EA038226B1 - Синтез ингибитора mcl-1 - Google Patents

Синтез ингибитора mcl-1 Download PDF

Info

Publication number
EA038226B1
EA038226B1 EA201992235A EA201992235A EA038226B1 EA 038226 B1 EA038226 B1 EA 038226B1 EA 201992235 A EA201992235 A EA 201992235A EA 201992235 A EA201992235 A EA 201992235A EA 038226 B1 EA038226 B1 EA 038226B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
mol
solvent
dimethyl
mixture
Prior art date
Application number
EA201992235A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201992235A1 (ru
Inventor
Крейг Стюарт
Саймон Харди
Эндрю Старк
Александер Хирд
Цин Е
Сяолань Чжен
Кати Феррар
Ян Кук
Дебазис Хазра
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of EA201992235A1 publication Critical patent/EA201992235A1/ru
Publication of EA038226B1 publication Critical patent/EA038226B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/02—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides
    • C07C245/06—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/74—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/76—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Abstract

В изобретении предложено соединениеили его соль.

Description

Уровень техники
Ассоциированный с клетками при миелоидном лейкозе белок 1 (Mcl-1) является важным антиапоптозным членом семейства белков BCL-2 и основным регулятором выживания клеток. Амплификацию гена MCL1 и/или сверхэкспрессию белка Mcl-1 наблюдали при многих типах рака, и он обычно вовлечен в развитие опухоли. В действительности, MCL1 является одним из наиболее часто амплифицируемых генов при раке у человека. Во многих злокачественных новообразованиях Mcl-1 является критическим фактором выживания, и было показано, что он опосредует устойчивость к лекарственным средствам в отношении ряда противораковых средств.
Mcl-1 способствует выживанию клеток путем связывания с проапоптозными белками, такими как Bim, Noxa, Bak и Bax, и нейтрализации индуцирующих их гибель видов активности. За счет этого подавление Mcl-1 обеспечивает высвобождение данных проапоптозных белков, зачастую приводя к индукции апоптоза в опухолевых клетках, зависимых от Mcl-1 в отношении выживания. Следовательно, терапевтически целенаправленное воздействие на Mcl-1 отдельно или в комбинации с другими средствами терапии является многообещающей стратегией лечения множества злокачественных новообразований и преодоления устойчивости к лекарственному средству при многих видах рака у человека. Соединение с химическим названием (Ra)-(+)-17-хлор-5,13,14,22-тетраметил-28-окса-2,9-дитиа-5,6,12,13,22-пентааза гептацикло[27.7.1.14,7 011,15.016,21.020,24 030,35]октатриаконта-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33 тридекаен-23-карбоновая кислота (называемое соединение 1):
является сильным ингибитором Mcl-1, описанным более подробно ниже. Соответственно, существует необходимость в разработке новых способов синтеза соединения 1 эффективным образом.
Краткое описание изобретения
В данном документе предусмотрены способы и промежуточные соединения, применяемые для синтеза соединения 1:
В некоторых вариантах осуществления раскрыты следующие промежуточные соединения и любые их соли, и их синтез:
- 1 038226
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма формы A моногидрата (Ra)-17-хлор5,13,14,22-тетраметил-28-окса-2,9-дитиа-5,6,12,13,22-пентаазагептацикло[27.7ЛЛ4’7 011’15.016’21.020’24 030’35]октатриаконта-1(37),4(38),6,И,14,16,18,20,23,29,31,33,35-тридекаен-23карбоновой кислоты.
На фиг. 2 показаны термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термогравиметрического анализа (TGA) формы A (моногидрата Ra)-17-хлор-5,13,14,22-тетраметил-28-окса-2,9дитиа-5,6,12,13,22-пентаазагептацикло[27.7ЛЛ4,7.011,15.016,21.020,24.030,35]октатриаконта1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-тридекаен-23-карбоновой кислоты.
Подробное описание изобретения
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлены способы и промежуточные соединения, применяемые для синтеза (Ra)-(+)-17-хлор-5,13,14,22-тетраметил-28-окса-2,9-дитиа5,6,12,13,22-пентаазагептацикло[27.7ЛЛ4,7 011,15.016,21.020,24 030,35]октатриаконта1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-тридекан-23-карбоновой кислоты (соединение 1):
- 2 038226
соединение 1.
Соединение 1 представляет собой сильный ингибитор Mcl-1, как проиллюстрировано в примере 1 ниже, и может применяться при лечении рака, включая гематологические злокачественные опухоли, острый миелоидный лейкоз, множественную миелому, лимфому из клеток мантийной зоны, хронический лимфоцитарный лейкоз, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому и солидные опухоли, например, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), мелкоклеточный рак легкого (SCLC), рак молочной железы, нейробластому, рак предстательной железы, меланому, рак поджелудочной железы, рак матки, эндометрия и толстой кишки. Вследствие структурной сложности соединения 1 достижение эффективного синтеза может быть важным аспектом в разработке соединения 1 в качестве потенциального средства для лечения рака.
Промежуточные соединения
В некоторых вариантах осуществления раскрыт (E/Z)-диметил-2-(2-(2-бром-3хлорфенил)гидразоно)гександиоат (промежуточное соединение 1):
где R1 представляет собой защитную группу или водород. В некоторых вариантах осуществления
R1 представляет собой п-метоксибензил. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (a) представляет собой (±)-3-(2-карбоксиэтил)-6-хлор-7-(3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-1,5-диметил-1Hпиразол-4-ил)-1-метил-1H-индол-2-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 6):
В некоторых вариантах осуществления раскрыто соединение формулы (e):
- 3 038226 где R1 представляет собой защитную группу или водород. В некоторых вариантах осуществления
R1 представляет собой п-метоксибензил. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (b) представляет собой соль (Ra)-3-(2-карбоксиэтил)-6-хлор-7-(3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-1,5диметил-1 H-пиразол-4-ил)-1 -метил-1 H-индол-2-карбоновой кислоты - (1R)-1 -(2-нитрофенил)этанамина (1:1) (промежуточное соединение 7):
промежуточное соединение 7.
В некоторых вариантах осуществления раскрыт метил-5-(((4-гидроксинафталин-2-ил)тио)метил)-1метил-1H-пиразол-3-карбоксилат (промежуточное соединение 12):
промежуточное соединение 12.
В некоторых вариантах осуществления раскрыт 3-(((3-(гидроксиметил)-1-метил-1H-пиразол-5ил)метил)тио)нафталин-1-ол (промежуточное соединение 13):
В некоторых вариантах осуществления раскрыт 3-(((3-(хлорметил)-1-метил-1H-пиразол-5ил)метил)тио)нафталин-1-ол (промежуточное соединение 14):
промежуточное соединение 14.
В некоторых вариантах осуществления раскрыт 3-(((3-(хлорметил)-1-метил-1H-пиразол-5ил)метил)тио)нафталин-1-ила ацетат (промежуточное соединение 15):
- 4 038226
промежуточное соединение 15.
В некоторых вариантах осуществления раскрыт 3-(((3-((ацетилтио)метил)-1-метил-1H-пиразол-5ил)метил)тио)нафталин-1-ила ацетат (промежуточное соединение 16):
промежуточное соединение 16.
Синтез
В некоторых вариантах осуществления раскрыт способ синтеза (E/Z)-диметил 2-(2-(2-бром-3хлорфенил)гидразоно)гександиоата (промежуточного соединения 1):
промежуточное соединение 1, включающий стадии (i) приведения в контакт 2-бром-3-хлоранилина с метил-2-оксоциклопентан-1карбоксилатом в присутствии диазотирующего средства в кислотной водной системе; (ii) добавления метил-2-оксоциклопентан-1-карбоксилата и водного основания к кислотной водной системе; (iii) выделения полученного гидразона; (iv) приведения в контакт гидразона с кислотным раствором и (v) вьщеления (E/Z)-диметил 2-(2-(2-бром-3-хлорфенил)гидразоно)гександиоата (промежуточного соединения 1). В некоторых вариантах осуществления диазотирующее средство представляет собой NaNO2, Ca(NO2)2 или KNO2. В некоторых вариантах осуществления диазотирующее средство представляет собой NaNO2. В некоторых вариантах осуществления кислотная водная система содержит протонсодержащую кислоту и воду. В некоторых вариантах осуществления протонсодержащая кислота представляет собой хлористоводородную кислоту. В некоторых вариантах осуществления водное основание представляет собой ацетат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, карбонат калия, карбонат натрия или фосфат калия. В некоторых вариантах осуществления водное основание представляет собой ацетат калия. В некоторых вариантах осуществления кислотный раствор содержит кислоту и спирт. В некоторых вариантах осуществления кислотный раствор содержит концентрированную серную кислоту и метанол, метансульфоновую кислоту и метанол или п-толуолсульфоновую кислоту и метанол. В некоторых вариантах осуществления кислотный раствор содержит концентрированную серную кислоту и метанол.
В некоторых вариантах осуществления раскрыт способ синтеза метил-7-бром-6-хлор-3-(3-метокси3-оксопропил)-1H-индол-2-карбоксилата (промежуточного соединения 2):
промежуточное соединение 2, включающий стадии (i) приведения в контакт (E/Z)-диметил 2-(2-(2-бром-3хлорфенил)гидразоно)гександиоата (промежуточного соединения 1) с кислотным раствором и (ii) вьщеления метил-7-бром-6-хлор-3-(3 -метокси-3 -оксопропил)-1 H-индол-2-карбоксилата (промежуточного соединения 2). В некоторых вариантах осуществления кислотный раствор содержит кислоту и спирт. В некоторых вариантах осуществления кислотный раствор содержит концентрированную серную кислоту
- 5 038226 и метанол, метансульфоновую кислоту и метанол или п-толуолсульфоновую кислоту и метанол. В некоторых вариантах осуществления кислотный раствор содержит концентрированную серную кислоту и метанол. В некотором варианте осуществления способ синтеза промежуточного соединения 2 дополнительно включает стадию нагревания кислотного раствора перед выделением промежуточного соединения 2.
В некоторых вариантах осуществления раскрыт способ синтеза соединения формулы (a):
где R1 представляет собой защитную группу или водород, включающий стадии: (i) приведения в контакт этил 1,5-диметил-1H-пиразол-3-карбоксилата с восстанавливающим средством в присутствии первого растворителя с образованием первого раствора; (ii) выделения (1,5-диметил-1H-пиразол-3ил)метанола; (iii) приведения в контакт (1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метанола с бромирующим средством в присутствии второго растворителя с образованием (4-бром-1,5-диметил-1H-пиразол-3ил)метанола; (iv) выделения (4-бром-1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метанола; (v) приведения в контакт (4-бром-1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метанола с основанием, необязательно катализатором межфазового переноса и предшественником защитной группы в третьем растворителе и (v) выделения соединения формулы (a). В некоторых вариантах осуществления восстанавливающее средство выбрано из алюмогидрида лития (LAH), гидрида диизобутилалюминия (DIBAL), борогидрида лития (LiBH4), бис(2метоксиэтокси)алюминий гидрида натрия (Red-Al®) и борогидрида натрия (NaBH4). В некоторых вариантах осуществления восстанавливающее средство представляет собой алюмогидрид лития. В некоторых вариантах осуществления первый растворитель выбран из толуола, THF, 2-метилтетрагидрофурана, МТВЕ, метанола, этанола и диэтилового эфира. В некоторых вариантах осуществления первый растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В некоторых вариантах осуществления второй растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В некоторых вариантах осуществления бромирующее средство представляет собой 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (DBDMH). В некоторых вариантах осуществления бромирующее средство представляет собой N-бромсукцинимид. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия, гидрид лития или гидрид калия. В некоторых вариантах осуществления применяют катализатор межфазового переноса, например, Bu4N-HSO4 или бензилтриметиламмония хлорид. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой гидроксид калия, и катализатор межфазового переноса представляет собой тетрабутиламмония бисульфат. В некоторых вариантах осуществления предшественник защитной группы представляет собой 1-(хлорметил)-4-метоксибензол. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой п-метоксибензил. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (a) представляет собой 4-бром-3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-1,5-диметил-1Hпиразол (промежуточное соединение 3):
В некоторых вариантах осуществления раскрыт способ синтеза соединения формулы (b):
где R1 представляет собой защитную группу или водород, включающий стадии: (i) приведения в контакт соединения формулы (a) с металлирующим средством в присутствии растворителя; (ii) добавления 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана; (iii) добавления раствора кислотного растворителя и (iv) выделения соединения формулы (b). В некоторых вариантах осуществления металлирующее средство представляет собой н-бутиллитий. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В некоторых вариантах осуществления раствор на основе кислотного растворителя содержит уксусную кислоту и толуол. В некоторых вариантах осуществления R1
- 6 038226 представляет собой п-метоксибензил. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (a) представляет собой 4-бром-3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-1,5-диметил-Ш-пиразол (промежуточное соединение 3). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (b) представляет собой 3(((4-метоксибензил)окси)метил)-1,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Шпиразол (промежуточное соединение 4):
промежуточное соединение 4.
