CN1177969A - 制备芳族氨甲酰基取代的多糖衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备多糖－N－芳基氨基甲酸酯的方法,该化合物以适宜用作层析支持物的形式存在,所述方法包括向芳基基元可能被取代的多糖氨基甲酸酯中,在剧烈搅拌下,加入有机溶剂的含有N－芳基－1－低级烷基—氨基甲酸酯的溶液,直到多糖衍生物完全溶解,然后加入含有高分子量表面活性剂的水溶液并继续搅拌,从得到的乳状液中除去有机溶剂,分离固体颗粒并将其清洗和干燥。得到的多糖衍生物可用作对映体层析分离的支持材料。
Description
本发明涉及制备芳族氨甲酰基取代的多糖衍生物的方法，该化合物可用作对映体层析分离的支持材料。
在Chemistry Letters，pp.739-742(1984)中，Y.Okamoto等描述了一种适用于层析的分离材料，该材料由用纤维素三乙酸酯或纤维素三苯甲酸酯包被的大孔径硅凝胶组成。该支持材料是昂贵的。此外，只有纤维素衍生物层对对映体的分离是有效的，因此，其分离能力不是完全令人满意的。
在J.of Chromatography，351，pp.346-350(1986)中，K-H.Rimbock建议用粉末状微晶三苯甲酰基纤维素作为固定相，该纤维素是通过简单的沉淀作用从一种溶液中得到的。该粉未状材料的分离能力是不充分的。而且，当应用这种方法时，颗粒的大小和外部颗粒形状是不能控制的。
EP-A-0025639公开了制备球形多孔纤维素颗粒的方法。在该方法中，一种含有长链醇类的纤维素三乙酸酯的有机溶液在搅拌下，被悬于含有高分子量表面活性剂的水相中，所述表面活性利典型地是聚乙烯醇或明胶。在除去有机溶剂后，所得的纤维素三乙酸酯颗粒被分离和纯化，然后被皂化。我们自己的测试显示，根据这个方法得到的纤维素三乙酸酯颗粒仅具有小的比表面积，当用于液体层析过程的固定相时，对对映体只有低的分离能力。
EP-A-0316270公开了芳族或芳族-脂族羧酸的细颗粒纤维素酯，其存在形式是基本上圆形的部分结晶颗粒，它确实可在层析过程，特别是在分离对映体的层析过程中，用作固定相，但不适于所有的化合物类别。
EP-A-0157364，EP-A-0147801和EP-A-0157356公开了适于分离对映体的多糖氨基甲酸酯，但对于所述聚合物，必须考虑到它们只能在施加到支持物(典型地是硅凝胶)上之后才能被应用。
EP-A-0527236公开了芳族和芳脂族多糖氨基甲酸酯，其被用作对映体层析分离的固定相。重要的是所得的材料可在不施加到支持物上的条件下应用。但是，我们所进行的广泛的实验显示，根据所给出的条件，所得的材料不能被用于对映体的层析分离
本发明涉及制备多糖-N-芳基氨基甲酸酯的方法，该化合物以适宜用作层析支持物的形式存在，所述方法包括向芳基基元可能被取代的多糖氨基甲酸酯中，在剧烈搅拌下，加入有机溶剂的含有N-芳基-1-低级烷基-氨基甲酸酯的溶液，直到多糖衍生物完全溶解，然后加入含有高分子量表面活性剂的水溶液并继续搅拌，从得到的乳状液中除去有机溶剂，分离固体颗粒并将其清洗和干燥。
得到的多糖颗粒的大小为5-150微米，具体地说，为10-30微米的圆形或不规则形状。比表面积优选地为1 100m2/g，但特别优选3-35m2/g。
比表面积可被反应条件影响，典型地被溶剂的选择和反应进行方式，以及溶剂、水和高分子量表面活性剂的比例的影响，所述反应进行方式例如加入速率、搅拌和蒸发。
高分子量表面活性剂优选地是聚乙烯醇或羧甲基纤维素。也可使用其他表面活性剂，例如国家标准参考数据系统(NSRDS)，Nat.Bur.Stand.(U.S.)36，24-32页，美国政府出版局(1971)中描述的那些，典型地是C8-C16硫酸半酯，例如月桂基硫酸酯。
令人惊奇的是，所得的多糖-N-芳基氨基甲酸酯可以以出色的方式用作对映体层析分离的支持物，而不必预先施加到例如硅凝胶这样的支持物上。
