CN110536884B - Mcl-1抑制剂的合成 - Google Patents
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Abstract
披露了合成化合物1的中间体和方法。
Description
背景技术
骨髓细胞白血病1(Mcl-1)是BCL-2蛋白家族的重要抗凋亡成员和细胞存活的主要调节因子。已经在多种癌症类型中观察到MCL1基因的扩增和/或Mcl-1蛋白的过表达，并且通常涉及肿瘤发展。事实上，MCL1是人类癌症中最常被扩增的基因之一。在许多恶性肿瘤中，Mcl-1是关键的存活因子，并且已经显示其介导对多种抗癌剂的耐药性。
Mcl-1通过与促凋亡蛋白(如Bim、Noxa、Bak和Bax)结合并中和其死亡诱导活性来促进细胞存活。因此，Mcl-1抑制会释放这些促凋亡蛋白，通常导致依赖于Mcl-1而存活的肿瘤细胞中的细胞凋亡的诱导。因此，单独地或与其他疗法组合在治疗上靶向Mcl-1是治疗众多恶性肿瘤并克服许多人类癌症中的耐药性的有希望的策略。该化合物化学名为(Ra)-(+)-17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-戊氮杂庚环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸(称为化合物1)：
是一种有效的Mcl-1抑制剂，如下面更详细描述的。因此，需要开发以有效的方式合成化合物1的新方法。
发明内容
本文提供可用于合成化合物1的方法和中间体：
在一些实施例中，披露了以下中间体及其任何盐、及其合成：
附图说明
图1阐明了形式A(Ra)-17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-戊氮杂庚环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸一水合物的粉末X射线衍射图。
图2阐明了形式A(Ra)-17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-戊氮杂庚环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸一水合物的差示扫描量热法(DSC)和热重量分析(TGA)迹线。
具体实施方式
在一些实施例中，本文提供了用于合成(Ra)-(+)-17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-戊氮杂庚环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸(化合物1)的方法和中间体：
如下文实例1所示，化合物1是有效的Mcl-1抑制剂，并且可用于治疗癌症，包括恶性血液病如急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤，以及实体瘤例如非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、乳腺癌、成神经细胞瘤、前列腺癌、黑素瘤、胰腺癌、子宫癌、子宫内膜癌和结肠癌。由于化合物1的结构复杂性，在开发化合物1作为潜在的癌症治疗方面，实现有效合成可以是一个重要方面。
中间体
在一些实施例中，披露了(E/Z)-二甲基2-(2-(2-溴-3-氯苯基)亚肼基)己二酸酯(中间体1)：
在一些实施例中，披露了具有式(d)的化合物：
其中R1是保护基团或氢。在一些实施例中，R1是对甲氧基苄基。在一些实施例中，具有式(a)的化合物是(±)-3-(2-羧乙基)-6-氯-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(中间体6)：
在一些实施例中，披露了具有式(e)的化合物：
其中R1是保护基团或氢。在一些实施例中，R1是对甲氧基苄基。在一些实施例中，具有式(b)的化合物是(Ra)-3-(2-羧乙基)-6-氯-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(1R)-1-(2-硝基苯基)乙胺(1:1盐)(中间体7)：
在一些实施例中，披露了甲基5-(((4-羟基萘-2-基)硫代)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯(中间体12)：
在一些实施例中，披露了3-(((3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-醇(中间体13)：
在一些实施例中，披露了3-(((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-醇(中间体14)：
在一些实施例中，披露了3-(((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-基乙酸酯(中间体15)：
在一些实施例中，披露了3-(((3-((乙酰硫代)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-基乙酸酯(中间体16)：
合成
在一些实施例中，披露了合成(E/Z)-二甲基2-(2-(2-溴-3-氯苯基)亚肼基)己二酸酯(中间体1)的方法：
包括以下步骤：(i)使2-溴-3-氯苯胺与甲基2-氧代环戊烷-1-甲酸酯与重氮化剂在酸性水性体系中接触；(ii)将甲基2-氧代环戊烷-1-甲酸酯和水性碱添加到酸性水性体系中；(iii)分离得到的腙；(iv)使腙与酸性溶液接触；并且(v)分离(E/Z)-二甲基2-(2-(2-溴-3-氯苯基)亚肼基)己二酸酯(中间体1)。在一些实施例中，该重氮化剂是NaNO2、Ca(NO2)2或KNO2。在一些实施例中，该重氮化剂是NaNO2。在一些实施例中，该酸性水性体系包含质子酸和水。在一些实施例中，该质子酸是盐酸。在一些实施例中，该水性碱是乙酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾。在一些实施例中，该水性碱是乙酸钾。在一些实施例中，该酸性溶液包含酸和醇。在一些实施例中，该酸性溶液包含浓硫酸和甲醇、甲磺酸和甲醇或对甲苯磺酸和甲醇。在一些实施例中，该酸性溶液包含浓硫酸和甲醇。
在一些实施例中，披露了合成甲基7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(中间体2)的方法：
包括以下步骤：(i)使(E/Z)-二甲基2-(2-(2-溴-3-氯苯基)亚肼基)己二酸酯(中间体1)与酸性溶液接触；并且(ii)分离甲基7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(中间体2)。在一些实施例中，该酸性溶液包含酸和醇。在一些实施例中，该酸性溶液包含浓硫酸和甲醇、甲磺酸和甲醇或对甲苯磺酸和甲醇。在一些实施例中，该酸性溶液包含浓硫酸和甲醇。在一些实施例中，合成中间体2的方法还包括在分离中间体2之前对酸性溶液加热的步骤。
在一些实施例中，披露了合成具有式(a)的化合物的方法：
其中R1是保护基团或氢，包括以下步骤：(i)在第一溶剂的存在下使1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯与还原剂接触以形成第一溶液；(ii)分离(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇；(iii)在第二溶剂的存在下使(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇与溴化剂接触以形成(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇；(iv)分离(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇；(v)在第三溶剂中使(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇与碱(任选地相转移催化剂)和保护基团前体接触；并且(v)分离具有式(a)的化合物。在一些实施例中，该还原剂选自氢化铝锂(LAH)、氢化二异丁基铝(DIBAL)、硼氢化锂(LiBH4)、氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠
和硼氢化钠(NaBH4)。在一些实施例中，该还原剂是氢化铝锂。在一些实施例中，该第一溶剂选自甲苯、THF、2-甲基四氢呋喃、MTBE、甲醇，乙醇和乙醚。在一些实施例中，该第一溶剂是四氢呋喃。在一些实施例中，该第二溶剂是四氢呋喃。在一些实施例中，该溴化剂是1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)。在一些实施例中，该溴化剂是N-溴代琥珀酰亚胺。在一些实施例中，该碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化锂或氢化钾。在一些实施例中，使用相转移催化剂，例如Bu4N·HSO4或苄基三甲基氯化铵。在一些实施例中，该碱是氢氧化钾，并且该相转移催化剂是四丁基硫酸氢铵。在一些实施例中，该保护基团前体是1-(氯甲基)-4-甲氧基苯。在一些实施例中，R1是对甲氧基苄基。在一些实施例中，具有式(a)的化合物是4-溴-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑(中间体3)：
在一些实施例中，披露了合成具有式(b)的化合物的方法：
其中R1是保护基团或氢，包括以下步骤：(i)在溶剂的存在下使具有式(a)的化合物与金属化试剂接触；(ii)添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷；(iii)添加酸性溶剂溶液；并且(iv)分离具有式(b)的化合物。在一些实施例中，该金属化剂是正丁基锂。在一些实施例中，该溶剂是四氢呋喃。在一些实施例中，该酸性溶剂溶液包含乙酸和甲苯。在一些实施例中，R1是对甲氧基苄基。在一些实施例中，具有式(a)的化合物是4-溴-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑(中间体3)。在一些实施例中，具有式(b)的化合物是3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中间体4)：
在一些实施例中，披露了合成具有式(c)的化合物的方法：
其中R1是保护基团或氢，包括以下步骤：(i)使具有式(b)的化合物与甲基7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(中间体2)与钯催化剂在碱和溶剂的存在下接触；并且(ii)分离具有式(c)的化合物。在一些实施例中，钯催化剂选自四(三苯基膦)钯(0)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)和1,1’-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯。在一些实施例中，该碱是碳酸钾或磷酸钾。在一些实施例中，该钯催化剂是1,1’-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯。在一些实施例中，该溶剂是二噁烷、水或其组合。在一些实施例中，R1是对甲氧基苄基。在一些实施例中，具有式(b)的化合物是3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中间体4)。在一些实施例中，具有式(c)的化合物是(±)-甲基6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(中间体5)：