В некоторых вариантах осуществления раскрыт способ синтеза соединения формулы (с):
где R1 представляет собой защитную группу или водород, включающий стадии: (i) приведения в контакт соединения формулы (b) с метил 7-бром-6-хлор-3-(3-метокси-3-оксопропил)-1H-индол-2карбоксилатом (промежуточным соединением 2) с палладиевым катализатором в присутствии основания и растворителя и (ii) выделения соединения формулы (с). В некоторых вариантах осуществления палладиевый катализатор выбран из тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), бис(ди-трет-бутил(4диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) и 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия дихлорида. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой карбонат калия или фосфат калия. В некоторых вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой 1,1'бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия дихлорид. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой диоксан, воду или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой п-метоксибензил. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (b) представляет собой 3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-1,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (промежуточное соединение 4). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (с) представляет собой (±)-метил 6-хлор-3-(3-метокси-3-оксопропил)-7-(3-(((4метоксибензuл)окси)метил)-1,5-диметuл-1H-пиразол-4-ил)-1H-индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 5):
- 7 038226
В некоторых вариантах осуществления раскрыт способ синтеза соединения формулы (d):
где R1 представляет собой защитную группу или водород, включающий стадии (i) приведения в контакт соединения формулы (с) с метилирующим средством в растворителе; (ii) обработки полученного метилированного производного с помощью реагента для сложноэфирного гидролиза и (iii) выделения соединения формулы (d). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (с) представляет собой промежуточное соединение 5. В некоторых вариантах осуществления реагент для сложноэфирного гидролиза представляет собой основание в виде гидроксида, выбранное из гидроксида лития, гидроксида калия и гидроксида натрия. В некоторых вариантах осуществления метилирующее средство выбрано из метилиодида, диметилсульфата и диметилформамида-диметилацеталя (DMF-DMA). В некоторых вариантах осуществления метилирующее средство представляет собой диметилформамид-диметилацеталь. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой толуол.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой п-метоксибензил. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (с) представляет собой (±)-метил-6-хлор-3-(3-метокси-3оксопропил)-7-(3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-1,5-диметил-1 H-пиразол-4-ил)-1 Н-индол-2карбоксилат (промежуточное соединение 5). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (d) представляет собой (±)-3-(2-карбоксиэтил)-6-хлор-7-(3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-1,5диметил-1H-пиразол-4-ил)-1-метил-1H-индол-2-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 6):
где R1 представляет собой защитную группу или водород, включающий стадии: (i) приведения в контакт соединения формулы (d) с (1R)-1-(2-нитрофенил)этанамина гидрохлоридом в присутствии основания и растворителя и (ii) выделения соединения формулы (e). В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой гидроксид натрия, гидроксид калия, диизопропилэтиламин или триэтиламин. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой гидроксид натрия. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой воду, THF, метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, метилэтилкетон или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой воду, этанол или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой п-метоксибензил. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (d) представляет (±)-3-(2-карбоксиэтил)-6-хлор-7-(3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-1,5-диметил-1Hпиразол-4-ил)-1-метил-1H-индол-2-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 6). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (e) представляет собой соль (Ra)-3-(2-карбоксиэтил)-6
- 8 038226 хлор-7-(3 -(((4-метоксибензил)окси)метил)- 1,5-диметил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 -метил-1 Н-индол-2карбоновой кислоты - (1R)-1-(2-нитрофенил)этанамина (1:1) (промежуточное соединение 7):
В некоторых вариантах осуществления раскрыт способ синтеза (Ra)-метил 6-хлор-7-(3(гидроксиметил)-1,5 -диметил-1 H-пиразол-4-ил)-3 -(3 -метокси-3 -оксопропил)-1 -метил-1 Н-индол-2карбоксилата (промежуточного соединения 8):
N-N промежуточное соединение 8, включающий стадии (i) приведения в контакт соединения формулы (e) с кислотой в присутствии первого растворителя; (ii) выделения компонента, представляющего собой свободную кислоту, соединения формулы (e); (iii) обработки свободной кислоты с помощью метилирующего средства или метанола во втором растворителе; (iv) удаления защитной группы, необязательно в третьем растворителе, и (v) выделения (Ra)-метил-6-хлор-7-(3-(гидроксиметил)-1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-(3-метокси-3оксопропил)-1-метил-1H-индол-2-карбоксилата (промежуточного соединения 8). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (e) представляет собой соль (Ra)-3-(2-карбоксиэтил)-6-хлор-7-(3(((4-метоксибензил)окси)метил)-1,5-диметил-1 H-пиразол-4-ил)-1 -метил-1 H-индол-2-карбоновой кислоты - (1R)-1-(2-нитрофенил)этанамина (1:1) (промежуточное соединение 7). В некоторых вариантах осуществления первый растворитель представляет собой тетрагидрофуран, толуол или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления метилирующее средство представляет собой DMF-DMA. В некоторых вариантах осуществления второй растворитель представляет собой толуол. В некоторых вариантах осуществления третий растворитель представляет собой метанол. В некоторых вариантах осуществления защитную группу удаляют с помощью ацетилхлорида. В некоторых вариантах осуществления защитную группу удаляют с помощью ацетилхлорида в метаноле. В некоторых вариантах осуществления защитную группу удаляют с помощью кислоты, например, хлористоводородной кислоты, образованной in situ посредством реакции ацетилхлорида с метанолом.
В некоторых вариантах осуществления раскрыт способ синтеза (Ra)-метил-6-хлор-7-(3(гидроксиметил)-1,5 -диметил-1 H-пиразол-4-ил)-3 -(3 -гидроксипропил)-1 -метил-1 H-индол-2-карбоксилата (промежуточного соединения 9):
N—N \ промежуточное соединение 9, включающий стадии (i) приведения в контакт (Ra)-метил-6-хлор-7-(3-(гидроксиметил)-1,5-диметил1 H-пиразол-4-ил)-3-(3-метокси-3-оксопропил)-1 -метил-1 H-индол-2-карбоксилата (промежуточного со- 9 038226 единения 8) с восстанавливающим средством в присутствии растворителя и (ii) выделения (Ra)-метил-6хлор-7-(3 -(гидроксиметил)-1,5-диметил-1 H-пиразол-4-ил)-3 -(3-гидроксипропил)-1 -метил-1 Н-индол-2карбоксилата (промежуточного соединения 9). В некоторых вариантах осуществления восстанавливающее средство представляет собой диизобутилалюминийгидрид. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой THF, гексан или их комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления раскрыт способ синтеза метил-5-(хлорметил)-1-метил-1Hпиразол-3-карбоксилата (промежуточного соединения 10):
промежуточное соединение 10, включающий стадии (i) приведения в контакт диметил-1-метил-1H-пиразол-3,5-дикарбоксилата с восстанавливающим средством в присутствии растворителя; (ii) выделения метил-3-(гидроксиметил)-1метил-1H-пиразол-5-карбоксилата; (iii) приведения в контакт метил-3-(гидроксиметил)-1-метил-1Hпиразол-5-карбоксилата с хлорирующим средством и (iv) выделения метил-5-(хлорметил)-1-метил-1Hпиразол-3-карбоксилата (промежуточного соединения 10). В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой смесь метанола и 2-метилтетрагидрофурана. В некоторых вариантах осуществления восстанавливающее средство представляет собой борогидрид натрия или борогидрид лития. В некоторых вариантах осуществления восстанавливающее средство представляет собой борогидрид натрия. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой метанол, этанол, воду, 2-метилтетрагидрофуран, диметилацетамид, DCM, THF, циклопентилметиловый эфир, ацетонитрил или их смесь. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой смесь метанола и 2метилтетрагидрофурана.
В некоторых вариантах осуществления раскрыт способ синтеза 3-(ацетилтио)нафталин-1-илацетата (промежуточного соединения 11):
ОАс промежуточное соединение 11, включающий стадии (i) приведения в контакт натрия 4-гидроксинафталин-2-сульфоната с трифенилфосфином и йодом в растворителе; (ii) выделения 3-меркаптонафталин-1-ола; (iii) приведения в контакт 3-меркаптонафталин-1-ола с ацилирующим средством в присутствии основания в виде амина и нуклеофильного катализатора и (iv) выделения 3-(ацетилтио)нафталин-1-илацетата (промежуточного соединения 11). В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой ацетонитрил. В некоторых вариантах осуществления ацилирующее средство представляет собой уксусный ангидрид или ацетилхлорид. В некоторых вариантах осуществления ацилирующее средство представляет собой уксусный ангидрид. В некоторых вариантах осуществления основание в виде амина выбрано из триэтиламина, пиридина или диизопропилэтиламина. В некоторых вариантах осуществления основание в виде амина представляет собой триэтиламин. В некоторых вариантах осуществления нуклеофильный катализатор выбран из 4-диметиламинопиридина, пиридина и N-метилимидазола. В некоторых вариантах осуществления нуклеофильный катализатор представляет собой 4-диметиламинопиридин.
В некоторых вариантах осуществления раскрыт способ синтеза метил-5-(((4-гидроксинафталин-2ил)тио)метил)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксилата (промежуточного соединения 12):
О промежуточное соединение 12, включающий стадии (i) приведения в контакт 3-(ацетилтио)нафталин-1-илацетата (промежуточного соединения 11) с метил-5-(хлорметил)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксилатом (промежуточным соединением 10) в присутствии основания и растворителя и (ii) выделения 5-(((4-гидроксинафталин-2ил)тио)метил)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксилата (промежуточного соединения 12). В некоторых вариантах осуществления основание выбрано из карбоната калия, гидроксида лития, 1,8- 10 038226 диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, гидроксида натрия, гидроксида калия и этоксида натрия. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой карбонат калия. В некоторых вариантах осуществления растворитель выбран из метанола, этанола, воды и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой метанол.
В некоторых вариантах осуществления раскрыт способ синтеза 3-(((3-(гидроксиметил)-1-метил-1Hпиразол-5-ил)метил)тио)нафталин-1-ола (промежуточного соединения 13):
включающий стадии (i) приведения в контакт метил-5-(((4-гидроксинафталин-2-ил)тио)метил)-1метил-1H-пиразол-3-карбоксилата (промежуточного соединения 12) с восстанавливающим средством в растворителе и (ii) выделения 3-(((3-(гидроксиметил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метил)тио)нафталин-1ола (промежуточного соединения 13). В некоторых вариантах осуществления восстанавливающее средство представляет собой диизобутилалюминия гидрид. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой тетрагидрофуран, гексаны или их комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления раскрыт способ синтеза 3-(((3-(хлорметил)-1-метил-1Hпиразол-5-ил)метил)тио)нафталин-1-ола (промежуточного соединения 14):
включающий стадии (i) приведения в контакт 3-(((3-(гидроксиметил)-1-метил-1H-пиразол-5ил)метил)тио)нафталин-1-ола (промежуточного соединения 13) с хлорирующим средством и (ii) выделения 3-(((3-(хлорметил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метил)тио)нафталин-1-ола (промежуточного соединения 14). В некоторых вариантах осуществления растворитель выбран из THF, дихлорметана, диметилформамида и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилформамид. В некоторых вариантах осуществления хлорирующее средство представляет собой метансульфонилхлорид или тионилхлорид. В некоторых вариантах осуществления хлорирующее средство представляет собой метансульфонилхлорид. В некоторых вариантах осуществления стадия (i) дополнительно предусматривает хлорид лития.
В некоторых вариантах осуществления раскрыт способ синтеза 3-(((3-(хлорметил)-1-метил-1Hпиразол-5-ил)метил)тио)нафталин-1-илацетата (промежуточного соединения 15):
включающий стадии (i) приведения в контакт 3-(((3-(хлорметил)-1-метил-1H-пиразол-5ил)метил)тио)нафталин-1-ола (промежуточного соединения 14) с уксусным ангидридом, необязательно основанием в виде амина и нуклеофильным катализатором в растворителе и (ii) выделения 3-(((3(хлорметил)-1 -метил-1H-пиразол-5-ил)метил)тио)нафталин-1 -илацетата (промежуточного соединения 15). В некоторых вариантах осуществления основание в виде амина представляет собой триэтиламин. В некоторых вариантах осуществления нуклеофильный катализатор выбран из 4-диметиламинопиридина, N-метилимидазола или пиридина. В некоторых вариантах осуществления нуклеофильный катализатор представляет собой 4-диметиламинопиридин. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой ацетонитрил.
В некоторых вариантах осуществления раскрыт способ синтеза 3-(((3-((ацетилтио)метил)-1-метил- 11 038226
1Н-пиразол-5-ил)метил)тио)нафталин-1-илацетата (промежуточного соединения 16):
включающий стадии (i) приведения в контакт 3-(((3-(хлорметил)-1-метил-1H-пиразол-5ил)метил)тио)нафталин-1-илацетата (промежуточного соединения 15) с тиоацетатом калия в растворителе и (ii) выделения 3-(((3-((ацетилтио)метил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метил)тио)нафталин-1-илацетата (промежуточного соединения 16). В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой ацетонитрил.
В некоторых вариантах осуществления раскрыт способ синтеза (Ra)-(+)-метил-17-хлор-5,13,14,22тетраметил-28-окса-2,9-дитиа-5,6,12,13,22-пентаазагептацикло[27.7.1.14,7 011,15.016,21.020,24 030,35]октатриаконта-1 (3 7),4(3 8),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35 -тридекан-23 -карбоксилата:
промежуточное соединение 17, включающий стадии: (i) приведения в контакт (Ra)-метил-6-хлор-7-(3-(гидроксиметил)-1,5диметил-1 H-пирαзол-4-ил)-3 -(3 -гидроксипропил)-1 -метил-1 H-индол-2-карбоксилата (промежуточного соединения 9) с сульфонирующим средством в присутствии апротонного основания и растворителя с образованием первого раствора; (ii) добавления йодидной соли к первому раствору; (iii) выделения метил-6-хлор-7-[3-(йодметил)-1,5-диметил-пиразол-4-ил]-1-метил-3-(3-метилсульфонилоксипропил)индол2-карбоксилата; (iv) приведения в контакт 3-(((3-((ацетилтио)метил)-1-метил-1H-пирαзол-5ил)метил)тио)нафталин-1-ил ацетата (промежуточного соединения 16) с метоксидом натрия в метаноле с образованием второго раствора; (v) добавления метил-6-хлор-7-[3-(йодметил)-1,5-диметил-пиразол-4ил]-1-метил-3-(3-метилсульфонилоксипропил)индол-2-карбоксилата ко второму раствору и (vi) выделения (Ra)-(+)-метил 17-хлор-5,13,14,22-тетраметил-28-окса-2,9-дитиа-5,6,12,13,22-пентаазагептацик ло[27.7.1.14,7 011,15.016,21.020,24 030,35]октатриаконта-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-тридекан-23карбоксилата. В некоторых вариантах осуществления апротонное основание представляет собой диизопропилэтиламин или N-метилморфолин. В некоторых вариантах осуществления апротонное основание представляет собой диизопропилэтиламин. В некоторых вариантах осуществления сульфонилирующее средство выбрано из метансульфонилангидрида, метансульфонилхлорида и п-толуолсульфонового ангидрида. В некоторых вариантах осуществления сульфонирующее средство представляет собой метансульфонилангидрид. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой апротонный растворитель. В некоторых вариантах осуществления апротонный растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В некоторых вариантах осуществления йодидная соль представляет собой йодид лития.
