CN1099034C - 用于高效液相色谱的填料物质及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

用于较容易地制备用于高效液相色谱的填料物质的方法，在低成本下，该方法仅产生少量的溶解物。该方法的优点在于改进了分离产物的质量，而没有降低在旋光异构体分离领域内的分离能力。通过用一种溶剂冲洗由涂覆在一种载体上的多糖衍生物组成的填料物质，可以获得用于高效液相色谱的填料物质，该填料物质由该多糖衍生物仅形成少量的溶解物。

Description

用于高效液相色谱的填料 物质及其制造方法
技术领域
本发明涉及用于高效液相色谱的填料物质及其制造方法。尤其是，本发明涉及用于高效液相色谱的一种填料物质，该填料物质由涂覆在一种载体上的多糖衍生物组成，其特征在于由该多糖衍生物产生的溶解物的量很小，本发明还涉及该填料物质的制备方法。
本发明的用于高效液相色谱的填料物质有助于改进在旋光异构体分离领域内分离的旋光异构体的质量。本发明还提供了容易地制备用于高效液相色谱的填料物质的方法，该方法通过用一种多糖衍生物涂覆一种载体并且用一种溶剂除去由该多糖衍生物产生的溶解物可以在低成本下仅产生少量的溶解物，而不会降低分离能力。
背景技术
用于高效液相色谱的填料物质可以大致分为化学键型和涂层型。
在化学键型的填料物质中，由具有分离能力的物质产生的溶解物的数量通常较小，这是因为该物质与载体形成了化学健。
另一方面，具有分离能力的物质在其中是可溶的溶剂不能用于涂层型填料物质，这是因为这种物质是物理吸附在载体上，而且这种物质根据所用的条件很有可能发生剥离和溶解。应该避免形成可溶物，这是因为它在分析测定中会引起色谱中的基线发生漂移现象并且会使分离过程中的已分离产物发生污染。
适用于分离旋光异构体的是用于高效液相色谱的填料物质，该物质由涂覆在一种载体上的多糖衍生物组成，已经知道该物质的分离能力是非常高的(参见日本专利延迟公开082,858/1985，108,751/1985，142,930/1985等等)。但是，用于高效液相色谱的由涂覆在一种载体上的多糖衍生物组成的该填料物质存在一些缺陷：该多糖衍生物中的较低分子量部分的聚合物会溶解，从而使该色谱的基线不稳定(根据所使用的流动相)；该溶解物在分离过程中会污染已分离的产物；以及在较长一段时间的使用过程中分离能力会下降。
在这些情况下，人们需要开发一种用于高效液相色谱的填料物质，在该填料物质中，涂覆在一种载体上的多糖衍生物仅仅产生非常低量的溶解物。
发明内容
在为了解决这些问题而进行大量的研究之后，本发明人发现通过用一种多糖衍生物涂覆一种载体并且随后用一种特定的溶剂冲洗所获得的产物以除去由该多糖衍生物产生的溶解物就可以在不降低分离能力的情况下获得所需的填料物质。本发明是在该发现的基础上完成的。
本发明提供了用于高效液相色谱的填料物质，该填料物质由涂覆在一种载体上的多糖衍生物组成，其特征在于由该多糖衍生物产生的溶解物的量很小。
优选地，由该多糖产生的溶解物的量不超过0.1毫克，该量是通过将体积比为9/1的正己烷/2-丙醇的混合溶液在4.7毫升/分钟的流速和40℃的温度下通过内径为1厘米、长度为25厘米的柱，获取564毫升这种溶液并且将溶液浓缩成干物而测定的；该多糖衍生物是一种纤维素衍生物；该多糖衍生物选自纤维素、直链淀粉、β-1，4-脱乙酰壳多糖、壳多糖、β-1，4-甘露聚糖和β-1，4-木聚糖；该多糖衍生物的多糖的羟基基团80-100％被一种取代基取代；该多糖衍生物是在其中形成了一种尿烷键的氨基甲酸酯衍生物，在其中形成了一种酯键的酯衍生物，在其中形成了一种醚键的醚衍生物或其类似物；该多糖衍生物含有少量的聚合度为50-100的部分，或者该多糖衍生物具有不超过500的聚合度。
本发明还提供了制备用于高效液相色谱的填料物质的方法，该方法包括用一种多糖衍生物涂覆一种载体并且用一种溶剂对它进行冲洗。
优选地，由该多糖衍生物产生的溶解物通过冲洗而除去。也就是说，对该填料物质进行冲洗，直到由该多糖产生的溶解物的量降低到不超过0.1毫克，该量是通过将体积比为9/1的正己烷/2-丙醇的混合溶液在4.7毫升/分钟的流速和40℃的温度下通过内径为1厘米、长度为25厘米的柱，获取564毫升的这种溶液并且将该溶液浓缩成干物而测定的；该溶剂是一种脂肪烃、低级醇或它们的混合物，或者尤其是，该溶剂是一种具有1-8个碳原子的脂肪烃、具有1-4个碳原子的低级醇或它们的混合物；冲洗是在50-70℃的温度下进行的。