在一些实施例中，披露了合成具有式(d)的化合物的方法：
其中R1是保护基团或氢，包括以下步骤：(i)使具有式(c)的化合物与甲基化剂在溶剂中接触；(ii)用酯水解试剂处理得到的甲基化衍生物，并且(iii)分离具有式(d)的化合物。在一些实施例中，具有式(c)的化合物是中间体5。在一些实施例中，该酯水解试剂是选自氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钠的氢氧化物碱。在一些实施例中，该甲基化试剂选自甲基碘、二甲基硫酸酯和二甲基甲酰胺-二甲基缩醛(DMF-DMA)。在一些实施例中，该甲基化试剂是二甲基甲酰胺-二甲基缩醛。在一些实施例中，该溶剂是甲苯。
在一些实施例中，R1是对甲氧基苄基。在一些实施例中，具有式(c)的化合物是(±)-甲基6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(中间体5)。在一些实施例中，具有式(d)的化合物是(±)-3-(2-羧乙基)-6-氯-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(中间体6)：
在一些实施例中，披露了合成具有式(e)的化合物的方法：
其中R1是保护基团或氢，包括以下步骤：(i)使具有式(d)的化合物与(1R)-1-(2-硝基苯基)乙胺盐酸盐在碱和溶剂的存在下接触；并且(ii)分离具有式(e)的化合物。在一些实施例中，该碱为氢氧化钠、氢氧化钾、二异丙基乙胺或三乙胺。在一些实施例中，该碱是氢氧化钠。在一些实施例中，该溶剂是水、THF、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲基乙基酮或其组合。在一些实施例中，该溶剂是水、乙醇或其组合。在一些实施例中，R1是对甲氧基苄基。在一些实施例中，具有式(d)的化合物是(±)-3-(2-羧乙基)-6-氯-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(中间体6)。在一些实施例中，具有式(e)的化合物是(Ra)3-(2-羧乙基)-6-氯-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(1R)-1-(2-硝基苯基)乙胺(1:1盐)(中间体7)：
在一些实施例中，披露了合成(Ra)-甲基-6-氯-7-(3-(羟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(中间体8)的方法：
包括以下步骤：(i)在第一溶剂的存在下使具有式(e)的化合物与酸接触；(ii)分离具有式(e)的化合物的游离酸组分；(iii)在第二溶剂中用甲基化剂或甲醇处理游离酸；(iv)任选地在第三溶剂中除去保护基团；并且(v)分离(Ra)-甲基6-氯-7-(3-(羟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(中间体8)。在一些实施例中，具有式(e)的化合物是Ra)3-(2-羧乙基)-6-氯-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(1R)-1-(2-硝基苯基)乙胺(1:1盐)(中间体7)。在一些实施例中，该第一溶剂是四氢呋喃、甲苯或其组合。在一些实施例中，该甲基化剂是DMF-DMA。在一些实施例中，该第二溶剂是甲苯。在一些实施例中，该第三溶剂是甲醇。在一些实施例中，该保护基团是通过乙酰氯除去。在一些实施例中，该保护基团是通过甲醇中的乙酰氯除去。在一些实施例中，该保护基团是通过酸，例如通过乙酰氯与甲醇反应而原位形成的盐酸除去。
在一些实施例中，披露了合成(Ra)-甲基6-氯-7-(3-(羟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(中间体9)的方法：
包括以下步骤：(i)使(Ra)-甲基6-氯-7-(3-(羟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(中间体8)与还原剂在溶剂的存在下接触；并且(ii)分离(Ra)-甲基6-氯-7-(3-(羟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(中间体9)。在一些实施例中，该还原剂是二异丁基氢化铝。在一些实施例中，该溶剂是THF、己烷或其组合。
在一些实施例中，披露了合成甲基5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯(中间体10)的方法：
包括以下步骤：(i)在溶剂的存在下使二甲基1-甲基-1H-吡唑-3,5-二甲酸酯与还原剂接触；(ii)分离甲基3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯；(iii)使甲基3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯与氯化剂接触；并且(iv)分离甲基5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯(中间体10)。在一些实施例中，该溶剂是甲醇和2-甲基四氢呋喃的混合物。在一些实施例中，该还原剂是硼氢化钠或硼氢化锂。在一些实施例中，该还原剂是硼氢化钠。在一些实施例中，该溶剂是甲醇、乙醇、水、2-甲基四氢呋喃、二甲基乙酰胺、DCM、THF、环戊基甲基醚、乙腈或其混合物。在一些实施例中，该溶剂是甲醇和2-甲基四氢呋喃的混合物。
在一些实施例中，披露了合成3-(乙酰硫代)萘-1-基乙酸酯(中间体11)的方法：
包括以下步骤：(i)使4-羟基萘-2-磺酸钠与三苯基膦和碘在溶剂中接触；(ii)分离3-巯基萘-1-醇；(iii)在胺碱和亲核催化剂的存在下使3-巯基萘-1-醇与酰化剂接触；并且(iv)分离3-(乙酰硫代)萘-1-基乙酸酯(中间体11)。在一些实施例中，该溶剂是乙腈。在一些实施例中，该酰化剂是乙酸酐或乙酰氯。在一些实施例中，该酰化剂是乙酸酐。在一些实施例中，该胺碱选自三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺。在一些实施例中，该胺碱是三乙胺。在一些实施例中，该亲核催化剂选自4-二甲基氨基吡啶、吡啶和N-甲基咪唑。在一些实施例中，该亲核催化剂是4-二甲基氨基吡啶。
在一些实施例中，披露了合成甲基5-(((4-羟基萘-2-基)硫代)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯(中间体12)的方法：
包括以下步骤：(i)在碱和溶剂的存在下使3-(乙酰硫代)萘-1-基乙酸酯(中间体11)与甲基5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯(中间体10)接触；并且(ii)分离5-(((4-羟基萘-2-基)硫代)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯(中间体12)。在一些实施例中，该碱选自碳酸钾、氢氧化锂、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、氢氧化钠、氢氧化钾和乙醇钠。在一些实施例中，该碱是碳酸钾。在一些实施例中，该溶剂选自甲醇、乙醇、水及其组合。在一些实施例中，该溶剂是甲醇。
在一些实施例中，披露了合成3-(((3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-醇(中间体13)的方法：
包括以下步骤：(i)使甲基5-(((4-羟基萘-2-基)硫代)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯(中间体12)与还原剂在溶剂中接触；并且(ii)分离3-(((3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-醇(中间体13)。在一些实施例中，该还原剂是二异丁基氢化铝。在一些实施例中，该溶剂是四氢呋喃、己烷或其组合。
在一些实施例中，披露了合成3-(((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-醇(中间体14)的方法：
包括以下步骤：(i)使3-(((3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-醇(中间体13)与氯化剂接触；并且(ii)分离3-(((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-醇(中间体14)。在一些实施例中，该溶剂选自THF、二氯甲烷、二甲基甲酰胺及其组合。在一些实施例中，该溶剂是二甲基甲酰胺。在一些实施例中，该氯化剂是甲磺酰氯或亚硫酰氯。在一些实施例中，该氯化剂是甲磺酰氯。在一些实施例中，步骤(i)进一步包括氯化锂。
在一些实施例中，披露了合成3-(((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-基乙酸酯(中间体15)的方法：
包括以下步骤：(i)使3-(((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-醇(中间体14)与乙酸酐、任选的胺碱和亲核催化剂在溶剂中接触；并且(ii)分离3-(((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-基乙酸酯(中间体15)。在一些实施例中，该胺碱是三乙胺。在一些实施例中，该亲核催化剂选自4-二甲基氨基吡啶、N-甲基咪唑或吡啶。在一些实施例中，该亲核催化剂是4-二甲基氨基吡啶。在一些实施例中，该溶剂是乙腈。
在一些实施例中，披露了合成3-(((3-((乙酰硫代)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-基乙酸酯(中间体16)的方法：
包括以下步骤：(i)使3-(((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-基乙酸酯(中间体15)与硫代乙酸钾在溶剂中接触；并且(ii)分离3-(((3-((乙酰硫代)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-基乙酸酯(中间体16)。在一些实施例中，该溶剂是乙腈。
