BG63799B1 - Използване на заместени аденозин производни и негови аналози - Google Patents

Използване на заместени аденозин производни и негови аналози Download PDF

Info

Publication number
BG63799B1
BG63799B1 BG100963A BG10096396A BG63799B1 BG 63799 B1 BG63799 B1 BG 63799B1 BG 100963 A BG100963 A BG 100963A BG 10096396 A BG10096396 A BG 10096396A BG 63799 B1 BG63799 B1 BG 63799B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
amino
thienyl
adenosine
ethyl
Prior art date
Application number
BG100963A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100963A (bg
Inventor
Alfred Spada
Cynthia FINCK
Michael Myers
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Publication of BG100963A publication Critical patent/BG100963A/bg
Publication of BG63799B1 publication Critical patent/BG63799B1/bg

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32Nitrogen atom
    • C07D473/34Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08Vasodilators for multiple indications
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/052Imidazole radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Заместените производни и аналози на аденозина проявяват активност на агонист на аденозина и се използват като фармацевтични препарати за ограничаванена исхемичното увреждане и големината на инфаркта, възникнал след исхемия на миокарда, както и за лечение на болни, страдащи от хиперлипидемия и хиперхолестеролемия.

Description

Изобретението се отнася до заместени аденозин производни и негови аналози, които ще намерят приложение като препарати за лечение на исхемия на миокарда, подобряващи исхемичните увреждания или ограничаващи големината на инфаркта на миокарда, а също така и като антилиполитични агенти, понижаващи плазмените нива на липидите, серумните нива на триглицерида и плазмените нива на холестерола.
Предшестващо състояние на техниката
Известно е, че исхемията на миокарда се явява в резултат от дисбаланса на постъпването на кислород в миокарда и нуждата от кислород и включва ексерционална и вазоспастична миокардиална функция. Ексерционалната исхемия обикновено се обяснява с наличието на критична атеросклеротична стеноза, обхващаща големи коронарни артерии и водеща до намаляване на субендокардиалния поток. Вазоспастичната исхемия е свързана със спазъм на фокални (ограничени) изменения, като възникването й не е свързано с напрежение или стрес. Спазъмът се определя по-скоро като рязко повишаване на васкуларния тонус. Механизмите на вазоспастичната исхемия включват: повишен васкуларен тонус в мястото на стенозата, дължащ се на увеличеното отделяне на катеколамин, кратковременно интралуминално запушване и отделяне на вазоактивни субстанции, образувани от тромбоцитите в мястото на ендотелиалните лезии.
Коронарното кръвообрьщение е уникално, тъй като то кръвоснабдява органа, който генерира перфузионното налягане за цялостното кръвообръщение. Следователно, всякакви интервенции, които променят статуса на периферното кръвообръщение и на свиваемостта (еластичността), имат силно изразен ефект върху коронарната циркулация. Регулираща компонента на коронарната васкулатура е малката коронарна артериола, която може съществено да промени техния вътрешен диаметър. Изменението на вътрешния радиус се явява резултат или на присъщата контракция на гладкия васкуларен мускул (авторегулиране), или на екстраваскуларно свиване, дължащо се на вентрикуларна контракция. Сумарният ефект от те рапията върху исхемичния проблем включва комплексното взаимодействие на противоположни фактори, които определят съотношението между потребността и доставянето на кислород.
Наложително е създаването на нови терапевтични агенти, способни да ограничат разрастването на миокардиалното увреждане, например разрастването на инфаркта на миокарда, след акутна исхемия на миокарда, което е цел на съвременната кардиология.
Навлизането на тромболитичната (стопяваща тромбите) терапия през последното десетилетие показа, че ранната интервенция при сърдечна атака може да доведе до значително намаляване на опасността за тъканите на миокарда. Широкообхватни клинични експерименти показват, че тромболитичната терапия намалява риска от развитие на смущения в сърдечните пулсации, като поддържа, следователно укрепва, способността на сърцето да изпълнява функцията на помпа. Съхраняването на нормалната сърдечна функция се посочва като фактор за намаляване на смъртността след прекарване на инфаркт.
Проявява се интерес и към създаването на терапии, които са в състояние да осигурят допълнителна защита на миокарда и могат да се прилагат в комбинация с тромболитичната терапия или самостоятелно, тъй като някои ретроспективни епидемиологични изследвания показват, че смъртността през първите няколко години след инфаркта навярно е свързана с първичната големина на инфаркта.
При параклиничните изследвания на инфаркта, извършени с помощта на множество животински модели, се посочва, че различни видове фармакологични средства, например блокери на калциевите канали, аналози на простациклина, както и средства, които могат да инхибират някои метаболични пътища, могат да намалят исхемичното увреждане при някои животински видове.
Най-новите проучвания показват, че излагането на миокарда на исхемия (прекъсване на кръвния поток към сърцето) за кратко време, последвано от реперфузия (възстановяване на кръвния поток) е в състояние да защити сърцето от последващо исхемично увреждане, което иначе би довело до по-продължителен период на исхемия. Този феномен е наречен миокардно прекондициониране, като се предполага, че се определя отчасти от отделянето на аденозин по време на периода на предварителна подготовка (прекондициониране).
Някои други изследвания показват, че аденозинът и агонистите на аденозина намаляват размера на увреждането на тъканта, което се наблюдава след прекъсването на кръвния поток към сърцето при различни модели на исхемично увреждане при някои животински видове (виж например Toombs, C.et al., Myocardial protective effects of adenosine. Infarct size reduction with pretreatment and continued receptor stimulation during ishemia, Circulation, 86 986-994 (1992)] Thornton, J., et al., Intravenous pretreatment with Α,-selective adenosine analogs protects the heart against infarction, Circulation 85, 656-665 (1992); Downey, J., Ishemic preconditioning - natur’s own cardioprotective intervention, Trends Cardiovasc. Med. 170-176 (1992)).
Известно е, че хиперлипидемията и хиперхолестеролемията се считат за два от най-важните рискови фактори за атеросклерозата и коронарната сърдечна болест, главна причина за смъртността и инвалидността в западните страни. Въпреки че етиологията на атеросклерозата се обуславя от множество фактори, развиването на атеросклероза, включително заболяванията на коронарната артерия, на периферните кръвоносни съдове и цереброваскуларните заболявания, дължащи се на ограниченото кръвоснабдяване, се свързват с нарушения в нивата на серумния холестерол и серумния липид. Етиологията на хиперхолестеролемията и хиперлипидемията е предимно генетична, въпреки че за тях могат да допринесат и фактори като например поемането на наситени мазнини и холестерола.
Антилиполитичната активност на аденозина и аналозите на аденозина се дължи на активацията на подтип- А, на рецептора (Lohse, M.J., et al., Recent Advances in Receptor Chemistry, Melchiorre, C., and Gianella, Eds, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, 1988, 107-121). Стимулирането на този подтип на рецептора понижава интрацелуларната концентрация на цикличния АМР в адипоцитите. Цикличният АМР е неотменен ко-фактор за ензима липопротеин липаза, който хидролитично разлага триглицеридите до свободни маслени киселини и глицерола в адипоцити (Egan, J.J.,et.al., Proc.Natl.Acad.Sci. 1992, 8357). Следователно, редуцирането на интерцелуларната концентрация на цикличния АМР в адипоцити намалява липопротеин липазната активност и по такъв начин и хидролизата на триглицеридите.
Повишеното кръвно налягане и плазме ните липиди, включително и триглицеридите, се смятат за положителност за рискови фактори, имащи връзка със смъртността, обусловена от сърдечносъдовите заболявания.
За едни болен от диабет, при който вероятността от смъртен изход при сърдечносъдово заболяване е значително по- голяма, рискът, свързан с тези фактори, е още по-значителен (Bierman, E.L., Arteriosclerosis and Thrombosis, 1992, (12), 647).
Освен това експерименталните данни дават повод да се предполага, че високият липолизис е характерен за инсулин-независимия диабет и по всяка вероятност допринася за инсулиновата резистентност и хипергликемията (Swislocki, A.L., Hom.Metab. Res., 1993 (25), (90-95).
Изобретението се отнася до използване на агонисти на аденозина при лечението на исхемията на миокарда в качеството им на кардиопротективни средства, които са в състояние да облекчат исхемичните увреждания или инфаркта на миокарда, причинен от исхемия на миокарда, а така също и в качеството им на антилиполитични средства, редуциращи нивата на плазмения липид, нивата на серумния триглицерид и нивата на плазмения холестерол, а също и до методи и междинни съединения, използвани за получаването на такива съединения.
Аденозинът притежава широк спектър от физиологични фармакологични ефекти, включително силно изразено благоприятно въздействие върху сърдечносъдовата и бъбречната функция. Както при животни, така и при хора интравенозното инжектиране на аденозинов нуклеотид причинява хипотензия.
Физиологичната и фармакологичната активност на аденозина се осъществява чрез специфични рецептори, намиращи се по клетъчната повърхност. Идентифицирани са два подтипа рецептори за аденозина, означавани като рецептори А! и А2. Рецепторът А, инхибира образуването на сАМР вследствие на потискане активността на аденилат циклазата, докато стимулирането на рецепторите А2 повишава активността на аденилат циклазата и интрацелуларния сАМР. Всеки един рецептор опосредства по всяка вероятност специфично действие на аденозина в различните тъкани: например съдовата активност на аденозина се опосредства навярно от стимулирането на рецепторите която се подкрепя от положителната корелация между образуването на сАМР и вазорелаксацията в третираните с аденозин изолирани васкуларни гладки мускули; докато стимулирането на сърдечните рецептори А! понижава образуването на сАМР в сърцето, което допринася за отрицателни дромотропни, инотропни и хронотропни сърдечни въздействия. Следователно, за разлика от повечето вазодилататори, прилагането на аденозин не предизвиква рефлекторна тахикардия.
Аденозинът упражнява също така силно въздействие върху бъбречната функция. Вътрешното инфузиране на аденозин предизвиква кратковременно падане на реналния кръвен поток и повишаване на резистентността на бъбречните съдове. При продължаваща инфузия на аденозин бъбречният кръвен поток се възвръща до контролни нива и васкуларната резистентност се понижава. Първоначалните ответни ренални вазоконстрикторни реакции спрямо аденозина не се дължат на директната вазоконстрикторна активност на нуклеотида, а включват и съответно взаимодействие между аденозина и системата ренин-ангиотензин.
Аденозинът се смята от широк кръг автори като предимно физиологичен медиатор на реактивната хиперемия и авторегулацията на коронарното съдово русло в отговор на исхемията на миокарда. Посочва се, че коронарният ендотел притежава рецептори А2 за аденозин, свързани с аденилат циклазата, които се активизират с повишаването на коронарния поток , като се посочва също така, че рецепторите на кардиомиоцит са предимно от подтип А, за аденозин, като са свързани с брадикардията. Следователно, аденозинът предлага уникален механизъм за исхемична терапия.
Синтезирани са няколко мощни метаболично стабилни аналози на аденозина, демонстриращи различни степени на селективност по отношение на двата подтипа рецептор. Агонистите на аденозина показват по принцип по-голяма селективност за рецепторите Ар отколкото за рецепторите Aj. Циклопентиладенозинът (СРА) и R-фенилизопропил-аденозинът (R-3CA) са стандартни агонисти на аденозина, показващи ясно изразена селективност за рецептор А1 (съотношението А/А, = 780 и 106, съответно). В противовес на това N5’ -етил-карбокамидо аденозинът (NECA) е силен агонист на А2- рецептора (Ki-12 пМ), но притежава същия афинитет и към А,-рецептора (Ki6,3 пМ; съотношение Aj/A, = 1,87). До неотдавна CV-1808 бе най-силно селективният достъпен агонист на Aj (А^/А, β 0,19), въпреки че съединението е 10 пъти по-слабо от NECA по отношение на афинитета му към А2 рецептора. В по-новите разработки се посочват по-нови съединения, които са извънредно мощни и селективни агонисти на А^ (Ki = 3,8 пМ за А,; Α,/Α, = 0,027-0,042.
Различни, заместени с Νό-арил и N6хетероалкил аденозини и заместени- (2-амино и 2-хидрокси)аденозини се посочват по литературни данни като притежаващи различна фармакологична активност, втова число и кардио- и циркулаторна активност. Виж например Британска патентна спесификация 1,123,245, German Offen. 2,136,624, German Offen. 2, 059, 922, German Offen. 2,514,284, Южноафрикански патент № 67/7630,
US 4,501,735, ЕР-публикация № 0139358 (третираща N6- [геминал диарил-зацестени алкил] аденозини), ЕР патентна заявка Сер. № 88106818.3 (третираща проблема, че Νό-хетероциклично заместените аденозинови производни проявяват вазодилаторна активност), German Offen. 2,131,938 (отнасящ се за арил и хетероарил алкил хидразинил аденозинови производни), German Offen. 2,151,013 , German Offen. ( Νό-арил и хетероарил заместени аденозини), German Offen. 2,205, 002 (третиращ аденозини с N6- заместители, съдържащи свързани с мостове пръстеновидни структури, свързващи N6 -азота към заместителите, в това число тиенил) и Южноафрикански патент N° 68/5477 (третиращ N6 -индолил заместен-2-хидрокси аденозини).
US 4,954,504 и ЕР-публикацията № 0267878 посочват в общи линии, че карбоциклик-рибозааналозите на аденозина и фармацевтично приемливите техни естери, заместени във 2- и/или N6позиция с арилови групи с низш алкил, включително тиенил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил и бицикличен бензосвързани 5- или 6-звенни наситени производни на хетероцикличен нисш алкил проявяват свойствата на агонист на рецептора за аденозин. Аналози на аденозина, притежаващи субституенти от типа на тиенил, са описани в ЕР-публикация № 0277917 (третираща N6 -заместен-2-хетероарилалкиламино заместени аденозини, включително 2-[(2-[тиен-2ил]етил)амино] заместен аденозин), German Offen. 2,139,107 (разглеждащ N6- бензотиенилметил -аденозин), РСТ WO 85/04882 (третиращ обстоятелството, че Νό-хетероцик- ликалкилзаместените аденозинови производни, включително N6- [2- (2-тиенил) етил] амино-9- (D-рибофуранозил)-9Н-пурин, показва сърдечно-съдова вазодилаторна активност и че Νό-хирал субституентите демонстрират подчертано засилена активност), публикувана ЕР заявка № 0232813 (тре тираща положението, че N6 -(1-заместен тиенил)циклопропилметил заместени аденозини проявяват сърдечно-съдова активност), US 4,683,223 (посочващ, че Иб-бензотиопиранил заместени аденозини проявяват антихипертензивни качества), РСТ W088 /03147 и WO 88/03148 (посочващи, че N6-[ 2-арил-2-(тиен-2-ил)] етил заместени аденозини притежават антихипертензивни качества) US 4,636,493 и 4,600,707 (посочващи, че М6-бензотиенилетил заместени аденозини демонстрират антихипертензивни свойства).
Аденозин-5’-карбоксилна киселина-амиди се посочват, че притежават способността да действат като антихипертензивни и антиангинални средства в US 3,914,415, докато в US 4,738,954 се указва, че N6 -заместените арил и арилалкиладенозин 5’-етил карбоксамиди притежават различни кардио- и антихипертензивни качества.
П6-алкил-2’-0-алкил аденозините се посочват в ЕР-публикация № 0,378,518 и патентна заявка на Обединеното кралство № 2,226,027 като носители на антихипертензивна активност. Νό-алкил-2’,3’-ди-0-алкил аденозините също се посочват като възможни антихипертензивни агенти ( US 4,843,066).
Аденозин-5’- (N-заместени) карбокамиди и карбоксилатни естери, както и N1-окисите на същите се посочват като проявени коронарни вазодилатори, Stein, et al., J. Med. Chem.1980, 23, 313319: J.Med (10), 1180 (1976).Аденозин-5’-карбоксамидите и N1-окисите им също се определят като слаби животински отрови - US 4,167, 565.
Антилиполитичната активност на аденозина е описана от Dole, Е., V.P., J. Biol. Chem., 236 (12),3125-3130 (1961). Инхибиранетона липолизиса от (R)-N6 - фенилизопропил аденозин е разглеждано от Westermann, Е., et al., Adipose Tissue. Regulation and Metobolic Fubctions, Jeanrenaud, B. and Hepp D. Eds., George Thieme, Stuttgart, 47-54 (1970). N6-moho- и дизаместените асалози на аденозиа биват посочвани като ангиполитични, антихиперхолестеролемични и антихиперлипемични средства US 3,787,391, 3,817,981, 3,838,147, 3,840,521, 3,835,035, 3,851,056, 3,880, 829, 3,929,763, 3,929,764, 3,988,317, 5,032,583.
Предполага се, че споменаваната в литературата токсичност, CNS -свойствата и повишаването на сърдечната честота, свързвани с аналозите на аденозина, имат принос за трудностите, които се срещат при създаването на предлаган в търговската мрежа аналогичен на аденозина ан тихипертензивно и антиисхемично действащ агент.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до:
Използване на заместени аденозин производни и негови аналози с формула
в която
Κ-Ν,Ν -> О, или СН;
Q-CH2 или О;
R1- О \ II Ν—С
Х-алкилен с праволинейна или разклонена верига, циклоалкиленова или циклоалкенилова група, която е заместена опционно от поне един СН3, СН3 СН2, Cl, F, CF3 или СН3О;
Y-NR4,0 или S а= 0 или 1
Z има формула
Z, е N, CR, (CH) -CR, или (CH) -N, m е 1’5’ m 5 m или 2;
Z2 е N, NR6, О или S, η е 0 или 1;
R,, Rj, R3, R4, R3 и R6 са независимо един от друг Н, алкил, арил или хетероциклил,
Ra и Rb са независимо един от друг Н, ОН, алкил, хидроксиалкил, алкил меркаптил, тиоалкил, алкокси,алкиоксиалкил, амино, алкил амино, карбоксил, ацил, халоген, карбамоил, алкил карбамоил, арил или хетероциклил,
R’ и R”ca независимо един от друг водород, алкил, аралкил, карбамоил, алкил карбамоил, диалкилкарбамоил, ацил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, арилоксикарбонил, или Rd и Rt заедно могат да образуват ο , s , н orcs където R. е водород или алкил, . X
Rd Re, където Rd и Re са независимо един от друг водород, алкил, или заедно с въглеродния атом, към който са свързани, могат да образуват една
1,1-циклоалкилна група, когато X е алкилен с праволинейна верига, a Q е кислород, Z ще представлява някакъв хетероциклил, съдържащ най- малко два хетероатома с фармацевтично приемлив носител за препарат, облекчаващ исхемично увреждане или за намаляване на големината на инфаркт на миокарда, дължащ се на исхемия на миокарда.