本发明还提供了通过带有一种填料物质的高效液相色谱分离旋光异构体的方法，该填料物质由涂覆在一种载体上的多糖衍生物组成并且它由该多糖衍生物仅仅形成少量的溶解物，本发明还涉及采用该填料物质来分离旋光异构体，所说填料物质由涂覆在一种载体上的多糖衍生物组成并且由该多糖衍生物仅仅形成少量的溶解物。
用于本发明的多糖可以是任何一种天然的或合成的多糖，只要它是旋光性的即可。优选地，该多糖是以键合方式具有高度规则性的多糖或者是可以较容易地获得的具有高纯度的多糖。该多糖的例子包括纤维素、直链溶粉、β-1，4-脱乙酰壳多糖、壳多糖、β-1，4-甘露聚糖和β-1，4-木聚糖。其中特别优选纤维素。
在本文中，术语“多糖衍生物”表示多糖中的羟基基团的80-100％被一种取代基取代的化合物。举例来说，该多糖衍生物是在其中形成了一种尿烷键的氨基甲酸酯衍生物，在其中形成了一种酯键的的酯衍生物，在其中形成了一种醚键的醚衍生物。在本发明中，氨基甲酸酯是特别适用的。
纤维素(β-1，4-葡聚糖)是包含在纸浆或其类似物中的天然多糖，它们具有不同的分子量分布，可以从市场上买到。除了利用细菌制得的合成纤维素以外，不容易获得具有均匀分子量的纤维素。但是，一般认为通过将纸浆酸水解而获得的微晶纤维素通常具有较窄的分子量分布并且由于从中除去了无定形部分而具有高度结晶，而且仅仅含有少量杂质，如甘露聚糖和木聚糖(参见US2,978,446和3,141,875等)。但是，即使是如此获得的纤维素也不具有单分散的分子量分布，因此，由该纤维素获得的衍生物也没有单分散的分子量分布。形成所述溶解物的主要原因在于聚合度约为50-100的较低分子量的纤维衍生物。因此，理想的是采用包括仅少量的在该范围内的低分子量的纤维素衍生物和大量的高分子量的纤维素衍生物，即使它们不是单分散的。
适用于本发明的载体是多孔的有机载体或多孔的无机载体，优选后者。适用的多孔有机载体包括聚合物，如聚苯乙烯，聚丙烯酰胺和聚丙烯酸酯。适用的多孔无机载体包括人造的或天然的物质，如二氧化硅、氧化铝、氧化镁、氧化钛、玻璃、硅酸盐和高岭土。它们可以是经过表面处理的，以改善其与该多糖衍生物的亲和性。举例来说，可以采用一种有机硅烷化合物进行硅烷处理来进行该表面处理，或者通过用等离子体聚合来进行表面处理。
在本发明中，例如可以通过将该多糖衍生物溶解于一种有机溶剂中，将所得的溶液与该载体通过彻底搅拌而混合以及将有机溶剂蒸馏掉而用该多糖衍生物涂覆该载体。该多糖衍生物的溶液的粘度优选地应尽可能地低，这是因为用于本发明的载体是多孔的而该多糖衍生物甚至必须涂覆在该孔穴的里面。因此。所用的多糖衍生物的聚合度优选地为500或更低。因此，该多糖衍生物含有聚合度约为50-100的那些分子，它们是形成前面所说的溶解物的主要原因。
如上所说涂覆在载体上的填料物质的多糖衍生物是非常薄的薄膜的形式(厚度为几十个埃)。用来冲洗该涂覆层但不会严重干扰该涂层的溶剂为在该填料物质用于高效液相色谱时优选地用作流动相的那种溶剂。当本发明的填料物质通常用于高效液相色谱时，由于采用脂肪烃如正己烷和低级醇如乙醇或2-丙醇的混合物作为流动相，因此优选地采用这样一种溶剂来作为本发明的填料物质的冲洗液体。也就是说，优选地采用脂肪烃、低级醇或其混合物作为本发明的冲洗溶剂。在该脂肪烃中，从沸点、粘度以及对该涂层的影响来看，优选正己烷，此外，正庚烷、异辛烷等也是适用的。在该低级醇中，从这些方面来看，优选2-丙醇，此外，乙醇、1-丙醇、1-丁醇等也是适用的。
冲洗液体的量随着要处理的填料物质而改变，通常为30-50毫升每克填料物质。
冲洗温度越高，冲洗能力也越高。但是，考虑到该多糖衍生物的热稳定性，该冲洗温度通常优选地为约50-70℃。在上述条件下，该冲洗时间优选地至少为3小时。
由用于本发明的高效液相色谱的填料物质形成的溶解物的量极小。该量的分度线不超过0.1毫克，该量是通过将体积比为9/1的正己烷/2-丙醇的混合溶液在4.7毫升/分钟的流速和40℃的温度下通过内径为1厘米、长度为25厘米的柱，获取564毫升这种溶液并且将该溶液浓缩成干物而测定的。
由本发明的涂层型多糖衍生物的填料物质形成的溶解物的量远低于由未用溶剂冲洗过的涂层型多糖衍生物的普通填料物质形成的溶解物的量。因此，可以分离出一种旋光异构体或其类似物，而不会使该溶解物污染该异构体，从而获得具有高质量的所需产物。在分析过程中，该色谱的基线不会漂移，而且只需较短的时间来稳定，从而缩短了分析时间而且减少了用于该流动相的溶剂的量。
下列实施例将进一步描述本发明，它们不是要对本发明进行限制。合成实施例1              实施例