在一些实施例中，披露了合成(Ra)-(+)-甲基17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-戊氮杂庚环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸酯的方法
包括以下步骤：(i)使(Ra)甲基6-氯-7-(3-(羟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(中间体9)与磺酰化试剂在非质子碱和溶剂的存在下接触以形成第一溶液；(ii)向第一溶液中添加碘化物盐；(iii)分离甲基6-氯-7-[3-(碘甲基)-1,5-二甲基-吡唑-4-基]-1-甲基-3-(3-甲基磺酰氧基丙基)吲哚-2-甲酸酯；(iv)使3-(((3-((乙酰硫代)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-基乙酸酯(中间体16)与甲醇钠的甲醇溶液接触以形成第二溶液；(v)将甲基6-氯-7-[3-(碘甲基)-1,5-二甲基-吡唑-4-基]-1-甲基-3-(3-甲基磺酰氧基丙基)吲哚-2-甲酸酯添加到第二溶液；并且(vi)分离(Ra)-(+)甲基17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-戊氮杂庚环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸酯。在一些实施例中，该非质子碱是二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。在一些实施例中，该非质子碱是二异丙基乙胺。在一些实施例中，该磺酰化剂选自甲磺酰基酸酐、甲磺酰氯和对甲苯磺酸酐。在一些实施例中，该磺酰化剂是甲磺酰基酸酐。在一些实施例中，该溶剂是非质子溶剂。在一些实施例中，该非质子溶剂是四氢呋喃。在一些实施例中，该碘化物盐是碘化锂。
在一些实施例中，披露了合成化合物1的方法：
包括以下步骤：(i)使(Ra)-(+)-甲基17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-戊氮杂庚环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸酯与酯水解试剂在溶剂中接触，并且(ii)分离(Ra)-(+)-17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-戊氮杂庚环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸。在一些实施例中，该酯水解试剂是选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾的氢氧化物碱。在一些实施例中，该碱是氢氧化钠。在一些实施例中，该溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、DMSO、水及其组合。
术语“分离的”是指从反应混合物中获得所需化合物的任何合适的方法。术语“分离的”包括萃取、过滤、干燥、结晶、蒸发、色谱(例如HPLC、柱色谱)、金属清除等。术语“分离的”包括从反应混合物中获得未纯化和纯化的化合物的方法。在一些实施例中，可以通过萃取从反应混合物中分离化合物，并且即使化合物尚未被纯化或从溶剂中除去，反应中的下一个步骤也可以进行。本领域技术人员能够确定从反应混合物中分离出所需化合物的合适方法。
术语“保护基团”包括羟基保护基团，例如苄基、对甲氧基苄基(PMB)、四氢吡喃基(THP)、对甲氧基苯基(PMP)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、
等等。本领域技术人员能够无需过度的实验鉴定合适的羟基保护基团。
术语“保护基团前体”包括将保护基团添加到所需部分的试剂。在一些实施例中，保护基团前体为羟基保护基团前体，例如苄基氯、4-甲氧基苯酚、溴甲基吡唑、二氢吡喃、对甲氧基苯酚、氯甲基吡唑、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯。本领域技术人员将能够无需过度的实验容易地鉴定合适的保护基团前体。
术语“还原剂”包括氢化铝锂、硼氢化钠、二异丁基氢化铝等。
术语“溶剂”包括非极性溶剂、非质子溶剂和质子溶剂。术语“非极性溶剂”包括戊烷、环戊烷、己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯、氯仿、乙醚、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、叔戊基甲基醚、二氯甲烷和甲基乙基酮。术语“非质子溶剂”包括四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基乙酰胺和二甲亚砜。术语“质子溶剂”包括正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸和水。在一些实施例中，溶剂可以包括任何前述溶剂的组合。本领域技术人员通常能够确定用于特定反应的合适的溶剂或溶剂组合。
术语“溴化剂”包括1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。
术语“重氮化剂”包括亚硝酸钠(NaNO2)、亚硝酸钙(Ca(NO2)2)和亚硝酸钾(KNO2)。
术语“金属化剂”包括正丁基锂(n-BuLi)。
术语“酯水解剂”包括氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化锂(LiOH)、氯化钠(NaCl)和碘化锂(LiI)。
术语“碱”包括乙酸钾(KOAc)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、磷酸钾(K3PO4)、氢氧化钾、氢氧化钠、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(NaHMDS)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺(LiHMDS)、氢化钠(NaH)、叔丁基硫酸氢铵、正丁基锂、叔丁基锂(t-BuLi)、镁、锌、氢氧化锂、二异丙基氨基锂(LDA)、氨基钠(NaNH2)、叔丁醇钾、吡啶、三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、甲醇钠(NaOMe)和乙醇钠(NaOEt)。术语“碱”还包括碱性相转移催化剂，例如四丁基硫酸氢铵(Bu4·HSO4)、苄基三甲基氯化铵、聚乙二醇及其衍生物、18-冠醚-6和其他冠醚。
术语“酸”包括盐酸(HCl)、硫酸(H2SO4)、对甲苯磺酸(p-TsOH)、甲磺酸和乙酸。在一些实施例中，酸是浓缩的。
术语“醇”包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇。
术语“还原剂”包括氢化铝锂(LAH)、硼烷-二甲基硫醚络合物、硼烷-四氢呋喃络合物、二异丁基氢化铝(DIBAL)、硼氢化锂(LiBH4)、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠
和硼氢化钠(NaBH4)。
术语“甲基化剂”包括甲基碘、二甲基硫酸酯和二甲基甲酰胺-二甲基缩醛(DMF-DMA)。
术语“酰化剂”包括乙酸酐和乙酰氯。
术语“亲核催化剂”包括二甲基氨基吡啶(DMAP)、吡啶和N-甲基咪唑。
术语“胺碱”包括三乙胺、吡啶和二异丙基乙胺。
术语“磺酰化剂”包括甲苯磺酸酐、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯和甲磺酰酸酐。
术语“碘化物盐”包括碘化锂、碘化钠和碘化钾。
在一些实施例中，术语“钯催化剂”包括1,1’-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯、[1,1’-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd 188，PdCl2(dtbpf))、(R)-(-)-4,12-双(二苯基膦)-[2.2]-对环蕃(R-Phanephos)、(S)-(-)-4,12-双(二苯基膦)-[2.2]-对环蕃(S-Phanephos)、(2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(XPhos-G3-环钯，XPhos-Pd-G3)、(2-二环己基膦-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(RuPhos-G3-环钯，RuPhos-Pd-G3)、(2-二环己基膦-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(RuPhos-G3-环钯，RuPhos-Pd-G3)、[(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)-2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(BrettPhos G3)、tBuXPhos-Pd-G3、[(2-二-叔丁基膦-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)-2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(tBu XPhos G3)、四(三苯基膦)钯(0)和双(二叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)。
在一些实施例中，化合物1可以如方案I-VII中所示合成：
方案I
A＝i)NaNO2、HCl水溶液；ii)甲基2-环戊烷-1-甲酸酯、KOAc水溶液；iii)H2SO4、MeOH
B＝H2SO4、MeOH
方案II
C＝i)LiAlH4、THF；ii)NBS iii)PMBCl、KOH、Bu4NHSO4、THF
D＝i)n-BuLi、THF；ii)i-PrOBPin
方案III
E＝Pd(di-t-BPF)Cl2、K2CO3、1,4-二噁烷、H2O
F＝i)DMF-DMA、PhMe；ii)NaOH水溶液、MeOH
G＝(1R)-1-(2-硝基苯基)乙胺盐酸盐、NaOH、EtOH、H2O
H＝i)HCl水溶液、PhMe、THF；ii)DMF-DMA、PhMe；iii)AcCl、MeOH
I＝iBu2AlH、THF
方案IV
J＝i)NaBH4、MeOH、MeTHF
方案V
K＝i)PPh3、I2、MeCN；ii)Ac2O、Et3N、DMAP
方案VI
L＝K2CO3、MeOH
M＝i-Bu2AlH、THF
N＝MeSO2Cl、LiCl、DMF
O＝Ac2O、DMAP、MeCN
P＝KSAc、MeCN
方案VII
Q＝i)中间体9、(MeSO2)2O、i-Pr2NEt；ii)LiI、MeCN；iii)在单独的容器中，中间体16,、NaOMe、MeOH；iv)将来自iii)的溶液添加至来自ii)的化合物于MeCN的溶液中；v)添加至热DMSO中
R＝NaOH、DMSO、EtOH、H2O
实例
