NO317727B1 - Forbindelser med antihypertensive, kardioprotektive, anti-iskemiske og anti-lipolytiske egenskaper - Google Patents

Description

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

1. Område for oppfinnelsen

Denne oppfinnelse vedrører adenosin og analoger derav, forbindelser avledet fra farmasøytiske sammensetninger inneholdende anvendelse av nevnte forbindelser som antilipolytiske midler som reduserer lipidnivåene i plasma, triglyseridnivåene i serum og kolesterolnivåene i plasma, og fremgangsmåter og mellomprodukter anvendt ved fremstillingen av sådanne forbindelser.

Nærmere bestemt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse i samsvar med krav 1 og et farmasøytisk preparat i samsvar med krav 21.

Antilipolyse

Det er kjent at hyperlipidemi og hyperkolesterolemi er de primære risikofaktorer for arteriosklerose og koronar hjer-tesykdom, den fremste årsak til dødsfall og invaliditet i de vestlige land. Skjønt etiologien for arteriosklerose er multifaktoriell, er utviklingen av arteriosklerose og til-stander innbefattende koronar arteriesykdom, perifer vaskulær sykdom og cerebrovaskulær sykdom som er resultatet av begrenset blodtilførsel, forbundet med abnormaliteter i kolesterol- og lipidnivåene i serum. Etiologien av hyperkolesterolemi og hyperlipidemi er primært genetisk, skjønt faktorer så som fortæring av mettet fett og kolesterol kan bidra.

Den antilipolytiske aktivitet av adenosin og adenosinanaloger skriver seg fra aktiveringen av Ai-reseptorsubtypen (Lohse, M.J. et al., Recent Advances in Receptor Chemistry, Melchiorre, C. og Gianella, red., Elsevier Science Publis-hers B.V., Amsterdam, 1988, 107-121). Stimulering av denne reseptorsubtype senker den intracellulære syklisk-AMP-konsentrasjonen i adipocyttene. Syklisk-AMP er en nødvendig kofaktor for enzymet lipoproteinlipase som hydrolytisk spalter triglyserider til frie fettsyrer og glyserol i adipocyttene (Egan, J.J. et al.. Proe. Nati. Acad. Sei. 1992 (89), 8357-8541). Følgelig minsker reduksjonen av cellulær syklisk-AMP-konsentrasjon i adipocyttene lipoproteinlipa-seaktiviteten og derfor hydrolysen av triglyserider.

Forhøyet blodtrykk og plasmalipider, inklusive triglyserider, er to velkjente risikofaktorer forbundet med mortali-tet som et resultat av kardiovaskulær sykdom.

For den diabetiske pasient, hvor sannsynligheten for døde-lighet av kardiovaskulær sykdom er vesentlig høyere, for-størres risikoen forbundet med disse faktorer ytterligere (Bierman, E.L., Arteriosclerosis and Thrombosis 1992 (12), 647-656). I tillegg antyder data at altfor stor lipolyse er karakteristisk for ikke-insulinavhengig diabetes og bidrar muligens til insulinresistens og hyperglykemi (Swislocki, A.L., Horm. Metab. Res. 1993 (25), 90-95).

Forbindelsene anvendt i foreliggende oppfinnelse er som antihypertensive og antilipolytiske midler nyttige ved behandling og lindring av både vaskulære og metabolske risikofaktorer, og de er av spesiell verdi og nytte.

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en klasse adenosinagonister som har antilipolytiske effekter som reduserer lipidnivåene i plasma, triglyseridnivåene i serum og kolesterolnivåene i plasma, og farmasøytiske preparater inneholdende det samme.

2. Rapporterte utviklinger

Adenosin har meget varierende fysiologisk og farmakologisk virkning inklusive en markant forandring av kardiovaskulær og renal funksjon. Hos dyr og mennesker forårsaker intrave-nøs injeksjon av adenosinnukleotid hyportensjon.

De fysiologiske og farmakologiske virkninger av adenosin medieres gjennom spesifikke reseptorer som er lokalisert på celleoverflatene. To adenosinreseptorsubtyper, betegnet som Ai- og A2-reseptorer, er blitt identifisert. Ai-reseptoren hemmer dannelsen av cAMP ved å undertrykke aktiviteten av adenylatsyklase, mens stimulering av A2~reseptorer øker adenylatsyklaseaktiviteten og intracellulær cAMP. Hver re-septor synes å mediere spesifikke virkninger av adenosin i forskjellige vev: for eksempel synes de vaskulære virkninger av adenosin å være mediert ved stimulering av A2~reseptorene, hvilket støttes av den positive korrelasjon mellom cAMP-generering og vasorelaksasjon i adenosinbehandlet, isolert vaskulær glattmuskel; mens stimulering av de kardiale Ai-reseptorer reduserer cAMP-generering i hjertet, hvilket bidrar til negative dromotropiske, inotropiske og kronotropiske kardiale virkninger. Følgelig frembringer adenosinadministrasjon ikke reflekstakykardi, i motsetning til de fleste vasodilatorer.

Adenosin har også markant innflytelse på renalfunksjonen. Intrarenal infusjon av adenosin forårsaker et transient fall i den renale blodstrøm og en økning i den renale vaskulære motstand. Med kontinuert infusjon av adenosin re-turnerer den renale blodstrøm til kontrollnivåene, og den renale vaskulære motstand reduseres. De initielle renale vasokonstriktoriske responser til adenosin skyldes ikke direkte vasokonstriktoriske innvirkninger av nukleotidet, men innebærer en vekselvirkning mellom adenosin og renin-angio-tensinsystemet.

Adenosin er i stor utstrekning betraktet som den primære fysiologiske mediator for reaktiv hyperemi og autoregule-ring av det koronare leie i respons til myokardial iskemi. Det er blitt rapportert at det koronare endotelium har adenosin A2-reseptorer bundet til adenylatsyklase, som aktive-res parallelt med økningene i den koronare strøm, og at kardiomyocyttreseptorene er overveiende av adenosin Ax-sub-typen og assosieres med bradykardi. Det er følgelig kjent at adenosin gir en enestående mekanisme for iskemisk terapi .

Kardiovaskulære responser til adenosin er kortlevde på grunn av det hurtige opptak og metabolismen av det endogene nukleotid. Derimot er adenosinanalogene mer resistente overfor metabolsk nedbrytning. Det har for eksempel vært rapportert at de frembringer vedvarende forandringer i ar-terielt trykk og hjertehastighet.

Flere potente, metabolsk stabile analoger av adenosin er blitt syntetisert, og de viser varierende grad av selektivitet for de to reseptorsubtyper. Adenosinagonistene har generelt vist større selektivitet for Ai-reseptorene sammenlignet med A2~reseptorene. Cyklopentyladenosin (CPA) og R-fenylisopropyladenosin (R-PIA) er standard adenosinagonister som viser markant selektivitet for Ai-reseptoren (A2/Ai-forhold = henholdsvis 780 og 106). I motsetning til dette er N-5'-etylkarboksamidoadenosin (NECA) en kraftig A2-reseptoragonist (Ki-12 nM), men har samme affinitet for Ai-reseptoren (Ki-6,3 nM; Aa/Aj-forhold = 1,87). Inntil ny-lig var CV-1808 den mest selektive A2-agonist som fantes (A2/A1 = 0,19), skjønt forbindelsen var 10 ganger mindre potent enn NECA i sin affinitet for A2~reseptoren. I den senere tids utvikling er nyere forbindelser blitt beskrevet, og de er meget potente og selektive A2~agonister (Ki = 3-8 nM for Ai; A2/Ai-forhold = 0,027-0,042).

Forskjellige N6-aryl- og N6-heteroarylalkylsubstituerte adenosiner og substituerte {2-amino- og 2-hydroksy)adenosiner er blitt beskrevet i litteraturen med variert farmakologisk aktivitet, innbefattende kardial og sirkulatorisk aktivitet. Se f.eks. British Patent Specification 1 123 245, tysk utlegningsskrift 2 136 624, tysk utlegningsskrift 2 059 922, tysk utlegningsskrift 2 514 284, sør-afrikansk patent nr. 67/7630, US-patent nr. 4 501 735, EP-publ.nr. 0139358 (som beskriver N6-[geminaldiarylsubstituerte alkyl] adenosiner), EP-patentsøknad med serienr. 88106818.3

(som beskriver at N6-heterosyklisk substituerte adenosinderivater utøver kardial vasodilatorisk aktivitet), tysk utlegningsskrift 2 131 938 (som beskriver aryl- og hetero-arylalkylhydrazinyladenosinderivater), tysk utlegningsskrift 2 151 013 (som beskriver N6-aryl- og heteroarylsub-stituerte adenosiner), tysk utlegningsskrift 2 205 002 (som beskriver adenosiner med N6-substituenter omfattende bro-dannede ringstrukturer som binder N6-nitrogenet til substituenter inklusive tienyl) og sør-afrikansk patent nr. 68/5477 (som beskriver N6-indolylsubstituerte 2-hydroksy-adenosiner).

US patent nr. 4 954 504 og EP-publ. nr. 0267878 beskriver generisk at karbosykliske riboseanaloger av adenosin, og farmasøytisk akseptable estere derav, substituert i 2-og/eller N6-stillingen med aryl-lavere-alkylgrupper inklusive tienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, og bisykliske benzokondenserte 5- eller 6-leddede, mettede heterosykliske lavere alkylderivater utviser adenosinresepto-ragonistegenskaper. Adenosinanaloger med substituenter av tienyltypen er beskrevet i EP publ.nr. 0277917 (som beskriver N6-substituerte 2-heteroarylalkylaminosubstituerte adenosiner inklusive 2-[(2-[tien-2-yl]etyl)amino]-substituert adenosin), tysk utlegningsskrift 2 139 107 (som beskriver N6-[benzotienylmetyl]-adenosin), PCT WO 85/04882 (som beskriver at N6-heterosyklisk-alkylsubstituerte adenosinderivater, inklusive N6-[2-(2-tienyl)etyl]amino-9-(D-ribofura-nosyl)-9H-purin, utøver kardiovaskulær vasodilatorisk aktivitet, og at N6-kirale substituenter utøver forøkt aktivitet) , EP-publ.nr. 0232813 (som beskriver at N6-{1-substituert tienyl)cyklopropylmetylsubstituerte adenosiner utøver kardiovaskulær aktivitet), US-patent nr. 4 683 223 (som beskriver at N6-benzotiopyranylsubstituerte adenosiner utviser antihypertensive egenskaper), PCT WO 88/03147 og WO 88/03148 (som beskriver at N6-[2-aryl-2-(tien-2-yl)]etyls-ubstituerte adenosiner utviser antihypertensive egenskaper) , US-patenter nr. 4 636 493 og 4 600 707 (som beskriver at N6-benzotienyletylsubstituerte adenosiner utviser antihypertensive egenskaper).

Adenosin-5<1->karboksylsyreamider er beskrevet som antihypertensive og antianginale midler i US-patent 3 914 415, mens US-patent nr. 4 738 954 beskriver at N6-substituerte aryl-og arylalkyladenosin-5'-etylkarboksamider utviser forskjellige kardiale og antihypertensive egenskaper.

N<6->alkyl-2'-O-alkyladenosiner er beskrevet i EP-publ.nr.

0 378 518 og UK-patentsøknad 2 226 027, og det angis at de har antihypertensiv aktivitet. N<6->alkyl-2',3<*->di-O-alkyl-adenosiner er også angitt å ha anvendelse som antihypertensive midler, US-patent 4 843 066.

Adenosin-5'-(N-substituerte)karboksamider og karboksylat-estere og Nl-oksider derav er angitt å være koronare vasodilatorer, Stein et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 313-319, og J. Med. Chem. 19 (10), 1180 (1976). Adenosin-5'-karbok-samider og Nl-oksider derav er også beskrevet som smådyrs-gift i US-patent 4 167 565.

Den antilipolytiske aktivitet av adenosin er beskrevet av Dole, V.P., J. Biol. Chem. 236 (12), 3125-3130 (1961). Lipolysehemming med (R)-N<6->fenylisopropyladenosin er beskrevet av Westermann, E, et al., Adipose Tissue. Regula-tion and Metabolic Functions, Jeanrenaud, B. og Hepp, D., red., George Thieme, Stuttgart, 47-54 (1970). N<6->mono- og disubstituerte adenosinanaloger er angitt å ha antilipolytisk, antihyperkolesterolemisk og antihyperlipemisk aktivitet i US-patenter nr. 3 787 391, 3 817 981, 3 838 147, 3 840 521, 3 835 035, 3 851 056, 3 880 829, 3 929 763, 3 929 764, 3 988 317 og 5 032 583.

Det antas at den rapporterte toksisitet, CNS-egenskapene og hjertehastighetsforhøyningen forbundet med adenosinanalogene har bidratt til vanskelighetene som forhindrer utviklingen av et kommersielt adenosinanalogt middel egnet for ad-ministråsjon. Foreliggende oppfinnelse vedrører en klasse metabolsk stabile adenosinagonister og derivater derav inneholdende uventet gunstige farmakologiske egenskaper, dvs. de er antilipolytiske midler med en enestående terapeutisk profil.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Forbindelsene som anvendes eller inngår i en farmasøytisk sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse beskrives med formel I

hvor:

K er N, N-»0 eller CH; Q er CH2 eller 0; X er en rett eller forgrenet alkylen-, cykloalkylen- eller cykloalkenylengruppe som hver eventuelt er substituert med minst én CH3, CH3CH2, Cl, F, CF3 eller CH30; Y er NR4, 0 eller S; a = 0 eller 1; Zi er N, CR5, (CH)m-CR5 eller (CH),„-N, hvor m er 1 eller 2; Z2 er N, NR6, 0 eller S, hvor n er 0 eller 1; Ri, R2, R3, R4, R5 og Re er uavhengig H, alkyl, aryl eller heterocyklyl; Ra og Rb er uavhengig H, OH, alkyl, hydroksyalkyl, alkylmerkaptyl, tioalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, amino, alkylamino, karboksyl, acyl, halogen, karbamoyl, alkylkarbamoyl, aryl eller heterocyklyl; og R' og R'* er uavhengig hydrogen, alkyl, aralkyl, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, acyl, alkoksykarbonyl, aralkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, eller R<1> og R<1>' sammen kan danne hvor Rc er hydrogen eller alkyl,

hvor Rd og Re er uavhengig hydrogen, alkyl,

eller sammen med karbonatomet som de er knyttet til, danner de en 1,1-cykloalkylgruppe;

forutsatt at når X er rettkjedet alkylen og Q er oksygen, da representerer Z heterocyklyl med minst to heteroatomer; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;

for produksjon av et farmasøytisk medikament for å redusere lipidnivåer, triglyseridnivåer eller kolesterolnivåer i hos et pattedyr.