- 12 038226
В некоторых вариантах осуществления раскрыт способ синтеза соединения 1:
N—N \ соединение 1, включающий стадии (i) приведения в контакт (Ra)-(+)-метил-17-хлор-5,13,14,22-тетраметил-28окса-2,9-дитиа-5,6,12,13,22-пентаазагептацикло[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24 030,35]октатриаконта1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-тридекаен-23-карбоксилата с реагентом для сложноэфирного гидролиза в растворителе и (ii) выделения (Ra)-(+)-17-хлор-5,13,14,22-тетраметил-28-окса-2,9-дитиа5,6,12,13,22-пентаазагептацикло[27.7.1.14,7 011,15.016,21.020,24 030,35]октатриаконта1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-тридекаен-23-карбоновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления реагент для сложноэфирного гидролиза представляет собой основание в виде гидроксида, выбранное из гидроксида лития, гидроксида натрия и гидроксида калия. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой гидроксид натрия. В некоторых вариантах осуществления растворитель выбран из метанола, этанола, изопропанола, DMSO, воды и их комбинаций.
Термин выделенный означает любой подходящий способ получения желаемого соединения из реакционной смеси. Термин выделенный включает экстракцию, фильтрацию, высушивание, кристаллизацию, выпаривание, хроматографию (например, HPLC, колоночную хроматографию), удаление металлических примесей и т.п. Термин выделенный включает способы получения неочищенных и очищенных соединений из реакционной смеси. В некоторых вариантах осуществления соединение можно выделить из реакционной смеси с помощью экстракции и далее можно осуществить следующую стадию реакции, даже если соединение не было очищено или удалено из растворителя. Специалист в данной области техники сможет определить подходящие способы выделения желаемого соединения из реакционной смеси.
Термин защитная группа включает гидроксильные защитные группы, например, бензил, пметоксибензил (РМВ), тетрагидропиранил (ТНР), п-метоксифенил (РМР) и трет-бутилдиметилсилил (TBDMS),
и т.п. Специалист в данной области техники сможет идентифицировать подходящие гидроксильные защитные группы без излишних экспериментов.
Термин предшественник защитной группы включает реагенты, которые добавляют защитные группы к необходимому фрагменту. В некоторых вариантах осуществления предшественник защитной группы представляет собой предшественник гидроксильной защитной группы, например бензилхлорид, 4-метоксифенол, бромметилпиразол, дигидропиран, п-метоксифенол, хлорметилпиразол, третбутилдиметилхлорсилан, трет-бутилдиметилхлорсилан и 1-(хлорметил)-4-метоксибензол. Специалист в данной области техники сможет идентифицировать подходящий предшественник гидроксильной защитной группы без излишних экспериментов.
Термин восстанавливающее средство включает алюмогидрид лития, борогидрид натрия, диизобу тилалюминия гидрид и т.п.
Термин растворитель включает неполярные растворители, апротонные растворители и протонные растворители. Термин неполярный растворитель включает пентан, циклопентан, гексан, гептан, циклогексан, бензол, толуол, хлороформ, диэтиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, трет
- 13 038226 бутилметиловый эфир, трет-амилметиловый эфир, дихлорметан и метилэтилкетон. Термин апротонный растворитель включает тетрагидрофуран, этилацетат, ацетон, диметилформамид, ацетонитрил, 2метилтетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметилацетамид и диметилсульфоксид. Термин протонный растворитель включает п-бутанол, изопропиловый спирт, н-пропанол, этанол, метанол, уксусную кислоту и воду. В некоторых вариантах осуществления растворитель может включать комбинации любых из вышеуказанных растворителей. Специалист в данной области техники сможет в рабочем порядке определить подходящий растворитель или комбинации растворителей для конкретной реакции.
Термин бромирующее средство включает 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (DBDMH) и Nбромсукцинимид (NBS).
Термин диазотирующее средство включает нитрит натрия (NaNO2), нитрит кальция (Ca(NO2)2) и нитрит калия (KNO2).
Термин металлирующее средство включает н-бутиллитий (n-BuLi).
Термин средство для сложноэфирного гидролиза включает гидроксид натрия (NaOH), гидроксид калия (KOH), гидроксид лития (LiOH), хлорид натрия (NaCl) и йодид лития (LiI).
Термин основание включает ацетат калия (KOAc), карбонат калия (K2CO3), карбонат натрия (Na2CO3), фосфат калия (K3PO4), гидроксид калия, гидроксид натрия, бис(триметилсилил)амид натрия (NaHMDS), бис(триметилсилил)амид лития (LiHMDS), гидрид натрия (NaH), трет-бутил аммония бисульфат, н-бутиллитий, трет-бутиллитий (t-BuLi), магний, цинк, гидроксид лития, диизопропиламид лития (LDA), амид натрия (NaNH2), трет-бутоксид калия, пиридин, триэтиламин (TEA), диизопропилэтиламин (DIEA), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), метоксид натрия (NaOMe) и этоксид натрия (NaOEt). Термин основание также включает основные катализаторы межфазового переноса, например, тетрабутиламмония бисульфат (Bu4HSO4), бензилтриметиламмония хлорид, полиэтиленгликоль и его производные, 18-краун-6 и другие краун-эфиры.
Термин кислота включает хлористоводородную кислоту (HCl), серную кислоту (H2SO4), птолуолсульфоновую кислоту (p-TsOH), метансульфоновую кислоту и уксусную кислоту. В некоторых вариантах осуществления кислота является концентрированной.
Термин спирт включает метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол и третбутиловый спирт.
Термин восстанавливающее средство включает алюминогидрид лития (LAH), комплекс борандиметилсульфид, комплекс боран-тетрагидрофуран, диизобутилалюминия гидрид (DIBAL), борогидрид лития (LiBH4), бис(2-метоксиэтокси)алюминий гидрид натрия (Red-Al®) и борогидрид натрия (NaBH4).
Термин метилирующее средство включает метилиодид, диметилсульфат и диметилформамиддиметилацеталь (DMF-DMA).
Термин ацилирующее средство включает уксусный ангидрид и ацетилхлорид.
Термин нуклеофильный катализатор включает диметиламинопиридин (DMAP), пиридин и Nметилимидазол.
Термин основание в виде амина включает триэтиламин, пиридин и диизопропилэтиламин.
Термин сульфонирующее средство включает тозиловый ангидрид, метансульфонилхлорид, птолуолсульфонилхлорид и метансульфонилангидрид.
Термин йодидная соль включает йодид лития, йодид натрия и йодид калия.
В некоторых вариантах осуществления термин палладиевый катализатор включает 1,1'-бис(дитрет-бутилфосфино)ферроценпалладия дихлорид, [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлор палладий(П) (Pd 188, PdCl2(dtbpf)), (R)-(-)-4,12-бис(дифенилфосфино)-[2.2]-парациклофан (R-Phanephos), (S)-(-)-4,12-бис(дифенилфосфино)-[2.2]-парациклофан (S-Phanephos), (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,1 '-бифенил) [2-(2'-амино-1,1'-бифенил)] палладия(П) метансульфонат (XPhos-G3 Palladacycle, XPhos-Pd-G3), (2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино1,1'-бифенил)]палладия(П) метансульфонат (RuPhos-G3-Palladacycle, RuPhos-Pd-G3), (2дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладия(П) метансульфонат (RuPhos-G3-Palladacycle, RuPhos-Pd-G3), [(2-дициклогексилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'триизопропил-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(И) метансульфонат (BrettPhos G3), tBuXPhos-Pd-G3, [(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'бифенил)]палладия(П) метансульфонат (tBu XPhos G3), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и бис(дитрет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П)
В некоторых вариантах осуществления соединение 1 может быть синтезировано, как представлено на схемах I-VII.
- 14 038226
Схема I
А Промежуточное соединение 1 Промежуточное соединение 2
A = i) NaNO2, водн. HCl; ii) метил-2-оксоциклопентан-1-карбоксилат, водн. KOAc; iii) H2SO4, MeOH B = H2SO4, MeOH.
Схема II
Промежуточное соединение 3 Промежуточное соединение 4
C = i) LiAlH4, THF; ii) NBS; iii) PMBCl, KOH, BU4NHSO4, THF
D = i) n-BuLi, THF; ii) i-PrOBPin.
Схема III
Промежуточное соединение 2 Промежуточное соединение 4 Промежуточное соединение 5
Промежуточное соединение 6 Промежуточное соединение 7
N-N N-N
Промежуточное соединение 8 Промежуточное соединение 9
E = Pd(ди-t-BPF) Cl2, K2CO3, 1,4-диоксан, H2O
F = i) DMF-DMA, PhMe; ii) водн. NaOH, MeOH
G = (1R)-1-(2-нитрофенил)этанамина гидрохлорид, NaOH, EtOH, H2O
H = i) водн. HCl, PhMe, THF; ii) DMF-DMA, PhMe; iii) AcCl, MeOH
I = iBu2AlH, THF.
Схема IV
Промежуточное соединение 10
J = i) NaBH4, MeOH, MeTHF.
- 15 038226
Схема V
Промежуточное соединение 11
K = i) PPh3, I2, MeCN; ii) Ac2O, Et3N, DMAP. '
Схема VI
Промежуточное Промежуточное Промежуточное соединение 10 соединение 11 соединение 12
Промежуточное соединение 13
Промежуточное
Промежуточное соединение 14 соединение 15
Промежуточное соединение 16
L = K2CO3, MeOH
M = i-Bu2AlH, THF
N = MeSO2Cl, LiCl, DMF O = Ac2O, DMAP, MeCN P = KSAc, MeCN.
Схема VII но
Промежуточное соединение 16
Промежуточное соединение 9
Промежуточное соединение 17
Соединение 1
Q = i) промежуточное соединение 9, (MeSO2)2O, i-Pr2NEt; ii) LiI, MeCN; iii) в отдельном сосуде, промежуточное соединение 16, NaOMe, MeOH; iv) раствор из iii) добавляли к соединению из ii) в MeCN;
- 16 038226
v) добавляли в горячий DMSO
R = NaOH, DMSO, EtOH, H2O.
Примеры
Аспекты настоящего изобретения могут быть дополнительно определены посредством ссылки на следующие неограничивающие примеры, в которых подробно описано получение некоторых соединений и промежуточных соединений из настоящего изобретения и способов для применения соединений по настоящему изобретению. Специалистам в данной области будет очевидно, что на практике могут быть осуществлены многие модификации как материалов, так и способов без отступления от объема настоящего изобретения.
