CN110184209A - 一株可降低血尿酸的鼠李糖乳杆菌 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及微生物领域，公开了一株可降低血尿酸的鼠李糖乳杆菌，其命名为：1155，于2016年1月4日在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物菌种保藏中心保藏，微生物保藏编号为CGMCC NO.11955；保藏单位地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，微生物分类命名为Lactobacillus rhamnosus。本发明菌株能够有效降低血尿酸的含量。除可减少外源性嘌呤类物质的摄入外，也可促进体内尿酸从肠道排出，更为有效地控制机体的血尿酸水平。

Description

一株可降低血尿酸的鼠李糖乳杆菌
技术领域
本发明涉及微生物领域，尤其涉及一株可降低血尿酸的鼠李糖乳杆菌。
背景技术
高尿酸血症是嘌呤代谢障碍引起的代谢性疾病，其主要特点是循环血液中的尿酸长时 间高出正常水平。我国高尿酸血症患者人数已达1.7亿，其中痛风患者超过8000万人，而且 正以每年9.7％的年增长率迅速增加。长期的高尿酸水平对血管、心脏、肾脏均会产生一系列 不良后果，增加罹患心脑血管疾病、高血压、糖尿病、肾脏疾病等风险。
治疗高尿酸血症的药物虽然疗效较为明显，但大部分药物都有着不同程度的副反应， 如严重的过敏反应、胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能损害等。乳酸菌具有较长的食用历史， 人体服用安全性高，毒副作用小，因此能够成为预防或治疗高尿酸血症的有效方法。如能将 控制尿酸水平的乳酸菌以食品的方式进行摄入，则会提供一种简便易行且便于日常服用的新 型预防或治疗高尿酸血症的方法。
循环血液中尿酸含量的多少主要由人体尿酸的合成及排泄这两者代谢速度之间的动 态关系决定的。人体内的尿酸来源包括内源性与外源性，其中67％是体内核蛋白、核酸等物 质分解代谢产生，剩余33％来源于食物中的嘌呤类物质。体内尿酸的生成由嘌呤类代谢相关 酶控制。尿酸的排泄途径则包括肾脏与肠道两种途径，一般情况下70％由肾脏排出，30％由 肠道排出。
明治乳业的加氏乳杆菌OLL2959具有将鸟苷、肌苷降解成为鸟嘌呤、次黄嘌呤的能力。 大连医科大学获得的一株短乳杆菌DM9218对肌苷和鸟苷的分解率分别为99.31％和99.64％。 但是其分解后的产物为游离的嘌呤碱基，吸收进入人体后仍有转化为尿酸、提高人体血尿酸 的风险。上述益生菌在肠道中具有摄取或降解嘌呤类物质的功能，通过减少外源性的摄入来 调节血尿酸水平，对内源性来源的尿酸升高则无作用。
发明内容
本发明提供了一株可降低血尿酸的鼠李糖乳杆菌，本发明菌株及其组合物能够有效降 低血尿酸的含量。除可减少外源性嘌呤类物质的摄入外，也可促进体内尿酸从肠道排出，更 为有效地控制机体的血尿酸水平。
本发明的具体技术方案为：一株可降低血尿酸的鼠李糖乳杆菌，该菌株是发明人在前 期工作中从我国内蒙古自治区采集的传统酸奶酪中筛选得到。经鉴定属于鼠李糖乳杆菌 (Lactobacillus rhamnosus)，命名为1155，于2016年1月4日在中国微生物菌种保藏管理委 员会普通微生物菌种保藏中心保藏，微生物保藏编号为CGMCC NO.11955。该菌株的生物学 性质如下：
形态学特征：在MRS琼脂培养基中生长形态为乳白色菌落，不透明、圆形、表面光滑湿润、 边缘整齐、中央凸起。革兰氏染色呈典型阳性，显微镜下观察细胞呈短杆状，无鞭毛，不产 芽孢，不运动。
培养特征：最适生长温度为37℃，兼性厌氧，生长于MRS培养基中。
生物学鉴定：针对16s rRNA基因序列测序，所得结果于NCBI的GenBank数据库中进行同源性比对分析，结果显示该菌株为鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)。基因序 列如SEQ ID NO.1所示：
本发明的鼠李糖乳杆菌可在制备具有降血尿酸功能的食品、药物中应用。
作为优选，所述鼠李糖乳杆菌的服用剂量如下表所示，服用剂量是依据实施例中的动 物试验换算而得，具体换算方法为：
正常人体体重按60kg计算，正常大鼠体重按300g计算。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：
1、本发明所提供的鼠李糖乳杆菌1155菌株经大鼠体内试验表明可有效降低血清中尿酸水平。 服用剂量在1×108-2.5×109CFU/d范围内都具有显著效果，回复至与正常大鼠相似的的血尿 酸水平，血尿酸降低水平达20％-23％。
