KR102606739B1 - 미소프로스톨의 제조 및 정제 방법 - Google Patents
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Abstract
일반 화학식 I(화학식에서 R은 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 기를 나타냄)의 화합물, 그 중에서도 미소프로스톨의 제조로서, 일반 화학식 III의 비닐 스탄난을 할로겐화 구리 CuX 및 알킬리튬 R1Li과 반응시켜 제조된 일반 화학식 II의 비닐 구리산의 구리산 커플링에 의한 것으로서(화학식에서 R2는 H 또는 규소 원자를 함유할 수 있는 알코올 보호기, 예로서 트리메틸실릴-, 트리에틸실릴-, tert.-부틸디메틸실릴- 기, 또는 산소 원자를 함유하는 고리형 또는 열린 사슬 알킬 기, 예로서 테트라하이드로피라닐-, 메톡시메틸- 또는 에톡시메틸- 기를 나타내고; X는 I, Br, CN, SCN, OSO2CF3 기를 의미하고, R1은 C1-6 알킬 기를 나타내고, R2가 수소 원자가 아닌 경우 n >2, R2가 수소 원자인 경우 n >3임), 일반 화학식 IV(화학식에서 R3은 THP- 또는 트리알킬실릴- 기이고, R의 의미는 위에서 정의된 바와 같음)의 보호된 에논이 구리산염 반응에 참여하는데, 구리산염 반응은 a) 요오드화 구리(I)와 비교하여 R2 ≠ H인 경우 2 내지 2.4몰 비율로, R2 = H인 경우 3 내지 3.4몰 비율로 적용되는, 과량의 알킬리튬이 II와 IV의 커플링 반응 전에 분해되고, b) 생성된 일반 화학식 V(화학식에서 R, R2 및 R3의 의미는 위에서 정의된 바와 같음)의 화합물의 보호기가 제거되며, 수득된 일반 화학식 I의 화합물은 크로마토그래피로 정제되는 방식인 것인, 일반 화학식 I의 화합물, 그 중에서도 미소프로스톨의 제조.
Description
본 발명의 대상은 일반 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
(화학식에서 R은 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 기를 나타냄).
일반 화학식 I에 해당되는 합성형의 변형된 PGE1 유도체인 미소프로스톨 (Ia)(R=메틸)은 4가지 입체이성질체의 혼합물인 라세미 화합물이다.
라세미 화합물의 다음 구조식은 상대적 입체화학을 나타낸다.
[화학식 Ia]
라세미 미소프로스톨은 4가지 이성질체의 1:1:1:1 비율 혼합물이다.
미소프로스톨의 치료적 용도는 비스테로이드 항염증제(NSAID)로 인한 위 및 십이지장 궤양 발달 위험을 감소시키는 것이다. (http://www.drugs.com/pro/misoprostol.html, 2016년 2월 18일 다운로드). 이러한 보호 효과로 인하여, 미소프로스톨은 비스테로이드 항염증제와 함께 병용 제제로도 적용된다(http://www.drugs.com/cdi/diclofenac-misoprostol.html, 2016년 2월 18일 다운로드). 미소프로스톨 자체는 분만을 유도할 수도 있다(https://www.ferring.com/en/media/press-releases/2013/misodel-17oct13/, 2016년 2월 18일 다운로드).
미소프로스톨 제조를 위하여, 몇 가지 방법이 공지되어 있다.
특허 명세서 CA 1040197 A에 기술된 방법에서 미소프로스톨은 2 성분 구리산염 커플링으로 합성되었다.
보호되지 않은 또는 THP 기 보호된(THP = 테트라하이드로피라닐-) 시클로펜테논 에스테르를 소위 "저위(lower order)" 구리산염 시약과 반응시켰다(도 1).
[도 1]
구리산염 시약은 TBDMS(tert-부틸디메틸실릴)-옥티놀로부터 제조되었다(도 2).
삼중결합을 카테콜보란 또는 수소화 디이소부틸알루미늄으로 환원시키고, 이어서 붕소 또는 알루미늄 원자를 포함하는 치환체를 요오드로 교환하였다.
[도 2]
요요도 화합물로부터 수득된 비닐 리튬 성분을 -60℃에서 헥사메틸포스포라미드(HMPA) 중 펜티닐-구리 용액과 반응시켜 구리산염 커플링에 적합한 구리 화합물을 생성하였다.
