molar 2-2,4,
en el caso en el que R2 = H en una relación molar 3-3,4,
antes de la reacción de acoplamiento de los compuestos de la fórmula general II y IV
b. ) se retiran grupos protectores del compuesto resultante de la fórmula general V
Figure imgf000016_0001
donde los significados de R, R2 y R3 son como se han definido anteriormente,
el compuesto obtenido de la fórmula general I se purifica por cromatografía.
2. Proceso como se define en la reivindicación 1, que comprende que la descomposición del exceso de alquil-litio se lleva a cabo con compuestos de cetona, éster o halogenuro de trialquilsililo de peso molecular pequeño.
3. Proceso como se define en la reivindicación 2, que comprende que la descomposición del exceso de alquil-litio se lleva a cabo con acetona o acetato de etilo.
4. Proceso como se define en la reivindicación 1, que comprende que la purificación de misoprostol se lleva a cabo sobre una columna de gel de sílice por cromatografía en columna por gravedad.
5. Proceso como se define en la reivindicación 4, que comprende que para la cromatografía sobre gel de sílice se usa una mezcla en gradiente escalonado multicomponente como eluyente.
6. Proceso como se define en la reivindicación 5, que comprende que la mezcla de eluyente multicomponente contiene una pequeña cantidad de ácido.
7. Proceso como se define en la reivindicación 6, que comprende que la pequeña cantidad de ácido es 0,1-0,01 % de ácido acético o ácido fórmico.
8. Proceso como se define en la reivindicación 7, que comprende que los eluyentes de la cromatografía en gel de sílice contienen 0,05 % de ácido fórmico.
9. Proceso como se define en la reivindicación 4, que comprende que la purificación de misoprostol se lleva a cabo por cromatografía de purificación y de filtración.
10. Proceso como se define en la reivindicación 9, que comprende que la cromatografía de purificación retira las impurezas tecnológicas y relacionadas, mientras que la cromatografía de filtración retira los contaminantes de los disolventes.
11. Proceso como se define en la reivindicación 10, que comprende que para la cromatografía de purificación se usa gel de sílice esférico YMC S75, o gel de sílice irregular Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 mm), y se aplica filtración a través de carbono activo.
12. Proceso como se define en la reivindicación 11, que comprende que el eluyente multicomponente de la cromatografía de purificación contiene diisopropil éter, alcohol C1-6 , opcionalmente acetona, metil etil cetona y 0,05 % de ácido fórmico.
13. Proceso como se define en la reivindicación 12, que comprende que el eluyente de la cromatografía de purificación es una mezcla en gradiente escalonado de disolventes de diisopropil éter: isopropanol o diisopropil éter: acetona: metanol, que contiene 0,05 % de ácido fórmico.
14. Proceso como se define en la reivindicación 10, que comprende que la filtración a través de carbono activo se lleva a cabo usando mezclas de disolventes de hexano: acetona.
15. Proceso como se define en la reivindicación 10, que comprende que la cromatografía de filtración se realiza en columna de gel de sílice Kieselgel Si 60 (0,063-0,200 mm) y como eluyente, se aplican mezclas en gradiente escalonado de disolventes de diclorometano: acetona y metil terc-butil éter: acetona, que contienen 0,05 % de ácido fórmico.
16. Proceso como se define en la reivindicación 6, que comprende que las fracciones de la cromatografía que contienen 0,05 % de ácido se lavan hasta neutralidad antes del procesamiento.
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