本披露的多个方面可以通过参考以下非限制性实例进一步定义，这些实例详细描述了本披露的某些化合物和中间体的制备以及使用本披露的化合物的方法。本领域普通技术人员应当清楚的是可以在不偏离本披露的范围的情况下对材料和方法进行许多修改。
除非另外说明：
(i)除非另行说明，否则在环境温度(即在17℃到25℃范围内)下和在如氮气的惰性气体的气氛下进行合成；
(ii)通过旋转蒸发或使用Genevac设备或Biotage v10蒸发器在减压下进行蒸发；
(iii)在自动化Novasep
或Teledyne Isco
Rf或Teledyne Isco
系统上使用
60-10-SIL二氧化硅(10μm颗粒，
孔径)或使用预装的RediSep Rf GoldTM二氧化硅柱(20-40μm，球形颗粒)、GraceResolvTM滤芯(
二氧化硅胶)或Silicycle滤芯(40-63μm)进行硅胶色谱纯化。
(iv)在具有UV检测的沃特斯(Waters)X5SFC-MS或具有UV和ELSD检测的沃特斯(Waters)UPC2 SFC-MS或具有UV检测的安捷伦(Agilent)1100HPLC系统上进行手性分析色谱。
(v)产率(当存在时)不必是可达到的最大值；
(vi)通常，分离的化合物的结构通过NMR光谱证实；使用溶剂残留峰作为内部标准，以δ标尺测量NMR化学位移值[使用装有QCI冷冻探针的Bruker Ultrashield AvanceIII 500MHz光谱仪、装有BBFO探针的Bruker Ultrashield Avance III 400MHz光谱仪、Bruker Avance 500(500MHz)、Bruker Avance 400(400MHz)、Bruker Avance 300(300MHz)或Bruker DRX(300MHz)仪器测定质子磁共振谱]；除非另外指明，在27℃进行测量；使用了以下缩写：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，双二重峰；ddd，双二重峰的双重峰；bs，宽信号。
(vii)一般而言，还使用装有沃特斯(Waters)SQ或QDa质谱仪的沃特斯(Waters)UPLC，通过液相色谱法之后的质谱法来表征分离的化合物(柱温度30℃或40℃，UV＝220-300nm或210-400nm或190-400nm，质谱＝ESI具有正/负切换的ESI)，使用97％A+3％B至3％A+97％B的溶剂体系，经1.50min(加上平衡回到起始条件等的总运行时间为1.70min)以1mL/min的流速进行，其中A＝0.1％甲酸或0.05％三氟乙酸水溶液(用于酸性运行)或0.1％氢氧化铵水溶液(用于碱性运行)且B＝乙腈。对于酸性分析，使用的柱为沃特斯(Waters)Acquity HSS T3(1.8μm，2.1×50mm或2.1×30mm)或沃特斯(Waters)Acquity BEH C18(1.7μm，2.1×50mm或2.1×30mm)，对于中性-pH分析，使用沃特斯(Waters)Acquity BEH C18(1.7μm，2.1×50mm)柱，并且对于碱性分析，所使用的柱是沃特斯(Waters)Acquity BEHC18(1.7μm，2.1×50mm或2.1×30mm)。或者，使用经1.5min(加上平衡回到起始条件的总运行时间为2min)2％至98％B的溶剂梯度，其中A＝0.1％甲酸水溶液，B＝0.1％甲酸于乙腈中的溶液(用于酸性运行)或A＝0.1％氢氧化铵水溶液和B＝乙腈(用于碱性运行)。可替代地，经3.6min(加上平衡回到起始条件等的总循环时间为5.1min)，使用92％A+5％B+3％C至7％A+90％B+3％C或90％A+5％B+5％D至5％A+90％B+5％D的溶剂梯度，其中A＝水，B＝乙腈，C＝1％TFA的水溶液和D＝250mM乙酸铵的水溶液；除非另外指明，否则报告的分子离子对应于[M+H]+；对于具有多个同位素模式的分子(Br、Cl等)，除非另外指明，否则报告的值是所获得的具有最高强度的值。
(viii)一般而言，在定量条件下通过质子NMR测定化合物的wt％纯度(相对于合适的内部参比标准品(例如1,2,4,5-四氯-3-硝基苯、马来酸或苯甲酸苄酯))。
(ix)在装有传热套并用适当的辅助设备维护的反应器中进行大规模反应；并且
(x)已使用以下缩写：
MeCN 乙腈
aq. 水性
conc. 浓缩的
DCM 二氯甲烷
di-t-BPF 1,1’-双(二-叔-丁基膦基)二茂铁
DIBAH 氢化二异丁基铝
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMF-DMA N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
DMSO 二甲亚砜
e.e. 对映异构体过量
ES 电喷雾模式
HPLC 高效液相色譜法
IPA 异丙醇
LAH 氢化铝锂
MS 质谱法
MTBE 甲基叔丁基醚
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NMR 核磁共振
PMB 4-甲氧基苄基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
UPLC 超高效液相色谱法
wt％ 重量百分比
中间体1：(E/Z)-二甲基2-(2-(2-溴-3-氯苯基)亚肼基)己二酸酯
将2-溴-3-氯苯胺(2.00kg，9.69mol)、盐酸(36wt％，4.85L，58.1mol)和水(5L)的混合物搅拌1h。将所得溶液冷却至0℃，然后在0℃-5℃下经1h内逐渐添加NaNO2(702g，10.2mol)于水中的溶液(2.4L)。搅拌1h后，在0℃-5℃下，逐渐添加2-氧代环戊烷-1-羧酸甲酯(1.38kg，9.69mol)。然后逐渐添加KOAc(13.3kg，136mol)于水中的溶液(20L)。允许所得溶液在0℃-5℃下反应另外的45min。然后将该溶液用DCM萃取三次(每次萃取12L)。将合并的有机萃取物用盐水(10L)洗涤，然后装填到另一个含有浓硫酸(4.75kg，48.5mol)于MeOH(3.1kg)中的溶液的反应器中。允许得到的溶液在10℃-20℃下反应3h。将溶液浓缩至约8L，然后完成添加MeOH(每循环18L)和减压下蒸馏除去溶剂(每循环18L)的两个循环。将所得浆液冷却至0℃-10℃，搅拌1h，然后过滤。用MeOH(2×2L)洗涤固体，然后在烘箱中减压干燥，以给出(E/Z)-2-(2-(2-溴-3-氯苯基)亚肼基)己二酸二甲酯，(中间体1，3.3kg，94wt％，82％)；m/z(ES+),[M+H]+＝391。1H NMR(500MHz,氯仿-d,27℃)δ1.98(m,2H),2.41(t,2H),2.59(t,2H),3.66(s,3H),3.87(s,3H),7.05(dd,1H),7.17-7.23(m,1H),7.49(dd,1H),12.48(bs,1H)。
中间体2：甲基7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯
将(E/Z)-2-(2-(2-溴-3-氯苯基)亚肼基)己二酸二甲酯(中间体1，3.3kg，93.7wt％，7.9mol)于浓硫酸(8.4kg，84mol)和MeOH(26L)中的溶液在80℃下搅拌72小时。将反应混合物冷却至0℃。通过过滤收集所得固体，用MeOH(2L)洗涤，然后在40℃下在真空烘箱中干燥，以给出2.5kg的固体。将该固体与以相同规模以相同方式制备的另外3批合并，以给出由13.6kg(93.7wt％，32.5mol)起始材料得到的总计11.9kg的未纯化产物。
将一半未纯化的产物添加到搅拌的MeOH(36L)中。将混合物加热至65℃，并将所得溶液在65℃下保持1h，之后冷却至0℃。将所得浆液在0℃下搅拌1h，然后过滤。用MeOH(3L)洗涤滤饼并且在40℃下在真空烘箱中干燥。用剩余的材料重复该过程，合并这些材料，以给出9.7kg的固体。将其中的3.7kg与活性炭(0.74kg)、DCM(3.4L)和MeOH(34L)混合，并将浆液加热至65℃-70℃保持1h。将浆液冷却至55℃并过滤。将滤饼用DCM(10L)洗涤，然后通过在真空下蒸馏除去溶剂将合并的滤液浓缩至约8L。完成添加MeOH(10L)和真空下蒸馏除去溶剂(10L)的两个循环，然后将得到的浆液与来自剩余固体的其他类似制备的浆液合并。将合并的浆液冷却至0℃并搅拌1h，之后过滤。将滤饼用MeOH(3L)洗涤并在40℃真空烘箱中干燥，以产生甲基7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(中间体2，9.4kg，97.7wt％，76％)；m/z(ES+),[M+H]+＝374。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,27℃),δ2.60(t,2H),3.26(t,2H),3.53(s,3H),3.89(s,3H),7.28(d,1H),7.73(d,1H),11.62(bs,1H)。
中间体3：4-溴-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑
在4℃-23℃下，经1.5h，将LAH(1.05M于THF中，15.0kg，17.4mol)逐渐添加至1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5.33kg，31.7mol)于THF(10.7L)中的搅拌溶液中，随后添加THF(1.0L)。30min后，将溶液冷却至15℃，然后在继续冷却的同时，经20min逐渐添加水(0.66L，37mol)于THF(1.9L)中的溶液。然后经几分钟添加水性NaOH(15wt％，0.66L，2.8mol)，随后添加水(2.0L)。将所得浆液在4℃-11℃下搅拌20min，然后在抽吸下过滤。将收集的固体用THF(每次洗涤用10.7L)洗涤四次，以给出(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇，作为在收集的滤液中的溶液。
将反应器用1M HCl、水和THF冲洗，之后再次装入滤液。向该溶液中装填三份NBS(每份1.82kg，99.4wt％，总共30.6mol)，在19℃-27℃下在装填各份之间搅拌7-8min，然后之后在21℃-28℃下搅拌45min。然后添加由Na2SO3(0.81kg，99wt％，6.4mol)、NaOH(50wt％于水中，4.6kg，57mol)和水(16L)制备的溶液，并将所得混合物在25℃-26℃搅拌10min。将层分离并将下层用THF(16L)洗涤。将上层合并并蒸发至干燥，以给出呈固体状的(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇。
