ES2909751T3 - Síntesis de inhibidor de MCL-1 - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que se selecciona de: **(Ver fórmula)** , y**(Ver fórmula)** o una sal del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Síntesis de inhibidor de MCL-1
Antecedentes
La proteína 1 de leucemia de células mieloides (Mcl-1) es un miembro antiapoptótico importante de la familia BCL-2 de proteínas y un regulador maestro de la supervivencia celular. Se ha observado la amplificación del gen MCL1 y/o sobreexpresión de la proteína Mcl-1 en múltiples tipos de cáncer y está implicada comúnmente en el desarrollo tumoral. De hecho, MCL1 es uno de los genes más frecuentemente amplificados en cáncer humano. En muchos tumores malignos, Mcl-1 es un factor de supervivencia crítico y se ha mostrado que media en la resistencia farmacológica a una variedad de agentes anticancerígenos.
Mcl-1 promueve la supervivencia celular uniéndose a proteínas proapoptóticas como Bim, Noxa, Bak y Bax y neutralizando sus actividades inductoras de muerte. La inhibición de Mcl-1 libera de ese modo estas proteínas proapoptóticas, conduciendo a menudo a la inducción de apoptosis en células tumorales que dependen de Mcl-1 para la supervivencia. La selección como diana de Mcl-1 de manera terapéutica sola o en combinación con otras terapias, por tanto, es una estrategia prometedora para tratar una multitud de tumores malignos y superar la resistencia farmacológica en muchos cánceres humanos. El documento US2016/0106731 representa un ejemplo de inhibidores de Mcl-1 de la técnica anterior. El compuesto denominado químicamente ácido (Ra)-(+)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-pentaazaheptaciclo[27.7.1.14701115016,21.020,2403035]octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico (denominado compuesto 1):
Figure imgf000002_0001
es un potente inhibidor de Mcl-1. También se divulga en el documento WO2017/182625, el cual se ha publicado después de la fecha de prioridad reivindicada por la presente. Se describe en más detalle a continuación. Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar nuevos métodos para sintetizar el compuesto I de una manera eficaz.
Breve compendio
En lo sucesivo se hará referencia a la materia en cuestión que se acaba de divulgar y/o parte de la divulgación. Tal materia en cuestión puede incluir materia en cuestión que no está englobada por la invención y que, por lo tanto, no se encuentra dentro del alcance previsto de la protección, el cual está definido únicamente por el alcance de la reivindicación 1 adjunta.
Se divulgan en la presente procedimientos y productos intermedios útiles para la síntesis del compuesto 1:
Figure imgf000003_0001
En algunas realizaciones, se dan a conocer los siguientes productos intermedios, y cualquier sal de los mismos, y la síntesis de los mismos:
Figure imgf000004_0001
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 ilustra el diagrama de difracción de rayos X en polvo de ácido (Ra)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-pentaazaheptaddo[27.7.1.14701115.016,21.020,24030,35]octatriaconta-1 (37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico monohidratado de forma A.
La figura 2 ilustra los perfiles de calorimetría diferencial de barrido (DSC) y análisis termogravimétrico (TGA) de ácido (Ra)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-pentaazaheptaddo[27.7.1.14’7011’15016’21.020’2403°’35]octatr¡aconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico monohidratado de forma A.
Descripción detallada
En algunas realizaciones, se proporcionan en la presente procedimientos y productos intermedios útiles para la síntesis de ácido (Ra)-(+)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-pentaazaheptaciclo[27.7.1.14701115016,21.02024030,35]octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico (compuesto 1):
Figure imgf000004_0002
El compuesto 1 es un potente inhibidor de Mcl-1 tal como se ilustra en el ejemplo 1, más adelante, y puede ser útil en el tratamiento de cáncer, incluyendo tumores malignos hematológicos tales como leucemia mieloide aguda, mieloma múltiple, linfoma de células del manto, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células B grandes difuso, linfoma de Burkitt, linfoma folicular y tumores sólidos, por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), cáncer de mama, neuroblastoma, cáncer de próstata, melanoma, cáncer pancreático, cáncer uterino, endometrial y de colon. Debido a la complejidad estructural del compuesto 1, llegar a una síntesis eficaz puede ser un aspecto importante en el desarrollo del compuesto 1 como posible tratamiento contra el cáncer.
Productos intermedios
En algunas realizaciones, se da a conocer (E/Z)-2-(2-(2-bromo-3-clorofenil)hidrazono)hexanodioato de dimetilo (producto intermedio 1):
Figure imgf000005_0001
Producto intermedio 1
En algunas realizaciones, se da a conocer un compuesto de fórmula (d):
Figure imgf000005_0002
en la que R1 es un grupo protector o hidrógeno. En algunas realizaciones, R1 es p-metoxibencilo. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (a) es ácido (±)-3-(2-carboxietil)-6-cloro-7-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1-metil-1 H-indol-2-carboxílico (producto intermedio 6):
Figure imgf000005_0003
Producto intermedio 6
En algunas realizaciones, se da a conocer un compuesto de fórmula (e):
Figure imgf000005_0004
realizaciones, el compuesto de fórmula (b) es ácido (Ra)-3-(2-carboxietil)-6-cloro-7-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-1H-indol-2-carboxílico-(1R)-1-(2-nitrofenil)etanamina (sal 1:1) (producto intermedio 7):
Figure imgf000006_0001
Producto intermedio 7
En algunas realizaciones, se da a conocer 5-(((4-hidroxinaftalen-2-il)tio)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (producto intermedio 12):
Figure imgf000006_0002
Producto intermedio 12
En algunas realizaciones, se da a conocer un 3-(((3-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)tio)naftalen-1-ol (producto intermedio 13):
Figure imgf000006_0003
Producto intermedio 13
En algunas realizaciones, se da a conocer 3-(((3-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)tio)naftalen-1-ol (producto intermedio 14):
Figure imgf000007_0001
Producto intermedio 14
En algunas realizaciones, se da a conocer acetato de 3-(((3-(dorometN)-1-metiMH-pirazol-5-il)metil)tio)naftalen-1-ilo (producto intermedio 15):
Figure imgf000007_0002
Producto intermedio 15
En algunas realizaciones, se da a conocer acetato de 3-(((3-((acetiltio)metil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)tio)naftalen-1-ilo (producto intermedio 16):
Figure imgf000007_0003
Producto intermedio 16.
Método de síntesis
En algunas realizaciones, se da a conocer un método de síntesis de (E/Z)-2-(2-(2-bromo-3-clorofenil)hidrazono)hexanodioato de dimetilo (producto intermedio 1):
Figure imgf000007_0004
Producto intermedio 1
que comprende las etapas de (i) poner en contacto 2-bromo-3-cloroanilina con 2-oxociclopentano-1-carboxilato de metilo con un agente de diazotización en un sistema acuoso ácido; (ii) añadir 2-oxociclopentano-1-carboxilato de metilo y una base acuosa al sistema acuoso ácido; (iii) aislar la hidrazona resultante; (iv) poner en contacto la hidrazona con una disolución ácida; y (v) aislar (E/Z)-2-(2-(2-bromo-3-dorofenil)hidrazono)hexanodioato de dimetilo (producto intermedio 1). En algunas realizaciones, el agente de diazotización es NaNO2, Ca(NO2)2 o KNO2. En algunas realizaciones, el agente de diazotización es NaNO2. En algunas realizaciones, el sistema acuoso ácido comprende un ácido prótico y agua. En algunas realizaciones, el ácido prótico es ácido clorhídrico. En algunas realizaciones, la base acuosa es acetato de potasio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio o fosfato de potasio. En algunas realizaciones la base acuosa es acetato de potasio. En algunas realizaciones, la disolución ácida comprende un ácido y un alcohol. En algunas realizaciones, la disolución ácida comprende ácido sulfúrico concentrado y metanol, ácido metanosulfónico y metanol o ácido p-toluenosulfónico y metanol. En algunas realizaciones, la disolución ácida comprende ácido sulfúrico concentrado y metanol.
En algunas realizaciones, se da a conocer un método de síntesis de 7-bromo-6-cloro-3-(3-metoxi-3-oxopropil)-1H-indol-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 2):
Figure imgf000008_0001
Producto intermedio 2
que comprende las etapas de (i) poner en contacto (E/Z)-2-(2-(2-bromo-3-clorofenil)hidrazono)hexanodioato de dimetilo (producto intermedio 1) con una disolución ácida; y (ii) aislar 7-bromo-6-cloro-3-(3-metoxi-3-oxopropil)-1H-indol-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 2). En algunas realizaciones, la disolución ácida comprende un ácido y un alcohol. En algunas realizaciones, la disolución ácida comprende ácido sulfúrico concentrado y metanol, ácido metanosulfónico y metanol o ácido p-toluenosulfónico y metanol. En algunas realizaciones, la disolución ácida comprende ácido sulfúrico concentrado y metanol. En alguna realización, el método de síntesis del producto intermedio 2 comprende además la etapa de calentar la disolución ácida antes de aislar el producto intermedio 2.
En algunas realizaciones, se da a conocer un método de síntesis de un compuesto de fórmula (a):
Br
R k O
N-LN
\ (a)
en la que R1 es un grupo protector o hidrógeno, que comprende las etapas de: (i) poner en contacto 1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo con un agente reductor en presencia de un primer disolvente para formar una primera disolución; (ii) aislar (1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)metanol; (iii) poner en contacto (1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)metanol con un agente de bromación en presencia de un segundo disolvente para formar (4-bromo-1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)metanol; (iv) aislar (4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)metanol; (v) poner en contacto (4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)metanol con una base, opcionalmente un catalizador de transferencia de fases, y un precursor de grupo protector en un tercer disolvente; y (v) aislar el compuesto de fórmula (a). En algunas realizaciones, el agente reductor se selecciona de hidruro de aluminio y litio (LAH), hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL), borohidruro de litio (UBH4), hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio de sodio (Red-Al®) y borohidruro de sodio (NaBH4). En algunas realizaciones, el agente reductor es hidruro de aluminio y litio. En algunas realizaciones, el primer disolvente se selecciona de tolueno, THF, 2-metiltetrahidrofurano, MTBE, metanol, etanol y dietil éter. En algunas realizaciones, el primer disolvente es tetrahidrofurano. En algunas realizaciones, el segundo disolvente es tetrahidrofurano. En algunas realizaciones, el agente de bromación es 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (DBDMH). En algunas realizaciones, el agente de bromación es N-bromosuccinimida. En algunas realizaciones, la base es hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio, hidruro de litio o hidruro de potasio. En algunas realizaciones, se usa un catalizador de transferencia de fases, por ejemplo Bu4NHSO4 o cloruro de benciltrimetilamonio. En algunas realizaciones la base es hidróxido de potasio y el catalizador de transferencia de fases es bisulfato de tetrabutilamonio. En algunas realizaciones, el precursor de grupo protector es 1-(clorometil)-4-metoxibenceno. En algunas realizaciones, R1 es p-metoxibencilo. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (a) es 4-bromo-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol (producto intermedio 3):
Figure imgf000009_0001
Producto intermedio 3
En algunas realizaciones, se da a conocer un método de síntesis de un compuesto de fórmula (b):
Figure imgf000009_0002
en la que R1 es un grupo protector o hidrógeno, que comprende las etapas de: (i) poner en contacto un compuesto de fórmula (a) con un agente de metalación en presencia de un disolvente; (ii) añadir 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano; (iii) añadir una disolución de disolvente ácida; y (iv) aislar el compuesto de fórmula (b). En algunas realizaciones, el agente de metalación es n-butil-litio. En algunas realizaciones, el disolvente es tetrahidrofurano. En algunas realizaciones, la disolución de disolvente ácida comprende ácido acético y tolueno. En algunas realizaciones, R1 es p-metoxibencilo. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (a) es 4-bromo-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-1 H-pirazol (producto intermedio 3). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (b) es 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (producto intermedio 4):
Figure imgf000009_0003
Producto intermedio 4
En algunas realizaciones, se da a conocer un método de síntesis de un compuesto de fórmula (c):
Figure imgf000009_0004
en la que R1 es un grupo protector o hidrógeno, que comprende las etapas de: (i) poner en contacto un compuesto de fórmula (b) con 7-bromo-6-doro-3-(3-metoxi-3-oxopropil)-1H-indol-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 2) con un catalizador de paladio en presencia de una base y un disolvente; y (ii) aislar el compuesto de fórmula (c). En algunas realizaciones, el catalizador de paladio se selecciona de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(II) y dicloruro de 1,1'-bis(di-ferc-butilfosfino)ferrocenopaladio. En algunas realizaciones la base es carbonato de potasio o fosfato de potasio. En algunas realizaciones, el catalizador de paladio es dicloruro de 1,1'-bis(di-ferc-butilfosfino)ferrocenopaladio. En algunas realizaciones, el disolvente es dioxano, agua o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, R1 es p-metoxibencilo. En algunas realizaciones el compuesto de fórmula (b) es is 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (producto intermedio 4). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (c) es (±)-6-cloro-3-(3-metoxi-3-oxopropil)-7-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 5):
Figure imgf000010_0001
Producto intermedio 5
En algunas realizaciones, se da a conocer un método de síntesis de un compuesto de fórmula (d):
Figure imgf000010_0002
en la que R1 es un grupo protector o hidrógeno, que comprende las etapas de (i) poner en contacto un compuesto de fórmula (c) con un agente metilante en un disolvente; (ii) tratar el derivado metilado resultante con un reactivo de hidrólisis de éster y (iii) aislar el compuesto de fórmula (d). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (c) es el producto intermedio 5. En algunas realizaciones, el reactivo de hidrólisis de éster es una base de hidróxido seleccionada de hidróxido de litio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio. En algunas realizaciones, el agente metilante se selecciona de yoduro de metilo, sulfato de dimetilo y dimetilformamida-dimetil acetal (DMF-DMA). En algunas realizaciones, el agente metilante es dimetilformamida-dimetil acetal. En algunas realizaciones, el disolvente es tolueno.