Denne oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk sammensetning for å redusere lipidnivåer, triglyseridnivåer, eller kolesterolnivåer i et pattedyr, karakterisert ved at det inneholder en altilipofylisk mengde av en forbindelse med formel

hvor:

K er N, N->0 eller CH; Q er CH2 eller 0; X er en rett eller forgrenet kjede alkylen-, cykloalkylen-eller cykloalkenylengruppe som hver eventuelt er substituert med minst én CH3, CH3CH2/ Cl, F, CF3 eller CH30; Y er NR4, 0 eller S; a = 0 eller 1;

Zi er N, CR5, (CH)m-CR5 eller (CH)ra-N, hvor m er 1 eller 2; Z2 er N, NR6, 0 eller S, hvor n er 0 eller 1;

Ri/ R2, R3/ R4/ R5 og Re er uavhengig H, alkyl, aryl eller heterocyklyl;

Ra og Rb er uavhengig H, OH, alkyl, hydroksyalkyl, alkylmerkaptyl, tioalkyl, alkoksy, alkyoksyalkyl, amino, alkylamino, karboksyl, acyl, halogen, karbamoyl, alkylkarbamoyl,

aryl eller heterocyklyl; og

R' og R'' er uavhengig hydrogen, alkyl, aralkyl, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, acyl, alkoksykarbonyl, aralkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, eller R' og R'' kan sammen danne

hvor Rc er hydrogen eller alkyl,

hvor Rd og Re er uavhengig hydrogen, alkyl, eller

sammen med karbonatomet som de er knyttet til, kan danne en 1,1-cykloalkylgruppe;

forutsatt at når X er rettkjedet alkylen og Q er oksygen, da representerer Z heterocyklyl med minst to heteroatomer;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

DETALJERT BESKRIVELSE

Anvendt ovenfor og i beskrivelsen av oppfinnelsen skal føl-gende uttrykk, hvis intet annet er sagt, forstås å ha følg-ende betydninger: "Acyl" betyr en rett eller forgrenet alkyl-C=0-gruppe. Foretrukne acylgrupper er lavere alkanoyl med fra 1 til 6 karbonatomer i alkylgruppen.

"Alkyl" betyr en mettet, alifatisk hydrokarbongruppe som kan være rett eller forgrenet og ha ca. 1 til 20 karbonatomer i kjeden. Forgrenet betyr at en lavere alkylgruppe, så som metyl, etyl eller propyl, er knyttet til en lineær alkyl kjede .

"Lavere alkyl" betyr en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer .

"Alkylen" betyr en rett eller forgrenet, toverdig hydrokar-bonkjede med fra 1 til ca. 20 karbonatomer. De foretrukne alkylengrupper er lavere alkylengrupper med fra 1 til 6 karbonatomer. De mest foretrukne alkylengrupper er mety-len, etylen, etyletylen, metyletylen og dimetyletylen.

"Cykloalkylen" betyr en 1,2- eller 1,3-toverdig karbosyklisk gruppe med ca. 4 til ca. 8 karbonatomer. Foretrukne cykloalkylengrupper innbefatter 4,5-cis- eller transcyklo-heksenylen, 1,2-cykloheksanylen og 1,2-cyklopentylen.

"Eventuelt substituert" betyr at en gitt substituent eller substituenter både kan eller ikke kan være til stede.

"Alkylamino" betyr en aminogruppe substituert med én eller to alkylgrupper. Foretrukne grupper er de lavere alkylami-nogrupper.

"Alkylkarbamoyl" betyr en karbamoylgruppe substituert med én eller to alkylgrupper. Foretrukne er de lavere alkylkarbamoyl gr upper .

"Alkylmerkaptyl" betyr en alkylgruppe substituert med en merkaptylgruppe. Merkaptyl-lavere-alkylgrupper er foretrukket.

"Alkoksy" betyr en alkyloksygruppe hvor "alkyl" er som tidligere beskrevet. Lavere alkoksygrupper er foretrukket.

Eksempelvise grupper innbefatter metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy og n-butoksy.

"Alkoksyalkyl" betyr en alkylgruppe, som beskrevet ovenfor, substituert med en alkoksygruppe, som beskrevet ovenfor.

"Aralkyl" betyr en alkylgruppe substituert med et arylradi-kal, hvor "aryl" betyr fenyl eller fenyl substituert med én eller flere substituenter som kan være alkyl, alkoksy,

amino, nitro, karboksy, karboalkoksy, cyano, alkylamino, halogen, hydroksy, hydroksyalkyl, merkaptyl, alkylmerkaptyl, karbalkyl eller karbamoyl.

"Karbalkoksy" betyr en karboksylsubstituent esterifisert med en alkohol med formel CnH2n+iOH, hvor n er fra 1 til ca. 6.

"Halogen" (eller "halo") betyr klor (kloro), fluor (fluoro), brom (bromo) eller jod (jodo).

"Heterocyklyl" betyr ca. en 4- til ca. en 10-leddet ring-struktur hvor ett eller flere av atomene i ringen er et element som ikke er karbon, f.eks. N, 0 eller S.

Representative heterosykliske rester som utgjør N6-substi-tuenten av forbindelsene med formel I, innbefatter de føl-gende:

Foretrukne heterosykliske grupper innbefatter usubstituerte og substituerte tienyl-, tiazolyl- og benzotiazolylgrupper, hvor substituentene kan være én eller flere representanter for gruppene alkoksy, alkylamino, aryl, karbalkoksy, karbamoyl, cyano, halogen, hydroksy, merkaptyl, alkylmerkaptyl eller nitro.

"Hydroksyalkyl" betyr en alkylgruppe substituert med en hydroksygruppe. Hydroksy-lavere-alkylgrupper er foretrukne. Eksempelvise foretrukne grupper innbefatter hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl og 3-hydroksypropyl.

"Prodroge" betyr en forbindelse som kan eller ikke kan være biologisk aktiv, men som kan ved hjelp av metabolsk, solvo-

lytisk eller et annet fysiologisk middel omdannes til en biologisk aktiv, kjemisk enhet.

Forbindelsene med formel I innbefatter fortrinnsvis et kiralt (asymmetrisk) senter. For eksempel omfatter foretrukne eksempler med et sådant asymmetrisk senter forbindelser

f.eks. hvor X er isopropylen og har enten R- eller S-konfi-gurasjon, og R-konfigurasjonen er mest foretrukket. Oppfinnelsen innbefatter anvendelse av de individuelle stereoiso-raerer og blandinger derav. De individuelle isomerer fremstilles og isoleres ved fremgangsmåter som er kjent i faget eller ved fremgangsmåter som er beskrevet her.

Eksempler på forbindelser som kan anvendes for produksjon av et farmasøytisk medikament, eller som kan benyttes som aktiv ingrediens i en farmasøytisk sammensetning i samsvar med patentkravene følger nedenfor. Reaksjonsskjemaer og fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene som kan anvendes blir også presentert.

Forbindelsene som anvendes ifølge oppfinnelsen kan benyttes i form av den frie base, i form av syreaddisjonssalter eller som hydrater. Alle sådanne former er innenfor omfanget for oppfinnelsen. Syreaddisjonssalter er helt enkelt en mer bekvem anvendelsesform. I praksis utgjør anvendelse av saltformen uvegerlig anvendelse av baseformen. Syrene som kan anvendes for å fremstille syreaddisjonssaltene, innbefatter fortrinnsvis de syrer som gir, når de kombineres med den frie base, farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er ikke-toksiske for mottakeren i farmasøytis-ke doser av saltet, slik at de velgjørende og antilipolytiske virkninger som frembringes av den frie base, ikke spoleres av bivirkninger som kan tilskrives anionene. Skjønt farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er foretrukket, er alle syreaddisjonssalter nyttige som kilde for den frie baseform, selv om det spesielle salt i seg selv er ønskelig bare som mellomprodukt, som f.eks. når saltet fremstilles bare for å rense og identifisere det, eller når det anvendes som mellomprodukt ved fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved ionebytterfremgangsmåter. Farmasøytisk akseptable salter som kan anvendes i samsvar med oppfinnelsen er de salter som avledes fra følgende syrer: mineralsyrer, så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre; og organiske syrer, så som eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, vinsyre, malonsyre, metansulfonsyre, fumarsyre, etansulfonsyre, ben-zensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksylsulfaminsyre, kininsyre og lignende. De tilsvarende syreaddisjonssalter omfatter de følgende: henholdsvis hydroklorid, sulfat, fos-fat, sulfamat, acetat, sitrat, laktat, tartrat, metansulfo-nat, fumarat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfo-nat, cykloheksylsulfonat og kinat.

Syreaddisjonssaltene av forbindelsene som anvendes ifølge oppfinnelsen fremstilles med fordel enten ved å oppløse den frie base i vandig eller vandig-alkoholisk løsning eller andre egnede løsningsmidler inneholdende den passende syre og isolere saltet ved å inndampe løsningen eller ved å omsette den frie base og syre i et organisk løsningsmiddel, og i dette tilfellet separeres saltet direkte eller kan erholdes ved konsentrasjon av løsningen.

Innbefattet innenfor omfanget av formel I er klasser av forbindelser som kan karakteriseres generelt som N6-heterosyklisk substituerte adenosiner; N6-heterosyklisk substituerte karbosykliske adenosiner (eller alternativt dihydroksy[N6-heterosyklisk substituerte 9-adenyl]cyklopentaner) og N-oksider derav; og N6-heterosyklisk substituerte N'-l-deazaaristeromyciner (eller alternativt dihydroksy[N7-heterosyklisk substituerte [4,5-b]imidazopyridyl]cyklopentan-er) . Også innenfor omfanget av formel I er 5'-alkylkarboksamidderivatene av adenosinene, de karbosykliske adenosiner og 1-deazaaristeromycinene, derivatene av forbindelser av de ovennevnte klasser hvor én eller begge 2- eller 3-hydroksylgrupper i cyklopentanringen, eller vedrørende klasser av forbindelser inneholdende ribosedelen, 2'- eller 3'-hydroksylgruppene av riboseringen, er substituert. Slike derivater kan i seg selv omfatte den biologisk aktive, kjemiske del som er nyttig som antilipolytiske midler, eller de kan virke som prodroger for slike biologisk aktive forbindelser som dannes av dem under fysiologiske betingelser.

Representative forbindelser som anvendes ifølge oppfinnelsen innbefatter: N6-[trans-2-(tiofen-2-yl)cykloheks-4-en-l-yl]adenosin; N6-[trans-2-(tiofen-3-yl)cykloheks-4-en-l-yl]adenosin; N6-[trans-2-(tiofen-2-yl)cykloheks-4-en-l-yl]adenosin-5'-N-etylkarboksamid; N6-[2-(2'-aminobenzotiazolyl)etyl]adenosin; N6-[2-(2'-tiobenzotiazolyl)etyl]adenosin; N6-[2-(6'-etoksy-2'-tiobenzotiazolyl)etyl]adenosin; N6-[2-(2'-aminobenzotiazolyl)etyl]adenosin-5<1->N-etylkarboksamid; N6-[2-(2 *-aminotiazolyl)etyl]-karbosyklisk adenosin-5 *-N-etylkarboksamid; N6-[2-(4'-metyltiazol-5'-yl)etyl]adenosin; N6-[2-(2'-tiazolyl)etyl]adenosin; N6-[(R)-1-(5'-klortien-2'-yl)-2-propyl]adenosin-5■-N-etylkarboksamid; N6-[2-(2'-metyl-4'-tiazolyl)etyl]adenosin; N6-[(R)-l-metyl-2-(2'-benzo[b]tiofenyl)etyl]adenosin; N6-[2-(4''-metyl-5'<1->tiazolyl)etyl]-karbosyklisk adenosin-5'-N-etylkarboksamid; N6-[2-(2''-tiazolyl)etyl]-karbosyklisk adenosin-5'-N-etylkarboksamid; N6-[2-(4'-fenyl-2'-tiazolyl)etyl]adenosin; N6-[(R)-1-(5<1>'-klor-2<11->tienyl)prop-2-yl]-karbosyklisk adenosin-5 '-N-etylkarboksamid; (-)-N6-[(tiofen-2<11->yl)etan-2-yl]-karbosyklisk adenosin-5'-N-etylkarboksamid; N6-[1-(tiofen-3-yl)etan-2-yl]-karbosyklisk adenosin-5'-N-etylkarboksamid; N6-[(R)-1-((tiofen-2-yl)prop-2-yl)]-karbosyklisk adenosin-5'-N-etylkarboksamid; N6-[1-(tiofen-2-yl)etan-2-yl]-N'-l-deazaaristeromycin-5'-N-etylkarboksamid; N6-[(R)-1-((tiazo-2-yl)prop-2-yl)]adenosin-5<*->N-etylkarboksamid; N6-[1-(tiofen-2-yl)-2-metylpropyl]adenosin-5'-N-etylkarboksamid;

N6-[(R)-1-(5'-klortien-2-yl)-2-butyl]-karbosyklisk adenosin-5 '-N-etylkarboksamid;