이 방법의 장점은 구리산염 커플링이 미소프로스톨 제조를 위하여 성공적으로 적용되었다는 점이나, 이러한 합성에는 몇 가지 단점이 있다:
· 카테콜보란 또는 수소화 디이소부틸알루미늄으로의 옥티닐의 환원이 매우 빈약한 수율로 진행된다
· 반응 중에, 기대했던 트랜스-올레핀 외에, 시스 기하학 구조를 갖는 생성물도 형성된다
· 구리산염 시약 제조는 -60℃로의 냉각 및 발암성 HMPA의 사용을 필요로 한다.
특허 명세서 US 4904820에 기술된 방법은 구리산염 커플링의 발전된 버전이다. TES(트리에틸실릴) 보호된 시클로펜테논 유도체를 "고위" 구리산염 시약과 반응시켰다(X= CN, SCN, OSO2CF3, S-페닐). 구리산염 시약의 합성이 상당히 간소화되었다(도 3).
[도 3]
구리산염 시약을 수득하기 위하여, 시안화 구리(I)를 Me- 또는 Bu-리튬으로 처리하였다. 이렇게 수득된 구리 화합물의 또 다른 알킬리튬과의 반응은 디알킬 구리산을 제공하였고, 이는 비닐 스탄난과 반응 시 커플링에 필요한 비닐 구리산을 생성하였다(도 4).
[도 4]
이 방법의 장점:
· 비닐 스탄난의 제조가 요오도 비닐 유도체의 제조보다 간단하다
· "고위" 구리산염의 비닐 스탄난과의 반응은 심온동결을 필요로 하지 않는다.
이 방법의 단점:
· 유독한 CuCN 시약을 사용한다
· 비닐 스탄난은 수소화 트리부틸주석을 이용한 TMS-옥티놀(TMS = 트리메틸실릴-)의 환원에 의해 제조된다. 환원 중에 15%의 시스-이성질체 불순물이 형성된다(도 5).
[도 5]
특허 명세서 US 5055604는 추가적인 발달을 기술하고 있다. 즉, TMS-옥티놀의 환원이 수소화 염화 지르코노센으로 수행되었다(도 6).
[도 6]
생성된 비닐 지르코늄 유도체로부터 "고위" 구리산염 시약이 제조되어, TES-시클로펜테논과 반응시켰다. TES-기의 산성 가수분해 후, 미소프로스톨이 수득되었다.
이 방법의 장점:
· 비닐 지르코늄 유도체는 시스 이성질체로 오염되지 않는다.
이 방법의 단점:
· 수소화 염화 지르코노센은 비싼 시약이다.
특허 명세서 US 5684177에 기술된 방법에서는, 접합 첨가 반응을 위한 비닐 구리산염 시약은, 알킬리늄을 할로겐화 구리와 먼저 반응시킨 다음, 생성된 "저위" 디알킬 구리산을 비닐 스탄난으로 처리함으로써 수득되었다(도 7).
[도 7]
이 방법을 연구한 결과, 디알킬 구리산 제조를 위하여 2당량을 초과하여 알킬리튬을 사용하자, 비닐 스탄난과 "저위" 구리산염의 반응이 0 내지 -30℃에서 수행될 수 있으며, 비닐 구리산을 수득하기 위하여 -78℃로의 냉각이 필요하지 않음이 발견되었다.
알킬리튬의 양이 2당량 이하인 경우, 비닐 구리산이 형성되지 않는다.
알킬리튬의 양이 너무 많은 경우, 원치 않는 부산물이 발생한다.
이 특허의 청구항에 기술된 바와 같이, 알킬리튬의 비율은 할로겐화 구리 1몰에 대하여 2.05 내지 4몰이다.
바람직한 몰 비율은 알킬리튬: 할로겐화 구리 = 2.1 내지 2.25: 1이다.
첨가 순서의 영향 또한 조사되었다. 할로겐화 구리 - 알킬리튬 - 비닐 스탄난 또는 비닐 스탄난 - 할로겐화 구리 - 알킬리튬의 순서가 비닐 구리산 시약을 수득하기 위하여 동일하게 적용될 수 있었다.
이 방법의 장점:
· 2당량 초과의 알킬리튬을 사용함으로써, 비닐 구리산 시약이 0 내지 -30℃에서 제조될 수 있으며, -78℃로의 심온 동결이 필요하지 않다.
· 유독한 CuCN의 사용이 회피된다.