本发明具体地涉及制备多糖-N-苯基氨基甲酸酯的方法，该化合物以适宜用作层析支持物的形式存在，所述方法包括向苯基基元可能被取代的多糖氨基甲酸酯中，在剧烈搅拌下，加入有机溶剂的含有N-苯基-1-低级烷基-氨基甲酸酯的溶夜，直到多糖衍生物完全溶解，然后加入含有高分子量表面活性剂的水溶液并继续搅拌，从得到的乳状液中除去有机溶剂，分离固体颗粒并将其清洗和干燥。
本发明具体地涉及在实施例中得到的化合物。
在上面以及以后的描述中，低级自由基和化合物应被理解为典型地含有至多7个(包括7个)碳原子
多糖典型地是纤维素、直链淀粉、脱乙酰壳多糖、葡聚糖、木聚糖和菊粉，它们可作为高纯度的多糖而得到。
优选使用具有一定聚合度(吡喃糖和呋喃糖环的数目)的多糖，聚合度至少为5，特别优选至少为10，但为了保证操作简单，聚合度不应超过1000。
低级烷基典型地是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基，它们各自也可被卤素(典型地为氟或氯)取代，例如三氟甲基和三氯甲基。
芳基典型地是苯基或萘基，例如1-或2-萘基，或取代的苯基或萘基，典型地是被低级烷基、卤代低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、卤素、氰基和/或硝基取代的苯基或萘基。芳基优选地是未取代的或如上取代的苯基，更优选被低级烷基(典型地为甲基)取代的苯基，最优选未取代的苯基。
低级烷氧基典型地是正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或叔丁氧基，优选乙氧基和甲氧基。
低级链烷酰氧基典型地是丙酰氧基或新戊酰氧基，优选乙酰氧基。
卤素典型地是氯或氟以及溴和碘
卤代低级烷基典型地是2-或3-卤代低级烷基，例如2-卤代低级烷基，如2-卤代丙基、3-卤代丙基或3-卤代-2-甲基丙基，可以是例如2-氯代丙基、3-氯代-2-甲基丙基。
本方法的反应中所用的有机溶剂通常具有比水低的沸点。适宜的溶剂典型地是芳香烃、卤代烃(优选氰代或氯代烃)、环醚、羧酸酯和酮。可以利用例如苯、二氯甲烷、氯仿、三氯氟甲烷、氯代乙烷、三氟三氯乙烷、二氯四氟乙烷、丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、环己烷、四氢呋喃和二氧六环，或这些溶剂的混合物 二氯甲烷和四氢呋喃是特别优选的。
本方法可如下进行：将多糖氨基甲酸酯溶液边搅动边逐滴地加入水相中，所述多糖氨基甲酸酯可在芳基基元上被取代，典型地是多糖-3，5-二甲基-苯基氨基甲酸酯或多糖苯基氨基甲酸酯；然后，在搅动下除去有机溶剂，适宜的方法是蒸馏，加热到溶剂沸点以上和/或采用真空条件。然后分离颗粒，典型地用过滤或倾析法。所得的颗粒被纯化，典型地用亲水溶剂(例如C1-C4链烷醇或其水基混合物)清洗它们。清洗优选地用甲醇进行。
本发明方法所用的多糖氨基甲酸酯(可在芳基基元上被取代)可通过将多糖，典型地是纤维素或直链淀粉，以本身已知的方式，与未取代的或取代的芳基异氰酸酯反应得到 该反应优选地用未取代的或取代的苯基异氰酸酯进行。
氨基甲酸酯通常是在适当的催化剂存在的条件下，用合适的异氰酸酯反应得到的。所用的催化剂可以是路易斯碱，典型地是叔胺，也可以是路易斯酸，例如锡化合物。反应优选地在叔碱，典型地是吡啶或喹啉同时用作溶剂的条件下进行，但也优选应用叔碱4-(N，N-二甲基氨基)吡啶作为反应催化剂。优选地用未取代或取代的苯基异氰酸酯将OH基团转变成相应的氨基甲酸酯。优选应用甲基取代的(优选单或二取代的)苯基异氰酸酯，或未取代的苯基异氰酸酯，甲基基团可处于彼此的间位或邻位。
利用开始时描述的新方法，令人惊异地得到了圆形或不规则形状的多糖
N-芳基氨基甲酸酯，它们具有一定的多孔性(比表面积)和部分结晶特性。这对于对映体的特异性层析分离是重要的，在这种情况下，可以达到令人惊异的分离有效性。