Съгласно изобретението се използва препарат, облекчаващ исхемичните увреждания или намаляващ големината на инфаркта на миокарда, дължащ се на исхемия на миокарда, като препаратът съдържа (-) - [2S- [2 а,За -дихидрокси-4-β- [N6[2- (5-хлоро-2-тиенил) - (1R) -1 -метил-етил-амино] -9-аденил] циклопентан] -1 -β-Ν-етилкарбоксамид или фармацевтично приемлива негова сол, или препаратът съдържа [1S- [Ια,2β,3β,4а(S*)] ] -4- [7[ [2- (3-хлоро- 2-тиенил) -1 -етилетил] амино] -ЗНимидазо [4,5-Ь] -пиридин-3-ил] -И-етил-2,3 дихидроксициклопентанкарбоксамид или фармацевтично приемлива негова сол.
Изобретението се отнася и до използване на заместени аденозин производни и негови аналози с формула
RO4'’ V0R в която Κ-Ν,Ν —> О, или СН;
Q-CH2 или О;
R1 О \ И
N—С r/ Т- . или. R3O-CH2;
Х-алкилен с праволинейна или разклонена верига, циклоалкиленова или циклоалкенилова група,която е заместена опционно от поне един СН3, СН3СН2, Cl, F, CF3 или СН3О;
Y-NR4, О или S а - 0 или 1
Z има формула
Z, е N, CR5, (CH)m-CR3 или (CH)m-N, като m е 1 или 2;
Z2 е N, NR6, О или S, η е 0 или 1;
Rp Rp R3, R4, Rj и R6 са независимо един от друг Н, алкил, арил или хетероциклил,
Ra и Rb са независимо един от друг Н, ОН, алкил, хидроксиалкил, алкил меркаптил, тиоалкил, алкокси, алкиоксиалкил, амино, алкил амино, карбоксил, ацил, халоген, карбамоил, алкил карбамоил, арил или хетероциклил,
R’ и R” са независимо един от друг водород, алкил, аралкил, карбамоил, алкил карбамоил, диалкилкарбамоил, ацил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, арилоксикарбонил, или Rd и Re заедно могат да образуват
V У и и X ο , s , н orc ,s където Rc е водород или алкил, . X
Rd Re, където Rd и Re са независимо един от друг водород, алкил, или заедно с въглеродния атом, към който са свързани, могат да образуват една
1,1-циклоалкилна група, когато X е алкилен с праволинейна верига, a Q е кислород, Z ще представлява някакъв хетероциклил, съдържащ наймалко два хетероатома с фармацевтично приемлив носител за препарат, намаляващ нивата на липида, нивата на триглицерида или нивата на холестерола.
Изобретението се отнася и до използване на заместени аденозин производни или негови аналози с формула
в която
Κ-Ν,Ν -> О, или СН;
Q-CH2 или О;
R1 Ο \ И
N—C r/ T- или. R3O-CH2;
T- или K3O-CH2;
Х-алкилен c праволинейна или разклонена верига, циклоалкиленова или циклоалкенилова група, която е заместена опционно от поне един СН3, СН3СН2, Cl, F, CF3 или СН3О-;
Y-NR4,0 или S а= 0 или 1
Z има формула
е N, CR5, (CH)m-CR5 или (CH)m-N, като m е 1 или 2;
Z2 е N, NR6, 0 или S, η е О или 1;
R,, Rj, R3, R4, R5 R6 са независимо един от друг Н, алкил, арил или хетероциклил,
Ra и Rb са независимо един от друг Н, ОН, алкил, хидроксиалкил, алкил меркаптил, тиоалкил, алкокси, алкиоксиалкил, амино, алкил амино, карбоксил, ацил, халоген, карбамоил, алкил карбамоил, арил или хетероциклил,
R’ и R” са независимо един от друг водород, алкил, аралкил, карбамоил, алкил карбамоил, диалкилкарбамоил, ацил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, арилоксикарбонил, или Rd и Re заедно могат да образуват \ / V
С С \
II II X о , s , н orc,, където Rc е водород или алкил, X
Rd Re, където Rd и Rc са независимо един от друг водород, алкил, или заедно с въглеродния атом, към който са свързани, могат да образуват една
1,1-циклоалкилна група, когато X е алкиден с праволинейна верига, a Q е кислород, Z ще представлява някакъв хетероциклил, съдържащ наймалко два хетероатома с фармацевтично приемлив носител за получаване на препарат за лечение, облекчаващ исхемични поражения или големината на инфаркт на миокарда, дължащ се на исхемия на миокарда.
Съгласно изобретението препаратът съдържа (-) - [28-2сс,За-дихдрокси-4-р- [N6- [2- (5-хло ро-2-тиенил) - (1R) -1 -метилетил] амино] -9-аденил] циклопентан] -1 -β-Ν-етилкарбоксамид или фармацевтично приемлива негова сол или препаратът съдържа [1S- [1α,2β,3β,4α(δ*)]]-4-[7-[[2(З-хлоро-2-тиенил) -1 -етилетил] амино] -ЗН-имидазо [4,5-Ь] -пиридин-3-ил] -М-етил-2, дихроксициклопентанкарбоксамид или фармацевтично приемлива негова сол.
Изобретението се отнася и до използване на заместени аденозин производни и негови аналози с формула
в която
Κ-Ν,Ν -» О, или СН;
Q-CH2 или 0;
R1- О \ If
N—С R/
Т- или. R3O-CH2;
Х-алкилен с праволинейна или разклонена верига, циклоалкиленова или циклоалкенилова група, която е заместена опционно от поне един СН3, СН3СН2, Cl F, CF3 или СН3О;
Y-NR4, О или S а = 0 или 1
Z има формула
Rb < /Х\
ИЛИ
Z. е N,CR,, (CH) -CR, или (CH) -N, като m е 1 или 2;
Z2 е N, NR6, 0 или S, η е О или 1;
R,, Rj, R3, R4, R5 и R6 са независимо един от друг Н, алкил, арил или хетероциклил,
Ra и Rb са независимо един от друг Н, ОН, алкил, хидроксиалкил, алкил меркаптил, тиоалкил, алкокси, алкиоксиалкил, амино, алкил амино, карбоксил, ацил, халоген, карбамоил, алкил карбамоил, арил или хетероциклил,
R’ и R”ca независимо един от друго водород, алкил, аралкил, карбамоил, алкил карбамоил, диалкилкарбамоил, ацил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, арилоксикарбонил, или Rd и Re заедно могат да образуват \/ V с с х / и и X о . s , н orc където Rc е водород или алкил, ) X
Rd Re, където Rd и Re са независимо един от друг водород, алкил, или заедно с въглеродния атом, към който са свързани, могат да образуват една
1,1-циклоалкилна група, когато X е алкилен с праволинейна верига, a Q е кислород, Z ще представлява някакъв хетероциклил, съдържащ най- малко два хетероатома с фармацевтично приемлив носител за получаване на препарат за лечение на болни, страдащи от хиперлипедемия или хиперхолестеролемия.
Съединенията съгласно изобретението са описани с формула
в която
К - N, N -> 0 или СН;
Q -СН2 или 0;
Ri О \ II
N—С r/
Т- . ИЛИ. R3O-CH2;
X - алкилен с праволинейна или разклонена верига, циклоалкиленова или циклоалкенилова група, която е заместена опционно от поне един СН„ СН,СН„ Cl, F, CF, или Н,0;
Y - NR4, О или S, а = 0 или 1;
Z има формулата
Z, е N, CR5, (CH)m-CR5 или CH)m-N, като m е 1 или 2;
Z2 е N, NR6, О или S, η е 0 или 1;
Rp R2, R3, R4, R5 и R6 са независимо един от друг Н, алкил, арил или хетероциклил,
Ru и Rb са независимо един от друг Н, ОН, алкил, хидроксиалкил, алкил меркаптил, тиоалкил, алкокси, алкиоксилкил, амино, алкил амино, карбоксил, ацил, халоген, карбамоил, алкил карбамоил, арил или хетероциклил;
R’ и R” са независимо един от друг водород, алкил, аралкил, карбамоил, алкил карбамоил, диалкилкарбамоил, ацил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, арилоксикарбонил, или Rb и Re заедно могат да образуват
H'^OR. където Rc е водород или алкил, където Rc водород или алкил, където, Rd и Rc са независимо един от друг водород, алкил, или заедно с въглеродния атом, към който са свързани, могат да образуват една 1,1-циклоалкилна група.
При положение, че X е алкилен с праволинейна верига a Q е кислород, Z ще представлява някакъв хетероциклил, съдържащ най-малко два хетероатома, или някаква фармацевтично приемлива тяхна сол.
Използваните в описанието на изобретението термини, освен ако не е посочено нещо друго, имат следното значение:
“Ацил” означава праволинейна или разклонена алкил-С=О група. Предпочитани ацилни групи са нисш алканоил, притежаващ от 1 до около 6 въглеродни атома в алкидната група.
“Алкил” означава наситена алифатна въглеводородна група, която може да бъде с праволинейна или разклонена верига, притежаваща от 1 до около 20 въглеродни атома във веригата. “Разклонена” означава, че някаква по-нисша алкидна група, например метил, етил или пропил, е свързана към праволинейна алкидна верига.
“По-нисш алкил” означава някаква алкидна група, съдържаща от 1 до около 6 въглеродни атома.
“Алкилен” означава праволинейна или разклонена бивалентна въглеводородна верига, притежаваща от 1 до около 20 въглеродни атома. Предпочитани алкиленови групи са по-нисши алкиленови групи с 1 до около 6 въглеродни атома. Най-предпочитаните алкиленови групи са метален, етилен, етилетилен, метилетилен и диметилетилен.
“Циклоалкилен” означава една 1,2- или
1,3-бивалентна група с въглероден пръстен, притежаваща от около 4 до около 8 въглеродни атома. Предпочитани циклоалкиленови (с въглероден пръстен) групи включват 4,5-цис- или транс-циклохексилен, 1,2-циклохексанилен и 1,2-циклопентилен.
“Опционно заместен” означава, че даден субституент или дадени субституенти могат да присъстват или да не присъстват .
“Алкил амино” означава аминогрупа, заместена с една или две алкилни групи. Предпочитани групи са нисши алкил -аминогрупи.
“Алкил карбамоил” означава карбамоилна група, заместена с една или две алкидни групи. Предпочитани са карбамоилни групи с по-нисш алкил.
“Алкил меркаптил” означава алкидна група, заместена с меркаптилна група. Предпочитат се меркаптилни групи с по-нисш алкил.
“Алокси” означава алкилокси група, в която “алкил” е съгласно даденото определение. Предпочитат се по-нисши алоксигрупи. Такива групи например включват метокси, етокси, ппропокси, i-пропокси и п-бутокси.
“Алкоксиалкил” означава алкидна група съгласно даденото определение, заместена с алкоксигрупа, съгласно даденото по-горе определение.
“Аралкил” означава алкилна група, замес5 тена с арилен радикал, като в случая “арил” означава фенил или фенил, заместен с един или повече субституенти, които могат да бъдат алкил, алкокси, амино, нитро, карбокси, карбоалкокси, циано, алкил амино, хало, хидро, хидроксиалкил, меркаптил, алкилмеркаптил, карбалкил или карбамоил.
“Карбалкокси” означава карбоксилов субституент, естерифициран с някакъв алкохол от формулата СН2п+1ОН, където η е от 1 до около 6.
“Халоген” (или “хало”) означава хлорин (хлоро), флуорин (флуоро), бромин (бромо) или йодин (йодо).
“Хетероциклил” означава пръстеновидна структура с от около 4 до около 10 звена, в която един или повече от атомите в пръстена е елемент, различен от въглерода, например Ν, О или S.
Представителни хетероциклични групи са групи, съдържащи Ν6 субституент на съединенията от формула 1, са следните:
Предпочитаните хетероциклични групи съдържат незаместени или заместели тиенил-, тиазолил- и бензотиазолилови групи, в които субституенти могат да бъдат един или повече члена на групата на алкокси, алкиламино, арил, карбалкокси, карбамоил, циано, хало, хидрокси, меркаптил, алкилмеркаптил или нитро.
“Хидроксиалкил” означава алкилна група, заместена от хидроксирупа. Предпочитат се хидроксигрупи с по-нисш алкил. Например предпочитаните групи съдържат хидроксиметил, 2-хидроксиетил, 2-хидроксипропил и 3-хидроксипропил.
“Предлекарствено средство” означава някакво съединение, което само по себе си може да е или може да не е биологически активно, но което с помощта на метаболични, солволитични или други физиологични средства може да се превърне в биологически активна химическа субстанция.
“Кардиопротекция” обхваща въздействията, с чиято помощ миокардът става по-слабо чувствителен към исхемичното увреждане и към ин35 фаркт на миокарда, вследствие на миокардна исхемия.
“Облекчаване на исхемичното увреждане” означава предпазване или редуциране на исхемичното увреждане на миокарда вследствие на миокардна исхемия.
“Ограничаване големината на инфаркта на миокарда” означава редуциране на големината на инфаркта или предотвратяване на инфаркта, дължащ се на исхемия на миокарда.
Съединенията съгласно формула I включват препоръчително един хирален (асиметричен) център. Така например, предпочитани съединения, притежаващи такъв асиметричен център, включват съединения, в които например X е изопропилен, имат конфигурация R или S и при това конфигурацията R е най-вече предпочитана. Изобретението включва отделни стереоизомери и комбинации от тях. Отделните изомери са изготвени или изолирани с добре известните за целта методи или с помощта на описаните в изобретението методи.
Съединенията от изобретението могат да се прилагат във вид на свободна основа, във вид на киселинно-присъединителни соли или като хидрати. Всичките тези форми влизат в обхвата на изобретението. Киселинно прибавените соли представляват просто една по-удобна за използване форма. Фактически - използване на солната форма се равнява на използването на основната форма. Киселините, които могат да се използват за изготвяне на киселинно добавените соли, включват за предпочитане такива киселини, които, когато бъдат комбинирани със свободната основа, образуват фармацевтично приемливи соли, т.е. соли, чиито аниони са нетоксични за реципиента във фармацевтични дози на солите, така че полезните антихипертензивни, кардиопротективни антиисхемични и антилиполитични въздействия на свободната основа да не бъдат елиминирани в резултат на странични въздействия, приписвани на анионите. Въпреки че се предпочитат фармацевтично приемливите соли на съединенията, предлагани от изобретението, могат да бъдат полезни всички киселинно прибавени соли в качеството им на източник на свободна основа, даже когато дадена сол сама по себе си се включва само като междинно възникващ продукт, например, когато солта е получена само за да се осъществи пурификация и идентификация или когато същата сол се използва като междинно съединение при получаването на дадена фармацевтично приемлива сол чрез процеси на йонен обмен.
Фармацевтично приемливите соли съгласно изобретението са соли, получени от следните киселини: неорганични киселини, като солна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, сулфаминова киселина, и неорганични киселини, като оцетна киселина, лимонова киселина, млечна киселина, винена киселина, малонова киселина, метансулфонова киселина, фурмарова киселина, етансулфонова киселина, бензенсулфонова киселина, р-толуенсурлфонова киселина, циклохексилсулфаминова киселина, хининова киселина и др. Съответстващите киселинно добавени соли се състоят от следните соли: хидрохлорид, сулфат, фосфат, сулфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартарат, метансулфонат, фумарат, етан- сулфонат, бензенсулфонат, р-толуенсулфонат, циклохексилсулфонат и хинат.
Киселинно добавените соли на съединенията съгласно изобретението обикновено са приготвени или чрез разтваряне на свободна основа във воден или водно-спиртен разтвор или друг подходящ разтворител, съдържащ съответната основа, и изолиране на солта чрез изпаряване на този разтвор, или чрез поставяне във взаимодействие на свободната основа и киселината в някакъв органичен разтвор, при който случай солта се отделя направо или може да се получи чрез концентрация на разтвора.
В обхвата на формула I са включени групи съединения, които могат да се характеризират в общи линии като N 6-хететроциклик-заместени аденозини; N 6-хетероциклик-заместени карбоциклични аденозини (или като алтернатива, дихидрокси N б-хетероциклик-заместени-9-аденил] циклопентани) и N - окисите им, както и N6хетероциклик-заместени-N’-1 -деазааристомицини (или като алтернатива, дихидрокси [7-хетероциклик-заместени [4,5,-Ь-] имидазопиридил] циклопентани) . Също в обхвата на формула I са и 5’-алкилкарбо - ксамидните производни на аденозините, карбоцикличните аденозини и 1-деазааристеромицините, производните на съединенията от посочените групи, в които са заместени едната или и двете 2-или 3-хидроксилни групи на циклопентановия пръстен, или в случай на групи съединения, съдържащи рибозна група - 2’или 3’-хидроксилните групи на рибозния пръстен. Такива производни могат да се състоят от биологично активна химическа субстанция, използвана с успех при лечението на хипертензия и исхемия на миокарда, а също така и като диопротективни и антилиполитични средства, или пък да послужат като преддрога за биологично активни съединения, които са образувани от същите съединения при физиологични условия.
Репрезентативните съединения съгласно изобретението включват: М6-[транс-2-(тиофен2-ил) циклохекс-4-ен-1 -ил] аденозин;
N6- [транс-2-тиофен-З-ил) -циклохекс-4ен-1 -ил] аденозин;
N6- [транс-2- (тиофен-2-ил) циклохекс-4ен-1-ил]аденозин-5’-1Ч- етил карбоксамид;
N6- [2- (2) -аминобензотиазолил) етил] аденозин; N6- [2- (2’-тиобензотиазолил) етил] аденозин;
N6- [2- (6’-етокси-2’-тиобензотиазолил) етил] аденозин; N6- [2- (2’-аминобензотиазолил) етил аденозин-5’-М-етил карбоксамид; N6- [2-(2’аминотиазолил)етил] карбоциклик аденозин.5’-14етил карбоксамид; 1Ч6-[2-(4’-метилтиазол-5’-ил) етил] аденозин; N6- [2- (2’-тиазолил) етил] аденозин; N6- [(Ю-1-(5’-хлоротиен-2’-ил)-2-пропил] аденозин-5’-Г4-етил карбоксамид;
N6- [2- (2’-метил-4’-тиазолил) -) -етил] аденозин; Н6-[(И)-1-метил-2-(2’-бензо[Ь]тиофенил)етил]аденозин; N6- [2-(4-метил-5”-тиазолил) етил карбоциклик аденозин-5’-М-етил-карбоксамид;
N6- [2-(2”-тиазолил) етил] карбоциклик аденозин-5’-М-етил карбоксамид;
N6- [2- (4’-фенил-2’-тиазолил) етил] аденозин;
N6- [ (R) -1 - (5”-хлоро-2”-тиенил) проп-2ил] карбоциклик аденозин-5’-К-етил-карбоксамид; (-)-(-) Ц6-[тиофен-2”-ил)етан-2-ил] карбоциклик аденозин-5’-Ь1-етил карбоксамид;
N6- [ 1 - (тиофен-3-ил) етан-2-ил] карбоциклик аденозин-5’-метил карбоксамид;
N6- [ (R) -1 - ((тиофен-2-ил) προπ-2-ил) -] карбоциклик аденозин-5’-М-етил карбоксамид; N6- [1-(тиофен-2-ил)етан-2-ил]-№ -1-деазааристеромицин-5’-1Ч-етил карбоксамид; N6-[(R)-1((тиазо-2-ил)- проп-2-ил)]аденозин-5’-1Ч-етил карбоксамид; N6- [ (R) -1 - (5’-хлоротиен-2-ил) -2бутил] карбоциклик аденозин-5’-Ц-етилкарбоксамид;
N6- [ 1 - (тиофен-2-ил) -2-метилпропил] адеho3hh-5’-N- етил карбоксамид; Ц6-[2-(4’-метил2’-тиазолил)етил аденозин; (-)-[2S-[2 ,3 -диметилметилендиокси-4- - [N6- [2- (5-хлоро-2тиенил) - (1R) -1 -метилетил] амино] -9-аденил] циклопентан]-1Р- N-етилкарбоксамид; (2S)-2a, 3αдихидрокси-4-β [Ν6- [2-(5-хлоро-2-тиенил)(1R) -1 -метилетил] амино-9-аденил] циклопентанΙβ-Ν-етилкарбоксамид; (2S)-2a, 3 α,-дихидрокси-4-β [N6-[2-(5- хлоро-2-тиенил)-(1Е)-1-метилетил] амино-9-аденил] циклопентан- 1 β-Ν -етилкарбоксамид-N1-оксид; 1S-[1 a, 2 β,3 β, 4α, (S)]]4-[7- [ [2- (5-хлоро-2-тиенил)-1 -метилетил] амино] -ЗН-имидазол [4,5-b] пиридин-3-ил J-N-етил -2, 3 - дихидроксициклопентан-карбоксамид ;
[1S-[1 a,2 β,3 β,4α ] ]-4-[7-[ [2-(3-хлоро2-тиенил) -1 -етил етил] амино] -3-ил-имидазол [4,5Ь] пиридин-3-ил ] -№етил-2,3-дихидроксициклопентан-карбоксимид; [1S-[1 a,2 β,3 β,4 a]]-4-[7[ [2- (2-тиенил) -1 -изопропилетил] амино] -ЗН-имидазол [4,5-b] пиридин-3-ил] N- етил- 2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид ,[1S-[1 a,2 β,3 β,4 a(S*)] ]-4-[7- [ [2-(3-хлоро-2-тиенил)-1-1етилетил] амино] -ЗН-имидазол [4,5-Ь] пиридин-3ил] -1Ч-етил-2,3-дихидроксициклопентан-карбоксамид; [1S-[1 a,2 β,3 β,4α (S*)I]-4-[7-[[2-(2тиенил) -1-метилетил] амино] -ЗН- имидазол [4,5Ь] пиридин-3-ил] -М-етил-2,3-дихидроксициклопентан карбоксамид; ; [1S-[1 a,2 β,3 β,4 α]]-4[7- [ [2- (5-хлоро- 2-тиенил) - 1-етилетил] амино]
