CN1086704C

CN1086704C - 具有抗高血压、保护心脏、抗局部缺血和抗脂解性质的化合物

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Publication number: CN1086704C
Application number: CN95193170A
Authority: CN
Inventors: A·P·斯帕达; C·A·芬克; M·R·米尔斯
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1994-04-19
Filing date: 1995-04-19
Publication date: 2002-06-26
Anticipated expiration: 2015-04-19
Also published as: EP1006115A2; AU2294995A; CA2188147C; ES2217279T3; SI9520055A; AP699A; US5561134A; PL182942B1; HUT75331A; EP0758897B1; CN1148811A; EP0758897A1; NO964438L; DK0758897T3; DE69532608D1; WO1995028160A1; HK1011294A1; JPH09512020A; DE69532608T2; SK284039B6

Abstract

本发明涉及腺苷衍生物及其类似物，它们具有腺苷激动剂活性并可用作抗高血压剂、心脏保护剂、抗局部缺血剂和抗脂解剂；也涉及包含这类化合物的药物组合物及其在治疗高血压、心肌缺血、局部缺血损伤和由心肌缺血引起的心肌梗塞发作面以及治疗高脂血和高胆固醇血上的用途；还涉及用于制备这类化合物的方法和用于制备这些化合物的中间体。

Description

具有抗高血压、保护心脏、抗局部缺血和抗脂解性质的化合物

本发明申请是1994年10月3日申请的申请号为08/316,761未决美国申请的继续申请，该未决申请是1994年4月19日申请的申请号为08/229,882的美国申请的部分继续申请，现已放弃；该放弃的申请是1992年申请的申请号为07/955,783的美国申请的部分继续申请，现已为1994年11月15日出版的美国专利5,364,562；该专利是1990年9月25日申请的申请号为07/587,884的美国申请的部分继续申请，现已放弃。

本发明涉及腺苷衍生的化合物及其类似物，包含这类化合物的药物组合物，它们在治疗高血压和心肌缺血上的用途，它们用作改善心肌缺血或由心肌缺血引起的心肌梗塞发作面(size)的心脏保护剂，它们用作降低血浆脂肪水平、血清甘油三酯水平和血浆胆固醇水平的抗脂解剂，以及制备这类化合物的方法和用于这类化合物的中间体。

高血压

高血压(症状为血压升高)，影响着许多人。持久性高血压的结果包括眼、肾、心脏和大脑系统的血管损伤，这些并发症的危险随着血压的升高而增加。控制血压的基本因素是心脏输出和外周血管的阻力，后者通常是占优势的机理，它由许多因素控制。交感神经系统通过对α和β-肾上腺素能受体的直接作用以及对血管紧张肽原酶释放的间接作用调节外周血管阻力。药物治疗的目标是这些血压调节系统的特定成分，根据作用机理的不同，可包括几个药物类型：利尿药、β-肾上腺素能受体拮抗剂(β-阻断剂)、血管紧张肽转换酶(ACE)抑制剂以及钙通道拮抗剂。

噻嗪类利尿药用在高血压治疗中，它们通过对钠和水排泄的作用降低外周血管阻力。这类药物包括氢氯噻嗪、氯噻嗪、甲氯噻嗪和环噻嗪，及相关的药物吲达帕胺、美托拉宗和氯噻酮。尽管β-阻断剂的作用机理曾经被认为是阻断了心脏β₁-肾上腺素能受体子类，降低心率和心脏输出，但是最近具有固有类交感神经活性(ISA)的β-阻断剂如吲哚洛尔、醋丁洛尔、喷布洛尔和卡替洛尔与非-ISAβ-阻断剂效果相同，心率和心脏输出降低较小。其它假定的药物机理包括导致去甲肾上腺素抑制的血管紧张肽原酶释放抑制、中枢效应抑制以及突触前β-肾上腺素能受体的作用抑制。心脏选择性β-阻断剂如美托洛尔(Lopressor-Geigy)、醋丁洛尔(Sectral-Wyeth)和阿替洛尔(Tenormin-ICI)在低剂量时，对β₁-肾上腺素能受体的作用大于对位于支气管和血管中的β-肾上腺素能受体子类的作用。非选择性β-阻断剂对两种β-肾上腺素能受体子类具有作用，这类β-阻断剂包括普萘洛尔(Inderal-Ayerst)、噻吗洛尔(Blocadren-Merck)、纳多洛尔(Corgard-Squibb)、吲哚洛尔(Visken-Sandoz)、喷布洛尔(Levatol-Hoechst-Roussel)和卡替洛尔(Cartrol-Abbott)。β-阻断剂的副作用包括非症状性心动过缓、严重充血性心力衰竭、胃肠失调、增加气路阻力、低血糖假性症状以及抑郁症。它们可引起血清甘油三酯的升高并可降低高密度脂蛋白胆固醇。

ACE抑制剂能预防血管紧张肽II的形成并抑制缓激肽的分解。血管紧张肽II是一种有效的血管收缩药，且能刺激醛甾酮的分泌。在产生血管紧张肽原酶-血管紧张肽-醛甾酮阻断的时候，这些试剂降低了外周血管阻力以及钠和水的驻留。另外，ACE抑制剂增加了缓激肽和前列腺素、内在血管舒张的水平。卡托普利(Capten-Squibb)和依那普利(Vasotec-Merk)是主要的ACE抑制剂。ACE抑制剂的副作用包括皮疹、味觉失调、蛋白尿症和中性白细胞减少症。

钙通道拮抗剂降低了钙流入血管平滑肌细胞的流速并产生系统的血管舒张，从而形成了它们的抗高血压作用。钙通道拮抗剂的其它作用包括与血管紧张肽II和α₂-肾上腺素能受体阻断作用的冲突，这也加强了它们的抗高血压作用。钙通道拮抗剂没有噻唑或β-阻断剂的反向代谢和药理作用，因此它们可用于具有糖尿病、外周血管疾病或慢性障碍性肺疾病的患者。两种钙通道拮抗剂(维拉帕米和地尔硫卓)对已有传导障碍患者的房室心脏传导具有严重的反向心血管作用，它们会恶化心动过缓、心传导阻滞以及充血性心衰。钙通道拮抗剂的其它反向作用包括外周浮肿、头晕、轻微头疼、头疼、恶心以及脸红，特别是硝苯地平和尼卡地平。

许多其它药物可用于治疗原发性高血压。这些药物包括哌唑嗪和特拉唑嗪，α₁-肾上腺素能受体拮抗剂，它们的抗高血压作用是由于对动脉血管舒松的原因；可乐定，对中枢以及外周α₂-肾上腺素能受体有抑制作用的α₂-肾上腺素能激动剂，所述激动剂降低了交感神经响应。其它中枢作用的药物包括甲基多巴、胍那苄和胍法辛；通过耗尽儿茶酚胺贮藏而作用的利血平；胍那决尔，与具有短时间作用的胍乙啶相似的外周肾上腺素能拮抗剂；以及直接作用的血管舒张剂如肼屈嗪和米诺地尔。尽管这些药物非常有效，但是它们都产生明显症状的副作用，包括反射神经刺激以及流体驻留、直立性低血压和阳痿。

许多抗高血压剂激活了补偿加压机制，如增加血管紧张肽原酶释放、提高醛甾酮分泌以及增加交感神经血管收缩状况，它们使动脉压力恢复到预处理的水平而且会导致盐和水的驻留、浮肿以及最大限度地耐受药物的抗高血压作用。进一步地，由于这里补充的抗高血压药物具有很多副作用，而且高血压患者的特定人群如老人、黑人和病人面临着一些问题如患有慢性障碍性肺病、糖尿病或外周血管疾病，因此需要另一类治疗高血压的药物。

局部缺血

心肌缺血会导致心肌氧气的供需不平衡，心肌缺血包括劳累性和血管痉挛性心肌功能不良。劳累性局部缺血一般是由于出现了临界动脉血管粥样硬化狭窄，所述狭窄包括大冠状动脉引起的心内膜下流动减少。血管痉挛性局部缺血与病灶变化的痉挛有关，其发作与劳累和压力无关。痉挛最好定义为血管紧张程度的突然增加。血管痉挛性局部缺血的机理包括：(i)由儿茶酚胺增加引起的狭窄处血管紧张程度的增加；(ii)暂时性管腔内阻塞；以及(iii)由内皮损伤处血小板形成的血管活性物质的释放。冠状循环是非常独特的，这是因为该循环布满了能够为整个循环产生充满压力的器官。因此，能够改变外周循环状况和收缩力的干涉将对冠状循环具有巨大的作用。冠状脉管系统的调节单元是内径改变很大的小的冠状小动脉。所述内径的变化是由于血管平滑肌的本能收缩(自动调节)或由心室收缩引起的血管外压力。对局部缺血疾病的纯治疗作用包括了决定氧气供需的对立因素的综合作用。

保护心脏和预防缺血性损伤

研制新的能够减小急性心肌缺血后心肌损伤程度(即心肌梗塞程度)的治疗药物是现代心脏病学的主要课题。

在最近十年中，溶解血栓(凝块溶解)治疗的出现证明了心脏病发作的早期干涉会使心肌组织损伤大大减小。大量的临床试验结果已经报道了溶解血栓治疗降低了心跳发生障碍的危险性，而且能够维持心脏作为泵工作的能力。正常心脏功能的保护已经显示出能够降低梗塞后长期死亡率。

由于追忆流行病学研究已经证明梗塞后的头几年内的死亡率似乎与起初的梗塞发作面有关，因此人们对研制能够提供另外的心肌保护治疗方法很感兴趣，这种方法可与溶解血栓治疗方法共同进行或单独进行。

在各种动物模型进行的梗塞临床前研究中，许多类型的药物试剂如钙通道阻断剂、前列环素类似物以及能抑制某些代谢路径的试剂已被证明在几种动物标本中能够降低心肌损伤。

近来的研究已经证明，在心肌短时间缺血(阻断血流流入心脏)后再注入(恢复血流)能够保护心脏不受后来的心肌损伤影响，而这种损伤会由经历长时间缺血形成。这种现象被称为心肌预处理，并被认为在预处理过程中部分地有助于腺苷的释放。

其它的研究表明腺苷和腺苷激动剂减轻了组织损伤的程度，该损伤可在几种标本的多个心肌损伤模型中，在阻断血流流入心脏后观察得到(参见如Toombs，C.et al.，“Myocardial protective effects of adenosine.Infarctsize reduction with pretreatment and continued receptor stimulationduring ischemia”，Circulation 86，986-994(1992)；Thornton，J.et al.，“Intravenous pretreatment with A₁-selective adenosine analogs protectsthe heart against infarction.”，Circulation 85，659-665(1992)；以及Downey，J.，“Ischemic preconditioning--nature’s own cardioprotectiveintervention.”，Trends Cardiovasc.Med.2(5)，170-176(1992))。

本发明化合物模仿了心肌预处理，它们改善了心肌损伤或降低了由心肌缺血引起的心肌梗塞发作面，因此可用作心脏保护剂。

抗脂解

在西方国家中，高脂血和高胆固醇血被认为是动脉血管粥样硬化和冠状心脏疾病的两个主要危险因素，是导致死亡和伤残的主要原因。尽管动脉血管粥样硬化的病原学是多因素的，但是动脉血管粥样硬化以及由血流受到限制而引起的疾病如冠状动脉疾病、外周血管疾病和脑血管疾病的发展是与血清胆固醇和脂肪水平的不正常有关。虽然一些因素如饱和脂肪和胆固醇的饮食摄入是起作用的，但高胆固醇血和高脂血的病原学主要是遗传。

腺苷和腺苷类似物的抗脂解活性是由A₁受体子类的活化引起的(Lohse，M.J.，et al.，Recent Advances in Receptor Chemistry，Melchiorre，C.and Gianella，Eds，Elsevier Science Publishers B.V.，Amsterdam，1988，107-121)。这种受体子类的刺激降低了脂细胞中胞内环AMP浓度。环AMP是酶解脂蛋白脂肪酶的必要辅助因素，所述脂肪酶可在脂细胞中将甘油三酯水解成游离脂肪酸和丙三醇(Egan，J.J.，er al.，Proc.Natl.Acad.Sci.1992(89)，8357-8541)。因此，降低脂细胞中胞内环AMP浓度会降低脂蛋白脂肪酶活性，从而降低了甘油三酯的水解。

血压和血浆脂肪(包括甘油三酯)增高是将要被接受的与由心血管疾病引起的死亡率有关的两个危险因素

对于似乎也是由于心血管疾病引起的死亡率更大的糖尿病患者来说，与这些因素有关的危险进一步加大了(Bieman，E.L.，Arteriosclerosis andThrombosis 1992(12)，647-656)。另外，有数据表明过多地脂解是非胰岛素依赖性糖尿病的特征，这可能归因于胰岛素耐受和高脂血(Swislocki，A.L.，Hom.Metab.Res.1993(25)，90-95)。