En algunas realizaciones, R1 es p-metoxibencilo. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (c) es (±)-6-cloro-3-(3-metoxi-3-oxopropil)-7-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-indol-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 5). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (d) es ácido (±)-3-(2-carboxietil)-6-cloro-7-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-1H-indol-2-carboxílico (producto intermedio 6):
Figure imgf000011_0001
Producto intermedio 6
En algunas realizaciones, se da a conocer un método de síntesis de un compuesto de fórmula (e):
Figure imgf000011_0002
en la que R1 es un grupo protector o hidrógeno, que comprende las etapas de: (i) poner en contacto un compuesto de fórmula (d) con clorhidrato de (1R)-1-(2-nitrofenil)etanamina en presencia de una base y un disolvente; y (ii) aislar el compuesto de fórmula (e). En algunas realizaciones, la base es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, diisopropiletilamina o trietilamina. En algunas realizaciones, la base es hidróxido de sodio. En algunas realizaciones, el disolvente es agua, THF, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, metil etil cetona o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente es agua, etanol o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, R1 es p-metoxibencilo. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (d) es ácido (±)-3-(2-carboxietil)-6-cloro-7-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-1H-indol-2-carboxílico (producto intermedio 6). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (e) es ácido (Ra)-3-(2-carboxietil)-6-cloro-7-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-yl)-1-metil-1H-indol-2-carboxílico-(1R)-1-(2-nitrofenil)etanamina (sal 1:1) (producto intermedio 7):
Figure imgf000011_0003
Producto intermedio 7
En algunas realizaciones, se da a conocer un método de síntesis de (Ra)-6-cloro-7-(3-(hidroximetil)-1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-yl)-3-(3-metoxi-3-oxopropil)-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 8):
Figure imgf000012_0001
que comprende las etapas de (i) poner en contacto un compuesto de fórmula (e) con un ácido en presencia de un primer disolvente; (ii) aislar el componente de ácido libre de un compuesto de fórmula (e); (iii) tratar el ácido libre con un agente metilante o metanol en un segundo disolvente; (iv) eliminar el grupo protector, opcionalmente en un tercer disolvente; y (v) aislar (Ra)-6-cloro-7-(3-(hidroximetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-metoxi-3-oxopropil)-1-metiMH-indol-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 8). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (e) es ácido Ra)-3-(2-carboxietil)-6-cloro-7-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-yl)-1-metil-1H-indol-2-carboxílico-(1R)-1-(2-nitrofenil)etanamina (sal 1:1) (producto intermedio 7). En algunas realizaciones, el primer disolvente es tetrahidrofurano, tolueno o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el agente metilante es DMF-DMA. En algunas realizaciones, el segundo disolvente es tolueno. En algunas realizaciones, el tercer disolvente es metanol. En algunas realizaciones, el grupo protector se elimina mediante cloruro de acetilo. En algunas realizaciones, el grupo protector se elimina mediante cloruro de acetilo en metanol. En algunas realizaciones, el grupo protector se elimina mediante un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico formado in situ por medio de reacción de cloruro de acetilo con metanol.
En algunas realizaciones, se da a conocer un método de síntesis de (Ra)-6-cloro-7-(3-(hidroximetil)-1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-3-(3-hidroxipropil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 9):
Figure imgf000012_0002
que comprende las etapas de (i) poner en contacto (Ra)-6-cloro-7-(3-(hidroximetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-metoxi-3-oxopropil)-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 8) con un agente reductor en presencia de un disolvente; y (ii) aislar (Ra)-6-cloro-7-(3-(hidroximetil)-1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-3-(3-hidroxipropil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 9). En algunas realizaciones, el agente reductor es hidruro de diisobutilaluminio. En algunas realizaciones, el disolvente es THF, hexano o una combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, se da a conocer un método de síntesis de 5-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (producto intermedio 10):
Figure imgf000012_0003
Producto intermedio 10
que comprende las etapas de (i) poner en contacto 1-metil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo con un agente reductor en presencia de un disolvente; (ii) aislar 3-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo; (iii) poner en contacto 3-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo con un agente de cloración; y (iv) aislar 5-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (producto intermedio 10). En algunas realizaciones, el disolvente es una mezcla de metanol y 2-metiltetrahidrofurano. En algunas realizaciones, el agente reductor es borohidruro de sodio o borohidruro de litio. En algunas realizaciones el agente reductor es borohidruro de sodio. En algunas realizaciones el disolvente es metanol, etanol, agua, 2-metiltetrahidrofurano, dimetilacetamida, DCM, THF, ciclopropil metil éter, acetonitrilo o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente es una mezcla de metanol y 2-metiltetrahidrofurano.
En algunas realizaciones, se da a conocer un método de síntesis de acetato de 3-(acetiltio)naftalen-1-ilo (producto intermedio 11):
Figure imgf000013_0001
Producto intermedio 11
que comprende las etapas de (i) poner en contacto 4-hidroxinaftalen-2-sulfonato de sodio con trifenilfosfina y yodo en un disolvente; (ii) aislar 3-mercaptonaftalen-1-ol; (iii) poner en contacto 3-mercaptonaftalen-1-ol con un agente acilante en presencia de una base de amina y una catalizador nucleófilo; y (iv) aislar acetato de 3-(acetiltio)naftalen-1-ilo (producto intermedio 11). En algunas realizaciones, el disolvente es acetonitrilo. En algunas realizaciones, el agente acilante es anhídrido acético o cloruro de acetilo. En algunas realizaciones, el agente acilante es anhídrido acético. En algunas realizaciones, la base de amina se selecciona de trietilamina, piridina o diisopropiletilamina. En algunas realizaciones, la base de amina es trietilamina. En algunas realizaciones, el catalizador nucleófilo se selecciona de 4-dimetilaminopiridina, piridina y N-metilimidazol. En algunas realizaciones, el catalizador nucleófilo es 4-dimetilaminopiridina.
En algunas realizaciones, se da a conocer un método de síntesis de 5-(((4-hidroxinaftalen-2-il)tio)metil)-1-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo (producto intermedio 12):
Figure imgf000013_0002
Producto intermedio 12
que comprende las etapas de (i) poner en contacto acetato de 3-(acetiltio)naftalen-1-ilo (producto intermedio 11) con 5-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (producto intermedio 10) en presencia de una base y un disolvente; y (ii) aislar 5-(((4-hidroxinaftalen-2-il)tio)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato (producto intermedio 12). En algunas realizaciones, la base se selecciona de carbonato de potasio, hidróxido de litio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y etóxido de sodio. En algunas realizaciones, la base es carbonato de potasio. En algunas realizaciones, el disolvente se selecciona de metanol, etanol, agua y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente es metanol.
En algunas realizaciones, se da a conocer un método de síntesis de 3-(((3-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)tio)naftalen-1-ol (producto intermedio 13):
Figure imgf000014_0001
Producto intermedio 13
que comprende las etapas de (i) poner en contacto 5-(((4-hidroxinaftalen-2-il)tio)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (producto intermedio 12) con un agente reductor en un disolvente; y (ii) aislar 3-(((3-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)tio)naftalen-1-ol (producto intermedio 13). En algunas realizaciones, el agente reductor es hidruro de diisobutilaluminio. En algunas realizaciones, el disolvente es tetrahidrofurano, hexanos o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, se da a conocer un método de síntesis de 3-(((3-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)tio)naftalen-1-ol (producto intermedio 14):
Figure imgf000014_0002
Producto intermedio 14
que comprende las etapas de (i) poner en contacto 3-(((3-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)tio)naftalen-1-ol (producto intermedio 13) con un agente de cloración; y (ii) aislar 3-(((3-(clorometil)-1-metiMH-pirazol-5-il)metil)tio)naftalen-1 -ol (producto intermedio 14). En algunas realizaciones, el disolvente se selecciona de THF, diclorometano, dimetilformamida y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente es dimetilformamida. En algunas realizaciones, el agente de cloración es cloruro de metanosulfonilo o cloruro de tionilo. En algunas realizaciones, el agente de cloración es cloruro de metanosulfonilo. En algunas realizaciones, la etapa (i) comprende además cloruro de litio.
En algunas realizaciones, se da a conocer un método de síntesis de acetato de 3-(((3-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)tio)naftalen-1-ilo (producto intermedio 15):
Figure imgf000014_0003
Producto intermedio 15
que comprende las etapas de (i) poner en contacto 3-(((3-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)tio)naftalen-1-ol (producto intermedio 14) con anhídrido acético, opcionalmente una base de amina y un catalizador nucleófilo en un disolvente; y (ii) aislar acetato de 3-(((3-(clorometil)-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)metil)tio)naftalen-1-ilo (producto intermedio 15). En algunas realizaciones, la base de amina es trietilamina. En algunas realizaciones el catalizador nucleófilo se selecciona de 4-dimetilaminopiridina, N-metilimidazol o piridina. En algunas realizaciones, el catalizador nucleófilo es 4-dimetilaminopiridina. En algunas realizaciones, el disolvente es acetonitrilo.
En algunas realizaciones, se da a conocer un método de síntesis de acetato de 3-(((3-((acetiltio)metil)-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)metil)tio)naftalen-1-ilo (producto intermedio 16):
Figure imgf000015_0001
Producto intermedio 16
que comprende las etapas de (i) poner en contacto acetato de 3-(((3-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)tio)naftalen-1-ilo (producto intermedio 15) con tioacetato de potasio en un disolvente; y (ii) aislar 3-(((3-((acetiltio)metil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)tio)naftalen-1-ilo (producto intermedio 16). En algunas realizaciones, el disolvente es acetonitrilo.