N6-[2-(4<1->metyl-2'-tiazolyl)etyl]adenosin;

N6-[4'-fenyl-2'-tiazolyl)metyl]adenosin; (-)-[2S-[2a,3a-dimetylmetylendioksy-4-[l-[N6-[2-(5-klor-2-tienyl) - (IR) -1-metyletyl] amino] -9-adenyl] cyklopentan] -l-(i-N-etylkarboksamid;

(2S)-2a,3a-dihydroksy-4p-[N6-[2-(5-klor-2-tienyl)-(IR)-1-metyletyl]amino-9-adenyl]cyklopentan-lp-N-etylkarboksamid; (2S)-2a,3a-dihydroksy-4p-[N6-[2-(5-klor-2-tienyl)-(IR)-1-metyletyl]amino-9-adenyl]cyklopentan-lp-N-etylkarboksamid-N<1->oksid;

[lS-[la,2p,3p,4a(S*) ]]-4-[7-[[2-(5-klor-2-tienyl)-1-metyletyl] amino] -3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroksycyklopentankarboksamid;

[IS- [la, 2j3, 3(J, 4a] ] -4- [7- [ [2- (3-klor-2-tienyl) -1-etyletyl] - amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroksycyklopentankarboksamid;

[IS- [la, 2(3,3f3, 4a] ] -4- [7- [ [2- (2-tienyl) -1-isopropyletyl] - amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroksycyklopentankarboksamid;

[IS- [la, 2p, 3(3, 4a (S*) ] ] -4- [7- [ [2- (3-klor-2-tienyl) -1-etyl-etyl] amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroksycyklopentankarboksamid;

[lS-[la,2p, 3|3,4a(S*) ] ]-4-[7-[[2-(2-tienyl)-1-metyletyl]-amino]-3H-imidazo[4, 5-b]pyridin-3-yl]-N-etyl~2,3-dihydroksycyklopentankarboksamid;

[IS- [la, 2p, 3p, 4a] ] -4- [7- [ [2- (5-klor-2-tienyl) -1-etyletyl]-amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroksycyklopentankarboksamid;

(2S) -2a, 3a-bis-metoksykarbonyloksy-4p- [N6- [2- (5-klor-2-tie-

nyl)-(IR)-1-metyletyl]amino-9-adenyl]cyklopentan-lp-N-etylkarboksamid;

(2S)-2a,3a-dihydroksy-4p-[N6-[2-(5-klor-2-tienyl)-(IR)-1-metyletyl]amino-9-adenyl]cyklopentan-ip-N-etylkarboksamidetoksymetylenacetal;

(2S)-2a,3a-dihydroksy-4p-[N6-[2-(5-klor-2-tienyl)-(IR)-1-metyletyl]amino-9-adenyl]cyklopentan-lp-N-etylkarboksamid-2,3-karbonat;

(2S)-2a,3a-bis-metylkarbamoyloksy-4p-[N6-[2-(5-klor-2-tienyl)-{IR)-1-metyletyl]amino-9-adenyl]cyklopentan-lp-N-etylkarboksamid;

(2S)-2a,3a-dihydroksy-4p-[N6-[2-(5-klor-2-tienyl)-(IR)-1-metyletyl]amino-9-adenyl]cyklopentan-lp-N-etylkarboksamid-2,3-tiokarbonat;

N<6->[2-(3-klor-2-tienyl)-(IR)-1-metyletyl]-2'-O-metyladeno-sin;

N<6->[2-(5-klor-2-tienyl)-(IR)-1-metyletyl]-2'-O-metyladeno-sin; og

N<6->[trans-5-(2-tienyl)cykloheks-l-en-4-yl]-2'-0-metyladeno-sin.

En foretrukket klasse av forbindelser som anvendes ifølge oppfinnelsen er beskrevet ved formel I, hvor R<1> og R" er

H.

En annen foretrukket klasse av forbindelser som anvendes ifølge oppfinnelsen er 5<1->N-alkylkarboksamidderivatene av de N6-heterosyklisk substituerte, karbosykliske adenosiner, med andre ord forbindelsene med formel I, hvor K er N, Q er CH2 og T er RiR2N-C=0, eller farmasøytisk akseptable salter derav.

Enda en foretrukket klasse av forbindelser som anvendes ifølge oppfinnelsen er 5'-N-alkylkarboksamidderivatene av de N6-heterosyklisksubstituerte N'-1-deazaaristeromyciner, dvs. 4-[7-[heterocyklylamino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-alkyl-2,3-dihydroksycyklopentankarboksamider, med andre ord forbindelsene med formel I, hvor K er CH, Q er CH2 og T er RiR2N-C=0, eller farmasøytisk akseptable salter derav.

Den mest foretrukne klasse av forbindelser som anvendes ifølge oppfinnelsen omfatter forbindelsene med formel I særpreget ved nærværet av et kiralt senter a til N6-atomet i purin- eller 1-deazapurinringen, mens en annen form er særpreget ved en kiral etylgruppe bundet til karbonatomet a til N6-nitrogenet. En spesielt foretrukket klasse forbindelser er karakterisert ved en N6-[l-lavere-alkyl-2-(3-halo-gentien-2-yl)etyl]-substituentgruppe.

De mest foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen omfatter forbindelsene (-)-[2S-f2a,3a-dihydroksy-4G-[N6-[2-{5-klor-2-tienyl)-1-(R)-metyletyl]amino]-9-adenyl]cyklopentan]-lB-etylkarboksamid, (-)-[2S-[2a,3a-dihydroksy-4B-[N6-[1-(R)-etyl-2-(3-klor-2-tienyl)etyl]amino]-9-adenyl]cyklopentan]-lp-etylkarboksamid, [IS- [la, 2B, 3B, 4a (S*) ] ]-4-[7-[[2-(5-klor-2-tienyl)-1-metyletyl]amino]-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroksycyklopentankarboksamid, [IS-[la,2B,3B,4a(S*) ]]-4-[7-[[2-(3-klor-2-tienyl)-1-etyletyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-etyl-2, 3-dihydroksycyklopentankarboksamid, og farmasøytisk akseptable salter derav.

Forbindelsene som anvendes ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved kjente metoder eller i henhold til reaksjonssekvensen beskrevet nedenfor. Utgangsmaterialene som anvendes ved fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er kjente eller kommersielt tilgjengelige, eller de kan fremstilles ved kjente metoder eller ved spesifikke reaksjonsskjemaer beskrevet her.

Forbindelsene med formel I, hvor K er N, Q er 0 og T er R3O-CH2, kan fremstilles ved å omsette kommersielt tilgjengelig 6-klorpurinribosid med forskjellige heterosykliske aminer, som eksemplifisert nedenfor.

Forbindelsene med formel I, hvor K er N, Q er 0 og T er RiR2N-C=0, fremstilles på lignende måte utgående fra produktet fra reaksjonsskjerna A. I denne reaksjon behandles 6-klorpurinribosid, hvor 2'- og 3'-hydroksylgruppene i riboseringen er beskyttet, med en antioksidant, f.eks. et Jones-reagens, og syreproduktet behandles med enten dicyklo-heksylkarbodiimid (DCC) eller B0P-C1 i nærvær av et utvalgt amin, for å gi 5'-alkylkarboksamidderivatet.

REAKSJONSSKJEMA A

{P = beskyttende gruppe)

Egnede utgangsmaterialer for forbindelsene med formel I, hvor K er CH, Q er CH2 og T er RiR2N-C=0, kan fremstilles

som beskrevet av Chen et al., Tetrahedron Letters 30: 5543-46 (1989). Alternativt kan reaksjonsskjema B anvendes for å fremstille sådanne utgangsmaterialer. Når man utfører reaksjonsskjema B, omsettes 4-etylkarboksamidderivatet av 2,3-dihydroksycyklopentylamin, fremstilt som beskrevet av Chen et al., med 3-amino-2,4-diklorpyrimidin. Produktet av denne innledende reaksjon oppvarmes deretter med et aldehydylami-dinacetat, f.eks. formamidinacetat i dioksan og metoksyetanol, i tilstrekkelig lang tid til å oppnå ringlukning (fra ca. 30 minutter til ca. 4 timer), og man får derved et produkt som med letthet kan omsettes med forskjellige heterosykliske aminer, som beskrevet nedenfor, for å få forbindelsene som anvendes ifølge oppfinnelsen. Rekkefølgen i omsetningen er ikke kritisk. For eksempel kan mellompro-duktet fremstilt i reaksjonsskjema B omsettes med et hete-

rosyklisk amin, etterfulgt av ringlukning for å gi det ønskede sluttprodukt.

REAKSJONSSKJEMA B

Forskjellige heterosykliske aminer, som er nyttige i fremstillingen av forbindelsene som anvendes ifølge denne oppfinnelse, kan fremstilles ved én eller flere av omsetning-ene vist i reaksjonsskjemaer C-J og de preparative eksempler B-G, og 50-74, nedenfor (Het = heterosyklisk gruppe; Halo = halogen; R = f.eks. H eller lavere alkyl; Ra og Y er som tidligere beskrevet) .

REAKSJONSSKJEMA C

Reaksjonssekvensen i skjema I ovenfor er beskrevet i US-patent nr. 4 321 398, med relevant informasjon innlemmet her-ved ved referanse.

EKSEMPEL B

Fremstilling av 1-( tiofen- 3- yl) etylamin

3-tiofenkarboksaldehyd (1 mmol), nitrometan (1,5 mmol) og B-alanin (0,1 mmol) i butanol får reagere i 6 timer, hvilket gir 3-nitrovinylentiofen, som reduseres med litiumalu-miniumhydrid (2,5 mmol), hvilket gir det ønskede aminprodukt.

3-substituerte tienylalkylaminer fremstilles ved å substi-tuere 3-substituerte tiofener, så som 3-klortiofen, for tiofenutgangsmaterialene i eksempel B ovenfor.

EKSEMPEL C

Fremstilling av trans- 2-( tiofen- 2- yl) cykloheks- 4- enylamin

En blanding av 1,3-butadien (5 ml) og 2-nitrovinylentiofen (7 g) i toluen oppvarmes ved 140 °C over natten i et for-seglet rør. Det resulterende nitrocykloheksen hydrogeneres (- 2,4 atm. H2) (5 % Pd/C, MeOH) og behandles med litium-aluminiumhydrid (2,5 g). Det racemiske trans-2-(tiofen-2-yl)cykloheksylamin erholdes med en standardopparbeidelse.

EKSEMPEL D

Generell fremstilling av 2- substituerte tiazolaminer

Benzoylklorid og aminoetylcyanid omsettes og gir N-benzoyl-aminoetylcyanin, som omsettes med hydrogensulfid i ammoniakk for å gi tioamidet, som omsettes med et egnet a-halo-genketon for å gi den ønskede tiazol. Behandling med 5 N saltsyre fjerner den beskyttende benzoylgruppe for å gi det ønskede aminprodukt.

EKSEMPEL E

Generell fremstilling av 4- substituerte tiazolylaminer

En foretrukket syntese for 2-(2'-metyl-4'-tiazolyl)etylamin er å omsette tioacetamid med etylmonobromacetoacetat, hvilket gir en tiazolester som reduseres fortrinnsvis med nat-riumborhydrid og gir alkoholen som omdannes til aminet. En foretrukket metode for å fremstille aminet omfatter behandling med (1) dietylazodikarboksylat, trifenylfosfin og ftalimid og (2) hydrazinhydrat.

Fremstillingen av 4-substituerte tiazolaminer kan også ut-føres ved å anvende foregående reaksjonsskjema og omsette et substituert tioamid og etylmonobromacetoacetat. Omdan-nelse av den resulterende tiazolylester til amidet utføres med vandig ammoniakk, og aminet dannes ved reduksjon med boran. En eksempelvis fremstilling av 2-(1,1-dimetyl-l'-tiofenyl)etylamin er beskrevet i US-patent nr. 4 321 398.

Diastereomere blandinger av forbindelser eller mellomprodukter erholdt i reaksjonsskjemaer A-I kan separeres i en-keltvise racemiske eller optisk aktive enantiomerer ved metoder som er kjent i faget; f.eks. ved kromatografi, fraksjonell destillasjon og fraksjonen krystallisasjon av d- eller l-(tartrat, dibenzoyltartrat, mandelat eller kam-fersulfonat)salter.

EKSEMPEL F

Fremstilling av (+)- og (-)- trans- 2-( tiofen- 2- yl) cykloheks-4- enylamin

(S)-(+)-mandelsyre (0,55 ekv.) tilsettes til en isopropanolløsning av det racemiske amin (3,4 g) fremstilt

i eksempel C. Fellingen omkrystalliseres fra isopropanol og gir 1,78 g av saltet ([ct]DRT = +4,13 (c = 1,3, MeOH)) . Ami-nene isoleres ved å ekstrahere de nøytraliserte salter (mettet NaHCOs) med CH2C12, tørkes (Na2S04) og konsentreres, hvilket gir de frie aminer partielt separert.

Cirka 1 g av det venstredreiende amin ([a]DRT = -25,8 (c = 1,54, MeOH)) behandles med 2 g 1-(-)-dibenzoylvinsyre i metanol, og det resulterende salt opparbeides for å gi 0,64 g av det venstredreiende amin ([o] qRT = -28,8 (c = 1,65, MeOH)). Høyområde-NMR-analyse av MPTA-amidet av det venstredreiende amin viste > 96 % enantiomert overskudd.

Cirka 1,6 g av den anrikede høyredreiende aminblanding behandles med 3,2 g d-(+)-dibenzoylvinsyre i metanol. Etter opparbeidelse erholdes 0,87 g av det høyredreiende amin ([cé]drt = +25,8 (c = 1,67, MeOH)).