用作抗高血压剂和抗脂解剂的本发明化合物可用在血管和代谢危险因素的治疗和改善中，所述化合物是特别有价值且是有效的。

本发明涉及一类腺苷激动剂以及在治疗高血压、治疗心肌缺血、用作能够改善缺血性损伤或由心肌缺血引起的心肌梗塞发作面的心脏保护剂和用作能够降低血浆脂肪水平、血清甘油三酯水平和血浆胆固醇水平的抗脂解剂中的用途；本发明还涉及用于制备所述化合物的方法和用于制备这些化合物的中间体。

2.报道的进展

腺苷具有各种药理和药学作用，包括能够大大地改变心血管和肾功能。对于动物和人，静脉注射腺核苷能造成低血压。

腺苷的药理和药学作用是通过位于细胞表面的特殊受体传递的，已经确定了被称为A₁和A₂受体的两种腺苷受体子类。A₁受体通过抑制核苷酸环化酶的活性抑制cAMP的形成，而刺激A₂受体会增加核苷酸环化酶的活性以及细胞内cAMP。在不同的组织中，每一种受体显示出传递特定的腺苷作用：例如，腺苷的血管作用似乎是由刺激A₂受体传递的，其得到了cAMP产生与腺苷治疗的分离血管平滑肌中血管舒张之间的正比例关系支持；而刺激心脏A₁受体会降低心脏中的cAMP产生，这将导致影响神经传导、影响肌肉收缩力及影响心脏收缩速率的负作用。因此，与多数血管舒张剂不同，服用腺苷将不会产生心动过速的松弛。

在心肌缺血反应中腺苷对肾功能也存在着很大的影响。肾内注入腺苷会导致肾血流的暂时降低并增加肾血管阻力。当持续注入腺苷时，肾血流将恢复至控制的水平，肾血管的阻力下降。起初对腺苷的肾血管收缩不是由于核苷的直接收缩作用，而是包括了腺苷与肾-血管紧张肽体系的相互作用。

腺苷被广泛地认为是反应性充血和冠状床自动调节的主要药理介质。已有报道：冠状内皮具有与核苷酸环化酶相连的腺苷A₂受体，该受体在冠状血流增加的同时被活化；心肌细胞受体优越于腺苷A₁受体子类且与心动过缓有关。因此，腺苷提供了独特的局部缺血治疗机理。

由于内在核苷酸的快速吸收和代谢，心血管对腺苷的响应时间很短。相反地，腺苷类似物的代谢降解阻力更大，并且有报道认为该类似物能够引起动脉血压和心率的持续改变。

几种潜在代谢稳定的腺苷类似物已经合成出来了，这些类似物显示出能够改变两种受体子类的选择性程度。与A₂受体相比，腺苷激动剂一般显示出更大的A₁受体选择性。环戊基腺苷(CPA)和R-苯基异丙基腺苷(R-PIA)是标准的腺苷激动剂，它们显示出相当大的A₁受体选择性(A₂/A₁比例分别为780和106)。相反地，N-5’-乙基-甲酰胺基腺苷(NECA)为一有效的A₂受体激动剂(K_i-12nM)，但与A₁受体的亲和力却相同(K_i-6.3nM；A₂/A₁比例为1.87)。直至现在，尽管CV-1808对A₂受体的亲和力比NECA小10倍，但它仍是能够得到的最具选择性的A₂激动剂(A₂/A₁＝0.19)。在最近的研究中，已经公开了一些更新的化合物，它们非常有效且是选择性A₂激动剂(对A₁的K_i＝3-8，A₂/A₁的比例为0.027-0.042)。

文献已报道了多种N6-芳基和N6-杂芳基烷基取代腺苷以及取代-(2-氨基和2-羟基)腺苷，它们具有不同的药理活性，包括心脏和循环活性。例如，参见英国专利说明书1,123,245，德国专利2,136,624、2,059,922、2,514,284，南非专利No.67/7630，美国专利4,501,735，欧洲公开No.0139358(公开了N6-[双二芳基取代烷基]腺苷)，欧洲专利申请No.88106818.3(公开了N6-杂环取代腺苷衍生物显示出心脏血管舒张活性)，德国专利2,131,938(公开了芳基和杂芳基烷基肼基腺苷衍生物)，德国专利2,151,013(公开了N6-芳基和杂芳基取代腺苷)，德国专利2,205,002(公开了具有包含桥环结构的N6-取代基的腺苷，该桥环结构连接着与含噻吩基的取代基相连的N6-硝基)以及南非专利No.68/5477(公开了N6-吲哚基取代-2-羟基腺苷)。

美国专利4,954,504和欧洲公开No.0267878公开了腺苷的碳环核糖类似物及其药物可接受酯具有腺苷受体激动剂性质，所述腺苷在2-和/或N6-位上由包括噻吩基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基的芳基低级烷基以及双环苯并稠合5-或6-元饱和杂环低级烷基衍生物取代。含有噻吩基类取代基的腺苷类似物公开在欧洲公开No.0277917(公开了N6-取代-2-杂芳基烷基氨基取代的腺苷，包括2-[(2-[噻吩-2-基]乙基)氨基]取代腺苷)，德国专利2,139,107(公开了N6-[苯并噻吩基甲基]-腺苷)，PCT WO 85/04882(公开了N6-杂环烷基-取代腺苷衍生物，包括N6-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基-9-(D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤，它们显示出了心血管血管舒张活性，而且N6-手性取代基显示出增强的活性)，欧洲公开申请号No.0232813(公开了N6-(1-取代噻吩基)环丙基甲基取代腺苷显示出心血管活性)，美国专利4,683,223(公开了N6-苯并硫代吡喃基取代腺苷显示出抗高血压性质)，PCT WO88/03147和WO 88/03148(公开了N6-[2-芳基-2-(噻吩-2-基)]乙基取代腺苷显示出抗高血压性质)，美国专利4,636,493和4,600,707(N6-苯并噻吩基乙基取代腺苷显示出抗高血压性质)。

美国专利3,914,415公开了可用作抗高血压剂和抗心绞痛剂的腺苷-5’-羧酸酰胺，而美国专利4,738,954公开了N6-取代芳基和芳基烷基-腺苷5’-乙基甲酰胺显示出各种强心剂和抗高血压剂性质。

欧洲公开No.0,378,518和英国专利申请2,226,027公开了具有抗高血压活性的N⁶-烷基-2’-O-烷基腺苷。美国专利4,843,066也报道了可用作抗高血压剂的N⁶-烷基-2’，3’-二-O-烷基腺苷。

Stein，et al.，J.Med.Chem.1980，23，313-319和J.Med.Chem. 19(10)，1180(1976)报道了用作冠状血管舒张剂的腺苷-5’-(N-取代)甲酰胺和甲酸酯及其N1-氧化物。美国专利4,167,565报道了用作小动物毒剂的腺苷-5’-甲酰胺及其N1-氧化物。

Dole，V.P.，J.Biol.Chem.236(12)，3125-3130(1961)描述了腺苷的抗脂解活性。Westermann，E.，et al.，Adipose Tissue，Regulation andmetabolic Fuctions，Jeanrenaud，B.and Hepp，D.Eds.，George Thieme，Stuttgart，47-54(1970)披露了(R)-N⁶-苯基异丙基腺苷的抑制脂解作用。美国专利3,787,391、3,817,981、3,838,147、3,840,521、3,835,035、3,851,056、3,880,829、3,929,763、3,929,764、3,988,317和5,032,583公开了具有抗脂解、抗高胆固醇血以及抗高脂血活性的N⁶-一和二取代腺苷类似物。

可以相信：所报道的与腺苷类似物有关的毒性、CNS性质和心率加快阻碍了商业腺苷类似物抗高血压/抗局部缺血药物的发展。本发明涉及一类具有意想不到的所需药物性能如具有独特治疗效果的抗高血压剂、保护心脏剂、抗局部缺血剂和抗脂解剂的代谢稳定腺苷激动剂及其衍生物。本发明的化合物或其药用盐可由式I描述：

其中：

K为N、N→O或CH；

Q为CH₂或O；

T为或R₃O-CH₂；

X为直链或支链亚烷基、环亚烷基或环亚链烯基，每一基团可选择地由至少一个CH₃、CH₃CH₂、Cl、F、CF₃或CH₃O取代；

Y为NR₄、O或S；

a＝0或1；

Z为式

Z₁为N、CR₅、(CH)_m-CR₅或(CH)_m-N，m为1或2；

Z₂为N、NR₆、O或S，n为0或1；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地为H、烷基、芳基或杂环基；

R_a和R_b独立地为H、OH、烷基、羟基烷基、烷基巯基、硫代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、羧基、酰基、卤素、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳基或杂环基；以及

R’和R”独立地为H、烷基、芳烷基、氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基，或者R’和R”一起形成

其中R_c为H或烷基，，其中R_d和R_c独立地为H、烷基或与碳原子一起形成1，1-环烷基基团；

条件是：当X为直链亚烷基和Q为氧时，Z代表包含至少两个杂原子的杂环基。

本发明还涉及利用包含抗高血压有效剂量或抗局部缺血有效剂量的上述式I化合物的药物组合物治疗以高血压或心肌缺血为症状的心血管疾病的方法，也涉及利用包含保护心脏剂量的上述式I化合物的药物组合物改善局部缺血损伤或心肌梗塞发作面的方法，还涉及利用包含抗脂解剂量的上述式I化合物的药物组合物治疗高脂血或高胆固醇血的方法，以及制备这些化合物中使用的方法和用于制备这些化合物的中间体。

在上文使用以及本发明说明书全文中，除非特别指明，下列术语应理解为具有下述含义：

“酰基”是指直链或支链烷基-C＝O基团。优选的酰基基团为烷基基团中含1至6个碳原子的低级链烷酰基。

“烷基”是指直链或支链饱和脂肪烃基团，在其链中含有大约1至大约20个碳原子。支链是指低级烷基如甲基、乙基或丙基与线性烷基链相连。

“低级烷基”是指含1至大约6个碳原子的烷基基团。

“亚烷基”是指含有1至大约20个碳原子的直链或支链二价烃链。优选的亚烷基是含有1至大约6个碳原子的低级亚烷基基团。最优选的亚烷基基团为亚甲基、亚乙基、乙基亚乙基、甲基亚乙基和二甲基亚乙基。

“环亚烷基”是指含有大约4至大约8个碳原子的1，2-或1，3-二价碳环基团。优选的环亚烷基包括4，5-顺式-或反式-环亚己基、1，2-环亚己基以及1，2-环亚戊基。

“可选择地取代”是指给定的取代基可以存在或不存在。

“烷基氨基”是指由一个或两个烷基基团取代的氨基基团。优选的基团是低级烷基氨基基团。

“烷基氨基甲酰基”是指由一个或两个烷基基团取代的氨基甲酰基基团。优选的基团是低级烷基氨基甲酰基基团。

“烷基巯基”是指由巯基取代的烷基基团。巯基低级烷基基团优选。

“烷氧基”是指烷-氧基团，其中“烷基”如上文描述。优选低级烷氧基。该基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基以及正丁氧基。

“烷氧基烷基”是指由烷氧基基团取代的烷基基团，其中烷基和烷氧基如上文描述。

“芳烷基”是指由芳基基团取代的烷基基团，其中“芳基”是指苯基或由一个或多个选自烷基、烷氧基、氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氰基、烷基氨基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、烷基巯基、羰烷基或氨基甲酰基的取代基取代的苯基。

“烷氧羰基”是指由式C_nH_2n+1OH的醇酯化的羧基取代基，其中n为1至大约6。

“卤素”是指氯、氟、溴或碘。

“杂环基”是指大约4至大约10元环结构，其中环中的一个或多个原子是元素而不是碳原子，如N、O或S。

式I化合物的包括N6取代基的代表性杂环部分，包括：

优选的杂环基团包括未取代的或取代的噻吩基、噻唑基和苯并噻唑基，其中取代基可以为一个或多个选自烷氧基、烷基氨基、芳基、烷氧羰基、氨基甲酰基、氰基、卤素、羟基、巯基、烷基巯基或硝基的基团。

“羟基烷基”是指由羟基取代的烷基基团。优选羟基低级烷基基团。优选基团的实例包括：羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基和3-羟丙基。