En algunas realizaciones, se da a conocer un método de síntesis de (Ra)-(+)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-pentaazaheptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.03035]octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxilato de metilo
Figure imgf000015_0002
que comprende las etapas de: (i) poner en contacto (Ra)-6-cloro-7-(3-(hidroximetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-hidroxipropil)-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 9) con un agente de sulfonilación en presencia de una base aprótica y un disolvente para formar una primera disolución; (ii) añadir una sal de yoduro a la primera disolución; (iii) aislar 6-cloro-7-[3-(yodometil)-1,5-dimetil-pirazol-4-il]-1-metil-3-(3-metilsulfoniloxipropil)indol-2-carboxilato de metilo; (iv) poner en contacto acetato de 3-(((3-((acetiltio)metil)-1-metil-1 H-pirazol-5-il)metil)tio)naftalen-1 -ilo (producto intermedio 16) con metóxido de sodio en metanol para formar una segunda disolución; (v) añadir 6-cloro-7-[3-(yodometil)-1,5-dimetil-pirazol-4-il]-1-metil-3-(3-metilsulfoniloxipropil)indol-2-carboxilato de metilo a la segunda disolución; y (vi) aislar (Ra)-(+)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-d¡t¡a-5,6,12,13,22-pentaazaheptac¡clo[27.7.1.14’7011’15016’21.020’24030’35]octatr¡aconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxilato de metilo. En algunas realizaciones, la base aprótica es diisopropiletilamina o N-metilmorfolina. En algunas realizaciones, la base aprótica es diisopropoletilamina. En algunas realizaciones, el agente de sulfonilación se selecciona de anhídrido de metanosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo y anhídrido p-toluenosulfónico. En algunas realizaciones, el agente de sulfonilación es anhídrido de metanosulfonilo. En algunas realizaciones, el disolvente es un disolvente aprótico. En algunas realizaciones, el disolvente aprótico es tetrahidrofurano. En algunas realizaciones, la sal de yoduro es yoduro de litio.
En algunas realizaciones, se da a conocer un método de síntesis del compuesto 1:
Figure imgf000016_0001
que comprende las etapas de (i) poner en contacto (RaM+)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-d¡t¡a-5,6,12,13,22-pentaazaheptadclo[27.7.1.14701115016,21.020,2403035]octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxilato de metilo con un reactivo de hidrólisis de éster en un disolvente y (¡i) aislar ácido (Ra)-(+)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-pentaazaheptadclo[27.7.1.147.01115.016,21.02024.03035]octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico. En algunas realizaciones el reactivo de hidrólisis de éster es una base de hidróxido seleccionada de hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. En algunas realizaciones la base es hidróxido de sodio. En algunas realizaciones el disolvente se selecciona de metanol, etanol, isopropanol, DMSO, agua y combinaciones de los mismos.
El término "aislado" significa cualquier método apropiado para obtener un compuesto deseado a partir de la mezcla de reacción. El término "aislado" incluye extracción, filtración, secado, cristalización, evaporación, cromatografía (por ejemplo, HPLC, cromatografía en columna), eliminación de metales y similares. El término "aislado" incluye métodos para obtener compuestos no purificados y purificados a partir de una mezcla de reacción. En algunas realizaciones, puede aislarse un compuesto a partir de una mezcla de reacción mediante extracción y la siguiente etapa en la reacción puede llevarse adelante aun cuando el compuesto no se ha purificado o eliminado del disolvente. Un experto en la técnica sería capaz de determinar el medio apropiado de aislar un compuesto deseado de la mezcla de reacción.
El término "grupo protector" incluye grupos protectores de hidroxilo, por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo (PMB),
Figure imgf000016_0002
tetrahidropiranilo (THP), p-metoxifenilo (PMP) y t-butildimetilsililo (TBDMS)
Figure imgf000016_0003
de
hidroxilo apropiados sin experimentación excesiva.
El término "precursor de grupo protector" incluye reactivos que añaden grupos protectores a un resto deseado. En algunas realizaciones, el precursor de grupo protector es un precursor de grupo protector de hidroxilo, por ejemplo, cloruro de bencilo, 4-metoxifenol, bromometilpirazol, dihidropirano, p-metoxifenol, clorometilpirazol, t-butildimetilclorosilano, tbutildimetilclorosilano y 1-(clorometil)-4-metoxibenceno. Un experto en la técnica sería capaz fácilmente de identificar el precursor de grupo protector apropiado sin experimentación excesiva.
El término "agente reductor" incluye hidruro de aluminio y litio, borohidruro de sodio, hidruro de dMsobutilaluminio y similares.
El término "disolvente" incluye disolventes no polares, disolventes apróticos y disolventes próticos. El término "disolvente no polar" incluye pentano, ciclopentano, hexano, heptano, ciclohexano, benceno, tolueno, cloroformo, dietil éter, ciclopropil metil éter, terc-butil metil éter, tere amil metil éter, diclorometano y metil etil cetona. El término "disolvente aprótico" incluye tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetona, dimetilformamida, acetonitrilo, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilacetamida y dimetilsulfóxido. El término "disolvente prótico" incluye n-butanol, alcohol isopropílico, n-propanol, etanol, metanol, ácido acético y agua. En algunas realizaciones, el disolvente puede incluir combinaciones de cualquiera de los disolventes anteriores. Un experto en la técnica sería capaz rutinariamente de determinar el disolvente o las combinaciones de disolventes apropiadas para una reacción particular.
El término "agente de bromación" incluye 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (DBDMH) y N-bromosuccinimida (NBS). El término "agente de diazotización" incluye nitrito de sodio (NaNO2), nitrito de calcio (Ca(NO2)2) y nitrito de potasio (KNO2). El término "agente de metalación" incluye n-butil-litio (n-BuLi).
El término "agente de hidrólisis de éster" incluye hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH), hidróxido de litio (LiOH), cloruro de sodio (NaCl) y yoduro de litio (LiI).
El término "base" incluye acetato de potasio (KOAc), carbonato de potasio (K2CO3), carbonato de sodio (Na2CO3), fosfato de potasio (K3PO4), hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, bis(trimetilsilil)amida de sodio (NaHMDS), bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS), hidruro de sodio (NaH), bisulfato de t-butilamonio, n-butil-litio, t-butil-litio (t-BuLi), hidróxido de magnesio, zinc, hidróxido de litio, diisopropilamida de litio (LDA), amida de sodio (NaNH2), t-butóxido de potasio, piridina, trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIEA), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), metóxido de sodio (NaOMe) y etóxido de sodio (NaOEt). El término "base" también incluye catalizadores de transferencia de fases básicos, por ejemplo, bisulfato de tetrabutilamonio (Bu4HSO4), cloruro de benciltrimetilamonio, polietilenglicol y sus derivados, 18-corona-6 y otros éteres corona.
El término "ácido" incluye ácido clorhídrico (HCl), ácido sulfúrico (H2SO4), ácido p-toluenosulfónico (p-TsOH), ácido metanosulfónico y ácido acético. En algunas realizaciones, el ácido está concentrado.
El término "alcohol" incluye metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol y alcohol t-butílico.
El término "agente reductor" incluye hidruro de aluminio y litio (LAH), complejo de borano-sulfuro de dimetilo, complejo de borano-tetrahidrofurano, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL), borohidruro de litio (LiBH4), hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio (Red-Al®) y borohidruro de sodio (NaBH4).
El término "agente metilante" incluye yoduro de metilo, sulfato de dimetilo y dimetilformamida-dimetil acetal (DMF-DMA). El término "agente acilante" incluye anhídrido acético y cloruro de acetilo.
El término "catalizador nucleófilo" incluye dimetilaminopiridina (DMAP), piridina y N-metilimidazol.
El término "base de amina" incluye trietilamina, piridina y diisopropiletilamina.
El término "agente de sulfonilación" incluye anhídrido tósico, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo y anhídrido de metanosulfonilo.
El término "sal de yoduro" incluye yoduro de litio, yoduro de sodio y yoduro de potasio.
En algunas realizaciones, el término "catalizador de paladio" incluye dicloruro de 1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferrocenopaladio, [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (Pd 188, PdCh(dtbpf)), (R)-(-)-4,12-bis(difenilfosfino)-[2.2]-paraciclofano (R-Phanephos), (S)-(-)-4,12-bis(difenilfosfino)-[2.2]-paraciclofano (S-Phanephos), metanosulfonato de (2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1, 1 -bifenil)[2-(2'-amino-1, 1 -bifenil)]paladio(N) (XPhos-G3-paladaciclo, XPhos-Pd-G3), metanosulfonato de (2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (RuPhos-G3-paladaciclo, RuPhos-Pd-G3), metanosulfonato de (2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N) (RuPhos-G3-paladaciclo, RuPhos-Pd-G3), metanosulfonato de [(2-diciclohexilfosfino-3,6-dimetoxi-2',4',6'- triisopropil-1,1 '-bifenil)-2-(2'-amino-1, 1' -bifenil)]paladio(II) (BrettPhos G3), tBuXPhos-Pd-G3, metanosulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino-2,,4',6'-trMsopropil-1, 1 -bifenil)-2-(2'-amino-1,1 -bifenil)] paladio(II) (tBu XPhos G3), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(N) En algunas realizaciones, el compuesto 1 puede sintetizarse tal como se expone en los esquemas I-VI I:
Esquema I
Figure imgf000018_0001
A = i) NaNO2, HCl ac.; ii) 2-oxociclopentano-1-carboxilato de metilo, KOAc ac.; iii) H2SO4, MeOH
B = H2SO4, MeOH
Esquema II
Figure imgf000018_0002
C = i) LiAlH4, THF; ii) NBS iii) PMBCl, KOH, Bu4NHSO4, THF
D = i) n-BuLi, THF; ii) i-PrOBPin
Esquema III
Figure imgf000018_0003
Figure imgf000020_0001
Q = i) producto intermedio 9, (MeSO2)2O, i-Pr2NEt; ii) Lil, MeCN; Ni) en un recipiente separado, producto intermedio 16, NaOMe, MeOH; iv) disolución de iii) añadida al compuesto ii) en MeCN; v) adición en DMSO caliente
R = NaOH, DMSO, EtOH, H2O
Ejemplos
Pueden definirse adicionalmente aspectos de la presente divulgación por referencia a los siguientes ejemplos no limitantes, que describen en detalle la preparación de determinados compuestos y productos intermedios de la presente divulgación y métodos para utilizar compuestos de la presente divulgación. Resultará evidente para los expertos en la materia que pueden ponerse en práctica muchas modificaciones, tanto de materiales como de métodos, sin apartarse del alcance de la presente divulgación.
A menos que se indique de otro modo:
(i) todas las síntesis se llevaron a cabo a temperatura ambiental, es decir en el intervalo de 17 a 25D°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como nitrógeno a menos que se establezca otra cosa;
(ii) las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación rotatoria o utilizando un equipo Genevac o un evaporador Biotage v10 a presión reducida;
(iii) las purificaciones por cromatografía en gel de sílice se realizaron en un sistema Novasep Hipersep® o Teledyne Isco CombiFlash® Rf o Teledyne Isco CombiFlash® Companion® automatizado empaquetado usando sílice Kromasil® 60-10-SIL (partículas de 10 |jm, tamaño de poro de 60 A) o usando columnas de sílice RediSep Rf Gold™ preempaquetadas (20-40 |jm, partículas esféricas), cartuchos GraceResolv™ (sílice Davisil®) o cartuchos Silicycle (40 -63 jm).
(iv) La cromatografía analítica quiral se realizó en un instrumento Waters X5 SFC-MS con detección UV o un instrumento Waters UPC2 SFC-MS con detección UV y ELSD o un sistema de HPLC Agilent 1100 con detección UV.
(v) Los rendimientos, cuando están presentes, no sonn necesariamente el máximo alcanzable;
(vi) en general, las estructuras de compuestos aislados se confirmaron mediante espectroscopía de RMN; se midieron los valores de desplazamiento químico de RMN en la escala delta, usando el pico residual de disolvente como patrón interno [los espectros de resonancia magnética de protón se determinaron usando un espectrómetro Bruker Ultrashield Avance III 500 MHz equipado con una criosonda QCI, un espectrómetro Bruker Ultrashield Avance III 400 MHz equipado con una sonda BBFO, instrumento Bruker Avance 500 (500 MHz), Bruker Avance 400 (400 MHz), Bruker Avance 300 (300 MHz) o Bruker DRX (300 MHz)]; se tomaron las mediciones a 27°C a menos que se especificara otra cosa; se han usado las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; dd, doblete de dobletes; ddd, doblete de doblete de doblete; sa, señal ancha.