De N6-heterosyklisk substituerte adenosiner og karbosykliske adenosiner kan fremstilles ved å omsette 6-klorpurinribosid eller produktene fra reaksjonsskjema A eller B med forskjellige heterosykliske aminer i henhold til den synte-tiske rute vist nedenfor i reaksjonsskjema J, hvor K, P, Q og T er som definert tidligere.

REAKSJONSSKJEMA J

De N6-heterosyklisk substituerte N'-alkyldeazaaristeromyci-ner kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema K. Forbindelsene som kan anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse, som kan være i form av prodroger, innbefatter de forbindelser hvor hydroksylgruppen på ribose- eller cyklopentanringen er substituert med gruppene R' og R", som definert ovenfor for formel I. Disse kan fremstilles ved kjente metoder og er eksemplifisert ved fremstillingene vist i reaksjonsskjema L nedenfor.

Behandling av dihydroksyforbindelsene med en klorformiates-ter i nærvær av en organisk base, f.eks. trietylamin, vil gi det tilsvarende biskarbonat. Alkoksymetylenacetalet kan fremstilles ved behandling med den tilsvarende ortoester i nærvær av en katalytisk mengde av p-toluensulfonsyre. Kar-bonatet er tilgjengelig ved behandling med 1,1'-karbonyldiimidazol og tiokarbonat ved behandling med tiokarbonyldiim-idizol. Alkyl- og dialkylkarbamoylderivatene kan fremstilles ved behandling med henholdsvis det tilsvarende alkyli-socyanat eller dialkylkarbamoylklorid i nærvær av en organisk base.

Forbindelsene hvor K er N->Q, dvs. N-oksidene, kan fremstilles ved oksidasjon av det tilsvarende adenosin eller karbosyklisk adenosin ved kjente metoder, f.eks. ved behandling med hydrogenperoksid i eddiksyre.

2<1->O-alkylderivatene kan fremstilles ved kjente metoder, f.eks. ved omsetning av det egnede heterocyklylamin med 6-klor-9-(2<1->0-metyl-B-D-ribofuranosyl)-9H-purin.

Funksjonelle grupper i utgangsforbindelsene og mellompro-duktene som anvendes for å fremstille forbindelsene som kan anvendes i oppfinnelsen, kan beskyttes med vanlige beskyttende grupper som er kjent i faget. Konvensjonelle beskyttende grupper for amino- og hydroksyfunksjonelle grupper er beskrevet f.eks. i T.W. Greene, "Protective Groups in Orga-nic Synthesis", Wiley, New York (1984).

Hydroksylgruppene kan beskyttes som estere, så som acylder-ivater, eller i form av etere. Hydroksylgrupper på tilstøt-ende karbonatomer kan med fordel beskyttes i form av keta-ler eller acetaler. I praksis beskyttes tilstøtende 2'- og 3'-hydroksylgrupper i utgangsforbindelsene i reaksjonsskje-maene A og B med fordel ved å fremstille 2',3<1->isopropyli-denderivatene. De frie hydroksylgrupper kan gjenvinnes ved f.eks. syrehydrolyse eller andre solvolyse- eller hydrogen-olysereaksjoner som normalt anvendes i organisk kjemi. Etter syntesen renses forbindelsene ifølge oppfinnelsen normalt ved middelstrykk væskekromatografi (MPLC), på en kromatotron, radielt akselerert tynnsjiktskromatografi, flashkromatografi eller kolonnekromatografi gjennom en kiselgel- eller Florsil-matriks, etterfulgt av krystallise-ring. For forbindelsene med formel I, hvor K er N, Q er 0 og T er R3O-CH2, innbefatter vanlige løsningsmiddelsystemer kloroform:metanol, etylacetat:heksan og metylenklorid:metanol. Eluatene kan krystalliseres fra metanol, etanol, etylacetat, heksan eller kloroform.

For forbindelsene med formel I, hvor K er N, Q er 0 og T er RiR2N-C=0, innbefatter typiske løsningsmiddelsystemer kloroform: metanol. Eluatene kan krystalliseres fra 50 til 100 % etanol (vandig).

For forbindelsene med formel I, hvor Q er CH2, K er N eller CH og T er RiR2N-C=0, innbefatter typiske løsningsmiddel-systemer metylenklorid:metanol. Eluatene kan krystalliseres fra etylacetat med eller uten metanol, etanol eller heksan.

Forbindelsene som krever nøytralisasjon, kan nøytraliseres med en mild base, så som natriumbikarbonat, etterfulgt av vasking med metylenklorid og saltvann. Produktene som renses som oljer, tritureres noen ganger med heksan/etanol før den sluttelige krystallisasjon.

Det er også mulig å fremstille et vesentlig optisk rent 2-substituert 2-amino-l-(heteroar-2- eller -3-yl)etanderivat. 2-(heteroaryl)etylaminer og alkyl- og fenylderivater derav er blitt fremstilt på mange forskjellige måter innbefattende reduksjon av 2-B-nitrovinylheteroarylforbin-delsene fremstilt fra heteroarylformaldehydene (se f.eks. W. Foye og S. Tovivich, J. Pharm. Seien. 68 (5), 591

(1979), S. Conde et al., J. Med. Chem. 21 (9), 978 (1978), M. Dressler og M. Joullie, J. Het. Chem. 7, 1257 (1970)); reduksjon av cyanometylheteroarylforbindelser (se f.eks. B. Crowe og F. Nord, J. Org. Chem. 15, 81 (1950), J. McFar-land og H. Howes, J. Med. Chem. 12, 1079 (1969)); Hoffmans nedbrytningsreaksjon av 2-(2-tienyl)propylamid (se f.eks. G. Barger og A. Easson, J. Chem. Soc. 1938, 2100); og ami-nering av 2-(2-tienyl)etylparatoluensulfonater, US-patent nr. 4 128 561.

En metode omfatter å omsette et kiralt 2-substituert etylenoksidderivat med et 2- eller 3-ylanion av en heteroaryl-forbindelse og omdanne ved stereospesifikke midler hydroksylgruppen som dannes i nevnte reaksjon til en aminogruppe. Fremgangsmåten er vist i reaksjonsskjerna M nedenfor.

hvor Sub representerer en substituentgruppe på nevnte kirale etylenoksid, og Het representerer en heterosyklisk gruppe.

En fordel med denne metoden i forhold til metoder for fremstilling av 2-substituerte 2-amino-l-(heteroar-2- eller -3-yl)etanderivater som er kjent i faget, er at det fremstilles et hovedsakelig optisk rent derivat direkte og ikke en racemisk blanding som deretter må separeres med andre metoder for å gi de optisk rene isomerer.

En foretrukket klasse av fremgangsmåtene som kan benyttes er den hvor heteroar-2- eller -3-ylgruppen er en substituert eller usubstituert tien-2- eller -3-ylgruppe eller en substituert eller usubstituert benzotiofen-2- eller.

-3-ylgruppe.

En mer foretrukket klasse av metoden som kan benyttes for å fremstille en forbindelse som kan anvendes ifølge oppfinnelsen er den hvor anionet dannes ved å omsette et substituert eller usubstituert tiofen eller benzotiofen som har en hydrogensubstituent i 2- eller 3-stillingen med en orga-nometallisk base i et egnet aprotisk, organisk løsningsmid-del.

En annen mer foretrukket klasse av ovennevnte metode er den hvor det kirale 2-substituerte etylenoksid substitueres i 2-stillingen med en gruppe valgt fra gruppen bestående av alkyl, aryl, trihalogenmetyl og benzyloksy.

En annen foretrukket klasse av nevnte fremgangsmåte er den hvor den metallorganiske base er et alkyllitium- eller li-tiumdiisopropylamid, det aprotiske, organiske løsningsmid-del er tetrahydrofuran, eter, heksan eller en blanding av disse løsningsmidler, og det kirale 2-substituerte etylenoksid er et 2-alkyletylenoksidderivat.

Metoder for å spesifikt omdanne en hydroksygruppe til en aminogruppe er velkjent i faget (se f.eks. Mitsunobu, Synthesis 1981 (1), 1).

Det bør være åpenlyst at det (R)- eller (S)-2-substituerte 2-hydroksy-l-heteroaryletanderivatet kan fremstilles direkte som beskrevet ovenfor ved anvendelse av det tilsvarende (R)- eller (S)-2-substituerte etylenoksidderivat som ut-gangsmateriale eller, hvis ønskelig eller nødvendig, et resulterende (R)- eller (S)-2-substituert 2-hydroksy-l-hete-roaryletan kan omdannes til det tilsvarende (S)- eller (R)-2-substituerte 2-hydroksy-l-heteroaryletanderivat, ved fremgangsmåter som er velkjent i faget, for å omdanne konfigurasjonen ved hydroksygruppen (se f.eks. Mitsunobu, Synthesis 1981 (1), 1).

Et spesifikt eksempel på en slik fremgangsmåte er: (a) et substituert eller usubstituert tiofen eller benzotiofen med en hydrogensubstituent i 2- eller 3-stillingen behandles med butyllitium i en blanding av tetrahydrofuran og heksa-ner ved redusert temperatur, f.eks. ca. -30 °C, den tid som er nødvendig for å danne anionet av nevnte tiofen eller benzotiofen; (b) deretter tilsettes et (S)- eller ((R)-2-alkyletylenoksid, og blandingen holdes ved en høyere temperatur, f.eks. ca. 0 °C, i en tidsperiode som er tilstrekkelig for å danne det tilsvarende (R)- eller (2)-alkyl-2-hydroksy-l-tienyl- eller -benzotiofenyletanderivat; og (c) deretter slike, ved en stereospesifikk metode, hydroksygruppen i nevnte etanderivat til en aminogruppe.

Metoden nevnt over illustreres ytterligere og forklares ved eksemplene 50-74 nedenfor.

Eksemplene 1-3 beskriver fremstillingen av forløperforbind-elser som anvendes i fremstillingen av forbindelsene som kan anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse, som er beskrevet nedenfor.

Eksempler nedenfor viser således eksempler på fremstil-lingsmetoder for å oppnå forbindelser som kan anvendes i samsvar med oppfinnelsen i farmasøytiske preparater eller i fremstillingen av et farmasøytisk medikament.

EKSEMPEL 1

Fremstilling av 6- klor- 2', 3'- dimetylmetylendioksy- N- 5'-etylkarboksamidoadenosin

Trinn 1: 2', 31- dimetylmetylenderivat av 6- klorpurinribosid

6-klorpurinribosid (31,5 g), trietylortoformiat (73 ml) og TsOH (19,8 g) omrøres i 600 ml aceton i 2 timer ved vaerelsestemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum,

kombineres med etylacetat og vaskes med mettet NaHCC>3-løs-ning og saltvann, tørkes (Na2SC>4) og konsentreres, hvilket gir 2',3<1->dimetylmetylenderivatet av 6-klorpurinribosid som et hvitt, fast stoff.

Trinn 2: 6- klor- 2', 3'- dimetylmetylendioksyadenosin- 5'- karboksylsyre

Produktet i trinn 1 (10 g) underkastes en Jones-oksidasjon. Syren ekstraheres fra etylacetatet med 2,5 % NaOH-løsning, og den vandige del vaskes med etylacetat og surgjøres med konsentrert HC1 og ekstraheres med etylacetat. Det organiske sjikt vaskes med H2O og saltvann, tørkes (Na2S04), filtreres og konsentreres i vakuum til tørrhet, hvilket gir den ønskede 5'-karboksylsyre.

Trinn 3: 6- klor- 2', 3'- dimetylmetylendioksy- N- 5'- etylkarboksamidoadenosin

Produktet fra trinn 2 (5,7 g) omrøres med BOP-C1 (bis-(2-okso-3-oksazoladinyl)fosfinsyreklorid) (4,26 g) og trietylamin (2,33 ml) i 100 ml metylenklorid i 20 minutter ved RT. Etylamin (3,46 g) røres inn i løsningen som omrøres i 2 timer ved RT. Den organiske del vaskes med fortynnet HCl-løs-ning, fortynnet NaOH, H20, saltvann, og tørkes (Na2SC>4),

hvilket gir sluttproduktet som et skum.

EKSEMPEL 2

Fremstilling av (+)- 2S-[ 2a, 3a- dimetylmetylendioksy]- 4B-[ 6-klor- 9- adenyl] cyklopentan]- 1- B- N- etylkarboksamid Trinn 1: 5, 6- dimetylendioksy- 2- azabicyklo[ 2. 2. 1] heptan- 3- on

5,6-dihydroksy-2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on (23,5 g) (Al-drich), eller fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Cermak og Vince, Nucleic Acid Chemistry, Impro-ved and New Synthetic Procedures, Methods and Techniques,

del 3, s. 26 (J. Wiley, 1986), oppløses i aceton (150 ml) inneholdende 2,2-dimetoksypropan (185 ml) og p-toluensulfonsyre (5,25 g), og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 10 minutter, avkjøles, behandles med NaHCC>3 (9,3 g) og konsentreres i vakuum. Residuet oppløses i CH2CI2, vaskes med saltvann og tørkes over MgSCj, og løsningsmidlet inndampes, hvilket gir en olje. Oljen kromatograferes, Si02 (4:1, etylacetat-heksan), hvilket gir 17,0 g (63 %) av et beigehvitt, fast stoff.

Trinn 2:(+)- 4B- amino- 2a, 3a- dimetylendioksycyklopentan- lB

N- etylkarboksamid

(A) 5,6-dimetylendioksy-2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on (5 g), fremstilt i trinn 1, behandles med etylamin (15 ml)

ved 140 °C i ca. 7 timer. Det resulterende produkt renses ved flashkromatografi (CH2C12/CH30H/N, N-dimetyletylamin (90/7/3), hvilket gir (±)-4B-amino-2a, 3ot-dimetylendioksycyklopentan-lB-N-etylkarboksamid (5,8 g).