“药物前体”是指这样的一些化合物，其本身可以有也可以没有生物学活性，但通过新陈代谢、溶剂化或其它生理学方法可转变成生物学活性的化学物质。

“保护心脏”是指使心肌不容易受到由于心肌局部缺血引起的缺血性损伤和心肌梗塞的作用。

“改善缺血性损伤”是指预防或降低由心肌缺血引起的心肌缺血性损伤。

“改善心肌梗塞发作面”是指降低由心肌缺血引起的心肌梗塞发作面，或预防由心肌缺血引起的心肌梗塞。

式I化合物优选地包括一个手性(非对称)中心。例如具有这种非对称中心的优选化合物包含这样一些化合物：X为异亚丙基且具有R或S构型，最优选R构型。本发明包括单个立体异构体及其混合物。单个异构体可通过本领域熟知的方法或者通过这里描述的方法制备或分离。

本发明化合物可以以游离碱形式、酸加成盐形式或水合物形式使用，所有这些形式都是本发明的范围。只是酸加成盐是比较方便的使用形式，使用盐形式基本上与使用碱形式是相同的。可用来制备酸加成盐的酸优选地包括那些与游离碱结合能生成药学可接受盐的酸，也就是说，盐的阴离子在受者服用药物剂量盐时是无毒的，因此由游离碱产生的有益的抗高血压、保护心脏、抗局部缺血及抗脂解作用不会被归于阴离子的副作用失去效果。尽管优选本发明化合物的药物可接受盐，但所有源于游离碱形式的酸加成盐都是有用的，即使这些特定的盐本身仅仅是用作中间产物，如只是用于纯化和鉴定或用作离子交换方法制备药物可接受盐的中间体所形成的盐。本发明范畴内的药物可接受盐是由下列酸产生的：无机酸如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸，以及有机酸如乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、富马酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、奎尼酸等等。对应的酸加成盐分别包括下列：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、环己基磺酸盐和奎尼酸盐。

本发明的酸加成盐可简便地通过下述两种方法制备：将游离碱溶解在含适当酸的水或水-醇溶液或其它适当溶剂中，再通过蒸发溶液分离出盐；在有机溶剂中将碱与酸反应，此时直接分离出盐或通过浓缩溶液得到盐。

在式I范围内，化合物可分为以下述结构为特征的类型：N6-杂环取代腺苷；N6-杂环取代碳环腺苷(或者另一方面，二羟基[N6-杂环取代9-腺苷基]环戊烷)及其N-氧化物以及N6-杂环取代N’-1-脱氮杂芒霉素(或者另一方面，二羟基[N7-杂环取代[4，5-b]咪唑并吡啶基]环戊烷)。在式I的范围内，还有腺苷的5’-烷基甲酰胺衍生物、碳环腺苷以及1-脱氮杂芒霉素；在上述类型化合物的衍生物中，环戊烷环的2-或3-羟基中的一个或两个被取代，或者在含核糖部分的化合物中，核糖环的2’-或3’-羟基被取代。这些化合物自身包含用于治疗高血压和心肌缺血及用作心脏保护剂和抗脂解剂的生物学活性的化学物质，或它们就起着这类在生理学条件下产生的生物学活性化合物的药物前体作用。

有代表性的本发明化合物包括：N6-[反式-2-(噻吩-2-基)环己-4-烯-1-基]腺苷；N6-[反式-2-(噻吩-3-基)环己-4-烯-1-基]腺苷；N6-[反式-2-(噻吩-2-基)环己-4-烯-1-基]腺苷-5’-N-乙基甲酰胺；N6-[2-(2’-氨基苯并噻唑基)乙基]腺苷；N6-[2-(2’-噻吩并噻唑基)乙基]腺苷；N6-[2-(6’-乙氧基-2’-噻吩并噻唑基)乙基]腺苷；N6-[2-(2’-氨基苯并噻唑基)乙基]腺苷-5’-N-乙基甲酰胺；N6-[2-(2’-氨基苯并噻唑基)乙基]碳环腺苷-5’-N-乙基甲酰胺；N6-[2-(4’-甲基噻唑-5’-基)乙基]腺苷；N6-[2-(2’-噻唑基)乙基]腺苷；N6-[(R)-1-(5’-氯噻吩-2’-基)-2-丙基]腺苷-5’-N-乙基甲酰胺；N6-[2-(2’-甲基-4’-噻唑基)乙基]腺苷；N6-[(R)-1-甲基-2-(2’-苯并[b]噻吩基)乙基]腺苷；N6-[2-(4”-甲基-5”-噻唑基)乙基]碳环腺苷-5’-N-乙基甲酰胺；N6-[2-(2”-噻唑基)乙基]碳环腺苷-5’-N-乙基甲酰胺；N6-[2-(4’-苯基-2’-噻唑基)乙基]腺苷；N6-[(R)-1-(5”-氯-2”-噻吩基)丙-2-基]碳环腺苷-5’-N-乙基甲酰胺；(-)-N6-[(噻吩-2”基)乙-2-基]碳环腺苷-5’-N-乙基甲酰胺；N6-[(R)-1-((噻吩-2-基)丙-2-基)]碳环腺苷-5’-N-乙基甲酰胺；N6-[1-(噻吩-2-基)乙-2-基]-N’-1-脱氮杂芒霉素-5’-N-乙基甲酰胺；N6-[(R)-1-(噻唑-2-基)丙-2-基]腺苷-5’-N-乙基甲酰胺；N6-[1-(噻吩-2-基)-2-甲基丙基]腺苷-5’-N-乙基甲酰胺；N6-[(R)-1-(5’-氯噻吩-2’-基)-2-丁基]碳环腺苷-5’-N-乙基甲酰胺；N6-[2-(4’-甲基-2’-噻唑基)乙基]腺苷；N6-[4’-苯基-2’-噻唑基)甲基]腺苷；(-)-[2S-[2α，3α-二甲基亚甲基二氧代-4-β-[N6-[2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲乙基]氨基]-9-腺苷基]环戊烷]-1-β-N-乙基甲酰胺；(2S)-2α，3α-二羟基-4β-[N6-[2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲乙基]氨基]-9-腺苷基]环戊烷]-1β-N-乙基甲酰胺；(2S)-2α，3α-二羟基-4β-[N6-[2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲乙基]氨基]-9-腺苷基]环戊烷]-1β-N-乙基甲酰胺-N¹-氧化物；[1S-[1α，2β，3β，4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-1-甲乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷-甲酰胺；[1S-[1α，2β，3β，4α]]-4-[7-[[2-(3-氯-2-噻吩基)-1-乙基乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷-甲酰胺；[1S-[1α，2β，3β，4α]]-4-[7-[[2-(2-噻吩基)-1-异丙基乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷-甲酰胺；[1S-[1α，2β，3β，4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(3-氯-2-噻吩基)-1-乙基乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷-甲酰胺；[1S-[1α，2β，3β，4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(2-噻吩基)-1-甲乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷-甲酰胺；[1S-[1α，2β，3β，4α]]-4-[7-[[2-(5-氨-2-噻吩基)-1-乙基乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷-甲酰胺；(2S)-2α，3α-二-甲氧基羰基氧代-4β-[N6-[2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲乙基]氨基-9-腺苷基]环戊烷-1β-N-乙基甲酰胺；(2S)-2α，3α-二羟基-4β-[N6-[2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲乙基]氨基-9-腺苷基]环戊烷-1β-N-乙基甲酰胺乙氧基亚甲基乙缩醛；(2S)-2α，3α-二羟基-4β-[N6-[2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲乙基]氨基-9-腺苷基]环戊烷-1β-N-乙基甲酰胺-2，3-碳酸酯；(2S)-2α，3α-二-甲基氨基甲酰基氧代-4β-[N6-[2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲乙基]氨基-9-腺苷基]环戊烷-1β-N-乙基甲酰胺；(2S)-2α，3α-二羟基-4β-[N6-[2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲乙基]氨基-9-腺苷基]环戊烷-1β-N-乙基甲酰胺-2，3-硫代碳酸酯；N⁶-[2-(3-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲乙基]-2’-O-甲基腺苷；N⁶-[2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲乙基]-2’-O-甲基腺苷；以及N⁶-[反式-5-(2-噻吩基)环己-1-烯-4-基]-2’-O-甲基腺苷。

本发明优选类型的化合物如式I代表，其中R’和R”为H。

本发明优选的另一类型化合物为N6-杂环取代碳环腺苷的5’-N-烷基甲酰胺衍生物，换句话说，本发明优选的另一类型化合物是式I化合物或其药物可接受盐，其中K为N、Q为CH₂以及T为R₁R₂N-C＝O。

本发明优选的还有一种类型的化合物为N6-杂环取代N’-1-脱氮杂芒霉素的5’-N-烷基甲酰胺衍生物，即4-[7-[杂环基氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-烷基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺，换句话说，本发明优选的还有一种类型的化合物是式I化合物或其药物可接受盐，其中K为CH、Q为CH₂以及T为R₁R₂N-C＝O。

本发明最优选类型的化合物包含以嘌呤或1-脱氮杂嘌呤环中存在手性中心且位于N6原子α位为特征的式I化合物，这类化合物具体的实例包括以与碳原子相连的手性乙基基团且位于N6-氮的α位为特征的化合物。特别优选的这类化合物是以N6-[1-低级烷基-2-(3-卤代噻吩-2-基)乙基]取代基为特征的化合物。

本发明最优选的实例包含下列化合物及其药学可接受盐：(-)-[2S-[2α，3α-二羟基-4β-[N6-[2-(5-氯-2-噻吩基)-1-(R)-甲乙基]氨基]-9-腺苷基]环戊烷-1β-乙基]甲酰胺，(-)-[2S-[2α，3α-二羟基-4β-[N6-[1-(R)-乙基-2-(3-氯-2-噻吩基)乙基]氨基]-9-腺苷基]环戊烷-1β-甲乙基]甲酰胺，[1S-[1α，2β，3β，4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-1-甲乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺，[1S-[1α，2β，3β，4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(3-氯-2-噻吩基)-1-乙基乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺。

本发明化合物可通过公知的方法或根据下文描述的反应路线制得。本发明化合物制备中使用的起始原料是公知或市购的，或者可通过公知的方法或本文描述的特定反应路线制得。

其中K为N、Q为CH₂以及T为R₁R₂N-C＝O的式I化合物可简单地由反应路线A的产物开始制得。在此反应中，利用氧化剂如琼斯试剂处理含有被保护核糖环的2’-或3’-羟基基团的6-氯嘌呤核苷，再在选择的胺存在条件下，利用二环己基碳二亚胺(DCC)或BOP-Cl处理产物酸，得到5’-烷基甲酰胺衍生物。反应路线A

用于K为N、Q为CH₂以及T为R₁R₂N-C＝O的式I化合物的起始原料可通过Chen et al.，Tetrahedron Letter 30：5543-46(1989)中描述的方法制备。另外，可利用反应路线B来制备这种起始原料。在进行反应路线B时，将由Chen等人描述的方法制得的2，3-二羟基环戊胺与3-氨基-2，4-二氯嘧啶反应，然后将初始反应得到的产物与醛脒(aldehydylamidine)乙酸盐如在二噁烷和甲氧基乙醇中的甲脒乙酸盐一起加热，加热时间足以使环闭合(从大约30分钟至4小时)，得到产物，该产物能够方便地以下文描述的方式与各种杂环胺反应得到本发明的化合物。反应顺序并不是决定性的，例如反应路线B得到的中间体可先与杂环胺反应后再进行环闭合，从而得到所需的最终产物。反应路线B

用于形成本发明化合物的各种杂环胺可通过一个或多个下文的反应路线C-J以及实施例B至G和50至74(Het＝杂环基团；Halo＝卤素；R例例如为H或低级烷基；R_a和Y如上文描述)中的反应制得。反应路线C

反应路线D

反应路线E

反应路线F

反应路线G反应路线H

反应路线I

上述反应路线I描述在美国专利4,321,398中，相关的信息在此引作参考。

实施例B

1-(噻吩-3-基)乙胺的制备

将3-噻吩甲醛(3-thiophencarboxalkdehyde)(1mmol)、硝基甲烷(1.5mmol)和β-丙氨酸(0.1mmol)置于丁醇中6小时，得到3-硝基-1，2-亚乙烯基噻吩，再用氢化铝锂(2.5mmol)还原，得到所需的产物胺。

通过取代用于上述实施例B的起始原料的3-取代的噻吩如3-氯噻吩，可制得3-取代的噻吩烷胺。

实施例C

反式-2-(噻吩-2-基)环己-4-烯胺的制备

在密封试管中，将1，3-丁二烯(5ml)和2-硝基-1，2-亚乙烯基噻吩(7g)的甲苯混合物在140℃下加热过夜，再氢化(～35psiH₂)(5％Pd/C MeOH)所得的硝基环己烯，并用氢化铝锂(2.5g)处理，通过常规方法得到外消旋反式-2-(噻吩-2-基)环己-4-烯胺。