在氮气氛下，将3.5公斤纤维素(聚合度：约300)加入到56升吡啶中。在100℃下，向所得到的混合物中加入23.1公斤(对该纤维素来说大量过量)的3，5-二甲基苯基异氰酸，并在105℃下将该反应搅拌进行12小时。然后将该反应液体冷却。向该反应液体中加入3升甲醇，然后将所得到的混合物倒入160升甲醇中。通过过滤回收由此产生的沉淀物，并将其干燥，结果获得11.8公斤(产率：88％)的纤维素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。IR(cm-1)：1728.7元素分析值：
C％，64.83；H％，6.16；N％，6.90分子量(根据聚苯乙烯)：
数量平均分子数(MN)：71,000
重量平均分子量(MW)：204,000
             MW/MN：2.88合成实施例2
将在合成实施例1中获得的10公斤纤维素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)溶解于40升丙酮中。将该溶液倒入400升乙醇中。通过过滤将由此形成的沉淀物回收并干燥，结果获得8.5公斤纤维素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。元素分析值：
C％，64.35；H％，6.13；N％，6.77分子量(根据聚苯乙烯)：
数量平均分子数(MN)：100,000
重量平均分子量(MW)：240,000
             MW/MN：2.40
实施例1
将在合成实施例1中获得的720克纤维素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)溶解于4.7升丙酮中。在搅拌下，将该溶液滴加到用3-氨基丙基硅烷处理过的2,880克二氧化硅凝胶(颗粒直径：20微米，孔径：1,000埃)中。在彻底混合之后，将溶剂蒸馏掉，结果获得3,580克填料物质(下文称为“填料物质A′”)。
将800克该填料物质A′悬浮于32升2-丙醇中，并且将所得到的悬浮液在60℃下搅拌3小时，从而对它进行冲洗。通过过滤获得该填料物质，然后浸入10升正己烷中，通过过滤获取该物质并干燥。将所得的产物悬浮于40升正己烷/2一丙醇(体积比：1/1)中。将该悬浮液在60℃下搅拌3小时，从而对该产物进行冲洗。通过过滤获取由此获得的填料物质，将其浸入10升正己烷中，通过过滤取该物质并干燥，结果获得经过冲洗的填料物质(下文称为“填料物质A”)。
对该起始二氧化硅凝胶和填料物质A′以及填料物质A进行元素分析，所获得的结果列于表1中。
将填料物质A装入内径为1厘米、长度为25厘米的不锈钢柱中，从而制得用填料物质A装填的柱(下文称为“柱A”)。
在该制备过程之后随即在40℃下将4.7毫升/分钟的正己烷/2-丙醇(体积比：9/1)的混合物通过该柱。获取564毫升的溶液并浓缩成干物，测定溶解物的含量。其结果示于表2中。由表2可以看出，本发明中的溶解物的量远低于采用未经过冲洗的填料物质时所形成的溶解物的量(对比实施例1)。
在下列条件下，使用柱A进行在表3中给出的外消旋修饰的光学离析试验。其结果示于表3中。由表3可以看出，该分离能力不低于采用未经过冲洗的填料物质时获得的分离能力(对比实施例1)。
流动相：正己烷/2-丙醇(体积比：9/1)
流  速：4.7毫升/分钟检测波长：254nm
温  度：40℃对比实施例1
以与实施例1相同的方式制备填充了上述未经过冲洗的填料物质A′的柱(下文称为“柱A′”)。
以与实施例1相同的方式对在该制备过程之后的柱A′中的溶解物的量进行测定。其结果示于表2中。
然后以与实施例1相同的方式在柱A′中进行光学离析实验。其结果示于表3中。
实施例2
除了采用在合成实施例2中获得的纤维素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)之外，以与实施例1相同的方式制备填料物质(下文称为“填料物质B′”)。
以与实施例1相同的方式用溶剂冲洗该填料物质B′，从而制得经过冲洗的填料物质(下文称为“填料物质B”)。
表1中给出了对填料物质B′和填料物质B的元素分析结果。
除了采用填料物质B以外，以与实施例1相同的方式制备装填了填料物质B的柱(下文称为“柱B”)。
以与实施例1相同的方式，对在该制备过程之后柱B中的溶解物的量进行测定。其结果示于表2中。由表2可以看出，该溶解物的量远低于采用未经过冲洗的填料物质时所形成的溶解物的量(对比实施例2)。
然后以与实施例1相同的方式对柱B进行光学离析实验。其结果示于表3中。由表3可以看出，该分离能力不低于采用未经过冲洗的填料物质时所获得的分离能力(对比实施例2)。对比实施例2
以与实施例2相同的方式制备装填了未经过冲洗的填料物质B′的柱(下文称为“柱B′”)。