(vii) En general, los compuestos aislados también se caracterizaron mediante espectroscopía de masas tras cromatografía de líquidos usando un instrumento Waters UPLC equipado con un espectrómetro de masas Waters SQ o QDa (temp. de columna 30 °C o 40 °C, UV = 220-300 nm o 210-400 nm o 190-400 nm, espec. de masas = IEN con intercambio positivo/negativo) a un caudal de 1 ml/min usando un sistema de disolventes de 97 % de A 3 % de B a 3 % de A 97 % de B durante 1.50 min (tiempo de ejecución total con vuelta a equilibrio a las condiciones de partida, etc., 1.70 min), donde A = 0.1 % de ácido fórmico o 0.05 % de ácido trifluoroacético en agua (para tratamiento ácido) o 0.1 % de hidróxido de amonio en agua (para tratamiento básico) y B = acetonitrilo. Para el análisis ácido la columna usada fue una Waters Acquity HSS T3 (1.8 jm , 2.1 x 50 mm o 2.1 x 30 mm) o una Waters Acquity BEH C18 (1.7 jm , 2.1 x 50 mm o 2.1 x 30 mm), para el análisis a pH medio, se usó una columna Waters Acquity b Eh C18 (1.7 jm , 2.1 x 50 mm) y para el análisis básico la columna usada fue una Waters Acquity BEH C18 (1.7 jm , 2.1 x 50 mm o 2.1 x 30 mm). Alternativamente, se usó un gradiente de disolvente del 2 al 98% de B a lo largo de 1.5 min (tiempo de ejecución total con equilibración de nuevo a las condiciones de partida de 2 min), en donde A = ácido fórmico al 0.1% en agua y B = ácido fórmico al 0.1% en acetonitrilo (para trabajo ácido) o A = hidróxido de amonio al 0.1% en agua y B = acetonitrilo (para trabajo básico). Alternativamente, se usó un gradiente de disolvente del 92% de A el 5% de B el 3% de C al 7% de A el 90% de B el 3% de C o el 90% de A el 5% de B el 5% de D al 5% de A el 90% de B el 5% de D a lo largo de 3.6 min (tiempo de ciclo total con equilibración de nuevo a las condiciones de partida, etc., 5.1 min), en donde A = agua, B = acetonitrilo, C = TFA al 1% en agua y D = acetato de amonio 250 mM en agua; el ión molecular notificado se corresponde con el [M+H]+ a menos que se especifique otra cosa; para moléculas con múltiples patrones isotópicos (Br, Cl, etc.) el valor notificado es el obtenido con la intensidad más alta a menos que se especifique otra cosa.
(viii) En general, el % en peso de pureza de los compuestos se determinó frente un patrón de referencia interno adecuado (por ejemplo 1,2,4,5-tetracloro-3-nitrobenceno, ácido maleico o benzoato de bencilo) mediante RMN de protón en condiciones cuantitativas.
(ix) Se llevaron a cabo reacciones a gran escala en reactores equipados con camisas de transferencia térmica y dotados de equipo auxiliar apropiado; y
(x) se han usado las siguientes abreviaturas:
MeCN acetonitrilo
ac. acuoso
conc. concentrado
DCM diclorometano
di-t-BPF 1, 1 '-bis(di-ferc-butilfosfi no)ferroceno
DIBAH hidruro de diisobutilaluminio
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMF-DMA N,N-dimetilformamidadimetil acetal
DMSO dimetilsulfóxido
e.e. exceso enantiomérico
EN modo de electronebulización
HPLC cromatografía de líquidos de alto rendimiento
IPA alcohol isopropílico
LAH hidruro de aluminio y litio
EM espectrometría de masas
MTBE metil ferc-butil éter
NBS N-bromosuccinimida
RMN resonancia magnética nuclear
PMB 4-metoxibencilo
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
UPLC cromatografía de líquidos de ultra alto rendimiento
% en peso porcentaje en peso
Producto intermedio 1: (E/Z)-2-(2-(2-Bromo-3-clorofenil)hidrazono)hexanodioato de dimetilo
Figure imgf000022_0001
Se agitó una mezcla de 2-bromo-3-cloroanilina (2.00 kg, 9.69 mol), ácido clorhídrico (al 36% en peso, 4.85 L, 58.1 mol) y agua (5 L) durante 1 h. Se enfrió la disolución resultante hasta 0 °C, luego se añadió gradualmente una disolución de NaNO2 (702 g, 10.2 mol) en agua (2.4 L) a lo largo de 1 h a 0-5°C. Tras agitar durante 1 h, se añadió gradualmente 2-oxociclopentano-1-carboxilato de metilo (1.38 kg, 9.69 mol) a 0-5°C. Luego se añadió gradualmente una disolución de KOAc (13.3 kg, 136 mol) en agua (20 L). Se permitió que la disolución resultante reaccionara durante 45 min adicionales a 0-5 °C. Entonces se extrajo la disolución tres veces con DCM (12 L por extracción). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (10 L) y luego se cargaron en un reactor que contenía una disolución de ácido sulfúrico conc. (4.75 kg, 48.5 mol) en MeOH (3.1 kg). Se permitió que la disolución resultante reaccionara durante 3 h a 10-20 °C. Se concentró la disolución hasta aproximadamente 8 L y luego se completaron dos ciclos de adición de MeOH (18 L por ciclo) y eliminación por destilación del disolvente (18 L por ciclo) a presión reducida. Se enfrió la suspensión resultante hasta 0­ 10 °C, se agitó durante 1 h y luego se filtró. Se lavó el sólido con MeOH (2 x 2 L) y luego se secó en un horno a presión reducida para dar (E/Z)-2-(2-(2-bromo-3-clorofenil)hidrazono)hexanodioato de dimetilo, (producto intermedio 1, 3.3 kg, 94% en peso, 82%); m/z (ES+), [M+H]+ = 391. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d, 27°C) 5 1.98 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.05 (dd, 1H), 7.17 - 7.23 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 12.48 (s a, 1H).
Producto intermedio 2: 7-Bromo-6-cloro-3-(3-metoxi-3-oxopropil)-1H-indol-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000022_0002
Se agitó una disolución de (E/Z)-2-(2-(2-bromo-3-clorofenil)hidrazono)hexanodioato de dimetilo (producto intermedio 1, 3.3 kg, 93.7% en peso, 7.9 mol) en ácido sulfúrico conc. (8.4 kg, 84 mol) y MeOH (26 L) durante 72 h a 80 °C. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C. Se recogieron los sólidos resultantes mediante filtración, se lavaron con MeOH (2 L) y luego se secaron en un horno de vacío a 40 °C para dar 2.5 kg de sólido. Se combinó el sólido con otros 3 lotes preparados del mismo modo a aproximadamente la misma escala, para dar un total de 11.9 kg de producto no purificado, derivado de 13.6 kg (93.7% en peso, 32.5 mol) del material de partida.
Se añadió la mitad del producto no purificado a MeOH en agitación (36 L). Se calentó la mezcla hasta 65 °C y se mantuvo la disolución resultante a 65 °C durante 1 h antes de enfriar hasta 0 °C. Se agitó la suspensión resultante a 0 °C durante 1 h, luego se filtró. Se lavó la torta de filtro con MeOH (3 L) y se secó en un horno de vacío a 40 °C. Se repitió esto con el material restante y se combinaron los materiales para dar 9.7 kg de sólido. Se mezclaron 3.7 kg de esto con carbón activo (0.74 kg), DCM (3.4 L) y MeOH (34 L) y se calentó la suspensión hasta 65-70 °C durante 1 h. Se enfrió la suspensión hasta 55°C y se filtró. Se lavó la torta de filtro con DCM (10 L) y luego se concentraron los filtrados combinados hasta aproximadamente 8 L eliminando por destilación el disolvente a vacío. Se completaron dos ciclos de adición de MeOH (10 L) y eliminación por destilación del disolvente (10 L) a vacío y luego se combinó la suspensión resultante con otras suspensiones preparadas de manera similar a partir del sólido restante. Se enfrió la suspensión combinada hasta 0 °C y se agitó durante 1 h antes de filtrar. Se lavó la torta de filtro con MeOH (3 L) y se secó en un horno de vacío a 40 °C para producir 7-bromo-6-cloro-3-(3-metoxi-3-oxopropil)-1H-indol-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 2 , 9.4 kg, 97.7% en peso, 76%); m/z (ES+), [M+H]+ = 374. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe, 27°C), 52.60 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.28 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 11.62 (s a, 1H).
Producto intermedio 3: 4-Bromo-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol
Figure imgf000023_0001
Se añadió gradualmente LAH (1.05 M en THF, 15.0 kg, 17.4 mol) a una disolución en agitación de 1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (5.33 kg, 31.7 mol) en THF (10.7 L) a lo largo de 1.5 h a 4-23 °C, seguido por THF (1.0 L). Tras 30 min, se enfrió la disolución hasta 15 °C, luego, mientras se seguía enfriando, se añadió gradualmente una disolución de agua (0.66 L, 37 mol) en THF (1.9 L) a lo largo de 20 min. Entonces se añadió NaOH ac. (al 15% en peso, 0.66 L, 2.8 mol) a lo largo de unos pocos min, seguido por agua (2.0 L). Se agitó la suspensión resultante durante 20 min a 4-11 °C, luego se filtró bajo succión. Se lavaron los sólidos recogidos cuatro veces con THF (10.7 L por lavado) para dar (1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)metanol como disolución en los filtrados recogidos.
Se enjuagó el reactor con HCl 1 M, agua y THF antes de cargar los filtrados de nuevo en el mismo. Se cargaron tres porciones de NBS (1.82 kg por porción, 99.4% en peso, 30.6 mol en total) en la disolución, agitando durante 7-8 min a 19-27 °C entre porciones y luego durante 45 min después de eso a 21-28 °C. Entonces se añadió una disolución preparada a partir de Na2SO3 (0.81 kg, 99% en peso, 6.4 mol), NaOH (50% en peso en agua, 4.6 kg, 57 mol) y agua (16 L) y se agitó la mezcla resultante durante 10 min a 25-26 °C. Se separaron las fases y se lavó la fase inferior con THF (16 L). Se combinaron las fases superiores y se evaporaron hasta sequedad para dar (4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)metanol como un sólido.
Este (4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)metanol no purificado volvió a disolverse en THF (18.8 L) y se calentó con agitación hasta 50 °C, luego se añadieron bisulfato de tetrabutilamonio (0.32 kg, 0.95 mol), 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (5.4 L, 97.6% en peso, 40 mol) y un lavado en línea de THF (2.8 L). Se añadió gradualmente KOH (al 45% en peso en agua, 13.7 L, 159 mol) a lo largo de 45 min a la mezcla en agitación vigorosa a 47-57 °C, antes de seguir agitando durante 4 h a 55-50 °C. Entonces se enfrió la mezcla hasta 20 °C y se mantuvo con agitación durante 63 h. Se recalentó la mezcla hasta 50 °C, se añadió agua (18.7 L) y se agitó la mezcla durante 10 min. Se eliminó la fase inferior y se enfrió la disolución restante en el reactor hasta 20 °C. Se añadió 4-bromo-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol (0.01 kg, 0.03 mol) como simiente de cristalización seguido por heptano (32 L), gradualmente a lo largo de 45 min, tiempo durante el cual comenzó la cristalización. Se mantuvo la suspensión con agitación durante 30 min a 20 °C antes de cargar gradualmente más heptano (22 L) a lo largo de 45 min y enfriar hasta 0°C. Tras 17 h, se añadió más heptano (11 L). Tras 1 h adicional a 0°C, se filtró la suspensión bajo succión. Se lavó la torta de filtro con una mezcla enfriada (0 °C) de heptano (17 L) y THF (4.3 L) y luego se secó en un horno de vacío a 40 °C para dar 4-bromo-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-1 H-pirazol (producto intermedio 3 , 8.78 kg, 96% en peso, 82%); m/z (ES+), [M+H]+ = 325. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe, 27 °C) 52.22 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 6.87 - 6.93 (m, 2H), 7.22 - 7.27 (m, 2H).