ЗН-имидазол [4,5-Ь] пиридин-3-ил] -N-етил- 2,3дихидроксициклопентан-карбоксамид; (2S)-2 a,3 а-бис-метоксикарбонилокси^- [N6- [2-(5-хлоро-
2- тиенил) - (1R) -1 -метилетил] амино-9-аденил] циклопентан-1 β, -N-етилкарбоксамид; (2S) -2 α,3 α-ΛΗΧΗΛροκοπ-4β- [Ν6- [2-(5-хлоро-2-тиенил)(1R) -1 - метилетил] амино-9-аденил] циклопентан1β, -N-етилкарбоксамид етоксиметилен ацетал; (2S) -2 а, 3 а-дихидрокси-4 β- [Ν6- [2-(5- хлоро-2-тиенил) - (1R) -1 -метилетил] амино-9-аденил] циклопентан-1β,-Н-етилкарбоксамид-2,3карбонат; (2S)-2 a,3 a-бис- тилкарбамоилокси-4 β- [N6- [2- (5-хлоро-2-тиенил) - (1R) -метил- етил] амино-9-аденил] циклопентан-1 β-Ν-етилкарбоксамид; (2S)- 2а,За-дихидрокси^-[Ц6-[2-(5-хлоро-2-тиенил) - (1R) -1 -метил-етил] амино-9-аденил]циклопентан-^-Ц-етилкарбоксамид-2,3- тиокарбонат; Ν6- [2- (З-хлоро-2-тиенил) - (1R) -1 -метилетил]-2’-О-метиладенозин; N6- [2-(5-хлоро-2тиенил) - (1R) -1 -метилетил] -2’-0-метиладенозин; Ν6- [транс-5- (2 (тиенил) циклохекс-1 -ен-4-ил] -2’ О-метиладенозин.
Предпочитан клас от съединенията съгласно изобретението е описан с формула I, където R’ и R” са Н.
Друг един предпочитан клас от съединения съгласно изобретението представляват 5’-Νалкилкарбоксамид-производните на Νό-хетероциклик-заместения карбоцикличен аденозин, т. е. съединенията съгласно формула I, при които К е N; Q е СИ, и Т е R^N-C + О, или фармацевтично приемливи техни соли.
Друг един предпочитан клас от съединения съгласно изобретението са производните 5’N-алкилкарбоксамид на М6-хетероциклик-заместените N’-1-деазааристеромицини, т.е. 4- [7- [хетероциклиламино] -ЗН-имидазол [4,5-Ь] пиридин-
3- ил]-алкил-2,3-дихидроксициклопентан-карбоксамидите, или, казано с други думи, съединения съгласно Формула I, при които К е СН, О е СН2, а Т е R,-R2-C = 0,или фармацевтично приемливи техни соли.
Най-предпочитаният клас съединения изобретението включва съединения с формула I, характеризиращи се с присъствието на хирален център алфа към N6 атома на пурина или 1-деазапуринов пръстен, докато едно специално изпълнение на този клас съединения включва съединения, характеризиращи се с хирална етилова група, свързана към въглеродния атом алфа към N6азота. Особено предпочитан клас съединения се характеризират със субституентна група N6- [1 нисш алкил-2- (З-халотиен-2-ил) етил].
Най-предпочитаните изпълнения на изобретението включват съединенията (-) - [2S- [2 а,За дихидрокси-4Р- [N6- [2- (5-хлоро-2-тиенил) -1 - (R) метилетил] -амино] -9-аденил] циклопентан-1 βетилкарбоксамид, [2S- [2 а, 3 а-дихидрокси-4 β- [Ν6-1 - (R) -етил-2- (З-хлоро-2-тиенил) етил] амино] -9-аденил-] циклопентан-1 β-етилкарбоксамид, [1δ-[1α,2β,3β,4α (S*)]]-4-[7-[[2- (5хлоро-2-тиенил) -1 -метилетил] амино] -2Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-3-ил] -N-етил-2,3-дихидроксициклопентанкарбоксамид; [ 1S- [ 1 α,2β,3β,4α (S*) ] ] -4- [7- [ [2- (З-хлоро-2-тиенил) -1 -етилетил] ами- но] -ЗН-имидазо [4,5-Ь] пиридин-3-ил] Н-етил-2,3-дихидрокси-циклопентанкарбоксамид, и фармацевтично приемливите техни соли.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат изготвени с помощта на известните методи или в съответствие с поредицата от реакции, описана по-долу. Изходните материали, използвани за приготовление на съединенията съгласно изобретението са известни или се предлагат
СХЕМА НА РЕАКЦИЯ А в търговската мрежа, или могат да получат и с по-мощта на известните в практиката методи или според специфичните схеми на реакция, описани тук.
Съединенията съгласно формула I, когато
К е N , Q е ОиТе R3O-CH2, могат да бъдат изготвени чрез въздействане на предлагания в търговската мрежа 6-хлоропурин рибозид с различни хетероциклични амини, както това е посочено 10 в следващите примери.
Съединения от формула I, при които К е N, Q е О и Т е R1R2N-C=O се изготвят по подобен начин, като се започне с продукта от Схема на реакция А. При тази реакция 6-хлоропурин 15 рибозид с 2’- и 3’- хидроксилни групи на рибозния пръстен съответно защитени, се третира с някакъв окислител, например реагент на Jones, като получената киселина се третира или с дициклохексикарбодиимид (DCC), или с БОР-CI в присъствието на някакъв избран амин, за да се получи производна на 5’-алкилкарбоксамид.
(Р = защитна група)
Подходящи изходни материали за съединения с формула I, където К е N , Q е СН2 и Т е R,R2C=0, могат да бъдат изготвени, както е описано от Chen et al., Tetrahedron Letters 30: 5543-46 (1989).
Алтернативно, може да се използва Схема на реакция Б за изготвянето на такива изходни материали. При изпълнение на Схема на реакция Б производната на 4-етилкарбоксамид на 2,3-дихидроксициклопентиламин, получена съгласно описанието на Chen et al, влиза във взаимодействие с 3-амино-2,4-дихлоропиримидин. Продуктът от тази начална реакция се загрява с алдехидилами дин ацетат например с формамидин ацетат в диоксан и метоксиетанол в продължение на време, достатъчно, за да се получи затваряне на пръстена ( някъде около от 30 min до около 4 h), като при това се получава продукт, който лесно може да влезе в реакция с различни хетероциклични амини по начина, описан по-долу, така че да се получат съединенията съгласно изобретението. Редът на реакцията не е от решаващо значение. Така например, междинното съединение, получено при Схема на реакция Б, може да бъде поставено в реакция с някакъв хетероцикличен амин, след което да последва затваряне на пръстена, да се получи желаният краен продукт.
СХЕМА НА РЕАКЦИЯ Б
Различни хетероциклични амини, необходими при получаването на съединенията съгласно изобретението, могат да бъдат изготвени с една 20 или с няколко от реакциите,показани на схеми В
СХЕМА НА РЕАКЦИЯ В до Й и примери Б до Ж, от 50 до 74, дадени подолу (Het = хетероциклична група; Halo“халоген; R “ например Н или нисш алкил; Ra и Y съгласно даденото по-горе описание).
y_2JPH2)VNH2
СХЕМА НА РЕАКЦИЯ Г
ZH
1) n-BuU,THF z
2) A y»l| Rg
Й2
он
1) DEAD, РЬзР
Phthalimide —————>
2) NH2NH2 z/^nh2
Ra R2
СХЕМА НА
R3NO2 z-cho -----βBuOH
РЕАКЦИЯ Д
NO2
1) NaBH4j_
2) LAH HR
СХЕМА НА РЕАКЦИЯ Е
Нг> rd/O
СХЕМА НА РЕАКЦИЯ Ж
0 (CHR)n .CN 0
г-Д..НгН , Гт11' .(CHR)„ CN г
Л base и
... CI.Br H2S, NHs
0
JCHR)n s ППД^С| V > Д)п- 0 s
-чД ЛСНН)П JI ' '-^4nh2
2) SN HCI Ч
СХЕМА НА РЕАКЦИЯ 3
СХЕМА НА РЕАКЦИЯ И
1) №Н,ОвС
------------------------:------------------i
2) П-ВиЦ RT 3Ч^°'
(PhO)sPNj КОН
Последователността на реакциите от горната Схема И е описана в US 4 321 398, като тук информацията е ползвана по литературни данни.
Пример Б. Приготовление на 1-(тиофен-3ил)етиламин
3-тиофенкарбоксалдехид (1 mmol), нитрометан (1,5 mmol) и бета-аланин (0,1 mmol) се поставят в бутанол в продължение на 6 h, за да се получи 3-нитровинилентиохен, който се редуцира с литий-алуминиев хидрид (2,5 mmol), за да се получи желаният амин.
3-заместени тиенилалкиламини се получават чрез заместване на 3-заместени тиохени, като 3-хлортиохен, за изходния материал в дадения погоре пример Б.
Пример В. Приготовления на транс-2-(тиофен-2-ил) циклохекс-4-етиламин
Смес от 1,3-бутадиен (5ml ) и 2-нитровинилентиофен (7,0g) в толуен се загрява до 140С през нощта в за- печатана епруветка. Полученият нитроциклохексен се хидрогенизира (-35 psi Н2) (5% Pd/C МеОН) и се третира с литиево-алуминиев хидрид (2,5 g). Рацемичният транс-2-(тиофен-2-ил)- циклохексиламин се получава по стандартния начин.
Пример Г. Общо приготовление на 2-заместени тиазол амини
Смесват се бензоил хлорид и аминоетилцианид, за да се получи N-бензоил-аминоетилцианин, който влиза в реакция с водороден сулфид в амоняк, за да се получи тиоамид, който се третира с подходящ алфа-халокетон, за да се получи желаният тиазол. Третирането с 5И-солна киселина отстранява защитната бензоилна група и се получава желаният аминов продукт.
Пример Д. Общо приготовление на 4-заместени тиазолил амини
Препоръчваният синтез на 2-(2’-метил-4’тиазолил) етиламин е чрез третирането на тиоацетамид с етилов монобромоацетоацетат, за да се получи тиазолов естер, който се редуцира удачно с натриев борохидрид, за да се получи алкохол, който се преобразува в амин. Препоръчвано средство за получаване на амините представлява третирането с (1) диетил- азодикарбоксилат, трифе10 нилфосфин и фталамид, и (2) хидразинов хидрат.
Приготовлението на 4-заместени тиазол амини също може да се осъществи с помощта на горната схема на реакция, като се осъществи реак15 ция на заместен тиоамид и етилмоно- бромоацетоацетат. Превръщането на получения тиазолилов естер в амид се постига с воден разтвор на амоняк, като аминът се образува чрез редуциране с боран. Примерно поиготовление на 2-(1,1-диметил1)-тиофенил) етиламин е описано в US 4 321 398.
Диастереомерни смеси от съединенията или междинните продукти, получени в схеми на реакции от А до И, дадени по-горе, могат да бъдат отделени в самостоятелни рацемични или оптично активни анантиомери с помощта на известните методи в практиката; например с хроматография, фракционирана дистилация или фракционирана кристализация на d - или на I-тартарат, дибензоилтартарат, манделат или камфорсулфонат) солите.
Пример Е. Изготвяне на (+) и (-) транс-2(тиофен-2-ил) циклохекс-4-ениламин (Б)-(+)-бадемена киселина (0,55 eq) се прибавя в изопропанолен разтвор на рацемичен амин (3,4 g), приготвен в Пример В. Преципатьт се изрекристализира от изопропанол, за да се получат l,78goTсолта ([a]D RT=+4,13 (с+1,3, МеОН)). Амините се изолират чрез екстракция на неутрализираните соли (наситена ( NaHCO3) с СН2С12, изсушаване (Na2SO4) и концентрация, за да се получат свободни амини, частично разтворени.
Около 1 g от лявовъртящия амин ([a] DRT=25,8 (с=1 54 NeOH)) се третира с 2g 1-(-)-дибензоил тартарова киселина в метанол, като получената сол се обработва, за да се получат 0,64 g лявовьртящамин ( [a]DRT=-28,8(с=1, 65, NeOH)). Високоразрешителният анализ с помощта на ядрено-молекулярен резонанс на МРТА амида в лявовъртящия амин показва повече от 96% анантиомеричен остатък.
Около 1,6 g обогатена смес от дясновъртящ амин се третира с 3,2 g d(+)-дибeнзoил тартарова киселина в метанол. След обработката се получават 0,87 g дясновъртящ aMHH([a]DRT=H-25,8 (с = 1,67, МеОН)).
N 6-хетероциклично-заместените аденозини и карбоцикличните аденозини съгласно изобретението могат да се образуват чрез предизвикване на реакция на 6-хлоропурин рибозид или на продуктите от схеми на реакция А или Б с различни хетероциклични амини съгласно схемата на синтетизране, показана в Схема на реакция Й, къде5 ToK,P,QHTca съгласно даденото по-горе описание.
СХЕМА НА РЕАКЦИЯ Й
Мб-хетероциклично-заместените-МО-алкил-деазааристеромицини съгласно изобретение- 20 то могат да бъдат изготвени по начина, показан на Схема на реакция К.
СХЕМА НА РЕАКЦИЯ К
Съединенията съгласно изобретението могат да действат и като преддрога, включително онези съединения, в които хидроксилните групи на рибозния или циклопентановия пръстен са заместени с групи R’ и R”, както е дефинирано във
1) Pd/C, Н2 или SnCl2
2) форнамидин ацетат
3) премахната защита връзка с формула 1.
Те могат да бъдат приготвени с помощта на известните методи, като са онагледени с примерни реакции, показани в Схема на реакция Л.
СХЕМА НА РЕАКЦИЯ Л
Третирането на дихидросъединения с хлороформатов естер в присъствието на някаква органична основа например триетиламин, дава съответните бискарбонати. Алкоксиметилен ацетал може да се получи чрез третиране със съответните ортоестери в присъствието на някакво каталитично количество от р-толуенсулфонова киселина. Карбонатът може да се получи чрез третиране с Ι,Γ-карбонилдимидазол, а тиокарбонатът - чрез третиране с тиокарбонилдимидизол. Алкиловите и диалкилкарбамоилните производни могат да се изготвят чрез третиране със съответния алкил изоцианат или диалкил карбамоил хлорид в присъствието на някаква органична основа.
Съединенията от изобретението, при които Ке
N -> 0, например N -окиси, могат да се получат чрез окисляване на съответния аденозин или карбоцикличен аденозин с помощта на известните методи, пример чрез третиране с водороден пероксид в оцетна киселина.
2’-О-алкил производните могат да се по35 лучат по познатите методи, например чрез въздействие върху подходящ хетероциклил амин с 6-хлоро-9-(2’-0-метил-Р-В-рибофуранозил)-9Нпурин.
Функционални групи на изходните съединения и на междинните съединения, използвани при изготвянето на съединенията съгласно изобретението, могат да бъдат защитени с помощта на обичайните защитни групи, известни в практиката. Обичайните защитни групи за амино и хидроксилните функционални групи са описани, например в T.W. Greene, Protecttive Groups in Organic Syntesis, Wiley, New York (1984).
Хидроксилните групи могат да бъдат защитени като естери, като например производни на ацил, или във вид на етери. Хидроксилните групи в съседни въглеродни атоми могат да бъдат успешно защитени във вид на кетали или ацетали. Фактически съседните 2’ и 3’ хидроксилни групи в изходните съединения в Схеми на реакция А и Б обикновено се защитават чрез създаването на 2’,3’ изопропилиденови производни. Свободните хидроксили могат да бъдат разрушени с кисела хидролиза например, или с друга солволизна или хидрогенолизна реакция, използвани обикновено в органичната химия.
След синтеза съединенията съгласно изобретението се пречистват обикновено с течна хроматография под налягане (MPLC), върху хроматотрон, радиално ускорявана хроматография на тънки слоеве, пламъкова хроматография или колонна хроматография с помощта на кварцов гел или матрица на Florsil, последвана от кристализация. За съединения с формула I, при които К е N, Q е OrtT е И3О3-СН2,типичните системи от разтворители включват хлороформ:метанол, етил ацетат:хексан и метилен хлорид:метанол. Елюатите могат да бъдат изкристализирани от метанол, етанол, етил ацетат, хексан или хлороформ.
За съединенията с формула I, при които К е N, Q е О иТе R^N-C^), типичните системи от разтворители включват хлороформ: метанол. Елюатите могат да бъдат изкристализирани от 50100% етанол (воден).
За съединения с формула I, при които Q е СН2, К е N или СН, а Т е R,R2N-C=O, типичните системи разтворители включват метилен хлорид:метанол. Елюатите могат да бъдат изкристализирани от етилов ацетат със или без метанол, етанол или хексан.
Съединенията, за които е необходима неутрализация, могат да бъдат неутрализирани с някаква слаба основа, например натриев бикарбонат, следва измиване с метилен хлорид и луга. Про дукти, които са пречистени като масла, понякога се пулверизират с хексан/етанол преди окончателното им изкристализиране.
Друг аспект на изобретението се отнася до усъвършенстван метод за приготовлението на доказано оптически чисто производно на 2-заместен-2-амино-1-(хетероар-2-или 3-ил) етан. 2(Хетероарил)етиламини и алкидни и фенилни техни деривати се изготвят с помощта на различни 10 средства, включително и чрез редукция на 2-βнитровинилхетероарилови съединения, получени от хетероарилформалдехиди (виж например W.Foye, S.Tovivich, J.Rharm. Scien. 68 (5), 591 1979, S. Conde, et al., J.Med.Chem. 21 (9), 978 (1978), M. Dressier, MJoullie, J.Het.Chem. 7, 1257 (1970); чрез редукция на цианометилхетероарилни съединения ( виж например B.Crowe, F.Nord, J.Org. Chem. 15, 81 (1950), J.McFarland, H.Howes, J.Med. Chem., 12, 1079 (1969)); чрез реакция на разпадане по Hoffman на 2-(2-тиенил) пропил амид (виж например G.Barger, A.Easson, J. Chem.Soc. 1938, 2100) и чрез аминация на 2-(2тиенил)етилпаратолуенсулфонати - US 4 128 561.
Предлаганият тук метод представлява влизане в реакция на някаква производна на 2-заместен хирален етиленов окис с 2-или 2 ил анион на някакво хетероарилно съединение и чрез преобразуване с помощта на стереоспецифични 30 средства хидроксигрупата се превръща в споменатата реакция в аминогрупа. Методът съгласно изобретението е показан на Схема на реакция М.
СХЕМА НА РЕАКЦИЯ М
където Sub представлява някаква субституирана група в споменатия хирален етиленов окис, a Het - някаква хетероциклична група.
Предимството на метода съгласно изобретението в сравнение с методите, известни в практиката, за приготовлението на производни на 2заместен-2-амино-1 - (хетероар-2- или 2-ил) етан е, че изготвянето на стабилно оптически чисти производни става директно, за разлика от методите, при които се работи с рекамична смес, която трябва да се разтваря с други методи, за да се получат оптично чисти изомери.
Предпочитан клас на метода съгласно изобретението е, когато хетероар- 2-или 3-иловата група е заместен; или незаместен тиен-2- или -3-ил, или някаква заместена или незаместена бензотиохен-2- или -3-илова група.
Един по-предпочитан клас на метода съг18 ласно изобретението е, когато споменатият анион е образуван чрез влизане в реакция на заместен или незаместен тиофен или бензотиофен, притежаващ водороден субституент във 2- или З-позиция с някаква органометална основа в апротонен органичен разтворител.
Друг един по-предпочитан клас на метода съгласно изобретението е, когато споменатият хирален 2-заместен етиленов окис е заместен във 2позиция с някаква избрана група, съдържаща алкил, арил, триалометил и бензилокси.
Най-предпочитан клас на метода съгласно изобретениието е класът, при който органометалната основа е някакъв алкиллитиев или литиев диизопропиламид, като споменатият апротоничен органичен разтворител е тетрахидрофуран, етер, хексан или смес от тези разтворители, а споменатият хирален 2-заместен етиленов окис е някакво производно на 2-алкил етиленовия окис.
Средствата за стереоспецифично преобразуване на дадена хидроксигрупа в аминогрупа са добре известни в практиката (виж например Mitsunobu, Synthesis 1981 (1), 1).
Ясно е, че-(Д)- или (8)-2-заместената-2хидрокси-1-хетероарилетаново производно може да се получи директно, както това е описано погоре, като се използва производно на съответен (S)- или (R)-2-заместен етиленов окис в качеството на изходен материал, или при положение, че се налага или се желае, като полученият (R) или (S) -2-заместен-2-хидрокси-1 -хетероарилетан бъде преобразуван на съответна производна на (S) или (R) -2-заместен-2-хидрокси-1- хетероарилетан, като се използват добре известните за методи за преобразуване на конфигурацията при хидроксигрупата (виж например Mitsunobu, Syntesis 1981 (1), 1).
Едно специфично изпълнение на метода съгласно изобретението е следното : а) заместен или незаместен тиофен или бензотиофен, притежаващ водороден субституент във 2- или З-позиция , се третира с бутиллтий в смес от тетрахидрофуран и хексан при понижена температура, например при температура около -30 С, достатъчно продължително, за да се получи анион на споменатия тиофен или бензотиофен; б) след това се добавя (S) или (R) 2-алкил етиленов окис и сместа се оставя да предстои при малко по-висока температура, например при около 0° С достатъчно дълго време, за да се образува съответна производна на (R) или (S ) 2-алкил-2-хидрокси-1тиенил или бензотиохенил етан ; и в) като след това със стереоспецифични средства хидроксигрупата на етановото производно се преобразува в аминогрупа.