이 방법의 단점:
· 과량의 알킬리튬은 원치 않는 부산물의 형성을 초래한다(예컨대, 1,4-첨가 대신, 1,2-첨가가 일어난다)
· 부산물의 형성으로 인하여, 수율이 낮다.
특허 명세서 EP 0943607에 기술된 방법에서는, 보호되지 않은 옥티놀을 수소화 트리부틸주석과 반응시켰다.
다시 말하자면, 보호되지 않은 시스- 및 트랜스-HO-비닐 스탄난 이성질체가 컬럼 크로마토그래피로 분리될 수 있으며, 따라서 커플링 반응에 사용되는 구리산염 시약은 시스-이성질체 오염을 함유하지 않는다(도 8).
[도 8]
그런 다음, 트랜스-HO-비닐 스탄난을 다양한 몰 비율의 구리 염(CuY), 알킬리튬(RLi), 루이스 산(G) 및 리튬 염(Z)의 존재 하에 필요한 비닐 구리산 시약으로 전환시켰다(도 9).
비닐 구리산을 제조할 때 시약 첨가 순서도 달리하여 조사하였다.
[도 9]
구리산 커플링 반응의 수율은 CuY: RLi 비율이 1:3 또는 1:4인 경우 가장 높았다.
첨가제(루이스 산, 리튬 염)는 구리산 커플링의 수율을 개선하지 않았다.
시약의 첨가 순서는 실제로 반응에 영향을 미치지 않았다.
이 방법의 장점:
· 시스 스탄난 불순물을 제거하는 간단한 방법
· 구리산염 시약이 0 내지 -40℃에서 제조되어, 심온 동결이 필요하지 않다.
이 방법의 단점:
· 유독한 시안화구리의 사용.
특허 명세서 WO 2016005943 A1은 2 성분 커플링에 의한 프로스타글란딘의 제조를 기술하고 있다. 이 방법에 따르면, 보호된 시클로펜테논을 로듐을 함유하는 [RhCl(1,5-시클로옥타디엔)]2 촉매의 존재 하에 비닐 붕소 유도체와 반응시킨다(도 10).
[도 10]
이 방법의 장점:
· 심온 동결 하의 반응이 요구되지 않는다
· 유독한 유기 구리 또는 주석 화합물 또는 값비싸고 화학적으로 민감한 유기 지르코늄 화합물이 사용되지 않는다
· 유독한 시안화 리간드가 사용되지 않는다.
이 방법의 단점:
· 커플링이 마이크로웨이브 반응기에서 수행되어야 하는데, 이는 규모 확대를 방해한다
· 열 조건 하에서 커플링 반응이 일어나는 데 수 일이 소요된다.
본 발명의 대상은
[화학식 I]
(화학식에서 R은 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 기를 나타냄)
일반 화학식 III의 비닐 스탄난을 할로겐화 구리 CuX 및 알킬리튬 R1Li과 반응시켜 제조된 일반 화학식 II의 비닐 구리산의 구리산 커플링에 의한 일반 화학식 I의 화합물의 제조로서,
[화학식 III] [화학식 II]
(화학식에서
R2는 H 또는 규소 원자를 함유할 수 있는 알코올 보호기, 예로서 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, tert.-부틸디메틸실릴 기, 또는 산소 원자를 함유하는 고리형 또는 열린 사슬 알킬 기, 예로서 테트라하이드로피라닐, 메톡시메틸 또는 에톡시메틸 기를 나타내고;
X는 I, Br, CN, SCN, OSO2CF3을 나타내고
R1은 C1-6 알킬 기를 나타내고
R2가 수소 원자가 아닌 경우 n >2, R2가 수소 원자인 경우 n >3임);
일반 화학식 IV의 보호된 에논이
[화학식 IV]
(화학식에서 R3은 THP- 또는 트리알킬실릴- 기이고, R의 의미는 위에서 정의된 바와 같음)
구리산염 반응에 참여하는데, 구리산염 반응은
다음을 특징으로 한다:
a) 요오드화 구리(I)와 비교하여,
R2 ≠ H인 경우 2 내지 2.4몰 비율로,
R2 = H인 경우 3 내지 3.4몰 비율로 적용되는,
과량의 알킬리튬이 II와 IV의 커플링 반응 전에 분해되고,
b) 생성된 일반 화학식 V의 화합물의 보호기
[화학식 V]
(화학식에서 R, R2 및 R3의 의미는 위에서 정의된 바와 같음)가 제거되며, 수득된 일반 화학식 I의 화합물은 크로마토그래피로 정제된다.