Если не указано иное:
(i) все процедуры синтеза проводили при температуре окружающей среды, т.е. в диапазоне от 17 до 25°C и в атмосфере инертного газа, такого как азот, если не указано иное;
(ii) процедуры выпаривания проводили посредством ротационного выпаривания или путем использования оборудования Genevac или испарителя Biotage v10 при пониженном давлении;
(iii) процедуры очистки с помощью хроматографии на силикагеле проводили на автоматизированной системе Novasep Hipersep® или Teledyne Isco CombiFlash® Companion®, заполненной с применением Kromasil® 60-10-SIL на силикагеле (частицы размером 10 мкм, размер пор 60 А) или с применением предварительно заполненных колонок RediSep Rf Gold™ (20-40 мкм, сферические частицы), картриджей GraceResolv™ (силикагель Davisil®) или картриджей Silicycle (40-63 мкм);
(iv) хиральную аналитическую хроматографию проводили либо на Waters X5 SFC-MS с УФдетектированием, либо на Waters UPC2 SFC-MS с УФ- и ELSD-детектированием, или на системе Agilent 1100 HPLC с УФ-детектированием;
(v) значения выхода, при наличии, не обязательно максимально достижимы;
(vi) обычно структуру выделенных соединений подтверждали с помощью спектроскопии ЯМР; значения химического сдвига ЯМР измеряли по дельта-шкале с применением пика остаточного растворителя как внутреннего стандарта [спектры протонного магнитного резонанса определяли с применением спектрометра Bruker Ultrashield Avance III с частотой 500 МГц, оснащенным криозондом QCI, спектрометра Bruker Ultrashield Avance III с частотой 400 МГц, оснащенным криозондом BBFO, Bruker Avance 500 (500 МГц), Bruker Avance 400 (400 МГц), Bruker Avance 300 (300 МГц) или прибора Bruker DRX (300 МГц)]; измерения проводили при 27°C, если не указано иное; применяли следующие аббревиатуры: s, синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; m, мультиплет; dd, дублет дублетов; ddd, дублет дублета дублетов; br s, широкий сигнал;
(vii) обычно выделенные соединения также характеризовали с помощью масс-спектрометрии с последующей жидкостной хроматографией с применением Waters UPLC, оснащенной Waters SQ, или массспектрометра QDa (температура колонки 30°C или 40°C, УФ=220-300 нм или 210-400 нм, или 190-400 нм, масс-спектрометрия = ESI с переключением режима положительной/отрицательной ионизации), при расходе 1 мл/мин с применением системы растворителей от 97% A + 3% B до 3% A + 97% B в течение 1,50 мин (общее время анализа с уравновешиванием обратно до исходных условий и т.д. - 1,70 мин), где A=0,1% муравьиная кислота или 0,05% трифторуксусная кислота в воде (для кислотной обработки) или 0,1% гидроксид аммония в воде (для основной обработки) и B=ацетонитрил. Для кислотного анализа применяли колонку Waters Acquity HSS ТЗ (1,8 мкм, 2,1x50 мм или 2,1x30 мм) или Waters Acquity ВЕН С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм или 2,1x30 мм) для среднего значения, для анализа pH в среднем диапазоне применяли колонку Waters Acquity ВЕН С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм) и для основного анализа применяли колонку Waters Acquity ВЕН С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм или 2,1x30 мм). В качестве альтернативы применяли градиент растворителя от 2 до 98% В в течение 1,5 мин (общее время прогона с уравновешиванием до исходных условий 2 мин), где А=0,1% муравьиная кислота в воде и B=0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле (для обработки кислотой) или А=0,1% гидроксид аммония в воде и B=ацетонитрил (для обработки основанием). В качестве альтернативы применяли градиент растворителя от 92% A + 5% B + 3% C до 7% A + 90% B + 3% C или от 90% A + 5% B + 5% D до 5% A + 90% B + 5% D в течение 3,6 мин (общее время цикла с установлением равновесия до исходных условий и т.д., 5,1 мин), где A=вода, B=ацетонитрил, C=1% TFA в воде и D=250 мМ ацетата аммония в воде; приведенный молекулярный ион соответствует [M+H]+, если не указано иное; для молекул с несколькими изотопными структурами (Br, Cl и т.д.) приводится значение, полученное с наибольшей интенсивностью, если не указано иное;
(viii) обычно чистоту соединений в вес.% определяли по подходящему внутреннему эталонному стандарту (например, 1,2,4,5-тетрахлор-3-нитробензолу, малеиновой кислоте или бензилбензоату) с помощью протонного ЯМР в количественных условиях;
(ix) реакции с большим объемом реагентов проводили в реакторах из нержавеющей стали, оборудованных теплообменной рубашкой и сопутствующим оборудованием; и (x) применяли следующие сокращения:
MeCN ацетонитрил водн. водный
- 17 038226 конц. концентрированный
DCM дихлорметан ди-t-BPF 1,1 '-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен
DIBAH диизобутилалюминия гидрид
DMAP 4-диметиламинопиридин
DMF N,N-диметилформамид
DMF-DMA N,N-диметилформамида диметилацеталь
DMSO диметилсульфоксид e.e. энантиомерный избыток ES режим электрораспыления HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография IPA изопропиловый спирт LAH алюмогидрид лития MS масс-спектрометрия
МТВЕ метил-трет-бутиловый эфир
NB SN-бромсукцинимид
NMR ядерный магнитный резонанс
РМВ 4-метоксибензил
TFA трифторуксусная кислота
THF тетрагидрофуран
UPLC сверхэффективная жидкостная хроматография вес.% весовой процент.
Промежуточное соединение 1: (E/Z)-диметил 2-(2-(2-бром-3-хлорфенил)гидразоно)гександиоат
Смесь 2-бром-3-хлоранилина (2,00 кг, 9,69 моль), соляной кислоты (36 вес.%, 4,85 л, 58,1 моль) и воды (5 л) перемешивали в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали до 0°C, затем постепенно добавляли раствор NaNO2 (702 г, 10,2 моль) в воде (2,4 л) в течение 1 ч. при 0-5°C. После перемешивания в течение 1 ч при 0-5°C постепенно добавляли метил-2-оксоциклопентан-1-карбоксилат (1,38 кг, 9,69 моль). Затем постепенно добавляли раствор KOAc (13,3 кг, 136 моль) в воде (20 л). Обеспечивали проведение реакции в полученном растворе в течение дополнительных 45 мин при 0-5°C. Затем раствор экстрагировали три раза с помощью DCM (12 л за экстракцию). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 л) и затем загружали в другой реактор, содержащий раствор конц. серной кислоты (4,75 кг, 48,5 моль) в MeOH (3,1 кг). Обеспечивали проведение реакции в полученном растворе в течение 3 ч при 10-20°C. Раствор концентрировали до приблизительно 8 л и затем выполняли два цикла добавления MeOH (18 л за цикл) и отгонки растворителя (18 л за цикл) при пониженном давлении. Полученную взвесь охлаждали до 0-10°C, перемешивали в течение 1 ч и затем фильтровали. Твердое вещество промывали с помощью MeOH (2x2 л) и затем высушивали в печи при пониженном давлении с получением (E/Z)-диметил 2-(2-(2-бром-3-хлорфенил)гидразоно)гександиоата, (промежуточного соединения 1, 3,3 кг, 94 вес.%, 82%); масса/заряд (ES+), [М+Н]+=391. Ή ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-d, 27°C) δ 1,98 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 7,05 (dd, 1H), 7,17-7,23 (m, 1H), 7,49 (dd, 1H), 12,48 (bs, 1H).
Промежуточное соединение 2: метил-7-бром-6-хлор-3-(3-метокси-3-оксопропил)-1H-индол-2карбоксилат
Раствор (E/Z)-диметил 2-(2-(2-бром-3-хлорфенил)гидразоно)гександиоата (промежуточного соединения 1, 3,3 кг, 93,7 вес.%, 7,9 моль) в конц. серной кислоте (8,4 кг, 84 моль) и MeOH (26 л) перемешивали в течение 72 ч. при 80°C. Реакционную смесь охлаждали до 0°C. Полученные твердые вещества собирали с помощью фильтрации, промывали с помощью MeOH (2 л) и затем высушивали в вакуумной печи при 40°C с получением 2,5 кг твердого вещества. Твердое вещество объединяли с другими 3 партиями, полученными таким же образом в приблизительно том же масштабе, для получения в общем 11,9 кг неочищенного продукта, полученного из 13,6 кг (93,7 вес.%, 32,5 моль) исходного материала.
- 18 038226
Половину неочищенного продукта добавляли в перемешиваемый MeOH (36 л). Смесь нагревали до 65°C и полученный раствор выдерживали при 65°C в течение 1 ч перед охлаждением до 0°C. Полученную взвесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью MeOH (3 л) и высушивали в вакуумной печи при 40°C. Это повторяли с оставшимся материалом, и материалы объединяли с получением 9,7 кг твердого вещества. Смешивали 3,7 кг данного вещества с активированным углем (0,74 кг), DCM (3,4 л) и MeOH (34 л) и взвесь нагревали до 65-70°C в течение 1 ч. Взвесь охлаждали до 55°C и фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью DCM (10 л) и затем объединенные фильтраты концентрировали до приблизительно 8 л путем отгонки растворителя под вакуумом. Выполняли два цикла добавления MeOH (10 л) и отгонки растворителя (10 л) под вакуумом и затем полученную взвесь объединяли с другими полученными подобным образом суспензиями из оставшегося твердого вещества. Объединенную взвесь охлаждали до 0°C и перемешивали в течение 1 ч перед фильтрацией. Осадок на фильтре промывали с помощью MeOH (3 л) и высушивали при 40°C в вакуумной печи с получением метил-7-бром-6-хлор-3-(3-метокси-3-оксопропил)-1H-индол-2карбоксилата (промежуточного соединения 2, 9,4 кг, 97,7 вес.%, 76%); масса/заряд (ES+), [М+Н]+=374. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6, 27°C), δ 2,60 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 11,62 (bs, 1H).
Промежуточное соединение 3: 4-бром-3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-1,5-диметил-1H-пиразол
Br
LAH (1,05 М в THF, 15,0 кг, 17,4 моль) постепенно добавляли к перемешиваемому раствору 1,5диметил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (5,33 кг, 31,7 моль) в THF (10,7 л) в течение 1,5 ч при 4-23°C с последующим добавлением THF (1,0 л). Через 30 мин раствор охлаждали до 15°C, затем, продолжая обеспечивать охлаждение, постепенно добавляли раствор воды (0,66 л, 37 моль) в THF (1,9 л) в течение 20 мин. Затем в течение нескольких минут добавляли водн. NaOH (15 вес.%, 0,66 л, 2,8 моль) с последующим добавлением воды (2,0 л). Полученную взвесь перемешивали в течение 20 мин при 4-11°C, затем фильтровали под вытяжкой. Собранные твердые вещества промывали четыре раза с помощью THF (10,7 л на промывку) с получением (1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метанола в виде раствора в собранных фильтратах.
Реактор промывали с помощью 1 М HCl, воды в THF перед повторным добавлением фильтратов. Добавляли три порции NBS (1,82 кг на часть, 99,4 вес.%, всего 30,6 моль) в раствор, перемешивали между добавлением порций в течение 7-8 мин при 19-27°C и затем после этого в течение 45 мин при 21-28°C. Затем добавляли раствор, полученный из Na2SO3 (0,81 кг, 99 вес.%, 6,4 моль), NaOH (50 вес.% в воде, 4,6 кг, 57 моль) и воды (16 л), и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин при 25-26°C. Слои разделяли, а нижний слой промывали с помощью THF (16 л). Верхние слои объединяли и выпаривали до сухого состояния с помощью (4-бром-1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метанола в виде твердого вещества.
Данный неочищенный (4-бром-1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метанол повторно растворяли в THF (18,8 л) и нагревали с перемешиванием до 50°C, затем добавляли тетрабутиламмония бисульфат (0,32 кг, 0,95 моль), 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (5,4 л, 97,6 вес.%, 40 моль) и с последующей поточной промывкой с помощью THF (2,8 л). Постепенно добавляли KOH (45 вес.% в воде, 13,7 л, 159 моль) в течение 45 мин к интенсивно перемешиваемой смеси при 47-57°C, затем продолжали перемешивать в течение 4 ч при 55-50°C. Смесь затем охлаждали до 20°C и выдерживали при перемешивании в течение 63 ч. Смесь повторно нагревали до 50°C, добавляли воду (18,7 л) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Нижний слой удаляли и оставшийся в реакторе раствор охлаждали до 20°C. Добавляли 4-бром-3-(((4метоксибензил)окси)метил)-1,5-диметил-1Ы-пиразол (0,01 кг, 0,03 моль) в качестве центров кристаллизации с последующим постепенным добавлением гептана (32 л) в течение 45 мин, в течение которых начиналась кристаллизация. Взвесь выдерживали при перемешивании в течение 30 мин при 20°C перед постепенным добавлением большего количества гептана (22 л) в течение 45 мин и при охлаждении до 0°C. Через 17 ч добавляли большее количество гептана (11 л). Через дополнительный 1 ч при 0°C взвесь фильтровали под вытяжкой. Осадок на фильтре промывали с помощью охлажденной (0°C) смеси гептана (17 л) и THF (4,3 л) и затем высушивали при 40°C в вакуумной печи с получением 4-бром-3-(((4метоксибензил)окси)метил)-1,5-диметил-1Ы-пиразола (промежуточного соединения 3, 8,78 кг, 96 вес.%, 82%); масса/заряд (ES+), [М+Н]+=325. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6, 27°C) δ 2,22 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,39 (s, 2Н), 6,87-6,93 (m, 2Н), 7,22-7,27 (m, 2Н).
- 19 038226
Промежуточное соединение 4: 3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-1,5-диметил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Бутиллитий (15 вес.% в гексане, 7,27 кг, 17,3 моль) постепенно добавляли к перемешиваемой взвеси 4-бром-3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-1,5-диметил-1H-пиразола (промежуточного соединения 3, 5,27 кг, 96 вес.%, 15,6 моль) в THF (43 л) при температуре от -73°C до -66°C в течение 1,5 ч. Полученный раствор взбалтывали в течение 1,7 ч при температуре от -77°C до -66°C, затем добавляли 2-изопропокси4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (3,4 л, 16 моль) с последующей поточной промывкой с помощью THF (3,0 л) в течение 15 мин. Раствор перемешивали в течение 1,5 ч при температуре от -77°C до -63°C, затем постепенно добавляли раствор уксусной кислоты (0,89 л, 16 моль) в толуоле (25,3 л) в течение 15 мин при температуре от -77°C до -58°C. Затем смесь нагревали до 20°C перед нагреванием и отгонкой растворителя (48 л) при 67-82°C (атмосферное давление). Смесь охлаждали до 65°C, добавляли воду (25,5 л) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Нижний слой удаляли и затем отгоняли большую часть растворителя (25,4 л) при 72-119°C (атмосферное давление; конечная температура пара 108°C). Полученный раствор охлаждали до 40°C и разбавляли гептаном (50,6 л) в течение 10 мин, в это время смесь охлаждали до 21°C, и начинался процесс самопроизвольной кристаллизации. Тем не менее, затем добавляли 3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-1,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Hпиразол (29 г) в качестве затравки. Суспензию взбалтывали при приблизительно 21°C в течение 0,6 ч, охлаждали до примерно -5°C в течение 1,5 ч, затем выдерживали в течение ночи (18 ч) при данной температуре. Взвесь фильтровали под вытяжкой, а затем осадок на фильтре промывали с помощью холодного (~0°C) гептана перед высушиванием при 40°C в вакуумной печи с получением 3-(((4метоксибензил)окси)метил)-1,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (промежуточного соединения 4, 4,50 кг, 99 вес.%, 77%); масса/заряд (ES+), [М+Н]+=373. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6, 27°C) δ 1,23 (s, 12H), 2,34 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,856,91 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 2H).