Методът съгласно изобретението се пояснява със следващите примери 50-74.
Примери за изпълнение на изобретението
В примери 1- 3 се описва приготовлението на прекурсорните съединения, използвани при изготвянето на съединенията съгласно изобретението, описани по-долу.
Пример 1. Поиготовление на 6-хлоро-2’,3’диметил-метилендиокси И-5’-етил карбоксамидо аденозин
Стъпка 1: 2’,3’-диметилметиленова производна на 6-хлоропурин рибозид
6-хлоропурин рибозид (31,5g), триетилортоформат (73 g ) и TsOH(19,8 g)ce размесват в 600 ml ацетон, като се бъркат в продължение на 2 h при температура на реакцията. Разтворът като реактивна смес се концентрира ин вакуо, комбинира се с етилов ацетат, измива се с наситен разтвор на NaHCO3 и солна луга, изсушава се (Na2SO4) и се концентрира, за да се получи 2’,3’диметилметиленова производна на 6-хлоропурин рибозид като бяло твърдо тяло.
Стъпка 2: 6-хлоро-2’,3’ диметилметилендиокси-аденозин-5’-карбоксилна киселина
Продуктът от Стъпка 1 (10 g ) се подлага на окисляване по Jones, като киселината се екстрахира от етиловия ацетат с 2,5% разтвор от NaOH и водната част се измива с етилов ацетат, подкиселява се с концентрирана HCI и се екстрахира с етилов ацетат. Органичният слой се измива с Н2О и солна луга, изсушава се (Na2SO4), филтрира се и се концентрира ин вакуо до сухо състояние, като се получава желаната 5’-карбоксилна киселина.
Стъпка 3: 6-хлоро-2’,3’-диметилметилендиокси- 1Ч-5’-етил карбоксамидо аденозин
Продуктът от Стъпка 2 (5,7g) се разбърква с ВОР-С1 (бис.2(2-оксо-3-оксацоладинил)фосфеник хлорид) (4,26g) и триетиламин (2,33 ml) в 100 ml метиленов хлорид в продължение на 20 min при температура на реакцията. Етиламин (3,46 g) се добавя в разтвора, който се бърка в продължение на 2 h при температура на реакцията. Органичната част се измива с разреден разтвор на HCL, разредена NaOH, Н2О, солна луга и се изсушава (Na2SO4) , за да се получи крайният продукт във вид на пяна.
Пример 2. Приготовление на (+) -2S- [2 а, 3 а-диметилметилендиокси] 4-β [6-хлоро-9-аденил] циклопентан-1-Νетил карбоксамид
Стъпка 1: 5,6-диметилендиокси-2-азабицикло [2,2,1)] хептан-3-он
5,6-дихидрокси-2-азабицикло [2,2,1 ] хептан-3-он (23,5 g) (Aldrich) или изготвен съгласно процедурите, описани от Cermak, Vince, Nucleic Acid Chemistry, Imporoved and New Synthetic Procedures, Methods and Techniques, Part Three, page 26 (J.Wiley 1986), се разтваря в ацетон (150 ml), съдържащ 2,2-диметоксипропан (185 ml) и р-голуенсулфонова киселина (5,25 g) , като сместа се рефлуксира (нагрява се с обратен хладник) в продължение на 10 min, охлажда се, третира се с NaHCO3(9,3 g) и се концентрира ин вакуо. Остатъкът се разтваря в СН2С12, измива се с луга, изсушава се над MgSO4 и разтворът се изпарява до получаване на масло. Маслото се хроматографира SiO2 (4;1, етил ацетат хексан ) до 17,0 g (63%) кора от бяло твърдо вещество (тР 152-154°С)
Стъпка 2: (+) -4 -амино-2а, За-диметилендиокси-циклопентан-1 β-Ν-етил карбоксамид
А) 5,6-диметилендиокси-2-азабиоциклс [ 2,2,1]хептан-3-он (5g ), получен в Стъпка е, се третира с етиламин (15 ml) при температура 140 С в продължение на около 7 h. Полученият продукт се пречиства с пламъкова хроматография (СН2С12/ СН3ОН/ Ν,Ν-диметил етиламин, (90/7/3), за да се получи (± )4-амино-2 а,3 а-диметилендиокси циклопентан-1 β-етилкарбоксамид (5,8 g).
Б) Третирането на рацемичния амин (13,1 g), приготвен както е описано в част А, с D-дибензоилтартарна киселина (21,6 g) изисква 15,1 g от някаква енантиомерично чиста сол [a] D RT =+70,1 (С.1,77,СН3ОН). Солта се разтваря в 10% воден разтвор на NaOH и водната фаза се екстрахира с етилов ацетат. Комбинираните органични слоеве се промиват с луга, изсушават се над MgSO3 и разтворителят се отделя, за да се получи оптично чисто съединение [a]DRT=+31,4(C. 1,40, МеОН).
Стъпка 3: 4-3-(3-амино-4-хлоро-2-пиримидиниламино)-2,3-диметилен-диоксициклопентан1 -N-етил-карбоксамид
Кондензация на (+)4 р-амино-2 а, 3 а-диметилендиоксициклопентан-1 β-етил карбоксамид (2,10 g), получен в Стъпка 2, част Б, с 3-амино2,4-дихлоропиридин (1,5 g) в п-бутанол (70 ml), съдържащ триетиламин (3 ml), в продължение на около 14 h на флегма, последвана от отстраняване на разтворителя ин вакуо, дава масло, което се разтваря в етилов ацетат и се измива с воден разтвор на NaHCO3. Органичният екстракт се изсушава над Na2S4O и се концентрира ин вакуо, за да се получи оптически чисто съединение [a] dRT =+15,8 (С.41,48, СН3ОН) .
Стъпка 4: (+)-4р-3-(3-амино-4-хлоро-2пиримидимидинил-амино)-2 а,3а-диметилен диоксициклопентан (2,10 g), формамидин ацетат (1,85 g) в метоксиетанол (2 ml) и диоксан (80 ml) се размесват при 70 С в продължение на около 3 h. Сместа се охлажда до стайна температура и разтворителят се отстранява ин вакуо. Остатъкът се разтваря в етилов ацетат, който се измива с водна NaHCO3, и луга, органичният ексткракт се изсушава върху Na2S04, концентрира се ин вакуо и се пречиства с пламъкова хроматография (метилен хлорид/метанол 95:5), за да се получи чист (+)- [2а, За-диметилметилендиокси] -4β- [6-хлоро-9 аденил] циклопентан-1 β-етилкарбоксамид (1,45 g).
Като алтернатива, оптически чисти производни на 2а,За незащитен диокси-4Р-6-заместен9-аденил-циклопентан 1 β-Ν-етил карбоксамид могат да се приготвят с помощта на схемата на реакция, приложена в пример 3.
Пример 3. Приготовление на 2S-[2a, 3aциклохексилиден диокси ]-4β- [Н6-(2-тиенетан2-ил)-9-аденил ] циклопентан-1 β-Ν-етил карбоксамид
Стъпка 1: 4р-етилен-2а, За-[ циклохексилидендиокси]циклопентанон (-) -2 а,3 а- [циклохексилидендиокси ] -4циклопентенон (2,5 g), получен при спазване на процедурата, описана от Borchardt et al., J.Org. Chem., , 1987, 52, 5457, се прибавя във вид на разтвор в THF (5 ml) към смес от винил-магнезиев бромид (15,2 mmol ) Cui (15,2 mmol ) в THF (100 ml ). Тази смес се държи при -78 С в инертна атмосфера в продължение на около 2 h, загрява се до 0 С и се третира с наситен воден разтвор на NH4C1. Органичната фаза се измива със солна луга, изсушава се върху MgSO4 и се концентрира ин вакуо, като остава жълто масло, което се пречиства с пламъкова хроматография (метилен хлорид, 100%), за да се получат 2,9 g от желаното съединение във вид на масло.
Стъпка 2: 4р-етилен-1-р-хидрокси-2а,Зациклохексилидендиокси] циклопентан
3.95 ml 1М разтвор от диизобутил алумининиев хидрид в тетрахидрофуран се прибавя към разтвор на THF (75 ml) и кетон, получени в Стъпка 1 (0,73 g), като се охлажда до -78 С. Сместа се затопля до -40 С в продължение на около 2,5 h третира се с 2N NaOH (5 ml), затопля се до стайна температура и се бърка в продължение на 1,5 h. Водната фаза се екстрахира с диетилов етер и комбинираните органични фази се измиват със солна луга, изсушават се над MgSO4 и се концентрират ин вакуо до жълто масо, което се пречиства с пламъкова колонна хроматография (метиленов хлорид/метанол, 95:5), за да се получи 0,65 g чист продукт във вид на вискозно масло.
Стъпка 3: 4Р-етилен-^-трифлорометансулфонил-2а,3а- [циклохексилидендиокси] циклопентан
Разтвор от 43-етилен-1р-хидрокси-2а,3а[циклохексилидендиокси]-циклопентан (0,65 g) в метиленов хлорид (5 ml) и пиридин (0,24 ml) се прибавя към добре разбъркан разтвор на трихлурометил сулфонилов анхидрид (0,49 ml) в метиленов хлорид (25 ml) при 0 С в присъствието на аргон. След около 20 min се прибавя луга към реакционната смес, органичната фаза се изсушава върху Na2SO4 и разтворителят се отстранява ин вакуо, за да се получи желаният продукт във вид на оранжево масло, което се използва без понататъшно пречистване.
Стъпка 4:1-β-етилен [2а, За-циклохексилидендиокси] -4-β- [Ν6- (2-тиенилетан-2-ил) 9аденил]циклопентан
Разтвор от Νό-тиохенилетил пурин (2,13 g), NaH (50% маслена дисперсия 0,35 g) и 18-кроун6 (0,15 g) в DMF (60 ml) се прибавя към разтвор от 4р-етилен-13-трифлуорометилсулфонил-2а, За- [циклохексилидендиокси] циклопентан, приготвен в Стъпка 4, в DMF (2 ml) при температура 0 С. Сместа се бърка при 0 С в продължение на около 8 h, третира се с наситен разтвор на NH4C1, разтворителят се отстранява ин вакуо и остатъкът се комбинира с етилов ацетат (100 ml) и луга. Органичният слой се суши върху MgSO4 и се концентрира ин вакуо, полученият суров продукт се пречиства с пламъкова хроматография (метиленов хлорид/метанол 99:1), за да се получат 0,85 g чист продукт.
Стъпка 5:2S [2а,3а-циклохексилидендиокси ] -4β- ПЧ6-(2-тиенилетан-2-ил) -9-аденил] циклопентан-1-Р-1Ч-етил харбоксамид
Разтвор от 1β-ετιυΐ6Η-[2α, За-циклохексилидендиокси] - 4β -[N6-(2-THeHHneTaH-2-Hn)-9аденил] циклопентан (0,32g) в 2 ml бензен се добавя към бензенов разтвор на калиев перманганат (0,29 g) и 18-крон -6 (0,016 g) при температура 0 С. Реакционната смес се държи при стайна температура в продължение на около 6 h, добавят се 5% воден разтвор на NaOH (15 ml ) и водната фаза се филтрира през филтър CeliteR, подкиселява се до pH 5 с 1 N НС1 и се екстрахира с етилов ацетат. Органичните екстрахирани фази се изсушават над MgSO4H се концентрират ин вакуо, за да се получи 0,1 g [2а,3а-циклохексилидендиокси] -4-β- [Ν6- (2-тиенилетан-2-ил) -9-аденил] циклопентан-Ι-β-карбоксилат във вид на жълто масло, което се разтваря в метиленов хлорид (4 ml), съдържащ дициклохексил карбодимид (DCC) (0,044 g). Към сместа се добавя етиламин (0,4 ml) и се оставя да се бърка при стайна температура в продължение на около 18 h, разтворителят се отстранява ин вакуо и полученият суров продукт се пречиства с пламъкова хроматография (метиленов хлорид/метанол 98:2), за да се получи 0,077 g от чистия продукт.
Пример 4. Приготовляване на N 6- [транс2- (тиофен-2-ил) циклохекс-4-ен-ил] аденозин
Транс-2- (2’-тиофенил) -циклохекс-4-ениламин (0,3g), получен съгласно метода, описан в пример В, 6 -хлоропурин рибозид (0,28 g) и триетиламин (0,27 ml) в 20 ml етанол се загряват до флегма в продължение на една нощ в присъствието на аргон. Реакционната смес се охлажда до температура на реакцията, разтворителят се отстранява и остатъкът се пречиства с помощта на MPLC (хлороформ:метанол; 95:5), последвано от изсушаване ин вакуо при около 80° С, за да се получи крайният продукт във вид на твърдо вещество, М.Р. 105110 С, анализ по елементи C20H23NJO4S).
Пример 5. Приготовляване на N6-[TpaHC1 - (тиохен-2-ил) циклохекс-4-ен-1-ил аденозин-5’N-етилкарбоксамид
Стъпка 1: (+) транс-2-(тиофен-2-ил)циклохекс-4-енил- амин и 2’,3’-диметилметилендиокси производната на 6-0- NECA влизат във взаимодействие при условията, описани в пример 4, за да се получи 2’,3’-диметилметилендиокси производна на крайния продукт.
Стъпка 2: 2’,3’- диметилметилендиокси производната на желания продукт се смесва с трифлуорооцетна киселина/вода (90:10) в продължение на 30 min при температура на реакцията, неутрализира се чрез бавно наливане на сместа в наситен разтвор от натриев бикарбонат и се екстрахира с метиленов хлорид. Водният слой се екстрахира с метиленов хлорид , а органичните пластове се комбинират, измиват се с луга, из сушават се над магнезиев сулфат и се филтрират, а филтрираният бистър разтвор се изпарява. Остатъкът се пречиства с пламъкова хроматография (метиленов хлорид:метанол 9:1), за да се получи чрез изсушаване ин вакуо крайният продукт във вид на бяла стъклоподобна пяна, М.Р.112-117°С, C„H,eNO,S.
Пример 6. Приготовление на (-) - [2S- [2α, За.-дихидрокси-4-β- [Ν6-2- (5-хлоро-2-тиенил) (1R) -1 -метилетил] амино] -9-аденил] циклопентан] -1 -β-Ν-етилкарбоксамид
Стъпка 1: Оптически чист (+) - [2S- [2а,Задиметилметилендиокси] -4-β- (6-хлоро-9-аденил ] циклопентан-1 -β-Ν-етилкарбоксамид, приготвен съгласно описанието в пример 2, и 2’Р-(5-хлоротиен-2-ил)-2-пропил амин, [a]DRT= 15,6 (С ,3 7, СН3ОН), получен съгласно описанието в пример 4, се комбинират по начина, описан в пример 4, осигуряващ 2,3-диметилметилендиокси производната на крайното изделие.
Стъпка 2: Диметилметилендиокси производната от Стъпка 1 се загрява в 5 ml 50% водна мравчена киселина до флегма в продължение на
ТАБЛИЦА 1 около 3 h. Охладената смес се изпарява, към твърдия остатък се прибавя толуен и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в етилов ацетат, измива се с натриев бикарбонатов разтвор и 5 луга, изсушава се, филтрира се и се изпарява, за да се получи след престояване в сушилна пещ през нощта бяло твърдо вещество (0,24.0 g), М.Р.
188-4 С, Cjo, HjjNjSOjCI, [a]DRT - 86,49 (С.5,5, МеОН).
Примери 7-29, 31-34. Като се спазват общите процедури от примери 1-6, дадени по-горе, се изготвят съединенията изобретението, включени в таблица 1.
В примери 7-21и31,32 хетероцикличен 15 амин се смесва с предлагания от търговската мрежа 6-хлоропурин-рибозид; в примери 22 и 23 хетероцикличен амин влиза в реакция с Νό-хлоро-5’-Н-етилкарбоксамидоаденозин, а в примери 24-31, 33 и 34 хетероцикличният амин взаимо20 действа или с (±) или с (+)-[2S- 2а,3а-диметилметилендиокси-4-β- (6-хлоро-9-аденил) -циклопентан- 1 -β-Ν-етилкарбоксамид.
ПРИМЕР/ СХЕМА АМИН ПРОДУКТ М.Р./°С
1 2 3 4
ц^-[транс-2-(тиофен-2-ил)~ 165-170 циклоас-ексгХ-нлфаденозин }}6-[транс-2-(тиофен-3-ил)- 99-105 циклохекс-4-ен-1-ил]аденозин
Н^-[2-(2’-анинобензотиазолил)е'гил]адс11ознн
218-219
10(B)
N6-[2-(2’ -тиобспзотиазоз тиалил)-етил]аденозин
149-150 н^-[2“(6,-етоксил-2,-тион^ензотиазол плети л]аденозин
154-155
14(3)
16(Х)
N&-[2-(4’-метилтказол-51ил)-202-203 етил]аденозин ¢/,-(2-(2 ’ -тиазолил)етил ]- 181-183 аденозин №-[2-(2’-метил-4’-тиазо- 116-118 з£1лил)-етил ) аденозин
N6-((R)l-MCTHn-2-(2’6eH- 133-134 зо-[ъ^тиофенил(етил]адепо-г· ι а ' аии
N%[2-(4? -фенил-2 ’ -тиазолил )-етил]аденозин
124-126
17(И) N6- [2-(1,1-диметил-2’тиофенил)етил ]аденозин 172-176
18(Ж) 1 [2-(4’-метип-2’-тиазолил)-метил ]аденозин 104-105
19(Ж) Q N [4-фенил-2-тиазолил)- метил ]аденозии 1 137-139
1
20(Г)
N 1.1-(тказол-2-ил)проп- 99-106
2-ил ]-аденозип
N ^-(1-(5 -хлоротиен-2 - 135-136 ил)-2-6утцл Зздснозип
Ν®-[ ·ι·ρ3Ηο-2.-(τΗθφβΗ-2-Η>ι)- 108-112 цкклохске-4-с!Н-1-ил] аде-ι
НОзип-5-n-етил карбокса23 (Br) (3) (*) (Г) (Д)
Oh—“·
Νθ-[2-(2’-(аминобензотиазолил)етил ]аденозикS-N-ети» карбоксамвд '123-124 (+ .)-цб-[2-(4’’-метии-5- 92-93 тиазолил)етил]карбоцикдик аденозин-5’-м-етил карбоксамид (- )-и^('(2,.'-тиазолил) 170
CTHrtJ-карбоциклик аденозин-5’-№етил карбоксамид (-) (N 6-[ тиофен-2-нл)етан-185-187
2-ил] карбоцикпик аденозин-5N-етнл карбоксанид (-)л 6 [(R )-1-(тиофен-2- 85-87 ил)проа-2-нл] карбоцикпик адеиозин-5’-К-етил карбос ксамнд (ί)-Ν 6- (1-(тиофен-3-ил) 195-19В атал-2-ид! карбоциклхк ален1>зин-5’“К-етаи карбокг.вмил (-)-К^-[2-(2’-аминобен- '209-211 зотиазолил)етип]карбоциклик аденозин-5’-Иетил карбоксанид
N^-[l-eTHn-2-(3(xnopo- 137-139, тнеи-2-ил)етил]аденозин й6-[1-метил-2-(3(хлоро- 137-139 тиен-2-ил)етил]аденозин (-)-[2S-[2и, ЗЦ-дихидрок- 88-91 си-4Д-[И^-[2-(3-хлоро-2тиенип)1(К,$)-етилетил]амк» но]-9-аденкл]циклопентан-14 -етил карбоксамид (-)-[28-[2а,Зьс-дихидрок- 95-96 CH-4/6-[N^-[2-(3-xaopo-тиенил)-1(К)-етилетил] амкно]-9-аденип]циклопентан- 0 -етил карбоксамид a - оптично въртене на алкохолния прекурсор на амина:
[a]RT = + 14,9° (С.1,27, СН3ОН) b - оптично въртене на амина: [a]RT- 25,80 (С. 1,67, СНЗОН) е - оптично въртене: [a]RT= 15.6° (С.3,04, СН3ОН) d - амин, влязъл в реакция с 2’3’- изопропилиденовата производна на №-хлоро-5’-М-етиленкарбоксамид аденозин; свалянето на защитата се извършва съгласно процедурата от пример 11.
Пример 30. Приготовление на (±)-Ν6-[1(тиофенил-2-ил) етан-2-ил] -Ν’ -1 -деазааристеромицин-5’-М-етил карбоксамид
Стъпка 1: 2-хлоро-3-нитро-4- [2-2-тиофенил)етил аминопиридин
Смес от 2,4-дихлоро-З-нитропиридин (1,5 g), 2-аминоетилофен (lg) и триетиламин (5 ml) се загрява до флегма в EtOH (60 ml). Реактивната смес се охлажда, разтворителят се изпарява и остатъкът се хроматографира върху силициев гел (10% хексан/CHjClj) за получаване на желания допълнителен продукт.
Стъпка 2: (±) Ιβ-Ν-етил карбоксамид-2а, За-изопропилидендиокси^- [2- (З-нитро-4- [2(2-тиофенил) етил] аминопиридил) амино] циклопентан
Смес от тиофениламино пиридин от Стъпка 1 (1,8 mmol), (±) Ιβ-Ν-етил карбоксамид^амино-2а, За-изопропилидендиокси- циклопентан (0,3, g) и триетиламин (0,3 ml) се загрява до флега в нитрометан (15 ml) в продължение на около 5 h. Разтворителят се отстранява и остатъкът се поставя в метиленов хлорид, хроматографира се на силициев гел (2% метанол/ хлороформ), като се получава твърд продукт, предназначен за използване в следващата стъпка.
Стъпка 3: (±)l-N-eTwi карбоксамид-2а, 3α-Η3θπροπΗΠΗΑεΗΑΗθΚ0Η-4β- [2- (З-амино-4- [2(2-тиофенил)етил ] аминопиридил) амино циклопентан
Смес от нитросъединението от Стъпка 1 (0,39 g) , Pd/C (0,01 g) в етанол (7 ml ) се размесва във водородна атмосфера в продължение на около 5 h. Катализаторът се филтрира и филтратът след изпаряване дава маслена субстанция, която се пречиства върху флоризил (10% метанол/метилкен хлорид), за да се получи желаното съединения в твърд вид.
Стъпка 4: (±)-N6- [1-(тиофени-2-ил)етан2-ил] - Ν’-1-деазааристеромицин-5’-етил карбоксамид
Смес от аминосъединението от Стъпка 3 (0,31 g) и формамидин ацетат (0,72 g) в метоксиетанол (30 ml) се загрява до флегма в продължение на около 3 h. Реакционната смес се охлажда, разтворителят се изпарява и към остатъка се прибавят вода (5 ml) и мравчена киселина (5 ml). Киселата смес се загрява до 50 С в продължение на около 5 h, след което разтворителят се отделя и остатъкът се хроматографира върху силициев гел (10% метанол/метилен хлорид), за да се получи масло, което се реизкристализира от етил ацетат до желания продукт във вид на кристалинно твърдо вещество, М.Р. 155-156°С.
Оптически чистото съединение се получава, като се използва -top-енантиомер на циклопентановия амин в Стъпка 2.
Пример 35. Приготовление на (2S)-2a,3aдихндрокси-4Р- [N 6- [2- (5-хлоро-2-тиенил) - (1R) метилетил] амино-9-аденил] циклопентан-1 β-Νетилкарбоксамид-N1 -окис
Разтвор от 25-2а,За-дихидрокси^- [Ν6[2- (5-хлоро-2-тиенил) - (1R) -1 -метилетил] амино9-аденил] циклопентан-1 β-Ν-етилкарбоксамид (2,25 g) и ледена оцетна киселина (20 ml) в 30% водороден прекис (1 1) се бърка в продължение на 4 дни при стайна температура и сместа се концентрира ин вакуо. Остатъкът се пречиства с пламъкова храматография, разрежда се с 20% метанол в етилов ацетат, след което се бърка с горещ метанол и се филтрира, за да се получи желаният продукт М.Р. 240°С.
Пример 36. Приготовление на [1S- [1α,2β, 3β,4εχ (S*) ] ] -4- [7- [ [2-(5 (хлоро-2-тиенил)-1-метилетил] амино-ЗН-имидазо [4,5-Ь] пиридин-3ил] -Ν-етил-2,3-дихидроксициклопентанкарбоксамид
Стъпка 1: Приготовление на 2-хлоро-4- [2(5-хлоро-2-тиенил) - (1R) -1 -метилетил] амино-3нитропиридин