미소프로스톨을 제조하기 위하여, 구리산염 커플링에 필요한 시약인 본 발명에 따른 화합물 I(화학식에서 R은 메틸 기를 나타냄)은 비닐 스탄난(트랜스와 시스 이성질체의 85:15 비율의 혼합물)의 요오드화 구리 및 메틸리튬과의 반응에 의해 제조된다.
특허 명세서 US 5684177은 구리산염 시약 제조에 있어서 할로겐화 구리(I)와 비교한 알킬리튬의 몰 비율을 더욱 상세하게 연구하고 있다. 청구항에 제공된 바와 같이, 알킬리튬의 양은 할로겐화 구리(I) 1몰에 대하여 2.05 내지 4몰이다. 바람직한 알킬리튬 - 할로겐화 구리(I) 비율은 2.1 내지 2.25:1이다.
본 실험에 따르면, 허용 가능한 수율로 비닐 구리산 시약을 수득하기 위해서는, MeLi / CuI 몰 비율은 2보다 더 커야 한다. 본 발명의 경우(R2 ≠ H) 2.4배의 과량이 가장 바람직한 것으로 증명되었다.
그러나 과량의 메틸리튬은 부산물 형성을 초래하며, 이는 수율을 감소시키고 생성물의 정제를 더 어렵게 만든다.
본 발명의 신규성은 구리산염 시약의 형성 후에, 그러나 구리산염 커플링 전에, 과량의 메틸리튬이 "원 포트(one-pot)" 방법에서 분해된다는 점이다.
본 방법에서는, 과량의 메틸리튬의 영향으로, 비닐 구리산 시약이 충분히 높은 전환율로 형성되고, 과량의 메틸리튬은 구리산염 시약의 형성 후에 분해되므로, 커플링 반응으로부터의 불순물의 양이 현저히 감소된다.
과량의 메틸리튬의 분해는, 비수성 매질 중에서 메틸리튬과 반응하지만 그 자체도, 그리고 메틸리튬과 함께 제공된 이의 유도체도 출발물질이나 구리산염 접합 첨가의 생성물과는 반응하지 않는 임의의 종류의 화합물로 수행될 수 있다.
과량의 메틸리튬을 분해시키기에 적합한 시약은 케톤, 에스테르 및 할로겐화 실릴화제이다.
과량의 메틸리튬을 분해시키기에 가장 적합한 시약은 작은 몰 중량의 케톤, 에스테르 또는 할로겐화 실릴화제인데, 과량의 메틸리튬과 메틸리튬 반응에서 이들로부터 발생되는 화합물은 반응 혼합물로부터 용이하게, 예를 들어 증발 또는 크로마토그래피 정제에 의해, 제거되기 때문이다.
과량의 메틸리튬을 분해시키기에 가장 적합한 시약은 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 염화 트리메틸실릴이다.
산성 분해 후, 메틸리튬과 아세톤의 반응은 3차 부탄올을 생성하며, 에틸 아세테이트와의 반응은 아세톤 또는 아세톤 및 3차 부탄올을 제공하고, 염화 트리메틸실릴과의 반응은 테트라메틸 실란을 생성한다. 이들 화합물 각각은 낮은 끓는점을 가지며, 단순한 증발에 의해 반응 혼합물로부터 제거될 수 있다.
과량의 메틸리튬의 분해 후에, 비닐 구리산 시약은 테트라하이드로퓨란 중에서 -55℃에서 TMS-에논과의 원 포트 반응으로 반응한다.
분해 및 워크업 후에 수득된 반응 혼합물은 보호된 TMS-미소프로스톨 미정제 생성물을 함유한다.
토실산 피리디늄과 함께 메탄올 중에서의 보호기의 제거는 미정제 미소프로스톨을 제공한다.
미소프로스톨은 오일로, USP 및 PhEur 규격에 의해 요구되는 품질을 충족하기 위하여, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어야 한다.
컬럼 크로마토그래피 정제를 위하여, 중력 크로마토그래피를 선택하였다.
중력 크로마토그래피는 고압 분취 또는 중압 "플래시" 크로마토그래피보다 유리한데,
· 비용을 절감하고 산업적으로 실현하기에 용이하고
· 값비싼 내압 장치를 요구하지 않으며
· 고정상에 사용되는 실리카겔이 중압 및 고압 크로마토그래피 시스템에 사용되는 실리카겔보다 저렴하고
· 중력 크로마토그래피에서 사용되는 컬럼에서 정제가 1회의 실행으로 수행되는데, 이는 생산 시간을 단축하기 때문이다.