(B) Behandling av det racemiske amin (13,1 g), fremstilt som beskrevet i del A, med D-dibenzoylvinsyre (21,6 g) gir

15,1 g av et enantiomert rent salt, [a]DRT = +70,1 (C 1,77, CH3OH). Saltet oppløses i 10 % vandig NaOH, og den vandige fase ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske sjikt vaskes med saltvann og tørkes over MgSO^, og løs-ningsmidlet fjernes, hvilket gir den optisk rene forbindelse, [a]DRT = +31,4 [C 1,40, MeOH] .

Trinn 3: 4- 6-( 3- amino- 4- klor- 2- pyrimidinylamino)- 2, 3- dimetylendioksycyklopentan- lB- N- etylkarboksamid

Kondensasjon av (+)-4B-amino-2a,3a-dimetylendioksycyklopentan-lB-N-etylkarboksamid (2,10 g), fremstilt i trinn 2, del B, med 3-amino-2,4-diklorpyridin (1,5 g) i n-butanol (70 ml) inneholdende trietylamin (3 ml) i ca. 14 timer ved til-bakeløpstemperaturen, etterfulgt av fjerning av løsnings-midlet i vakuum gir en olje som oppløses i etylacetat og vaskes med vandig NaHC03. Det organiske ekstrakt tørkes over Na2S04 og konsentreres i vakuum, hvilket gir den optisk rene forbindelse, [a]DRT = +15,8 (C 41,48, CH3OH) .

Trinn 4: (+)-46-(3-amino-4-klor-2-pyrimidinylamino)-2a,3a-dimetylendioksycyklopentan (2,10 g), formamidinacetat

(1,85 g) i metoksyetanol (2 ml) og dioksan (80 ml) omrøres ved 70 °C i ca. 3 timer. Blandingen avkjøles til værelsestemperatur, og løsningsmidlet fjernes i vakuum. Residuet oppløses i etylacetat som vaskes med vandig NaHC03 og saltvann. Det organiske ekstrakt tørkes over Na2S04, konsentreres i vakuum og renses ved flashkolonnekromatografi (metylenklorid/metanol 95:5), hvilket gir rent {+)-[2a,3a-dimetylmetylendioksy]-4B-[6-klor-9-adenyl]cyklopentan-lB-N-etylkarboksamid (1,45 g).

Alternativt kan optisk rent, 2a,3a-dobbeltbeskyttet dioksy-4B-6-substituert 9-adenylcyklopentan-lB-N-etylkarboksamid-derivat fremstilles ved reaksjonsskjemaet eksemplifisert i eksempel 3.

EKSEMPEL 3

Fremstilling av 2S-[ 2a, 3a- cykloheksylidendioksyl- 4B-[ N6-( 2-tienetan- 2- yl- 9- adenyl] cyklopentan- lB- N- etylkarboksamid

Trinn 1: 4B- etylen- 2a, 3a-[ cykloheksylidendioksy] cyklopenta-non

(-)-2a,3a-[cykloheksylidendioksy]-4-cyklopentenon (2,95 g), fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet av Borchardt et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 5457, tilsettes som en løsning i THF (5 ml) til en blanding av vinylmagnesiumbromid (15,2 mmol) og Cul (15,2 mmol) i THF (100 ml). Denne blanding holdes ved -78 °C under en inert atmosfære i ca. 2 timer, varmes til 0 °C og kveles med mettet, vandig NH4C1. Den organiske fase vaskes med saltvann, tørkes over MgS04 og konsentreres i vakuum, hvilket gir en gul olje som ren-

ses ved flashkroaratografi (metylenklorid, 100 %), hvilket gir 2,9 g av den ønskede forbindelse som en olje.

Trinn 2: 46- etylen- l- B- hydroksy- 2a, 3a-[ cykloheksylidendioksy] cyklopentan

3,95 ml av en 1 M løsning av diisobutylaluminiumhydrid i tetrahydrofuran tilsettes til en løsning av THF (75 ml) og keton fremstilt i trinn 1 (0,73 g), som avkjøles til - 78 °C. Blandingen oppvarmes til -40 °C i ca. 2,5 timer, behandles med 2 N NaOH (5 ml), varmes til værelsestemperatur og omrøres i ca. 1,5 time. Den vandige fase ekstraheres med dietyleter, og de kombinerte organiske faser vaskes med saltvann, tørkes over MgSC-4 og konsentreres i vakuum til en gul olje som renses ved flashkolonnekromatografi (metylenklorid/metanol, 95:5), hvilket gir 0,65 g rent produkt som en viskøs olje.

Trinn 3: 4B- etylen- lB- trifluormetansulfonyl- 2, 3-[ cykloheksylidendioksy] cyklopentan

En løsning av 4B-etylen-lB-hydroksy-2a,3a-[cykloheksylidendioksy] cyklopentan (0,65 g) i metylenklorid (5 ml) og pyridin (0,24 ml) tilsettes til en omrørt løsning av trifluor-metylsulfonylanhydrid (0,49 ml) i metylenklorid (25 ml) ved 0 °C under argon. Etter ca. 20 minutter tilsettes saltvann til reaksjonsblandingen, den organiske fase tørkes over Na2S04, og løsningsmidlet fjernes i vakuum, hvilket gir det ønskede produkt som en oransje olje som anvendes uten ytterligere rensing.

Trinn 4: 1- B- etylen-[ 2a, 3a- cykloheksylidendioksy]- 4- B-[ N6-( 2- tienyletan- 2- yl)- 9- adenyl] cyklopentan

En løsning av N6-tiofenyletylpurin (2,13 g), NaH (50 % oljedispersjon, 0,35 g) og 18-krone-6 (0,15 g) i DMF (60 ml) tilsettes til en løsning av 4B-etylen-lB-trifluormetyl-sulfonyl-2a,3a-[cykloheksylidendioksy]cyklopentan, fremstilt i trinn 4, i DM F (2 ml) ved 0 °C. Blandingen omrøres ved 0 °C i ca. 8 timer, kveles med mettet NH4C1, løsnings-midlet fjernes i vakuum, og residuet kombineres med etylacetat (100 ml) og saltvann. Det organiske sjikt tørkes over MgS04 og konsentreres i vakuum, og råproduktet renses ved flashkromatografi (metylenklorid/metanol (99:1)), hvilket gir 0,85 g rent produkt.

Trinn 5: 2S- [ 2a, 3a- cykloheksylidendioksy] - 4- B- [ N6-( 2-tienyletan- 2- yl)- 9- adenyl] cyklopentan- l- p- N- etylkarboksamid

En løsning av lB-etylen-[2a,3a-cykloheksylidendioksy]-4-B-[N6-(2-tienyletan-2-yl)-9-adenyl]cyklopentan (0,32 g) i 2 ml benzen tilsettes til en benzenløsning av kaliumpermanga-nat (0,29 g) og 18-krone-6 (0,016 g) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen holdes ved værelsestemperatur i ca. 6 timer, 5 % vandig NaOH (15 ml) tilsettes, og den vandige fase filtreres gjennom celitt og surgjøres til pH 5 med 1 N HC1 og ekstraheres med etylacetat. De organiske ekstrakter tørkes over MgSC*4 og konsentreres i vakuum, hvilket gir 0,1 g

[2a,3a-cykloheksylidendioksy]-46-[N6-(2-tienyletan-2-yl)-9-adenyl]cyklopentan-l-B-karboksylat som en gul olje som opp-løses i metylenklorid (4 ml) inneholdende dicykloheksylkar-bodiimid (DCC) (0,044 g). Etylamin (0,4 ml) tilsettes til

blandingen, som omrøres ved værelsestemperatur i ca. 18 timer. Løsningsmidlet fjernes i vakuum, og råproduktet renses ved flashkromatografi (metylenklorid/metanol 98:2), hvilket gir 0,077 g rent produkt.

EKSEMPEL 4

Fremstilling av N6-[ trans- 2-( tiofen- 2- yl) cykloheks- 4- en-yl] adenosin

Trans-2-(2'-tiofenyl)cykloheks-4-enylamin (0,3 g), fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel C ovenfor, 6-klorpurinribosid (0,28 g) og trietylamin (0,27 ml) i 20 ml etanol oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen over natten under argon. Reaksjonsblandingen avkjøles til RT, løsnings-midlet fjernes, og residuet renses ved MPLC (kloroform:metanol; 95:5), etterfulgt av tørking i vakuum ved ca. 80 °C, hvilket gir sluttproduktet som et fast stoff, smp. 105-

110 °C; elementanalyse, C20H23N5O4S.

EKSEMPEL 5

Fremstilling av N6-[ trans- 2-( tiofen- 2- yl) cykloheks- 4- en- l-yl] adenosin- 5'- N- etylkarboksamid

Trinn 1: (+)-trans-2-(tiofen-2-yl)cykloheks-4-enylamin og 2<1>,3'-dimetylmetylendioksyderivatet av 6-C1-NECA omsettes under betingelsene beskrevet i eksempel 4, hvilket gir 2',3'-dimetylmetylendioksyderivatet av sluttproduktet.

Trinn 2: 23'-dimetylmetylendioksyderivatet av det ønskede produkt blandes med trifluoreddiksyre/vann (90/10) i 30 minutter ved RT, nøytraliseres ved forsiktig å helle blandingen i en mettet natriumbikarbonatløsning og ekstraheres med metylenklorid. Det vandige sjikt ekstraheres med metylenklorid, og de organiske sjikt kombineres, vaskes med saltvann, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres, og den filtrerte klare løsning inndampes. Residuet renses ved flashkromatografi (metylenklorid:metanol 9:1), hvilket gir ved tørking i vakuum sluttproduktet som et hvitt, glassak-tig skum, smp. 112-117 °C; C22H26N604S.

EKSEMPEL 6

Fremstilling av (-)-[ 2S-[ 2a, 3a- dihydroksy- 4- p-[ N6-[ 2-( 5-klor- 2- tienyl)-( IR)- 1- metyletyl] amino]- 9- adenyl] cyklopentan] - 1- p- N- etylkarboksamid

Trinn 1: Optisk rent (+)-[2S-[2a,3a-dimetylmetylendioksy]-4-p-[6-klor-9-adenyl)]cyklopentan-l-p-N-etylkarboksamid, fremstilt som beskrevet i eksempel 2, og 2'-R-(5-klortien-2-yl) -2-propylamin, [a]DRT = -15,6 (C 3,7, CH3OH) , fremstilt som beskrevet i eksempel 4, slås sammen som beskrevet i eksempel 4, hvilket gir 2,3-dimetylmetylendioksycierivatet av sluttproduktet.

Trinn 2: Dimetylmetylendioksyderivatet i trinn (1) oppvarmes i 5 ml 50 % vandig maursyre ved tilbakeløpstemperaturen i ca. 3 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding inndampes, toluen tilsettes til det faste residuum, og løsningsmidlet inndampes. Residuet oppløses i etylacetat, vaskes med na-triumbikarbonatløsning og saltvann, tørkes, filtreres og inndampes, hvilket gir etter ovnstørking over natten et hvitt, fast produkt (0,240 g), smp. 188-4 °C; C^sNeSC-aCl, [a]DRT = -86, 49 (C 5,5, MeOH).

EKSEMPLENE 7-29, 31-34

Idet man fulgte de generelle fremgangsmåter i eksemplene 1-6 ovenfor, ble forbindelsene som kan benyttes ifølge oppfinnelsen angitt i tabell 1 fremstilt. I eksemplene 7-21,

31 og 32 ble det heterosykliske amin omsatt med kommersielt tilgjengelig 6-klorpurinribosid; i eksemplene 22 og 23 ble det heterosykliske amin omsatt med N6-klor-5'-N-etylkarboksamidoadenosin; og i eksemplene 24-31, 33 og 34 ble det heterosykliske amin omsatt med enten (+)- eller (+)-[2S-[2a,3a-dimetylmetylendioksy]-4-6-(6-klor-9-adenyl)cyklopentan-l-B-N-etylkarboksamid.

EKSEMPEL 30

Fremstilling av ( ±)- N6-[ 1-{ tiofen- 2- yl) etan- 2- yl]- N'- 1- dea-zaaristeromycin- 5'- N- etylkarboksamid

Trinn 1: 2- klor- 3- nitro- 4-[ 2-( 2- tiofenyl) etyl] aminopyri-din

En blanding av 2,4-diklor-3-nitropyridin (1,5 g), 2-amino-etyltiofen (lg) og trietylamin (5 ml) oppvarmes ved tilba-keløpstemperaturen i EtOH (60 ml). Reaksjonsblandingen avk-jøles, løsningsmidlet inndampes, og residuet kromatograferes på kiselgel (10 % heksan/CføCla), hvilket gir det ønskede addisjonsprodukt.

Trinn 2: ( + ) - lB- N- etylkarboksamid- 2cx, 3a- isopropyliden-dioksy- 4B-[ 2-( 3- nitro- 4-[ 2-( 2- tiofenyl) etyl]-aminopyridyl) amino] cyklopentan

En blanding av tiofenylaminopyridin fra trinn (1) (1,8 mmol) , (±)-lB-N-etylkarboksamid-4B-amino-2a,3a-isopropyli-dendioksycyklopentan (0,3 g) og trietylamin (0,3 ml) oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen i nitrometan (15 ml) i ca. 5 timer. Løsningsmidlet fjernes, og residuet tas opp i metylenklorid, kromatograferes på kiselgel (2 % metano-l/kloroform) , hvilket gir et fast produkt som anvendes som det er i neste trinn.

Trinn 3: ( ±) - lB- N- etylkarboksamid- 2ot, 3ot- isopropyliden-dioksy- 4B-[ 2-( 3- amino- 4-[ 2-( 2- tiofenyl) etyl]-aminopyridyl) amino] cyklopentan

En blanding av nitroforbindelsen fra trinn (2) (0,39 g, Pd/C (0,01 g) i etanol (7 ml) omrøres under en hydrogenat-mosfære i ca. 5 timer. Katalysatoren filtreres, og filtratet inndampes, hvilket gir en olje som renses på florisil (10 % metanol/ metylenklorid), hvilket gir det ønskede produkt som et fast stoff.