本发明也涉及根据新方法得到的多糖衍生物作为层析过程(特别是用于分离对映体的)中的固定相的应用。
下面的实施例更详细地阐明本发明。温度的单位是摄氏度，压力的单位是巴。
实施例1
用15毫升甲醇将4克纤维素-3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯润湿，然后加入12.8克N-苯基-1-庚基氨基甲酸酯溶于105毫升二氯甲烷中形成的溶液。搅动该溶液直到纤维素衍生物完全溶解。然后在室温下用2.5小时边剧烈搅动(500rpm)边向该溶液逐滴加入96毫升聚乙烯醇(Serva，分子量大约90000)的5％水溶液。将乳液慢慢加热到42℃，蒸馏掉二氯甲烷(大约2小时)冷却后，通过过滤分离出残余物，先用500毫升水再用200毫升甲醇进行增量清洗。所得的产物被悬于200毫升甲醇，搅动，过滤分离，如此连续进行两次 随后，将产物在室温下干燥。
得到：37克。
所得材料由圆形颗粒组成，颗粒的大小为20至30微米。
根据BET得到的比表面积为：37M2/g
装柱：将2.5克所得的材料悬于25毫升己烷/2-丙醇(85∶15，体积百分比)的混合物中，用混悬法装入钢柱(25厘米×0.4厘米)，流速2毫升/分钟，时间为3小时。
实施例2
用15毫升甲醇将5克纤维素苯基氨基甲酸酯润湿，然后加入16克N-苯基-1-庚基氨基甲酸酯溶于150毫升二氯甲烷中形成的溶液。搅动该溶液直到纤维素衍生物完全溶解。然后在室温下用2.5小时边剧烈搅动(400rpm)边向该溶液逐滴加入120毫升聚乙烯醇(Serva，分子量大约90000)的5％水溶液。将乳液慢慢加热到42℃，蒸馏掉二氯甲烷(大约2小时)。冷却后，通过过滤分离出残余物，用500毫升水进行增量清洗，最后悬于200毫升甲醇，搅动并过滤分离，随后，将产物在室温下干燥。
得到：4.5克。
所得材料由圆形颗粒组成，颗粒的大小为10至30微米。
根据BET得到的比表面积为：310m2/g
装柱：将2.5克所得的材料悬于25毫升乙醇，搅动1小时。然后将悬液过滤，滤饼悬于25毫升己烷2-丙醇(90∶10，体积百分比)的混合物中，用混悬法装入钢柱(25厘米×0.4厘米)，流速2毫升/分钟，时间为3小时。
实施例3
用15毫升甲醇将5克纤维素苯基氨基甲酸酯润湿，然后加入16克N-苯基-1-庚基氨基甲酸酯溶于300毫升二氯甲烷中形成的溶液。搅动该溶液直到纤维素衍生物完全溶解。然后在室温下用2.5小时边剧烈搅动(400rpm)边向该溶液逐滴加入240毫升羧甲基纤维素(高粘度)的1％水溶液。将乳液慢慢加热到42℃，蒸馏掉二氯甲烷(大约2小时)。冷却后，通过过滤分离出残余物，用500毫升水进行增量清洗，最后用200毫升甲醇清洗。所得的产物被悬于200毫升甲醇，搅动，过滤分离，如此连续进行两次。随后，将产物在室温下干燥
得到：4.7克。
所得材料由圆形颗粒组成，颗粒的大小大约为10微米。根据BET得到的比表面积为：3.7M2/g。
装柱：将25克所得的材料悬于25毫升乙醇，搅动1小时。然后将悬液过滤，滤饼悬于25毫升己烷2-丙醇(90∶10，体积百分比)的混合物中，用混悬法装入钢柱(25厘米×0.4厘米)，流速2毫升/分钟，时间为3小时。
手性固定相的检测：
用不同的外消旋化合物(表1)检测实施例1-3的各相。各条件下的HPL层析用Shimadzu LC-6A进行，流速0.7-1毫升/分钟，温度为室温。检测用紫外分光光度法和旋光光度法(Perkin Ellmer 241LC)进行。分离因子α被确定为测量值。
α＝k’2/k’1＝(t2-t0)/(t1-t0)，其中k2和k1是第二和第一被洗脱的对映体的容量因子，t2和t1是其保留时间，t1是三叔丁基苯(非保留化合物)的洗脱时间。
表1
| 实施例1 | 支持物实施例2 | 实施例3 | |