2、本发明所提供的鼠李糖乳杆菌1155菌株可促进体内尿酸从肠道的排出，控制机体 的血尿酸水平。在高尿酸血症大鼠模型试验中，服用剂量在1×108-2.5×109CFU/d范围内都 具有显著效果，尿酸排出量较模型组提高62.5％-104.5％。
3、本发明所提供的鼠李糖乳杆菌1155菌株对鸟苷具有很强的利用能力，鸟苷降解率 可达86.30％。该菌株对鸟苷降解后的产物鸟嘌呤也具有进一步的降解和利用能力，去除率达 23.32％。该菌株可通过利用和降解嘌呤类物质，抑制外源性嘌呤类物质的摄入，降低血尿酸 水平(如背景技术中所述，现有技术中的菌株将鸟苷分解后，其分解后的产物游离嘌呤碱基 仍会被人体吸收后转化为尿酸，只能减少外源性尿酸的摄入，而对内源性尿酸的升高无作用)， 与现有技术相比，取得了显著的进步。
4、本发明所提供的鼠李糖乳杆菌1155菌株具备良好的耐酸耐胆盐特性。在pH＝2.0环 境下孵育4h菌数降低0.98个数量级，在pH＝2.5酸环境作用下4h后，活菌数降低0.15个数 量级，在0.3％胆盐作用8h后，活菌数降低0.17个数量级；具有良好的黏附特性，在HT-29 细胞模型试验中表现出良好的黏附能力，单细胞黏附菌数达3.51±0.32。该菌株能顺利到达 肠道，与肠道上皮细胞发生黏附，发挥生理功效。
5、本发明使用的鼠李糖乳杆菌1155菌株是被囊括于卫生部2010年颁布的《可用于食 品的菌种名单》的食品级微生物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例
一株可降低血尿酸的鼠李糖乳杆菌，该菌株是发明人在前期工作中从我国内蒙古自治区采集 的传统酸奶酪中筛选得到。经鉴定属于鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)，命名为1155 菌株，于2016年1月4日在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物菌种保藏中心保藏， 微生物保藏编号为CGMCC NO.11955。该菌株的生物学性质如下：
形态学特征：在MRS琼脂培养基中生长形态为乳白色菌落，不透明、圆形、表面光滑湿润、 边缘整齐、中央凸起。革兰氏染色呈典型阳性，显微镜下观察细胞呈短杆状，无鞭毛，不产 芽孢，不运动。
培养特征：最适生长温度为37℃，兼性厌氧，生长于MRS培养基中。
生物学鉴定：针对16s rRNA基因序列测序，所得结果于NCBI的GenBank数据库中进行同源性比对分析，结果显示该菌株为鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)。基因序 列如SEQ ID NO.1所示：
一、鸟苷转化率与鸟苷去除率测试
(1)取本发明菌株的甘油保藏管，接种至10mLMRS液体培养基中，于37℃条件下进行过夜培养。连续活化培养2代后用于实验。测定菌液的OD值，按照终孵育浓度为OD600＝1.5/mL的比例确定菌液吸取量。取一定量菌液于15mL离心管中，在4℃条件下，5000g离心10min，并用0.85％的生理盐水洗涤两次，用于共孵育实验。
使用超纯水配制pH＝7.4的0.05M PBS溶液，加入0.5mM的鸟嘌呤核苷。充分溶解后， 过滤除菌。将菌泥重悬于10mL鸟嘌呤核苷孵育液中，混匀，在37℃、100rpm条件下振荡孵 育1h后，5000g离心10min，取离心上清液按照9∶1的比例与中止液(7％的高氯酸)混合，中止反应的进行。经过滤除杂后，采用安捷伦1200型HPLC进行鸟嘌呤及鸟嘌呤核苷变化的检测，检测条件为：柱型为ZORBAX SB-C18，进样量10mL，柱温35℃，流速1mL/min， 检测波长为254nm。流动相采用10mM的甲酸铵水溶液，将10％的甲酸溶液pH调整至3.2， 按照99∶1的比例加入甲醇，混匀过滤后使用。根据标准样品确定鸟嘌呤与鸟苷峰的出峰时间。 根据峰面积计算鸟苷与鸟嘌呤含量，以此计算鸟苷转化率与鸟苷去除率。
鸟苷转换率＝(1-上清液中残留鸟苷/上清液中原始鸟苷)×100％，
鸟苷去除率＝[1-(上清液中残留鸟苷+鸟嘌呤)/上清液中原始鸟苷]×100％。
从下表结果可知，鼠李糖乳杆菌1155对鸟苷具有很强的利用能力，可将86.3％的 鸟嘌 呤核苷进行降解。同时，1155菌株对鸟苷降解后的产物鸟嘌呤也具有进一步的降解和 利用能 力，去除率达23.32％。与我司菌种库中其他4株鼠李糖乳杆菌相比，鸟苷转化率与 鸟苷去除 率均远低于本发明菌株，该特性表现出很强的菌株特异性。
菌株名称 鸟苷转化率(％) 鸟苷去除率(％)
L.rhamnosus 1155 86.30±2.08 23.32+0.72
L.rhamnosus 2908 2.873±0.24 1.430±0.17