Trinn 4: ( ± )- N6-[ 1-( tiofen- 2- yl) etan- 2- yl]- N'- 1- deaza-aristeromycin- 5'- N- etylkarboksamid

En blanding av aminoforbindelsen fra trinn (3) (0,31 g) og formamidinacetat (0,72 g) i metoksyetanol (30 ml) oppvarmes til tilbakeløpstemperaturen i ca. 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, løsningsmidlet inndampes, og vann (5 ml) og maursyre (5 ml) tilsettes til residuet. Den sure blanding oppvarmes til 50 °C i ca. 5 timer, og deretter fjernes løsningsmidlet, og residuet kromatograferes på kiselgel (10 % metanol/metylenklorid), hvilket gir en olje som omkrystalliseres fra etylacetat til det ønskede produkt som et krystallinsk, fast stoff, smp. = 155-156 °C.

Den optisk rene forbindelse fremstilles under anvendelse av +- eller -r-enantiomeren av cyklopentanaminet i trinn (2) .

EKSEMPEL 35

Fremstilling av ( 2S)- 2a, 3a- dihydroksy- 4B-[ N6-[ 2-( 5- klor- 2-tienyl)-( IR)- 1- metyletyl] amino- 9- adenyl] cyklopentan- 16- N-etylkarboksamid- N1- oksid

En løsning av 2S)-2a,3a-dihydroksy-4B-[N6-[2-(5-klor-2-tienyl)-{IR)-1-metyletyl]amino-9-adenyl]cyklopentan-lB-N-etylkarboksamid (0,25 g) og iseddik (20 ml) i 30 % hydrogenperoksid (1 1) omrøres i 4 dager ved værelsestemperatur, og blandingen konsentreres i vakuum. Residuet renses ved flashkromatografi, idet man eluerer med 20 % metanol i etylacetat, etterfulgt av omrøring med varm metanol og filtrering, hvilket gir det ønskede produkt, smp. > 240 °C.

EKSEMPEL 36

Fremstilling av [ IS-[ la, 2p, 3p, 4a ( S*) ] ]- 4-[ 7-[ [ 2-( 5- klor- 2-tienyl)- 1- metyletyl] amino]- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- yl]-N- etyl- 2, 3- dihydroksycyklopentankarboksamid

Trinn 1: Fremstilling av 2- klor- 4-[ 2-( 5- klor- 2- tienyl)-( IR)- 1- metyletyl] amino- 3- nitropyridin

Idet man anvender hovedsakelig fremgangsmåten i eksempel 30, trinn 1, og renser råproduktet ved flashkromatografi, idet man eluerer med gradient på 10 % til 30 % etylacetat i heptan, fremstilles det ønskede produkt fra 2-(5-klor-2-tienyl)-(IR)-1-metyletylamin.

Trinn 2: Fremstilling av (-)- lp- N- etyl- 2a, 3a- isopropyli-dendioksy- 4B-[ 4-[ 2-( 5- klor- 2- tienyl)-( IR)- 1- metyletyl] amino- 3- nitro- 2- pyridyl] aminocyklopen-tankarboksamid

2-klor-4-[2-(5-klor-2-tienyl)-(IR)-1-metyletyl]amino-3-ni-tropyridin (0,68 g), (-)-lB-N-etyl-2a,3a-isopropyliden-dioksy-4p-aminocyklopentankarboksamid (0,381 g) og trietylamin (0,85 ml) kombineres i etanol (50 ml), og blandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen i ca. 18 timer. Blandingen konsentreres i vakuum, og råproduktet renses ved flashkromatografi, idet man eluerer med 0,5 % metanol i metylenklorid, hvilket gir det ønskede produkt.

Trinn 3: Fremstilling av (-)- lB- N- etyl- 2a, 3a- isopropyli-dendioksy- 4B-[ 3- amino- 4-[ 2-( 5- klor- 2- tienyl)-( IR)- 1- metyletyl] amino- 2- pyridyl] aminocyklopen-tankarboksamid

(-)-ip-N-etyl-2a,3a-isopropylidendioksy-4p-[4-[2-(5-klor-2-tienyl)-(IR)-1-metyletyl]amino-3-nitro-2-pyridyl]aminocyk-lopentankarboksamid (0,90 g) og tinn(II)klorid-dihydrat (2,1 g) kombineres i etanol (20 ml), og blandingen oppvar-

mes ved 70 °C i ca. 30 minutter. Blandingen helles over is, gjøres svakt alkalisk med vandig natriumbikarbonat, og den vandige fase ekstraheres med etylacetat. Etylacetatløsning-en tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum, hvilket gir det ønskede produkt som anvendes uten ytterligere behandling for det neste trinn.

Trinn 4: Fremstilling av [ IS- [ la, 2B, 3B, 4a ( S*) ] ]- 4-[ 7-[ [ 2-( 5- klor- 2- tienyl)- 1- metyletyl] amino]- 3H- imida-zo[ 4, 5- b] pyridin- 3- yl]- N- etyl- 2, 3- dihydroksycyklopentankarboksamid

Idet man anvender hovedsakelig fremgangsmåten i eksempel 30, trinn 4, fremstilles det ønskede produkt, smp. 164-165 °C, fra {-)-lB-N-etyl-2a,3a-isopropylidendioksy-4B-[3-amino-4-[2-(5-klor-2-tienyl)-(IR)-1-metyletyl]amino-2-pyridyl]aminocyklopentankarboksamid.

Idet man anvender fremgangsmåtene i eksempel 30, fremstilles forbindelsene i eksemplene fra de egnede utgangsmaterialer .

EKSEMPEL 37

[IS- [lot, 2B, 3B, 4a] ] -4- [7- [ [2- (3-klor-2-tienyl) -1-etyletyl] - amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroksycyklopentankarboksamid, smp. 7 9-82 °C.

EKSEMPEL 38

[lS-[la,2B,3B,4a]]-4-[7-[[2-(2-tienyl)-1-isopropyletyl]-amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroksycyklopentankarboksamid, smp. 75-85°C.

EKSEMPEL 39

[IS- [lot, 2B, 3B, 4a (S*) ]]-4-[7-[ [2- (3-klor-2-tienyl) -1-etyl-etyl] amino] -3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroksycyklopentankarboksamid, smp. 75-78°C.

EKSEMPEL 40

[lS-[la,2B,3B,4a(S*) ] ]-4-[7-[ [2-(2-tienyl)-1-metyletyl]-amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroksycyklopentankarboksamid, smp. 155-160°C.

EKSEMPEL 41

Fremstilling av [ IS-[ la, 23, 3B, 4a]]- 4-[ 7-[[ 2-( 5- klor- 2- tienyl)- 1- etyletyl] amino]- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 3- yl]- N-etyl- 2, 3- dihydroksycyklopentankarboksamid

Idet man anvender hovedsakelig fremgangsmåten i eksempel 36, fremstilles det ønskede produkt, smp. 77-85 °C, fra 2-(5-klor-2-tienyl)-(IR)-1-etyletylamin.

EKSEMPEL 42

Fremstilling av ( 2S)- 2a, 3a- bis- metoksykarbonyloksy- 46-[ N6-[ 2-( 5- klor- 2- tienyl)-( IR)- 1- metyletyl] amino- 9- adenyl] cyklopentan- lB- N- etylkarboksamid

Til en løsning av (2S)-2a,3a-dihydroksy-4B-[N6-[2-(5-klor-2-tienyl)-(IR)-1-metyletyl]amino-9-adenyl]cyklopentan-lB-N-etylkarboksamid (0,56 g) og trietylamin (0,5 ml) og 4-di-metylaminopyridin (1 mg) i tetrahydrofuran (25 ml) tilsettes metylklorformiat (0,21 ml), og løsningen omrøres ved værelsestemperatur i 1 time. Blandingen fortynnes med etylacetat, vaskes med saltvann, og den organiske løsning tør-kes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Råproduktet omkrystalliseres fra heksan/etylacetat, hvilket gir det ønskede produkt, smp. 74-76 °C.

EKSEMPEL 43

Fremstilling av ( 2S)- 2a, 3a- dihydroksy- 4B-[ N6-[ 2-( 5- klor- 2-tienyl)-( IR)- 1- metyletyl] amino- 9- adenyl] cyklopentan- lB- N-etylkarboksamidetoksymetylenacetal

En løsning av (2S)-2a,3a-dihydroksy-4B-[N6-[2-(5-klor-2-tienyl)-(IR)-1-metyletyl]amino-9-adenyl]cyklopentan-lB-N-etylkarboksamid (0,14 g), trietylortoformiat (3 ml) og p-toluensulfonsyre (1 mg) oppvarmes ved tilbakeløpstemperatu-ren i ca. 1 time, og løsningsmidlet fjernes deretter i vakuum. Residuet oppløses i etylacetat, og løsningen vaskes med saltvann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Råproduktet renses ved flashkromatografi, idet man eluerer med 5 % metanol i metylenklorid, etterfulgt av omkrystallisasjon fra heksan/etylacetat, hvilket gir det ønskede produkt, smp. 67-70°C.

EKSEMPEL 44

Fremstilling av ( 2S)- 2a, 3a- dihydroksy- 4B-[ N6-[ 2-( 5- klor- 2-tienyl)-( IR)- 1- metyletyl] amino- 9- adenyl] cyklopentan- lB- N-etylkarboksamid- 2, 3- karbonat

En løsning av (2S)-2a,3a-dihydroksy-4B-[N6-[2-(5-klor-2-tienyl)-(IR)-1-metyletyl]amino-9-adenyl]cyklopentan-lB-N-etylkarboksamid (0,17 g) og 1,1'-karbonyldiimidazol (0,071

g) i benzen (5 ml) oppvarmes under tilbakeløp i 5 timer og omrøres deretter ved 60 °C i ca. 18 timer. Løsningen vaskes

med saltvann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved flashkromatografi, idet man eluerer med 5 % metanol i metylenklorid, etterfulgt av krystallisasjon fra heksan/etylacetat, hvilket gir det ønskede produkt, smp. 87-89°C.

EKSEMPEL 45

Fremstilling av ( 2S)- 2a, 3a- bis- metylkarbamoyloksy- 4B-[ N6-[ 2-( 5- klor- 2- tienyl)-( IR)- 1- metyletyl] amino- 9- adenyl] cyklopentan- lB- N- etylkarboksamid

Til en løsning av (2S)-2a,3a-dihydroksy-4B-[N6-[2-(5-klor-2-tienyl)-(IR)-1-metyletyl]amino-9-adenyl]cyklopentan-lG-N-etylkarboksamid (0,16 g) i tetrahydrofuran (5 ml) tilsettes metylisocyanat (0,05 ml) og 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (1 dråpe). Løsningen omrøres ved 50 °C i ca. 2,5 timer, avkjøles til værelsestemperatur, fortynnes med etylacetat og vaskes med saltvann. Den organiske løsning vaskes med saltvann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved flashkromatografi, idet man eluerer med 5 % metanol i metylenklorid, etterfulgt av krystallisasjon fra heksan/etylacetat, hvilket gir det ønskede produkt, smp. 97-99°C.

EKSEMPEL 4 6

Fremstilling av ( 2S)- 2a, 3a- dihydroksy- 4p-[ N6-[ 2-( 5- klor- 2-tienyl)-( IR)- 1- metyletyl] amino- 9- adenyl] cyklopentan- lB- N-etylkarboksamid- 2, 3- tiokarbonat

En løsning av (2S)-2a,3a-dihydroksy-4B-[N6-[2-(5-klor-2-tienyl)-(IR)-1-metyletyl]amino-9-adenyl]cyklopentan-lB-N-etylkarboksamid (0,35 g) og tiokarbonyldiimidazol (0,134 g) i benzen (10 ml) oppvarmes ved 45 °C i ca. 2 timer. Løs-ningen vaskes med saltvann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved flashkromatografi, idet man eluerer med 5 % metanol i heksan, etterfulgt av krystallisasjon fra heksan, hvilket gir det ønskede produkt, smp. 115-117 °C.

EKSEMPEL 47

Fremstilling av N6-[ 2-( 3- klor- 2- tienyl)-( IR)- 1- metyletyl]-2'- 0- metyladenosin

En løsning av 6-klor-9-(2'-O-metyl-B-D-ribofuranosyl)-9H-purin (fremstilt som i EP-publ.nr. 0378518) (0,28 g), 2-(3-klor-2-tienyl)-{IR)-1-metyletylamin (0,163 g) og trietylamin (0,5 ml) i etanol (30 ml) oppvarmes under tilbakeløp i ca. 18 timer, avkjøles og konsentreres i vakuum. Residuet renses ved flashkromatografi, idet man eluerer med 10 % metanol i metylenklorid, etterfulgt av krystallisasjon fra heksan/etylacetat, hvilket gir det ønskede produkt, smp. 75-76°C.

EKSEMPEL 48

Fremstilling av N6-[ 2-( 5- klor- 2- tienyl)-( IR)- 1- metyletyl]-2'- O- metyladenosin

Idet man anvender hovedsakelig fremgangsmåten i eksempel 47, fremstilles det ønskede produkt, smp. 84-85 °C, fra 2-(5-klor-2-tienyl)-(IR)-1-metyletylamin.

EKSEMPEL 49

Fremstilling av N6-[ trans- 5-( 2- tienyl) cykloheks- l- en- 4- yl]-2'- O- metyladenosin

Idet man anvender hovedsakelig fremgangsmåten i eksempel 47, fremstilles det ønskede produkt, smp. 86-89°C, fra trans-2-(2-tienyl)cykloheks-4-enylamin.