Producto intermedio 4: 3-(((4-Metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol
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Se añadió gradualmente butil-litio (al 15% en peso en hexano, 7.27 kg, 17.3 mol) a una suspensión agitada de 4-bromo-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol (producto intermedio 3 , 5.27 kg, 96% en peso, 15.6 mol) en THF (43 L) a de -73 °C a -66 °C a lo largo de 1.5 h. Se agitó la disolución resultante durante 1.7 h a de -77 °C a -66 °C, luego se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3.4 L, 16 mol), seguido por un lavado en línea de THF (3.0 L), a lo largo de 15 min. Se agitó la disolución durante 1.5 h a de -77 °C a -63 °C, luego se añadió gradualmente una disolución de ácido acético (0.89 L, 16 mol) en tolueno (25.3 L) a lo largo de 15 min a de -77 °C a -58 °C. Entonces se calentó la mezcla hasta 20 °C antes de calentar y eliminar por destilación el disolvente (48 L) a 67-82 °C (presión atmosférica). Se enfrió la mezcla hasta 65 °C, se añadió agua (25.5 L) y se agitó la mezcla durante 10 min. Se eliminó la fase inferior y luego se eliminó por destilación más disolvente (25.4 L) a 72-119 °C (presión atmosférica; temperatura de vapor final 108°C). Se enfrió la disolución resultante hasta 40 °C y se diluyó con heptano (50.6 L) a lo largo de 10 min, tiempo durante el cual se enfrió la mezcla hasta 21 °C y comenzó la cristalización espontánea. Entonces se añadió 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (29 g) como simiente no obstante. Se agitó la suspensión a aproximadamente 21 °C durante 0.6 h, se enfrió hasta aproximadamente -5 °C a lo largo de 1.5 h, luego se mantuvo durante la noche (18 h) a esa temperatura. Se filtró la suspensión bajo succión y luego se lavó la torta de filtro con heptano frío (~0 °C) antes de secar en un horno de vacío a 40 °C para dar 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (producto intermedio 4, 4.50 kg, 99% en peso, 77%); m/z (ES+), [M+H]+ = 373. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe, 27°C) 5 1.23 (s, 12H), 2.34 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.85 - 6.91 (m, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 2H).
Producto intermedio 5: (±)-6-Cloro-3-(3-metoxi-3-oxopropil)-7-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000024_0002
Se cargaron 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (producto intermedio 4 , 3.30 kg, 99% en peso, 8.78 mol), 7-bromo-6-cloro-3-(3-metoxi-3-oxopropil)-1H-indol-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 2 , 3.20 kg, 97.7% en peso, 8.35 mol), K2C03 (1.60 kg, 11.6 mol) y dicloruro de 1,1'-bis(di-fercbutilfosfino)ferrocenopaladio (0.132 kg, 0.203 mol) en un reactor de 100 L bajo nitrógeno. Entonces se evacuó el espacio del reactor y se rellenó con nitrógeno tres veces. Se rociaron 1,4-dioxano (26.3 L) y agua (3.3 L) con nitrógeno a presión reducida durante 5-10 min antes de que se añadieran secuencialmente y se calentó la suspensión resultante a 80 °C con agitación durante 5 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 20 °C y se mantuvo durante la noche (16 h) antes de diluir con MTBE (33 L) y agua (33 L). Se añadió N-acetilcisteína (0.165 kg, 1.01 mol) y se agitó la mezcla durante 15 min. La fase inferior, una vez asentada, se eliminó. Entonces se lavó la fase superior secuencialmente con ácido clorhídrico (37% en peso, 2.7 L, 33 mol) en agua (30 L) y luego agua (32 L) para dar una disolución en MTBE de (±)-6-cloro-3-(3-metoxi-3-oxopropil)-7-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-indol-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 5, 22.9 kg, 19.1% en peso, 97%).
Producto intermedio 6: Ácido (±)-3-(2-carboxietil)-6-cloro-7-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-1 H-indol-2-carboxílico
Figure imgf000025_0001
Se agitó una disolución en MTBE de (±)-6-cloro-3-(3-metoxi-3-oxopropil)-7-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 5 , 22.94 kg, 19.1% en peso, 8.12 mol) con un eliminador de paladio a base de sílice funcionalizado con mercaptopropilo (Quadrasil™ MP, 1.1 kg) y tolueno (44 L) a 20 °C durante 1 h. Se filtró la suspensión y se lavaron los sólidos de desecho con tolueno (13 L). Se concentraron los filtrados combinados eliminando por destilación el disolvente (44 L) a 75-107 °C. Entonces se añadió DMF-DMA (5.5 L, 41 mol) a 91 °C. Se calentó la disolución a reflujo, se mantuvo durante 22 h a aproximadamente 108 °C, durante lo cual se eliminaron por destilación cuatro porciones de disolvente (2, 4.5, 4.5 y 4.4 L) (inmediatamente después de alcanzar el reflujo, luego después de 2.0, 3.4 y 4.8 h), y luego se enfrió hasta 55 °C. Se cargó disolución de NaCl (2.2 kg) en agua (20 L), luego se retiró la mezcla bifásica resultante del recipiente y se filtró de nuevo a través de un filtro en línea de 5 |jm. Se agitó la mezcla tamizada a 50-53 °C durante 10 min y luego, una vez asentada, se retiró la fase inferior. Entonces se añadieron MeOH (22 L) y una disolución de NaOH ac. (3.3 kg, 50% en peso, 41 mol) en agua (18 L) y se agitó la mezcla bifásica resultante a 55 °C durante 3 h. Tras asentarse, se retiraron las fases a recipientes separados. Entonces se devolvió la fase inferior (que contenía el producto) al reactor y se agitó a 55°C. Entonces se añadió gradualmente disolución de ácido acético (4.6 kg, 77 mol) en agua (4.4 L) a lo largo de 25 min, seguido por una simiente de cristalización de ácido 3-(2-carboxietil)-6-cloro-7-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-1H-indol-2-carboxílico (0.02 kg, 0.04 mol). Se mantuvo la mezcla a 49-56 °C durante 2 h, se enfrió hasta 20 °C a lo largo de 2 h y luego se mantuvo a 20 °C durante 13 h. Se filtró la suspensión resultante bajo succión. Se usó agua (11 L) para enjuagar el reactor y la torta de filtro, que entonces se secó parcialmente sobre el filtro continuando la succión durante 6 h a temperatura ambiental y se secó completamente en un horno de vacío a 40 °C para dar ácido (±)-3-(2-carboxietil)-6-cloro-7-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-1H-indol-2-carboxílico (producto intermedio 6 , 3.78 kg, 99.0% en peso, 86%); m/z (ES+), [M+H]+ = 526. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe, 27 °C) 52.01 (s, 3H), 2.50 - 2.57 (m, 2H), 3.18 -3.29 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.08 (d, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 6.64 - 6.69 (m, 2H), 6.69-6.74 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 12.71 (s a, 1H).
Producto intermedio 7: Ácido (Ra)-3-(2-carboxietil)-6-cloro-7-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-1H-indol-2-carboxílico-(1R)-1-(2-nitrofenil)etanamina (sal 1:1)
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Se añadió NaOH (al 50% en peso en agua, 0.95 L, 18 mol), seguido por un enjuague con etanol (1.8 L), a una suspensión en agitación de ácido (±)-3-(2-carboxietil)-6-cloro-7-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-1H-indol-2-carboxílico (producto intermedio 6 , 9.38 kg, 97.5% en peso, 17.4 mol) y clorhidrato de (1R)-1-(2-nitrofenil)etanamina (2.48 kg, 91% en peso, 11.1 mol) en agua (7.4 kg) y etanol (64 L) a 20 °C. Mientras se calentaba la disolución resultante hasta 78 °C, comenzó la cristalización espontánea del producto (a o por debajo de 41 °C). Tras calentar hasta 78 °C, se completaron tres ciclos de enfriamiento de la suspensión hasta 63 °C a lo largo de 1.3 h, calentando de nuevo hasta 78 °C a lo largo de 0.6 h y manteniendo durante 10 min. Entonces se enfrió la suspensión, hasta 63 °C a lo largo de 1.2 h, luego hasta 20 °C a lo largo de 1.6 h, antes de mantener a 20 °C durante la noche y luego filtrar bajo succión. Se usó etanol (18 L) para enjuagar el reactor y la torta de filtro. Una vez bien eliminado el licor, se devolvió la torta de filtro al reactor. (Este sólido tiene normalmente un e.e. del 92% del diácido deseado). Se cargaron agua (7.3 L) y etanol (66 L) y se calentó el contenido del reactor con agitación hasta 78 °C. Se enfrió la suspensión resultante hasta 63 °C a lo largo de 1.3 h, luego hasta 20 °C a lo largo de 1.6 h, antes de mantener a 20 °C durante la noche y luego filtrar bajo succión. Se usó etanol (18 L) para enjuagar el reactor y la torta de filtro. Se secó la torta de filtro en un horno de vacío de 40 °C para dar ácido (Ra)-3-(2-carboxietil)-6-cloro-7-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1-metil-1 H-indol-2-carboxílico-(1R)-1-(2-nitrofenil)etanamina (sal 1:1) (producto intermedio 7 , 5.23 kg, 97.5% en peso, e.e. del 99.0%, 7.36 mol) con un rendimiento del 42.3%; m/z (ES+), [M+H]+ = 526 (ácido), 167 (amina).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 5 1.49 (d, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.61 (t, 2H), 3.10 - 3.22 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.11 (d, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.66 (c, 1H), 6.67 - 6.72 (m, 2H), 6.75 - 6.80 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.54 - 7.60 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.76 - 7.82 (m, 1H), 7.90 - 7.94 (m, 1H), 7.93 - 7.97 (m, 1H), 9.16 (s a, 3H).
Detalles del método de HPLC de análisis de la pureza quiral: columna = Chiralpak AD-H (4.6 x 250 mm, 5 |jm); temperatura = 25°C; fase móvil = 70 : 30 hexano : etanol en volumen que contiene TFA al 0.2%, fluyendo a 1.0 mL/min; detección mediante UV a 254 nm; volumen de iny. = 10 |jL (esto puede ajustarse para lograr un límite de detección adecuado); tiempos de retención 4.8 y 13.7 min para los enantiómeros Ra y Sa respectivamente.
Producto intermedio 8: (Ra)-6-Cloro-7-(3-(hidroximetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-metoxi-3-oxopropil)-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000026_0001
Se añadió ácido clorhídrico (37% en peso, 0.77 L, 9.2 mol) a una suspensión en agitación de ácido (Ra)-3-(2-carboxietil)-6-cloro-7-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-1H-indol-2-carboxílico- (1R)-1-(2-nitrofenil)etanamina (sal 1:1) (producto intermedio 7 , 5.23 kg, 97.5% en peso, 7.36 mol) en THF (20.5 L) y agua (20.5 L) a 45 °C. Tras 5 min, se añadió tolueno (41 L) y se agitó la mezcla durante 10 min. Se eliminó la fase inferior y se diluyó la fase superior con tolueno (20.5 L) y se concentró eliminando por destilación el disolvente (60 L) a presión reducida (590 mbar) a 48-92°C. Se añadió DMF-DMA (3.45 L, 25.8 mol) a la mezcla resultante a 90 °C, dando una disolución, que se calentó hasta reflujo, se mantuvo a reflujo (98 °C) durante 8 h, luego se enfrió hasta reflujo y se mantuvo a 49 °C durante 16 h. Se añadió DMF-DMA (1.0 L, 7.5 mol) y se sometió a reflujo la mezcla a 100 °C durante 3.6 h adicionales antes de enfriar hasta 50 °C. Se añadió agua (12.7 L) y se agitó la mezcla durante 15 min. Se eliminó la fase inferior. Se añadió MeOH (20 L) a la fase superior, seguido por una adición gradual de 10 min de cloruro de acetilo (2.15 L, 29.9 mol) a la disolución agitada. Se calentó la disolución a 60 °C durante 21 h, luego se transfirió a recipientes. Se cargaron tolueno (10 L) y K2CO3 (2.56 kg, 18.4 mol) en agua (20.5L) en el reactor vacío y se calentó la mezcla hasta 55 °C. Entonces se añadió de nuevo gradualmente la disolución de reacción completada al reactor a lo largo de 20 min, seguido por un enjuague con tolueno (10 L). Se detuvo la agitación tras 10 min adicionales a 55 °C y, una vez asentada, se eliminó la fase inferior. Se concentró la fase superior eliminando por destilación el disolvente (21 L) a presión reducida (540 mbar) a 55-93 °C. Se diluyó la disolución con heptano (10 L) a 50 °C y luego se sembró con (Ra)-6-cloro-7-(3-(hidroximetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-metoxi-3-oxopropil)-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo (16 g, 0.037 mol). Tras permitir que se estableciera la cristalización durante 1 h a 50 °C, se añadió gradualmente más heptano (20 L) a lo largo de 1 h. Entonces se enfrió la suspensión hasta 20 °C a lo largo de 2 h y se agitó durante 65 h antes de que se filtrara bajo succión. Se lavó la torta de filtro con heptano (10 L) y luego se secó en un horno de vacío de 40 °C para dar (Ra)-6-cloro-7-(3-(hidroximetil)-1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-3-(3-metoxi-3-oxopropol)-1-metil-1 H-indol-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 8 , 2.85 kg, 98% en peso, 87%); m/z (ES+), [M+H]+ = 434. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 27°C) 51.95 (s, 3H), 2.57 - 2.64 (m, 2H), 3.17 - 3.33 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.13 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.72 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.72 (d, 1H).