Като се използва в основни линии процедурата от пример 30, Стъпка 1 и се направи пречистване на суровия продукт с помощта на пламъкова хроматография, разреди се с градиент от 10 до 30% етилов ацетат в хептан, се получава желаният продукт от 2- (5-хлоро-2-тиенил) - (1R) 1 -метилетиламин.
Стъпка 2: Приготовление на (-)-Ι-Ν-ετιυι2α,За-изопропилидендиокси^- [4- [2- (5-хлоро2-тиенил) - (1R) -1 -метилетил] амино-З-нитро-2пиридил]амино-циклопентанкарбоксамид
2-хлоро-4- [2- (5-хлоро-2-тиенил) - (1R) -1 метилетил] амино-3-нитропиридин (0,68 g), (-)
-Ν-ετΗΛ-2α, За-изопропилидендиокси-4р-аминоциклопентанкарбоксамид (0,381 g) и триетиламин (0,85 ml) се смесват в етанол (50 ml) и сместа се нагрява до флегма в продължение на около 18 h. Сместа се концентрира ин вакуо и суровият продукт се пречиства с пламъкова хроматография, разрежда се с 0,5% метанол в метиленов хлорид, за да се получи желаният продукт.
Стъпка 3: Приготовление на (-)-Ιβ-Ν-ετππ2α, За-изопропилидендиокси^- [З-амино-4- [2(5-хлоро-2-тиенил) - (1R) -метилетил] амино-2-пиридил] амино-циклопентанкарбоксамид (-) -1 β-Ν-ετΗπ-2α,3α-Η3θπροπΗΠΗΑβΗΑΗθκεπ-4β- [4- [2-2- (5-хлоро-2-тиенил) - (1R) -1 -метилетил] амино-З-нитро-2-пиридил] амино-циклопентанкарбоксамид (0,90 g) и тин(П) хлорид дихидрат (2,1 g) се смесват в етанол (20 ml) и сместа се загрява до 70°С в продължение на около 30 min. Сместа се пречиства върху лед, алкализира се леко с воден разтвор на натриев бикарбонат и водата се екстрахира с етилов ацетат. Разтворът с етилов ацетат се изсушава над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира ин вакуо, за да се получи желаният продукт, който се използва без понататъшната обработка в следващата степен.
Стъпка 4: Приготовление на [18-[1α,2β, 3β,4α (S*) ] ] -4- [7- [ [2- (5-хлоро-2-тиенил)-1 -метилетил] амино] -ЗН-имидазо [4,5-Ь] пиридин-3ил] -N-етил-2,3-дихидроксициклопентанкарбоксамид
Като се използва в общи линии процедурата от пример 30, Стъпка 4, се получава желаният продукт, Μ. Р. 164-165 С, от (-)-1β-Ν-ετΗΠ-2α,3αизопропилидендиокси-4в - [З-амино-4- [2- (5-хлоро-2-тиенил) - (1R) -1 -метилетил] амино-2-пиридил] аминоциклопентанкарбоксамид.
Като се използват процедурите от пример 30, се изготвят съединенията съгласно примерите от съответни изходни материали.
Пример 37. [18-[1α,2β,3β,4α]]-4-[7-[[2(З-хлоро-2-тиенил) -1 -етилетил] амино] -ЗН-имидазо [4,5-Ь] пиридин-3-ил] -М-етил-2,3-дихидроксициклопентан-карбоксамид, М.Р. 79-82 С.
Пример 38. [18-[1α,2β,3β,4α]]-4-[7-[[2(2-тиенил) -1 -изопропилетил] амино] -ЗН-имидазо [4,5-Ь] пиридин-3-ил] -М-етил-2,3-дихидроксициклопентанкарбоксамид, М.Р. 75-85°С.
Пример 39. [1S- [1α,2β,3β,4α (S*)]]-4-[7[ [2- (З-хлоро-2-тиенил) -1 -етилетил] амино] -ЗНимидазо [4,5-Ь] пиридин-3-ил] -М-етил-2,3-дихидроксициклопентанкарбоксамид, М.Р. 75-78°С.
Пример 40. [1S-[1α,2β,3β,4α (S*)]]-4-[7 [ [2- (2-тиенил) -1 -метилетил] амино] -ЗН-имидазо [4,5-Ь] пиридин-3-ил]-N-етил- 2, 3-дихидроксициклопентанкарбоксамид, М.Р. 155-160 С.
Пример 41. Приготовление на [1S- [1 α,2β, 3β,4α] ] -4- [7- [ [2- (5-хлоро-2-тиенил) -1 -етилетил] амино] -ЗН-имидазо [4,5-Ь] пиридин-3-ил] Н-етил-2,3-дихидроксициклопентакарбоксамид
Като се използват по същество процедурите от пример 36 се получава желаният продукт, М.Р. 77-85 С, изготвен от 2-(5-хлоро-2-тиенил)(1R) -1 -етилетиламин.
Пример 42. Приготовление на (2S)-2a,3aбис-метоксикарбонилокси-4в- [N6- [2- (5-хлоро-2тиенил) - (1R) -1 -метилетил] амино-9-аденил] циклопентан- 1 β-Ν-етилкарбоксамид
Към разтвор от (2S)-2a, За-дихидрокси4β- [Ν6- [2- (5-хлоро-2-тиенил) - (1R) -1 -метилетил] амино-9-аденил] циклопентан-1 β-Ν-етилкарбоксамид (0,56 g) и триетиламин (0,5 ml) и 4диметиламинопиридин (1 mg) в тетрахидрофуран (25 ml) се прибавя метилов хлорформат (0,21 ml) и разтворът се бърка при стайна температура в продължение на 1 h. Сместа се разрежда с етилов ацетат, измива се с луга и органичният разтвор се изсушава върху магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира ин вакуо. Суровият продукт се реизкристализира от хексан/етилов ацетат, за да се получи желаният продукт, М.Р. 74-76 С.
Пример 43. Приготовление на (2S)-2a,3aΛΗΧΗΛροκθΗ-4β- [Ν6- [2-(5-хлоро-2-тиенил)(1R) -1 -метилетил] амино-9-аденил] циклопентан1 β-Ν-етилкарбоксамид етоксиметилен ацетал
Разтвор от (28)-2α,3α-ΛΗΧΗΛροκοΗ-4β[Ν6- [2- (5-хлоро-2-тиенил) - (1R) -1 -метилетил] амино-9-аденил] циклопентан-1 β-Ν-етилкарбоксамид (0,14 g), триетилортоформат (3 ml) и р-толуенсулфонова киселина (1 mg) се загрява до флегма в продължение на около 1 h и разтворителят се отделя ин вакуо. Остатъкът се разтваря в етилов ацетат и разтворът се промива с луга, изсушава се върху натриев сулфат, филтрира се и се концентрира ин вакуо. Суровият продукт се пречиства с пламъкова хроматография, разрежда се с 5% метанол в метиленов хлорид, след която се реизкристализира от хексан/ етилов ацетат, за да се получи желаният продукт, М.Р. 67-70 С.
Пример 44. Приготовление на (2S)-2a, 3aΛπχΗΛροκοπ-4β- [Ν6-2- (5-хлоро-2-тиенил) - (1R) 1 -метилетил] амино-9-аденил] циклопентан-1 β^етилкарбоксамид-2, З-карбонат
Разтвор от (28)-2сх,За-дихидрокси-4Р[N6- [2- (5-хлоро-2-тиенил) - (1R) -1 -метилетил] амино-9-аденил] циклопента-Ιβ-Ν- етилкарбоксамид (0,17 g) и Ι,Γ-карбонилдимидазол (0,071 g) в бензен (5 ml) се рефлуксира в продължение на 5 h, след това се бърка при температура 60 С около 18 h. Разтворът се измива с луга, изсушава се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира ин вакуо. Остатъкът се пречиства с пламъкова хроматография, разрежда се с 5% метанол в метиленов хлорид, след което се изкристализира от хексан/етилов ацетат, за да се получи желаният продукт, М.Р. 87-89 С.
Пример 45. Приготовление на (2S)-2a,3aбис-метилкарбамоилокси-4Р- [N6- [2-(5-хлоро-2тиенил) - (1R) -метилетил] амино-9-аденил ] циклопентан-Ιαβ-Ν- етилкарбоксамид
Към разтвор от (2R) -2а, За-дихидрокси4β- [Ν6- [2- (5-хлоро-2-тиенил) - (1R) -1 -метилетил] амино-9-аденил] циклопентан-1 β-Ν-етилкарбоксамид (0,16 g) в тетрахидрофуран (5 ml) се прибавя метилизоцианат (0,05 ml) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (1 капка). Разтворът се бърка при температура 50°С в продължение на около 2,5 h, охлажда се до стайна температура, разрежда се с етилов ацетат и се измива със солна луга. Органичният разтвор се измива със солна луга, изсушава се върху магнезиев сулфат и се концентрира ин вакуо. Остатъкът се пречиства с пламъкова хроматография, разрежда се с 5% метанол в метиленов хлорид, след което се извършва изкристализиране от хексан/етилов ацетат,за да се получи желаният продукт, М.Р. 97-99 С.
Пример 46. Приготовление на (2S) -2а, Задихидрокси^- [N6- [2- (5-хлоро-2-тиенил) - (1R) 1 -метилетил] амино-9-аденил] циклопентан- 1-Nетилкарбоксамид-2,3-тиокарбонат
Разтвор от (28)-2α,3α-ΛΗΧΗΛροκθΗ-4β[Ν6- [2- (5-хлоро-2-тиенил) - (1R) -1 -метилетил] амино-9-аденил] циклопентан-1 β-Ν -етилкарбоксамид (0,35 g) и тиокарбонилдимидазол (0,134 g) в бензен (10 ml) се загрява до 45 С в продължение на около 2 h. Разтворът се измива с луга, изсушава се върху магнезиев сулфат и се концентрира ин вакуо. Остатъкът се пречиства с пламъчна хроматография, разрежда се с 5% метанол в хексан, след което се извършва изкристализиране от хексан, за да се получи желаният продукт, М.Р. 115117»С.
Пример 47. Приготовление на N6-[2-(3хлоро-2-тиенил) - (1R) -1 -метилетил] -2’0-метиладенозин
Разтвор от 6-хлоро-9-(2’-0-метил^-Л-рибофуранозил)- 9Н-пурин (изготвен съгласно публикация на ЕР № 0378518) (0,28 g), 2-(3-хлоро2-тиенил)-(Ш)-1 -метиламин (0,163 g) итриетиламин (0,5 ml) в етанол (30 ml) се рефлуксира в продължение на около 18 h, охлажда се и се концентрира ин вакуо. Остатъкът се пречиства с пламъкова хроматография, разрежда се с 10% метанол в метиленов хлорид, след което следва изкристализиране от хексан/етилов ацетат, за да се получи желаният продукт, М.Р. 75-76°С.
Пример 48. Приготовление на N6-[2-(5хлоро-2-тиенил) - (1R) -1 -метилетил] -2’-0-метиладенозин
Като се използва в общи линии процедурата, описана в пример 47, се получава желаният продукт, М.Р.84-85°С, от 2-(5-хлоро-2-тиенил)(1R) -1 -метилетиламин.
Пример 49. Приготовление на N6-[TpaHC5- (2-тиенил) циклохекс-1 -ен-4-ил] -2’-0-метиладенозин
Като се използва в общи линии процедурата от пример 47, се получава желаният продукт, М.Р. 84-85°С от транс.2. (2-тиенил)циклохекс-4ениламин.
Пример 50. Приготовление на 1 (R)-2-(5хлоро-2-тиенил) -1 -метилетиламин
Стъпка 1: Изготвяне на 1(8)-2-(5-хлоро2-тиенил) -1 -хидрокси-1 -метилетан
Разтвор от 2-хлоротиофен (8,17 g) в тетрахидрофуран (80 ml) се охлажда до -30 С в продължение на 1 h, добавя се на капки 1,6 М пбутиллитий в хексан (43,0 ml). Сместа се бърка при температура -30°С в продължение на около 1 h, прибавя се (8)-пропиленов окис (4,00 g) и сместа се загрява до 0°С, като се бърка при тази температура в продължение на около 3 h. Реакцията се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид, разрежда се с етер и пластовете се сепарират. Органичният пласт се измива с луга, изсушава се върху магнезиев сулфат и се концентрира ин вакуо, за да се получи желаният продукт.
Стъпка 2: Изготвяне на 1 (Ю-2-(5-хлоро2-тиенил) -1 -метил-1 -фталимидоетан
Към разтвор от 1 (S) -2- (5-хлоро-2-тиенил) 1-хидрокси-1-метилетан (8,8 g), трифенилфосфин (13,1 g) и фталамид (7,35 g) в тетрахидрофуран (80 ml) се прибавя капка по капка диетилазодикарбоксилат (7,9 ml). Разтворът се бърка в продължение на около 18 h и разтворителят се отделя ин вакуо. Остатъкът се пречиства с пламъкова хроматография, разрежда се с 20% хек сан в метиленов хлорид, за да се получи желаният продукт.
Стъпка 3: Изготвяне на 1 (Ю-2-(5-хлоро2-тиенил) -1 -метилетиламин (R) -2- (5-хлоро-2-тиенил) -1 -метил-1 -фталимидоетан (13,0 g) се разтваря в етанол (75 ml) и се прибавя хидразин хидрат (2,5 ml). Сместа се бърка до флегма в продължение на около 1 h. След това сместа се охлажда до стайна температура, отделя се разтворителят чрез филтрация и филтратът се концентрира ин вакуо. Остатъкът се разтваря в етилов ацетат и разтворът се бърка с 5 водниста хидрохлорна (солна) киселина. Сепарират се пластовете и водният разтвор се регулира на pH > 10 с 10% разтвор на натриев хидроокис, след което се екстрахира с етилов ацетат. Органичният разтвор се измива с луга, изсушава се върху магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира ин вакуо, за да се получи желаният продукт, [a] D - 22,90 -11,5, метанол).
Пример 51. Приготовление на 1 (R)-2-(2тиенил) -1 -метилетиламин
Стъпка 1: Изготвяне на 1 (S)-2-(2-тиенил) 1 -хидрокси-1 -метилетан
Като се използва по същество процедурата, описана в пример 50, Стъпка 1, се получава от тиофен желаният продукт.
Стъпка 2: Изготвяне на 1 (R)-2-(2-тиенил) 1 -метил-1 -фгаримидоетан
Като се използва процедурата, описана в пример 50, Стъпка 2, се получава желаният продукт от 1 (S) -2- (2-тиенил) -1 -хидрокси-1 -метилетан.
Стъпка 3: Изготвяне на 1 (R)-2-(2-тиенил) 1 -метилетиламин
Като се използва процедурата, описана в пример 50, Стъпка 3, се получава желаният продукт [a] D =М5,6° (с-1, метанол) от 1 (R)-2-(2-thенил) -1 -метил-1 -фталимидоетан.
Пример 52. Приготовление на 1 (S)-2-(5хлоро-2-тиенил) -1 -метилетиламин
Стъпка 1: Изготвяне на 1 (8)-2-(5-хлоро-2тиенил) -1 -хидрокси-1 -метилетан
Към добре разбъркан разтвор от 1 (S)-2-(5хлоро-2-тиенил)-1-хидрокси-1-метилетан (5,70 g) в тетрахидрофуран (100 ml) се прибавя трифенилфосфин (5,34 g) и бензоена киселина (2,49 g). Прибавя се капка по капка диетилов азодикарбоксилат (3,22 ml) и сместа се бърка при стайна температура около 18 h. Разтворителят се отстранява ин вакуо. Остатъкът се пречиства с пламъкова хроматография, разрежда се с 30% хексан в метиленов хлорид, за да се получи (R) -3- (5-хло ро-2-тиенил)-2-пропилбензоат. Естерът (3,91 g) се разтваря в диоксан (50 ml) и се прибавя 20% воден натриев хидроокис (15 ml). Сместа се загрява до 55 С в продължение на 3 h и се концентрира ин вакуо. Остатъкът се поставя в етилов ацетат (200 ml) и органичният слой се измива с луга, изсушава се върху магнезиев сулфат, филтрира се, концентрира се ин вакуо, за да се получи желаният продукт.
Стъпка 2: Изготвяне на 1(8)-2-(5-хлоро(2-тиенил) -1 -метилетиламин
Като се използва процедурата, описана в пример 50, Стъпки 2 и 3, се получава желаният продукт [a]D—1-21,71а (с-1,1, метанол) от 1(S)2- (5-хлоро-2-тиенил) -1 -хидрокси-1 -метилетан.
Като се използват процедурите от примери 50, 51 и 52, могат да се получат следните съединения от съответно подходящи изходни материали:
Пример 53.1 (К)-2-(бензотиофен-2-ил)-1метилетиламин
Пример 54.1 (S) -2- (2-тиенил) -1 -метилетиламин, [a]D- 15,5“ (с“1, метанол)
Пример 55.1 (К)-2-(3-бромо-2-тиенил)-1метилетиламин
Пример 56. 1 (R) -2- [5- (2-пиридил)-2-тиенил] -1-метилетиламин
Пример 57. 1 (R) -2- [5- (2-тиенил) -2-тиенил] -1-метиламин
Пример 58.1 (Ю-2-(5-фенил-2-тиенил)-1метилетиламин
Пример 59. 1 (К)-2-(5-метокси-2-тиенил)1 -метилетиламин
Пример 60.1 (R) -2- (5-метил-2-тиенил) -1 метилетиламин
Пример 61. 1 (R) -2- (5-бромо-2-тиенил) -1 метилетиламин
Пример 62. 1 (R)-2-(5-йодо-2-тиенил)-1метилетиламин
Пример 63. 1 (И)-2-(5-метилтио-2-тиенил) -1 -метилетиламин
Пример 64. 1(И)-2-(5-метилсулфонил-2тиенил) -1 -метилетиламин
Пример 65. 1(И)-2-(5-етил-2-тиенил)-1метилетиламин
Пример 66. 1 (R)-2-(5-хептил-2-тиенил)1 -метилетиламин
Пример 67. 1 (И)-2-(3-метил-2-тиенил)-1метилетиламин
Пример 68.1 ^)-2-(4-метил-2-тиенил)-1метиламин
Пример 69. 1 (К)-2-(3-хлоро-2-тиенил)-1 метил етиламин [a] D = -6,1° (с=1, метанол)
Пример 70. 1 (1?.)-2-(4-хлоро-2-тиенил)-1метил етиламин
Пример 71.1 (Ю-2-(3-хлоро-5-фенил-2-тиенил) -1 -метилетиламин
Пример 72. 1(И)-2-(5-бромо-2-хлоро-2-тиенил) -1 -метилетиламин
Пример 73.1(Ю-2-(4-метил-5-хлоро-2-тиенил) -1 -метилетиламин
Пример 74. 1 (R)-2-(2,5-дихлоро-З-тиенил) -1 -метилетиламин
Съединенията съгласно изобретението могат да се използват с успех като антихипертензивни средства за лекуване на високо кръвно налягане, те увеличават също коронарния кръвен поток и, следователно, могат да служат при лечението на исхемия на миокарда. Тези съединения действат също така като кардиопротективни средства, намиращи приложение при предпазването или редуцирането на увреждането на миокарда вследствие на исхемия на миокарда, освен това те действат и като антилиполитични средства, намиращи приложение при лечението на хиперлипидемията и хиперхолестеролемията.
Съединенията съгласно изобретението демонстрират активност при стандартните проби за свързване на А^А^ рецептора при определяне активността на агониста на рецептора за аденозин при бозайници. Някои примерни тестове, използвани при определянето на склонноста на съединенията от изобретението да свързват рецептора, са изложени по-долу.
А. Определяне ин витро на афинитета към свързване на рецептора за аденозин
Афинитетът за свързване на А1 рецептора е определен с помощта на сравнителен анализ, базиращ се на заместването на лиганда на 3Н-СНА (циклохексил аденозин) [Research Biochemicals Inc., Natick, Mass.] от рецептора, като се използва препарат от цял мозък на плъх, съгласно процедурата, описана от R. F. Bruns et al., Mol. Pharmacol. 29:331 (1986). Неспецифичното свързване е определено в присъствието на 1тМ теофилин.
Афинитетът към свързване на Aj-рецептора е определен с подобна аналитична техника, базираща се на изместването на лиганда на 3H-CGS 21680, известен специфичен агонист на аденозина за Aj-рецептора, от рецептора, като се използват срязове от стриатума на мозъка на плъхове. Неспецифичното свързване се определя в присъствието на 20 2-хлороаденозин.
Изпитанията са осъществени в стъклени епруветки, дублирани, при 25 С. След прибавяне на срезовете епруветките се поставят в центрофуга и се инкубират при 25 С в продължение на 60 min (анализ за А,) или в продължение на 90 min (анализ за Ар на ротационен виброапарат. Епруветките се размесват след изтичане на половината от времето за инкубиране и след това още веднъж към края. Пробите се завършват чрез бързо филтриране с филтри 2,4 cm CF/B, като е използван Brandel Cell Harvestor. Епруветките се промиват три пъти със студен 50 шМ трис-HCl (pH 7,7 или 7,4), като филтрирането се извършва за 15 s. Демпферирани филтриращи пръстени се поставят в капкомери, напълнени с 10 ml Аквазол II (New England Nuclear). Пипетите се оставят една нощ в ротационен виброапарат и се поставят в сцинтилационен анализатор за двеминутно броене. Стойностите 1С50 за свързване на рецептора, т.е. концентрацията, при която дадено съединение от изобретението замества белязания с радиоактивни изотопи стандарт, се получават с помощта на специална компютърна програма (RS/1, Bolt, Beranek and Newman, Boston, MA).
Б. Определяне ин витро на вазорелаксацията в изолирани коронарни артерии на свине
От местна кланица са получени коронарни артерии от свине, дисектирани грижливо и почистени от мазнина, кръв и съединителна тъкан. Нарязват се пръстени с приблизителна ширина 2-3 mm, поставят се в специални вани с водна баня - (10 ml), напълнени със затоплен (37 С), кислороден (02/ СО2:95%/5%) буфер на Krebs-Henseleit и се окачват на L-образни куки между прътове от неръждаема стомана и датчик за сила. Съставът на буфера на Krebs е следния (mM): NaCl,118: КС1, 4,7 СаС12, 2,5: MgSO4, 1,2: КН2РО4, 1,2: NaHСОз, 25,0 и глюкоза, 10,0. Пръстените се уравновесяват в продължение на 90 min с често сменяване на буфера при остатъчно напрежение 5 g. За да се осигури оптимално изменение на напрежението, артериалните пръстени се намазват два пъти с 36 mM КС1 и веднъж с 10 pm PGF2 , преди да се подложат на 3 μΜ PGF2 а. При достигане на стабилност на изометричното напрежение, се прибавят към ваните акумулативни дози от агонисти на аденозина съгласно изобретението (обикновено 1 тМ до 100 μΜ, на половин порции). Напрежението, постигнато с 3 μΜ PGF2, е прието за равно на 100%; всички други стойности са изразени като процент от този максимум. Стойностите ICJ0 за релаксация, т.е. концентрацията, при която даде29 но съединение съгласно изобретението предизвиква 50% намаляване на напрежението, са определени с помощта на посочената по-горе компютърна програма за апроксимиране на линейни криви.
В. Определяния ин виво на основното артериално кръвно налягане (АКН) и на сърдечната честота (СЧ) при нормотензивен анестезиран и спонтанно хипертензивен плъх
1. Анестезиран плъх