实施例D

2-取代噻唑胺的一般制备

苯甲酰氯与氨基乙基氰化物反应得到N-苯甲酰基氨基乙基花青，再与氨水中的硫化氢反应，得到硫代酰胺，然后与适当的α-卤代酮反应，得到所需的噻唑。利用5N盐酸处理，除去保护的苯甲酰基基团，得到所需的胺产物。

实施例E

4-取代噻唑胺的一般制备

2-(2’-甲基-4’-噻唑基)乙胺的优选合成方法是通过硫代乙酰胺与—溴乙酰乙酸乙酯反应得到噻唑酯，再将其利用硼氢化钠优选地还原得到醇，然后转变成胺。转变成胺的优选方法包含利用(1)二乙基偶氮羧酸酯、三苯基膦和苯邻二甲酰亚胺以及(2)水合肼处理。

4-取代噻唑胺的制备也可利用上述反应路线进行，通过取代硫代酰胺与一溴乙酰乙酸乙酯反应。利用氨水的作用使得到的噻唑酯转变成酰胺，用甲硼烷还原得到胺。实例性的制备2-(1，1-二甲基-1’-噻吩)乙胺的方法描述在美国专利4,321,398中。

通过本领域公知的方法如色谱、分馏或d-或l-(酒石酸盐、二苯甲酰基酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)的分级结晶，可将上述反应路线A-I中得到的化合物或中间体的非对映异构体的混合物分离成单个外消旋或旋光活性的对映体。

实施例F

(+)和(-)反式-2-(噻吩-2-基)环己-4-烯胺的制备

将(S)-(+)-扁桃酸(0.55当量)加入到实施例C制得的外消旋胺(3.4g)的异丙醇溶液中，由异丙醇重结晶沉淀得到1.78g盐([α]_D ^RT＝+4.13(c＝1.3，MeOH))。用CH₂Cl₂萃取中性盐(饱和NaHCO₃)分离出胺，干燥(Na₂SO₄)，浓缩得到部分拆分的游离胺。

利用甲醇中的2g l-(-)-二苯甲酰基酒石酸处理大约1g左旋胺([α]_D ^RT＝-25.8(c＝1.54，MeOH))，处理得到的盐，得到0.64g左旋胺([α]_D ^RT＝-28.8(c＝1.65，MeOH))。左旋胺的MPTA酰胺的NMR分析显示出＞96％的过量对映体。

利用甲醇中的3.2g d-(+)-二苯甲酰基酒石酸处理大约1.6g高含右旋胺，之后得到0.87g右旋胺([α]_D ^RT＝+25.8(c＝1.67，MeOH))。

本发明的N6-杂环取代腺苷和碳环腺苷可根据反应路线J中显示的反应路线，将6-氯嘌呤核糖或反应路线A或B中的产物与多种杂环胺反应制得，其中K、P、Q和T如上文限定。反应路线J

本发明的N6-杂环取代-N’-烷基-脱氮杂芒霉素可通过反应路线K制备。反应路线K

可用作前药的本发明化合物包括那些核糖或环戊烷环上的羟基被上文式I中限定的R’和R”基团取代的化合物。它们可通过公知的方法制备，并通过下述反应路线L中的制备举例说明。反应路线L

在有机碱如三乙胺存在下，利用氯甲酸酯处理二羟基化合物将得到对应的二碳酸酯。烷氧基亚甲基乙缩醛可通过在催化剂量对-甲苯磺酸存在下，利用对应的原酸酯处理而制得。碳酸酯可利用1，1’-羰基二咪唑处理，而硫代碳酸酯可利用硫代羰基二咪唑处理。烷基和二烷基氨基甲酰基衍生物可通过在各自有机碱存在下，利用对应的异氰酸烷基酯或二烷基氨基甲酰氯处理而制得。

当N→O，即N-氧化物时，本发明化合物可通过公知的方法氧化对应的腺苷或碳环腺苷制得，例如利用乙酸中的过氧化氢处理。

通过公知的方法如将适当的杂环基胺与6-氯-9-(2’-O-甲基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤反应，可以制备2’-O-烷基衍生物。

用来制备本发明化合物的起始化合物和中间体的官能团可通过本领域公知的常规保护基团的方法被保护。例如，氨基和羟基官能团的常规保护基团描述在T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley，New York(1984)中。

羟基可保护成酯(如酰基衍生物)或醚的形式。与碳原子相连的羟基可优选地保护成缩酮或缩醛的形式。在实际中，反应路线A和B起始原料的相邻2’和3’羟基被方便地保护成2’、3’亚异丙基衍生物的形式。例如通过酸解作用，有机化学中经常使用其它溶剂化反应或氢解反应可恢复游离羟基。

合成后，本发明化合物一般可通过硅胶或Florsil基质，在色谱仪、中压液相色谱径向加速薄层层析、闪式色谱或柱色谱上纯化，然后结晶。对于K为N、Q为O及T为R₃O-CH₂的式I化合物，典型的溶剂体系包括氯仿∶甲醇、乙酸乙酯∶己烷以及二氯甲烷∶甲醇。洗脱物可通过甲醇、乙醇、乙酸乙酯、己烷或氯仿结晶。

对于K为N、Q为O及T为R₁R₂N-C＝O的式I化合物，典型的溶剂体系包括氯仿∶甲醇。洗脱物可通过50-100％乙醇(含水)结晶。

对于Q为CH₂、K为N或CH及T为R₁R₂N-C＝O的式I化合物，典型的溶剂体系包括二氯甲烷∶甲醇。洗脱物可通过含有或不含有甲醇、乙醇或己烷的乙酸乙酯结晶。

需要中和的化合物可通过温和的碱如碳酸氢钠中和，然后用二氯甲烷和盐水洗涤。有时需要在最后结晶前用己烷/乙醇研磨所得到的纯化后的油状产物。

本发明进一步的方面涉及制备实质是旋光纯2-取代-2-氨基-1-(杂芳-2-或-3-基)乙烷衍生物的改进方法。2-(杂芳基)乙胺及其烷基和苯基衍生物已通过许多方法制备，包括：还原由杂芳基甲醛制得的2-β-硝基乙烯基杂芳基化合物(参见如W.Foye and Tovivich，J.Pharm.Scien.68(5)，591(1979)，S.Conde，et al.，J.Med.Chem.21(9)，(1978)，M.Dressler andM.Joullie，J Het.Chem.7，1257(1970))；还原氰基甲基杂芳基化合物(参见如B.Crowe and F.Nord，J.Org.Chem.15，81(1950)，J.McFarlandand H.Howes，J.Med.Chem.12，1079(1969))；2-(2-噻吩基)丙基酰胺的Hoffman降解反应(参见如G.Barger and A.Easson，J.Chem.Soc.1938，2100)；以及美国专利4,128,561中的胺化2-(2-噻吩基)乙基对-甲苯磺酸盐。

本发明的方法包含将手性2-取代亚乙基氧化物的衍生物与杂芳基化合物的2-或3-基阴离子反应，然后通过立体专一方法将所述反应中生成的羟基基团转变成氨基基团。本发明的方法表示在下述的反应路线M中。反应路线M

其中Sub代表所述手性亚乙基氧化物中的取代基团，Het代表杂环基团。

与本领域公知的制备2-取代-2-氨基-1-(杂芳-2-或3-基)乙烷衍生物的方法相比，本发明方法的优点在于直接制备基本上是旋光纯衍生物，而不是制备需要利用其它方法分离才能得到旋光纯异构体的外消旋混合物。

本发明优选类型的方法是其中的杂芳-2-或3-基基团是取代或未取代的噻吩-2-或3-基或者是取代或未取代的苯并噻吩-2-或3-基基团。

本发明更优选类型的方法是其中所述的阴离子是通过在非质子传递有机溶剂中，将2-或3-位上含有氢取代基的取代或未取代噻吩或苯并噻吩与有机金属碱反应制得的。

本发明另一更优选类型的方法是其中所述手性2-取代亚乙基氧化物在2-位被选自烷基、芳基、三卤代甲基和苄氧基取代。

本发明最优选类型的方法是其中所述有机金属碱为烷基锂或二异丙酰胺锂，所述非质子传递有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、己烷或其混合物，以及所述手性2-取代亚乙基氧化物为2-烷基亚乙基氧化物的衍生物。

将羟基基团转变成氨基基团的立体专一方法是本领域公知的技术(参见如Mitsunobu，Synthesis 1981(1)，1)。

很显然，如上文描述，通过使用对应的(S)-或(R)-2-取代亚乙基氧化物衍生物为起始原料，可直接制得(R)-或(S)-2-取代-2-羟基-1-杂芳基乙烷衍生物；如需要或必要时，为了转化羟基基团的构型，通过本领域公知的技术，可将(R)-或(S)-2-取代-2-羟基-1-杂芳基乙烷转变成各自对应的(R)-或(S)-2-取代-2-羟基-1-杂芳基乙烷衍生物(参见如Mitsunobu，Synthesis 1981(1)，l)。

在本发明方法的具体实例中，其中：(a)在低温如大约-30℃下，在四氢呋喃和己烷混合物中，将2-或3-位含有氢取代基的取代或未取代噻吩或苯并噻吩与丁基锂反应，反应时间足以使所述噻吩或苯并噻吩形成阴离子；(b)然后加入(S)-或(R)-2-烷基亚乙基氧化物，使混合物维持在较高的温度如大约0℃下，时间足以形成(R)-或(S)-2-烷基-2-羟基-1-噻吩基或苯并噻吩基乙烷衍生物；以及(c)通过立体专一方法将所述乙烷衍生物的羟基基团转变成氨基基团。

本发明的方法将通过下文实施例50至74得到进一步的阐述和解释。

下文描述的实施例1-3描述了制备用于制备本发明化合物的前体化合物。

实施例1

6-氯-2’，3’-二甲基亚甲基二氧代-N-5’-乙基甲酰胺腺苷

步骤1：6-氯嘌呤核苷的2’，3’-二甲基亚甲基衍生物

室温下，将6-氯嘌呤核苷(31.5g)、三乙基原甲酸酯(73ml)和TsOH(19.8g)于RT在600ml丙酮中搅拌2小时。真空浓缩反应混合物的溶液，用乙酸乙酯合并，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩得到6-氯嘌呤核苷的2’，3’-二甲基亚甲基衍生物，为白色固体。

步骤2：6-氮-2’，3’-二甲基亚甲基二氧代腺苷-5’-羧酸

将步骤1的产物(10g)进行琼斯氧化，利用2.5％NaOH溶液从乙酸乙酯中萃取酸，用乙酸乙酯洗涤含水部分，用浓HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩至干，得到所需的5’-羧酸。

步骤3：6-氯-2’，3-二甲基亚甲基二氧代-N-5’-乙基甲酰胺腺苷

室温下，将步骤2的产物(5.7g)与BOP-Cl(二-(2-氧代-3-恶唑烷)次膦酰氯)(4.26g)和三乙胺(2.33ml)在100ml二氯甲烷中搅拌20分钟。将乙胺(3.46g)搅拌进溶液中，再将溶液在室温下搅拌2小时。用稀盐酸溶液、稀NaOH、H₂O和盐水洗涤有机部分，干燥(Na₂SO₄)得到最后的泡沫状产物。

实施例2制备(+)-2S-[2α，3α-二甲基亚甲基二氧代]-4β-[6-氯-9-腺苷基]环戊烷-1-β-N-

乙基甲酰胺

步骤1：5，6-二亚甲基二氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮

将5，6-二羟基-2-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮(23.5g)(Aldrich)溶解在含2，2-二甲氧基丙烷(185ml)和对-甲苯磺酸(5.25g)的丙酮(150ml)中，上述庚酮原料可根据Cermak and Vince，Nucleic Acid Chemistry，Improved and New Synthetic Procedures，Methods and Techniques，PartThree，Page 26(J.Wiley 1986)中描述的方法制备。回流混合物10分钟，冷却，利用碳酸氢钠(9.3g)处理并真空浓缩。残留物溶解在CH₂Cl₂中，盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，蒸发溶剂得到油状物。SiO₂(4∶1，乙酸乙酯∶己烷)色谱纯化油状物，得到17.0g(63％)褐白色固体(mp 153-154℃)。