Промежуточное соединение 5: (±)-метил 6-хлор-3-(3-метокси-3-оксопропил)-7-(3-(((4метоксибензил)окси)метил)-1,5 -диметил-1 H-пиразол-4 -ил)-1 Н-индол-2 -карбоксилат
Загружали 3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-1,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (промежуточное соединение 4, 3,30 кг, 99 вес.%, 8,78 моль), метил-7-бром-6хлор-3-(3-метокси-3-оксопропил)-1H-инgол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 2, 3,20 кг, 97,7 вес.%, 8,35 моль), K2CO3 (1,60 кг, 11,6 моль) и 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия дихлорид (0,132 кг, 0,203 моль) в реактор объемом 100 л в атмосфере азота. Верхнюю часть реактора затем вакуумировали и повторно заполняли с помощью азота три раза. 1,4-Диоксан (26,3 л) и воду (3,3 л) продували азотом при пониженном давлении в течение 5-10 мин перед их последовательным добавлением, а полученную суспензию нагревали при 80°C при перемешивании в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°C и выдерживали в течение ночи (16 ч) перед разбавлением МТВЕ (33 л) и водой (33 л). Добавляли N-ацетилцистеин (0,165 кг, 1,01 моль) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Нижний слой удаляли после осаждения. Нижний слой затем промывали последовательно с помощью хлористоводородной кислоты (37 вес.%, 2,7 л, 33 моль) в воде (30 л) и потом - воды (32 л) с получением раствора МТВЕ (±)-метил-6-хлор-3 -(3 -метокси-3 -оксопропил)-7-(3 -(((4-метоксибензил)окси)метил)-1,5 -диметил1H-пиразол-4-ил)-1H-инgол-2-карбоксилата (промежуточного соединения 5, 22,9 кг, 19,1 вес.%, 97%).
- 20 038226
Промежуточное соединение 6: (±)-3-(2-карбоксиэтил)-6-хлор-7-(3-(((4-метоксибензил)окси)метил)1,5-диметил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 -метил-1 Н-индол-2-карбоновая кислота
Раствор МТВЕ (±)-метил-6-хлор-3 -(3 -метокси-3 -оксопропил)-7-(3 -(((4-метоксибензил)окси)метил)1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-1H-индол-2-карбоксилата (промежуточного соединения 5, 22,94 кг, 19,1 вес.%, 8,12 моль) перемешивали с применением меркаптопропил-функционализированного палладиевого поглотителя на основе диоксида кремния (Quadrasil™ МР, 1,1 кг) и толуола (44 л) при 20°C в течение 1 ч. Суспензию фильтровали и отработанные твердые вещества промывали толуолом (13 л). Объединенные фильтраты концентрировали путем отгонки растворителя (44 л) при 75-107°C. Затем DMF-DMA (5,5 л, 41 моль) добавляли при 91°C. Раствор нагревали с обратным холодильником, выдерживали в течение 22 ч при примерно 108°C, в течение которых отгоняли четыре порции растворителя (2, 4,5, 4,5 и 4,4 л) (сразу после достижения температуры кипения с обратным холодильником, затем через 2,0, 3,4 и 4,8 ч), а затем охлаждали до 55°C. Загружали раствор NaCl (2,2 кг) в воде (20 л), затем полученную двухфазную смесь удаляли из сосуда и фильтровали обратно через встроенный фильтр 5 мкм. Профильтрованную смесь взбалтывали при 50-53°C в течение 10 мин, а затем нижний слой удаляли после осаждения. Затем добавляли MeOH (22 л) и раствор водн. NaOH (3,3 кг, 50 вес.%, 41 моль) в воде (18 л) и полученную двухфазную смесь взбалтывали при 55°C в течение 3 ч. После отстаивания слои отбирали в отдельные контейнеры. Нижний слой (содержащий продукт) затем возвращали в реактор и взбалтывали при 55°C. Затем постепенно добавляли раствор уксусной кислоты (4,6 кг, 77 моль) в воде (4,4 л) в течение 25 мин с последующим добавлением центров кристаллизации 3-(2-карбоксиэтил)-6-хлор-7-(3-(((4метоксибензил)окси)метил)-1,5-диметил-1 H-пиразол-4-ил)-1 -метил-1 H-индол-2-карбоновой кислоты (0,02 кг, 0,04 моль). Смесь выдерживали при 49-56°C в течение 2 ч, охлаждали до 20°C в течение 2 ч и затем выдерживали при 20°C в течение 13 ч. Полученную взвесь фильтровали под вытяжкой. Воду (11 л) применяли для промывки реактора и осадка на фильтре, который затем частично высушивали на фильтре, продолжая применение вытяжки в течение 6 ч при температуре окружающей среды, и полностью высушивали в вакуумной печи при 40°C с получением (±)-3-(2-карбоксиэтил)-6-хлор-7-(3-(((4метоксибензил)окси)метил)-1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-1-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты (промежуточного соединения 6, 3,78 кг, 99,0 вес.%, 86%); масса/заряд (ES+), [М+Н]+=526. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6, 27°C) δ 2,01 (s, 3H), 2,50-2,57 (m, 2Н), 3,18-3,29 (m, 2Н), 3,40 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,08 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 6,64-6,69 (m, 2Н), 6,69-6,74 (m, 2Н), 7,25 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 12,71 (bs, 1H).
Промежуточное соединение 7: соль (Ra)-3-(2-карбоксиэтил)-6-хлор-7-(3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-1,5-диметил-1 H-пиразол-4-ил)-1 -метил-1 H-индол-2-карбоновой кислоты - (1R)-1 -(2-нитрофенил)этанамина (1:1)
Добавляли NaOH (50 вес.% в воде, 0,95 л, 18 моль) с последующей промывкой этанолом (1,8 л) к перемешиваемой взвеси (±)-3-(2-карбоксиэтил)-6-хлор-7-(3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-1,5диметил-1H-пиразол-4-ил)-1-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты (промежуточного соединения 6, 9,38 кг, 97,5 вес.%, 17,4 моль), и (1R)-1-(2-нитрофенил)этанамина гидрохлорида (2,48 кг, 91 вес.%, 11,1 моль) в воде (7,4 кг), и этанола (64 л) при 20°C. При нагревании полученного раствора до 78°C начиналась самопроизвольная кристаллизация продукта (при 41°C или ниже). После нагревания до 78°C выполняли три цикла охлаждения суспензии до 63°C в течение 1,3 ч, нагревания до 78°C в течение 0,6 ч и выдерживания в течение 10 мин. Взвесь затем охлаждали до 63°C в течение 1,2 ч, затем до 20°C в течение 1,6 ч перед выдерживанием при 20°C в течение ночи, а затем фильтровали под вытяжкой. Применяли этанол (18 л) для промывки реактора и осадка на фильтре. После тщательного смачивания осадок на фильтре возвращали в реактор. (Данное твердое вещество, как правило, характеризуется содержанием примерно 92% е.е. желаемой ди-кислоты). Загружали воду (7,3 л) и этанол (66 л), и содержимое реактора нагревали при перемешивании до 78°C. Полученную взвесь охлаждали до 63°C в течение 1,3 ч, затем до
- 21 038226
20°C в течение 1,6 ч перед выдерживанием при 20°C в течение ночи, а затем фильтровали под вытяжкой. Применяли этанол (18 л) для промывки реактора и осадка на фильтре. Осадок на фильтре высушивали при 40°C в вакуумной печи с получением соли (Ra)-3-(2-карбоксиэтил)-6-хлор-7-(3-(((4метоксибензил)окси)метил)- 1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1 -метил-1 H-индол-2-карбоновой кислоты (1R)-1-(2-нитрофенил)этанамина (1:1) (промежуточного соединения 7, 5,23 кг, 97,5 вес.%, 99,0% е.е., 7,36 моль) при выходе 42,3%; масса/заряд (ES+), [М+Н]+=526 (кислота), 167 (амин). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6, 27°C) δ 1,49 (d, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 3,10-3,22 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,11 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,66 (q, 1H), 6,67-6,72 (m, 2Н), 6,75-6,80 (m, 2Н), 7,18 (d, 1H), 7,54-7,60 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,76-7,82 (m, 1H), 7,90-7,94 (m, 1H), 7,93-7,97 (m, 1H), 9,16 (bs, 3H).
Описание метода анализа с помощью HPLC с хиральной чистотой: колонка = Chiralpak AD-H (4,6x250 мм, 5 мкм); температура = 25°C; подвижная фаза = 70:30 гексан:этанол, содержащий 0,2% TFA по объему, поток 1,0 мл/мин; обнаружение с помощью УФ при 254 нм; ввод, объем = 10 мкл (это может быть отрегулировано для достижения подходящего предела обнаружения); время удерживания 4,8 и 13,7 мин для Ra- и Sa-энантиомеров соответственно.
Промежуточное соединение 8: (Ra)-метил-6-хлор-7-(3-(гидроксиметил)-1,5-диметил-1H-nирαзол-4ил)-3-(3-метокси-3-оксопропил)-1-метил-1H-индол-2-карбоксилат
N-N \
Хлористоводородную кислоту (37 вес.%, 0,77 л, 9,2 моль) добавляли к перемешиваемой взвеси соли (Ra)-3-(2-карбоксиэтил)-6-хлор-7-(3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-1,5-диметил-1H-пирαзол-4-ил)-1метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты - (1R)-1-(2-нитрофенил)этанамина (1:1) (промежуточное соединение 7, 5,23 кг, 97,5 вес.%, 7,36 моль) в THF (20,5 л) и воды (20,5 л) при 45°C. Через 5 мин добавляли толуол (41 л) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Нижний слой удаляли и верхний слой разбавляли с помощью толуола (20,5 л) и концентрировали посредством отгонки растворителя (60 л) при пониженном давлении (590 мбар) при 48-92°C. Добавляли DMF-DMA (3,45 л, 25,8 моль) к полученной смеси при 90°C с получением раствора, который нагревали с обратным холодильником, выдерживали с обратным холодильником (98°C) в течение 8 ч, затем охлаждали и выдерживали при 49°C в течение 16 ч.
Добавляли DMF-DMA (1,0 л, 7,5 моль) и смесь нагревали с обратным холодильником при 100°C в течение дополнительных 3,6 ч перед охлаждением до 50°C. Добавляли воду (12,7 л) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Нижний слой удаляли. Добавляли MeOH (20 л) к верхнему слою с последующим постепенным добавлением в течение 10 мин ацетилхлорида (2,15 л, 29,9 моль) к перемешиваемому раствору. Раствор нагревали при 60°C в течение 21 ч, затем переносили в контейнеры. Толуол (10 л) и K2CO3 (2,56 кг, 18,4 моль) в воде (20,5 л) загружали в пустой реактор и смесь нагревали до 55°C. Раствор с завершенной реакцией затем постепенно добавляли обратно в реактор в течение 20 мин с последующей промывкой толуолом (10 л). Перемешивание прекращали через дополнительные 10 мин при 55°C, а затем нижний слой удаляли после осаждения. Верхний слой концентрировали посредством отгонки растворителя (21 л) при пониженном давлении (540 мбар) при 55-93°C. Раствор разбавляли с помощью гептана (10 л) при 50°C и затем вводили затравочные ядра с помощью (Ra)-метил 6-хлор-7-(3(гидроксиметил)-1,5 -диметил-1 H-nирαзол-4-ил)-3 -(3-метокси-3-оксопропил)-1 -метил-1 Н-индол-2карбоксилата (16 г, 0,037 моль). После обеспечения установления кристаллизации в течение 1 ч при 50°C постепенно добавляли большее количество гептана (20 л) в течение 1 ч. Взвесь затем охлаждали до 20°C в течение 2 ч и перемешивали в течение 65 ч перед тем, как ее фильтровали под вытяжкой. Осадок на фильтре промывали с помощью гептана (10 л) и затем высушивали при 40°C в вакуумной печи с получением (Ra)-метил-6-хлор-7-(3-(гидроксиметил)-1,5-диметил-1H-пирaзол-4-ил)-3-(3-метокси-3-оксопропил)-1-метил-1Н-индол-2-карбоксилата (промежуточного соединения 8, 2,85 кг, 98 вес.%, 87%); масса/заряд (ES+), [М+Н]+=434. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6, 27°C) δ 1,95 (s, 3H), 2,57-2,64 (m, 2Н), 3,173,33 (m, 2Н), 3,44 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,13 (dd, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,72 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,72 (d, 1H).
- 22 038226
Промежуточное соединение 9: (Ra)-метил-6-хлор-7-(3-(гидроксиметил)-1,5-диметил-1H-nиразол-4ил)-3-(3 -гидроксипропил)-1 -метил-1 Н-индол-2 -карбоксилат
Растворяли (Ra)-метил-6-хлор-7-(3-(гидроксиметил)-1,5-диметил-1H-nиразол-4-ил)-3-(3-метокси-3оксопропил)-1-метил-1H-индол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 8, 2,25 кг, 98 вес.%, 5,08 моль) в THF (13,3 л) и полученный раствор охлаждали до -45°C. Затем добавляли DIBAH (20,3 вес.% в гексане; 11,0 кг, 15,7 моль) в течение 1,1 ч при температуре -41°C или ниже. Реакционную смесь выдерживали при примерно -45°C в течение дополнительных 4,4 ч, во время которых добавляли три дополнительные порции DIBAH (20,3 вес.% в гексане; 1,32, 0,25 и 0,07 кг; 1,88, 0,36 и 0,10 моль) добавляли через 1,4, 2,8 и 3,7 ч. Затем к реакционной смеси добавляли IPA (2,2 л, 29 моль) перед нагреванием до 20°C в течение 2 ч и выдерживанием при данной температуре в течение 2,5 ч.