정제 공정에서 고정상으로 가장 널리 사용되며 가장 경제적인 비정형 Kieselgel Si 60(0.063 ~ 0.200 mm)(제조사: Merck), 현저하게 더 비싼 구형 YMC S75, YMC S150(제조사: YMC Co.Ltd.), Chromatorex MB 70-40/75, Chromatorex MB70-75/200(제조사: Fuji Silysia Chen. Ltd) 및 비정형 Sepra Silica 50(Fenomenex Ltd) 실리카겔을 이용하였다.
용출제로서 다성분 혼합물을 사용하였다. 다성분 시스템의 극성 성분으로서, 케톤, 에테르, 에스테르 및 알코올 종류 용매를 이용하였고, 비극성 성분으로 탄화수소, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소 및 에테르 종류 용매를 사용하였다.
따라서, 단계별 구배 용매 혼합물
헥산: 에틸 아세테이트,
톨루엔: 에틸 아세테이트, 톨루엔: 테트라하이드로퓨란
디클로로메탄: 아세톤, 디클로로메탄: 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄: 테트라하이드로퓨란
디이소프로필 에테르: 아세톤, 디이소프로필 에테르: 메틸 에틸 케톤, 디이소프로필 에테르: 이소프로판올
디이소프로필 에테르: 아세톤: 메탄올
을 이용하였다.
본 크로마토그래피 실험 중에 최선의 정제는 알코올을 함유하는 용매 혼합물을 이용하여 달성될 수 있음을 발견하였다. 그러나 하나의 불순물인 8-이소-미소프로스톨의 양이 크로마토그래피 정제 중에 감소하는 대신 현저히 증가하여, 이 방법의 사용을 의심스럽게 하였다.
이 문제의 해결은 0.1 내지 0.01%, 바람직하게는 0.05%의 아세트산 또는 포름산을 크로마토그래피의 용출제에 첨가하는 혁신적인 발견에 의해 이루어졌다. 용출제의 산성은 양쪽성 특성의 실리카겔의 염기성 자리를 차단하여, 염기의 영향으로 발생하는 화학적으로 민감한 미소프로스톨의 8-이소-미소프로스톨로의 분해를 방해한다.
이러한 산의 바람직한 효과는 0.01%의 산 함량 미만에서는 나타나지 않으나, 0.1%를 초과하는 산 함량은 미소프로스톨-A와 8-이소-미소프로스톨 불순물의 형성을 초래할 수 있다.
8-이소-미소프로스톨 불순물의 형성을 방해하기 위하여, 아세트산과 포름산 둘 다 적합하지만, 용이한 제거로 인하여 포름산 사용이 더 유리하다.
본 명세서에 따른 품질을 충족하는 미소프로스톨 생성물은 YMC S75 실리카겔 및 용출제로서, 0.05% 포름산을 함유하는, 디이소프로필 에테르: 이소프로판올 구배 혼합물을 이용함으로써 최고의 수율로 수득되었다.
훨씬 저렴한 Kieselgel Si 60(0.063 ~ 0.200 mm) 실리카겔을 적용하자, 미소프로스톨 전에 용출되는 불순물의 양이 규격에 의해 허용되는 값까지 감소되었으나, RRT>1에서 용출되는 관련 불순물의 양은 허용된 0.10 질량%보다 높게 유지되었다.
그러나 정제 크로마토그래피의 농축된 주요 분획을 활성탄을 통한 여과로 정화한 경우, 놀랍게도 미소프로스톨보다 더 극성인, 거의 제거할 수 없는 관련 불순물의 양이 0.10 질량%의 허용된 한계 미만까지 감소될 정도로 관련 불순물이 활성탄 표면에 결합되었음이 발견되었다.
따라서, 적절한 품질의 미소프로스톨은 디이소프로필 에테르: 이소프로판올 0.05% 포름산 혼합물을 용출제로서 사용하는 값비싼 구형 YMC S75 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해서뿐만 아니라, 디이소프로필 에테르: 이소프로판올 0.05% 포름산 또는 디이소프로필 에테르: 아세톤: 메탄올 0.05% 포름산 혼합물을 용출제로서 사용하는 훨씬 저렴한 비정형 Kieselgel Si 60(0.063 ~ 0.200 mm) 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 이은 활성탄 상에서의 여과에 의해서도 제조될 수 있다.