将该未纯化的(4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇重新溶于THF(18.8L)中并在搅拌下加热至50℃，然后添加四丁基硫酸氢铵(0.32kg，0.95mol)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(5.4L，97.6wt％，40mol)和THF(2.8L)管线洗涤液。在47℃-57℃下，经45min逐渐添加KOH(45wt％于水中，13.7L，159mol)至剧烈搅拌的混合物中，之后在55℃-50℃继续搅拌4h。然后将混合物冷却至20℃并在搅拌下保持63h。将该混合物重新加热至50℃，添加水(18.7L)并将该混合物搅拌10min。除去下层，将留在反应器中的溶液冷却至20℃。添加作为结晶晶种的4-溴-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑(0.01kg，0.03mol)随后逐渐经45min来添加庚烷(32L)，在此期间开始结晶。将浆液在20℃下搅拌30min，之后经45min逐渐装填更多庚烷(22L)并冷却至0℃。17h后，添加更多的庚烷(11L)。在0℃下再过1h后，抽吸过滤浆液。将滤饼用庚烷(17L)和THF(4.3L)的冷却(0℃)混合物洗涤，然后在40℃真空烘箱中干燥，以给出4-溴-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑(中间体3，8.78kg，96wt％，82％)；m/z(ES+),[M+H]+＝325。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,27℃)δ2.22(s,3H),3.74(s,3H),3.75(s,3H),4.32(s,2H),4.39(s,2H),6.87-6.93(m,2H),7.22-7.27(m,2H)。
中间体4：3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
在-73℃到-66℃下，经1.5h，将丁基锂(15wt％于己烷中，7.27kg，17.3mol)逐渐添加到4-溴-3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑(中间体35.27kg,96wt％,15.6mol)在THF(43L)的搅拌浆液中。将所得溶液在-77℃至-66℃下搅拌1.7h，然后在15min内加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.4L，16mol)，接着通过THF(3.0L)管线洗涤。将溶液在-77℃至-63℃搅拌1.5h，然后在-77℃至-58℃下，在15min内逐渐加入乙酸(0.89L，16mol)的甲苯(25.3L)溶液。加热混合物至20℃，然后在67℃-82℃(大气压)下加热并且蒸馏出溶剂(48L)。将混合物冷却到65℃,添加水(25.5L)并且将混合物搅拌10min。除去下层，然后在72℃-119℃(大气压；最终蒸气温度108℃)下蒸馏出更多的溶剂(25.4L)。将所得溶液冷却至40℃，并经10min用庚烷(50.6L)稀释，在此期间混合物冷却至21℃并开始自发结晶。而将3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(29g)作为晶种添加。将浆液在约21℃下搅拌0.6h，经1.5h冷却至约-5℃，然后在该温度下保持过夜(18h)。抽吸过滤浆液，然后用冷(约0℃)庚烷洗涤滤饼，之后在40℃真空烘箱中干燥，以给出3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中间体4，4.50kg，99wt％，77％)；m/z(ES+),[M+H]+＝373。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,27℃)δ1.23(s,12H),2.34(s,3H),3.68(s,3H),3.73(s,3H),4.40(s,2H),4.42(s,2H),6.85-6.91(m,2H),7.20-7.25(m,2H)。
中间体5：(±)-甲基6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯
在氮气下向100L反应器中装填3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(中间体4，3.30kg，99wt％，8.78mol)，甲基7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(中间体2，3.20kg，97.7wt％，8.35mol)、K2CO3(1.60kg，11.6mol)和1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(0.132kg，0.203mol)。然后将反应器顶部空间抽真空并再次充入氮气三次。将1,4-二噁烷(26.3L)和水(3.3L)用氮气在减压下鼓泡5-10min，之后将它们顺序添加，并将所得浆液伴随搅拌在80℃加热5h。将反应混合物冷却至20℃并保持过夜(16h)，之后用MTBE(33L)和水(33L)稀释。添加N-乙酰半胱氨酸(0.165kg，1.01mol)并将混合物搅拌15min。下层一旦沉降即被去除。然后依次用在水(30L)中的盐酸(37wt％，2.7L，33mol)然后用水(32L)洗涤上层，以给出(±)-甲基6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(中间体5，22.9kg，19.1wt％，97％)的MTBE溶液。
中间体6：(±)-3-(2-羧乙基)-6-氯-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
将(±)-甲基6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(中间体5，22.94kg，19.1wt％，8.12mol)的MTBE溶液在20℃下用巯丙基官能化的二氧化硅基钯清除剂(QuadrasilTMMP，1.1kg)和甲苯(44L)搅拌1h。过滤浆液，将废物固体用甲苯(13L)洗涤。通过在75℃-107℃下蒸馏除去溶剂(44L)浓缩合并的滤液。然后在91℃下，添加DMF-DMA(5.5L，41mol)。将溶液加热至回流，在约108℃保持22h，在此期间蒸馏出2L、4.5L、4.5L和4.4L四份溶剂(在达到回流后立即蒸馏，然后在分别在2.0、3.4和4.8h后蒸馏)，然后冷却至55℃。加入NaCl(2.2kg)的水(20L)溶液，然后去除容器中的两相混合物，并通过5μm在线过滤器过滤回来。将经筛选的混合物在50℃-53℃搅拌10min，然后一旦沉降，将下层除去。然后添加MeOH(22L)和在水(18L)中的NaOH(3.3kg，50wt％，41mol)水溶液，并将所得的两相混合物在55℃搅拌3h。沉降后，将层去除以分离容器。然后将下层(含产物)送回反应器并在55℃下搅拌。然后经25min逐渐添加乙酸(4.6kg，77mol)在水(4.4L)中的溶液，随后添加3-(2-羧乙基)-6-氯-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(0.02kg,0.04mol)结晶晶种。将混合物在49℃-56℃保持2h，经2h冷却至20℃，然后在20℃保持13h。抽吸过滤得到的浆液。使用水(11L)冲洗反应器和滤饼，然后通过在环境温度下继续抽吸6h而在滤器上部分干燥，并在40℃真空烘箱中完全干燥，以给出(±)-3-(2-羧乙基)-6-氯-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(中间体6，3.78kg，99.0wt％，86％)；m/z(ES+),[M+H]+＝526。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,27℃)δ2.01(s,3H),2.50-2.57(m,2H),3.18-3.29(m,2H),3.40(s,3H),3.68(s,3H),3.82(s,3H),4.08(d,1H),4.14(d,1H),4.19(d,1H),4.21(d,1H),6.64-6.69(m,2H),6.69-6.74(m,2H),7.25(d,1H),7.75(d,1H),12.71(bs,1H)。
中间体7：(Ra)3-(2-羧乙基)-6-氯-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(1R)-1-(2-硝基苯基)乙胺(1:1盐)
在20℃下将NaOH(50wt％在水中，0.95L，18mol)添加到(±)-3-(2-羧乙基)-6-氯-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(中间体6，9.38kg，97.5wt％，17.4mol)和(1R)-1-(2-硝基苯基)乙胺盐酸盐(2.48kg，91wt％，11.1mol)在水(7.4kg)和乙醇(64L)中的搅拌浆液中，随后用乙醇(1.8L)冲洗。再将所得溶液加热至78℃时，开始产物的自发结晶(在或低于41℃)。加热至78℃后，完成经1.3h将浆液冷却至63℃、经0.6h加热回到78℃并保持10min的三个循环。然后将浆液经1.2h冷却至63℃，然后经1.6h冷却至20℃，然后保持在20℃过夜，然后抽吸过滤。用乙醇(18L)冲洗反应器和滤饼。一旦充分脱液，滤饼返回到反应器中。(该固体通常具有大约92％e.e.所需的二酸)。加入水(7.3L)和乙醇(66L)并将反应器内容物在搅拌下加热至78℃。然后将所得浆液经1.3h冷却至63℃，然后经1.6h冷却至20℃，然后保持在20℃过夜，然后抽吸过滤。用乙醇(18L)冲洗反应器和滤饼。将滤饼在40℃真空烘箱中干燥，以给出(Ra)3-(2-羧乙基)-6-氯-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(1R)-1-(2-硝基苯基)乙胺(1:1盐)(中间体7，5.23kg，97.5wt％，99.0％e.e.，7.36mol)产率为42.3％；m/z(ES+)，[M+H]+＝526(酸),167(胺)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,27℃)δ1.49(d,3H),2.00(s,3H),2.61(t,2H),3.10-3.22(m,2H),3.38(s,3H),3.68(s,3H),4.11(d,1H),4.14(d,1H),4.17(d,1H),4.22(d,1H),4.66(q,1H),6.67-6.72(m,2H),6.75-6.80(m,2H),7.18(d,1H),7.54-7.60(m,1H),7.63(d,1H),7.76-7.82(m,1H),7.90-7.94(m,1H),7.93-7.97(m,1H),9.16(bs,3H)。
手性纯度分析HPLC方法细节：柱＝Chiralpak AD-H(4.6×250mm，5μm)；温度＝25℃；流动相＝70:30己烷:含有0.2％TFA的乙醇(按体积计)，流速1.0mL/min；在254nm处通过UV检测；注射体积＝10μL(这可以调整为达到合适的检测限)；Ra和Sa对映异构体的保留时间分别为4.8和13.7min。
中间体8：(Ra)-甲基6-氯-7-(3-(羟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯
在45℃下，将盐酸(37wt％,0.77L,9.2mol)添加到(Ra)3-(2-羧乙基)-6-氯-7-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸-(1R)-1-(2-硝基苯基)乙胺(1:1盐)(中间体7，5.23kg，97.5wt％，7.36mol)在THF(20.5L)和水(20.5L)的搅拌浆液中。5min后，添加甲苯(41L)并且将混合物搅拌10min。除去下层，用甲苯(20.5L)稀释上层，在48℃-92℃下，通过减压(590mbar)蒸馏除去溶剂(60L)进行浓缩。在90℃下向所得混合物中添加DMF-DMA(3.45L，25.8mol)，得到溶液，将溶液加热至回流，保持回流(98℃)8h，然后冷却至49℃并保持16h。添加DMF-DMA(1.0L，7.5mol)并将混合物在100℃下再回流3.6h，之后冷却至50℃。添加水(12.7L)并且将混合物搅拌15min。除去下层。向上层添加MeOH(20L)，然后向搅拌的溶液中逐渐添加乙酰氯(2.15L，29.9mol)10min。溶液在60℃加热21h，然后转移到容器中。将甲苯(10L)和在水(20.5L)中的K2CO3(2.56kg，18.4mol)装填入空的反应器中，并将混合物加热至55℃。然后经20min将完成的反应溶液逐渐加回到反应器中，随后用甲苯(10L)冲洗。在55℃再搅拌10min后停止搅拌，一旦沉降，则除去下层。通过在55℃-93℃下减压(540mbar)蒸馏去除溶剂(21L)来浓缩上层。将该溶液在50℃下用庚烷(10L)稀释，然后接种(Ra)-甲基6-氯-7-(3-(羟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(16g，0.037mol)。在50℃下建立结晶1h后，经1h逐渐添加更多的庚烷(20L)。然后经2h将浆液冷却至20℃并搅拌65h，之后抽滤。将滤饼用庚烷(10L)洗涤，然后在40℃真空烘箱中干燥，以给出(Ra)-甲基6-氯-7-(3-(羟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(中间体8，2.85kg，98wt％，87％)；m/z(ES+),[M+H]+＝434。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,27℃)δ1.95(s,3H),2.57-2.64(m,2H),3.17-3.33(m,2H),3.44(s,3H),3.57(s,3H),3.79(s,3H),3.84(s,3H),4.13(dd,1H),4.23(dd,1H),4.72(dd,1H),7.26(d,1H),7.72(d,1H)。
中间体9：(Ra)-甲基6-氯-7-(3-(羟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯
将(Ra)-甲基6-氯-7-(3-(羟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(中间体8，2.25kg，98wt％，5.08mol)溶于THF(13.3L)中，并将所得溶液冷却至-45℃。然后在-41℃或低于-41℃下经1.1h添加DIBAH(20.3wt％于己烷中；11.0kg，15.7mol)。将反应混合物在约-45℃下保持另外的4.4h，在此期间在1.4h、2.8h和3.7h之后添加另外三份DIBAH(20.3wt％于己烷中；1.32、0.25和0.07kg；1.88、0.36和0.10mol)，然后向反应混合物中添加IPA(2.2L，29mol)，然后经2h加热至20℃，并在该温度下保持2.5h。
同时，在另一反应器中，装填四水合酒石酸钠钾(6.47kg，22.9mol)和水(22L)。在20℃搅拌几分钟后，形成溶液，然后添加乙酸异丙酯(22L)。将得到的两相混合物加热至50。
将酯还原反应混合物在50℃下经20min转移到剧烈搅拌的水性酒石酸盐和乙酸异丙酯混合物中，随后用THF(1.5L)冲洗。在50℃继续剧烈搅拌1.9h。除去下层。将上层用水(4.45L)洗涤，然后除去并通过5μm管线过滤器过滤回到反应器中，随后用乙酸异丙酯(1.1L)进行管线洗涤。通过在58℃-74℃(大气压)下蒸馏去除溶剂(32L)来浓缩溶液，然后冷却至20℃。将溶液转移到较小的容器中，随后用乙酸异丙酯(1.1L)进行管线洗涤，然后通过在73℃-85℃(大气压)下蒸馏去除更多的溶剂(15L)而进一步浓缩(至约9L)。然后将搅拌的溶液冷却至70℃，接种(Ra)-甲基6-氯-7-(3-(羟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2甲酸酯(2g，97.9wt％，5mmol)，经1小时冷却至20℃并在20℃下保持24h。抽吸过滤得到的浆液。将滤饼用乙酸异丙酯(2.2L)洗涤，然后在40℃真空烘箱中干燥，以给出(Ra)-甲基6-氯-7-(3-(羟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(中间体9，1.76kg，98.0wt％，84％)m/z(ES+),[M+H]+＝406。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,27℃)δ1.68-1.77(m,2H),1.96(s,3H),2.93-3.05(m,2H),3.43(s,3H),3.42-3.48(m,2H),3.80(s,3H),3.84(s,3H),4.14(dd,1H),4.23(dd,1H),4.48(t,1H),4.71(dd,1H),7.25(d,1H),7.71(d,1H)。
中间体10：甲基5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯
在20℃±5℃下将碳酸钠(2.14kg，20.2mol)添加到搅拌的1-甲基-1H-吡唑-3,5-二甲酸二甲酯(7.95kg，40.1mol)于MeOH(80L)中的溶液中。将浆液搅拌0.5h，然后过滤。将滤饼用2-甲基THF(16L)洗涤，然后将滤液返回到反应器中，随后添加2-甲基THF(24L)。将该溶液冷却至15℃±3℃，并在15℃±3℃下分十份添加硼氢化钠(3.05kg，80.7mol)。添加NaBH4后，将混合物在18℃±3℃下搅拌2h。然后通过在18℃±3℃下逐渐装填丙酮(16.4kg，283mol)进行淬灭，然后在20±5℃下搅拌1h。然后缓慢添加水性HCl(37wt％，约8.6kg，87mol)，保持温度低于30℃，以将pH调节至2-3，然后将混合物搅拌1h。然后缓慢添加饱和水性Na2CO3(约4L)以将pH调节至5-6，然后将混合物搅拌3h。过滤混合物，并将滤饼用DCM(16L)洗涤。通过减压蒸馏将滤液浓缩至约20L，加热不超过40℃，然后用DCM(40L)稀释并通过在减压下蒸馏去除溶剂(约40L)来再次浓缩。装填DCM(80L)和纯水(32L)并将所得混合物搅拌至少10min，收集下层(有机)相，并用更多的DCM(40L/份)将上层(水性)相萃取四次。通过低于40℃的真空蒸馏将合并的有机相浓缩至约20L，添加DCM(80L)，并通过蒸馏去除溶剂(约40L)再次浓缩溶液。然后用DCM(80L)稀释所得的甲基5-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯溶液并冷却至10℃±5℃，于是在保持温度低于15℃的同时逐渐添加亚硫酰氯(4.80kg，40.4mol)。然后将混合物在20℃±5℃下搅拌1h。通过低于40℃的真空蒸馏将混合物浓缩至不超过20L，然后添加DCM(64L)和纯水(80L)。相分离后，将下层(有机)相用水性Na2CO3(9wt％，每份80L)洗涤两次，然后用纯水(80L)洗涤。通过低于40℃的真空蒸馏将经洗涤的有机相浓缩至约14L，然后完成缓慢添加庚烷(40L),然后在低于45℃真空蒸馏至约24L的两个循环。缓慢添加更多的庚烷(40L)，并将所得浆液在20℃±5℃下搅拌至少0.5h，之后过滤。将滤饼用庚烷(8.0L)洗涤，然后在45℃真空烘箱中干燥，以给出甲基5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯(中间体10,4.87kg,64％)；m/z(ES+),[M+H]+＝189。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)δ3.91(s,3H),3.99(s,3H),4.59(s,2H),6.82(s,1H)。
中间体11：3-(乙酰硫代)萘-1-基乙酸酯
将MeCN(102L)、4-羟基萘-2-磺酸钠(17.00kg，69.05mol)、三苯基膦(65.1kg，248mol)和碘(14.0kg，55.2mol)的搅拌混合物在80℃±5℃下加热6h，将混合物冷却并在0℃±5℃下搅拌至少2h，滤除废固体，以给出溶解在滤液(也含有大量三苯基膦氧化物)中的粗3-巯基萘-1-醇，将滤液重新装填到反应器中，随后装填DMAP(0.84kg，6.9mol)。保持温度低于25℃，逐渐添加三乙胺(21.0kg，207mol)，然后添加乙酸酐(17.6kg，173mol)。将混合物在15℃-20℃下搅拌2h，然后在减压下蒸馏至小于85L，不要加热超过45℃。添加DCM(85L)，然后将混合物在减压下蒸馏至小于85L，不要加热超过40℃。添加更多的DCM(170L)，然后将混合物用水(170L)洗涤，然后用水性NaCl(17wt％，170L)洗涤。将下层有机相在减压下蒸馏至小于51L，不要加热超过40℃。然后完成用MeOH(85L)稀释该溶液并在低于40℃在减压下蒸馏至少于51L的三个循环，以产率71％给出粗3-(乙酰硫代)萘-1-基乙酸酯(中间体11，40.9kg，31.3wt％，49.2mol)的甲醇溶液。将还含有大量三苯基膦氧化物的溶液直接用于制备中间体12。
中间体12：甲基5-(((4-羟基萘-2-基)硫代)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯
在15℃-20℃下搅拌3-(乙酰硫代)萘-1-基乙酸酯(中间体11，40.9kg，31.3wt％在甲醇中，49.2mol)、甲醇(64L)和K2CO313.6kg,98.4mol)。分部分添加甲基5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯(中间体10，7.40kg，39.2mol)，同时保持温度低于25℃。然后将浆液在20℃-25℃下搅拌2h。响应于HPLC分析，装填另外四份甲基5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯(中间体10，0.46kg，2.4mol/份)，在装填每份之后在20℃-25℃下搅拌1h。在15℃-20℃下逐渐添加纯水(109L)，搅拌所得混合物持续至少2h，然后静置至少3h，通过管道除去液体，将沉降的粘性固体留在反应器中，然后向其中添加乙醇(25.5L)。在15℃±5℃下将混合物搅拌至少1h，之后过滤得到的浆液。将滤饼用乙醇(6.4L)洗涤，然后在45℃±5℃真空烘箱中干燥，以给出甲基5-(((4-羟基萘-2-基)硫代)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯(中间体12，13.05kg，99.3wt％，81％)；m/z(ES+),[M+H]+＝329。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ3.72(s,3H),3.90(s,3H),4.39(s,2H),6.63(s,1H),6.79(d,1H),7.28-7.32(m,1H),7.38(ddd,1H),7.45(ddd,1H),7.72(d,1H),8.07(d,1H),10.55(bs,1H)。