Producto intermedio 9: (Ra)-6-Cloro-7-(3-(hidroximetil)-1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-3-(3-hidroxi propil)-1 -metil-1 H-indol-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000027_0001
Se disolvió (Ra)-6-cloro-7-(3-(h¡drox¡met¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-(3-metox¡-3-oxoprop¡l)-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carboxilato de met¡lo (producto intermedio 8 , 2.25 kg, 98% en peso, 5.08 mol) en THF (13.3 L) y se enfr¡ó la d¡soluc¡ón resultante hasta -45 °C. Entonces se añad¡ó DIBAH (20.3% en peso en hexano; 11.0 kg, 15.7 mol) a lo largo de 1.1 h a o por debajo de -41 °C. Se mantuvo la mezcla de reacc¡ón a aprox¡madamente -45 °C durante 4.4 h ad¡c¡onales, t¡empo durante el cual se añad¡eron tres porc¡ones ad¡c¡onales de DIBAH (20.3% en peso en hexano; 1.32, 0.25 y 0.07 kg; 1.88, 0.36 y 0.10 mol) después de 1.4, 2.8 y 3.7 h. Entonces se añad¡ó IPA (2.2 L, 29 mol) a la mezcla de reacc¡ón, antes de calentar hasta 20 °C a lo largo de 2 h y manten¡endo a esa temperatura durante 2.5 h.
M¡entras tanto, en otro reactor, se cargaron tartrato de potas¡o y sod¡o tetrah¡dratado (6.47 kg, 22.9 mol) y agua (22 L). Tras unos pocos m¡nutos de ag¡tac¡ón a 20 °C, se formó una d¡soluc¡ón y luego se añad¡ó acetato de ¡soprop¡lo (22 L). Se calentó la mezcla b¡fás¡ca resultante hasta 50 °C.
Se transf¡r¡ó la mezcla de reacc¡ón de reducc¡ón de éster a la mezcla de acetato de ¡soprop¡lo y tartrato ag¡tada v¡gorosamente a 50 °C a lo largo de 20 m¡n, segu¡do por un enjuague con THF (1.5 L). Se cont¡nuó la ag¡tac¡ón v¡gorosa a 50 °C durante 1.9 h. Se el¡m¡nó la fase ¡nfer¡or. Se lavó la fase super¡or con agua (4.45 L), luego se el¡m¡nó y se f¡ltró de nuevo en el reactor a través de un f¡ltro en línea de 5 |jm, segu¡do por un lavado en línea de acetato de ¡soprop¡lo (1.1 L). Se concentró la d¡soluc¡ón el¡m¡nando por dest¡lac¡ón el d¡solvente (32 L) a 58-74 °C (pres¡ón atmosfér¡ca), luego se enfr¡ó hasta 20 °C. Se transf¡r¡ó la d¡soluc¡ón a un rec¡p¡ente más pequeño, segu¡do por un lavado en línea con acetato de ¡soprop¡lo (1.1 L), y luego se concentró ad¡c¡onalmente (hasta aprox¡madamente 9 L) el¡m¡nando por dest¡lac¡ón más d¡solvente (15 L) a 73-85 °C (pres¡ón atmosfér¡ca). Entonces se enfr¡ó la d¡soluc¡ón en ag¡tac¡ón hasta 70 °C, se sembró con (Ra)-6-cloro-7-(3-(h¡drox¡met¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-(3-h¡drox¡prop¡l)-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carbox¡lato de met¡lo (2 g, 97.9% en peso, 5 mmol), se enfr¡ó hasta 20 °C a lo largo de 1 h y se mantuvo a 20 °C durante 24 h. Se f¡ltró la suspens¡ón resultante bajo succ¡ón. Se lavó la torta de f¡ltro con acetato de ¡soprop¡lo (2.2 L) y luego se secó en un horno de vacío a 40 °C para dar (Ra)-6-cloro-7-(3-(h¡drox¡met¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-(3-h¡drox¡prop¡l)-1-met¡l-1H-¡ndol-2-carbox¡lato de met¡lo (producto intermedio 9 , 1.76 kg, 98.0% en peso, 84%); m/z (ES+), [M+H]+ = 406. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 5 1.68 - 1.77 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 2.93 - 3.05 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.42 - 3.48 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.14 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.48 (t, 1H), 4.71 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.71 (d, 1H).
Producto intermedio 10: 5-(Cloromet¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de met¡lo
Figure imgf000027_0002
Se añad¡ó carbonato de sod¡o (2.14 kg, 20.2 mol) a una d¡soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 1-met¡l-1H-p¡razol-3,5-d¡carbox¡lato de d¡met¡lo (7.95 kg, 40.1 mol) en MeOH (80 L) a 20±5 °C. Se ag¡tó la suspens¡ón durante 0.5 h y luego se f¡ltró. Se lavó la torta de f¡ltro con 2-met¡lTHF (16 L) y luego se devolv¡eron los f¡ltrados al reactor, segu¡do por 2-met¡lTHF (24 L). Se enfr¡ó la d¡soluc¡ón hasta 15±3 °C y se cargó boroh¡druro de sod¡o (3.05 kg, 80.7 mol) en d¡ez porc¡ones a 15±3 °C. Se ag¡tó la mezcla durante 2 h a 18±3 °C tras añad¡r NaBH4. Se ext¡ngu¡ó entonces cargando gradualmente acetona (16.4 kg, 283 mol) a 18±3 °C, luego se ag¡tó durante 1 h a 20±5 °C. Se añad¡ó entonces lentamente HCl ac. (37% en peso, ~8.6 Kg, 87 mol), manten¡endo la temperatura por debajo de 30 °C, para ajustar el pH a 2-3, luego se ag¡tó la mezcla durante 1 h. Entonces se añad¡ó lentamente Na2CO3 ac. saturado (~4 L) para ajustar el pH a 5-6, luego se ag¡tó la mezcla durante 3 h. Se f¡ltró la mezcla y se lavó la torta de f¡ltro con DCM (16 L). Se concentraron los f¡ltrados hasta aprox¡madamente 20 L med¡ante dest¡lac¡ón a pres¡ón reduc¡da, s¡n calentar por enc¡ma de 40°C, luego se d¡luyeron con DCM (40 L) y se concentraron de nuevo el¡m¡nado por dest¡lac¡ón el d¡solvente (aprox. 40 L) a pres¡ón reduc¡da. Se cargaron DCM (80 L) y agua pur¡f¡cada (32 L) y se ag¡tó la mezcla resultante durante al menos 10 m¡n. Se recog¡ó la fase ¡nfer¡or (orgán¡ca) y se extrajo la fase super¡or (acuosa) cuatro veces con más DCM (40 L por porc¡ón). Se concentraron las fases orgán¡cas comb¡nadas hasta aprox¡madamente 20 L med¡ante dest¡lac¡ón a vacío por debajo de 40 °C. Se añad¡ó DCM (80 L) y se concentró la d¡soluc¡ón de nuevo el¡m¡nando por dest¡lac¡ón el d¡solvente (aprox. 40 L). Entonces se d¡luyó la d¡soluc¡ón de 5-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de met¡lo con DCM (80 L) y se enfr¡ó hasta 10±5 °C, tras lo cual se añadió gradualmente cloruro de tionilo (4.80 kg, 40.4 mol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 15 °C. Entonces se agitó la mezcla durante 1 h a 20±5 °C. Se concentró la mezcla hasta no más de 20 L mediante destilación a vacío por debajo de 40 °C, luego se añadieron DCM (64 L) y agua purificada (80 L). Tras la separación de fases, se lavó la fase inferior (orgánica) dos veces con Na2CO3 ac. (9 % en peso, 80 L por porción) y luego con agua purificada (80 L). Se concentró la fase orgánica hasta aproximadamente 14 L mediante destilación a vacío por debajo de 40 °C. Entonces se completaron dos ciclos de adición lenta de heptano (40 L) y luego destilación a vacío hasta aproximadamente 24 L a por debajo de 45 °C. Se añadió lentamente más heptano (40 L) y se agitó la suspensión resultante a 20±5 °C durante al menos 0.5 h antes de filtrar. Se lavó la torta de filtro con heptano (8.0 L) y luego se secó en un horno de vacío a 45 °C para dar 5-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (producto intermedio 10, 4.87 kg, 64%); m/z (ES+), [M+H]+ = 189. 1H RMN (500 MHz, CDCla, 27 °C) 53.91 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 6.82 (s, 1H).
Producto intermedio 11: Acetato de 3-(acetiltio)nafltalen-1-ilo
Figure imgf000028_0001
Se calentó una mezcla en agitación de MeCN (102 L), 4-hidroxinaftaleno-2-sulfonato de sodio (17.00 kg, 69.05 mol), trifenilfosfina (65.1 kg, 248 mol) y yodo (14.0 kg, 55.2 mol) a 80±5 °C durante 6 h. Se enfrió la mezcla y se agitó a 0±5 °C durante al menos 2 h. Se eliminaron por filtración los sólidos de desecho para dar el 3-mercaptonaftalen-1-ol en bruto disuelto en los filtrados (que contienen también una gran cantidad de óxido de trifenilfosfina), que se recargaron en el reactor seguido por DMAp (0.84 kg, 6.9 mol). Manteniendo la temperatura por debajo de 25 °C, se añadieron gradualmente trietilamina (21.0 kg, 207 mol) y luego anhídrido acético (17.6 kg, 173 mol). Se agitó la mezcla durante 2 h a 15-20 °C, luego se destiló a presión reducida hasta menos de 85 L, sin calentar por encima de 45 °C. Se añadió DCM (85 L) y luego se destiló la mezcla a presión reducida hasta menos de 85 L, sin calentar por encima de 40 °C. Se añadió más DCM (170 L) y luego se lavó la mezcla con agua (170 L), seguido por NaCl ac. (17% en peso, 170 L). Se destiló la fase orgánica inferior a presión reducida hasta menos de 51 L, sin calentar por encima de 40°C. Entonces se completaron tres ciclos de dilución de la disolución con MeOH (85 L) y destilación a presión reducida hasta menos de 51 L a por debajo de 40 °C para dar una disolución metanólica de acetato de 3-(acetiltio)naftalen-1-ilo en bruto (producto intermedio 11, 40.9 kg, 31.3% en peso, 49.2 mol) con un rendimiento del 71%. La disolución, que también contiene una gran cantidad de óxido de trifenilfosfina, se usó directamente en la preparación de producto intermedio 12.