미소프로스톨의 정제 공정의 마지막 단계는 정제 중에 사용된 용매들로부터 발생되는 오염을 제거하기 위한, 실리카겔을 통한 여과이다.
실리카겔을 통한 여과는 증류한 디클로로메탄: 아세톤 0.05% 포름산 및 메틸 tert.-부틸 에테르: 아세톤 및 0.05% 포름산 용매의 단계별 구배 혼합물을 이용하여, Kieselgel Si 60(0.063 ~ 0.200 mm) 실리카겔 상에서 수행되었다.
생성물을 함유하는 분획을 합하고, 탄산수소 나트륨 용액 및 물로 세척하고, 정화하고, 건조하고, 여과하고, 증발시켰다.
본 발명에 따른 위의 방법을 적용하면, 본 명세서를 충족하는 적절한 품질의 미소프로스톨 생성물이 제조될 수 있다.
이하, 위의 정제 공정에서 적용된 일부 고정상의 특징을 증명한다:
실시예
실시예 1.
(±)-5-옥소-3-[(트리메틸실릴)옥시]-1-시클로펜텐-1-헵탄산 메틸 에스테르
1955 g의 3-하이드록시-5-옥소-1-시클로펜텐-1-헵탄산 메틸 에스테르(HO-에논)를 불활성 공기 하에 테트라하이드로퓨란(20 kg)에 용해시킨다. 이 용액에 1.7 L의 트리에틸아민과 이어서 1.14 L의 염화 트리메틸실릴을 첨가한다. 원하는 전환율에 도달한 후, 과량의 염화 트리메틸실릴을 메탄올로 분해하고, 반응 혼합물을 여과하고, 침전물을 테트라하이드로퓨란으로 세척하고, 여과액에 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 증발로 농축시킨다.
실릴화 생성물(TMS-에논)을 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
실시예 2.
(±)-(11α,13E)-16-메틸-
9-옥소-11,16-비스[(트리메틸실릴)옥시]-13-엔-프로스탄산 메틸 에스테르
구리산염 시약의 제조
과량의 메틸리튬의 분해
커플링(접합 첨가)
구리산염 시약의 제조
8.4 kg의 트리부틸[1(E)-4-메틸-4-[트리메틸실릴)옥시]1-옥텐-1-일]-스탄난(비닐 스탄난)을 불활성 공기 중에서 테트라하이드로퓨란에 용해시킨다. 이 용액에 2.72 kg의 요오드화 구리(I)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, -35℃까지 냉각시키고, 34.5몰의 메틸리튬에 해당하는 메틸리튬 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 -20 내지 -25℃에서 교반한다. 교반 30분 후 전환율이 충분하지 않은 경우, 0.7몰의 메틸리튬에 해당하는 추가량의 메틸리튬 용액을 첨가하고, -20 내지 -25℃에서의 교반을 추가 30분 동안 계속한다.
커플링(접합 첨가)
반응 혼합물을 -60℃까지 냉각시키고, 과량의 메틸리튬을 분해시키기 위하여, 아세톤을 첨가한다. -55℃에서, TMS-에논 유도체의 테트라하이드로퓨란 용액을 반응 혼합물에 첨가한다. 30 내지 40분의 교반 후, 염화 암모늄 - 수산화암모늄 용액(77 kg의 물, 9.2 g의 수산화암모늄 용액, 25.3 kg의 염화 암모늄)에 반응 혼합물을 첨가하여 반응 혼합물을 분해한다.
분해된 반응 혼합물을 메틸 tert.-부틸 에테르로 추출하고, 유기 상을 염화나트륨 용액 중 황산수소 나트륨으로, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시킨다.
증발시킨 반응 혼합물을 추가 정제 없이 다음 반응 단계로 전달한다.
실시예 3.
미소프로스톨
(±)-(11α,13E)-11,16-디하이드록시-16-메틸-9-옥소-13-엔-프로스탄산 메틸 에스테르
실시예 2에 따른 커플링 반응에서 제조된 TMS-미소프로스톨(8.11몰)을 실온에서 메탄올(17 kg)에 용해시키고, 여기에 205 g의 토실산 피리디늄을 첨가하고, 원하는 전환율이 달성될 때까지 혼합물을 교반한다. 그런 다음, 혼합물을 염화나트륨 용액에 넣는다. 생성물을 메틸 tert.-부틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 상을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 증발시킨다.