然后以与实施例2相同的方式，对在该制备过程之后柱B′中的溶解物的量进行测定。其结果示于表2中。
然后以与实施例2相同的方式对柱B′进行光学离析实验。其结果示于表3中。
                       表1
                   元素分析结果
                     C％    H％    N％    灰分％
二氧化硅凝胶         0.56   0.27   0.16   97.2
填料物质A            13.6   1.50   1.54   77.2
填料物质A′          13.9   1.46   1.56   77.2
填料物质B            13.3   1.48   1.54   77.5
填料物质B′          13.4   1.48   1.54   77.5
                  表2
          溶解物的定量测定结果
       填料物质    低分子量   3，5    3，5-二
        的种类     的聚合物   -二甲  甲苯基氨基
                              代苯胺  甲酸甲酯
                     (mg)      (mg)     (mg)实施例1    填料物质A     0.015    未测出   未测出对比       填料物质A′   2.16     0.034    0.03
实施例1实施例2    填料物质B     0.039    未测出   未测出对比       填料物质B′   0.49     0.025    未测出
实施例2
                表3
          光学离析实验的结果
外消旋修饰                 分离因子
填料物质            t-氧化芪  苯偶姻  黄烷酮实施例1    填料物质A      2.11     1.47    1.33对比       填料物质A′    2.12     1.45    1.32
实施例1实施例2    填料物质B      2.11     1.47    1.32对比       填料物质B′    2.04     1.44    1.31
实施例2注)*：  
Figure C9519018500151

Claims (12)

1、一种用于高效液相色谱的填料物质，它由涂覆在一种载体上的多糖衍生物组成，其特征在于由该多糖衍生物产生的溶解物的量很小；其中由该多糖产生的溶解物的量不超过0.1毫克，该量是通过将体积比为9/1的正己烷/2-丙醇的混合溶液在4.7毫升/分钟的流速和40℃的温度下通过内径为1厘米、长度为25厘米的柱，获取564毫升的这种溶液并且将该溶液浓缩成干物而测定的。
2、根据权利要求1的填料物质，其中该多糖衍生物是一种纤维素衍生物。
3、根据权利要求1的填料物质，其中该多糖衍生物选自纤维素、直链淀粉、β-1，4-脱乙酰壳多糖、壳多糖、β-1，4-甘露聚糖和β-1，4-木聚糖。
4、根据权利要求1的填料物质，其中该多糖衍生物的多糖的羟基基团中的80-100％被一种取代基取代。
5、根据权利要求1的填料物质，其中该多糖衍生物是在其中形成了一种尿烷键的氨基甲酸酯衍生物，在其中形成了一种酯键的酯衍生物，在其中形成了一种醚键的醚衍生物或其类似物。
6、根据权利要求1的填料物质，其中该多糖衍生物具有不超过500的聚合度。
7、一种制备用于高效液相色谱的填料物质的方法，它包括用一种多糖衍生物涂覆一种载体并且用一种溶剂对它进行冲洗。
8、根据权利要求7的方法，其中对该填料物质进行冲洗，直到由该多糖产生的溶解物的量降低到不超过0.1毫克，该量是通过将体积比为9/1的正己烷/2-丙醇的混合溶液在4.7毫升/分钟的流速和40℃的温度下通过内径为1厘米、长度为25厘米的柱，获取564毫升的这种溶液并且将该溶液浓缩成干物而测定的。
9、根据权利要求7的方法，其中该溶剂是一种脂肪烃、低级醇或它们的混合物。
10、根据权利要求7的方法，其中该溶剂是一种具有1-8个碳原子的脂肪烃、具有1-4个碳原子的低级醇或它们的混合物。
11、根据权利要求7的方法，其中冲洗是在50-70℃的温度下进行的。
12、通过带有一种填料物质的高效液相色谱分离旋光异构体的方法，包括使用权利要求1-6中任一项的材料。
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