步骤2：(+)-4β-氨基-2α，3α-二亚甲基二氧代环戊烷-1β-N-乙基甲酰胺

(A)在140℃下，利用乙胺(15ml)处理步骤1中制得的5，6-二亚甲基二氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮(5g)大约7小时。闪式色谱纯化(CH₂Cl₂/CH₃OH/N，N-二甲基乙胺，90/7/3)所得产物后，得到(±)4β-氨基-2α，3α-二亚甲基二氧代环戊烷-1β-乙基甲酰胺(5.8g)。

(B)利用D-二苯甲酰酒石酸(21.6g)处理以A部分描述的方法制备的外消旋胺(13.1g)，得到15.1g对映体纯盐，[α]_D ^RT＝+70.1(C.1.77，CH₃OH)。该盐溶解在10％NaOH水溶液中，乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，在MgSO₄上干燥，去除溶剂后得到旋光纯化合物，[α]_D ^RT＝+31.4(C.1.40，MeOH)。步骤3：4-β-(3-氨基-4-氯-2-嘧啶基氨基)-2，3-二亚甲基二氧代环戊烷-1β-

N-乙基-甲酰胺

在回流下，在含三乙胺(3ml)的正丁醇(70ml)中，缩合步骤2的B部分制备的(+)-4β-氨基-2α，3α-二亚甲基二氧代环戊烷-1β-N-乙基甲酰胺(2.10g)和3-氨基-2，4-二氯吡啶(1.5g)14小时，然后真空除去溶剂，得到油状物，将此油状物溶解在乙酸乙酯中，用NaHCO₃水溶液洗涤。在Na₂SO₄上干燥有机萃取液，真空浓缩得到旋光纯化合物，[α]_D ^RT＝+15.8(C.41.48，CH₃OH)。步骤4：在70℃下，将甲氧基乙醇(2ml)和二恶烷(80ml)中的(+)-4β-(3-氨基-4-氯-2-嘧啶基氨基)-2α，3α-二亚甲基二氧代环戊烷(2.10g)和甲脒乙酸酯(1.85g)搅拌3小时。混合物冷却至室温，真空除去溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯中，用NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥有机萃取液，真空浓缩，快速柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇95∶5)得到纯的(+)-[2α，3α-二甲基亚甲基二氧代]-4β-[6-氯-9-腺苷基]环戊烷-1β-N-乙基甲酰胺(1.45g)。

另外，旋光纯的2α，3α-二保护的二氧代-4β-6-取代-9-腺苷基环戊烷-1β-N-乙基甲酰胺衍生物可通过实施例3中列举的反应路线制备。

实施例3

制备2S-[2α，3α-亚环己基二氧代]-4β-

[N6-(2-噻吩乙-2-基)-9-腺苷基]环戊烷-1β-N-乙基甲酰胺

步骤1：4β-亚乙基-2α，3α-[亚环己基二氧代]环戊烷酮

将根据Borchardt et.al.J.Org.Chem.1987，52，5457中的方法制备的(-)-2α，3α-[亚环己基二氧代]-4-环戊烷酮(2.95g)的THF(5ml)溶液加入到乙烯基溴化镁(15.2mmol)和CuI(15.2mmol)的THF(100ml)混合物中。在-78℃下，将混合物维持在惰性气氛中大约2小时，温热至0℃，用饱和NH₄Cl水溶液使反应停止。用盐水洗涤有机相，在MgSO₄上干燥，真空浓缩得到黄色油状物，闪式色谱纯化(二氯甲烷，100％)此油状物得到2.9g所需油状产物。

步骤2：4β-亚乙基-1-β-羟基-2α，3α-[亚环己基二氧代]环戊烷

将3.95ml 1M二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液加入到THF(75ml)和步骤1中制得的酮(0.73g)溶液中，冷却至-78℃。温热至-40℃大约2.5小时，用2N NaOH(5ml)处理，温热至室温并搅拌大约1.5小时。用乙醚萃取水相，盐水洗涤组合的有机相，在MgSO₄上干燥，真空浓缩得到黄色油状物，快速柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，95∶5)此油状物得到0.65g纯的产物，为粘稠油状物。

步骤3：4β-亚乙基-1β-三氟甲磺酰基-2，3-[亚环己基二氧代]环戊烷

在0℃氩气气氛下，将4β-亚乙基-1β-羟基-2α，3α-[亚环己基二氧代]环戊烷(0.65g)的二氯甲烷(5ml)和吡啶(0.24ml)溶液加入到搅拌着的三氟甲磺酸酸酐(0.49ml)的二氯甲烷(25ml)溶液中。大约20分钟后，向反应混合物中加入盐水，在Na₂SO₄上干燥有机相，真空除去溶剂，得到所需的桔黄色油状物，该油状物在使用时无需进一步纯化。

步骤4：1-β-亚乙基-[2α，3α-亚环己基-

二氧代]-4-β-[N6-(2-噻吩基乙-2-基)-9-腺苷基]环戊烷

在0℃下，将N6-噻吩基乙基嘌呤(2.13g)、NaH(50％油状分散液，0.35g)和18-冠醚-6(0.15g)的DMF(60ml)溶液加入到步骤3中制备的4β-亚乙基-1β-三氟甲磺酰基-2α，3α-[亚环己基二氧代]环戊烷的DMF(2ml)溶液中。在0℃下搅拌混合物大约8小时，用饱和NH₄Cl使反应停止，真空除去溶剂，乙酸乙酯(100ml)和盐水洗涤合并的残留物。在MgSO₄上干燥有机层，真空浓缩，粗产物经闪式色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(99∶1))后得到0.85g纯产物。

步骤5：2S-[2α，3α-亚环己基二氧代]-4β-

[N6-(2-噻吩乙-2-基)-9-腺苷基]环戊烷-1-β-N-乙基甲酰胺

在0℃下，将1β-亚乙基-[2α，3α-亚环己基二氧代]-4-β-[N6-(2-噻吩基乙-2-基)-9-腺苷基]环戊烷的2ml苯溶液加入到高锰酸钾(0.29g)和18-冠醚-6(0.016g)苯溶液中。反应混合物维持在室温下大约6小时，加入5％NaOH水溶液(15ml)，通过Celite^_过滤水相，用1N HCl酸化至pH5，用乙酸乙酯萃取。在MgSO₄上干燥有机萃取液，真空浓缩，得到0.1g黄色油状[2α，3α-亚环己基二氧代]-4β-[N6-(2-噻吩乙-2-基)-9-腺苷基]环戊烷-1-β-N-乙基羧酸酯，将此溶解在含二环己基碳二亚胺(DCC)(0.044g)的二氯甲烷(4ml)中，将乙胺(0.4ml)加入到混合物中，在室温下搅拌混合物大约18小时，真空除去溶剂，粗产物经闪式色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，98∶2)后得到0.077g纯产物。

实施例4

制备N6-[反式-2-(噻吩-2-基)环己-4-烯基]腺苷

在氩气气氛下，将20ml乙醇中的根据上文实施例C中的方法制备的反式-2-(2’-噻吩基)环己-4-烯胺(0.3g)、6-氯嘌呤核苷(0.28g)和三乙胺(0.27ml)回流加热过夜。冷却反应混合物至室温，除去溶剂，残留物经MPLC(氯仿∶甲醇，95∶5)，在大约80℃下真空干燥，得到最后的固体产物。M.P.105-110℃；元素分析：C₂₀H₂₃N₅O₄S。

实施例5

制备N6-[反式-2-(噻吩-2-基)环己-4-烯基]腺苷-5’-N-乙基甲酰胺步骤1：在实施例4描述的条件下，(+)反式-2-(噻吩-2-基)环己-4-烯胺与6-Cl-NECA的2’，3’-二甲基亚甲基二氧代衍生物反应，得到最后产物的2’，3’-二甲基亚甲基二氧代衍生物。步骤2：在室温下，将所需产物的2’，3’-二甲基亚甲基二氧代衍生物与三氟乙酸/水(90/10)混合30分钟，通过慢慢将混合物注入到饱和碳酸氢钠溶液中使其中和，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取水层，合并有机层，盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，蒸发过滤的清亮溶液。闪式色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)残留物，真空干燥，得到最后产物，为白色玻璃状泡沫，M.P.112-117℃；C₂₂H₂₆N₆O₄S。

实施例6

制备(-)-[2S-[2α，3α-二羟基-4-β-[N6-[2-(5-氯-2-噻吩基)-

-(1R)-1-甲乙基]乙基]氨基]-9-腺苷基]环戊烷-1-β-N-乙基甲酰胺步骤1：根据实施例4描述的方法，将实施例2描述的方法制得的旋光纯(+)-2S-[2α，3α-二甲基亚甲基二氧代]-4β-[6-氯-9-腺苷基]环戊烷-1-β-N-乙基甲酰胺与实施例4描述的方法制得的2’R-(5-氯噻吩-2-基)-2-丙胺，[α]_D ^RT＝-15.6(C.3.7，CH₃OH)合并，得到最后产物的2，3-二甲基亚甲基二氧代衍生物。步骤2：在5ml 50％甲酸水溶液中，将步骤(1)的二甲基亚甲基二氧代衍生物回流加热大约3小时。蒸发冷却的反应混合物，向固体残留物中加入甲苯，蒸发溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥，过滤，蒸发，烘烤一夜至干后得到白色固体产物(0.240g)，M.P.188-4℃；C₂₀H₂₅N₆SO₃Cl，[α]_D ^RT＝-86.49(C.5.5，MeOH)。

实施例7-29，31-34

根据上文的实施例1至6的一般步骤，可制备表1中列举的本发明化合物。在实施例7至21、31和32中，杂环胺与市购的6-氯嘌呤核苷反应；在实施例22和23中，杂环胺与N6-氯-5’-N-乙基甲酰胺基腺苷反应；以及在实施例24至31、33和34中，杂环胺与(±)或(+)-[2S-[2α，3α-二甲基亚甲基二氧代-4-β-(6-氯-9-腺苷基)环戊烷-1-β-N-乙基甲酰胺反应。

表I

实施例R×N路线胺产物 Mp/℃

表1

(续)

实施例R×N路线胺产物 M.P./℃

表I

(续)

实施例RXN路线胺产物 M.P./℃

表I

(续)

实施例R×N路线胺产物 M.p./℃

表I

(续)

实施例R×N路线胺产物 M.P./℃a 胺的醇前体旋光度：[α]_D ^RT＝+14.9°(C.1.27，CH₃OH)b 胺的旋光度：[α]_D ^RT＝+25.8°(C.1.67，CH₃OH)c 旋光度：[α]_D ^RT＝-15.6°(C.3.04，CH₃OH)d 胺与N⁶-氯-5’-N-乙基甲酰胺腺苷的2’，3’-异亚丙基衍生物反应；根据实施例11的方法去保护。

实施例30

制备(±)-N6-[1-(噻吩-2-基)乙-2-基]-N’-1-脱氮杂芒霉素-5’-N-乙基甲酰胺

步骤1：2-氯-3-硝基-4-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基吡啶

在EtOH(60ml)中，回流加热2，4-二氯-3-硝基吡啶(1.5g)、2-氨基乙基噻吩(1g)和三乙胺(5ml)混合物。冷却反应混合物，蒸发溶剂，硅胶色谱纯化(10％己烷/CH₂Cl₂)残留物，得所需的附加产物。

步骤2：(±)1β-N-乙基甲酰胺-2α，3α-异亚丙基二氧代-4β-

[2-(3-硝基-4-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基吡啶基)氨基]环戊烷

在硝基甲烷(15ml)中，回流加热步骤(1)的噻吩基氨基吡啶(1.8mmol)、(±)-1β-N-乙基甲酰胺-4β-氨基-2α，3α-异亚丙基二氧代环戊烷(0.3g)和三乙胺(0.3ml)大约5小时。除去溶剂，将残留物溶解在二氯甲烷中，硅胶色谱纯化(2％甲醇/氯仿)得到固体产物，该产物将在下一步骤中使用。

步骤3：(±)1β-N-乙基甲酰胺-2α，3α-异亚丙基-

二氧代-4β-[2-(3-氨基-4-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基吡啶基)氨基]环戊烷

在氢气气氛下，将步骤(2)的硝基化合物(0.39g)、Pd/C(0.01g)的乙醇(7ml)混合物搅拌大约5小时。过滤催化剂，蒸发滤液得到油状物，在florisil(10％甲醇/二氯甲烷)上纯化得到所需的固体产物。步骤4：(±)-N6-[1-(噻吩-2-基)乙-2-基]-N’-1-脱氮杂芒霉素-5’-N-乙基甲酰

胺

回流加热步骤(3)的硝基化合物(0.31g)和甲脒乙酸盐(0.72g)的甲氧基乙醇(30ml)混合物大约3小时。冷却反应混合物，蒸发溶剂，向残留物中加入水(5ml)和甲酸(5ml)。加热酸性混合物至50℃大约5小时，然后除去溶剂，硅胶色谱纯化(10％甲醇/二氯甲烷)，得到一油状物，由乙酸乙酯重结晶得到所需产物，为晶状固体，M.P.＝155-156℃。