В то же время в другой реактор загружали тетрагидрат тартрата натрия-калия (6,47 кг, 22,9 моль) и воду (22 л). Через несколько минут взбалтывания при 20°C образовывался раствор, а затем добавляли изопропилацетат (22 л). Полученную двухфазную смесь нагревали до 50°C.
Реакционную смесь для восстановления сложного эфира переносили в интенсивно перемешиваемую водную смесь тартрата и изопропилацетата при 50°C в течение 20 мин с последующей промывкой THF (1,5 л). Интенсивное перемешивание при 50°C продолжали в течение 1,9 ч. Нижний слой удаляли. Верхний слой промывали водой (4,45 л), затем удаляли и фильтровали обратно в реактор через встроенный фильтр с размером 5 мкм с последующей поточной промывкой изопропилацетатом (1,1 л). Раствор концентрировали путем отгонки растворителя (32 л) при 58-74°C (атмосферное давление), затем охлаждали до 20°C. Раствор переносили в сосуд меньшего размера с последующей поточной промывкой изопропилацетатом (1,1 л) и затем дополнительно концентрировали (до примерно 9 л) путем отгонки растворителя (15 л) при 73-85°C (атмосферное давление). Перемешиваемый раствор затем охлаждали до 70°C, вводили затравку с помощью (Ra)-метил-6-хлор-7-(3-(гидроксиметил)-1,5-диметил-1H-nиразол-4ил)-3-(3-гидроксиnропил)-1-метил-1H-индол-2-карбоксилата (2 г, 97,9 вес.%, 5 ммоль), охлаждали до 20°C в течение 1 ч и выдерживали при 20°C в течение 24 ч. Полученную взвесь фильтровали под вытяжкой. Осадок на фильтре промывали с помощью изопропилацетата (2,2 л) и затем высушивали при 40°C в вакуумной печи с получением (Ra)-метил-6-хлор-7-(3-(гидроксиметил)-1,5-диметил-1H-nиразол-4-ил)-3(3-гидроксипропил)-1-метил-1H-индол-2-карбоксилата (промежуточного соединения 9, 1,76 кг, 98,0 вес.%, 84%); масса/заряд (ES+), [М+Н]+=406. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6, 27°C) δ 1,68-1,77 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 2,93-3,05 (m, 2Н), 3,43 (s, 3H), 3,42-3,48 (m, 2Н), 3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,14 (dd, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,48 (t, 1H), 4,71 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,71 (d, 1H).
Промежуточное соединение 10: метил-5-(хлорметил)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат
Карбонат натрия (2,14 кг, 20,2 моль) добавляли к перемешиваемому раствору диметил-1-метил-Шпиразол-3,5-дикарбоксилата (7,95 кг, 40,1 моль) в MeOH (80 л) при 20±5°C. Взвесь перемешивали в течение 0,5 ч и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью 2-метил-THF (16 л) и затем фильтраты возвращали в реактор с последующим добавлением 2-метил-THF (24 л). Раствор охлаждали до 15±3°C и загружали борогидрид натрия (3,05 г, 80,7 моль) десятью порциями при 15±3°C. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 18±3°C после добавления NaBH4. Затем ее гасили с помощью постепенного добавления ацетона (16,4 кг, 283 моль) при 18±3°C, затем перемешивали в течение 1 ч при 20±5°C. Затем медленно добавляли водн. HCl (37 вес.%, ~8,6 кг, 87 моль), поддерживая температуру ниже 30°C, с регулированием рН до 2-3, затем смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем медленно добавляли насыщенный водн. Na2CO3 (~4 л) с регулированием рН до 5-6, затем смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью DCM (16 л). Фильтраты концентрировали до примерно 20 л путем перегонки при пониженном давлении, не нагревая выше 40°C, затем разбавляли с помощью DCM (40 л) и концентрировали снова путем отгонки растворителя (прибл. 40 л) при пониженном давлении. Загружали DCM (80 л) и очищенную воду (32 л), и полученную смесь перемешивали в течение по меньшей мере 10 мин. Нижнюю (органическую) фазу собирали, а верхнюю (водную) фазу экстрагировали четыре раза с помощью большого количества DCM (40 л на порцию). Объединенные органические фазы концентрировали до примерно 20 л путем вакуумной перегонки при температуре
- 23 038226 ниже 40°C. Добавляли DCM (80 L) и раствор концентрировали снова путем отгонки растворителя (прибл. 40 л). Полученный раствор метил-5-(гидроксиметил)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксилата затем разбавляли DCM (80 л) и охлаждали до 10±5°C, после чего постепенно добавляли тионилхлорид (4,80 кг, 40,4 моль) при поддержании температуры ниже 15°C. Затем смесь перемешивали в течение 1 ч при 20±5°C. Смесь концентрировали до не более чем 20 л с помощью вакуумной перегонки при температуре ниже 40°C, затем добавляли DCM (64 л) и очищенную воду (80 л). После разделения фаз нижнюю (органическую) фазу дважды промывали с помощью водн. Na2CO3 (9 вес.%, 80 л на порцию) и затем с помощью очищенной воды (80 л). Промытую органическую фазу концентрировали до примерно 14 л с помощью вакуумной перегонки при температуре ниже 40°C. Затем выполняли два цикла медленного добавления гептана (40 л), а потом вакуумной перегонки до примерно 24 л при температуре ниже 45°C. Медленно добавляли большее количество гептана (40 л) и полученную взвесь перемешивали при 20±5°C в течение по меньшей мере 0,5 ч перед фильтрованием. Осадок на фильтре промывали с помощью гептана (8,0 л) и затем высушивали при 45°C в вакуумной печи с получением метил-5-(хлорметил)-1-метил-1Hпиразол-3-карбоксилата (промежуточного соединения 10, 4,87 кг, 64%); масса/заряд (ES+), [М+Н]+=189. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, 27°C) δ 3,91 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 6,82 (s, 1H).
Промежуточное соединение 11: 3-(ацетилтио)нафталин-1-илацетат OAc
Перемешиваемую смесь MeCN (102 л), натрия 4-гидроксинафталин-2-сульфоната (17,00 кг, 69,05 моль), трифенилфосфина (65,1 кг, 248 моль) и йода (14,0 кг, 55,2 моль) нагревали при 80±5°C в течение 6 ч. Смесь охлаждали и перемешивали при 0±5°C в течение по меньшей мере 2 ч. Лишние твердые вещества отфильтровывали с получением неочищенного 3-меркаптонафталин-1-ола, растворенного в фильтратах (также содержащего большое количество трифенилфосфиноксида), который повторно загружали в реактор с последующим добавлением DMAP (0,84 кг, 6,9 моль). Постепенно добавляли триэтиламин (21,0 кг, 207 моль) и затем уксусный ангидрид (17,6 кг, 173 моль) при поддержании температуры ниже 25°C. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 15-20°C, затем перегоняли при пониженном давлении до объема менее 85 л, не нагревая выше 45°C. Добавляли DCM (85 л) и затем перегоняли смесь при пониженном давлении до объема менее 85 л, не нагревая выше 40°C. Добавляли большее количество DCM (170 л) и затем смесь промывали с помощью воды (170 л) с последующим добавлением водн. NaCl (17 вес.%, 170 л). Нижнюю органическую фазу перегоняли при пониженном давлении до объема менее 51 л, не нагревая выше 40°C. Затем выполняли три цикла разбавления раствора с помощью MeOH (85 л) и перегонки при пониженном давлении до объема менее 51 л при температуре ниже 40°C с получением метанольного раствора неочищенного 3-(ацетилтио)-нафталин-1-илацетата (промежуточного соединения 11, 40,9 кг, 31,3 вес.%, 49,2 моль) с выходом 71%. Раствор, который также содержит большое количество трифенилфосфиноксида, применяли непосредственно при получении промежуточного соединения 12.
Промежуточное соединение 12: метил-5-(((4-гидроксинафталин-2-ил)тио)метил)-1-метил-Шпиразол-3-карбоксилат
3-(Ацетилтио)нафталин-1-илацетат (промежуточное соединение 11, 40,9 кг, 31,3 вес.% в метаноле, 49,2 моль), метанол (64 л) и K2CO3 (13,6 кг, 98,4 моль) перемешивали при 15-20°C. Добавляли порциями метил-5-(хлорметил)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат (промежуточное соединение 10, 7,40 кг, 39,2 моль) при поддержании температуры ниже 25°C. Затем взвесь перемешивали в течение 2 ч при 20-25°C. При HPLC-анализе загружали четыре дополнительные порции метил-5-(хлорметил)-1-метил-1Hпиразол-3-карбоксилата (промежуточного соединения 10, 0,46 кг, 2,4 моль на порцию), перемешивали в течение 1 ч при 20-25°C после добавления каждой порции. Постепенно добавляли очищенную воду (109 л) при 15-20°C, полученную смесь перемешивали в течение по меньшей мере 2 ч, затем обеспечивали осаждение в течение по меньшей мере 3 ч. Жидкости удаляли через трубку, оставляя осажденные липкие твердые вещества в реакторе, в который затем добавляли этанол (25,5 л). Смесь перемешивали в течение по меньшей мере 1 ч при 15±5°C перед фильтрованием полученной взвеси. Осадок на фильтре промывали с помощью этанола (6,4 л), затем высушивали при 45±5°C в вакуумной печи с получением метил-5(((4-гидроксинафталин-2-ил)тио)метил)-1-метил-Ш-пиразол-3-карбоксилата (промежуточного соедине- 24 038226 ния 12, 13,05 кг, 99,3 вес.%, 81%); масса/заряд (ES+), [М+Н]+=329. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO, 27°C) δ
3,72 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,38 (ddd, 1H), 7,45 (ddd,
1H), 7,72 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 10,55 (bs, 1H).
Промежуточное соединение 13: 3-(((3-(гидроксиметил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метил)тио)на фталин-1-ол
Метил-5-(((4-гидроксинафталин-2-ил)тио)метил)-1-метил-Ш-пиразол-3-карбоксилат (промежуточное соединение 12, 12,7 кг, 99,3 вес.%, 38,4 моль) растворяли в THF (254 л) при 30±5°C, а затем раствор охлаждали до 15±5°C. Медленно добавляли DIBAH (1 M в гексане, 155 л, 155 моль), поддерживая температуру при 15±5°C. Смесь затем перемешивали в течение 0,5 ч при 20±5°C, анализировали с помощью HPLC и затем постепенно переносили в водную хлористоводородную кислоту (4 М, 114 л, 456 моль) при 5-20°C. Двухфазную смесь подвергали вакуумной перегонке при температуре менее 40°C до объема не более примерно 120 л. Полученную взвесь охлаждали до 15±5°C, затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью очищенной воды (25 л) и затем повторно загружали в реактор вместе с DCM (57 л) и THF (6,4 л). После перемешивания смеси в течение по меньшей мере 10 ч при 20±5°C ее фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью DCM (25 л) и затем высушивали в вакуумной печи при 45±5°C с получением 3-(((3-(гидроксиметил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метил)тио)нафталин-1-ола (промежуточного соединения 13, 10,45 кг, 95,5 вес.%, 87%); масса/заряд (ES+), [М+Н]+=301. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6, 27°C) δ 3,77 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,87 (bs, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,39 (ddd, 1H), 7,47 (ddd, 1H), 7,72-7,75 (m, 1H), 8,03-8,06 (m, 1H), 10,34 (s, 1H).
Промежуточное соединение 14: 3-(((3-(хлорметил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метил)тио)нафталин1-ол
Постепенно добавляли метансульфонилхлорид (6,28 кг, 54,8 моль) к перемешиваемой смеси 3-(((3(гидроксиметил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метил)тио)нафталин-1-ола (промежуточного соединения 13, 10,30 кг, 95,5 вес.%, 32,7 моль), безводного хлорида лития (2,91 кг, 68,6 моль) и DMF (51,5 л) при поддержании температуры ниже 10°C. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 15-20°C. Затем добавляли EtOAc (155 л) с последующим добавлением очищенной воды (155 л), а смесь интенсивно перемешивали. Нижний слой удаляли и верхний слой промывали дважды с помощью водн. NaCl (17 вес.%; 155 л на поцию). Верхний слой затем подвергали вакуумной перегонке до объема менее 50 л при температуре менее 35°C. Затем медленно добавляли гептан (155 л) при 30±5°C перед охлаждением смеси до 0-5°C. После перемешивания взвеси в течение по меньшей мере 1 ч ее фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью гептана (10,3 л) и затем высушивали при 30-35°C в вакуумной печи с получением 3-(((3(хлорметил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метил)тио)нафталин-1-ола (промежуточного соединения 14, 9,72 кг, 95,3 вес.%, 89%); масса/заряд (ES+), [М+Н]+=319. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, 27°C) δ 3,80 (s, 3H), 4,07 (s, 2Н), 4,50 (s, 2Н), 6,11 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 2Н), 7,52 (bs, 1H), 7,68-7,74 (m, 1H), 8,16-8,20 (m, 1H).