Producto intermedio 12: 5-(((4-Hidroxinaftalen-2-il)tio)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000028_0002
Se agitaron acetato de 3-(acetiltio)naftalen-1-ilo (producto intermedio 11, 40.9 kg, 31.3% en peso en metanol, 49.2 mol), metanol (64 L) y K2CO3 (13.6 kg, 98.4 mol) a 15-20 °C. Se añadió 5-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (producto intermedio 10, 7.40 kg, 39.2 mol) en porciones mientras se mantenía la temperatura por debajo de 25 °C. Entonces se agitó la suspensión durante 2 h a 20-25 °C. En respuesta al análisis de HPLC, se cargaron cuatro porciones adicionales de 5-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (producto intermedio 10, 0.46 kg, 2.4 mol por porción), agitando durante 1 h a 20-25 °C tras cada porción. Se añadió gradualmente agua purificada (109 L) a 15-20 °C, se agitó la mezcla resultante durante al menos 2 h, luego se permitió que se asentara durante al menos 3 h. Se eliminaron los licores por medio de tubos, dejando los sólidos pegajosos asentados en el reactor, al que se le añadió entonces etanol (25.5 L). Se agitó la mezcla durante al menos 1 h a 15±5 °C antes de filtrar la suspensión obtenida. Se lavó la torta de filtro con etanol (6.4 L), luego se secó en un horno de vacío a 45±5 °C para dar 5-(((4-hidroxinaftalen-2-il)tio)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (producto intermedio 12, 13.05 kg, 99.3% en peso, 81%); m/z (ES+), [M+H]+ = 329.
1H RMN (500 MHz, DMSO, 27 °C) 53.72 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 7.38 (ddd, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 10.55 (s a, 1H).
Producto intermedio 13: 3-(((3-(Hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)tio)naftalen-1-ol
Figure imgf000029_0001
Se disolvió 5-(((4-hidroxinaftalen-2-il)tio)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (producto intermedio 12, 12.7 kg, 99.3% en peso, 38.4 mol) en THF (254 L) a 30±5 °C y luego se enfrió la disolución hasta 15±5 °C. Se añadió lentamente DIBAH (1 M en hexano, 155 L, 155 mol) mientras se mantenía la temperatura a 15±5 °C. Entonces se agitó la mezcla durante 0.5 h a 20±5 °C, se analizó mediante HPLC y luego se transfirió gradualmente a ácido clorhídrico acuoso (4 M, 114 L, 456 mol) a 5-20 °C. Se destiló a vacío la mezcla bifásica a por debajo de 40 °C hasta no más de aproximadamente 120 L. Se enfrió la suspensión resultante hasta 15±5 °C, luego se filtró. Se lavó la torta de filtro con agua purificada (25 L) y luego se recargó en el reactor, junto con DCM (57 L) y THF (6.4 L). Tras agitar la mezcla durante al menos 10 h a 20±5 °C, se filtró. Se lavó la torta de filtro con DCM (25 L) y luego se secó en un horno de vacío a 45±5 °C para dar 3-(((3-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)tio)naftalen-1-ol (producto intermedio 13, 10.45 kg, 95.5% en peso, 87%); m/z (ES+), [M+H]+ = 301. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe, 27 °C) 53.77 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.87 (s a, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.72 - 7.75 (m, 1H), 8.03 - 8.06 (m, 1H), 10.34 (s, 1H).
Producto intermedio 14: 3-(((3-(Clorometil)-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)metil)tio)naftalen-1-ol
Figure imgf000029_0002
Se añadió gradualmente cloruro de metanosulfonilo (6.28 kg, 54.8 mol) a una mezcla en agitación de 3-(((3-(hidroximetil)-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)metil)tio)naftalen-1-ol (producto intermedio 13, 10.30 kg, 95.5% en peso, 32.7 mol), cloruro de litio anhidro (2.91 kg, 68.6 mol) y DMF (51.5 L) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10 °C. Se agitó la mezcla durante 2 h a 15-20 °C. Entonces se añadió EtOAc (155 L), seguido por agua purificada (155 L) y se mezcló la mezcla bien. Se eliminó la fase inferior y se lavó la fase superior dos veces con NaCl ac. (17% en peso; 155 L por porción). Entonces se destiló a vacío la fase superior hasta menos de 50 L a por debajo de 35 °C. Entonces se añadió lentamente Heptano (155 L) a 30±5 °C antes de enfriar la mezcla hasta 0-5 °C. Tras agitar la suspensión durante al menos 1 h, se filtró. Se lavó la torta de filtro con heptano (10.3 L) y luego se secó en un horno de vacío a 30-35 °C para dar 3-(((3-(clorometil)-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)metil)thio)naftalen-1-ol (producto intermedio 14, 9.72 kg, 95.3% en peso, 89%); m/z (ES+), [M+H]+ = 319. 1H RMN (500 MHz, CDCla, 27 °C) 5 3.80 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.38 - 7.42 (m, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 2H), 7.52 (s a, 1H), 7.68 - 7.74 (m, 1H), 8.16 - 8.20 (m, 1H).
Producto intermedio 15: Acetato de 3-(((3-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)thio)naftalen-1-ilo
Figure imgf000029_0003
Se cargó gradualmente anhídrido acético (3.65 kg, 35.8 mol) a una mezcla en agitación de 3-(((3-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)thio)naftalen-1-ol (producto intermedio 14, 9.51 kg, 95.3% en peso, 28.4 mol), DMAP (360 g, 2.95 mol) y MeCN (95 L) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 25 °C. Se agitó la mezcla durante 2 h a 15-20 °C. Entonces se añadió EtOAc (95 L), seguido por NaCl ac. (10% en peso, 95 L). Tras mezclar concienzudamente, se retiró la fase inferior. Se lavó la fase superior con dos porciones adicionales de NaCl ac. (10 % en peso, 95 L por porción) y luego se llevaron a cabo tres ciclos de destilación a vacío a por debajo de 40 °C hasta menos de 29 L y luego la adición de MTBE (95 L). Se destiló la mezcla a vacío a por debajo de 40 °C hasta menos de 48 L, se agitó durante al menos 1 h a aproximadamente 20 °C, luego se enfrió hasta 0-5 °C. Se añadió lentamente heptano (95 L) y se agitó la suspensión a 0-5 °C durante al menos 1 h antes de filtrar. Se lavó la torta de filtro con heptano (17 L) y luego se secó en un horno de vacío a 35-40 °C para dar acetato de 3-(((3-(clorometil)-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)metil)tio)naftalen-1-ilo (producto intermedio 15, 8.67 kg, 96.1% en peso, 81%); m/z (ES+), [M+H]+ = 361.1H RMN (500 MHz, CDCla, 27 °C) 52.46 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.65 - 7.67 (m, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 1H), 7.79 - 7.85 (m, 1H).
Producto intermedio 16: Acetato de 3-(((3-((acetiltio)metil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)tio)naftalen-1-ilo
Figure imgf000030_0001
Se añadió tioacetato de potasio (4.15 kg, 36.3 mol) a una mezcla de acetato de 3-(((3-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)tio)naftalen-1-ilo (producto intermedio 15, 8.62 kg, 96.1% en peso, 23.0 mol) y MeCN (86 L) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 25 °C. Se agitó la mezcla durante 3 h a 15-20 °C. Entonces se añadió EtOAc (86 L), seguido por agua (86 L). Tras mezclar concienzudamente, se retiró la fase inferior. Se lavó la fase superior con dos porciones de NaCl ac. (al 15 % en peso, 86 L por porción) y luego se llevaron a cabo cuatro ciclos de destilación a vacío a por debajo de 40 °C hasta menos de 29 L y luego añadiendo MTBE (86 L x 3 y 60 L en el ciclo final). Se agitó la mezcla a 30-35 °C durante al menos 1 h, se enfrió hasta y luego se agitó a por debajo de 10 °C durante al menos 1 h, luego se añadió lentamente heptano (86 L). Se enfrió la suspensión hasta y se mantuvo a 0-5 °C durante al menos 1 h antes de filtrar. Se lavó la torta de filtro con heptano (17 L) y luego se secó en un horno de vacío a 35-40 °C para dar acetato de 3-(((3-((acetiltio)metil)-1-metil-1 H-pirazol-5-il)metil)tio)naftalen-1-ilo (producto intermedio 16, 8.44 kg, 97% en peso, 89%); m/z (ES+), [M+H]+ = 401. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe, 27 °C) 52.28 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.53 (ddd, 1H), 7.58 (ddd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.90 (d, 1H).
Producto intermedio 17: (Ra)-(+)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-pentaazaheptaciclo[27.7.1.147.01115.016,21.02024.030,35]octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxilato de metilo
Figure imgf000030_0002
Se añadió una disolución de anhídrido metanosulfónico (1.20 kg, 6.89 mol) en MeCN (2.5 L) a una disolución de (Ra)-6-cloro-7-(3-(hidroximetil)-1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-3-(3-hidroxipropil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 9 , 1.19 kg, 97.6% en peso, 2.86 mol) y W,W-diisopropiletilamina (1.5 L, 8.6 mol) en THF (8.7 L) a lo largo de 15 min a 0-30 °C, seguido por un lavado en línea de MeCN (0.3 L). Se agitó la disolución resultante a 20 °C durante 5 h antes de enfriar hasta aproximadamente -5 °C. Mientras tanto, se preparó una disolución de Lil (1.53 kg, 11.4 mol) mediante su adición en porciones (0.25 kg por porción) a MeCN (13 L) a por debajo de 30 °C. Se añadió gradualmente la disolución de Lil a la mezcla de reacción de mesilación a lo largo de 20 min a aproximadamente -5 °C, seguido por un lavado en línea de MeCN (1.2 L). Se calentó la suspensión resultante hasta 5 °C y se agitó a esa temperatura durante 5 h antes de enfriar hasta aproximadamente -15°C y mantener durante 16 h. Se añadieron secuencialmente tolueno (5.8 L), agua (11.6 L) y luego una disolución de ácido clorhídrico (37% en peso, 0.23 L, 2.8 mol) en agua (1.1 L), seguido por un lavado en línea con agua (0.12 L). La temperatura de la mezcla de reacción permaneció a o por debajo de -9 °C a lo largo de todas las adiciones. Se eliminó la fase inferior y se añadió agua (11.6 L) a la fase superior y se agitó la mezcla resultante y se calentó hasta 0 °C. Se retiró la fase inferior y se lavó la fase superior dos veces más con agua (11.6 L por lavado) a aproximadamente 0 °C, mezclando bien antes de asentarse y eliminando la fase inferior cada vez. Entonces se concentró la disolución lavada que quedaba en el reactor eliminando por destilación el disolvente (8 L) a presión reducida (de 210 a 250 mbar, de 30 °C a 52 °C), antes de diluir con MeCN (2.9 L) y someter a reflujo durante 30 min a 500 mbar con el fin de desgasificar concienzudamente la disolución. Entonces se enfrió y se mantuvo a 0 °C durante 69 h (a lo largo del fin de semana) antes de repetir el reflujo a presión reducida bajo nitrógeno en caso de cualquier entrada de aire durante el mantenimiento prolongado. Esta disolución de 6-cloro-7-[3-(yodometil)-1,5-dimetil-pirazol-4-il]-1-metil-3-(3-metilsulfoniloxipropil)indol-2-carboxilato de metilo se enfrió entonces hasta -14 °C.