中间体13：3-(((3-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-醇
在30℃±5℃将甲基5-(((4-羟基萘-2-基)硫代)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯(中间体12，12.7kg，99.3wt％，38.4mol)溶于THF(254L)，然后将溶液冷却至15℃±5℃。缓慢添加DIBAH(1M在己烷中，155L，155mol)，同时将温度保持在15℃±5℃。然后将混合物在20℃±5℃下搅拌0.5h，通过HPLC分析，然后在5℃-20℃逐渐转移到水性盐酸(4M，114L，456mol)中。将两相混合物在低于40℃真空蒸馏至不超过约120L。将所得浆液冷却至15℃±5℃，然后过滤。将滤饼用纯水(25L)洗涤，然后与DCM(57L)和THF(6.4L)一起再次装填入反应器中。在20℃±5℃下搅拌混合物至少10h后，将其过滤。将滤饼用DCM(25L)洗涤，然后在45℃±5℃的真空烘箱中干燥，以给出3-(((3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-醇(中间体13，10.45kg，95.5wt％，87％)；m/z(ES+),[M+H]+＝301。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,27℃)δ3.77(s,3H),4.28(s,2H),4.37(s,2H),4.87(bs,1H),6.14(s,1H),6.81(d,1H),7.35(d,1H),7.39(ddd,1H),7.47(ddd,1H),7.72-7.75(m,1H),8.03-8.06(m,1H),10.34(s,1H)。
中间体14：3-(((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-醇
将甲磺酰氯(6.28kg，54.8mol)逐渐添加到3-(((3-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-醇(中间体13，10.30kg，95.5wt％，32.7mol)、无水氯化锂(2.91kg，68.6mol)和DMF(51.5L)的搅拌混合物中，同时保持温度低于10℃。将混合物在15℃-20℃搅拌2h。然后添加EtOAc(155L)，然后添加纯水(155L)并将混合物充分混合。将下层去除并将上层用水性NaCl(17wt％；每份155L)洗涤两次。然后将上层在低于35℃下真空蒸馏至小于50L。然后在30℃±5℃缓慢添加庚烷(155L)，之后将混合物冷却至0℃-5℃。搅拌浆液至少1h后，过滤。将滤饼用庚烷(10.3L)洗涤，然后在30℃-35℃的真空烘箱中干燥，以给出3-(((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-醇(中间体14，9.72kg，95.3wt％，89％)；m/z(ES+),[M+H]+＝319。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)δ3.80(s,3H),4.07(s,2H),4.50(s,2H),6.11(s,1H),6.70(d,1H),7.38-7.42(m,1H),7.45-7.52(m,2H),7.52(bs,1H),7.68-7.74(m,1H),8.16-8.20(m,1H)。
中间体15：3-(((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-基乙酸酯
将乙酸酐(3.65kg，35.8mol)逐渐装填入3-(((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-醇(中间体14，9.51kg，95.3wt％，28.4mol)、DMAP(360g，2.95mol)和MeCN(95L)的搅拌混合物中，同时保持温度低于25℃。将混合物在15℃-20℃搅拌2h。然后添加EtOAc(95L)，随后添加水性NaCl(10wt％，95L。彻底混合后，将下层除去。将上层用另外两份水性NaCl(10wt％，每份95L)洗涤，然后进行在低于40℃真空蒸馏至小于29L、然后添加MTBE(95L)的三个循环。将混合物在低于40℃真空蒸馏至小于48L，在约20℃下搅拌至少1h，然后冷却至0℃-5℃。缓慢添加庚烷(95L)，并将浆液在0℃-5℃下搅拌至少1h，之后过滤。将滤饼用庚烷(17L)洗涤，然后在35℃-40℃的真空烘箱中干燥，以给出3-(((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-基乙酸酯(中间体15，8.67kg，96.1wt％，81％)；m/z(ES+),[M+H]+＝361。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)δ2.46(s,3H),3.82(s,3H),4.11(s,2H),4.49(s,2H),6.10(s,1H),7.19(d,1H),7.48-7.55(m,2H),7.65-7.67(m,1H),7.73-7.79(m,1H),7.79-7.85(m,1H)。
中间体16：3-(((3-((乙酰基硫代)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-基乙酸酯
将硫代乙酸钾(4.15kg，36.3mol)添加到3-(((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-基乙酸酯(中间体15，8.62kg，96.1wt％，23.0mol)和MeCN(86L)的混合物中，同时保持温度低于25℃。将混合物在15℃-20℃搅拌3h。然后添加EtOAc(86L)，随后添加水(86L)。彻底混合后，将下层除去。将上层用两份水性NaCl(15wt％，每份86L)洗涤，然后进行在低于40℃真空蒸馏至小于29L、然后添加MTBE(86L×3，且在最后的循环中为60L)的四个循环。将混合物在30℃-35℃搅拌至少1h，冷却至低于10℃，然后在低于10℃搅拌至少1h，然后缓慢添加庚烷(86L)。过滤之前，将浆液冷却至0℃-5℃并保持至少1h。将滤饼用庚烷(17L)洗涤，然后在35℃-40℃的真空烘箱中干燥，以给出3-(((3-((乙酰硫代)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-基乙酸酯(中间体16，8.44kg，97wt％，89％)；m/z(ES+),[M+H]+＝401。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,27℃)δ2.28(s,3H),2.45(s,3H),3.75(s,3H),3.91(s,2H),4.42(s,2H),6.04(s,1H),7.36(d,1H),7.53(ddd,1H),7.58(ddd,1H),7.82(d,1H),7.85(d,1H),7.90(d,1H)。
中间体17：(Ra)-(+)-甲基17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-戊氮杂庚环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸酯
在0℃-30℃下，经15min，将甲磺酸酐(1.20kg，6.89mol)在MeCN(2.5L)中的溶液添加到(Ra)-甲基6-氯-7-(3-(羟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(中间体9，1.19kg，97.6wt％，2.86mol)和N,N-二异丙基乙胺(1.5L，8.6mol)在THF(8.7L)中的溶液中，随后用MeCN(0.3L)进行管线洗涤。将所得溶液在20℃下搅拌5h，然后冷却至约-5℃。同时，通过在低于30℃下分部分添加(每部分0.25kg)至MeCN(13L)来制备LiI(1.53kg，11.4mol)溶液。在大约-5℃下，经20min将LiI溶液逐渐添加到甲磺酰化反应混合物中，随后用MeCN(1.2L)进行管线洗涤。将所得浆液升温至5℃并在该温度下搅拌5h，之后冷却至约-15℃并保持16h。顺序地添加甲苯(5.8L)、水(11.6L)，然后添加盐酸(37wt％，0.23L，2.8mol)在水(1.1L)中的溶液，随后用水(0.12L)进行管线洗涤。在整个添加过程中，反应混合物的温度保持在或低于-9℃。除去下层，向上层添加水(11.6L)，搅拌得到的混合物并加热至0℃，将下层除去并且在约0℃下用水(每次洗涤用11.6L)洗涤上层两次，在沉降之前充分混合并且每次除去下层。然后通过在减压(210mbar-250mbar，30℃至52℃)下蒸馏去除溶剂(8L)来浓缩反应器中剩余的经洗涤的溶液，之后用MeCN(2.9L)稀释并在500mbar下回流30min，以彻底将溶液除气。然后将其冷却并保持在0℃持续69h(经周末)，之后在长时间保持期间任何空气进入的情况下在氮气下重复减压回流。然后将甲基6-氯-7-[3-(碘甲基)-1,5-二甲基-吡唑-4-基]-1-甲基-3-(3-甲基磺酰氧基丙基)吲哚-2-甲酸酯的该溶液冷却至-14℃。
同时，将3-(((3-((乙酰硫代)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-基乙酸酯(中间体16，1.40kg，97.8wt％，3.42mol)和MeOH(7.25L)的混合物加热至回流并在氮气下保持回流持续30min，之后冷却至0℃。然后经10min逐渐添加甲醇甲醇钠(25wt％，1.6L，7.0mol)，之后将所得溶液加温至20℃并保持在此温度持续1.7h。在约-15℃下经20min将一部分该溶液(约0.35M；6.6L，约2.3mol)逐渐添加到上述甲基6-氯-7-[3-(碘甲基)-1,5-二甲基-吡唑-4-基]-1-甲基-3-(3-甲基磺酰氧基丙基)吲哚-2-甲酸酯溶液中。将所得混合物保持在-10℃下持续1.4h。添加另一部分的3-(((1-甲基-3-(硫代甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)硫代)萘-1-醇二钠溶液(约0.35M；1.5L，约0.53mol)，之后将反应混合物保持在-10℃持续18h。将混合物加温至20℃并从反应容器中取出，随后用MeOH(0.6L)冲洗。装填DMSO并将其在搅拌下加热至100℃。然后将中间体溶液(约15L)在100℃下经2.8h泵回到反应器中，随后用DMSO(0.6L)冲洗。将反应混合物保持在100℃持续0.8h，然后将其冷却至略低于60℃后，添加甲苯(29L)和水(5.8L)。将混合物的温度调节至50℃，然后添加水性NaOH(50wt％，160g，2.02mol)和水(0.9L)的混合物，随后用水(0.12L)冲洗。10min后，除去下层。将上层在53℃下用NaCl(1.74kg)在水(18.6L)中的溶液洗涤，然后通过在160mbar和夹套温度85℃下蒸馏去除溶剂(6L)进行浓缩，以给出粗产物(19.2kg，6.1wt％，1.7mol)的甲苯溶液。将其与另一种从(Ra)-甲基6-氯-7-(3-(羟甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸酯(中间体9，1.19kg，98.0wt％，2.87mol)按照相同的程序制备的这样的溶液(18.6kg，5.7wt％，1.5mol)合并。在