L.rhamnosus 2527 2.002±0.13 0.155±0.04
L.rhamnosus 945 1.458±0.22 1.458±0.13
L.rhamnosus 2303 1.775±0.11 1.775±0.04
(2)配制多浓度梯度的鸟嘌呤核苷孵育液，分别在pH＝7.4的0.05M PBS溶液中加入0.1、 0.25、0.5、1.0mM鸟嘌呤核苷，充分溶解后，过滤除菌。菌株培养同上所述。将菌泥重悬于 鸟嘌呤核苷孵育液中，混匀，在37℃、100rpm条件下振荡孵育1h后，5000g离心10min， 取离心上清液按9∶1的比例与中止液(7％的高氯酸)混合，中止反应进行。采用HPLC法进 行鸟嘌呤及鸟嘌呤核苷含量的检测，检测方法同上。
鼠李糖乳杆菌1155在不同鸟苷浓度下，鸟苷转化率与鸟苷去除率结果如下所示。 在鸟 苷浓度≤0.25mM的范围内，鼠李糖乳杆菌1155均可将鸟苷进行100％的利用与降解。 但随 着初始鸟苷浓度的升高，鸟苷去除率呈现下降趋势。
鸟苷浓度(mM) 鸟苷转化率(％) 鸟苷去除率(％)
0.1 100.00±0.00 32.00±0.11
0.25 100.00±0.00 27.44±0.05
0.5 90.84±1.05 23.82±0.20
1.0 44.09±0.43 11.86±0.14
二、菌株耐受特性测试
将本发明菌株与市售菌株均培养至对数生长末期后，获取菌悬液，将菌悬液分成2组，4000g， 10min离心后获得菌泥，分别进行如下操作：①加入用盐酸调整至pH＝2.5的MRS溶液，在 37℃环境下孵育，用稀释涂布计数法测定0点及孵育1h、2h、4h后菌数的变化。②加入胆 盐浓度为0.3％的MRS溶液，在37℃环境下孵育，用稀释涂布计数法测定0点及孵育4h、8h后菌数的变化。
结果如下表所示，本发明菌株具有较好的耐受特性。在pH＝2.0环境下孵育2h菌数降 低0.77个数量级，孵育4h菌数降低0.98个数量级，优于对照商业菌株。在pH＝2.5环境下孵 育4h，菌数降低0.15个数量级，与具有优秀耐酸特性的商业菌株相似；在0.3％胆盐浓度下 孵育8h，菌数降低0.17个数量级，优于商业菌株(降低0.88个数量级)。
三、菌株黏附特性测试
建立HT-29细胞培养体系，细胞生长于含10％胎牛血清的DMEM培养基中(含青霉素 100U/ml， 链霉素100mg/m1)。待细胞传至第三代后，采用0.25％的胰酶(含EDTA)消化后进 行重悬， 以1×106细胞/孔的密度接种于已放置细胞爬片的6孔细胞培养板中，于37℃，含 5％CO2浓 度的培养箱中进行培养，构建出模拟体内乳杆菌黏附肠上皮细胞的黏附模型。将 本发明菌株 与市售菌株均培养至对数生长末期后，进行黏附实验，结果如下表所示。鼠李 糖乳杆菌1155 的单细胞黏附数达3.51±0.32，由于市售的商业菌株(1.49±0.10)。
菌株 黏附性(菌数/细胞数)
L.rhamnosus 1155 3.51±0.32
商业菌 1.49±0.10
四、动物试验
将健康的SPF级雄性SD大鼠(6-8周龄，200-220g)，经7天适应后，随机分为5组，每组 10只。动物饲养保持环境温度为21±2℃，湿度为30-70％，12h光照交替，自由饮水，自 由摄入饲料。分组如下：
对照组1：正常对照组，基础饲料喂养；
对照组2：模型对照组，高嘌呤饲料喂养+灌胃300 mg/kg/d氧嗪酸钾造模；
对照组3：阳性药物组，灌胃20 mg/kg/d别嘌呤醇；
实验组1：灌胃本发明菌株悬液，灌胃剂量为2.5×109CFU/d；
实验组2：灌胃本发明菌株悬液，灌胃剂量为5×108CFU/d；
实验组3：灌胃本发明菌株悬液，灌胃剂量为1×108CFU/d。
各实验组大鼠于受试样品给喂14天后，断食不断水，采用心脏穿刺取血获取大鼠血 液样本。将血液样本静置30min后，于4℃条件下4000rpm离心15min，取上层血清样本。采用酶标比色法进行尿酸含量的测定，于510nm波长下测定吸光度值，采用尿酸标准品制作标准曲线，计算血清中尿酸含量。
结果如下所示，模型组血清尿酸水平显著高于对照组，说明造模成功。在高、中、低三个剂量下，灌胃鼠李糖乳杆菌1155均可显著降低模型组大鼠的血清尿酸水平，回复至与正 常对照组(对照组1)相似水平(D＜0.01)。
(平均值±标准差，标注**表示与对照组2相比具有显著性差异，P＜0.01)
各实验组大鼠于受试样品给喂14天后，收集粪便样品。粪便样品称重后，采用4倍体积生理 盐水溶液进行涡旋混匀，超声处理20min后，4000rpm离心10min，取上清液用0.45μm微孔滤膜过滤，采用HPLC法测定样品中的尿酸含量。采用反相C18柱(4.6mm×250mm，5μm，Agilent)；流动相：0.2％醋酸水溶液∶甲醇＝94∶6；流速：1mL/min；柱温：30℃；检测波 长：288nm。根据尿酸标准品确定出峰时间，制作标准曲线，进行粪便样品中尿酸浓度的计 算。