| 外消旋化合物 | k’1 α | k’1 α | k’1 α |
| 反式-氧化茋苯偶姻苯基乙烯基亚砜黄烷酮2-萘基乙醇 | 1.32 2.193.82 1.65- -2.42 1.403.28 1.80 | 2.78 1.34- -29.4 1.25- -- - | 2.1 1.5519.7 1.1629.0 1.089.23 1.09- - |
Claims (14)
1.一种制备适宜用作层析支持物的多糖-N-芳基氨基甲酸酯的方法，其包括在剧烈搅拌下，向芳基基元可能被取代的多糖氨基甲酸酯中，加入含有N-芳基-1-低级烷基-氨基甲酸酯的有机溶剂溶液，直到多糖衍生物完全溶解，然后加入含有高分子量表面活性剂的水溶液并继续搅拌，从得到的乳状液中除去有机溶剂，分离固体颗粒并将其清洗和干燥。
2.一种制备适宜用作层析支持物的多糖-N-苯基氨基甲酸酯的方法，其包括在剧烈搅拌下，向苯基基元可能被取代的多糖氨基甲酸酯中，加入含有N-苯基-1-庚基-氨基甲酸酯的有机溶剂溶液，直到多糖衍生物溶解，然后加入含有高分子量表面活性剂的水溶液并继续搅拌，从得到的乳状液中除去有机溶剂，分离固体颗粒并将其清洗和干燥。
3.权利要求1或2的方法，其中有机溶剂具有比水低的沸点。
4.权利要求1-3中任一权项的方法，其中有机溶剂是芳烃、卤代烃、环醚或酮。
5.权利要求1-4中任一权项的方法，其中有机溶剂是二氯甲烷。
6.权利要求1或2的方法，其中高分子量表面活性剂是聚乙烯醇。
7.权利要求1或2的方法，其中高分子量表面活性剂是羧甲基纤维素。
8.权利要求1或2的方法，其中所得的多糖-N-芳基氨基甲酸酯颗粒的平均直径是5至150微米。
9.权利要求2的方法，其中所得的多糖-N-芳基氨基甲酸酯颗粒的平均直径是10至30微米。
10.权利要求1或2的方法，其中多糖-N-芳基氨基甲酸酯颗粒的比表面积是1至100平方米/克
11.权利要求1或2的方法，其中所得的多糖-N-芳基氨基甲酸酯颗粒的比表面积是3至35平方米/克。
12.多糖-N-芳基氨基甲酸酯颗粒，它们能通过权利要求1的方法得到。
13.根据权利要求1的方法得到的多糖-N-芳基氨基甲酸酯作为层析方法，特别是分离对映体的层析方法中的固定相的应用。
14.根据权利要求2的方法得到的多糖-N-苯基氨基甲酸酯作为层析方法，特别是分离对映体的层析方法中的固定相的应用。
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| CN 96192397 CN1177969A (zh) | 1995-03-07 | 1996-02-22 | 制备芳族氨甲酰基取代的多糖衍生物的方法 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111909281A (zh) * | 2020-08-31 | 2020-11-10 | 武汉工程大学 | 直链淀粉-2,3-二（芳香基氨基甲酸酯）-6-脱氧-6-芳香基脲的制备方法 |
-
1996
- 1996-02-22 CN CN 96192397 patent/CN1177969A/zh active Pending
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| CN111909281A (zh) * | 2020-08-31 | 2020-11-10 | 武汉工程大学 | 直链淀粉-2,3-二（芳香基氨基甲酸酯）-6-脱氧-6-芳香基脲的制备方法 |
| CN111909281B (zh) * | 2020-08-31 | 2022-05-10 | 武汉工程大学 | 直链淀粉-2,3-二(芳香基氨基甲酸酯)-6-脱氧-6-芳香基脲的制备方法 |
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