二氧化硅(3.0kg，10μm粒径，
孔径)的压缩柱(20cm直径×22cm长)上用甲苯和乙醇的混合物洗脱(大致体积比93％的甲苯:7％乙醇)来通过色谱法分部分纯化合并的溶液(每部分0.84L，51个部分)。将产物级分分两部分在50℃减压蒸发，直到蒸馏停止，以给出泡沫状产物(91g和2.40kg)。将批料溶于DMSO(148g和3.22kg)中，以给出(Ra)-(+)-甲基17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-戊氮杂庚环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020, 24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸酯(中间体17，239g，32.2wt％，0.112mol和5.63kg，37.9wt％，3.11mol)的DMSO溶液，合并产率为56％；m/z(ES+),[M+H]+＝686。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,27℃)δ1.97(s,3H),2.16-2.27(m,1H),2.32-2.42(m,1H),2.89(d,1H),3.08(d,1H),3.07-3.14(m,1H),3.16(d,1H),3.36-3.42(m,1H),3.43(d,1H),3.48(s,3H),3.69(s,3H),3.76(s,3H),3.77-3.83(m,1H),3.84(s,3H),4.13(td,1H),4.22(d,1H),4.29(d,1H),4.77(s,1H),6.65(d,1H),7.18(d,1H),7.39-7.40(m,1H),7.44-7.48(m,1H),7.47-7.51(m,1H),7.71-7.74(m,1H),7.90(d,1H),8.08-8.12(m,1H)。
化合物1：(Ra)-(+)-17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-戊氮杂庚环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸
(Ra)-(+)-甲基17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-戊氮杂庚环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸酯(中间体17，37.9wt％于DMSO中，含有57.3wt％DMSO；2.81kg，1.55mol)，将DMSO(2.81kg)和乙醇(1.68kg)装填入20L反应器中，并将溶液在搅拌下加热至50℃。然后添加NaOH(50wt％于水中；186g，2.33mol)，随后添加水(267mL)管线洗涤液。1.5h后，添加乙酸(267mL，4.66mol)。然后添加水性乙醇(34.5wt％；3.0L)，随后添加形式A(Ra)-(+)-17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-戊氮杂庚环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸一水合物(0.8g，0.001mol)结晶晶种。将混合物在50℃搅拌4.5h，然后逐渐添加另外两份(4.2和1.3L)水性乙醇(34.5wt％)(分别经4.1h和0.7h)。经2h将浆液冷却至20℃并在20℃下保持17h。抽吸过滤浆液，将滤饼用水性乙醇(34.5wt％；每次洗涤用2.7L)洗涤两次，之后在40℃真空烘箱中干燥，以给出形式A(Ra)-(+)-17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧杂-2,9-二硫杂-5,6,12,13,22-戊氮杂庚环[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]三十八碳-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-十三烯-23-甲酸一水合物(化合物1，1.01kg，99.4wt％，≥99.9％e.e.，94％)；m/z(ES+),[M+H]+＝672。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,27℃)δ1.96(s,3H),2.16-2.28(m,1H),2.30-2.42(m,1H),2.88(d,1H),3.06(ddd,1H),3.12(d,1H),3.18(d,1H),3.42(d,1H),3.41-3.48(m,1H),3.51(s,3H),3.72(s,3H),3.75(s,3H),3.84(td,1H),4.09(td,1H),4.25(d,1H),4.28(d,1H),4.75(s,1H),6.67(d,1H),7.13(d,1H),7.37-7.40(m,1H),7.43-7.47(m,1H),7.45-7.50(m,1H),7.68-7.74(m,1H),7.84(d,1H),8.07-8.13(m,1H),13.36(bs,1H)。
手性纯度分析HPLC方法细节：柱＝ChiralPakIE-3，3μm 4.6x 250mm；温度＝40℃流动相＝50:50乙醇:含有0.1％TFA的己烷(按体积计)，流速0.8mL/min；在305nm处通过UV检测；注射体积＝10μL(这可以调整为达到合适的检测限)；Ra和Sa对映异构体的保留时间分别为8.5和11.5min。
形式A的XRPD如图1所示，并且结果列表如下(表1)。
表2.形式A的XRPD峰
DSC分析表明形式A具有在约121℃开始并且在约158℃达到峰的脱溶剂的吸热事件，随后是在约181℃开始并且在约194℃达到峰的熔融/分解的吸热事件。TGA表明形式A展现出从约25℃加热至约160℃后约4.0％的质量损失。形式A的代表性DSC/TGA热谱图示于图2中。
单晶体结构分析证明形式A是一水合物形式。晶体学数据：空间群单斜晶系P2(1)，晶胞尺寸：
β＝90.23(2)°，
X射线粉末衍射(XRPD)分析
XRPD分析使用BrukerD4衍射仪进行，该衍射仪可商购自布鲁克AXS公司(BrukerAXS IncTM)(麦迪逊，威斯康星州)。该XRPD光谱通过将用于分析的材料样品(约20mg)安装在单硅晶体晶片支架上(例如，布鲁克硅零背景X射线衍射样品架)并且借助于显微镜载片将该样品铺展成薄层获得。将该样品以30转/分钟旋转(以改善计数统计)并且用由在40kV和40mA下操作的铜制长细聚焦管产生的具有1.5406埃(即，约1.54埃)的波长的X射线来照射。以θ-θ模式中在从2°至40°的2-θ的范围内，使样品每0.02°的2-θ增量(连续扫描模式)暴露1秒。运行时间为31min41s。
XRPD 2θ值可在合理的范围内变化，例如在±0.2°的范围内变化，并且当由于各种各样的原因(包括例如优选的方向)对基本上相同的晶体形式进行测量时XRPD强度可能变化。XRPD的原理被描述于出版物中，例如吉卡瓦佐(Giacovazzo,C.)等人(1995)晶体的基本原理(Fundamentals of Crystallography)，牛津大学出版社；詹金斯(Jenkins),R.和斯奈德,R.L.(1996),对X射线粉末衍射的介绍(Introduction to X-RayPowderDiffractometry),约翰威利父子出版公司(John Wiley&Sons),纽约；和克卢格(Klug),H.P.&亚历山大(Alexander),L.E.(1974),X-射线衍射程序(X-ray DiffractionProcedures),约翰威利父子出版公司(JohnWiley and Sons),纽约(New York)。
DSC分析
对于根据标准方法制备的样品，使用可获得自TA
(纽卡斯尔，特拉华州)的Q SERIESTM Q1000DSC热量计进行DSC分析。将样品(大约2mg)称量到铝样品盘中并且转移到该DSC。将该仪器用氮气以50mL/min吹扫并且使用约10℃/分钟的动态加热速率收集在约22℃与300℃之间的数据。将热数据使用标准软件，例如，来自TA
的通用v.4.5A进行分析。
热重量分析(TGA)
对于根据标准方法制备的样品，使用可从TA仪器
(纽卡斯尔，特拉华州)获得的Q SERIESTM Q5000热重量分析仪进行TGA。将样品(大约5mg)放入铝样品盘中并且转移到TGA炉内。将该仪器用氮气以50mL/min吹扫，并且使用10℃/分钟的动态加热速率收集在25℃与300℃之间的数据。将热数据使用标准软件，例如，来自TA
的通用v.4.5A进行分析。
实例1：化合物1的体外活性
半胱天冬酶活性测定：这是用于在用Mcl-1抑制剂处理6h之后测量在MOLP-8(多发性骨髓瘤)、KMS-12-BM(多发性骨髓瘤)、MV4；11(急性骨髓性白血病)、和NCI-H23(非小细胞肺癌)细胞中诱导细胞凋亡的细胞测定。在第一天，将3000个(MOLP-8，KMS-12-BM，MV4；11)或1250(NCI-H23)个细胞/孔接种在384-孔白色微板中的50μL的生长培养基(IMDM+10％FBS+2mM L-Glu用于MV4；11，并且RPMI-1640+10％FBS+2mM L-Glu用于所有其他类)中，并且孵育过夜(37℃，5％C02，80％RH)。在第二天，将这些细胞使用ECHO声学液体处理器(10点半-对数连续稀释，31.5μm最高浓度，0.3％最终DMSO浓度)用化合物I进行处理。孵育(37℃，5％C02，80％RH)6h之后，将25μL的半胱天冬酶-Glo 3/7试剂(普洛麦格公司(Promega))添加至每个孔中，并且将这些板在室温下避光孵育30min。使用Infinite M200酶标仪(帝肯公司(Tecan))以100ms积分时间记录发光。使用GeneData分析软件计算EC50值并示于下表2中。
表2.来自体外半胱天冬酶活性测定的结果
Claims (1)
1.一种选自以下项的化合物：
或其盐。
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