结果如下所示，实验组1-3与对照组2(模型组)相比大鼠粪便中的尿酸含量均有显 著增 加(P＜0.05)，其中实验组1与实验组3表现为极显著差异(P＜0.01)。表明本发明菌株 除可 通过利用或降解核苷酸类物质降低尿酸的摄入外，也可促进体内尿酸从肠道的排出。 对体内 尿酸的形成与排泄具有双功能作用。
粪便尿酸浓度(μg/ml)
对照组1 0.68±0.34
对照组2 1.12±0.34
对照组3 1.50±0.61
实验组1 2.29±0.71**
实验组2 1.82±0.80*
实验组3 2.05±0.53**
(平均值±标准差，标注*表示与对照组2相比具有显著性差异，P＜0.05；标注**表示与对照组2相比具有显著性差异，P＜0.01)
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方 法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技 术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的 保护范围。
序列表
<110> 杭州娃哈哈科技有限公司 杭州娃哈哈集团有限公司
<120> 一株可降低血尿酸的鼠李糖乳杆菌
<130> 2019
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 1401
<212> DNA
<213> 鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)
<400> 1
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attccctact gctgcctccc gtaggagttt gggccgtgtc tcagtcccaa tgtggccgat 1140
caacctctca gttcggctac gtatcattgc cttggtgagc cgttacctca ccaactagct 1200
aatacgccgc gggtccatcc aaaagcgata gcttacgcca tctttcagcc aagaaccatg 1260
cggttcttgg atttatgcgg tattagcatc tgtttccaaa tgttatcccc cacttaaggg 1320
caggttaccc acgtgttact cacccgtccg ccactcgttc aaaattaaat caagatgcaa 1380
gcacctttca ataatcagaa c 1401

Claims (8)

1.一株可降低血尿酸的鼠李糖乳杆菌，其特征在于：所述鼠李糖乳杆菌命名为：1155，于2016年1月4日在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物菌种保藏中心保藏，微生物保藏编号为CGMCC NO. 11955；保藏单位地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，微生物分类命名为鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus。
2.如权利要求1所述的鼠李糖乳杆菌，其特征在于，所述鼠李糖乳杆菌具有如SEQ IDNO.1所示的16s rRNA基因序列。
3.如权利要求1所述的鼠李糖乳杆菌，其特征在于，所述鼠李糖乳杆菌由中国内蒙古自治区采集的传统酸奶酪中筛选得到。
4.如权利要求1所述的鼠李糖乳杆菌，其特征在于，所述鼠李糖乳杆菌对鸟苷以及对鸟苷降解后的产物鸟嘌呤同时具有降解和利用能力，可同时抑制外源性尿酸的摄入和内源性尿酸的升高。
5.如权利要求1所述的鼠李糖乳杆菌，其特征在于，所述鼠李糖乳杆菌具备耐酸耐胆盐特性以及黏附特性。
6.如权利要求1-5之一所述鼠李糖乳杆菌在制备具有降血尿酸功能的食品、药物中用途。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述鼠李糖乳杆菌的服用剂量为4×109-1×1011CFU/d。
8.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述鼠李糖乳杆菌的服用剂量为6.66×107-1.67×109CFU/kg。
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