在步骤(2)中，利用环戊烷的+或-对映体可制备旋光纯化合物。

实施例35

制备(2S)-2α，3α-二羟基-4β-[N6-[2-(5-氯-2-噻吩基)-

(1R)-1-甲乙基]氨基-9-腺苷基]环戊烷-1β-N-乙基甲酰胺-N1-氧化物

在室温下，搅拌2S-2α，3α-二羟基-4β-[N6-[2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲乙基]氨基-9-腺苷基]环戊烷-1β-N-乙基甲酰胺(0.25g)和冰醋酸(20ml)的30％过氧化氢(1L)溶液4天，真空浓缩混合物。利用20％甲醇/乙酸乙酯洗脱，闪式色谱纯化残留物，然后在热的甲醇中搅拌，过滤得到所需产物，m.p.＞240℃。

实施例36

制备[1S-[1α，2β，3β，4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-1-甲乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰

胺步骤1：制备2-氯-4-[2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲乙基]氨基-3-硝基吡啶

基本上使用实施例30步骤1的方法，并且利用10％至30％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，闪式色谱纯化粗产物，由2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲乙胺制备所需产物。步骤2：制备(-)-1β-N-乙基-2α，3α-亚异丙基二氧代-4β-[4-[2-(5-氯-2-噻吩

基)-(1R)-1-甲乙基]氨基-3-硝基-2-吡啶基]氨基环戊烷甲酰胺

将2-氯-4-[2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲乙基]氨基-3-硝基吡啶(0.68g)、(-)-1β-N-乙基-2α，3α-异亚丙基二氧代-4β-氨基环戊烷甲酰胺(0.381g)和三乙胺(0.85ml)合并在乙醇(50ml)中，回流加热混合物大约18小时。真空浓缩混合物，利用0.5％甲醇/二氯甲烷洗脱，闪式色谱纯化粗产物，得到所需产物。步骤3：(-)-1β-N-乙基-2α，3α-亚异丙基二氧代-4β-[3-氨基-4-[2-(5-氯-2-噻

吩基)-(1R)-1-甲乙基]氨基-2-吡啶基]氨基环戊烷甲酰胺

将(-)-1β-N-乙基-2α，3α-异亚丙基二氧代-4β-[4-[2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲乙基]氨基-3-硝基-2-吡啶基]氨基环戊烷甲酰胺(0.90g)和氯化锡(II)二水合物(2.1g)合并在乙醇中(20ml)，在70℃下，加热混合物大约30分钟。将混合物倒在冰上，利用碳酸氢钠水溶液使其呈弱碱性，乙酸乙酯萃取水合物。在硫酸镁上干燥乙酸乙酯溶液，过滤，真空浓缩，得到所需产物，该产物在下一步使用时无需进一步纯化。

步骤4：制备[1S-[1α，2β，3β，4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-1-甲乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰

胺

基本上使用实施例30步骤4的方法，由(-)-1β-N-乙基-2α，3α-异亚丙基二氧代-4β-[3-氨基-4-[2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲乙基]氨基-2-吡啶基]氨基环戊烷甲酰胺制备所需产物，m.p.164-165℃。

基本上使用实施例30的方法，由适当的起始原料制备下列实施例的化合物。

实施例37

制备[1S-[1α，2β，3β，4α]]-4-[7-[[2-(3-氯-2-噻吩基)-1-甲乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰

胺

m.p.79-82℃。

实施例38

制备[1S-[1α，2β，3β，4α]]-4-[7-[[2-(2-噻吩基)-1-异丙基乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷

甲酰胺

m.p.75-85℃。

实施例39

制备[1S-[1α，2β，3β，4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(3-氯-2-噻吩基)-1-乙基乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲

酰胺

m.p.75-78℃。

实施例40

制备[1S-[1α，2β，3β，4α(S^*)] ]-4-[7-[[2-(2-噻吩基)-1-甲乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰

胺

m.p.155-60℃。

实施例41

制备[1S-[1α，2β，3β，4α]]-4-[7-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-1-乙基乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲

酰胺

基本上使用实施例36的方法，由2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-乙基乙胺制备所需产物，m.p.77-85℃。

实施例42制备(2S)-2α，3α-二-甲氧基羰基氧代-4β-[N6-[2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲

乙基]氨基-9-腺苷基]环戊烷-1β-N-乙基甲酰胺

向(2S)-2α，3α-二羟基-4β-[N6-[2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲乙基]氨基-9-腺苷基]环戊烷-1β-N-乙基甲酰胺(0.56g)及三乙胺(0.5ml)和4-二甲基氨基吡啶(1mg)的四氢呋喃(25ml)溶液中加入氯甲酸甲酯(0.21ml)，在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释混合物，盐水洗涤，在硫酸镁上干燥有机溶液，过滤，真空干燥。由己烷/乙酸乙酯重结晶粗产物得到所需产物，m.p.74-76℃。

实施例43制备(2S)-2α，3α-二羟基-4β-[N6-[2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲乙基[氨基-9-

腺苷基]环戊烷-1β-N-乙基甲酰胺乙氧基亚甲基缩醛

回流加热(2S)-2α，3α-二羟基-4β-[N6-[2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲乙基]氨基-9-腺苷基]环戊烷-1β-N-乙基甲酰胺(0.14g)、三乙基原甲酸(3ml)和对-甲苯磺酸(1mg)的溶液大约1小时，真空除去溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯中，盐水洗涤溶液，在硫酸钠上干燥，过滤，真空浓缩。利用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，闪式色谱纯化粗产物，然后由己烷/乙酸乙酯重结晶得到所需产物，m.p.67-70℃。

实施例44制备(2S)-2α，3α-二羟基-4β-[N6-[2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲乙基]氨基-9-

腺苷基]环戊烷-1β-N-乙基甲酰胺-2，3-碳酸盐

回流(2S)-2α，3α-二羟基-4β-[N6-[2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲乙基]氨基-9-腺苷基]环戊烷-1β-N-乙基甲酰胺(0.17g)和1，1’-羰基二咪唑(0.071g)的苯(5ml)溶液大约5小时，然后在60℃下搅拌大约18小时。盐水洗涤溶液，在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩。利用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，闪式色谱纯化粗产物，然后由己烷/乙酸乙酯结晶得到所需产物，m.p.87-89℃。

实施例45制备(2S)-2α，3α-二-甲基氨基甲酰基氧代-4β-[N6-[2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-

1-甲乙基]氨基-9-腺苷基]环戊烷-1β-N-乙基甲酰胺

向(2S)-2α，3α-二羟基-4β-[N6-[2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲乙基]氨基-9-腺苷基]环戊烷-1β-N-乙基甲酰胺(0.16g)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入异氰酸甲酯(0.05ml)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1滴)。在50℃下搅拌溶液大约2.5小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，盐水洗涤。用盐水洗涤有机溶液，在硫酸镁上干燥，真空浓缩。由5％甲醇/二氯甲烷洗脱，闪式色谱纯化残留物，然后由己烷/乙酸乙酯结晶得到所需产物，m.p.97-99℃。

实施例46制备(2S)-2α，3α-二羟基-4β-[N6-[2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲乙基]氨基-9-

腺苷基]环戊烷-1β-N-乙基甲酰胺-2，3-硫代碳酸盐

在45℃下，加热(2S)-2α，3α-二羟基-4β-[N6-[2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲乙基]氨基-9-腺苷基]环戊烷-1β-N-乙基甲酰胺(0.35g)和硫代羰基二咪唑(0.134g)的苯(10ml)溶液大约2小时。盐水洗涤溶液，在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩。利用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，闪式色谱纯化粗产物，然后由己烷/乙酸乙酯结晶得到所需产物，m.p.115-117℃。

实施例47

制备N⁶-[2-(3-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲乙基]-2’-O-甲基腺苷

回流6-氯-9-(2’-O-甲基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤(如EP公开0378518中制备的)(0.28g)、2-(3-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲基乙胺(0.163g)和三乙胺(0.5ml)的乙醇(30ml)溶液大约18小时，冷却并真空浓缩。利用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，闪式色谱纯化残留物，然后由己烷/乙酸乙酯结晶得到所需产物，m.p.75-76℃。

实施例48

制备N⁶-[2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲乙基]-2’-O-甲基腺苷

基本上使用实施例47的方法，由2-(5-氯-2-噻吩基)-(1R)-1-甲基乙胺制备所需产物，m.p.84-85℃。

实施例49

制备N⁶-[反式-5-(2-噻吩基)环己-1-烯-4-基]-2’-O-甲基腺苷

基本上使用实施例47的方法，由反式-2-(2-噻吩基)环己-4-烯胺制备所需产物，m.p.86-89℃。

实施例50

制备1(R)-2-(5-氯-2-噻吩基)-1-甲基乙胺

步骤1：制备1(S)-2-(5-氯-2-噻吩基)-1-羟基-1-甲基乙烷

将2-氯噻吩(8.17g)的四氢呋喃(80ml)溶液冷却至-30℃，滴入1.6M正丁基锂的己烷(43.0ml)溶液。在-30℃下，搅拌混合物大约1小时，加入(S)-氧化丙烯(4.00g)，混合物温热至0℃并在此温度下搅拌大约3小时。用饱和氯化铵溶液使反应停止，用乙醚稀释，分层。盐水洗涤有机层，在硫酸镁上干燥，真空浓缩得到所需产物。

步骤2：制备1(R)-2-(5-氯-2-噻吩基)-1-甲基-1-苯二甲酰亚氨基乙烷

向1(S)-2-(5-氯-2-噻吩基)-1-羟基-1-甲基乙烷(8.8g)、三苯基膦(13.1g)和苯邻二甲酰亚胺(7.35g)的四氢呋喃(80ml)溶液中滴入氮杂二羧酸二乙酯(7.9ml)。搅拌溶液大约18小时，真空除去溶剂。利用20％己烷/二氯甲烷洗脱，闪式色谱纯化残留物得到所需产物。

制备3：1(R)-2-(5-氯-2-噻吩基)-1-甲基乙胺

将1(R)-2-(5-氯-2-噻吩基)-1-甲基-1-苯二甲酰亚氨基乙烷(13.0g)溶解在乙醇(75ml)中，加入水合肼(2.5ml)，回流搅拌混合物大约1小时。冷却混合物至室温，过滤除去固体，真空浓缩滤液。残留物溶解在乙酸乙酯中，此溶液与5N盐酸水溶液一起搅拌。分层，用10％氢氧化钠溶液调节溶液ph＞10，然后用乙酸乙酯萃取。盐水洗涤有机溶液，在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩得到所需产物，[α]_D＝-22.96°(c＝11.5，甲醇)。

实施例51

制备1(R)-2-(2-噻吩基)-1-甲基乙烷

步骤1：制备1(S)-2-(2-噻吩基)-1-羟基-1-甲基乙烷

基本上使用实施例50步骤1的方法，由噻吩制备所需产物。

步骤2：制备1(R)-2-(2-噻吩基)-1-甲基-1-苯二甲酰亚氨基乙烷

基本上使用实施例50步骤2的方法，由1(S)-2-(2-噻吩基)-1-羟基-1-甲基乙烷制备所需产物。

步骤3：制备1(R)-2-(2-噻吩基)-1-甲基乙烷

基本上使用实施例50步骤3的方法，由1(R)-2-(2-噻吩基)-1-甲基-1-苯二甲酰亚氨基乙烷制备所需产物，[α]_D＝-15.6°(c＝1，甲醇)。

实施例52

制备1(S)-2-(5-氯-2-噻吩基)-1-甲基乙胺

步骤1：制备1(S)-2-(5-氯-2-噻吩基)-1-羟基-1-甲基乙烷

向搅拌着的1(S)-2-(5-氯-2-噻吩基)-1-羟基-甲基乙胺(5.70g)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入三苯基膦(5.34g)和苯甲酸(2.49g)，再滴入氮杂二羧酸二乙酯(3.22ml)，在室温下搅拌混合物大约18小时，真空除去溶剂。利用30％己烷/二氯甲烷洗脱，闪式色谱纯化残留物得到(R)-3-(5-氯-2-噻吩基)-2-丙基苯甲酸酯。将酯溶解在二恶烷(50ml)中，加入20％氢氧化钠水溶液(15nl)。在55℃下加热混合物大约3小时，真空浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯(200ml)中，盐水洗涤有机层，在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩得到所需产物。