실시예 4.
미소프로스톨
실시예 3에 따라 제조된 미정제 미소프로스톨 농축물(8.11몰)을 디이소프로필 에테르에 용해시키고, 용출제로서 디이소프로필 에테르: 아세톤: 메탄올 및 0.05% 포름산의 단계별 구배 혼합물(이때, 디이소프로필 에테르: 아세톤: 메탄올=100:5:2, 100:10:2, 100:0.5:5, 100:0.5:7.5임)을 이용하여 100 kg의 실리카겔(Kieselgel Si 60(0.063 ~ 0.200 mm))로 제조된 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제한다.
합한 주요 분획을 농축시킨다. 주요 분획의 디이소프로필 에테르 용액에 불투명해질 때까지 헥산을 첨가한 다음, 헥산: 아세톤=5:1 및 헥산: 아세톤=1:1 용매 혼합물을 사용하여 1.6 kg 활성탄 베드로 여과시킨다. 생성물을 함유하는 여과액을 농축시키며, 농축시키는 동안 용매는 톨루엔으로 변경된다.
사전 정제된 미소프로스톨 농축물을 20 kg의 실리카겔(Kieselgel Si 60(0.063 ~ 0.200 mm))의 컬럼 및 디클로로메탄: 아세톤=10:1, 0.05% 포름산, 디클로로메탄: 아세톤 =7:1, 0.05% 포름산, 메틸 tert.-부틸 에테르: 아세톤=2:1, 0.05% 포름산으로 제조된 용출제 혼합물을 이용하는 크로마토그래피로 정제한다.
여과 크로마토그래피의 목적은 정제하는 동안 사용되는 용매들로부터 발생하는 오염을 제거하기 위함이며, 따라서 이 크로마토그래피에 증류한 용매가 사용된다.
크로마토그래피의 주요 분획을 탄산수소 나트륨 용액으로 중화시키고, 물로 중성이 될 때까지 세척하고, 활성탄을 함유하는 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 용매가 없게 만든다.
수율: 1.65 kg, 53%(HO-에논에 대해 계산됨), 무색 오일.
실시예 5.
미소프로스톨
실시예 3에 따른 1.3몰의 에논으로부터 제조된 미정제 미소프로스톨 농축물(1.3몰)을 메틸 tert.-부틸 에테르에 용해시키고, 22.5 kg의 실리카겔(YMC S75)로 제조된 컬럼 및 디이소프로필 에테르: 이소프로판올= 15:1, 0.05% 포름산 및 디이소프로필 에테르: 이소프로판올 =10:1, 0.05% 포름산으로 제조된 용출제 혼합물을 이용한 크로마토그래피로 정제한다.
합한 주요 분획을 탄산수소 나트륨 용액으로 세척한 다음, 염화나트륨 용액으로 세척하고, 중화된 용액을 증발시킨다. 증발 후 수득된 농축물을 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카겔 컬럼((Kieselgel Si 60(0.063 ~ 0.200 mm)) 및 디클로로메탄: 아세톤=10:1, 0.05% 포름산, 디클로로메탄: 아세톤 =7:1, 0.05% 포름산 및 메틸 tert.-부틸 에테르: 아세톤=2:1, 0.05% 포름산으로 제조된 용출제 혼합물을 이용하는 크로마토그래피로 정제한다.
여과 크로마토그래피에 증류한 용매가 사용된다.
합한 주요 분획을 탄산수소 나트륨 용액에 이어 물로 중성이 될 때까지 세척하고, 활성탄을 함유하는 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매가 없어질 때까지 증발시킨다.
수율: 275 g, 55%(HO-에논에 대해 계산됨), 무색 오일.