EKSEMPEL 50

Fremstilling av 1( R)- 2-( 5- klor- 2- tienyl)- 1- metyletylamin

Trinn 1: Fremstilling av 1( S)- 2-( 5- klor- 2- tienyl)- 1- hydroksy- l- metyletan

En løsning av 2-klortiofen (8,17 g) i tetrahydrofuran

(80 ml) avkjøles til -30 °C, og 1,6 M n-butyllitium i heksan (43,0 ml) tilsettes dråpevis. Blandingen omrøres ved - 30 °C i ca. 1 time, (S)-propylenoksid (4,00 g) tilsettes, og blandingen oppvarmes til 0 °C og omrøres ved den tempe-raturen i ca. 3 timer. Reaksjonen kveles med mettet, vandig ammoniumkloridløsning, fortynnes med eter, og sjiktene separeres. Det organiske sjikt vaskes med saltvann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum, hvilket gir det ønskede produkt.

Trinn 2: Fremstilling av 1( R)- 2-( 5- klor- 2- tienyl)- 1- metyl- l- ftalimidoetan

Til en løsning av 1(S)-2-(5-klor-2-tienyl)-1-hydroksy-l-me-tyletan (8,8 g), trifenylfosfin (13,1 g) og ftalimid (7,35 g) i tetrahydrofuran (80 ml) tilsettes dråpevis dietylazodikarboksylat (7,9 ml). Løsningen omrøres i ca. 18 timer, og løsningsmidlet fjernes i vakuum. Residuet renses ved flashkromatografi, idet man eluerer med 20 % heksan i metylenklorid, hvilket gir det ønskede produkt.

Trinn 3: Fremstilling av 1( R)- 2-( 5- klor- 2- tienyl)- 1-metyletylamin

1(R)-2-(5-klor-2-tienyl)-1-metyl-l-ftalimidoetan (13,0 g) oppløses i etanol (75 ml), og hydrazinhydrat (2,5 ml) tilsettes, og løsningen omrøres ved tilbakeløpstemperaturen i ca. 1 time. Blandingen avkjøles til værelsestemperatur, det faste stoff fjernes ved filtrering, og filtratet konsentreres i vakuum. Residuet oppløses i etylacetat, og denne løs-

ning omrøres med 5 N vandig saltsyre. Sjiktene separeres, og den vandige løsning innstilles til pH > 10 med 10 % nat-riumhydroksidløsning og ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske løsning vaskes med saltvann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum, hvilket gir det ønskede produkt, [or]D = -22,96° (c = 11,5, metanol) .

EKSEMPEL 51

Fremstilling av 1( R)- 2-( 2- tienyl)- 1- metyletylamin

Trinn 1: Fremstilling av 1( S)- 2-( 2- tienyl)- 1- hydroksy- l-metyletan

Idet man anvender hovedsakelig fremgangsmåten i eksempel 50, trinn 1, fremstilles det ønskede produkt fra tiofen.

Trinn 2: Fremstilling av 1( R)- 2-( 2- tienyl)- 1- metyl- l-ftalimidoetan

Idet man anvender hovedsakelig fremgangsmåten i eksempel 50, trinn 2, fremstilles det ønskede produkt fra l(S)-2-(2-tienyl)-1-hydroksy-l-metyletan.

Trinn 3: Fremstilling av 1( R)- 2-( 2- tienyl)- 1- metyletylamin

Idet man anvender hovedsakelig fremgangsmåten i eksempel 50, trinn 3, fremstilles det ønskede produkt, [a]D = -15,6°

(c = 1, metanol), fra 1(R)-2-(2-tienyl)-1-metyl-l-ftalimi-doetan.

EKSEMPEL 52

Fremstilling av 1( S)- 2-( 5- klor- 2- tienyl)- 1- metyletylamin

Trinn 1: Fremstilling av 1( S)- 2-( 5- klor- 2- tienyl)- 1- hydroksy- l- metyletan

Til en omrørt løsning av 1(S)-2-(5-klor-2-tienyl)-1-hydroksy-l-metyletan (5,70 g) i tetrahydrofuran (100 ml) tilsettes trifenylfosfin (5,34 g) og benzosyre (2,49 g). Dietylazodikarboksylat (3,22 ml) tilsettes dråpevis, og blandingen omrøres ved værelsestemperatur i ca. 18 timer. Løs-ningsmidlet fjernes i vakuum. Residuet renses ved flashkro-matograf i, idet man eluerer med 30 % heksan i metylenklorid, hvilket gir (R)-3-(5-klor-2-tienyl)-2-propylbenzoat. Esteren (3,91 g) oppløses i dioksan (50 ml), og 20 % vandig natriumhydroksid (15 ml) tilsettes. Blandingen oppvarmes ved 55 °C i 3 timer og konsentreres i vakuum. Residuet tas opp i etylacetat (200 ml), og det organiske sjikt vaskes med saltvann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres, konsentreres i vakuum, hvilket gir det ønskede produkt.

Trinn 2: Fremstilling av 1( S)- 2-( 5- klor- 2- tienyl)- 1-metyletylamin

Idet man anvender hovedsakelig fremgangsmåten i eksempel 50, trinnene 2 og 3, fremstilles det ønskede produkt, aD = +21,71° (c = 1,1, metanol), fra 1(S)-2-(5-klor-2-tienyl)-1-hydroksy-l-metyletan.

Idet man anvender hovedsakelig fremgangsmåtene i eksemplene 50, 51 og 52, fremstilles de følgende forbindelser fra egnede utgangsmaterialer.

EKSEMPEL 53

1(R)-2-(benzotiofen-2-yl)-1-metyletylamin

EKSEMPEL 54

1 (S) -2-(2-tienyl) -1-metyletylamino, aD = 15,5°C (c = 1, metanol)

EKSEMPEL 55

1(R)-2-(3-brom-2-tienyl)-1-metyletylamin EKSEMPEL 56

1(R)-2-[5-(2-pyridyl)-2-tienyl]-1-metyletylamin EKSEMPEL 57

1(R)-2-[5-(2-tienyl)-2-tienyl]-1-metyletylamin EKSEMPEL 58

1(R)-2-(5-fenyl-2-tienyl)-1-metyletylamin EKSEMPEL 59

1(R)-2-(5-metoksy-2-tienyl)-1-metyletylamin EKSEMPEL 60

1(R)-2-(5-metyl-2-tienyl)-1-metyletylamin EKSEMPEL 61

1(R)-2-(5-brom-2-tienyl)-1-metyletylamin EKSEMPEL 62

1(R)-2-(5-jod-2-tienyl)-1-metyletylamin

EKSEMPEL 63

1(R)-2-(5-metyltio-2-tienyl)-1-metyletylamin EKSEMPEL 64

1(R)-2-(5-metylsulfonyl-2-tienyl)-1-metyletylamin EKSEMPEL 65

1(R)-2-(5-etyl-2-tienyl)-1-metyletylamin EKSEMPEL 66

1(R)-2-(5-n-heptyl-2-tienyl)-1-metyletylamin EKSEMPEL 67

1(R)-2-(3-metyl-2-tienyl)-1-metyletylamin

EKSEMPEL 68

1(R)-2-(4-metyl-2-tienyl)-1-metyletylamin EKSEMPEL 69

1 (R)-2-(3-klor-2-tienyl)-1-metyletylamin, [ot]D = -6,1° {c = 1, metanol)

EKSEMPEL 70

1(R)-2-(4-klor-2-tienyl)-1-metyletylamin EKSEMPEL 71

1(R)-2-{3-klor-2-fenyl-2-tienyl)-1-metyletylamin

EKSEMPEL 72

1(R)-2-(5-brom-2-klor-2-tienyl)-1-metyletylamin EKSEMPEL 73

1(R)-2-(4-metyl-5-klor-2-tienyl)-1-metyletylamin EKSEMPEL 74

1(R)-2-(2,5-diklor-3-tienyl)-1-metyletylamin

Forbindelsene nevnt over er nyttige som antihypertensive midler for behandling av høyt blodtrykk; de kan også øke den koronare blodstrøm, og følgelig er de nyttige ved behandling av myokardial iskemi; de kan også virke som kardioprotektive midler som er nyttige for forebyggelse eller reduksjon av skade på myokardium etter myokardial iskemi; og de virker også som antilipolytiske midler som er nyttige for behandlingen av hyperlipidemi og hyperkolesterolemi. Effekten som antipolytiske midler utnyttes av oppfinnelsen.

Forbindelsene innenfor omfanget av denne oppfinnelse utøver aktivitet i standard Ai/A2-reseptorbindingsundersøkelser for bestemmelse av adenosinreseptoragonistaktivitet i pattedyr. Eksempelvise forsøksprosedyrer som er nyttige ved bestemmelsen av reseptorbindingsaffiniteten av forbindelsene er beskrevet nedenfor.

BESTEMMELSE AV ANTILIPOLYTISK AKTIVITET I ADIPOCYTTER FRA ROTTE

1. Isolasjon av adipocytter fra epididymale fettputer

Adipøst vev fjernes fra anestetiserte rotter og skylles to ganger i inkubasjonsmedium (2,09 g natriumbikarbonat og 0,04 g EDTA, dinatriumsalt ill Krebs-buffer). Hver rotte (300-350 g) gir ca. 4 ml adipøst vev. Det adipøse vev (35 ml) klippes i små biter med saks og vaskes med inkubasjonsmedium {50 ml). Blandingen helles i sylinderen på en 50 ml sprøyte til hvilken det er forbundet et kort stykke av en slange med klemme istedenfor en nål. Den vandige fase får flyte vekk. En andre porsjon med inkubasjonsmedium får pas-sere gjennom sprøyten. Vevet tilsettes til 50 ml kollagena-seløsning (kollagenase {90 mg), bovint serumalbumin {BSA)

(500 mg) og 0,1 M kalsiumkloridløsning (1 ml) i inkubasjonsmedium (50 ml)) i en 1 liters flaske. Blandingen ris-tes i et apparat ved 37 °C i ca. 60 minutter under en atmosfære av 95 % oksygen/5 % karbondioksid for å bevirke opp-løsning av vevet. De dispergerte celler helles gjennom to sjikt osteklede i et 100 ml plastbegerglass. De uoppløste klumper på kledet renses én gang med inkubasjonsmedium (20 ml). Cellene i begeret sentrifugeres i to plastrør i 30 se-kunder ved værelsestemperatur ved 300 rpm. Den vandige fase suges vekk fra under det løst pakkede sjikt av flytende fettceller og kastes. Adipocyttene helles forsiktig i et 250 ml plastikkbeger inneholdende 100 ml skylleløsning {1 g BSA pr. 100 ml inkubasjonsmedium). Etter forsiktig omrøring gjentas sentrifugeringstrinnet. En ny vaskeporsjon med skylleløsning følger. Cellene slås sammen, og deres volum beregnes med en gradert sylinder. Adipocyttene fortynnes i to ganger sitt volum av prøvebuffer (inkubasjonsmedium (120 ml), BSA (1,2 g), pyruvinsyre (13 mg)).

2. In vitro- lipolyseprøve

Dette eksperiment utføres i 20 ml plastscintillasjonsflas-ker, og det totale prøvevolum er 4,2 ml. Prøvebuffer (2,5 ml), fortynnede adipocytter (1,5 ml) og en løsning av forbindelsen som skal undersøkes (12,3 ul), adenosinagonist (12,3 ul; varierende konsentrasjon) inkuberes i risteappa-ratet i 15 minutter, deretter startes reaksjonen med nore-pinefrinløsning (41,2 ul) (10 nM) i en bærerløsning inneholdende vann (100 ml), BSA (4 mg) og 0,1 M EDTA (20 ul)) og adenosindeaminase (1 ug/ml, 41,2 ul). Etter 60 minutter i ristemaskinen avsluttes reaksjonen ved å sette flaskene på is. Innholdet i hver flaske overføres til et 12 x 75 mm glassrør og sentrifugeres ved 8-10 °C ved 3600 rpm i 20 minutter. Det harde lipidsjikt fjernes ved bortsuging, og det vandige sjikt undersøkes med hensyn til glyserol (400 ul prøve). De positive kontroller utføres i fravær av enhver adenosinagonist, idet man anvender vann istedenfor løs-ningen som skal undersøkes.

Resultatene av de testede forbindelsene er angitt i tabell IV nedenfor, og de angis som % hemming av glyserolproduk-sjonen av 1 uM og/eller 0,1 uM av undersøkt forbindelse i forhold til den positive kontroll og som ECso-verdier, dvs. konsentrasjonen av den undersøkte forbindelse som er nød-vendig for å bevirke en 50 % hemming av glyserolproduksjo-nen. For sammenligningens skyld er det også angitt resulta-ter for litteraturforbindelser (N-cyklopentyladenosin (CPA), N-etylkarboksamidoadenosin (NECA), R-fenylisopropyladenosin (R-PIA) og 2-[[2-[4-[-(2-karboksetyl)fenyl] etyl] amino] -N-etylkarboksamidoadenosin (CGS21680).

Ai- og A2-adenosinreseptorbindingen og vasorelaksasjonsaktiviteten for litteraturforbindelsene i tabell IV, bestemt ved metodene beskrevet ovenfor, er angitt i tabell V nedenfor.

Den antilipolytiske aktivitet av adenosin medieres ved aktivering av Ai-reseptorsubtypen. Selektive agonister av A2-reseptorsubtypen, så som CGS21680, utøver ikke antilipolytisk aktivitet. Mens visse selektive Ai-agonister kanskje ikke har ønskelig antihypertensiv aktivitet, og A2-agonister kanskje ikke er effektive antilipolytiske midler, kan følgelig forbindelsene presentert ovenfor, som er blan-dede agonister, enestående være egnet for effektivt å be-handle begge risikofaktorer omtalt ovenfor, dvs. hypertensjon og hyperlipidemi.

Nevnte forbindelser kan normalt administreres oralt eller parenteralt ved behandling av pasienter i behov av antilipolytisk terapi. Anvendt heri innbefatter uttrykket "pasienter" mennesker og andre pattedyr.