步骤2：制备1(S)-2-(5-氯-2-噻吩基)-1-甲基乙胺

基本上使用实施例50步骤2和3的方法，由1(S)-2-(5-氯-2-噻吩基)-1-羟基-1-甲基乙烷制备所需产物，[α]_D＝+21.71°(c＝1.1，甲醇)。

基本上使用实施例50、51和52的方法，由适当的起始原料制备下列化合物。

实施例53

1(R)-2-(苯并噻吩-2-基)-1-甲基乙胺

实施例54

1(S)-2-(2-噻吩基)-1-甲基乙胺，[α]_D＝15.5°(c＝1，甲醇)

实施例55

1(R)-2-(3-溴-2-噻吩基)-1-甲基乙胺

实施例561(R)-2-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-1-甲基乙胺

实施例571(R)-2-[5-(2-噻吩基)-2-噻吩基]-1-甲基乙胺

实施例581(R)-2-(5-苯基-2-噻吩基)-1-甲基乙胺

实施例591(R)-2-(5-甲氧基-2-噻吩基)-1-甲基乙胺

实施例601(R)-2-(5-甲基-2-噻吩基)-1-甲基乙胺

实施例611(R)-2-(5-溴-2-噻吩基)-1-甲基乙胺

实施例621(R)-2-(5-碘-2-噻吩基)-1-甲基乙胺

实施例631(R)-2-(5-甲硫基-2-噻吩基)-1-甲基乙胺

实施例641(R)-2-(5-甲磺酰基-2-噻吩基)-1-甲基乙胺

实施例651(R)-2-(5-乙基-2-噻吩基)-1-甲基乙胺

实施例66

1(R)-2-(5-正庚基-2-噻吩基)-1-甲基乙胺

实施例67

1(R)-2-(3-甲基-2-噻吩基)-1-甲基乙胺

实施例68

1(R)-2-(4-甲基-2-噻吩基)-1-甲基乙胺

实施例69

1(R)-2-(3-氯-2-噻吩基)-1-甲基乙胺，[α]_D＝-6.1°(c＝1，甲醇)

实施例70

1(R)-2-(4-氯-2-噻吩基)-1-甲基乙胺

实施例71

1(R)-2-(3-氯-5-苯基-2-噻吩基)-1-甲基乙胺

实施例72

1(R)-2-(5-溴-2-氯-2-噻吩基)-1-甲基乙胺

实施例73

1(R)-2-(4-甲基-5-氯-2-噻吩基)-1-甲基乙胺

实施例74

1(R)-2-(2，5-二氯-3-噻吩基)-1-甲基乙胺

本发明化合物可用作治疗高血压的抗高血压剂；它们也可以增加冠脉血流，因此可用于治疗心肌缺血；它们可用作心脏保护剂，该保护剂用于预防或降低由心肌缺血引起的心肌损伤；以及可用作治疗高脂血和高胆固醇血的抗脂解剂。

本发明范围内的化合物在用于测定哺乳动物腺苷受体激动剂活性的标准A₁/A₂受体结合测定中表现出活性。测定本发明化合物的受体结合亲和力的实例性测试方法如下文描述。A.体外腺苷受体结合亲和力测定

根据R.F.Bruns et al.，Mol.Pharmacol.，29：331(1986)中描述的方法，利用整个大鼠大脑的膜标本，通过以³H-CHA(环己基腺苷)[ResearchBiochemicals Inc.，Natick，Mass.]配体置换为基础的竞争测定，测量A₁受体结合亲和力。在1mM茶碱存在条件下评定非专一结合。

利用大鼠大脑纹状体的膜，在³H-CGS 21680(公知的A₂专一受体腺苷激动剂)配体置换的基础上，通过类似的测定技术测量A₂受体结合亲和力。在20μm 2-氯腺苷存在条件下评定非专一结合。

测定是在25℃下在玻璃试管中双份地进行。一旦加入膜，涡旋搅拌试管并在25℃下在旋转式振动器上培养60分钟(A₁测定)或90分钟(A₂测定)。在培养中途涡旋测定试管，再在最后涡旋测定试管。利用BrandelCell Harvestor，通过2.4cm GF/B过滤器快速过滤使测定停止。用冷的50mM三羟甲基氨基甲烷-HCl(pH7.7或7.4)清洗试管三次，在15秒钟内完成过滤。将阻尼过滤器环置于装有10ml Aquasol II(New EnglandNuclear)的玻璃闪烁小瓶中。在旋转式振动器上振动小瓶一夜，并将小瓶置于液体闪烁分析器里进行2分钟的计数。利用曲线拟合计算机程序(RS/1，Bolt，Beranek and Newman，Boston，MA)得到受体结合的IC₅₀值，所述IC₅₀值是本发明化合物转换放射性标记水平的浓度。B.分离的猪冠状动脉体内血管舒张测定

就地屠宰猪、仔细解剖并清理掉脂肪、血和粘附组织而得到猪冠状动脉，切成大约2-3mm宽的环状物，将其转入到装有热的(37℃)充氧(O₂/CO₂：95％/5％)Krebs-Henseleit缓冲液的水套组织浴中，挂在位于不锈钢杆和势力换能器之间的L-形吊钩上。Krebs缓冲液的成分如下(mM)：NaCl，118；Kcl，4.7；CaCl₂，2.5；MgSO₄，1.2；KH₂PO₄，1.2；NaHCO₃，25.0以及葡萄糖，10.0。在静止张力为5g下，利用常规缓冲变化平衡环状物90分钟。为了保证最佳的张力变化过程，动脉环状物在暴露在3μM PGF2α中之前，先用36mM KCl处理两次，用10μM PGF2α处理一次。当等容张力达到稳定值时，向该浴中加入累积剂量的本发明腺苷激动剂(通常1mM至100μM，半logs值(in halflogs))。3μM PGF2α时达到的张力被认为与100％相当；所有其它值以此最大值的百分数表示。利用上文述及的线性曲线拟合计算机程序确定舒张IC₅₀值，即由本发明化合物引起张力降低50％的浓度。C.正常血压麻醉和原发性高血压大鼠中的体内平均动脉压力(MAP)和心率(HR)测定

1.麻醉的大鼠

利用戊巴比妥钠(50mg/kg，i.p.)麻醉血压正常的大鼠，将其放在手术台上。将套管插入股动脉中，允许测量动脉压力，通过静脉服用试验化合物。手术后允许动物平衡10分钟。连续测量平均动脉压力并记录，利用动脉压力脉冲触发心率计监测心率。建立基线参数并记录，增加本发明测试化合物的静脉给药剂量(1，3，10，30，100，300和1000μg/kg)。观察腺苷激动剂各剂量的心血管参数的最大变化。每个大鼠只服用一种化合物。通过测量药物降低心率或动脉压力25％的剂量而测定本化合物降低心率和平均动脉压力的效力。

2.原发性高血压大鼠(SHR)

在清醒的原发性高血压大鼠中测量本发明化合物口服抗高血压剂的活性。用戊巴比妥钠(50mg/kg i.p.)麻醉大鼠。通过中线切口将遥测术换能器植入大鼠的腹部。将换能器的套管插入腹部大动脉，从而允许直接测量清醒SHR的动脉压力。换能器固定在腹壁上。手术清醒后(至少七天)，将SHR置于接受器平板上，激活换能器/转换器。在无限制的清醒大鼠中记录1.5小时的收缩压、舒张压和平均动脉压力以及心率，从而建立稳定的基线参数。然后每只大鼠服用单剂量本发明试验化合物或载体，监测20小时的动脉压力和心率的变化并记录。

表II表示本发明范围内的实例性化合物以及实施例6步骤1的化合物的生物学活性测量结果。

表II

实施例序号	腺苷受体结合活性IC50(nM)		猪冠状动脉中的血管舒张IC50(uM)	血压/心率
				血压/心率				麻醉的大鼠 SHR^*
				4566(1)78910111213141516171819202122232425262728293031	A₁. A₂	0.730.0680.02119.14-11.9--0.50.24-2.45-18.770.460.75--0.14.4-0.640.0820.043-2212.1-	MAP/ED25(ug/kg)	麻醉的大鼠 SHR^*			HR/ED25(ug/kg)	Dose(mg/kg)	MAP/％	HR/％
1.664.262.69＞10003.5543.87.4234179.44.071.767.6166363.980.092.690.32＞10001258.387.15.0141735.485620.03	559112.88＞1000281381000＞1000＞1000224191＞10001000＞1000524852100015814.829.5891＞100035563.129.5＞1000＞1000＞10008.9	13---6105--43-1.5--2----66-4--166-	19---18234--17＞10-1.4--＞10----7＞10-＞30--31＞10-		A₁. A₂		MAP/ED25(ug/kg)	5-1-5----------------5-251-5--	28(D)-18(D)-45(D)----------------17(D)-41(D)27(D)-18(D)--	20(D)-7(1)-22(D)----------------6(1)-3(1)1(1)-12(D)--	HR/ED25(ug/kg)	Dose(mg/kg)	MAP/％	HR/％

表II

(续)

实施例序号	腺苷受体结合活性IC50(nM)		猪冠状动脉中的血管舒张IC50(uM)	血压/心率
				血压/心率				麻醉的大鼠 SHR^*
				3234353637383940414243444546474849	A₁ A₂	-0.0723.30.4930.450.47-.283-2.447.830.3164.13.525.7-9.81	MAP/ED25(ug/kg)	麻醉的大鼠 SHR^*			HR/ED25(ug/kg)	Dose(mg/kg)	MAP/％	HR/％
0.0491.610878.816.25.73.989.314.2＞1000842855635113.5238.3569	4523635143.411055.546.868.8158＞10000＞10000331＞1000081281814452884	-----------------	-----------------		A₁ A₂		MAP/ED25(ug/kg)	-----------------	-----------------	-----------------	HR/ED25(ug/kg)	Dose(mg/kg)	MAP/％	HR/％

^*D表示降低；；l表示增加

当流入心脏的血流中断短暂时间(2至5分钟)时，血流还会恢复(再灌注)；而当血流中断较长时间(30分钟)时，心脏就会受到保护，避免损伤的发展。

本发明化合物在测试中显示出了活性，所述测试是用来测定化合物模仿心脏保护活性能力的。用于测定本发明化合物心脏保护活性的实例性试验方法如下文描述。大鼠中心脏保护活性的测定

1.一般手术准备

利用Inactin(100mg/kg i.p.)麻醉成年Sprague-Dawley大鼠。在气管中插入导管，通过小的动物呼吸器提供正压换气。为了服用本发明测试化合物并分别测量血压，将导管置于股静脉和动脉中。在胸部肌肉的左侧胸上做一个切口，肌肉缩回，露出第四肋间部位。打开胸腔，露出心脏。将4-0长的脯氨酸缝线放置在左主冠状动脉附近的心室壁上，此缝线通过系一个活结阻断冠状动脉的血流。为了确定已适当地辨别出了冠状动脉，将脉冲式Doppler流动探测器(测量血压的仪器)置于心脏表面上。导管也放置在左心室里，监测试验过程中左心室的功能。

2.预处理和试验方法

为了预处理心脏，闭合(血流被阻断)冠状动脉2分钟，然后放松上述活结，恢复(再灌注)血流3分钟。闭合/恢复过程重复两次。最后一次预处理完成后5分钟，动脉再闭合30分钟，然后恢复3小时。当试验本发明化合物时，不进行闭合/恢复过程，而在闭合30分钟之前注入本发明化合物30分钟。在3小时恢复的闭合时，再闭合动脉，对左心室导管施用1ml专利兰染剂，通过静脉内给用氯化钾使心脏停止。该方法是将染剂布满正常的心脏区域，而那些心脏局部缺血的区域没有染剂(这些区域处于危险状态，即“危险区”)。迅速分离心脏以供梗塞发作面分析，梗塞发作面是通过将心脏从其低部尖端切成四至五片1-2mm厚的切片。切片在1％三苯基四唑盐溶液中培养15分钟。染剂与活的组织反应，使其生成砖红色。梗塞组织不与染剂反应，其外观为灰白色。将组织切片置于影像造影分析系统中，利用面积仪测量梗塞发作面。评估本发明试验化合物对心肌梗塞发作面的作用，从而用来定量其保护心脏的活性程度。结果是以梗塞危险面积的百分数给出的。

上述方法测试本发明范围内的实例性化合物的结果见表III。

表III

动物组梗塞危险面积％

对照1 63±5

预处理2 15±8

用量低的化合物3 23±9

用量高的化合物4 18±5

1未经预处理或未用化合物测量的动物。

2经闭合/恢复过程预处理的动物。

3在闭合30分钟后静脉内注入0.1μg/kg/分钟.实施例39化合物30分钟，然后静脉内给用1μg/kg实施例39化合物的动物。

4在开始再恢复后闭合30分钟至2小时之后再静脉内注入1μg/kg/分钟。实施例39化合物30分钟，然后静脉内给用10μg/kg实施例39化合物的动物。

本发明化合物在用于测定化合物抑制脂解能力的试验中显示出了活性。用于测定本发明化合物抗脂解活性的实例性试验方法如下文描述。大鼠脂细胞中抗脂解活性的测定

1.从附睾颊脂垫中分离脂细胞

从麻醉的大鼠中分离脂组织，在培养介质(2.09g碳酸氢钠和0.04gEDTA、二钠盐，在1L Krebs缓冲液中)中清洗两次。每只大鼠(300-350g)能得到大约4ml脂组织。用剪刀将脂组织(35ml)剪成小片并在培养介质(50ml)中清洗。将混合物注入50ml注射器的桶中，该注射器与夹紧导管的一段相连以代替针头。排出水相。将带有培养介质的第二清洗液通过注射器。在装有培养介质(50ml)的1L瓶中，将组织加入到50ml的胶原酶溶液(胶原酶(90mg))、牛血清蛋白(BSA)(500mg)和0.1M氯化钙溶液(1ml)中。在95％氧5％二氧化碳的气氛、环境温度为37℃下，振荡混合物大约60分钟，从而影响组织的消化。通过双层干酪布将分散的细胞注入到100ml的塑料口杯中。在布上未消化的块用培养介质(20ml)清洗一次。在室温300rpm下，将口杯中的细胞在两个塑料管中离心30秒钟。水相从漂浮脂细胞的松散聚集层的下面吸出并排掉。轻轻地将脂细胞注入装有100ml清洗溶液(每100ml培养介质中含1g BSA)的250ml塑料口杯中。轻轻搅拌后重复离心步骤，接着再用清洗溶液清洗。收集细胞，利用有刻度的圆筒计量其体积。利用两倍体积的测定缓冲液(培养介质(120ml)、BSA(1.2g)、丙酮酸(13mg))稀释得到的脂细胞。

2.体外脂解测定

测定是在20ml塑料闪烁小瓶中进行的，总的测定体积为4.2ml。在环境振动器上培养测定缓冲液(2.5ml)、稀释的脂细胞(1.5ml)以及测试化合物(12.3μl)腺苷激动剂(12.3μl，变化浓度)溶液15分钟，然后利用去甲肾上腺素(41.2μl) (10nM，在含有水(100ml)、BSA(4mg)和0.1M EDTA的载体溶液中)和腺苷脱氨基酶(1μg/ml，41.2μl)启动反应。振动60分钟后，将小瓶放在冰上使反应停止。将每只小瓶中的内容物转入12×75mm的玻璃管中，在8-10℃、3600rpm下离心20分钟。通过吸出分离硬脂层，测定水层的甘油含量(40μl样品)。在不含任何腺苷激动剂的条件下进行阳性对照，用被试溶液代替取代水。

本发明化合物的试验结果如下文表IV；表中结果是以相对于阳性对照组的1μM和/或0.1μM试验化合物生成的甘油抑制百分数(％)以及EC₅₀来表示的，EC₅₀是抑制50％甘油生成所需的试验化合物浓度。为了对比，结果中也给出了文献中的化合物N-环戊基腺苷(CPA)、N-乙基甲酰胺基腺苷(NECA)、R-苯基异丙基腺苷(R-PIA)和2-[[2-[4-[-(2-羧乙基)苯基]乙基]氨基]-N-乙基甲酰胺基腺苷(CGS21680)的结果。

表IV化合物

抑制％实施例序号 1μM 0.1μM EC₅₀6 0.76nM26 96 89nM31 0.26pM39 5.4nM41 8846 4nM47 94 0.63nM48 88 1.86nM49 85 18.6nMCPA 100 97 0.31nMNECA 2.5nMR-PIA 1nMCGS21680 0

利用上文描述的方法测定的表IV中列举的文献化合物的A₁和A₂腺苷受体结合和血管舒张活性如下文表V。

表V

腺苷受体结合 (IC₅₀) 血管舒张化合物 A₁(nM) A₂(nM) (IC₅₀)CPA 0.72 1584 3.18NECA 12 17 0.017R-PIA 2.4 300 0.76CGS21680 30000 70 0.08

腺苷的抗脂解活性是通过活化A₁受体子类进行的。A₂受体子类的选择性激动剂如CGS 21680不具有抗脂解活性。因此当某个A₁选择性激动剂不具有所需的抗脂解活性且A₂激动剂不是有效的抗脂解剂时，只有与激动本发明化合物(其为混合的激动剂)适用于有效治疗上文讨论的两种危险因素，即高血压和高脂血。

在治疗高血压、心肌缺血患者或患者需要心脏保护治疗或抗脂解治疗中，本发明化合物可通过通常的口服或非肠道给药。这里所有的术语“患者”包括人类以及哺乳动物。

以盐形式为优选的本发明化合物可形成适合于任何方便路径给药的制剂；在其范围内，本发明包括含有至少一种适合用于人药或兽药的本发明化合物的药物组合物。这些组合物可使用一种或多种药物可接受载体或赋形剂，并以常规的方法形成制剂。适宜载体包括稀释剂或填充剂、无菌水合介质以及各种无毒有机溶剂。组合物的制剂可以是片剂、胶囊剂、锭剂、糖锭剂、硬糖块、粉剂、水合悬浮剂，或者是溶液、注射溶液、酏剂、糖浆等等；为了提供药用制剂，它们可含有选自甜味剂、香味剂、着色剂以及防腐剂的试剂。

具体的载体以及腺苷激动剂与载体的比例取决于本发明化合物的溶解性和化学性能、具体的给药剂型以及常规药物惯例。例如，赋形剂如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙以及各种崩解剂如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐，与润滑剂如硬脂酸镁、月桂硫酸钠和滑石一起可用于制造片剂。对于胶囊制剂，乳酸和高分子量的聚乙烯醇是优选的药物可接受载体。对于形成适用于口服的水合悬浮液剂，载体可以是乳化剂或悬浮剂。还可以使用稀释剂及其它材料，所述稀释剂包括乙醇、丙二醇、丙三醇和氯仿及其组合体。

对于非肠道给药，可以使用这些化合物的芝麻或花生溶液或悬浮液或其丙二醇水溶液，以及使用这里描述的可溶性药物可接受盐的无菌水溶液。这些化合物的盐溶液特别适合于肌内和皮下注射。包括溶解在纯蒸馏水中的盐溶液的水溶液适合于静脉注射，只要适当调节其pH值并且适当缓冲、利用足够的盐或葡萄糖使其等渗、通过加热或微波过滤灭菌。

用在完成本发明化合物方法中的剂量是在确保直至获得改进的最大治疗响应的剂量及能给出缓解的最小有效量。因此，所述剂量通常是在治疗高血压中能够降低血压、在治疗心肌缺血中能够增加冠状血流、能够产生心脏保护作用的治疗有效量，也就是说，该剂量能够改善局部缺血损伤或由心肌缺血引起的心肌梗塞发作面或能够产生抗脂解作用。一般地，口服剂量可在大约0.1至大约100mg/kg之间(优选1至10mg/kg的范围)，静脉给药剂量为大约0.01至大约10mg/kg(优选0.1至5mg/kg的范围)；当然，应当记住：在选择任何特殊情况的适当剂量时，应考虑到患者的体重、一般健康状况、年龄及其它影响药物反应的因素。

本发明化合物的给药频率必需达到并维持所需的治疗响应。有些患者对剂量相对大或小的响应很快，维持剂量需要很小或不需要维持剂量。另一方面，根据特殊患者的生理需要，其他患者的持续剂量可能为每天大约1至大约4次。口服药物的一般剂量为每天大约1至大约4次。可以预料，许多患者的给药剂量为每天不超过大约1至大约2次。

本发明还包括注射剂量，这种剂量可对患有急性高血压或心肌缺血的患者或对需要保护心脏或抗脂解的患者进行紧急状态下的给药。这种治疗可通过静脉注入活性化合物进行，其注入到患者中的化合物剂量应当达到效果并维持所需的治疗响应。

Claims

1.下式化合物或其药用盐其中：

K为CH；

Q为CH₂或O；

T为或R₃O-CH₂；

Y为NR₄、O或S；

a＝0或1；

Z为式

Z₁为N、CR₅、(CH)_m-CR₅或(CH)_m-N，m为1或2；

Z₂为N、NR₆、O或S，n为0或1；

R’和R”独立地为H、烷基、芳烷基、氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基，或者R’和R”一起形成其中R_c为H或烷基，

，其中R_d和R_e独立地为H、烷基或与碳原子一起形成1，1-环烷基基团；

条件是：当X为直链亚烷基和Q为氧时，Z代表包含至少两个杂原子和杂环基。

2.根据权利要求1的化合物，其中R’和R”为H。

3.根据权利要求2的化合物，其中X为由至少一个CH₃、CH₃CH₂、Cl、F、CF₃或CH₃O可选择地取代的低级亚烷基。

4.根据权利要求2的化合物，其中Z为

5.根据权利要求2的化合物，其中Z为取代或未取代的噻唑基基团或取代或未取代苯并噻唑基基团。

6.根据权利要求4的化合物，其中X代表亚烷基部分CR₉H-CH₂，其中R₉为H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基或低级烷氧基。

7.根据权利要求6的化合物，其中与R₉键连的亚烷基碳原子为手性中心。

8.根据权利要求7的化合物，其中R₉为甲基或乙基。

9.根据权利要求7的化合物，其中所述的手性中心基本上为唯一R。

10.根据权利要求1的化合物，其中K为CH；Q为CH₂及T为R₁R₂N-C＝O。

11.根据权利要求2的化合物，其中化合物为(±)-N6-[(噻吩-2-基)乙-2-基]-N’-脱氮杂芒霉素-5’-N’-乙基甲酰胺；[1S-[1α，2β，3β，4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-1-甲乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺；[1S-[1α，2β，3β，4α]]-4-[7-[[2-(3-氯-2-噻吩基)-1-乙基乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺；[1S-[1α，2β，3β，4α]]-4-[7-[[2-(2-噻吩基)-1-异丙基乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺；[1S-[1α，2β，3β，4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(3-氯-2-噻吩基)-1-乙基乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺；[1S-[1α，2β，3β，4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(2-噻吩基)-1-甲乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺或[1S-[1α，2β，3β，4α]]-4-[7-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-1-乙基乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺，或其药物可接受盐。

12.根据权利要求11的化合物，其中化合物为[1S-[1α，2β，3β，4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(3-氯-2-噻吩基)-1-乙基乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺，或其药物可接受盐。

13.用于治疗以高血压或心肌缺血为特征的心血管疾病，改善缺血性损伤或降低由心肌缺血引起的心肌梗塞发作及降低哺乳动物脂肪水平、甘油三酯水平或胆固醇水平的药物组合物，所述组合物包括权利要求1-12任一项要求的化合物及其药物可接受载体。

14.根据权利要求13的药物组合物，所述组合物含有[1S-[1α，2β，3β，4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(3-氯-2-噻吩基)-1-乙基乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺或其药物可接受盐。

15.根据权利要求13的药物组合物，所述组合物含有[1S-[1α，2β，3β，4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(3-氯-2-噻吩基)-1-乙基乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺或其药物可接受盐。

16.权利要求1-12任一要求的化合物在制备用于治疗高血压的药物中用途。

17.权利要求1-12任一要求的化合物在制备用于治疗心肌缺血患者的药物中用途。

18.权利要求1-12任一要求的化合物在制备用于改善患者缺血性损伤或由心肌缺血引起的心肌梗塞发作面的药物中用途。

19.根据权利要求16的用途，其中所述化合物为[1S-[1α，2β，3β，4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(3-氯-2-噻吩基)-1-乙基乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺或其药物可接受盐。

20.根据权利要求17的用途，其中所述化合物为[1S-[1α，2β，3β，4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(3-氯-2-噻吩基)-1-乙基乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺或其药物可接受盐。

21.根据权利要求18的用途，其中所述化合物为[1S-[1α，2β，3β，4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(3-氯-2-噻吩基)-1-乙基乙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺或其药物可接受盐。

22.权利要求1-12任一要求的化合物在制备用于治疗高脂血或高胆固醇血的药物中用途。

23.一种制备基本上旋光纯2-取代-2-氨基-1-(杂芳-2-或3-基)乙烷衍生物的方法，包括将手性2-取代亚乙基氧化物的衍生物与杂芳基化合物的2-或3-基阴离子反应，再通过立体专一方法将在所述反应中形成的羟基基团转变成氨基基团。