Claims (16)
- 일반 화학식 III의 비닐 스탄난을 CuX 및 알킬리튬 R1Li과 반응시켜 제조된 일반 화학식 II의 비닐 구리산의 구리산염 커플링에 의한 일반 화학식 I의 화합물의 제조 방법이며,
[화학식 I]
(화학식에서 R은 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬 기를 나타냄)
[화학식 III] [화학식 II]
(화학식에서
R2는 H 또는, 선택적으로 규소 원자를 함유하는, 알코올 보호기, 또는 산소 원자를 함유하는 고리형 또는 열린 사슬 알킬 기를 나타내고;
X는 요오드 원자, 브롬 원자, CN, SCN, OSO2CF3 기를 의미하고,
R1은 C1-6 알킬 기를 나타내고
R2의 의미가 수소 원자 이외인 경우 n >2, R2의 의미가 수소 원자인 경우 n >3임),
일반 화학식 IV의 보호된 에논이
[화학식 IV]
(화학식에서 R3은 THP- 또는 트리알킬실릴- 기이고, R의 의미는 위에서 정의된 바와 같음)
구리산염 커플링에 참여하는데, 구리산염 커플링은
다음을 특징으로 하는 것인, 일반 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
a) CuX와 비교하여,
R2 ≠ H인 경우 2 내지 2.4몰 비율로,
R2 = H인 경우 3 내지 3.4몰 비율로 적용되는,
과량의 알킬리튬이 일반 화학식 II와 IV의 화합물의 커플링 반응 전에 분해되고,
b) 생성된 일반 화학식 V의 화합물의 보호기
[화학식 V]
(화학식에서 R, R2 및 R3의 의미는 위에서 정의된 바와 같음)가 제거되며, 수득된 일반 화학식 I의 화합물은 크로마토그래피로 정제된다. - 제1항에 있어서, R2의 의미에서 알코올 보호기는 트리메틸실릴 기, 트리에틸실릴 기, 또는 tert-부틸디메틸실릴 기이고, 산소 원자를 함유하는 고리형 또는 열린 사슬 알킬 기는 테트라하이드로피라닐 기, 메톡시메틸 기 또는 에톡시메틸 기인 것인 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 과량의 알킬리튬의 분해는 케톤, 에스테르 또는 트리알킬실릴 할로겐화물 화합물로 수행되는 것인 제조 방법.
- 제3항에 있어서, 과량의 알킬리튬의 분해는 아세톤 또는 에틸 아세테이트로 수행되는 것인 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 미소프로스톨의 정제는 중력 컬럼 크로마토그래피에 의한 실리카겔 컬럼 상에서 수행되는 것인 제조 방법.
- 제5항에 있어서, 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 위하여 다성분 단계별 구배 혼합물이 용출제로서 사용되는 것인 제조 방법.
- 제6항에 있어서, 다성분 용출제 혼합물은 0.1 내지 0.01% v/v의 아세트산 또는 포름산을 함유하는 것인 제조 방법.
- 제7항에 있어서, 실리카겔 크로마토그래피의 용출제는 0.05% v/v의 포름산을 함유하는 것인 제조 방법.
- 제4항에 있어서, 미소프로스톨의 정제는 정제 크로마토그래피 및 여과 크로마토그래피에 의해 수행되는 것인 제조 방법.
- 제9항에 있어서, 정제 크로마토그래피는 기술적 불순물 및 관련 불순물을 제거하며, 여과 크로마토그래피는 용매의 오염을 제거하는 것인 제조 방법.
- 제10항에 있어서, 정제 크로마토그래피를 위하여 구형 YMC S75 실리카겔이 사용되거나, 또는 비정형 Kieselgel Si 60(0.063 ~ 0.200 mm) 실리카겔 및 활성탄을 통한 여과가 적용되는 것인 제조 방법.
- 제11항에 있어서, 정제 크로마토그래피의 다성분 용출제는 디이소프로필 에테르, C1-6 알코올, 선택적으로 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 0.05% v/v의 포름산을 함유하는 것인 제조 방법.
- 제12항에 있어서, 정제 크로마토그래피의 용출제는 0.05% v/v의 포름산을 함유하는, 디이소프로필 에테르: 이소프로판올 또는 디이소프로필 에테르: 아세톤: 메탄올 용매의 단계별 구배 혼합물인 것인 제조 방법.
- 제11항에 있어서, 활성탄을 통한 여과는 헥산: 아세톤 용매 혼합물을 이용하여 수행되는 것인 제조 방법.
- 제10항에 있어서, 여과 크로마토그래피는 Kieselgel Si 60(0.063 ~ 0.200 mm) 실리카겔 컬럼 상에서 수행되며, 용출제로서 0.05% v/v의 포름산을 함유하는, 디클로로메탄: 아세톤 및 메틸 tert-부틸 에테르: 아세톤 용매의 단계별 구배 혼합물을 적용하는 것인 제조 방법.
- 제6항에 있어서, 0.05% v/v의 산을 함유하는 크로마토그래피의 분획을 워크업 전에 중성이 될 때까지 세척하는 것인 제조 방법.
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