- 25 038226
Промежуточное соединение 15: 3-(((3-(хлорметил)-1-метuл-1H-пuразол-5-uл)метuл)тио)нафталин1-илацетат
К перемешиваемой смеси 3-(((3-(хлорметил)-1-метил-Ш-пиразол-5-ил)метил)тио)нафталин-1-ола (промежуточного соединения 14, 9,51 кг, 95,3 вес.%, 28,4 моль), DMAP (360 г, 2,95 моль) и MeCN (95 л) постепенно добавляли уксусный ангидрид (3,65 кг, 35,8 моль) при поддержании температуры ниже 25°C. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 15-20°C. Затем добавляли EtOAc (95 л) с последующим добавлением водн. NaCl (10 вес.%, 95 л). Нижний слой удаляли после тщательного перемешивания. Верхний слой промывали с помощью двух дополнительных порций водн. NaCl (10 вес.%, 95 л на порцию), а затем выполняли три цикла вакуумной перегонки при температуре менее 40°C до объема менее 29 л, а затем добавления МТВЕ (95 л). Смесь подвергали вакуумной перегонке при температуре менее 40°C до объема менее 48 л, перемешивали в течение по меньшей мере 1 ч при приблизительно 20°C, затем охлаждали до 0-5°C. Медленно добавляли гептан (95 л) и взвесь перемешивали при 0-5°C в течение по меньшей мере 1 ч перед фильтрованием. Осадок на фильтре промывали с помощью гептана (17 л) и затем высушивали при 35-40°C в вакуумной печи с получением 3-(((3-(хлорметил)-1-метил-1H-пuразол-5ил)метил)тио)нафталин-1-илацетата (промежуточного соединения 15, 8,67 кг, 96,1 вес.%, 81%); масса/заряд (ES+), [М+Н]+=361. Ή ЯМР (500 МГц, CDCl3, 27°C) δ 2,46 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,11 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,10 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,65-7,67 (m, 1H), 7,73-7,79 (m, 1H), 7,79-7,85 (m, 1H).
Промежуточное соединение 16: 3-(((3-((ацетилтио)метил)-1-метил-1H-пuразол-5-uл)метил)тио)на фталин-1 -илацетат
Калия тиоацетат (4,15 кг, 36,3 моль) добавляли к смеси 3-(((3-(хлорметил)-1-метил-1H-пuразол-5ил)метил)тио)нафталин-1-илацетата (промежуточного соединения 15, 8,62 кг, 96,1 вес.%, 23,0 моль) и MeCN (86 л) при поддержании температуры ниже 25°C. Смесь перемешивали в течение 3 ч при 15-20°C. Затем добавляли EtOAc (86 л) с последующим добавлением воды (86 л). Нижний слой удаляли после тщательного перемешивания. Верхний слой промывали с помощью двух порций водн. NaCl (15 вес.%, 86 л на порцию) и затем выполняли четыре цикла вакуумной перегонки при температуре менее 40°C до объема менее 29 л, а затем добавления МТВЕ (86 л х3 и 60 л на последний цикл). Смесь перемешивали при 30-35°C в течение по меньшей мере 1 ч, охлаждали и затем перемешивали при температуре менее 10°C в течение по меньшей мере 1 ч, затем медленно добавляли гептан (86 л). Взвесь охлаждали и выдерживали при 0-5°C в течение по меньшей мере 1 ч перед фильтрованием. Осадок на фильтре промывали с помощью гептана (17 л) и затем высушивали при 35-40°C в вакуумной печи с получением 3-(((3((ацетилтио)метил)-1 -метил-1 H-пuразол-5-ил)метил)тио)нафталин-1 -илацетата (промежуточного соединения 16, 8,44 кг, 97 вес.%, 89%); масса/заряд (ES+), [М+Н]+=401. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6, 27°C) δ 2,28 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,04 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,53 (ddd, 1H), 7,58 (ddd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,90 (d, 1H).
Промежуточное соединение 17: (Ra)-(+)-метuл 17-хлор-5,13,14,22-тетраметил-28-окса-2,9-дитиа5,6,12,13,22-пентаазагептацикло[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,4.030,35]октатриаконта-1(37),4(38),6,11,14,16,18, 20,23,29,31,33,35-тридекаен-23-карбоксилат
- 26 038226
Раствор метансульфонового ангидрида (1,20 кг, 6,89 моль) в MeCN (2,5 л) добавляли к раствору (Ra)-метил 6-хлор-7-(3-(гидроксиметил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(3-гидроксипропил)-1-метил1H-индол-2-карбоксилата (промежуточного соединения 9, 1,19 кг, 97,6 вес.%, 2,86 моль) и N,Nдиизопропилэтиламина (1,5 л, 8,6 моль) в THF (8,7 л) в течение 15 мин при 0-30°C с последующей поточной промывкой MeCN (0,3 л). Полученный раствор взбалтывали при 20°C в течение 5 ч перед охлаждением до примерно -5°C. В то же время получали раствор LiI (1,53 кг, 11,4 моль) путем добавления его порциями (0,25 кг на порцию) к MeCN (13 л) при температуре менее 30°C. Раствор LiI постепенно добавляли к реакционной смеси для мезилирования в течение 20 мин при примерно -5°C с последующей поточной промывкой MeCN (1,2 л). Полученную взвесь нагревали до 5°C и перемешивали при такой температуре в течение 5 ч перед охлаждением до приблизительно -15°C и удерживали в течение 16 ч. Последовательно добавляли толуол (5,8 л), воду (11,6 л) и затем раствор хлористоводородной кислоты (37 вес.%, 0,23 л, 2,8 моль) в воде (1,1 л) с последующей поточной промывкой водой (0,12 л). Температура реакционной смеси оставалась на уровне или ниже -9°C на протяжении всех добавлений. Нижний слой удаляли и к верхнему слою добавляли воду (11,6 л), а полученную смесь перемешивали и нагревали до 0°C. Нижний слой удаляли, а верхний слой дважды промывали водой (11,6 л на промывку) при примерно 0°C, тщательно перемешивая перед осаждением и каждый раз удаляя нижний слой. Промытый раствор, оставшийся в реакторе, затем концентрировали путем отгонки растворителя (8 л) при пониженном давлении (от 210 до 250 мбар, от 30 до 52°C), перед разбавлением MeCN (2,9 л) и кипячением с обратным холодильником в течение 30 мин при 500 мбар, чтобы полностью дегазировать раствор. Затем его охлаждали и выдерживали при 0°C в течение 69 ч (в течение выходных дней) перед повторением нагревания с обратным холодильником при пониженном давлении в атмосфере азота в случае попадания воздуха во время длительного выдержания. Данный раствор метил-6-хлор-7-[3-(йодметил)-1,5диметилпиразол-4-ил]-1-метил-3-(3-метилсульфонилоксипропил)индол-2-карбоксилата затем охлаждали до -14°C.
Параллельно смесь 3 -(((3 -((ацетилтио)метил)-1 -метил-1 H-пиразол-5 -ил)метил)тио)нафталин-1 илацетата (промежуточного соединения 16, 1,40 кг, 97,8 вес.%, 3,42 моль) и MeOH (7,25 л) нагревали с обратным холодильником и выдерживали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин перед охлаждением до 0°C. Затем постепенно добавляли метанольный метоксид натрия (25 вес.%, 1,6 л, 7,0 моль) в течение 10 мин перед нагреванием полученного раствора до 20°C и выдерживанием его в течение 1,7 ч. Порцию данного раствора (прим. 0,35 М; 6,6 л, прим. 2,3 моль) постепенно добавляли к раствору метил-6-хлор-7-[3-(йодметил)-1,5-диметилпиразол-4-ил]-1-метил-3-(3-метилсульфонил оксипропил)индол-2-карбоксилата из вышеуказанного при примерно -15°C в течение 20 мин. Полученную смесь выдерживали при -10°C в течение 1,4 ч. Другую порцию раствора динатрия 3-(((1-метил-3(сульфидометил)-1H-пиразол-5-ил)метил)тио)нафталин-1-олата (прим. 0,35 М; 1,5 л, прим. 0,53 моль) добавляли перед выдерживанием реакционной смеси при -10°C в течение 18 ч. Смесь нагревали до 20°C и удаляли из реакционного сосуда с последующей промывкой с помощью MeOH (0,6 л). Загружали DMSO и нагревали его при перемешивании до 100°C. Затем раствор промежуточного соединения (прим. 15 л) закачивали обратно в реактор в течение 2,8 ч при 100°C с последующей промывкой DMSO (0,6 л). После выдерживания реакционной смеси при 100°C в течение 0,8 ч и затем охлаждения его до температуры менее 60°C добавляли толуол (29 л) и воду (5,8 л). Температуру смеси регулировали до 50°C и затем добавляли смесь водн. NaOH (50 вес.%, 160 г, 2,02 моль) и воды (0,9 л) с последующей промывкой водой (0,12 л). Через 10 мин. нижний слой удаляли. Верхний слой промывали с помощью раствора NaCl (1,74 кг) в воде (18,6 л) при 53°C и затем концентрировали путем отгонки растворителя (6 л) при 160 мбар и температуре рубашки 85°C с получением толуольного раствора неочищенного продукта (19,2 кг, 6,1 вес.%, 1,7 моль). Его объединяли с другим таким раствором (18,6 кг, 5,7 вес.%, 1,5 моль), полученным из (Ra)-метил 6-хлор-7-(3-(гидроксиметил)-1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-(3-гидроксипропил)-1 метил-1H-индол-2-карбоксилата (промежуточного соединения 9, 1,19 кг, 98,0 вес.%, 2,87 моль) в соответствии с такой же процедурой. Объединенный раствор очищали порциями (0,84 л на порцию, 51 порция) с помощью хроматографии на сжатой колонке (диаметр 20 см х длина 22 см, от Kromasil® с диоксидом кремния (3,0 кг, размер частиц 10 мкм, размер пор 60 А), элюирование с помощью смеси толуола
- 27 038226 и этанола (примерное соотношение объемов: 93% толуол:7% этанол). Фракции продукта выпаривали при пониженном давлении при 50°C в двух частях до прекращения перегонки с получением продукта (91 г и 2,40 кг) в виде пены. Партии растворяли в DMSO (148 г и 3,22 кг) с получением растворов в DMSO (Ra)(+)-метил-17-хлор-5,13,14,22-тетраметил-28-окса-2,9-дитиа-5,6,12,13,22-пентаазагептацикло [27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]октатриаконта-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-тридекаен-23карбоксилата (промежуточного соединения 17, 239 г, 32,2 вес.%, 0,112 моль и 5,63 кг, 37,9 вес.%, 3,11 моль) с объединенным 56% выходом; масса/заряд (ES+), [М+Н]+=686. 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6, 27°C) δ 1,97 (s, 3H), 2,16-2,27 (m, 1H), 2,32-2,42 (m, 1H), 2,89 (d, 1H), 3,08 (d, 1H), 3,07-3,14 (m, 1H), 3,16 (d, 1H), 3,36-3,42 (m, 1H), 3,43 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,77-3,83 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,13 (td, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,77 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,39-7,40 (m, 1H), 7,44-7,48 (m, 1H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,71-7,74 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,08-8,12 (m, 1H).
Соединение 1: (Ra)-(+)-17-хлор-5,13,14,22-тетраметил-28-окса-2,9-дитиа-5,6,12,13,22пентаазагептацикло[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]октатриаконта-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31, 33,35-тридекаен-23-карбоновая кислота
N-N \
Загружали (Ra)-(+)-метил-17-хлор-5,13,14,22-тетраметил-28-окса-2,9-дитиа-5,6,12,13,22пентаазагептацикло[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]октатриаконта1 (37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-тридекаен-23-карбоксилат (промежуточное соединение 17, 37,9 вес.% в DMSO, содержащее DMSO 57,3 вес.%; 2,81 кг, 1,55 моль), DMSO (2,81 кг) и этанол (1,68 кг) в 20 л реактор и раствор нагревали с перемешиванием до 50°C. Затем добавляли NaOH (50 вес.% в воде; 186 г, 2,33 моль) с последующей поточной промывкой водой (267 мл). Через 1,5 ч добавляли уксусную кислоту (267 мл, 4,66 моль). Затем добавляли водный этанол (34,5 вес.%; 3,0 л) с последующим добавлением ядер кристаллизации формы А моногидрата (Ra)-(+)-17-хлор-5,13,14,22-тетраметил-28-окса-2,9дитиа-5,6,12,13,22-пентаазагептацикло[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]октатриаконта1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-тридекаен-23-карбоновой кислоты (0,8 г, 0,001 моль). Смесь взбалтывали при 50°C в течение 4,5 ч, затем постепенно добавляли еще две порции (4,2 и 1,3 л) водного этанола (34,5 вес.%) (в течение 4,1 и 0,7 ч, соответственно). Взвесь охлаждали до 20°C в течение 2 ч и выдерживали при 20°C в течение 17 ч. Взвесь фильтровали под вытяжкой и осадок на фильтре промывали дважды с помощью водного этанола (34,5 вес.%; 2,7 л на промывку) перед высушиванием при 40°C в вакуумной печи с получением формы А моногидрата (Ra)-(+)-17-хлор-5,13,14,22-тетраметил-28-окса-2,9дитиа-5,6,12,13,22-пентаазагептацикло[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]октатриаконта1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-тридекаен-23-карбоновой кислоты (соединения 1, 1,01 кг, 99,4 вес.%, >99,9% е.е., 94%); масса/заряд (ES+), [М+Н]+=672. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6, 27°C) δ 1,96 (s, 3H), 2,16-2,28 (m, 1H), 2,30-2,42 (m, 1H), 2,88 (d, 1H), 3,06 (ddd, 1H), 3,12 (d, 1H), 3,18 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,41-3,48 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,84 (td, 1H), 4,09 (td, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,75 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,68-7,74 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,07-8,13 (m, 1H), 13,36 (bs, 1H).