Нормотензивни плъхове са анестезирани с натриев пенобарбитал (50 mg/Kg, i.p.) и поставени на затоплена хирургическа маса. Във феморалната артерия са вкарани канули, с оглед да позволят измерването на артериалното налягане и интравенозното въвеждане на съединенията, които ще бъдат изпитвани. Животните са оставени да се уравновесят в продължение на 10 min след хирургичната намеса. Основното артериално налягане е измервано постоянно и е регистрирано, като сърдечната честота е следена с кардиотахометър, задействан от пулсациите на артериалното налягане. След установяването и регистрирането на базалните параметри започва интравенозно въвеждане на увеличаващи се дози (1, 3, 10, 30, 100, 300 и 1000 pg/kg) от съединението, което се изпитва. Максимални промени в кардиоваскуларните параметри се наблюдават след всяка доза агонист на аденозина. На всяко животно се дава само едно съединение. Действието на съединенията и способността им да намаляват сърдечната честота и централното артериално налягане се изпитват чрез определяне на дозата от съединението, необходима за намаляване на сърдечната честота или на артериалното налягане с 25% (EDW).
2. Спонтанно хипертензивен плъх (СХП)
Оралната антихипертензивна активност на съединенията съгласно изобретението е изследвана в предизвикано спонтанно хипертензивни плъхове. Животните са анестезирани с натриев пентабарбатол (50mg/kg, i.p.). Телеметричен дат10 чик е имплантиран в корема на плъховете чрез срединно срязване. Канулата на датчика е въведена в абдоменалната аорта, за да позволи директно измерване на артериалното налягане в СХП. Датчикът е прикрепен към стената на аб15 домена. След възстановяване от хирургическата намеса (след най-малко седем дни) СХП са поставени на измервателно-приемателна плоча и датчикът/преобразувателят е включен. В продължение на 1,5 h са измервани и регистрирани стойностите на систоличното, диастоличното и централното артериално налягане, а така също и сърдечната честота, за да се установи базалната линия. След това на всеки плъх е направена еднократна доза от изследваното съединение съгласно изобретението или носител, като се следят и регистрират промените в артериалното налягане и сърдечната честота в продължение на 20 h.
В таблица II са показани резултатите от направеното определяне на биологичната активност за избрани съединения и за съединението от пример 6, Стъпка 1, съгласно изобретението.
ТАБЛИЦА II
ПРИМЕР № Активност за свързване на рецептора за аденозин 1С50 Вазорелаксация при коронарна артерия на свиня 1С50 (у*0 Коъвно налягане/ Сърдечна честота
Анестезиран плъх Спонтанно хипертензивен плъх
MAP/ED25 (ttci/ka) HR/ED25 (μρ/kaY Доза irna/ka) МАР/% HR/%
4 —aj.—. 1.66 65 0.73 13 19 б 28(D) 20 (D)'
S 4.26 91 0.068 - - - -
6 2.69 12.68 0.021 - - 1 18(0) 7(0
6(1) >1000 >1000 19.1 - - - -
7 35 28 4 6 б 45(D) 22(D)
8 5 138 - 10 23
9 4 1000 11.9 5 4
10 3.8 >1000 -
11 7.4 >1000 - -
12 23 224 05 . 4 Ί7
13 41 Ί91 0.24 3 >10
14 79.4 >1000 - - -
15 4.07 1000 2.45 15 1.4 - -
ТАБЛИЦА II, Продължение
CU ω x s ft E Активност за свързване на рецептора за аденозин гс50 (тпм) Вазорелаксация при коронарна артерия на свиня 1С50 (/*0 Кръвно налягане/ Сърдечна честота
Анестезиран плъх Спонтанно хипертензивен плъх
А1_ Hi: · Ар MAP/ED25 ΑιαΨα) HFVED25 ftta/ko) :_Двда АпаЛф МАР/%. ui;». у..
16 1.7 >1000
17 67.6 5248 18.77 - ' -
10 166 62 0.46 2 >10 • ·.
19 36 1000 0.75 - -
20 3.9В 158 -
21 0.09 14.8 - -
22 2.69 29.5 0.1
23 0.32 891 4.4 6 7
24 >1000 >1000 6 >10 5 17(D) 6(1)
25 1258.3 355 0.64
26 87.1 63.1 0.082 4 >30 41(D) 3(1)
27 6.01 29.5 0.043 . 1·:· 27(D) 1(1)
26 417 >1000 - - -
29 35.48 >1000 22 16 31 5 18(D) 12(D).
30 5S2 >1000 12.1 6 >10
31 0.03 8.9 -
32 0.049 . 45 -
34 1.6 23 0.072
35 1087 6351 33
36 8.6 43.4 0.493
37 16.2 110 0.45
38 6.7 55.5 0.47
39 3.98 46.8
40 9.3 68.8 283
41 14.2 158
42 >1000 >10000 2.44
43 8428 >10000 7.83 *
44 55 г- 331 - 0.316
45 6351 >10000 4.1
46 13.5 81 3.52
47 23 2818 5.7 - 1
48 6.35 1445
49 69 2884 9.81
Легенда:
“D” означава намаляване “1” означава увеличаване
При прекъсване на кръвния поток към сърцето за кратки интервали от време (2 до 5 min), последвани от възстановяване на въздушния поток (реперфузия), сърцето получава известна защита срещу развиването на увреждане при по-продължително прекъсване на кръвния поток (например за 30 min).
Съединенията от изобретението показват активност при тестовете, целящи да определят способността на изобретенията да демонстрират кардиопротективна дейност, наподобяваща миокардиалното прекондициониране. Някои примерни тестови процедури, полезни при определянето на кардиопротективната активност на съединенията съгласно изобретението, са предложени по-долу.
Определяне на кардиопротективната активност в плъхове
1. Обща хирургическа подготовка Напълно развити плъхове Sprague-Dawley се анестезират с Инактин (100 mg/kg, i.p.). Трахеята се интубира и се осигурява положително вентилиране с малък тестов аспиратор за опитни животни. Във феморалната вена и артерия се поставят катетри за въвеждане на съединението от изобретението, което съединение искаме да се тества, а така също и за измерване на кръвното налягане. Прави се срез на лявата страна на торакса над пекториалните мускули и последните се отварят, за да се открие четвъртото интеркостално пространство. Отваря се гръдната кухина до разкриване на сърцето. През вентрикуларната стена, близо до лявата главна коронарна артерия, се поставя лигатура (4-0 proline), която се използва за прекъсване на кръвния поток през коронарната артерия чрез затягането на кранче с плъзгач. Върху повърхността на сърцето се поставя устройство за измерване на кръвния поток (pulsed Doppler flow probe), за да е сигурно, че е идентифицирана коронарната артерия. Поставя се също така и катетър в левия вентрикул, за да се следи лявата вентрикуларна функция при експеримента.
2. Прекондициониране и тестови процедури
За прекондициониране на сърцето се запушва коронарната артерия (прекъсва се потокът) за около 2 min. След това се освобождава плъзгачът, за да се възстанови потокът (реперфузия) в продължение на 3 min. 5 min след осъществяване на последното прекондициониране артерията се запушва отново за 30 min, след което следва реперфузия в продължение на 3 h. При тестване на съединение от изобретението вместо осъществяване на процедурата запушване/реперфузия, се инфуТАБЛИЦА III
Група животни зира съединението 30 min преди 30-минутния интервал на запушване. След приключване на 3часовия интервал на реперфузия артерията се запушва отново и се вкарва 1 ml багрило Patent Blue 5 в левия вентрикулярен катетър; сърцето се спира чрез интравенозно инжектиране на калиев хлорид. Процедурата позволява на оцветителя да перфузира нормалните области на сърцето, докато онази част от него, в която е причинена ис10 хемия, не поема оцветителя (това е рисковата област). Сърцето се отпрепарира бързо, за да се анализира големината на инфаркта, която се определя чрез разрязване на сърцето от апекса към основата на четири до пет сряза, с дебелина 1-2 15 mm. Срезовете се инкубират в разтвор от 1 % трифенилтетразолий в продължение на 15 min. Багрилото влиза в реакция с жизнеспособната тъкан и тя се оцветява в тъмнокеремиден цвят. Инфарктната тъкан не влиза в реакция с багрилото и 20 остава бледобелезникава. Направените срезове се поставят в система за видеоанализ и с планиметрични методи се определя големината на инфаркта. Действието на съединението съгласно изобретението, тествано според големината на инфар25 кта на миокарда, е доказано и може да се използва за количествено определяне на големината на кардиопротективната активност. Резултатите се представят като процент от рисковата област, в която се наблюдава инфаркт.
Резултатите от тестването на примерно избрано съединение от обсега на изобретението с помощта на описаните по-горе методи са дадени в таблица III.
% рискова област с инфаркт
Контрола1^
Прекондиционирана ниска доза съединение
3) висока доза съединение
4) ί 5 t 8 t 9 ί 5
1) - животни, непрекондиционирани или третирани със съединението;
2) - животни, прекондиционирани чрез процедурата на запушване/реперфузия;
3) - животни, получили първоначална доза интравенозно от 1 pg/kg, последвана от интраве- нозна инфузия от 0,1 pg/kg в минута в продължение на 30 min преди 30-минутния период на запушване - за съединението от пример 39;
4) - животни, получили интравенозно първоначална доза от 10 mg/kg, последвана от интравенозна инфузия на 1 pg/kg/min - от 30 min преди 30-минутния период на запушване до 2 h след започване на реперфузията - за съединението от пример 39.
Съединенията съгласно изобретението показват активност при проведените тестове за определяне на тяхната способност да инхибират липолизата. Примерните тестове, намиращи приложение при определяне на антилиполитичната активност на съединенията съгласно изобретението, са описани по-долу.
Определяне на антилиполитичната активност в адипоцити на плъх
1. Изолиране на адипоцитите от епидидимални мастни тъкани
Мастната тъкан се взема от анестезирани плъхове и се измива два пъти в инкубационна среда (2,09 g натриев бикарбонат и 0,04 g EDTA, динатриева сол, в 1 L буфер на Krebs. От всяко животно (300-350 g) се получава приблизително 4 ml мастна тъкан. Мастната тъкан (35 ml) се нарязва на малки парченца и се измива с инкубационна среда (50 ml). Сместа се поставя в спринцовка от 50 ml, към която вместо игла е поставен прищипнат шлаух. Оставя се водната фаза да се оттече. Прави се повторно измиване с инкубационна среда. Тъканта се прибавя към 50 ml колагеназов разтвор (колагеназа 90 mg), говежди серумен албумин (BSA) и разтвор на калциев хлорид 0,1 Μ (1 ml) в инкубираща среда (50 ml) в бутилка от 1 1. Сместа се разбива при температура 37°С в продължение на около 60 min в атмосфера от 95% кислород и 5% въглероден двуокис, за да се получи усвояване на тъканта. Диспергираните клетки се прецеждат през два пласта марля в пластмасова чаша от 100 ml. Неразтворените грудки, останали в марлята, се промиват еднократно с инкубираща среда (20 ml). Клетките в чашата се центрофугират в 2 пластмасови епруветки в продължение на 30 s при стайна температура, при 300 об./min. Водната фаза се аспирира през слабо уплътнения пласт от свободно плуващи мастни клетки и се отделя. Адипоцитите се изливат внимателно в 250-милилитрови пластмасови чаши, съдържащи 100 ml промивен разтвор (lg BSA на 100 ml инкубационна среда). След внимателно разбъркване технологичната стъпка на центрофугирането се повтаря отново. Следва ново измиване с промивен разтвор. Клетките се поставят в стъкленица и обемът им се определя с градуиран цилиндър. Адипоцитите се разреждат в аналитичен буфер с количество, равно на два пъти обема на адипоцитите (инкубационна среда (120 ml), BSA (1,2 g), пирогроздена киселина (1,3 mg).
2. Ин витро анализ за липолиза
Анализът се извършва в пластмасови 20 ml пипетки, като общият обем на пробата е 4,2 ml. Аналитичният буфер (2,5 ml), разредените адипоцити (1,5 ml) и разтвор от съединението, което искаме да изпитваме, (12,3 μΐ) агонист на аденозина (12,3 μΐ, с различна концентрация) се инкубира в подходящ миксер в продължение на 15 min, след това реакцията стартира с разтвор на норепинефрин (41,2 μΐ) (10 пМ в разтвор-носител, съдържащ вода (100 ml), BSA (4 mg) и 0,1 М EDTA (20 μΐ) и аденозинова деаминаза (1 pg/ml, 41,2μΐ). След 60 min престой в миксерното устройство реакцията се терминира, като пипетките се поставят върху лед. Съдържанието на всяка пипетка се прехвърля в епруветка 12 х 75 mm и се центрофугира при 8-10“С с 3600 об./min в продължение на 20 min. Твърдият липиден слой се отделя чрез аспирация, а водният слой се анализира за глицерол (400 μΐ от пробата). Позитивният контрол се извършва в отсъствието на какъвто и да е агонист на аденозина, като на мястото на разтвора, който ще се тества, се използва вода.
Резултатите от изпитването на съединенията съгласно изобретението са дадени в таблица IV, като се разглеждат като процентно инхибиране на производството на глицерол от 1 μΜ и/или 0,1 μΜ от разглежданото съединение, съпоставено с положителната контрола, и като ECJ0 стойности, т.е. концентрацията от изпитваното съединение, необходима за получаване на 50% инхибиране на производството на глицерол. За целите на сравнението са дадени и резултатите за някои цитирани в литературата съединения като N-циклопентиладенозин (СРА), N-етилкарбоксамидоаденозин (NECA), R-фенилизопропиладенозин (R-PIA) и 2[ [2- [4- [- (2-карбоксетил) фенил] етил] амино] -Nетилкарбоксамидоаденозин (CGS21680).
ТАБЛИЦА IV
1 Съединение ! Пример № X инхибиране
1Ш 0,1. цМ £252
6 0.76 пМ
26 96 89 пМ
31 0^6 рМ
39 5.4 пМ
41 '88 *1 * '
46 4пМ
47 94 0.63 пМ
48 88 1.86 пМ
49 85 18.6ПМ
СРА 100 97 0.31 ПМ
NECA 2.5 ПМ
R-PIA 1 пМ
CGS216B0. 0
Активността за свързване на рецептора за аденозин А, и Aj, както и вазорелаксационната активност на цитирани в литературата съединения, изброени в таблица IV - съгласно определянето им по описаните по-горе методи, са показани в таблица V.
'Съединение Свързване на рецептрра за Вазорелаксация
аденозин (1с50) <50>.
А1(пМ) А2(пМ)
СРА 0.72 1584 3.18
NECA 12 17 0.017
R-PIA 2.4 300 0.76
CGS21680 30000 70 0.08
Антилиполитичната активност на аденозина се предава чрез активацията на рецептор подтип Aj. Селективни агонисти на рецептор подтип Aj, например CGS 21680, не проявяват антилиполитична активност. Следователно, докато някои избрани агонисти на А, могат да не притежават желаната антихипертензивна активност, а агонистите на А2 могат да не представляват ефективни антилиполитични средства, то съединенията съгласно изобретението, които са смесени агонисти, са различно подходящи за успешното лекуване и на двата рискови фактори, разгледани по-горе, т.е. хипер50 тензията и хиперлипидемията.
Съединенията съгласно изобретението могат да се дават обикновено или през устата, или парентерално при лекуване на болни, страдащи 45 от хипертензия, исхемия на миокарда, или при пациенти, нуждаещи се от кардиопротективна или от антилиполитична терапия. В смисъла, в който се използва тук понятието “пациент”, могат да се имат предвид както хора, така и бозайници.
Съединенията съгласно изобретението, за предпочитане под формата на сол, могат да бъдат изготвени за приемане във всички удобни фор34 ми, като изобретението включва в обсега си и фармацевтични препарати, съдържащи поне едно съединение, съгласно изобретението, използваемо в хуманната или ветеринарната медицина. Такива препарати могат да бъдат изготвени по познатите начини, като се използват един или повече фармацевтично приемливи носители или ексципиенти. Подходящите носители включват разредители или пълнители, стерилни воднисти среди и различни нетоксични органични разтворители. Препаратите могат да се изработят във вид на таблети, капсули, ромбовидни таблети, хапчета, твърди перли, пудри, водни суспензии или разтвори, разтвори за инжектиране, елексири, сиропи и други, като могат да съдържат едно или повече средства, избрани от групата, включително подсладители, ароматизатори, оцветители и консерванти, с оглед да се получи фармацевтично приемлив препарат.
Отделният носител и съотношението между агонистите на аденозина и носителя се определят от разтворимостта и от химичните свойства на съединенията, конкретния начин на приемане от пациента и стандартната фармацевтична практика. Така например, някои ексципиенти, като лактоза, натриев цитрат, калциев карбонат и дикалциев фосфат, както и различни дисинтегранти, като нишесте, алгинова киселина и някои комплексни силикати, заедно със смазващи агенти като магнезиев стеарат, натриев лаурил сулфат и талк, могат да се използват при производството на таблетки. За производството във вид на капсули между предпочитаните фармацевтично приемливи носители са лактозата и високомолекулярните полиетиленови гликоли. Когато препаратът се изготвя във вид на водни суспензии за взимане през устата, носителят може да бъде емулсиращ или суспендиращ. Някои разредители, като етанол, пропиленгликол, глицерин и хлороформ, както и комбинации от тях, могат да се използват наред с редица други материали.
За парентерално прилагане могат да се използват разтвори или суспензии от тези съединения в сусамово или фъстъчено масло, или водни пропиленгликолови разтвори, както и стерилни водни разтвори на разтворимите фармацевтично приемливи соли, описани по-горе. Разтворите от соли на тези съединения са особено подходящи за назначение с мускулни и подкожни инжекции. Водните разтвори, включително и разтворите от соли, разтворени в чиста дестилирана вода, са подходящи за прилагане с интравенозно инжектира не, при положение, че тяхното pH е правилно регулирано и че са подходящо буферирани, да са изотонични с достатъчно салин или глюкоза и да са стерилизирани чрез термообработка или чрез микрофилтриране.
Режимите на дозиране при осъществяване на методите съгласно изобретението изхождат от необходимостта да се предизвика максимален терапевтичен ефект до постигане на подобрение, последвано от едно минимално, гарантиращо ефективно ниво, поддържащо облекчаване на пациента. Най-общо, дозите трябва да са терапевтично ефективни за намаляване на кръвното налягане при лечението на хипертензия, за увеличаване на кръвния поток при лечението на исхемия на миокарда, за осигуряването на кардиопротективен ефект, т.е. за амелиориране на исхемичното увреждане или на големината на миокардиалния инфаркт, дължащ се на исхемия на миокарда, или за осигуряването на антилипалитичен ефект. Дозата за взимане през устата може да бъде между 0,1 и около 100 (за препоръчване от 1 до 10) mg/kg, а интравенозната доза - от около 0,01 до около 10 mg/kg (за препоръчване от 0,1 до 5 mg/kg), като се има предвид, разбира се, че при селективното избиране на правилното дозиране за всеки един конкретен случай, трябва да се има предвид телесното тегло на пациента, общото му здравословно състояние, възрастта и някои други фактори, които могат да повлияят на ответната му реакция към медикамента.
Съединенията съгласно изобретението могат да се предписват на болните толкова често, колкото е необходимо за поддържане на желания терапевтичен ефект. Някои пациенти могат да реагират бързо на относително силна или слаба доза и да изискват малки дози за поддържащото лечение. Възможно е други пациенти да изискват поддържащи дози от 1 до около 4 пъти дневно, в зависимост от физиологичната потребност на конкретния пациент. Обикновено медикаментът може да се взима през устата от един до четири пъти дневно. Опитът показва, че много пациенти не се нуждаят от повече от една-две дози дневно.
Предполага се, че изобретението е полезно и във вид на инжектирани дози, прилагани при спешно третиране на пациенти, страдащи от остра хипертензия или исхемия на миокарда, или в случаите, когато пациентът се нуждае от кардиопротекция или антилиполитична терапия. Подобно лечение може да бъде последвано от интравенозно инфузиране на активното медикаментозно съединение, като количеството от това съединение, инфузирано в такива случаи, предизвиква и поддържа желаната терапевтична реакция на организма.