En paralelo, se calentó una mezcla de acetato de 3-(((3-((acetiltio)metil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)tio)naftalen-1-ilo (producto intermedio 16, 1.40 kg, 97.8% en peso, 3.42 mol) y MeOH (7.25 L) hasta reflujo y se mantuvo a reflujo bajo nitrógeno durante 30 min antes de enfriar hasta 0 °C. Entonces se añadió gradualmente metóxido de sodio metanólico (25% en peso, 1.6 L, 7.0 mol) a lo largo de 10 min, antes de calentar la disolución resultante hasta 20 °C y mantener ahí durante 1.7 h. Se añadió gradualmente una porción de esta disolución (aprox. 0.35 M; 6.6 L, aprox. 2.3 mol) a la disolución de 6-cloro-7-[3-(yodometil)-1,5-dimetil-pirazol-4-il]-1-metil-3-(3-metilsulfoniloxipropil)indol-2-carboxilato de metilo a partir de lo anterior a aproximadamente -15 °C a lo largo de 20 min. Se mantuvo la mezcla resultante a -10 °C durante 1.4 h. Se añadió otra porción de la disolución de 3-(((1-metil-3-(sulfidometil)-1 H-pirazol-5-il)metil)tio)naftalen-1 -olato de disodio (aprox. 0.35 M; 1.5 L, aprox. 0.53 mol) antes de mantener la mezcla de reacción a -10 °C durante 18 h. Se calentó la mezcla hasta 20 °C y se retiró del recipiente de reacción, seguido por un enjuague con MeOH (0.6 L). Se cargó DMSO y se calentó con agitación hasta 100 °C. Entonces se bombeó de nuevo la disolución de producto intermedio (aprox. 15 L) al reactor a lo largo de 2.8 h a 100 °C, seguido por un enjuague con DMSO (0.6 L). Tras mantener la mezcla de reacción a 100 °C durante 0.8 h y luego enfriarla hasta justo por de bajo de 60 °C, se añadieron tolueno (29 L) y agua (5.8 L). Se ajustó la temperatura de la mezcla hasta 50 °C y luego se añadió una mezcla de NaOH ac. (50% en peso, 160 g, 2.02 mol) y agua (0.9 L), seguido por un enjuague con agua (0.12 L). Tras 10 min, se eliminó la fase inferior. Se lavó la fase superior con una disolución de NaCl (1.74 kg) en agua (18.6 L) a 53 °C y luego se concentró eliminando por destilación el disolvente (6 L) a 160 mbar y la temperatura de la camisa a 85 °C para dar una disolución en tolueno del producto en bruto (19.2 kg, 6.1 % en peso, 1.7 mol). Se combinó con una disolución de este tipo (18.6 kg, 5.7% en peso, 1.5 mol) preparada a partir de (Ra)-6-cloro-7-(3-(hidroximetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-hidroxipropil)-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 9 , 1.19 kg, 98.0% en peso, 2.87 mol) siguiendo el mismo procedimiento. Se purificó la disolución combinada en porciones (0.84 L por porción, 51 porciones) mediante cromatografía en una columna comprimida (diámetro de 20 cm * 22 cm de largo) de sílice Kromasil® (3.0 kg, 10 |jm de tamaño de partícula, tamaño de poro de 60 A), eluyendo con una mezcla de tolueno y etanol (razón en volumen aproximado el 93% de tolueno : el 7% de etanol). Se evaporaron las fracciones de producto a presión reducida a 50 °C en dos partes hasta que cesó la destilación, para dar el producto (91 g y 2.40 kg) como una espuma. Se disolvieron los lotes en DMSO (148 g y 3.22 kg) para dar disoluciones en DMSO de (Ra)-(+)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-d¡t¡a-5,6,12,13,22-pentaazaheptaciclo[27.7.1.147.01115.016,21.02024.030,35]octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxilato de metilo (producto intermedio 17, 239 g, 32.2% en peso, 0.112 mol y 5.63 kg, 37.9% en peso, 3.11 mol) con un rendimiento combinado del 56%; m/z (ES+), [M+H]+ = 686. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe, 27 °C) 51.97 (s, 3H), 2.16 - 2.27 (m, 1H), 2.32 - 2.42 (m, 1H), 2.89 (d, 1H), 3.08 (d, 1H), 3.07 - 3.14 (m, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.36 - 3.42 (m, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.77 - 3.83 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.13 (td, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.77 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.39 - 7.40 (m, 1H), 7.44 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 1H), 7.71 -7.74 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.08 - 8.12 (m, 1H).
Compuesto 1: Ácido (Ra)-(+)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-d¡t¡a-5,6,12,13,22-pentaazaheptaciclo[27.7.1.147.01115.016,21.02024.030,35]octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico
Figure imgf000032_0001
(Ra)-(+)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-pentaazaheptaciclo[27.7.1.14701115016,21.02024030,35]octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxilato de metilo (producto intermedio 17, 37.9% en peso en DMSO que contenía el 57.3 % en peso de DMSO; 2.81 kg, 1.55 mol), DMSO (2.81 kg) y etanol (1.68 kg) en un reactor de 20 L y se calentó la disolución con agitación hasta 50 °C. Entonces se añadió NaOH (50% en peso en agua; 186 g, 2.33 mol), seguido por un lavado en línea con agua (267 mL). Después de 1.5 h, se añadió ácido acético (267 mL, 4.66 mol). Entonces se añadió etanol acuoso (34.5 % en peso; 3.0 L), seguido por una simiente de cristalización de ácido (RaM+)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-pentaazaheptaciclo[27.7.1.14701115.016,21.02024030,35]octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico monohidratado, forma A (0.8 g, 0.001 mol). Se agitó la mezcla a 50 °C durante 4.5 h, luego se añadieron gradualmente dos porciones más (4.2 y 1.3 L) de etanol acuoso (34.5% en peso) (a lo largo de 4.1 y 0.7 h respectivamente). Se enfrió la suspensión hasta 20 °C a lo largo de 2 h y se mantuvo a 20 °C durante 17 h. Se filtró la suspensión bajo succión y se lavó la torta de filtro dos veces con etanol acuoso (34.5% en peso; 2.7 L por lavado) antes de secar en un horno de vacío a 40 °C para dar ácido (Ra)-(+)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-pentaazaheptaciclo[27.7.1.14701115.016,21.02024030,35]octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico monohidratado, forma A (compuesto 1, 1.01 kg, 99.4% en peso, e.e. de >99.9%, 94%); m/z (ES+), [M+H]+ = 672. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 51.96 (s, 3H), 2.16 - 2.28 (m, 1H), 2.30 - 2.42 (m, 1H), 2.88 (d, 1H), 3.06 (ddd, 1H), 3.12 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.41 - 3.48 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.84 (td, 1H), 4.09 (td, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.75 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.37 - 7.40 (m, 1H), 7.43 - 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 1H), 7.68 - 7.74 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.07 -8.13 (m, 1H), 13.36 (s a, 1H).
Detalles del método de HPLC de análisis de la pureza quiral: columna = ChiralPak IE-3, 3 |jm 4.6 x 250 mm; temperatura = 40 °C; fase móvil = 50:50 etanol:hexano en volumen que contiene TFA al 0.1%, fluyendo a 0.8 mL/min; detección mediante UV a 305 nm; volumen de iny. = 10 |jL (esto puede ajustarse para lograr un límite de detección adecuada); tiempos de retención 8.5 y 11.5 min para los enantiómeros Ra y Sa respectivamente.
El XRPD de la forma A se muestra en la figura 1 y los resultados se tabulan a continuación (tabla 1).
Tabla 2. Picos de XRPD para la Forma A
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000033_0001
El análisis de DSC indicó que la forma A tiene un acontecimiento de endoterma de desolvatación con un comienzo a aproximadamente 121 °C y un pico a aproximadamente 158 °C, seguido por un acontecimiento de endoterma de fusión/descomposición con un comienzo a aproximadamente 181 °C y un pico a aproximadamente 194 °C. El TGA indicó que la forma A presenta una pérdida de masa de aproximadamente 4.0% tras calentamiento desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 160 °C. En la figura 2 se muestra un termograma de DSC/TGA representativo de la forma A.
El análisis de la estructura monocristalina confirmó que la forma A es una forma de monohidrato. Datos cristalográficos: Grupo espacial monoclínico P2(1), dimensiones de la celda unitaria: a = 13.83(3) A, b = 7.578(14) A, c = 33.57(6) A, p = 90.23(2)°, V = 3518(12) A3.
A n á lis is de d ifra cc ió n de ra yo s X en po lvo (D R X P )
Se realizó el análisis de DRXP usando un difractómetro Bruker D4, que está disponible comercialmente de Bruker AXS Inc™ (Madison, Wisconsin). Se obtuvieron los espectros de DRXP colocando una muestra (aproximadamente 20 mg) del material para el análisis en un soporte de obleas de silicio monocristalino (p. ej., un soporte Bruker para muestras de difracción de rayos X con un ruido de fondo cero de silicio) y esparciendo la muestra para formar una capa delgada con la ayuda de un portaobjetos de microscopio. Se centrifugó la muestra a 30 revoluciones por minuto (para mejorar la estadística del recuento) y se irradió con rayos X generados por un tubo de foco fino largo de cobre que funcionaba a 40 kV y 40 mA con una longitud de onda de 1.5406 angstroms (es decir, aproximadamente 1.54 angstroms). La muestra se expuso durante 1 segundo por incremento de 0.02 grados 2-theta (en modo de barrido continuo) en el intervalo de 2 grados hasta 40 grados 2-theta en el modo theta-theta. El tiempo del análisis fue de 31 min, 41 s.
Los valores de 20 de DRXP pueden variar con un intervalo razonable, p. ej., en el intervalo de ± 0.2° y que las intensidades de DRXP pueden variar cuando se miden para esencialmente la misma forma cristalina por una variedad de motivos incluyendo, por ejemplo, orientación preferida. Los principios de XRPD se describen en publicaciones tales como, por ejemplo, Giacovazzo, C. et al. (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. y Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, Nueva York; y Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley y Sons, Nueva York.
A n á lis is de D S C
Se realizó el análisis de DSC en muestras preparadas según métodos convencionales usando un calorímetro de DSC Q SERIES™ Q1000 disponible de TA INSTRUMENTS® (New Castle, Delaware). Se pesó una muestra (aproximadamente 2 mg) en una cubeta de muestras de aluminio y se transfirió a la DSC. Se purgó el instrumento con nitrógeno a 50 ml/min y se recogieron datos entre aproximadamente 22 °C y 300 °C, usando una velocidad de calentamiento dinámico de aproximadamente 10 °C/minuto. Se analizaron los datos térmicos usando software convencional, p. ej., Universal v.4.5A de TA INSTRUMENTS®.
A n á lis is de te rm o g ra v im e tría (TG A)
Se realizó TGA en muestras preparadas según métodos convencionales usando un analizador de termogravimetría Q SERIES™ Q5000 disponible de TA Instruments INSTRUMENTS® (New Castle, Delaware). Se colocó una muestra (aproximadamente 5 mg) en una cubeta de muestras de aluminio y se transfirió al horno de TGA. Se purgó el instrumento con nitrógeno a 50 ml/min y se recogieron datos entre 25°C y 300 °C, usando una velocidad de calentamiento dinámico de 10 °C/minuto. Se analizaron los datos térmicos usando software convencional, p. ej., Universal v.4.5A de TA INSTRUMENTS®.
Ejemplo 1: Actividad in v i t r o del compuesto 1
Ensayo de actividad caspasa: Este es un ensayo celular para medir la inducción de apoptosis en células MOLP-8 (mieloma múltiple), KMS-12-BM (mieloma múltiple), MV4;11 (leucemia mieloide aguda) y NCI-H23 (cáncer de pulmón de células no pequeñas) tras 6 h de tratamiento con inhibidores de Mcl-1. El primer día, se sembraron 3000 (MOLP-8, KMS-12-BM, MV4;11) o 1250 (NCI-H23) células/pocillo en 50 |jl de medio de cultivo (IMDM FBS al 10 % L-Glu 2 mM para MV4;11 y RPMI-1640 FBS al 10 % + L-Glu 2 mM para todas las otras) en microplacas blancas de 384 pocillos, y se incubaron durante la noche (37 °C, el 5 % de C02, el 80 % de HR). El segundo día, se trataron las células con compuesto I usando un manipulador de líquidos acústico ECHO (dilución en serie semilogarítmica de 10 puntos, concentración superior de 31.5 jM , concentración de DMSO final del 0.3%). Tras 6 h de incubación (37 °C, el 5% CO2, el 80% de HR), se añadieron 25 jl de reactivo Caspase-Glo 3/7 (Promega) a cada pocillo, y se incubaron las placas a temperatura ambiente durante 30 min protegidas de la luz. Se registró la luminiscencia usando un lector de microplacas Infinite M200 (Tecan) con un tiempo de integración de 100 ms. Se calcularon los valores de CE50 usando software de análisis GeneData y se muestran en la tabla 2, a continuación.
Tabla 2. Resultados del ensayo de actividad caspasa in v itro
Figure imgf000034_0001

Claims (1)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que se selecciona de:
Figure imgf000035_0001
o una sal del mismo.
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