Детали способа анализа HPLC хиральной чистоты: колонка = ChiralPak IE-3, 3 мкм 4,6x250 мм; температура = 40°C; подвижная фаза = 50:50 этанол:гексан, содержащая по объему 0,1% TFA, поток 0,8 мл/мин.; обнаружение с помощью УФ при 305 нм; ввод, объем = 10 мкл (это можно регулировать для достижения подходящего предела обнаружения); время выдерживания 8,5 и 11,5 мин для Ra- и Saэнантиомеров, соответственно.
- 28 038226
XRPD формы А показана на фиг. 1, и результаты приведены в виде таблицы ниже (табл. 1).
Результаты DSC-анализа указывали на то, что форма А характеризуется эндотермическим явлением десольватации с началом при приблизительно 121°C и пиком при приблизительно 158°C с последующим эндотермическим явлением плавления/разложения с началом при приблизительно 181°C и пиком при приблизительно 194°C. Результаты TGA указывали на то, что форма А характеризуется потерей массы приблизительно 4,0% при нагревании от приблизительно 25°C до приблизительно 160°C. Иллюстративная термограмма DSC/TGA формы А показана на фиг. 2.
Анализ структуры монокристалла подтвердил, что форма А представляет собой моногидратную форму. Кристаллографические данные: моноклиническая пространственная группа P2(1), размеры элементарной ячейки: a=13.83(3) A, b=7.578(14) A, c=33.57(6) Α, β=90.23(2)°, V=3518(12) А3.
- 29 038226
Анализ с помощью порошковой рентгеновской дифракции (XRPD)
XRPD-анализ проводили с применением дифрактометра Bruker D4, который является коммерчески доступным от Bruker AXS Inc™ (Мэдисон, штат Висконсин). XRPD-спектры получали путем установки образца (примерно 20 мг) вещества для анализа на пластинчатый держатель из монокристалла кремния (например, кремниевый держатель образцов для рентгеновской дифракции с нулевым фоновым значением Bruker) и распределения образца в виде тонкого слоя с помощью предметного стекла. Образец вращали со скоростью 30 оборотов в минуту (для улучшения статистики подсчета) и облучали рентгеновским излучением, генерируемым медной длинной острофокусной трубкой, эксплуатируемой при 40 кВ и 40 мА с длиной волны 1,5406 ангстрема (т.е. приблизительно 1,54 ангстрема). Образец экспонировали в течение 1 с с приращением в 0,02° угла 2-тета (режим непрерывного сканирования) в диапазоне от 2 до 40° угла 2-тета в режиме тета-тета. Время анализа составляло 31 мин и 41 с.
Значения угла 2θ XRPD могут изменяться в приемлемом диапазоне, например, в диапазоне ± 0,2°, и такие значения интенсивности XRPD могут изменяться при измерении по сути той же кристаллической формы по целому ряду причин, в том числе, например, предпочтительной ориентации. Принципы XRPD описаны в публикациях, таких как, например, Giacovazzo, С. et al. (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; и Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York.
DSC-анализ
DSC-анализ проводили на образцах, полученных в соответствии со стандартными способами с применением DSC-калориметра Q SERIES™ Q1000, доступного от ТА INSTRUMENTS® (Нью-Касл, штат Делавер). Образец (примерно 2 мг) взвешивали в алюминиевом тигле для образцов и переносили в DSC.
Устройство продували азотом со скоростью 50 мл/мин и данные собирали в диапазоне от 22 до 300°C с применением скорости динамического нагревания приблизительно 10°С/мин. Тепловые данные анализировали с применением стандартного программного обеспечения, например, Universal V.4.5A от ТА INSTRUMENTS®.
Термогравиметрический анализ (TGA)
TGA проводили на образцах, полученных в соответствии со стандартными способами, с применением термогравиметрического анализатора Q SERIES™ Q5000, доступного от ТА Instruments INSTRUMENTS® (Нью-Касл, штата Делавер). Образец (примерно 5 мг) помещали в алюминиевый тигель для образцов и переносили в печь для TGA. Устройство продували азотом со скоростью 50 мл/мин, и данные собирали в диапазоне от 25 до 300°C с применением скорости динамического нагревания 10°С/мин. Тепловые данные анализировали с применением стандартного программного обеспечения, например, Universal V.4.5A от ТА INSTRUMENTS®.
Пример. Активность in vitro соединения 1
Анализ активности каспазы
Он представляет собой клеточный анализ для измерения индукции апоптоза в клетках MOLP-8 (множественной миеломы), KMS-12-BM (множественной миеломы), MV4;11 (острого миелоидного лейкоза) и NCI-H23 (немелкоклеточного рака легкого) через 6 ч обработки помощью ингибиторов Mcl-1. В первый день 3000 (MOLP-8, KMS-12-BM, MV4; 11) или 1250 (NCI-H23) клеток/лунка высевали с 50 мкл питательной среды (IMDM + 10% FBS + 2 мМ L- Glu для MV4; 11 и RPMI-1640 + 10% FBS + 2 мМ L-Glu для всех остальных) на 384-луночных белых микропланшетах и инкубировали в течение ночи (37°C, 5% CO2, 80% относительной влажности). На второй день клетки обрабатывали с помощью соединения I с применением акустического дозатора для жидкостей ECHO (10-точечное полулогарифмическое серийное разведение, высшее значение концентрации 31,5 мкМ, конечная концентрация DMSO 0,3%). Через 6 ч инкубации (37°C, 5% СО2, 80% RH) в каждую лунку добавляли 25 мкл реагента Caspase-Glo 3/7 (Promega) и планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин с защитой от попадания света. Люминесценцию регистрировали с применением ридера для микропланшетов Infinite М200 (Tecan) при значении времени интегрирования 100 мс. Рассчитанные значения EC50 с применением программного обеспечения для анализа GeneData обобщены в табл. 2 ниже.
- 30 038226
Таблица 2. Результаты анализа in vitro активности каспазы.
Соединение или его соль.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
EA201992235A 2017-03-31 2018-03-29 Синтез ингибитора mcl-1 EA038226B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762479493P 2017-03-31 2017-03-31
PCT/EP2018/058056 WO2018178227A1 (en) 2017-03-31 2018-03-29 Synthesis of mcl-1 inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201992235A1 EA201992235A1 (ru) 2020-02-10
EA038226B1 true EA038226B1 (ru) 2021-07-27

Family

ID=61827753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201992235A EA038226B1 (ru) 2017-03-31 2018-03-29 Синтез ингибитора mcl-1

Country Status (17)

Country Link
US (1) US11149024B2 (ru)
EP (1) EP3601230B1 (ru)
JP (1) JP7032428B2 (ru)
KR (1) KR102604876B1 (ru)
CN (1) CN110536884B (ru)
AR (1) AR111304A1 (ru)
AU (1) AU2018244180B2 (ru)
BR (1) BR112019019686A2 (ru)
CA (1) CA3056712A1 (ru)
CO (1) CO2019010035A2 (ru)
EA (1) EA038226B1 (ru)
ES (1) ES2909751T3 (ru)
IL (1) IL269410B2 (ru)
MX (1) MX2019011468A (ru)
TW (1) TWI781996B (ru)
WO (1) WO2018178227A1 (ru)
ZA (1) ZA201905645B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11691989B2 (en) 2018-11-22 2023-07-04 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Macrocyclic indoles as Mcl-1 inhibitors
WO2020151738A1 (en) * 2019-01-23 2020-07-30 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Macrocyclic fused pyrrazoles as mcl-1 inhibitors
ES2975083T3 (es) 2019-06-21 2024-07-03 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores macrocíclicos de MCL-1
AU2020309745A1 (en) 2019-07-09 2022-03-03 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic spirocycle derivatives as MCL-1 inhibitors
WO2021092053A1 (en) * 2019-11-08 2021-05-14 Unity Biotechnology, Inc. Mcl-1 inhibitor macrocycle compounds for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer
CN114728985A (zh) 2019-11-21 2022-07-08 詹森药业有限公司 作为mcl-1抑制剂的大环吲哚衍生物
WO2021099580A1 (en) 2019-11-21 2021-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic sulfonyl derivatives as mcl-1 inhibitors
US20230130109A1 (en) 2020-02-21 2023-04-27 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic indole derivatives as inhibitors of mcl-1
US20230265105A1 (en) 2020-05-29 2023-08-24 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic 7-pyrazol-5-yl-indole derivatives as inhibitors of mcl-1
WO2021255257A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv N-linked macrocyclic 7-(pyrazol-5-yl)-indole derivatives as inhibitors of mcl-1
CN115943146A (zh) 2020-06-19 2023-04-07 詹森药业有限公司 N-连接的大环4-(吡唑-5-基)-吲哚衍生物作为mcl-1抑制剂
AU2021306644A1 (en) 2020-07-08 2023-03-09 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic ether containing indole derivatives as inhibitors of MLC-1
WO2022032284A1 (en) * 2020-08-07 2022-02-10 Zeno Management, Inc. Macrocyclic compounds
KR20230121807A (ko) 2020-12-17 2023-08-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. Mcl-1의 억제제로서의 분지형 매크로사이클릭 4-(피라졸-5-일)-인돌유도체
US20240190893A1 (en) 2021-02-12 2024-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic 1,3-bridged 6-chloro-7-pyrazol-4-yl-1 h-indole-2-carboxylate and 6-chloro-7-pyrimidin-5-yl-1h-indole-2-carboxylate derivatives as mcl-1 inhibitors for the treatment of cancer
TW202315637A (zh) 2021-06-11 2023-04-16 美商基利科學股份有限公司 Mcl-1抑制劑與抗癌劑之組合
TW202317200A (zh) 2021-06-11 2023-05-01 美商基利科學股份有限公司 Ｍｃｌ－１抑制劑與抗體藥物接合物之組合

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160106731A1 (en) * 2014-10-17 2016-04-21 Vanderbilt University Tricyclic indole mcl-1 inhibitors and uses thereof
WO2017182625A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Astrazeneca Ab Macrocyclic mcl1 inhibitors for treating cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2915811A1 (en) * 2014-03-04 2015-09-09 Centre Régional de Lutte contre le Cancer - Centre François Baclesse MCL-1 modulating compounds for cancer treatment
CN105061315B (zh) * 2015-08-06 2017-10-24 大连理工大学 一类1,5‑二苯基吡唑‑3‑羧酸类化合物及其应用
CN106478606B (zh) * 2016-09-21 2019-05-10 沈阳药科大学 N-取代吲哚类衍生物及其应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160106731A1 (en) * 2014-10-17 2016-04-21 Vanderbilt University Tricyclic indole mcl-1 inhibitors and uses thereof
WO2017182625A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Astrazeneca Ab Macrocyclic mcl1 inhibitors for treating cancer

Also Published As

Publication number Publication date
IL269410A (en) 2019-11-28
TW201902868A (zh) 2019-01-16
AU2018244180B2 (en) 2021-03-04
EP3601230B1 (en) 2022-01-26
KR20190136039A (ko) 2019-12-09
TWI781996B (zh) 2022-11-01
BR112019019686A2 (pt) 2020-04-14
ES2909751T3 (es) 2022-05-10
US11149024B2 (en) 2021-10-19
IL269410B (en) 2022-11-01
KR102604876B1 (ko) 2023-11-22
CN110536884A (zh) 2019-12-03
EP3601230A1 (en) 2020-02-05
US20210122735A1 (en) 2021-04-29
JP2020515557A (ja) 2020-05-28
ZA201905645B (en) 2020-05-27
EA201992235A1 (ru) 2020-02-10
IL269410B2 (en) 2023-03-01
AU2018244180A1 (en) 2019-11-07
AR111304A1 (es) 2019-06-26
CA3056712A1 (en) 2018-10-04
WO2018178227A1 (en) 2018-10-04
JP7032428B2 (ja) 2022-03-08
CN110536884B (zh) 2023-05-02
CO2019010035A2 (es) 2019-09-30
MX2019011468A (es) 2019-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102604876B1 (ko) Mcl-1 억제제의 합성
JP6397831B2 (ja) Ｊａｋ阻害剤の製造方法及びその中間体
KR101593253B1 (ko) 페닐 및 벤조디옥시닐 치환 인다졸 유도체
JP2021035947A (ja) ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤の合成
RU2561732C2 (ru) Способы синтеза производных дигидропиридофталазинона
WO2014005443A1 (zh) 一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法
WO2019141131A1 (zh) 溴结构域抑制剂化合物及其用途
CN110698461A (zh) 第三代egfr抑制剂的制备方法
JP2017536352A (ja) コパンリシブおよびそれの２塩酸塩の合成
WO2016141747A1 (zh) 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用
WO2017162204A1 (zh) 苯并呋喃类似物制备方法及其中间体和晶型
CA2989265A1 (en) Bicyclic heterocycle derivatives as bromodomain inhibitors
CN115703758B (zh) 一类用作激酶抑制剂的化合物及其制备方法和用途
WO2022089604A1 (en) New crystalline forms of a kras g12c inhibitor compound
WO2021213111A1 (zh) Snail抑制剂及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用
CN111606888B (zh) 吡咯类衍生物及其制备方法与应用
Zhang et al. Discovery of [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyrazine derivatives bearing a 4-oxo-pyridazinone moiety as potential c-Met kinase inhibitors
CN114276330A (zh) 一种新型哌啶酮系化合物及其制备方法和应用
CN104945389B (zh) 一类山酮串色酮类化合物及其制备方法和用途
TWI809904B (zh) 一種二甲基取代的噻唑並吡咯酮類化合物的晶型及其製備方法
WO2018072702A1 (zh) 一种咪唑类化合物的晶型、盐型及其制备方法
US8242264B2 (en) Process for preparing 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[1,4]diazepine and the intermediates thereof