Claims (8)

1. Използване на заместени аденозин производни и негови аналози с формула
ΗΝ-Χ-(Υ)Λ“Ζ
RO4'’ ''OR в която
K-N, N -> О, или СН;
Q-CH2 или О;
Ri О \ if N—С r/
Т- или. R3O-CH2;
Х-алкилен с праволинейна или разклонена верига, циклоалкиленова или циклоалкенилова група, която е заместена опционно с поне един СН3, СН3СН2, Cl, F, CF3 или СН3О;
Y-NR4, О или S, а=0 или 1
Z има формула
Z, е N, CR. (CH) -CR, or (CH) -N, като m 1 j Ш м ш е 1 или 2;
Z2 е N, NR6, 0 или S, η е 0 или 1;
Rp Rj, R3, R4, R5 и R6 са независимо един от друг Н, алкил, арил или хетероциклил,
Ra и Rb са независимо един от друг Η, ОН, алкил, хидроксиалкил, алкил меркаптил, тиоалкил, алкокси, алкиоксиалкил, амино, алкиламино, карбоксил, ацил, халоген, карбамоил, алкилкарбамоил, арил или хетероциклил,
R’ и R” са независимо един от друг водород, алкил, аралкил, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, ацил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, арилоксикарбонил, или Rd и Rc заедно могат да образуват \ / V с с \ / и и X
О , S , Н ORc .където Rc е водород или алкил, _ X
Rd Re, където Rd и Re са независимо един от друг водород, алкил, или заедно с въглеродния атом, към който са свързани, могат да образуват една
1,1 -циклоалкилна група, когато X е алкилен с праволинейна верига, a Q е кислород, Z ще представлява някакъв хетероциклил, съдържащ наймалко два хетероатома, с фармацевтично приемлив носител за препарат, облекчаващ исхемично увреждане или за намаляване на големината на инфаркт на миокарда, дължащ се на исхемия на миокарда.
2. Използване на препарат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че препаратът съдържа (-) - [2S- [2а,За-дихидрокси-4-Р[N6- [2- (5-хлоро-2-тиенил) - (1R) -1 -метил-етиламино] -9-аденил] циклопентан] -1 -β-Ν- етилкарбоксамид или фармацевтично приемлива негова сол.
3. Използване на препарат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че препаратът съдържа [1S- [1α,2β,3β,4α (S*) ] ]-4-[7-[ [2(З-хлоро-2-тиенил) -1 -етилетил] амино] -ЗН-имидазо[4,5-Ь] -пиридин-3-ил] -М-етил-2,3-дихидроксициклопентанкарбоксамид или фармацевтично приемлива негова сол.
4. Използване на заместени аденозин производни и негови аналози с формула в която
K-N, N -> 0, или СН;
Q-CH2 или 0;
R1 О \ II
N—С r/
Т- или R3O-CH2;
Х-алкилен с праволинейна или разклоне на верига, циклоалкиленова или циклоалкенилова група, която е заместена опционно с поне един СН„ СН,СН„ Cl, F, CF или СН,О;
Y-NR4, 0 или S, а=0 или 1
Z има формула
Z' е N, CR, (CH)m-CR5 или (CH)ro-N, като m е 1 или 2;
Z2 е N, NR6, О или S, η е 0 или 1;
R,, R2, R3, R4, R5 и R6 са независимо един от друг Н, алкил, арил или хетероциклил,
Ro и Rb са независимо един от друг Н, ОН, алкил, хидроксиалкил, алкил меркаптил, тиоалкил, алкокси, алкиоксиалкил, амино, алкиламино, карбоксил, ацил, халоген, карбамоил, алкилкарбамоил, арил или хетероциклил,
R’ и R” са независимо един от друг водород, алкил, аралкил, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, ацил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, арилоксикарбонил, или Rd и Re заедно могат да образуват \ / \/
С С х. X
II II X
О , S , Н ORc .където Rc е водород или алкил,
X
Rd Re, където Rd и Rc са независимо един от друг водород, алкил, или заедно с въглеродния атом, към който са свързани, могат да образуват една
1,1 -циклоалкилна група, когато X е алкилен с праволинейна верига, a Q е кислород, Z ще представлява някакъв хетероциклил, съдържащ най-малко два хетероатома, с фармацевтично приемлив носител за препарат, намаляващ нивата на липида, на триглицерида или на холестерола.
5. Използване на заместени аденозин производни или негови аналози с формула в която
K-N, N -> 0, или СН;
Q-CH2 или О;
R1 0 \ II N—С r/ Т- или R3O-CH2;
Х-алкилен с праволинейна или разклонена верига, циклоалкиленова или циклоалкенилова група, която е заместена опционно с поне един СН3, СН3СН2, Cl, F, CF3 или СН3О;
Y-NR4, О или S, а=0 или 1
Z има формула
Z, е N, CR, (CH)m-CR5 или (CH)„-N, като ш е 1 или 2;
Z2 е N, NR6, О или S, η е 0 или 1;
R,, R2, R3, R4, R5 и R6 са независимо един от друг Н, алкил, арил или хетероциклил,
Ra и Rb са независимо един от друг Н, ОН, алкил, хидроксиалкил, алкил меркаптил, тиоалкил, алкокси, алкиоксиалкил, амино, алкиламино, карбоксил, ацил, халоген, карбамоил, алкилкарбамоил, арил или хетероциклил,
R’ и R” са независимо един от друг водород, алкил, аралкил, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, ацил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, арилоксикарбонил, или Rd и Re заедно могат да образуват \ / \/ и и X
0 , S , Н ORc, където Rc е водород или алкил,
X
Rd Re, където Rd и Re са независимо един от друг водород, алкил, или заедно с въглеродния атом, към който са свързани, могат да образуват една
1,1 -циклоалкилна група, когато X е алкилен с праволинейна верига, a Q е кислород, Z ще представлява някакъв хетероциклил, съдържащ най-малко два хетероатома, с фармацевтично приемлив носител за получаване на препарат за лечение, облекчаващ исхемични поражения или за намаляване големината на инфаркт на миокарда, дължащ се на исхемия на миокарда.
6. Използване на препарат съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че препара37 тът съдържа (-) - [2S- 2а,За-дихидрокси-4-Р- [N6[2- (5-хлоро-2-тиенил) - (1R) -1 -метилетил] амино] 9-аденил] циклопентан] -1 -β-Ν-етилкарбоксамид или фармацевтично приемлива негова сол.
7. Използване на препарат съгласно претен- 5 ция 5, характеризиращ се с това, че препаратът съдържа [1S- [1α,2β,3β,4α (S*)]]-4-[7-[[2-(3хлоро-2-тиенил) -1-етилетил] амино] -ЗН-имида- зо [4,5-Ь] -пиридин-3-ил] -1Ч-етил-2,3-дихидроксициклопентанкарбоксамид или фармацевтично при- 10 емлива негова сол.
8. Използване на заместени аденозин производни и негови аналози с формула
Z има формула
Rb или
Z, е N, CR5 (CH)m-CRs или (CH)m-N, като m е 1 или 2;
Z2 е N, NR6, 0 или S, η е 0 или 1;
R,, Rj, R3, R4, R5 и R6 са независимо един от друг Н, алкил, арил или хетероциклил,
Ra и Rb са независимо един от друг Η, ОН, алкил, хидроксиалкил, алкил меркаптил, тиоалкил, алкокси, алкиоксиалкил, амино, алкиламино, карбоксил, ацил, халоген, карбамоил, алкилкарбамоил, арил или хетероциклил,
R’ и R” са независимо един от друг водород, алкил, аралкил, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, ацил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, арилоксикарбонил, или Rd и Rc заедно могат да образуват в която
K-N, N -> О, или СН;
Q-CH2 или 0;
R1 О \ II
N—С r/
Т- или R3O-CH2;
Х-алкилен с праволинейна или разклонена верига, циклоалкиленова или циклоалкенилова група, която е заместена опционно с поне един СН3, СН3СН2, CI, F, CF3 или СН3О;
Y-NR4, О или S, а=0 или 1,
X
Н ORc .където Rc е водород или алкил,
X
Rd Re, където Rd и Re са независимо един от друг водород, алкил, или заедно с въглеродния атом, към който са свързани, могат да образуват една 1,1-циклоалкилна група, когато X е алкилен с праволинейна верига, a Q е кислород, Z ще представлява някакъв хетероциклил, съдържащ наймалко два хетероатома, с фармацевтично приемлив носител за получаване на препарат за лечение на болни, страдащи от хиперлипидемия или хиперхолестеролемия.
BG100963A 1994-04-19 1996-11-06 Използване на заместени аденозин производни и негови аналози BG63799B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22988294A 1994-04-19 1994-04-19
US08/316,761 US5561134A (en) 1990-09-25 1994-10-03 Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
PCT/US1995/004800 WO1995028160A1 (en) 1994-04-19 1995-04-19 Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100963A BG100963A (bg) 1997-08-29
BG63799B1 true BG63799B1 (bg) 2003-01-31