Forbindelsene diskutert heri, fortrinnsvis i form av et salt, kan formuleres for administrasjon på enhver bekvem måte, og oppfinnelsen innbefatter innenfor sitt omfang far-masøytiske sammensetninger inneholdende minst én forbindelse med formel I bearbeidet for anvendelse i human- eller veterinærmedisinen. Sådanne sammensetninger kan formuleres på konvensjonell måte under anvendelse av ett eller flere farmasøytisk akseptable bærerstoffer eller eksipienser. Egnede bærerstoffer innbefatter fortynningsstoffer eller fyllstoffer, sterile, vandige medier og forskjellige ikke-toksiske organiske løsningsmidler. Sammensetningene kan formuleres i form av tabletter, kapsler, sugetabletter, trokisker, harde drops, pulvere, vandige suspensjoner eller løsninger, injiserbare løsninger, eliksirer, siruper og lignende, og de kan inneholde ett eller flere midler valgt fra gruppen innbefattende søtningsstoffer, smaksstoffer, fargestoffer og konserveringsmidler, for å tilveiebringe et farmasøytisk akseptabelt preparat.

Det spesielle bærerstoff og forholdet mellom adenosinagonistene og bærerstoffet bestemmes av forbindel-senes oppløselighet og kjemiske egenskaper, den spesielle administrasjonsmåte og standard farmasøytisk praksis. For eksempel kan eksipienser, så som laktose, natriumsitrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat, og forskjellige disin-tegrenter, så som stivelse, alginsyre og visse komplekse silikater, sammen med smøremidler, så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum, anvendes ved fremstilling av tabletter. For en kapselform er laktose og høymolekylære polyetylenglykoler blant de foretrukne farmasøytisk akseptable bærerstoffer. Når det formuleres suspensjoner for oral benyttelse, kan bærerstoffet være emulgerende eller suspenderende midler. Fortynningsstoffer, så som etanol, propylenglykol, glyserol og kloroform og deres kombinasjo-ner, kan anvendes, samt andre materialer.

For parenteral administrasjon kan det anvendes løsninger eller suspensjoner av disse forbindelser i sesamolje eller jordnøttolje eller vandige propylenglykolløsninger, samt sterile, vandige løsninger av de oppløselige farmasøytisk akseptable salter beskrevet her. Løsninger av saltene av disse forbindelser er spesielt velegnet for administrasjon ved intramuskulær og subkutan injeksjon. De vandige løs-ninger, inklusive løsningene av saltene oppløst i rent, destillert vann, er egnet for administrasjon ved intravenøs injeksjon, forutsatt at deres pH-verdi er passende justert, og at de er passende bufret, gjort isotoniske med tilstrekkelig saltvann eller glukose og sterilisert ved oppvarming eller ved mikrofiltrering.

Doseringen som kan tillates brukt ved utførelsen av oppfinnelsen er den dosering som sikrer maksimal terapeutisk respons inntil det er oppnådd forbedring, og deretter det minste effektive nivå som gir lindring. Således er generelt doseringene de doseringer som er terapeutisk effektive i å frembringe en antilipolytisk effekt. Generelt kan den orale dose være mellom ca. 0,1 og ca. 100 mg/kg (fortrinnsvis i området 1-10 mg/kg), og i.v.-dosen kan være ca. 0,01 til ca. 10 mg/kg (fortrinnsvis i området 0,1-5 mg/kg), idet man naturligvis ved valg av den egnede dose i ethvert spesifikt tilfelle husker på at det må tas hensyn til pasientens vekt, hans generelle helse, alder og andre faktorer som kan ha innflytelse på responsen på medisinen.

Det er tenkt at medikamentet produsert eller sammensetning-en fremstilt av forbindelsen kan administreres like ofte som det er nødvendig for å oppnå eller vedlikeholde den ønskede terapeutiske respons. Noen pasienter kan reagere raskt på en forholdsvis stor eller liten dose og kreve liten eller ingen opprettholdelsesdosering. På den annen side kan andre pasienter kreve vedvarende dosering fra ca. 1 til ca. 4 ganger om dagen, avhengig av den spesielle pa-sients fysiologiske behov. Normalt kan medisinen administreres oralt ca. 1 til ca. 4 ganger pr. dag. Det antas at mange pasienter ikke vil trenge mer enn ca. 1 til ca. 2 doser daglig.

Det forutsettes også at produktene fra foreliggende oppfinnelse kan være nyttig som injiserbar doseringsform som kan administreres i et nødstilfelle til en pasient i samsvar med anvendelsen stipulert i kravene.

Claims (20)

1. Anvendelse av en forbindelse med formel hvor: K er N, N->0 eller CH; Q er CH2 eller 0; T er eller R30-CH2; X er en rett eller forgrenet kjede alkylen-, cykloalkylen-eller cykloalkenylengruppe som hver eventuelt er substituert med minst én CH3, CH3CH2, Cl, F, CF3 eller CH30; Y er NR4, 0 eller S; a = 0 eller 1; Z har formel eller Zi er N, CR5, (CH)M-CR5 eller (CH)m-N, hvor m er 1 eller 2; Z2 er N, NR6, 0 eller S, hvor n er 0 eller 1; Ri/ R2/ R3/ R4/ R5 og Re er uavhengig H, alkyl, aryl eller heterocyklyl; Ra og Rb er uavhengig H, OH, alkyl, hydroksyalkyl, alkylmerkaptyl, tioalkyl, alkoksy, alkyoksyalkyl, amino, alkylamino, karboksyl, acyl, halogen, karbamoyl, alkylkarbamoyl, aryl eller heterocyklyl; og R' og R'' er uavhengig hydrogen, alkyl, aralkyl, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, acyl, alkoksykarbonyl, aralkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, eller R' og R'' kan sammen danne hvor Rc er hydrogen eller alkyl, hvor Rd og Re er uavhengig hydrogen, alkyl, eller sammen med karbonatomet som de er knyttet til, kan danne en 1,1-cykloalkylgruppe; forutsatt at når X er rettkjedet alkylen og Q er oksygen, da representerer Z heterocyklyl med minst to heteroatomer; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; for produksjon av et farmasøytisk medikament for å redusere lipidnivåer, triglyseridnivåer, eller kolesterolnivåer i et pattedyr.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor R<1> og R'' er H.

3. Anvendelse ifølge krav 2, hvor X er et lavere alkylen eventuelt substituert med minst én CH3, CH3CH2, Cl, F, CF3 eller CH30.

4. Anvendelse ifølge krav 2, hvor Z er

5. Anvendelse krav 2, hvor Z er en substituert eller usubstituert tiazolylgruppe eller en substituert eller usubstituert benzotiazolylgruppe.

6. Anvendelse ifølge krav 4, hvor X representerer alkylen-delen CRgH-CH2, hvor R9 er hydrogen, lavere alkyl, halogen, halogen-lavere-alkyl eller lavere alkoksy.

7. Anvendelse ifølge krav 6, hvor alkylenkarbonet til hvilket Rg er bundet, er et kiralt senter.

8. Anvendelse ifølge krav 7, hvor R9 er metyl eller etyl.

9. Anvendelse ifølge krav 7, hvor nevnte kirale senter er hovedsakelig utelukkende R.

10. Anvendelse ifølge krav 1, hvor: K er N; Q er CH2; og T er RiR2N-C=0.

11. Anvendelse ifølge krav 1, hvor: K er CH; Q er CH2; og T er RiR2N-C=0.

12. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er: N6-[trans-2-(tiofen-2-yl)cykloheks-4-en-l-yl]adenosin, N6-[trans-2-(tiofen-3-yl)cykloheks-4-en-l-yl]adenosin, N6-[2-(2'-aminobenzotiazolyl)etyl]adenosin, N6-[2-(2'-tiobenzotiazolyl)etyl]adenosin, N6-[2-(6<1->etoksy-2'-tiobenzotiazolyl)etyl]adenosin, N6-[2-(4'-metyltiazol-5'-yl)etyl]adenosin, N6-[2-(2'-tiazolyl)etyl]adenosin, N6-[2-(4'-fenyl-2'-tiazolyl)etyl]adenosin, N6-[4'-fenyl-2'-tiazolyl)metyl]adenosin, N6-[2-(4'-metyl-2'-tiazolyl)etyl]adenosin, N6-[2-(2'-metyl-4'-tiazolyl)etyl]adenosin, N6-[(R)-l-metyl-2-(2'-benzo[b]tiofenyl)etyl]adenosin eller (-)-[2S-[2a,3a-dihydroksy-4B-[N6-[2-(3-klor-2-tienyl)-1(R)-etyletyl]amino]-9-adenyl]cyklopentan]-lB-etylkarboksamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

13. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er: N6-[trans-2-(tiofen-2-yl)cykloheks-4-en-l-yl]adenosin-5'-N-etylkarboksamid, N6-[2-(2'-aminobenzotiazolyl)etyl]adenosin-5'-N-etylkarboksamid, N6-[(R)-1-(5'-klortien-2<1->yl)-2-propyl]adenosin-5'-N-etylkarboksamid, N6-[(R)-1-((tiazo-2-yl)prop-2-yl)]adenosin-5'-N-etylkarboksamid eller N6-[1-(tiofen-2-yl)-2-metyl-2-propyl]adenosin-5'-N-etylkarboksamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

14. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er: N6-[2-(4''-metyl-5''-tiazolyl)etyl]-karbosyklisk adenosin-5'-N-etylkarboksamid, N6-[2-(2'-aminobenzotiazolyl)etyl]-karbosyklisk adenosin-5'-N-etylkarboksamid, N6-[2-(2'<*->tiazolyl)etyl]-karbosyklisk adenosin-5'-N-etylkarboksamid, (-)-[2S-[2a,3a-dihydroksy-4-B-[N6-[2-(5-klor-2-tienyl)-1-metyletyl]amino]-9-adenyl]cyklopentan]-1-B-N-etylkarboksamid, N6-[1-(tiofen-2''-yl)etan-2-yl]-karbosyklisk adenosin-5'-N-etylkarboksamid, N6-[1-(tiofen-3-yl)etan-2-yl]-karbosyklisk adenosin-5'-N-etylkarboksamid, N6-[(R)-1-((tiofen-2-yl)prop-2-yl)]-karbosyklisk adenosin-5'-N-etylkarboksamid eller N6-[(R)-l-(5<*>'-klortien-2-yl)-2-butyl]-karbosyklisk adenosin-5 '-N-etylkarboksamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

15. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er: (-)-[2S-[2a,3a-dihydroksy-4-B-[N6-[2-(5-klor-2-tienyl)-(IR)-1-metyletyl]amino]-9-adenyl]cyklopentan]-lB-N-etylkarboksamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

16. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er: (±)-N6-[1-(tiofen-2-yl)etan-2-yl]-N'-1-deazaaristeromycin-5 1 -N'-etylkarboksamid, [lS-[lc£,2B,3p,4a(S*) ]]-4-[7-[ [2-(5-klor-2-tienyl)-1-metyletyl] amino] -3H-imidazo [4, 5-b]pyridin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroksycyklopentankarboksamid, [IS-[la,2p,3p,4a]]-4-[7-[[2-(3-klor-2-tienyl)-1-etyletyl]— amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroksycyklopentankarboksamid, [IS-[la,2p,3p,4a]]-4-[7-[[2-(2-tienyl)-1-isopropyletyl]-amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroksycyklopentankarboksamid, [IS-[la,2P,3P,4a (S*) ] ] -4-[7-[[2-(3-klor-2-tienyl)-1-etyl-etyl] amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroksycyklopentankarboksamid, [IS-[la,2P,3P,4a(S*) ] ] -4-[7-[[2-(2-tienyl)-1-metyletyl]-amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroksycyklopentankarboksamid eller [IS-[la,2p,3p,4a]]-4-[7-[[2-(5-klor-2-tienyl)-1-etyletyl]-amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroksycyklopentankarboksamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

17. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er: (2S)-2a,3a-dihydroksy-4p-[N6-[2-(5-klor-2-tienyl)-(IR)-1-metyletyl] amino-9-adenyl]cyklopentan-lp-N-etylkarboksamid-N1-oksid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

18. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er: N<6->[2-(3-klor-2-tienyl)-(IR)-1-metyletyl]-2'-O-metyladeno-sin, N<6->[2-(5-klor-2-tienyl)-(IR)-1-metyletyl]-2'-O-metyladeno-sin, eller N<6->[trans-5-(2-tienyl)cykloheks-l-en-4-yl]-2'-O-metyladeno-sin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

19. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er: (2S)-2a,3a-bis-metoksykarbonyloksy-4B-[N6-[2-(5-klor-2-tienyl)-(IR)-1-metyletyl]amino-9-adenyl]cyklopentan-lB-N-etylkarboksamid, (2S)-2a,3a-dihydroksy-4B-[N6-[2-(5-klor-2-tienyl)-(IR)-1-metyletyl]amino-9-adenyl]cyklopentan-lB-N-etylkarboksamidetoksymetylenacetal, (2S)-2a,3a-dihydroksy-4B-[N6-[2-(5-klor-2-tienyl)-(1R)-1-metyletyl]amino-9-adenyl]cyklopentan-lB-N-etylkarboksamid-2,3-karbonat, (2S)-2a,3a-bis-metylkarbamoyloksy-4B-[N6-[2-(5-klor-2-tienyl)-(IR)-1-metyletyl]amino-9-adenyl]cyklopentan-lB-N-etylkarboksamid eller (2S)-2a,3a-dihydroksy-4B-[N6-[2-(5-klor-2-tienyl)-(IR)-1-metyletyl]amino-9-adenyl]cyklopentan-lB-N-etylkarboksamid-2,3-tiokarbonat, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

20. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er: [1S-[la,2B,3B,4a(S*) ]]-4-[7-[[2-(3-klor-2-tienyl)-1-etyletyl]-amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-etyl-2,3-dihydroksycyklopentankarboksamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.