Family

ID=26923699

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100963A BG63799B1 (bg) 1994-04-19 1996-11-06 Използване на заместени аденозин производни и негови аналози

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5561134A (bg)
EP (2) EP1006115A3 (bg)
JP (1) JPH09512020A (bg)
KR (1) KR970702045A (bg)
CN (1) CN1086704C (bg)
AP (1) AP699A (bg)
AT (1) ATE260106T1 (bg)
AU (1) AU684635B2 (bg)
BG (1) BG63799B1 (bg)
BR (1) BR9507327A (bg)
CA (1) CA2188147C (bg)
CZ (1) CZ289528B6 (bg)
DE (1) DE69532608T2 (bg)
DK (1) DK0758897T3 (bg)
EE (1) EE9600156A (bg)
ES (1) ES2217279T3 (bg)
FI (1) FI964218A (bg)
HK (1) HK1011294A1 (bg)
HU (1) HUT75331A (bg)
NO (1) NO317727B1 (bg)
NZ (1) NZ284357A (bg)
OA (1) OA10464A (bg)
PL (1) PL182942B1 (bg)
PT (1) PT758897E (bg)
RO (1) RO119225B1 (bg)
RU (1) RU2166319C2 (bg)
SI (1) SI9520055A (bg)
SK (1) SK284039B6 (bg)
WO (1) WO1995028160A1 (bg)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5721263A (en) * 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
RO119414B1 (ro) * 1995-05-30 2004-10-29 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Derivaţi de 2-azabiciclo[2.2.1]heptan, procedee de preparare şi intermediari pentru acestea
US6992188B1 (en) 1995-12-08 2006-01-31 Pfizer, Inc. Substituted heterocyclic derivatives
US6376472B1 (en) 1996-07-08 2002-04-23 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
UA51716C2 (uk) * 1996-07-08 2002-12-16 Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування
US5747474A (en) * 1996-07-29 1998-05-05 Immune Modulation, Inc. Immunosuppression by administration of N6,N6 -disubstituted cAMP's, analogues thereof, and related nucleosides
AU4377397A (en) * 1996-10-14 1998-05-11 Novo Nordisk A/S Novel therapeutically active adenosine derivatives
GB9723566D0 (en) * 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723590D0 (en) * 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
NZ512500A (en) * 1998-12-21 2003-01-31 Aventis Pharm Prod Inc Process for preparing a 2-halo-3-nitro-4-aminopyridine compound
DE69920045T2 (de) 1998-12-31 2005-09-29 Aventis Pharmaceuticals Inc. Verfahren zur herstellung von n6-substituierten deaza-adenosinderivaten
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US7018365B2 (en) 1999-05-21 2006-03-28 Micro Therapeutics, Inc. Threaded syringe with quick stop
US6576619B2 (en) * 1999-05-24 2003-06-10 Cv Therapeutics, Inc. Orally active A1 adenosine receptor agonists
DE19951701A1 (de) * 1999-10-27 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von 2-Imidazolyl-substituierten Carbinolen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämischen Zuständen bewirkten Krankheiten
US6368573B1 (en) * 1999-11-15 2002-04-09 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Diagnostic uses of 2-substituted adenosine carboxamides
US20020045613A1 (en) * 2000-04-27 2002-04-18 Heinz Pauls 1-aroyl-piperidinyl benzamidines
GB0013407D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
US6670334B2 (en) 2001-01-05 2003-12-30 University Of Virginia Patent Foundation Method and compositions for treating the inflammatory response
NZ556354A (en) * 2001-10-01 2008-10-31 Univ Virginia 2-Propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
US7414036B2 (en) 2002-01-25 2008-08-19 Muscagen Limited Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists
US7086397B2 (en) * 2002-02-16 2006-08-08 Graham Lindley Spruiell Patient usable emergency medical kit
JP2006515829A (ja) * 2002-04-10 2006-06-08 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション 炎症性疾病の処置のための、a2aアデノシン受容体アゴニストの使用
US7265111B2 (en) * 2002-06-27 2007-09-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Adenosine analogues and their use as pharmaceutical agents
EP1574508A1 (de) 2004-01-30 2005-09-14 Lonza AG Verfahren zur Herstellung von Acetalen und Ketalen von 3-Amino-5-(hydroxymethyl)-cyclopentan-1,2-diolen, sowie deren Derivaten und Salzen
WO2005097766A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 Lexicon Genetics, Inc. 2-aminomethylthiazole-5-carboxamides as protein kinase modulators
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
US7576069B2 (en) * 2004-08-02 2009-08-18 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
EP1778712B1 (en) * 2004-08-02 2013-01-30 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
EP1831225A2 (en) 2004-11-19 2007-09-12 The Regents of the University of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
CN101263107A (zh) * 2005-08-30 2008-09-10 艾博特公司 作为二肽基肽酶-iv(dpp-iv)抑制剂的药物组合物
WO2007092936A2 (en) * 2006-02-08 2007-08-16 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat gastric lesions
WO2007120972A2 (en) 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US7649098B2 (en) * 2006-02-24 2010-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use
EA200870409A1 (ru) 2006-04-04 2009-04-28 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Антагонисты киназы pi3
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
TW200920355A (en) * 2007-09-06 2009-05-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating immunological and inflammatory diseases and disorders
WO2009046448A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 Intellikine, Inc. Chemical entities and therapeutic uses thereof
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
US8193182B2 (en) * 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
MX2010007418A (es) * 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US20110224223A1 (en) * 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
BRPI0915231A2 (pt) 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
WO2010036380A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
DK2358720T3 (en) 2008-10-16 2016-06-06 Univ California Heteroarylkinaseinhibitorer fused-ring
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
TWI504598B (zh) * 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8980899B2 (en) 2009-10-16 2015-03-17 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting Ire1
US8759535B2 (en) 2010-02-18 2014-06-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
EP2571357B1 (en) 2010-05-21 2016-07-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
AR085397A1 (es) 2011-02-23 2013-09-25 Intellikine Inc Combinacion de inhibidores de quinasa y sus usos
CN103946226A (zh) 2011-07-19 2014-07-23 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其应用
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013032591A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2012341028C1 (en) 2011-09-02 2017-10-19 Mount Sinai School Of Medicine Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines and uses thereof
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
WO2014052669A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 The Regents Of The University Of California Modulation of ire1
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
JP6466924B2 (ja) 2013-10-04 2019-02-06 インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3060566B1 (en) * 2013-10-23 2018-09-05 Academia Sinica Compounds for use in prevention and treatment of neurodegenerative diseases and pain
US9775844B2 (en) 2014-03-19 2017-10-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
WO2016089648A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Vtv Therapeutics Llc Bach 1 inhibitors in combination with nrf2 activators and pharmaceutical compositions thereof
CA2998469A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG11201811237WA (en) 2016-06-24 2019-01-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Combination therapies

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL128629C (bg) * 1966-05-07
DE2524284A1 (de) * 1966-12-21 1976-10-28 Boehringer Mannheim Gmbh Adenosin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
BE768925A (fr) * 1970-06-30 1971-11-03 Takeda Chemical Industries Ltd Derives d'adenosine et procede de preparation
DE2059922A1 (de) * 1970-12-05 1972-06-15 Boehringer Mannheim Gmbh Neue N(6)-Aralkyl-adenosin-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben
DE2205002A1 (de) * 1972-02-03 1973-08-09 Merck Patent Gmbh Adenosinderivate
DE2136624A1 (de) * 1971-07-22 1973-02-08 Boehringer Mannheim Gmbh N (6)-substituierte adenosin-derivate und verfahren zur herstellung derselben
DE2139107A1 (de) * 1971-08-04 1973-02-15 Merck Patent Gmbh Heterocyclisch substituierte adenosinverbindungen
DE2151013C2 (de) * 1971-10-08 1983-04-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von in N&uarr;6&uarr;-Stellung gegebenenfalls substituierten 6-Amino- und 2,6-Diaminopurinnucleosiden
US3864483A (en) * 1972-03-22 1975-02-04 Abbott Lab Adenosine-5{40 -carboxylic acid amides
US3931401A (en) * 1972-10-21 1976-01-06 Abbott Laboratories 1,N6 -etheno-5'-adenosine carboxamides for increasing coronary sinus partial pressure of oxygen
US3914415A (en) * 1973-06-14 1975-10-21 Abbott Lab Adenosine-5{40 -carboxylic acid amides
US4167565A (en) * 1976-11-08 1979-09-11 Abbott Laboratories Adenosine-5'-carboxamides and method of use
US4340730A (en) * 1980-06-09 1982-07-20 G. D. Searle & Co. N6 -Substituted adenosines
JPS59219284A (ja) * 1983-05-27 1984-12-10 Toyo Jozo Co Ltd 3′−デオキシネプラノシンaおよびその製造法
CA1239397A (en) * 1983-08-01 1988-07-19 James A. Bristol N.sup.6-substituted adenosines
US4501735A (en) * 1983-12-05 1985-02-26 Warner-Lambert Company N6-(1- and 2-benzocycloalkyl) adenosines
ATE50777T1 (de) * 1984-04-18 1990-03-15 Whitby Research Inc Cardio-vasodilatatore n-6-substituierte adenosine.
US4657897A (en) * 1984-06-22 1987-04-14 Warner-Lambert Company N6 -substituted adenosines for treating pain
US4657898A (en) * 1984-06-22 1987-04-14 Warner-Lambert Company N6 -substituted adenosines and method of use
US5310731A (en) * 1984-06-28 1994-05-10 Whitby Research, Inc. N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents
US4582823A (en) * 1984-08-15 1986-04-15 Warner-Lambert Company Method for treating schizophrenia and medicaments therefor
US4683223A (en) * 1985-09-09 1987-07-28 Warner-Lambert Company N6 -Benzopyrano-and benzothiopyrano adenosines and methods of use
US4663313A (en) * 1984-10-26 1987-05-05 Warner-Lambert Company N6 -tricyclic adenosines for treating hypertension
AU575438B2 (en) * 1984-10-26 1988-07-28 Warner-Lambert Company N6 - substituted deoxyribose analogues of adenosines
US4593019A (en) * 1984-10-26 1986-06-03 Warner-Lambert Company N6 -tricyclic adenosines
US4636493A (en) * 1985-01-25 1987-01-13 Warner-Lambert Company Benzothien-3-yl adenosine; benzothien-3-yl adenosine, S-oxide; and benzothien-3-yl, S,S-dioxide adenosine compounds
US4600707A (en) * 1985-01-25 1986-07-15 Warner-Lambert Company Benzothien-3-yl adenosine; benzothien-3-yl adenosine, S-oxide; and benzothien-3-yl, S,S-dioxide adenosine compounds
DE3529497A1 (de) * 1985-08-17 1987-02-26 Boehringer Mannheim Gmbh N(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-disubstituierte purinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4738954A (en) * 1985-11-06 1988-04-19 Warner-Lambert Company Novel N6 -substituted-5'-oxidized adenosine analogs
US4755594A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 Warner-Lambert Company N6 -substituted adenosines
AU8274187A (en) * 1986-10-31 1988-05-25 Warner-Lambert Company Heteroaromatic derivatives of adenosine
AU8276187A (en) * 1986-10-31 1988-05-25 Warner-Lambert Company Selected n6-substituted adenosines having selective a2 binding activity
US5063233A (en) * 1986-11-14 1991-11-05 Ciba-Geigy Corporation N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists
IL84414A0 (en) * 1986-11-14 1988-04-29 Ciba Geigy Ag N9-cyclopentyl-substituted adenine derivatives
US4954504A (en) * 1986-11-14 1990-09-04 Ciba-Geigy Corporation N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity
JPH0723394B2 (ja) * 1986-11-27 1995-03-15 日本臓器製薬株式会社 新規アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物
HU198950B (en) * 1986-12-15 1989-12-28 Sandoz Ag Process for producing new furanuronic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
FI880405A (fi) * 1987-02-04 1988-08-05 Ciba Geigy Ag Adenosin-5'-karboxamidderivat.
US4968697A (en) * 1987-02-04 1990-11-06 Ciba-Geigy Corporation 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents
CA1340361C (en) * 1987-04-24 1999-02-02 Whitby Research, Inc. N6-substituted 9-methyladenines: a new class of adenosine receptor antagonists
GB8729994D0 (en) * 1987-12-23 1988-02-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4977144A (en) * 1988-08-02 1990-12-11 Ciba-Geigy Corporation Imidazo[4,5-b]pyridine derivatives as cardiovascular agents
AU3820989A (en) * 1988-08-02 1990-02-08 Ciba-Geigy Ag 7-amino-3-beta-d-ribofuranosyl-3h-imidazo(4,5-b) pyridin-5-amine derivatives
GB2226027B (en) * 1988-12-13 1992-05-20 Sandoz Ltd Adenosine derivatives,their production and use
JPH0725785B2 (ja) * 1989-01-11 1995-03-22 日本臓器製薬株式会社 アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物
GB8916480D0 (en) * 1989-07-19 1989-09-06 Glaxo Group Ltd Chemical process
AU654507B2 (en) * 1990-09-25 1994-11-10 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties
HUT61567A (en) * 1990-12-07 1993-01-28 Sandoz Ag Process for producing new pharmaceutical compositions comprising 2'-o-alkyladenosine derivatives and for producing 6-cyclohexyl-2'-o-methyladenosinehydrate

Also Published As

Publication number Publication date
NZ284357A (en) 2001-06-29
AU684635B2 (en) 1997-12-18
JPH09512020A (ja) 1997-12-02
ATE260106T1 (de) 2004-03-15
SI9520055A (en) 1997-06-30
FI964218A (fi) 1996-12-17
CZ289528B6 (cs) 2002-02-13
FI964218A0 (fi) 1996-10-18
OA10464A (en) 2002-04-03
SK284039B6 (sk) 2004-08-03
AP9600904A0 (en) 1997-01-31
BG100963A (bg) 1997-08-29
PT758897E (pt) 2004-07-30
EP1006115A3 (en) 2000-06-28
NO317727B1 (no) 2004-12-13
EE9600156A (et) 1997-06-16
DE69532608D1 (de) 2004-04-01
US5561134A (en) 1996-10-01
HUT75331A (en) 1997-05-28
AU2294995A (en) 1995-11-10
NO964438L (no) 1996-10-18
KR970702045A (ko) 1997-05-13
NO964438D0 (no) 1996-10-18
CA2188147C (en) 2001-04-03
DE69532608T2 (de) 2005-01-05
RO119225B1 (ro) 2004-06-30
HK1011294A1 (en) 1999-07-09
CN1086704C (zh) 2002-06-26
DK0758897T3 (da) 2004-05-03
PL316961A1 (en) 1997-02-17
SK134096A3 (en) 1997-05-07
AP699A (en) 1998-12-01
EP1006115A2 (en) 2000-06-07
PL182942B1 (pl) 2002-05-31
ES2217279T3 (es) 2004-11-01
HU9602829D0 (en) 1996-12-30
CN1148811A (zh) 1997-04-30
EP0758897B1 (en) 2004-02-25
CA2188147A1 (en) 1995-10-26
CZ303296A3 (en) 1997-05-14
EP0758897A1 (en) 1997-02-26
WO1995028160A1 (en) 1995-10-26
MX9604999A (es) 1998-05-31
RU2166319C2 (ru) 2001-05-10
BR9507327A (pt) 1997-10-07
EP0758897A4 (en) 1997-11-19
US5736554A (en) 1998-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63799B1 (bg) Използване на заместени аденозин производни и негови аналози
US5652366A (en) DI (1R)-(-)camphosulfonic acid) salt, preparation thereof and use thereof
US5364862A (en) Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties
CA2241887C (en) Process for preparing 2,4-dihydroxypyridine and 2,4-dihydroxy-3-nitropyridine
UA61876C2 (en) Adenosine derivatives possessing activity against hyperlipidemia and hypercholesterolemia, compositions for decreasing lipid, triglyceride and cholesterol content in mammals, method for treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia