JPH09512020A - 血圧降下性、心臓保護性、抗虚血性及び抗脂肪分解性を有する化合物 - Google Patents

血圧降下性、心臓保護性、抗虚血性及び抗脂肪分解性を有する化合物

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JPH09512020A JP7527171A JP52717195A JPH09512020A JP H09512020 A JPH09512020 A JP H09512020A JP 7527171 A JP7527171 A JP 7527171A JP 52717195 A JP52717195 A JP 52717195A JP H09512020 A JPH09512020 A JP H09512020A
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ローヌ−プーラン ローラー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、アデノシン作用薬活性を有し、血圧降下剤、心臓保護剤、抗虚血剤、及び抗脂肪分解剤として有用なアデノシン誘導体及び類似物、高血圧症、心筋虚血の治療、心筋虚血に伴う心筋の損傷及び心筋梗塞の大きさの改善、及び高脂質血症及び過コレステロール症の治療におけるそれらの用途、及びそのような化合物の調製に使用する方法及び中間体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 血圧降下性、心臓保護性、抗虚血性及び抗脂肪分解性を有する化合物 本出願は、1994年10月3日に出願された共に未決の米国特許願第08/ 316,761号の継続出願であり、この出願は現在では放棄した1994年4 月19日に出願された米国特許願第08/229,882号の部分継続出願であ り、この出願は現在では1994年11月15日に発行された米国特許第5,3 64,562号である1992年10月2日に出願された米国特許願第07/9 55,783号の部分継続出願であり、この出願は現在では放棄した1990年 9月25日に出願された米国特許願第07/587,884号の部分継続出願で ある。 発明の背景 1.発明の分野 本発明は、アデノシンから誘導された化合物及びその類似物、そのような化合 物を含む薬学的組成物、高血圧症及び心筋虚血の治療におけるそれらの用途、心 筋虚血に伴う虚血性損傷又は心筋梗塞の大きさを改善する心臓保護剤としてのそ れらの用途、及び血漿脂質量、血清トリグリセリド量、及び血漿コレステロール 量を減少させる抗脂肪分解剤としてのそれらの用途、及びそのような化合物の調 製に使用する方法及び中間体に関する。 高血圧症 血圧の高い状態である高血圧症にはかなり多数のヒトが冒されている。持続的 な高血圧症の結果として、眼、腎臓、心臓及び脳系の血管が損傷しうるが、これ らの合併症の危険が血圧の上昇に伴って増大する。血圧を制御する基本的な因子 は心臓血液搏出量及び末梢血管の抵抗であり、後者が種々の影響により制御され る支配的な通常の機構である。交感神経系がα‐及びβ‐アドレナリン作用受容 器に及ぼす直接的影響並びにレニンの放出に及ぼす間接的影響により末梢血管の 抵抗を調節する。薬物による治療は、利尿剤、β‐アドレナリン作用受容器拮抗 剤(β‐抑制剤)、アンギオテンシン変換酵素(ACE)抑制剤、及びカルシウ ム経路拮抗剤を含む数種の薬物の種類を定義する異なる作用機構で、これらの血 圧調節系の特定成分を目的とする。 チアジド型の利尿剤は、ナトリウム及び水の排出作用に及ぼす影響により末梢 血管の抵抗を低下させるために高血圧症に使用される。この種の薬物には、ヒド ロクロロチアジド、クロロチアジド、メチクロチアジド及びシクロチアジド、並 びに関連薬剤インダパミド、メトラゾン、及びクロルタリドンが含まれる。β‐ 抑制剤の作用機構は、心搏数及び心臓血液搏出量を低下させる心臓内のβ1‐ア ドレナリン作用受容器サブタイプの閉塞とされていたが、近年では、ピンドロー ル、アセブトロール、ペンブトロール、及びカルテオロールを含む内在交感神経 興奮活性(ISA)を有するβ‐抑制剤が、心搏数及び心臓血液搏出量の低下を あまりひきおこさない非ISAβ‐抑制剤と同じ位効果的である。これらの薬剤 のその他の仮定された機構には、レニン放出の抑制、中枢神経の効果、及びノレ ピネフィリン放出を抑制する結果となるプレシナプスβ‐アドレナリン作用受容 器における効果が含まれる。心臓選択性β‐抑制剤メトプロロール(Lopressor-G eigy)、アセブトロール(Sectral-Wyeth)、及びアテノロール(Tenomin-ICI)は、 低投与量で気管支及び血管内のβ2‐アドレナリン作用受容器サブタイプよりβ1 ‐アドレナリン作用受容器に効果的である。非選択性β‐抑制剤は、両方のβ‐ アドレナリン作用受容器サブタイプに作用し、それらにはプロプラノロール(Ind eral-Ayerst)、チモロール(Blocadren-Merck)、ナドロール(Corgard-Squibb)、 ピンドロール(Visken-Sandoz)、ペンブトロール(Levatol-Hoechst-Roussel)、及 びカルテオロール(Cartrol-Abbott)が含まれる。β‐抑制剤の副作用には、自覚 症状のない徐脈、鬱血性心不全の悪化、胃腸障害、気道抵抗の増大、低血糖症の 潜在症状、及び抑うつ状態が含まれる。それらは血清トリグリセリドを上昇させ たり低密度リポタンパク質コレステロールを低下させたりしうる。 ACE抑制剤は、アンギオテンシンIIの形成を妨げ、ブラジキニンの分解を抑 制する。アンギオテンシンIIは強力な血管収縮薬であり、アルドステロンの分泌 を刺激する。レニン‐アンギオテンシン‐アルドステロン系を閉塞することによ り、前記抑制剤は末梢血管の抵抗、並びにナトリウム及び水の保有を低下させる 。更に、ACE抑制剤は、ブラジキニン及びプロスタグランジン、内在血管拡張 剤の量を増大させる。Captopril(Capoten-Squibb)及びEnalapril(Vasotec-Merck ) が主要なACE抑制剤である。ACE抑制剤の副作用には、発疹、味覚障害、タ ンパク尿、及び好中球減少症が含まれる。 カルシウム経路拮抗剤は、血管の平坦な筋肉細胞へのカルシウムの流入を低下 させて全身の血管拡張を引き起こし、血圧を降下させる。カルシウム経路拮抗剤 のその他の効果には、血圧を降下させる効果を付加しうるアンギオテンシンIIの 作用及びα2‐アドレナリン作用受容器の閉塞の妨害が含まれる。カルシウム経 路拮抗剤は、チアジド又はβ‐抑制剤の物質交代及び薬学的効果に悪影響を及ぼ さないので、糖尿病、末梢血管の病気、又は慢性の閉塞性の肺病の患者に有用で ある。2種類のカルシウム経路拮抗剤、Verapamil及びdiltiazemは、以前から存 在する伝達異常のある患者の心房・心室の伝達に重要な悪い心臓血管効果を及ぼ すので、徐脈、心臓ブロック、及び鬱血性心不全を一層悪くする可能性がある。 カルシウム経路拮抗剤のその他の小さな副作用には、特にニフェジピン及びニカ ルジピンの場合に末梢の浮腫、めまい、ふらつき、頭痛、吐き気、及び赤面が含 まれる。 特発性疾患の高血圧症の治療には多くのその他の薬剤が有用である。これらの 薬剤には、結果として得られる動脈の血管拡張により血圧を降下させる効果を有 するα1‐アドレナリン作用拮抗剤であるプラゾシン及びテラゾシン、抑制的な α2‐アドレナリン作用受容器において中枢及び末梢で交感神経の応答を減少さ せるように作用するα2‐アドレナリン作用薬であるクロニジンが含まれる。そ の他の中枢で作用する薬剤には、メチルドーパ、クアナベンズ、及びクアンフェ イシン;カテコールアミンの貯蔵を使い果たすことにより作用するレセルピン; 作用時間がより短いがクアンチジンと同様な末梢アドレナリン拮抗剤であるクア ナドレル;及びヒドララジン及びミノキシジルのような直接的に作用する血管拡 張剤が含まれる。これらの薬剤は効果的であるけれども、反射性の交感神経刺激 及び流体の保有、起立性低血圧、及び無気力を含む顕著な交感神経の副作用を示 す。 多くの血圧降下剤は、レニン放出の増大、アルドステロン分泌の上昇及び交感 神経の血管収縮神経のトーンの増大のような代償性血圧上昇機構を活性化するが 、動脈の圧力は治療前の値に戻るようになっており、塩及び水の保有、浮腫とな り、 遂には薬剤の血圧降下作用に対して耐性となりうる。更に、血圧降下剤の補足物 に伴う幅広い種類の副作用及び、初老、黒人を含む特定の高血圧症の患者、及び 慢性の閉塞性の肺病、糖尿病、又は末梢血管の病気の患者に伴う問題のために、 高血圧症の治療には更なる種類の薬剤が必要である。 虚血 心筋虚血は、心筋の酸素の需要と供給の不均衡の結果であり、激しい活動及び 血管痙攣性の心筋の機能障害を含む。激しい活動の虚血は、一般的には大きな冠 状動脈を含む臨界アテローム性動脈硬化狭窄症の存在のために心内膜下の流れが 減少するために生ずる。血管痙攣性の虚血は、病巣の発作に伴うものであり、そ の開始は激しい活動やストレスに伴うものではない。発作は血管の緊張状態の突 然の増大と定義される。血管痙攣性の虚血の機構には、(i)カテコールアミン放 出の増大による狭窄症のサイトにおける血管の緊張状態の増大、(ii)一時的な管 腔内の閉塞及び(iii)内皮の損傷サイトにおける血小板により形成された血管に 作用する物質の放出が含まれる。 冠状動脈の血液の循環は、それが血液の循環全体の灌流圧を発生させる器官を 灌流させるので独特である。従って、末梢の血液循環及び収縮性の状態を変える ものが冠状動脈の血液の循環に大きな影響を与えるであろう。冠状動脈の血管の 調節成分は、それらの内径を大いに変えうる小さな冠状動脈細小動脈である。内 径の変更は、血管の平坦な筋肉の本質的な収縮(自動調節)又は心室の収縮によ る血管外圧縮のいずれかの結果である。虚血の問題に及ぼす治療の最終的な影響 には、酸素の需要と供給を決定する対立因子の複雑な相互作用が含まれる。 心臓保護及び虚血性損傷の予防 急性心筋虚血後の心筋の損傷の程度、すなわち心筋梗塞の程度を制限しうる新 規治療剤の開発は現代の心臓学の主要な関心事である。 ここ十年間の血栓分解(血の塊の溶解)の治療の到来は、心臓発作中の早期に 干渉することにより心筋組織の損傷が有為に減少することを示す。その後多くの 臨床試験により、血栓分解の治療が心搏の混乱の発展の危険を減少させてポンプ として機能する心臓の能力を保持することが証明された。この正常な心臓機能を 保持することは、心筋梗塞後の長期にわたる死すべき運命を減少させることを示 した。 回顧的な疫学研究では、心筋梗塞後の最初の数年に死を免れないことが最初の 梗塞の大きさと関連することが示されているので、血栓分解の治療と共に、又は 単独でなされる心筋の保護を提供しうる治療の発展も興味深い。 種々の動物モデルで実施された梗塞の予備臨床研究においては、カルシウム経 路抑制剤、プロスタサイクリン類似物、及びある種の物質交代の酵素触媒反応を 抑制しうる薬剤のような多くの種類の薬剤が数種の動物において虚血性損傷を減 少させうることが示された。 近年の研究では、心筋層を短期間虚血(心臓への血液流の遮断)に暴露した後 再び灌流(血液流の復旧)させると、続いて長期間の虚血に暴露した場合の虚血 性損傷から心臓を保護しうることが示された。この現象は心筋のプレコンディシ ョニングを意味し、一部はプレコンディショニング期間中のアデノシンの放出に よると考えられる。 別の研究によれば、いくつかの種の虚血性損傷の種々のモデルにおいて、心臓 への血液流の遮断後に観察される組織の損傷の程度をアデノシン及びアデノシン 作用薬が低下させることが示された(例えば、Toombs,C.et al.,“Myocardial p rotective effects of adenosine.Infarct size reduction with pretreatment and continued receptor stimulation during ischemia.”,Circulation 86,986 -994(1992);Thornton,J.et al.,“Intravenous pretreatment with A1-selectiv e adenosine analogs protects the heart against infarction.”,Circulation85 ,659-665(1992);and Downey,J.,“Ischemic preconditioning--nature's ownc ardioprotective intervention.”,Trends Cardiovasc.Med.2(5),170-176(1992 )を参照されたい。)。 本発明の化合物は心筋のプレコンディショニングを模倣しており、それにより 心筋虚血に伴う虚血性損傷を改善するか又は心筋梗塞の大きさを減少させるので 心臓保護剤として有用である。 抗脂肪分解 高脂質血症及び過コレステロール血症は、西洋諸国において死及び不具の主要 な原因であるアテローム性動脈硬化症及び冠状動脈心臓疾患の主要な危険因子の 二であることが知られている。アテローム性動脈硬化症の病因はたくさんあるけ れども、アテローム性動脈硬化症及び、制限された血液流より生じる冠状動脈の 動脈疾患、末梢血管の疾患及び脳血管の疾患を含む病気の展開は、血清コレステ ロール及び脂質の量の異常を伴う。高脂質血症及び過コレステロール血症の病因 は、飽和脂肪及びコレステロールの食物上の摂取のような因子も寄与しうるけれ ども主として遺伝因子による。 アデノシン及びアデノシン類似物の抗脂肪分解活性は、A1受容器サブタイプ の活性より生ずる(Lohse,M.J.,et al.,Recent Advances in Receptor Chemistry , Melchiorre,C.and Gianella,Eds,Elsevier Science Publishers B.V.,Amsterda m, 1998,107-121)。この受容器サブタイプの刺激が脂肪細胞における細胞内循環 AMP濃度を低下させる。循環AMPは、脂肪細胞内でトリグリセリドを加水分 解的に切断して遊離脂肪酸とグリセロールにする酵素リポタンパク質リパーゼに 必要な共同因子である(Egan,J.J.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.1992(89),8357- 8541)。したがって、脂肪細胞における細胞内循環AMP濃度の低下がリポタン パク質リパーゼの活性、したがってトリグリセリドの加水分解を低下させる。 血圧及びトリグリセリドを含む血漿脂質が高いことは、心臓血管の疾患より生 ずる死すべき運命を伴う一般に認められている危険因子である。 心臓血管の疾患より生ずる死すべき運命の可能性が実質的に大きい糖尿病患者 の場合には、これらの因子に伴う危険は更に大きくなる(Bierman,E.L.,Arterio sclerosis and Thrombois 1992(12),647-656)。従って、データは、過剰な脂 肪分解が非インシュリン依存糖尿病の特徴であり、インシュリン抵抗及び過血糖 症に寄与しうることを示唆する(Swislocki,A.L.,Horm.Metab.Res.1993(25),90- 95)。 本発明の化合物は、血管及び物質交代の両方の危険因子の治療及び改善に血圧 降下剤及び抗脂肪分解剤として有用であり、特別な価値及び有用性がある。 本発明は、ある種のアデノシン作用薬及び、それらの高血圧症、心筋虚血の治 療における、心筋虚血に伴う虚血性損傷又は心筋梗塞の大きさを改善する心臓保 護剤として、及び血漿脂質の量、血清トリグリセリドの量、及び血漿コレステロ ールの量を減少させる抗脂肪分解剤としての有用性、及びそのような化合物の調 製に使用される方法及び中間物質に関する。 2.報告されている開発 アデノシンは、心臓血管及び腎臓の機能を著しく変えることを含む幅広い種類 の生理学的及び薬学的機能を有する。動物及びヒトにおいて、アデノシンヌクレ オチドの静脈注射は低血圧症を引き起こす。 アデノシンの生理学的及び薬学的機能は、細胞表面上に位置する特定受容器に より成立する。A1及びA2受容器として示される2つのアデノシン受容器サブタ イプが識別される。A1受容器はアデニル酸シクラーゼの活性を抑制することに よりcAMPの形成を抑制し、A2受容器はアデニル酸シクラーゼの活性及び細 胞内cAMPを増大させる。各受容器は異なる組織においてアデノシンの特定機 能を成立させると思われる。例えば、アデノシンの血管機能はA2受容器の刺激 により成立すると思われる。A2受容器はアデノシン処理され単離された血管の 平坦な筋肉中でcAMPの発生及び血管弛緩間の正の相関関係により支持される 。一方、心臓のA1受容器の刺激は、負の変伝導の(dromotropic)、筋収縮性の及 び変時性の(chronotropic)心臓効果に寄与する心臓内におけるcAMPの発生 を減少させる。従って、多くの血管拡張剤とは違って、アデノシンの投薬は反射 的な心悸高進を生じない。 アデノシンは又腎臓機能に顕著な影響を及ぼす。アデノシンが腎臓内に注入さ れると、腎臓血液流の一時的な降下及び腎臓血管抵抗の増大を引き起こす。アデ ノシンを連続して注入すると、腎臓血液流が対照レベルまで戻り腎臓血管抵抗が 低下する。初期の腎臓血管収縮剤のアデノシンに対する応答はヌクレオチドの直 接的な血管収縮剤機能によるのではなく、アデノシンとレニン‐アンギオテンシ ン系間の相互作用を含む。 アデノシンは、心筋虚血に応答して反応性充血及び冠状動脈層の自動調節の主 要な生理学的媒介として広く認められている。冠状動脈流の増大と平行して活性 化され、心筋細胞受容器が主としてアデノシンA1サブタイプのそれであり徐脈 を伴うアデニル酸シクラーゼに結合しているアデノシンA2受容器を冠状動脈内 皮が有することが報告された。したがって、アデノシンは虚血の治療の独特な機 構を提供する。 アデノシンに対する心臓血管応答は、内生ヌクレオチドの迅速な吸収及び物質 交代のために一時的である。これに対し、アデノシン類似物は物質交代の分解に 対する抵抗がより大きく、動脈圧及び心拍数の変化を誘い出すと報告されている 。 2つの受容器サブタイプの選択度を変化させることを示す、いくつかの物質交 代の安定したアデノシン類似物が合成された。アデノシン作用薬は一般的にはA2 受容器よりA1受容器の選択性のほうが大きいことが示された。シクロペンチル アデノシン(CPA)及びR-フェニルイソプロピルアデノシン(R-PIA)がA1 受容器の選択性が著しい標準的なアデノシン作用薬である(それぞれA2/A1 比=780及び106)。これに対し、N-5′-エチルーカルボックスアミドアデ ノシン(NECA)は強力なA2受容器作用薬(Ki-12nM)であるが、A1受容器に 対する親和性も等しい(Ki-6.3nM;A2/A1比=1.87)。近年まで、A2受容器に対 する親和性がNECAより10倍も小さいが、CV−1808が入手しうる最も 選択的なA2作用薬(A2/A1比=0.19)であった。近年の開発において、 非常に強力で選択的なA2作用薬(A1のKi=3〜8nM;A2/A1比=0.027 〜0.042)である新規化合物が開示された。 種々のN6-アリール及びN6-ヘテロアリールアルキル置換アデノシン、及び置換 -(2-アミノ及び2-ヒドロキシ)アデノシンが、心臓及び循環活性を含む種々の薬 学活性を有すると文献に報告された。例えば、英国特許第1,123,245号 、独国公開第2,136,624号、独国公開第2,059,922号、独国公 開第2,514,284号、南アフリカ特許第67/7630号、米国特許第4 ,501,735号、欧州特許広告第0139358号(N6-〔ジェミナルジアリ ール置換アルキル〕アデノシンの開示)、欧州特許願第88106818.3号( N6-ヘテロ環式置換アデノシン誘導体が心臓血管拡張活性を示すことを開示)、独 国公開第2,131,938号(アリール及びヘテロアリールアルキルヒドラジ ニルアデノシン誘導体の開示)、独国公開第2,151,013号(N6-アリール 及びヘテロアリール置換アデノシンの開示)、独国公開第2,205,002号 (チエニルを含む置換基にN6-窒素を結合させた架橋環構造を含むN6-置換基を有 するアデノシンの開示)及び南アフリカ特許第68/5477号(N6-インドリル 置換-2-ヒドロキシアデノシンの開示)を参照されたい。 米国特許第4,954,504号及び欧州特許広告第0267878号には、 一般的には、2-及び/又はN6-位がチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒ ドロチオピラニル、及び二環式ベンゾ融合5-又は6-員環飽和ヘテロ環式低級アル キル誘導体を含むアリール低級アルキル基で置換されたアデノシンの炭素環状リ ボース類似物、及び薬学的に許容しうるそのエステルがアデノシン受容器作用薬 の性質を示すことが開示されている。チエニル型の置換基を有するアデノシン類 似物は、欧州特許広告第0277917号(2-[(2-[チエン-2-イル]アミノ]置換 アデノシン)を含むN6-置換-2-ヘテロアリールアルキルアミノ置換アデノシンの 開示)、独国公開第2,139,107号(N6-[ベンゾチエニルメチル]-アデノシ ンの開示)、PCT第WO85/04882号(N6-[2-(2-チエニル)エチル]アミ ノ-9-(D-リボフラノシル)-9H-プリンを含むN6-ヘテロ環式アルキル置換アデノシ ン誘導体が心臓血管拡張活性を示し、N6-キラルな置換基が増大した活性を示す ことを開示)、欧州特許広告願第0232813号(N6-(1-置換チエニル)シクロ プロピルメチル置換アデノシンが心臓血管活性を示すことを開示)、米国特許第 4,683,223号(N6-ベンゾチオピラニル置換アデノシンが血圧降下性を示 すことを開示)、PCT第WO88/03147号及び同第WO88/0314 8号(N6-[2-アリール-2-(チエン-2-イル)]エチル置換アデノシンが血圧降下性を 示すことを開示)、米国特許第4,636,493号及び同第4,600,70 7号(N6-ベンゾチエニルエチル置換アデノシンが血圧降下性を示すことを開示) に記載されている。 アデノシン-5′-カルボン酸アミドは、米国特許第3,914,415号に血 圧降下剤及び抗アンギーナ剤としての有用性が開示されているが、米国特許第4 ,738,954号には、N6-置換アリール及びアリールアルキルアデノシン-5 ′-エチルカルボックスアミドが種々の心臓及び血圧降下性を示すことが開示さ れている。 N6-アルキル-2′-O-アルキルアデノシンは、欧州特許広告第0,378,51 8号及び英国特許願第2,226,027号に血圧降下性を有すると開示されて いる。N6-アルキル-2′,3′−ジ-O-アルキルアデノシンもまた米国特許第4,8 43,066号に血圧降下剤としての有用性が報告されている。 アデノシン-5′-(N-置換)カルボックスアミド及びそれらのカルボキシレート エステル及びN1-オキシドは冠状動脈血管拡張剤であることが報告されている(St ein,et al.,J.Med.Chem.1980,23,313-319及びJ.Med.Chem.19(10),1180(1976)) 。アデノシン-5′-カルボックスアミド及びそれらのN1-オキシドもまた米国特許 第4,167,565号に小動物毒として報告されている。 アデノシンの抗脂肪分解活性は、Dole,V.P.によりJ.Biol.Chem.236(12),3125 -3130(1961)に記載されている。(R)-N6-フェニルイソプロピルアデノシンによる 脂肪分解の抑制は、Westermann,E.らによりAdipose Tissue,Regulation and Me tabolic Function ,Jeanrenaud,B.and Hepp,D.Eds.,George Thieme,Stuttgart,47 -54(1970)に開示されている。N6-モノ及びジ置換アデノシン類似物は、米国特許 第3,787,391号、同第3,817,981号、同第3,838,147 号、同第3,840,521号、同第3,835,035号、同第3,851, 056号、同第3,880,829号、同第3,929,763号、同第3,9 29,764号、同第3,988,317号及び同第5,032,583号に、 抗脂肪分解性、抗過コレステロール血症活性、及び抗高脂質血症活性を有すると 開示されている。 アデノシン類似物に伴う報告された毒性、CNS性及び心拍数の増加は、市販 のアデノシ類似物の血圧降下剤/抗虚血剤の開発を妨げる困難に寄与するとされ ている。本発明は、予期せぬことに望ましい薬学的性質を有する、すなわち独特 な治療力のある血圧降下剤、心臓保護剤、抗虚血剤、及び抗脂肪分解剤である、 ある種の物質交代の安定したアデノシン作用薬、及びその誘導体に関する。 発明の要約 本発明の化合物は、式Iで記載されるか又はそれらの薬学的に許容しうる塩で ある。 式中、 KはN、N→O、又はCHであり、 QはCH2又はOであり、 TはR12N−C=O又はR3O−CH2であり、 Xは直鎖状又は分枝鎖状のアルキレン、シクロアルキレン又はシクロアルケニ レン基であり、それらの各々は任意に1個以上のCH3、CH3CH2、Cl、F、 CF3、又はCH3Oで置換されており、 YはNR4、O又はSであり、 aは0又は1であり、 1はN、CR5、(CH)m-CR5又は(CH)m-Nであって、mは1又は2 であり、 Z2はN、NR6、O又はSであって、nは0又は1であり、 R1、R2、R3、R4、R5及びR6は独立してH、アルキル、アリール又はヘテ ロ環式であり、 Ra及びRbは独立してH、OH、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルメ ルカプチル、チオアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキ ルアミノ、カルボキシル、アシル、ハロゲン、カルバモイル、アルキルカルバモ イル、アリール又はヘテロ環式であり、かつ R′及びR″は独立してH、アルキル、アラルキル、カルバモイル、アルキル カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、アラ ルコキシカルボニル、アリーロキシカルボニルであるか、又はR′及びR″が一 緒に を形成してもよく、 式中のRcは水素又はアルキルであり、Rd及びReは独立して水素、アルキルで あるか又はそれらに結合している炭素原子と一緒に1,1-シクロアルキル基を形成 してもよく、 Xが直鎖状アルキレンでQが酸素の場合には、Zが2個以上のヘテロ原子を含 むヘテロ環式を表す。 本発明は又、血圧降下に有効な量又は抗虚血に有効な量の前記式Iの化合物を 含む薬学的組成物を用いて高血圧症又は心筋虚血を特徴とする心臓血管の疾患を 治療する方法、心臓保護量の前記式Iの化合物を含む薬学的組成物を用いて虚血 性損傷又は心筋梗塞の大きさを改善する方法、抗脂肪分解量の前記式Iの化合物 を含む薬学的組成物を用いて高脂質血症及び過コレステロール血症を治療する方 法、及びそのような化合物の調製に使用する方法及び中間体に関する。 詳細な説明 前述及び本発明の記載のいたるところにも使用されているように、以下の用語 は特に指示がないかぎり、以下の意味を有すると理解される。 “アシル”は、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル−C=O基を意味する。好まし いアシル基は、アルキル基内に1乃至約6個の炭素原子を有する低級アルカノイ ルである。 “アルキル”は、直鎖状又は分枝鎖状の、連鎖中に約1乃至約20個の炭素原 子を有する飽和脂肪族炭化水素基を意味する。分枝鎖状とは、メチル、エチル又 はプロピルのような低級アルキル基が直鎖状アルキル連鎖に結合していることを 意味する。 “低級アルキル”は、1乃至約6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する 。 “アルキレン”は、1乃至約20個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状の 2価の炭化水素連鎖を意味する。好ましいアルキレン基は、1乃至約6個の炭素 原子を有する低級アルキレン基である。最も好ましいアルキレン基は、メチレン 、エチレン、エチルエチレン、メチルエチレン及びジメチルエチレンである。 “シクロアルキレン”は、約4乃至約8個の炭素原子を有する1,2-又は1,3-の 2価の炭素環式基を意味する。好ましいシクロアルキレン基には、4,5-cis-又は trans-シクロヘキセニレン、1,2-シクロヘキサニレン及び1,2-シクロペンチレン が含まれる。 “任意に置換された”は、1個以上の置換基が存在してもしていなくてもよい ことを意味する。 “アルキルアミノ”は、1個又は2個のアルキル基で置換されたアミノ基を意 味する。好ましい基は低級アルキルアミノ基である。 “アルキルカルバモイル”は、1個又は2個のアルキル基で置換されたカルバ モイル基を意味する。低級アルキルカルバモイル基が好ましい。 “アルキルメルカプチル”は、1個のメルカプチル基で置換されたアルキル基 を意味する。メルカプチル低級アルキル基が好ましい。 “アルコキシ”は、“アルキル”が前述のようなアルキル−オキシ基を意味す る。低級アルコキシ基が好ましい。代表的な基には、メトキシ、エトキシ、n-プ ロポキシ、i-プロポキシ及びn-ブトキシが含まれる。 “アルコキシアルキル”は、前述のようなアルコキシ基で置換された前述のよ うなアルキル基を意味する。 “アラルキル”は、アリール基で置換されたアルキル基を意味し、その際、“ アリール”はアルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボアル コキシ、シアノ、アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メ ルカプチル、アルキルメルカプチル、カルバルキル又はカルバモイルのような置 換基1個以上で置換されたフェニル又は未置換フェニルを意味する。 “カルバルコキシ”は、nが1乃至約6である、式Cn2n+1OHのアルコー ルでエステル化されたカルボキシル置換基を意味する。 “ハロゲン”(又は“ハロ”)は、塩素(クロロ)、フッ素(フルオロ)、臭 素(ブロモ)、又はヨウ素(ヨード)を意味する。 “ヘテロ環式”は、環内の1個以上の原子が炭素以外の元素、例えばN、O又 はSである約4乃至約10員環の構造を意味する。 式Iの化合物のN6置換基を構成する代表的なヘテロ環式部分には以下のものが 含まれる。 好ましいヘテロ環式基には、置換基がアルコキシ、アルキルアミノ、アリール 、カルバルコキシ、カルバモイル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプチル、アルキル メルカプチル又はニトロの群の一以上である、未置換及び置換チエニル、チアゾ リル及びベンゾチアゾリル基が含まれる。 “ヒドロキシアルキル”は、ヒドロキシル基で置換されたアルキル基を意味す る。ヒドロキシ低級アルキル基が好ましい。代表的な好ましい基には、ヒドロキ シメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル及び3-ヒドロキシプロピ ルが含まれる。 “プロドラッグ”は、それ自体は生物学的に活性でも活性でなくてもよいが、 物質交代、加溶媒分解、又はその他の生理学的手段により生物学的に活性な化学 的物質に変換されうる化合物を意味する。 “心臓保護”は、心筋が心筋虚血に伴う虚血性損傷及び心筋梗塞を受けにくく する効果を言及する。 “虚血性損傷の改善”は、心筋虚血に伴う心筋層の虚血性損傷を予防したり減 少させたりすることを意味する。 “心筋梗塞の大きさの改善”は、心筋虚血に伴う心筋梗塞の大きさの減少、又 は心筋梗塞の予防を意味する。 式Iの化合物は好ましくはキラルな(非対称)中心を含む。例えば、そのよう な非対称中心を有する好ましい化合物は、例えば、Xがイソプロピレンで、R又 はSの立体配置を有する化合物を含む。R配置が最も好ましい。本発明は個々の 立体異性体及びそれらの混合物を含む。個々の異性体は、当業者に公知の方法又 は本明細書に記載した方法により調製又は単離される。 本発明の化合物は、遊離塩基の形、酸付加塩の形又は水和物として使用しうる 。そのような形は全て本発明の範囲内である。酸付加塩は使用するのに扱いやす く便利な形である。実際に、塩の形で使用すると塩基の形で使用することになる 。酸付加塩を調製するのに使用しうる酸には、好ましくは、遊離塩基と結合する 際に薬学的に許容しうる塩、すなわち、遊離塩基により生ずる有利な血圧効果性 、心臓保護、抗虚血性、及び抗脂肪分解性効果がアニオンによる副作用により損 なわれないように、そのアニオンが薬学的投与量の塩において受容器に対して非 毒 性である塩を製造するものが含まれる。本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩 は好ましいけれども、例えば、精製及び確認のためにのみ塩が形成される場合、 又はイオン交換により薬学的に許容しうる塩を調製する際の中間体として使用さ れる場合に中間体としてのみそれ自体特定の塩が望ましい場合であっても、酸付 加塩は全て遊離塩基源として有用である。本発明の範囲内の薬学的に許容しうる 塩は以下の酸から誘導されるものである。塩酸、硫酸、燐酸、及びスルファミド 酸のような無機酸、及び酢酸、くえん酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスル ホン酸、フマル酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホ ン酸、シクロヘキシルスルファミド酸、キナ酸等のような有機酸。対応する酸付 加塩には以下のものが含まれる。それぞれ塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、スルファミ ド酸塩、酢酸塩、くえん酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル 酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、 シクロヘキシルスルファミド酸塩、キナ酸塩。 本発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基を適する酸を含む水溶液又は水−アル コール溶液又はその他の適する溶媒中に溶解させ溶液を蒸発させることにより、 又は有機溶媒中で遊離塩基と酸を反応させることにより(この場合には塩は直接 単離するか、溶液を濃縮することにより得られる。)便宜的に調製される。 式Iの範囲内には、一般的にN6-ヘテロ環式置換アデノシン、N6-ヘテロ環式置 換炭素環状アデノシン(あるいは、ジヒドロキシ[N6-ヘテロ環式置換-9-アデニ ル]シクロペンタン)及びそれらのN-オキシド、及びN6-ヘテロ環式置換-N′-1- デアザアリステロマイシン(あるいは、ジヒドロキシ[N7-ヘテロ環式置換[4,5-b ]イミダゾピリジル]シクロペンタン)とみなしうる化合物が含まれる。式Iの範 囲内には又、アデノシンの5′-アルキルカルボックスアミド誘導体、炭素環状ア デノシン及び、シクロペンタン環の2-又は3-ヒドロキシル基又は、リボース部分 を含む化合物の場合には、リボース環の2′-又は3′-ヒドロキシル基の一方又は 両方が置換されている前記化合物の誘導体である1-デアザアリステロマイシンが 含まれる。そのような誘導体は、高血圧症及び心筋虚血の治療に有用な、及び心 臓保護及び抗脂質分解剤として生物学的に活性な化学物質を含みうるか又は、生 理学的条件下で形成されるそのような生物学的に活性な化合物への プロドラッグとして作用する。 本発明の代表的な化合物には以下のものが含まれる。N6-[trans-2-(チオフェ ン-2-イル)シクロヘクス-4-エン-1-イル]アデノシン、N6-[trans-2-(チオフェン -3-イル)シクロヘクス-4-エン-1-イル]アデノシン、N6-[trans-2-(チオフェン-2 -イル)シクロヘクス-4-エン-1-イル]アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミ ド、N6-[2-(2′-アミノベンゾチアゾリル)エチル]アデノシン、N6-[2-(2′-チオ ベンゾチアゾリル)エチル]アデノシン、N6-[2-(6′-エトキシ-2′-チオベンゾチ アゾリル)エチル]アデノシン、N6-[2-(2′-アミノベンゾチアゾリル)エチル]ア デノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、N6-[2-(2′-アミノベンゾチアゾリ ル)エチル]炭素環状アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、N6-[2-(4′- メチルチアゾール-5′-イル)エチル]アデノシン、N6-[2-(2′-チアゾリル)エチ ル]アデノシン、N6-[(R)-1-(5′-クロロチエン-2′-イル)-2-プロピル]アデノシ ン-5′-N-エチルカルボックスアミド、N6-[2-(2′-メチル-4′-チアゾリル)エチ ル]アデノシン、N6-[(R)-1-メチル-2-(2′-ベンゾ[b]チオフェニル)エチル]アデ ノシン、N6-[2-(4″-メチル-5″-チアゾリル)エチル]炭素環状アデノシン-5′-N -エチルカルボックスアミド、N6-[2-(2″-チアゾリル)エチル]炭素環状アデノシ ン-5′-N-エチルカルボックスアミド、N6-[2-(4′-フェニル-2′-チアゾリル)エ チル]アデノシン、N6-[(R)-1-(5″-クロロ-2″-チエニル)プロプ-2-イル]炭素環 状アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、(-)-N6-[チオフェン-2″-イル )エタン-2-イル]炭素環状アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、N6-[1- (チオフェン-3-イル)エタン-2-イル]炭素環状アデノシン-5′-N-エチルカルボッ クスアミド、N6-[(R)-1-((チオフェン-2-イル)プロプ-2-イル)]炭素環状アデノ シン-5′-N-エチルカルボックスアミド、N6-[1-(チオフェン-2-イル)エタン-2- イル]-N′-1-デアザアリステロマイシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、N6- [(R)-1-((チアゾ-2-イル)プロプ-2-イル)]アデノシン-5′-N-エチルカルボック スアミド、N6-[1-(チオフェン-2-イル)-2-メチルプロピル]アデノシン-5′-N-エ チルカルボックスアミド、N6-[(R)-1-(5′-クロロチエン-2-イル)-2-ブチル]炭 素環状アデノシン-5′-N-エチルカルボックス アミド、N6-[2-(4′-メチル-2′-チアゾリル)エチル]アデノシン、N6-[4′-フェ ニル-2′-チアゾリル)メチル]アデノシン、(-)-[2S-[2α,3α-ジメチルメチレン ジオキシ-4-β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ]-9 -アデニル]シクロペンタン]-1-β-N-エチルカルボックスアミド、(2S)-2α,3α- ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ -9-アデニル]シクロペンタン]-1β-N-エチルカルボックスアミド、(2S)-2α,3α -ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミ ノ-9-アデニル]シクロペンタン]-1β-N-エチルカルボックスアミド-N1-オキシド 、[1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチ ル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ シクロペンタン-カルボックスアミド、[1S-[1α,2β,3β,4α]]-4-[7-[[2-(3-ク ロロ-2-チエニル)-1-エチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イ ル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタン-カルボックスアミド、[1S-[1α ,2β,3β,4α]]-4-[7-[[2-(2-チエニル)-1-イソプロピルエチル]アミノ]-3H-イ ミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタン-カ ルボックスアミド、[1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[2-(3-クロロ-2-チエニ ル)-1-エチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2 ,3-ジヒドロキシシクロペンタン-カルボックスアミド、[1S-[1α,2β,3β,4α(S* )]]-4-[7-[[2-(2-チエニル)-1-メチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリ ジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタン-カルボックスアミド 、[1S-[1α,2β,3β,4α]]-4-[7-[[2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-エチルエチル] アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシク ロペンタン-カルボックスアミド、(2S)-2α,3α-ビス-メトキシカルボニロキシ- 4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル] シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド、(2S)-2α,3α-ジヒドロキシ -4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル] シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミドエトキシメチレンアセタール 、(2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2- チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エ チルカルボックスアミド-2,3-カーボネート、(2S)-2α,3α-ビス-メチルカルバ モイロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9 -アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド、タール、(2S)-2 α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル ]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックス-2,3-チオカー ボネート、N6-[2-(3-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]-2′-O-メチル アデノシン、N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]-2′-O-メチ ルアデノシン、及びN6-[trans-5-(2-チエニル)シクロヘクス-1-エン-4-イル]-2 ′-O-メチルアデノシン。 本発明の好ましい種類の化合物は、R′及びR″がHである式Iにより記載さ れる。 本発明の別の好ましい種類の化合物は、N6-ヘテロ環式置換炭素環状アデノシ ンの5′-N-アルキルカルボックスアミド誘導体、換言すれば、KがNで、QがC H2でかつTがR12N−C=Oである式Iの化合物、又はその薬学的に許容し うる塩である。 本発明の更に別の好ましい種類の化合物は、N6-ヘテロ環式置換-N′-1-デアザ アリステロマイシンの5′-N-アルキルカルボックスアミド誘導体、すなわち4-[7 -[ヘテロ環アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-アルキル-2,3-ジヒド ロキシシクロペンタンカルボックスアミド、換言すれば、KがCHで、QがCH2 でかつTがR12N−C=Oである式Iの化合物、又はその薬学的に許容しう る塩である。 本発明の最も好ましい種類の化合物は、プリン又は1-デアザプリンのN6原子の α位にキラルな中心が存在することを特徴とする式Iの化合物を含むが、この種 類の特定実施態様はN6-窒素のα位の炭素原子に結合したキラルなエチル基を特 徴とする化合物を含む。特に好ましい種類の化合物は、N6-[1-低級アルキル-2-( 3-ハロチエン-2-イル)エチル]置換基を特徴とする。 本発明の最も好ましい実施態様は、(-)-[2S-[2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6- [2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-(R)-メチルエチル]アミノ]-9-アデニル]シク ロペンタン]-1β-エチルカルボックスアミド、(-)-[2S-[2α,3α-ジヒドロキシ- 4β-[N6-[1-(R)-エチル-2-(3-クロロ-2-チエニル)エチル]アミノ]-9-アデニル] シクロペンタン]-1β-エチルカルボックスアミド、[1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]] -4-[7-[[2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b ]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボックスア ミド、[1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[2-(3-クロロ-2-チエニル)-1-エチル エチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロ キシシクロペンタンカルボックスアミド、及びそれらの薬学的に許容しうる塩で ある。 本発明の化合物は公知の方法又は以下に記載する反応順序に従って調製しうる 。本発明の化合物の調製に使用する出発物質は公知であるか又は市販されている か、又は公知の方法又は本明細書に記載した特定の反応スキームにより調製しう る。 KがNで、QがOでかつTがR3O−CH2である式Iの化合物は、市販の6-ク ロロプリンリボシドを以下に例示する種々のヘテロ環式アミンと反応させること により調製しうる。 KがNで、QがOでかつTがR12N−C=Oである式Iの化合物は、反応ス キームAの生成物を出発物質として同様に調製される。この反応においては、保 護されたリボース環の2′-及び3′-ヒドロキシル基を有する6-クロロプリンリボ シドを、例えばジョーンズ試薬のような酸化剤で処理し、生成した酸を選択され たアミンの存在下でジシクロヘキシルカルボジイミド(DDC)又はBOP−Cl のいずれかで処理すると5′-アルキルカルボックスアミド誘導体が得られる。 (P=保護基) KがNで、QがCH2でかつTがR12N−C=Oである式Iの化合物の適す る出発物質は、ChenらによりTetrahedron Letters 30:5543-46(1989)に記載され たようにして調製しうる。あるいは、反応スキームBをそのような出発物質の調 製に使用しうる。反応スキームBの実施においては、Chenらにより記載されたよ うにして調製した2,3-ジヒドロキシシクロペンチルアミンの4-エチルカルボック スアミド誘導体を3-アミノ-2,4-シクロロピリミシンと反応させる。次いでこの 最初の反応の生成物を、閉環するのに十分な時間(約30分乃至約4時間)、ジ オキサン及びメトキシエタノール中で例えばホルムアミジンアセテートのような アルデヒジルアミジンアセテートとともに加熱し、以下に記載したようにして種 々のヘテロ環式アミンと反応しうる生成物を生成し、本発明の化合物を得る。反 応の次数は重要ではない。例えば、反応スキームBにおいて形成された中間体は ヘテロ環式アミンと反応し、その後閉環することにより所望の最終生成物を得る であろう。 本発明の化合物を形成するのに有用な種々のヘテロ環式アミンは、以下に記載 する反応スキームC乃至J及び調製の実施例B乃至G、及び50乃至74に示さ れる反応の一以上により調製しうる(Het=ヘテロ環式基;Halo=ハロゲン; R=例えばH又は低級アルキル;R1及びYは前述のとおりである。)。 前記反応スキームIの反応順序は、本明細書において参考として導入されてい る関連情報を有する米国特許第4,321,398号に記載されている。 実施例B 1-(チオフェン-3-イル)エチルアミンの調製 3-チオフェンカルボックスアルデヒド(1mmol)、ニトロメタン(1.5mmol )及びβ-アニリン(0.1mmol)をブタノール中で6時間反応させると3-ニト ロビニレンチオフェンが得られ、このものをリチウムアルミニウム水素化物(2 .5mmol)で還元すると所望の生成物アミンが得られる。 前記実施例Bのチオフェン出発物質を、3-クロロチオフェンのような3-置換チ オフェンに置換することにより、3-置換チエニルアルキルアミンが調製される。 実施例C trans-2-(チオフェン-2-イル)シクロヘクス-4-エニルアミンの調製 トルエン中の1,3-ブタジエン(5ml)及び2-ニトロビニレンチオフェン(7g )の混合物を、封管中で一昼夜140℃に加熱する。得られるニトロシクロヘキ センを水素化(〜35psi H2)(5%Pd/CMeOH)し、リチウムアルミニウ ム水素化物(2.5g)で処理する。標準的な処理でtrans-2-(チオフェン-2- イル)シクロヘシルアミンのラセミ体が得られる。 実施例D 2-置換チアゾールアミンの一般的な調製 ベンゾイルクロライドとアミノエチルシアナイドを反応させるとN-ベンゾイル アミノエチルシアナインが得られ、このものをアンモニア中で硫化水素と反応さ せるとチオアミドが得られ、このものを適するα-ハロケトンと反応させると所 望のチアゾールが得られる。5Nの塩酸で処理すると、保護基が除去されて所望 のアミン生成物が得られる。 実施例E 4-置換チアゾリルアミンの一般的な調製 2-(2′-メチル-4′-チアゾリル)エチルアミンの好ましい合成は、チオアセト アミドをエチルモノブロモアセトアセテートと反応させることによりチアゾール エステルを得、このものを好ましくはナトリウムボロハイドライドで還元してア ルコールを得、このものをアミンに変換することにより実施する。アミンへの好 ましい手段は、(i)ジエチルアゾジカルボキシレート、トリフェニルホスフィ ン及びフタルイミド及び(ii)ヒドラジン水和物を用いた処理を含む。 4-置換チアゾールの調製も又、置換チオアミドとエチルモノブロモアセトアセ テートを反応させることにより前述の反応スキームを用いて実施してもよい。得 られるチアゾールエステルのアミドへの変換はアンモニア水を用いて実施し、ア ミンはボランを用いて還元することにより形成される。2-(1,1-ジメチル-1′-チ オフェニル)エチルアミンの代表的な調製は米国特許第4,321,398号に 記載されている。 前述の反応スキームA〜Iで得られる化合物又は中間体のジアステレオ異性体 混合物は、当業者に公知の方法により単一のラセミ体又は光学的に活性な鏡像異 性体に分離しうる。例えば、クロマトグラフィー、分別蒸留又は分別結晶化によ りd-又は1-(タルトレート、ジベンゾイルタルトレート、マンデレート又は樟脳 スルホネート)塩が得られる。 実施例F (+)及び(-)trans-2-(チオフェン-2-イル) シクロヘクス-4-エニルアミンの調製 (S)-(+)-マンデル酸(0.55当量)を実施例Cで調製したアミンのラセミ体 (3.4g)のイソプロパノール溶液に添加する。イソプロパノールから沈殿物 を再結晶すると1.78gの塩([α]DRT=+4.13(c=1.3,MeOH))が 得られる。中和した塩(飽和NaHCO3)をCH2Cl2で抽出し、乾燥(Na2SO4)及 び濃縮すると一部が分割された遊離アミンが得られる。 左旋性アミン([α]DRT=−25.8(c=1.54,MeOH))約1gをメタ ノール中で2gの1-(-)-ジベンゾイル酒石酸で処理し、得られる塩を処理すると 0.64gの左旋性アミン([α]DRT=−28.8(c=1.65,MeOH))が 得られる。左旋性アミンのMPTAアミドの高磁場NMR分析によれば96%以 上の鏡像異性体が明らかになった。 濃縮された右旋性アミン混合物約1.6gをメタノール中で3.2gのd-(+)- ジベンゾイル酒石酸で処理する。処理後、0.87gの右旋性アミンが得られる ([α]DRT=+25.8(c=1.67,MeOH))。 本発明のN6-ヘテロ環式置換アデノシン及び炭素環状アデノシンは、K、P、 Q及びTが前述の定義のとおりである反応スキームJにおいて以下に示す反応経 路にしたがって、6-クロロプリンリボシド又は反応スキームA又はBの生成物と 種々のヘテロ環式アミンとを反応させることにより形成しうる。 本発明のN6-ヘテロ環式置換-N′-アルキルデアザアリステロマイシンは、反応 スキームKに示すようにして調製しうる。 プロドラッグとして作用しうる本発明の化合物には、リボース又はシクロペン タン環上のヒドロキシル基が式Iに関して定義したR′及びR″基で置換されて いる化合物が含まれる。これらは公知の方法で調製しうるが、以下の反応スキー ムLに示す調製により例示される。 例えば、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下でジヒドロキシ化合物を クロロホルメートエステルで処理すると、対応するビスカーボネートが得られる 。アルコキシメチレンアセタールは、触媒量のp-トルエンスルホン酸の存在下で 対応するオルトエステルで処理することにより調製しうる。カーボネートは1,1 ′-カルボニルジイミダゾールで処理することにより利用可能になり、チオカー ボネートはチオカルボニルジイミダゾールで処理することにより利用可能になる 。 アルキル及びジアルキルカルバモイル誘導体は、それぞれ有機塩基の存在下で対 応するアルキルイソシアネート又はジアルキルカルバモイルクロライドで処理す ることにより調製しうる。 KがN→Oである、すなわちN-オキシドである本発明の化合物は、対応するア デノシン又は炭素環状アデノシンを、例えば酢酸中における過酸化水素による処 理のような公知の方法により酸化することにより調製しうる。 2′-O-アルキル誘導体は、例えば適するヘテロ環式アミンを6-クロロ-9-(2′- O-メチル-β-D-リボフラノシル)-9H-プリンと反応させるような公知の方法によ り調製しうる。 本発明の化合物を調製するのに使用される出発化合物及び中間体の官能基は、 当業者に公知の一般的な保護基により保護しうる。アミノ及びヒドロキシル官能 基の従来の保護基は、例えばT.W.Greene,“Protective Groups in Organic Synt hesis”,Wiley,New York(1984)に記載されている。 ヒドロキシル基は、アシル誘導体のようなエステルとして、又はエーテルの形 で保護しうる。隣接する炭素原子上のヒドロキシル基は、ケタール又はアセター ルの形で有利に保護しうる。実際に、反応スキームA及びBにおける出発物質の 隣接する2′及び3′ヒドロキシル基は、2′,3′イソプロピリデン誘導体を形成 することにより便宜的に保護される。保護されたヒドロキシル基は、例えば有機 化学において一般的に使用される酸加水分解又はその他の加溶媒分解又は水添分 解反応により戻しうる。 本発明の化合物は合成後、典型的には、クロマトトロン上での中圧液体クロマ トグラフィー(MPLC)、半径方向に加速された薄層クロマトグラフィー、フラ ッシュクロマトグラフィー又はシリカゲル又はFlorsilマトリックスを充填した カラムクロマトグラフィー、その後の結晶化により精製する。KがNで、QがO でかつTがR3O−CH2である式Iの化合物の場合には、典型的な溶媒系には、 クロロホルム:メタノール、酢酸エチル:ヘキサン、及びメチレンクロライド: メタノールが含まれる。溶出液はメタノール、エタノール、酢酸エチル、ヘキサ ン又はクロロホルムから結晶化しうる。 KがNで、QがOでかつTがR12N−C=Oである式Iの化合物の場合に は、典型的な溶媒系には、クロロホルム:メタノールが含まれる。溶出液は50 〜100%のメタノール(水性)から結晶化しうる。 QがCH2で、KがNでかつTがR12N−C=Oである式Iの化合物の場合 には、典型的な溶媒系には、メチレンクロライド:メタノールが含まれる。溶出 液は、メタノール、エタノール又はヘキサンの存在下又は不在下で酢酸エチルか ら結晶化しうる。 中和を必要とする化合物は重炭酸ナトリウムのような弱塩基で中和し、その後 メチレンクロライド及びブラインで洗浄する。オイルとして精製される生成物は 、最終結晶化の前にヘキサン/エタノールで粉砕する場合もある。 本発明の別の面は、実質的に光学的に純粋な2-置換-2-アミノ-1-(ヘテロアリ- 2-又は3-イル)エタン誘導体を調製する改良方法に関する。2-(ヘテロアリール) エチルアミン及びそのアルキル及びフェニル誘導体は、ヘテロアリールホルムア ルデヒドから調製された2-β-ニトロビニルヘテロアリール化合物の還元(例え ば、W.Foye and S.Tovivich,J.Pharm.Scien.68(5),591(1979),S.Conde,et al.,J .Med.Chem.21(9),978(1978),M.Dressler and M.Joullie,J.Het.Chem.7 ,1257(19 70)を参照されたい。)、シアノメチルヘテロアリール化合物の還元(例えば、B .Crowe and F.nord,J.Org.Chem.15,81(1950),J.McFarland and H.Howes,J.Med.C hem.12,1079(1969)を参照されたい。)、2-(2-チエニル)プロピルアミドのHoff man分解反応(例えば、G.Barger and A.Easson,J.Chem.Soc.1938,2100を参照さ れたい。)、及び2-(2-チエニル)エチルパラトルエンスルホネートのアミン化( 米国特許第4,128,561号)を含む種々の手段により調製された。 本発明の方法は、キラルな2-置換エチレンオキシド誘導体をヘテロアリール化 合物の2-又は3-イルアニオンと反応させ、立体特異性手段により前記反応で形成 されたヒドロキシル基をアミノ基に変換することを含む。本発明の方法は以下の 反応スキームMに示される。 式中、Subは前記キラルなエチレンオキシド上の置換基を表し、Hetはヘテロ 環式基を表す。 当業者に公知の2-置換-2-アミノ-1-(ヘテロアリ-2-又は3-イル)エタン誘導体 の調製法より本発明の方法のほうが有利である点は、光学的に純粋な異性体を得 るためにその他の方法により分割しなければならないラセミ混合物の調製と比較 して、実質的に光学的に純粋な誘導体を直接調製するということである。 好ましい種類の本発明の方法は、ヘテロアリ-2-又は3-イル基が置換又は未置 換チエン-2-又は3-イル又は置換又は未置換ベンゾチオフェン-2-又は3-イル基で ある方法である。 更に好ましい種類の本発明の方法は、前記アニオンが、非プロトン有機溶媒中 で、2-又は3-位に水素置換基を有する置換又は未置換チオフェン又はベンゾチオ フェンを有機金属塩基と反応させることにより形成される方法である。 別の更に好ましい種類の本発明の方法は、前記キラルな2-置換エチレンオキシ ドが、アルキル、アリール、トリハロメチル、及びベンジロキシからなる群から 選択された基で2-位を置換する方法である。 最も好ましい種類の本発明の方法は、前記有機金属塩基がアルキルリチウム又 はリチウムジイソプロピルアミドであり、前記非プロトン有機溶媒がテトラヒド ロフラン、エーテル、ヘキサン、又はそのような溶媒の混合物であり、かつ前記 キラルな2-置換エチレンオキシドが2-アルキルエチレンオキシド誘導体である方 法である。 立体特異的にヒドロキシル基をアミノ基に変換する手段は当業者に公知である (例えば、Mitsunobu,Synthesis 1981(1),1を参照されたい。)。 (R)-又は(S)-2-置換-2-ヒドロキシ-1-ヘテロアリールエタン誘導体は、出発 物質として対応する(S)-又は(R)-2-置換エチレンオキシド誘導体を使用すること により前述のように直接形成しうるが、所望であれば、得られる(R)-又は(S)-2- 置換-2-ヒドロキシ-1-ヘテロアリールエタンはヒドロキシル基における立体配置 を逆にするために当業者に公知の手段によりそれぞれ対応する(S)-又は(R)-2-置 換-2-ヒドロキシ-1-ヘテロアリールエタン誘導体にしうることは明らかである( 例えば、Mitsunobu,Synthesis 1981(1),1を参照されたい。)。 本発明の方法の特定の実施態様は、(a)2-又は3-位に水素置換基を有する置換 又は未置換チオフェン又はベンゾチオフェンを、テトラヒドロフラン及びヘキサ ンの混合物中、低温、例えば約−30℃で前記チオフェン又はベンゾチオフェン のアニオンを形成するのに十分な時間ブチルリチウムで処理し、(b)その後(S)- 又は(R)-2-アルキルエチレンオキシドを添加して、混合物を高温、例えば約0℃ に対応する(R)-又は(S)-2-置換-2-ヒドロキシ-1-チエニル又はベンゾチオフェニ ルエタン誘導体を形成するのに十分な時間保持し、かつ(c)その後立体特異的手 段により前記エタン誘導体のヒドロキシル基をアミノ基に変換する方法である。 本発明の方法を以下の実施例50乃至74により更に例示して説明する。 実施例1乃至3は、以下に記載する本発明の化合物の調製に使用する前駆物質 の調製を記載する。 実施例1 6-クロロ-2′,3′-ジメチルメチレン ジオキシ-N-5′-エチルカルボックスアミドアデノシンの調製 工程1:6-クロロプリンリボシドの2′,3′-ジメチルメチレン誘導体 6-クロロプリンリボシド(31.5g)、トリエチルオルトホルメート(73 (ml)及びTsOH(19.8g)を室温において600mlのアセトン中で2時間 攪拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと一緒にして飽和NaHCO3 溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)及び濃縮すると、白色固体とし て6-クロロプリンリボシドの2′,3′-ジメチルメチレン誘導体が得られる。 工程2:6-クロロ-2′,3′-ジメチルメチレンジオキシアデノシン-5′-カルボ ン酸 工程1の生成物(10g)をJones酸化させ、2.5%のNaOH溶液を用い て酢酸エチルから酸を抽出し、水性部分を酢酸エチルで洗浄し、濃HClで酸性化 して酢酸エチルで抽出した。橙色の層をH2O及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2 SO4)、濾過及び真空中で濃縮すると、所望の5′-カルボン酸が得られる。 工程3:6-クロロ-2′,3′-ジメチルメチレンジオキシ-N-5′-エチルカルボッ クスアミドアデノシン 工程2の生成物(5.7g)を、室温において20分間100mlのメチレン クロライド中でBOP−Cl(ビス-(2-オキソ-3-オキサゾラジニル)ホスフィン酸 クロライド)(4.26g)及びトリエチルアミン(2.33ml)とともに攪拌 する。エチルアミン(3.46g)を溶液に添加し、室温において2時間攪拌す る。橙色の部分を希HCl溶液、希NaOH、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2 SO4)させるとフォームとして最終生成物が得られる。 実施例2 (+)-2S-[2α,3α-ジメチルメチレンジオキシ]-4β-[6-クロロ -9-アデニル]シクロペンタン-1-β-N-エチルカルボックスアミドの調製 工程1:5,6-ジメチレンジオキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン (Aldrich)又はCermak and Vince,Nucleic Acid Chemistry,Improved and Ne w Synthetic Procedures,Methods and Techniques,Part Three,page26(J.Wiley 1986)の方法に従って調製した5,6-ジヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ ン-3-オン(23.5g)を、2,2-ジメトキシプロパン(185ml)及びp-トル エンスルホン酸(5.25g)を含むアセトン(150ml)に溶解させ、混合物 を10分間還流し、冷却し、NaHCO3(9.3g)で処理して真空濃縮する。 残留物をCH2Cl2に溶解させ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させて溶媒 を蒸発させるとオイルが得られる。オイルをクロマトグラフィーSiO2(4:1酢 酸エチルヘキサン)で分離すると褐白色の固体(融点153〜154℃)17. 0g(63%)が得られる。 工程2:(+)-4β-アミノ-2α,3α-ジメチレンジオキシシクロペンタン-1β-N- エチルカルボックスアミド (A)工程1で調製した5,6-ジメチレンジオキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプ タン-3-オン(5g)を140℃において約7時間エチルアミン(15ml)で 処理する。得られる生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3 OH/N,N-ジメチルエチルアミン,90/7/3)で精製すると、(±)-4β-ア ミノ-2α,3α-ジメチレンジオキシシクロペンタン-1β-エチルカルボックスアミ ド(5.8g)が得られる。 (B)(A)に記載したようにして調製したアミンラセミ体(13.1g)をD-ジ ベンゾイル酒石酸(21.6g)で処理すると、15.1gの鏡像異性体的に純 粋な塩([α]DRT=+70.1(c=1.77,CH3OH))が得られる。塩を10 %のNaOH水溶液に溶解させ水性層を酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機層 をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させて溶媒を蒸発させると、光学的に純 粋な化合物([α]DRT=+31.4(c=1.40,MeOH))が得られる。 工程3:4-β-(3-アミノ-4-クロロ-2-ピリミジニルアミノ)-2,3-ジメチレン ジオキシシクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド トリエチルアミン(3ml)を含むn-ブタノール(70ml)中還流温度で約1 4時間、工程2の(B)で調製した(+)-4β-アミノ-2α,3α-ジメチレンジオキシシ クロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド(2.10g)と3-アミノ-2,4- ジクロロピリジン(1.5g)とを縮合させ、その後真空中で溶媒を除去すると オイルが得られ、このものを酢酸エチルに溶解させ、NaHCO3水溶液で洗浄す る。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ真空中で濃縮すると光学的に純粋な化合 物([α]DRT=+15.8(c=41.48,CH3OH))が得られる。 工程4: (+)-4β-(3-アミノ-4-クロロ-2-ピリミジニルアミノ)-2α,3α-ジメチレン ジオキシシクロペンタン(2.10g)、ホルムアミジンアセテート(1.85 g)のメトキシエタノール(2ml)溶液及びジオキサン(80ml)を70℃にお いて約3時間攪拌する。混合物を室温に冷却し、真空中で溶媒を除去する。残留 物を酢酸エチルに溶解させ、NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、有機抽出 物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフ ィー(メチレンクロライド/メタノール,95:5)で精製すると、 純粋な(+)-[2α,3α-ジメチルメチレンジオキシ]-4β-[6-クロロ-9-アデニル]シ クロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド(1.45g)が得られる。 あるいは、実施例3に例示した反応スキームにより光学的に純粋な2α,3α-二 保護ジオキシ4β-6-置換-9-アデニルシクロペンタン-1β-N-エチルカルボックス アミド誘導体が調製されうる。 実施例3 2S-[2α,3α-シクロヘキシリデンジオキシ]- 4β-[N6-(2-チエンエタン-2-イル)-9-アデニル] シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミドの調製 工程1:4β-エチレン-2α,3α-[シクロヘキシリデンジオキシ]シクロペンタ ノン Borchardt et al.J.Org.Chem.1987,52,5457の方法にしたがって調製した(-) -2α,3α-[シクロヘキシリデンジオキシ]-4-シクロペンテノン(2.95g)を THF(5ml)溶液として、ビニルマグネシウムブロマイド(15.2mmol)及 びCuI(15.2mmol)の混合物のTHF(100ml)溶液に添加する。この混 合物を不活性雰囲気中−78℃に約2時間保持し、0℃に温めて飽和NH4Cl水 溶液で反応を停止する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真 空中で濃縮すると黄色のオイルが残る。このものをフラッシュクロマトグラフィ ー(メチレンクロライド,100%)で精製すると、オイルとして所望の化合物 が2.9g得られる。 工程2:4β-エチレン-1-β-ヒドロキシ-2α,3α-[シクロヘキシリデンジオ キシ]シクロペンタン ジイソブチルアルミニウム水素化物の1Mテトラヒドロフラン溶液3.95 mlをTHF(75ml)及び工程1で調製したケトン(0.73g)の溶液に添加 し、−78℃に冷却する。混合物を−40℃に約2.5時間加熱し、2NのNaO H(5ml)で処理し、室温に温めて約1.5時間攪拌する。水性層をジエチルエ ーテルで抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ て真空中で濃縮すると黄色のオイルが残る。このものをフラッシュカラムクロマ トグラフィー(メチレンクロライド/メタノール,95:5)で精製すると、粘 性オイルとして純粋な化合物が0.65g得られる。 工程3:4β-エチレン-1β-トリフルオロメタンスルホニル-2α,3α-[シクロ ヘキシリデンジオキシ]シクロペンタン 4β-エチレン-1β-ヒドロキシ-2α,3α-[シクロヘキシリデンジオキシ]シ クロペンタン(0.65g)のメチレンクロライド(5ml)及びピリジン(0. 24ml)溶液を、トリフルオロメチルスルホニル無水物(0.49ml)のメチレ ンクロライド(25ml)攪拌溶液にアルゴン雰囲気下0℃において添加する。約 20分後、ブラインを反応混合物に添加し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ溶媒 を真空中で除去すると、橙色のオイルとして所望の生成物が得られる。このもの は更に精製することなく使用される。 工程4:1-β-エチレン-[2α,3α-シクロヘキシリデンジオキシ]-4-β-[N6-( 2-チエニルエタン-2-イル)-9-アデニル]シクロペンタン N6-チオフェニルエチルプリン(2.13g)、NaH(50%オイル分散液, 0.35g)及び18-クラウン-6(0.15g)のDMF(60ml)溶液を、工程 3で調製した4β-エチレン-1β-トリフルオロメタンスルホニル-2α,3α-[シク ロヘキシリデンジオキシ]シクロペンタンのDMF(2ml)溶液に0℃において 添加する。混合物を0℃において約8時間攪拌し、飽和NH4Clで反応を停止し 、溶媒を真空中で除去し、残留物に酢酸エチル(100ml)とブラインを一緒に する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物をフラッシュ クロマトグラフィー(メチレンクロライド/メタノール,99:1)で精製する と、純粋な生成物が0.85g得られる。 工程5:2S[2α,3α-シクロヘキシリデンジオキシ]-4β-[N6-(2-チエニルエタ ン-2-イル)-9-アデニル]シクロペンタン-1-β-N-エチルカルボックスアミド 1β-エチレン-[2α,3α-シクロヘキシリデンジオキシ]-4-β-[N6-(2-チエ ニルエタン-2-イル)-9-アデニル]シクロペンタン(0.32g)のベンゼン(2 ml)溶液を、過マンガン酸カリウム(0.29g)及び18-クラウン-6(0.0 16g)のベンゼン溶液に0℃において添加する。反応混合物を室温に約6時間 保持し、NaOHの5%水溶液(15ml)を添加し、水性層をCelite(登 録商標)により濾過し、1NのHClでpHを5にし、酢酸エチルで抽出する。有機 抽出物をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、黄色のオイルとして0. 1gの[2α,3α-シクロヘキシリデンジオキシ]-4β-[N6-(2-チエニルエタン-2- イル)-9-アデニル]シクロペンタン-1-β-N-エチルカルボキシレートが得られ、 このものをジシクロヘキシルカルボジミド(DDC)(0.044g)を含むメ チレンクロライド(4ml)に溶解させる。エチルアミン(0.4ml)を室温で約 18時間攪拌させている混合物に添加し、溶媒を真空中で除去し、粗生成物をフ ラッシュクロマトグラフィー(メチレンクロライド/メタノール,98:2)で 精製すると、純粋な生成物が0.077g得られる。 実施例4 N6-[trans-2-(チオフェン-2-イル)シクロヘクス-4-エン-1-イル] アデノシンの調製 20mlのエタノール中に前述の実施例Cに記載した方法により調製したtrans- 2-(2′-チオフェニル)-シクロヘクス-4-エニルアミン(0.3g)、6-クロロプ リンリボシド(0.28g)及びトリエチルアミン(0.27ml)を溶解させた 溶液をアルゴン雰囲気下で一昼夜還流温度に加熱する。反応混合物を室温に冷却 し、溶媒を除去し、残留物をMPLC(クロロホルム:メタノール;95:5) により精製した後、約80℃において真空乾燥すると、固体として融点が105 〜110℃で元素分析値がC202354Sの最終生成物が得られる。 実施例5 N6-[trans-2-(チオフェン-2-イル)シクロヘクス-4-エン-1-イル] アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミドの調製 工程1: (+)trans-2-(チオフェン-2-イル)シクロヘクス-4-エニルアミン及び6-Cl-N ECAの2′,3′-ジメチルメチレンジオキシ誘導体を実施例4に記載した条件下 で反応させると、最終生成物の2′,3′-ジメチルメチレンジオキシ誘導体が得ら れる。 工程2: 所望の生成物の2′,3′-ジメチルメチレンジオキシ誘導体を室温において 30分間トリフルオロ酢酸/水(90/10)と混合し、混合物を重炭酸ナトリ ウム溶液にゆっくり注ぐことにより中和し、メチレンクロライドで抽出する。水 性層をメチレンクロライドで抽出し、有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥させ濾過し、濾過された透明な溶液を蒸発させる。残 留物をフラッシュクロマトグラフィー(メチレンクロライド:メタノール,9: 1)で精製すると、真空乾燥時に白色のガラス様フォームとして、融点が112 〜117℃で元素分析値がC222664Sの最終生成物が得られる。 実施例6 (-)-[2S-[2α,3α-ジヒドロキシ-4-β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R) -1-メチルエチル]アミノ]-9-アデニル]シクロペンタン]-1-β-N- エチルカルボックスアミドの調製 工程1: 実施例2に記載したようにして調製した光学的に純粋な(+)-[2S-[2α,3α- ジメチル-メチレンジオキシ]-4-β-(6-クロロ-9-アデニル)]シクロペンタン-1- β-N-エチルカルボックスアミド、及び実施例4に記載したようにして調製した2 ′R-(5-クロロチエン-2-イル)-2-プロピルアミン([α]DRT=−15.6(c=3 .7,CH3OH))を実施例4に記載したようにして一緒にすると、最終生成物 の2,3-ジメチルメチレンジオキシ誘導体が得られる。 工程2: 工程1のジメチルメチレンジオキシ誘導体を5mlの50%蟻酸水溶液中で還 流温度に約3時間加熱する。冷却した反応混合物を蒸発させ、固体残渣にトルエ ンを添加し、溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、重炭酸ナト リウム溶液及びブラインで洗浄し、乾燥、濾過、及び蒸発させると、一昼夜オー ブン乾燥させた後、融点が188〜4℃で、元素分析値がC20256SO3Clで [α]DRT=−86.49(c=5.5,MeOH)の白色固体生成物(0. 240g)が得られる。 実施例7〜29,31〜34 前述の実施例1乃至6の一般的な手順にしたがって、表1に示す本発明の化合 物を調製した。実施例7乃至21、31及び32においては、ヘテロ環式アミン を市販の6-クロロプリンリボシドと反応させた。実施例22及び23においては 、ヘテロ環式アミンを6-クロロ-5′-N-エチルカルボックスアミドアデノシンと 反応させた。実施例24乃至31、33及び34においては、ヘテロ環式アミン を(±)又は(+)-[2S-[2α,3α-ジメチル-メチレンジオキシ-4-β-(6-クロロ-9- アデニル)-シクロペンタン]-1-β-N-エチルカルボックスアミドと反応させた。 実施例30 (±)-N6-[1-(チオフェニル-2-イル)エタン-2-イル]-N′-1-デアザアリス テロマイシン-5′-N-エチルカルボックスアミドの調製 工程1:2-クロロ-3-ニトロ-4-[2-(2-チオフェニル)エチル]アミノピリジン 2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン(1.5g)、2-アミノエチルチオフェン (1g)及びトリエチルアミン(5ml)の混合物をEtOH(60ml)中で還流 温度に加熱する。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させて残留物をシリカゲル (10%ヘキサン/CH2Cl2)上でクロマトグラフィーにより分離すると所望の 付加生成物が得られる。 工程2:(±)1β-N-エチルカルボックスアミド-2α,3α-イソプロピリデンジ オキシ-4β-[2-(3-ニトロ-4-[2-(2-チオフェニル)エチル]アミノピリジル)アミ ノ]シクロペンタン 工程1のチオフェニルアミノピリジン(1.8mmol)、(±)1β-N-エチルカ ルボックスアミド-4β-アミノ-2α,3α-イソプロピリデンジオキシシクロペンタ ン(0.3g)及びトリエチルアミン(0.3ml)の混合物をニトロメタン(1 5ml)中で約5時間還流温度に加熱する。溶媒を除去し、残留物をメチレンクロ ライド中にとり、シリカゲル(2%メタノール/クロロホルム)上でクロマトグ ラフィーにより分離すると次の工程で使用される固体生成物が得られる。 工程3:(±)1β-N-エチルカルボックスアミド-2α,3α-イソプロピリデンジ オキシ-4β-[2-(3-アミノ-4-[2-(2-チオフェニル)エチル]アミノピリジル)アミ ノ]シクロペンタン 工程2のニトロ化合物(0.39g)、Pd/C(0.01g)及びエタノー ル(7ml)の混合物を水素雰囲気下で約5時間攪拌する。触媒を濾過して濾液を 蒸発させるとオイルが得られ、このものをflorisil(10%メタノール/メチレ ンクロライド)上で精製すると固体として所望の生成物が得られる。 工程4:(±)-N6-[1-(チオフェニル-2-イル)エタン-2-イル]-N′-1-デアザア リステロマイシン-5′-N-エチルカルボックスアミド 工程3のアミノ化合物(0.31g)及びホルムアミジンアセテート(0. 72g)の混合物のメトキシエタノール(30ml)溶液を約3時間還流温度に加 熱する。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させて水(5ml)及び蟻酸(5ml)を 残留物に添加する。酸性混合物を50℃に約5時間加熱した後、溶媒を除去して 残留物をシリカゲル(10%メタノール/メチレンクロライド)上でクロマトグ ラフィーにより分離するとオイルが得られ、このものを酢酸エチルから再結晶す ると結晶固体として融点が155〜156℃の所望の生成物が得られる。 光学的に純粋な化合物は、工程2のシクロペンタンアミンの+又は−鏡像異性 体を用いて調製する。 実施例35 (2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メ チルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチル カルボックスアミド-N1-オキシドの調製 2S-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチル エチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド( 0.25g)及び氷酢酸(20ml)の30%過酸化水素(1リットル)溶液を室 温において4日間攪拌し、混合物を真空中で濃縮する。残留物をフラッシュクロ マトグラフィーで精製し、20%メタノール/酢酸エチルで溶離して熱メタノー ルとともに攪拌し濾過すると、融点が>240℃の所望の生成物が得られる。 実施例36 [1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチ ル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3- ジヒドロキシシクロペンタンカルボックスアミドの調製 工程1:2-クロロ-4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミ ノ-3-ニトロピリジンの調製 実質的に実施例30の工程1の手順を用い、フラッシュクロマトグラフィー により粗生成物を精製し、濃度勾配のある10%乃至30%酢酸エチル/ヘプタ ンで溶離すると、2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチルアミンから所 望の生成物が得られる。 工程2:(-)-1β-N-エチル-2α,3α-イソプロピリデンジオキシ-4β-[4-[2-(5 -クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-3-ニトロ-2-ピリジル]アミ ノ-シクロペンタンカルボックスアミドの調製 2-クロロ-4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-3-ニ トロピリジン(0.68g)、(-)-1β-N-エチル-2α,3α-イソプロピリデンジ オキシ-4β-アミノシクロペンタンカルボックスアミド(0.381g)、及び トリエチルアミン(0.85ml)をエタノール(50ml)中で一緒にし、混合物 を約18時間還流温度に加熱する。混合物を真空中で濃縮して粗生成物をフ ラッシュクロマトグラフィーで精製し、0.5%メタノール/メチレンクロライ ドで溶離させると所望の生成物が得られる。 工程3:(-)-1β-N-エチル-2α,3α-イソプロピリデンジオキシ-4β-[3-アミ ノ-4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-2-ピリジル]アミ ノ-シクロペンタンカルボックスアミドの調製 (-)-1β-N-エチル-2α,3α-イソプロピリデンジオキシ-4β-[4-[2-(5-クロ ロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-3-ニトロ-2-ピリジル]アミノ-シ クロペンタンカルボックスアミド(0.90g)、及び塩化錫(II)二水和物(2 .1g)をエタノール(20ml)中で一緒にして混合物を70℃に約30分間加 熱する。混合物を氷上に注ぎ、重炭酸ナトリウム水溶液でわずかにアルカリ性と し、水性層を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾 燥させ、真空中で濃縮すると次の工程で更に処理することなく使用される所望の 生成物が得られる。 工程4:[1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メ チルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒ ドロキシシクロペンタンカルボックスアミドの調製 実質的に実施例30の工程4の手順を用い、(-)-1β-N-エチル-2α,3α-イ ソプロピリデンジオキシ-4β-[3-アミノ-4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1- メチルエチル]アミノ-2-ピリジル]アミノ-シクロペンタンカルボックスアミドか ら融点が164〜165℃の所望の生成物を調製する。 実質的に実施例30の手順を用い、適する出発物質から実施例の化合物を調製 する。 実施例37 [1S-[1α,2β,3β,4α]]-4-[7-[[2-(3-クロロ-2-チエニル)-1-エチルエチル] アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ シクロペンタン-カルボックスアミド,融点79〜82℃ 実施例38 [1S-[1α,2β.3β,4α]]-4-[7-[[2-(2-チエニル)-1-イソプロピルエチル]ア ミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシ クロペンタン-カルボックスアミド,融点75〜85℃ 実施例39 [1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[2-(3-クロロ-2-チエニル)-1-エチルエ チル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒド ロキシシクロペンタン-カルボックスアミド,融点75〜78℃ 実施例40 [1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[2-(2-チエニル)-1-メチルエチル]アミ ノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシク ロペンタン-カルボックスアミド,融点155〜60℃。 実施例41 [1S-[1α,2β,3β,4α]]-4-[7-[[2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-エチルエチル] アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3- ジヒドロキシシクロペンタン-カルボックスアミドの調製 実質的に実施例36の手順を用い、2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-エチル エチルアミンから融点が77〜85℃の所望の生成物を調製する。 実施例42 (2S)-2α,3α-ビス-メトキシカルボニロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエ ニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン- 1β-N-エチルカルボックスアミドの調製 (2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチ ルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド (0.56g)及びトリエチルアミン(0.5ml)及び4-ジメチルアミノピリジ ン(1mg)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液にメチルクロロホルメート(0 .21ml)を添加し、溶液を室温において1時間攪拌する。混合物を酢酸エチル で希釈し、ブラインで洗浄し、有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過 して真空中で濃縮する。粗生成物をヘキサン/酢酸エチルから再結晶すると、融 点が74〜76℃の所望の生成物が得られる。 実施例43 (2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メ チルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチル カルボックスアミドエトキシメチレンアセタールの調製 (2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチ ルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド (0.14g)、トリエチルオルトホルメート(3ml)及びp-トルエンスルホン 酸(1mg)の溶液を還流温度に約1時間加熱し、次いで真空中で溶媒を除去する 。残留物を酢酸エチルに溶解させ、溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上 で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製し、5%メタノール/メチレンクロライドで溶離した後、ヘキサ ン/酢酸エチルから再結晶すると、融点が67〜70℃の所望の生成物が得られ る。 実施例44 (2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メ チルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチル カルボックスアミド-2,3-カーボネートの調製 (2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチ ルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド (0.17g)及び1,1′‐カルボニルジイミダゾール(0.071g)のベン ゼン(5ml)溶液を5時間還流し、次いで60℃において約18時間攪拌する。 溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して真空中で濃 縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、5%メタノール /メチレンクロライドで溶離した後、ヘキサン/酢酸エチルから再結晶すると、 融点が87〜89℃の所望の生成物が得られる。 実施例45 (2S)-2α,3α-ビス-メチルカルバモイロキシ-4β一[N6-[2-(5-クロロ-2-チエ ニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン- 1β-N-エチルカルボックスアミドの調製 (2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチ ルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボック スアミド(0.16g)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液にメチルイソシアネ ート(0.05ml)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7(1滴)を添 加する。溶液を50℃において約2.5時間攪拌し、室温に冷却し、酢酸エチル で希釈してブラインで洗浄する。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥させて真空中で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに より精製し、5%メタノール/メチレンクロライドで溶離した後、ヘキサン/酢 酸エチルから再結晶すると、融点が97〜99℃の所望の生成物が得られる。 実施例46 (2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メ チルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチル カルボックスアミド-2,3-チオカーボネートの調製 (2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチ ルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド (0.35g)及びチオカルボニルジイミダゾール(0.134g)のベンゼン (10ml)の溶液を45℃に約2時間加熱する。溶液をブラインで洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグ ラフィーにより精製し、5%メタノール/ヘキサンで溶離した後、ヘキサンから 再結晶すると、融点が115〜117℃の所望の生成物が得られる。 実施例47 N6-[2-(3-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]-2′-O- メチルアデノシンの調製 6-クロロ-9-(2′-O-メチル-β-D-リボフラノシル)-9H-プリン(欧州特許広告 第0378518号におけるようにして調製)(0.28g)、2-(3-クロロ-2- チエニル)-(1R)-1-メチルエチルアミン(0.163g)、及びトリエチルアミ ン(0.5ml)のエタノール(30ml)溶液を約18時間還流し、冷却して真空 中で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、10%メ タノール/メチレンクロライドで溶離した後、ヘキサン/酢酸エチルから再結晶 すると、融点が75〜76℃の所望の生成物が得られる。 実施例48 N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]-2′-O- メチルアデノシンの調製 実質的に実施例47の手順を用い、2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチル エチルアミンから、融点が84〜85℃の所望の生成物を調製する。 実施例49 N6-[trans-5-(2-チエニル)シクロヘクス-1-エン-4-イル]-2′-O- メチルアデノシンの調製 実質的に実施例47の手順を用い、trans-2-(2-チエニル)シクロヘクス-4-エ ニルアミンから、融点が86〜89℃の所望の生成物を調製する。 実施例50 1(R)-2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチルアミンの調製 工程1:1(S)-2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-ヒドロキシ-1-メチルエタンの調製 2-クロロチオフェン(8.17g)のテトラヒドロフラン(80ml)溶液を −30℃に冷却し、n-ブチルリチウムの1.6Mヘキサン(43.0ml)溶液を 滴下する。混合物を−30℃において約1時間攪拌し、(S)-プロピレンオキシド (4.00g)を添加し、混合物を0℃に温めてその温度で約3時間攪拌する。 飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、エーテルで希釈し、層を分離する 。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮す ると、所望の生成物が得られる。 工程2:1(R)-2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メチル-1-フタルイミドエタンの調 製 1(S)-2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-ヒドロキシ-1-メチルエタン(8.8g) 、トリフェニルホスフィン(13.1g)、及びフタルイミド(7.35g)の テトラヒドロフラン(80ml)溶液にジエチルアゾジカルボキシレート(7.9 ml)を滴下する。溶液を約18時間攪拌し、溶媒を真空中で除去する。残留物を フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、20%ヘキサン/メチレンクロラ イドで溶離すると所望の生成物が得られる。 工程3:1(R)-2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチルアミンの調製 1(R)-2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メチル-1-フタルイミドエタン(13.0 g)をエタノール(75ml)に溶解させ、ヒドラジン水和物(2.5ml)を添加 し、混合物を還流温度で約1時間攪拌する。混合物を室温に冷却し、濾過により 固体を除去し、濾液を真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解させ、この 溶液を5Nの塩酸とともに攪拌する。層を分離し、水性層を10%の水酸化ナト リウム溶液でpH>10に調整し、酢酸エチルで抽出する。有機溶液はブラインで 洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、[α]D =−22.96°(c=11.5,メタノール)の所望の生成物が得られる。 実施例51 1(R)-2-(2-チエニル)-1-メチルエチルアミンの調製 工程1:1(S)-2-(2-チエニル)-1-ヒドロキシ-1-メチルエタンの調製 実質的に実施例50の工程1の手順を用い、チオフェンから所望の生成物を 調製する。 工程2:1(R)-2-(2-チエニル)-1-メチル-1-フタルイミドエタンの調製 実質的に実施例50の工程2の手順を用い、1(S)-2-(2-チエニル)-1-ヒドロ キシ-1-メチルエタンから所望の生成物を調製する。 工程3:1(R)-2-(2-チエニル)-1-メチルエチルアミンの調製 実質的に実施例50の工程3の手順を用い、1(R)-2-(2-チエニル)-1-メチル -1-フタルイミドエタンから、[α]D=−15.6°(c=1,メタノール)の 所望の生成物が得られる。 実施例52 1(S)-2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチルアミンの調製 工程1:1(S)-2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-ヒドロキシ-1-メチルエタンの調製 1(S)-2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-ヒドロキシ-1-メチルエタン(5.70g )のテトラヒドロフラン(100ml)攪拌溶液にトリフェニルホスフィン(5. 34g)及び安息香酸(2.49g)を添加する。ジエチルアゾジカルボ キシレート(3.22ml)を滴下し、混合物を室温において約18時間攪拌する 。溶媒を真空中で除去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、 30%ヘキサン/メチレンクロライドで溶離すると、(R)-3-(5-クロロ-2-チエニ ル)-プロピルベンゾエートが得られる。エステル(3.91g)をジオキサン( 50ml)に溶解させ、20%の水酸化ナトリウム水溶液(15ml)を添加する。 混合物を55℃に3時間加熱し、真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチル(20 0ml)にとり、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾 過し、真空中で濃縮すると所望の生成物が得られる。 工程2:1(S)-2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチルアミンの調製 実質的に実施例50の工程2及び3の手順を用い、1(S)-2-(5-クロロ-2-チ エニル)-1-ヒドロキシ-1-メチルエタンから、[α]D=+21.71°(c=1 .1,メタノール)の所望の生成物を調製する。 実質的に実施例50、51及び52の手順を用い、適する出発物質から以下の 化合物を調製する。 実施例53 1(R)-2-(ベンゾチオフェン-2-イル)-1-メチルエチルアミン 実施例54 1(S)-2-(2-チエニル)-1-メチルエチルアミン,αD=15.5°(c=1,メタ ノール) 実施例55 1(R)-2-(3-ブロモ-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン 実施例56 1(R)-2-[5-(2-ピリジル)-2-チエニル]-1-メチルエチルアミン 実施例57 1(R)-2-[5-(2-チエニル)-2-チエニル]-1-メチルエチルアミン 実施例58 1(R)-2-(5-フェニル-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン 実施例59 1(R)-2-(5-メトキシ-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン 実施例60 1(R)-2-(5-メチル-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン 実施例61 1(R)-2-(5-ブロモ-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン 実施例62 1(R)-2-(5-ヨード-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン 実施例63 1(R)-2-(5-メチルチオ-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン 実施例64 1(R)-2-(5-メチルスルホニル-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン 実施例65 1(R)-2-(5-エチル-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン 実施例66 1(R)-2-(5-n-ヘプチル-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン 実施例67 1(R)-2-(3-メチル-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン 実施例68 1(R)-2-(4-メチル-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン 実施例69 1(R)-2-(3-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン,αD=−6.1°(c =1,メタノール) 実施例70 1(R)-2-(4-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン 実施例71 1(R)-2-(3-クロロ-5-フェニル-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン 実施例72 1(R)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン 実施例73 1(R)-2-(4-メチル-5-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン 実施例74 1(R)-2-(2,5-ジクロロ-3-チエニル)-1-メチルエチルアミン 本発明の化合物は高血圧の治療のための血圧降下剤として有用である。それら はまた冠状動脈の血液流も増大させるので、心筋虚血の治療にも有用である。そ れらはまた心筋虚血に伴う心筋層の損傷の予防又は減少に有用な心臓保護剤とし て作用する。そしてそれらはまた高脂質血症及び過コレステロール血症の治療に 有用な抗脂肪分解剤として作用する。 本発明の範囲内の化合物は、哺乳動物におけるアデノシン受容器作用薬活性の 決定のための標準A1/A2受容器結合検定において活性を示す。本発明の化合物 の受容器結合親和性の決定に有用な代表的な試験方法を以下に記載する。 A.インビトロアデノシン受容器結合親和性の決定 A1受容器結合親和性は、R.F.Bruns et al.,Mol.Pharmacol.,29:331(1986)の 手順に従って、ラットの脳全体の膜調製を用い受容器からの3H-CHA(シクロヘキ シルアデノシン)の配位子変位に基づいた競争検定[Research Biochemicals Inc .,Natick,Mass.]により決定した。非特異性結合は1mMのテオフィリンの存在下 で評価した。 A2受容器結合親和性は、ラットの脳の線条(striatum)からの膜を用い、受 容器からの公知のA2受容器‐特定のアデノシン作用薬である3H-CGS 21680の配 位子変位に基づいて、同様な検定技術により決定した。非特異性結合は20μm の2-クロロアデノシンの存在下で評価した。 検定は、25℃において一対のガラス試験管中で実施した。膜を添加するや否 や管をうず状に動かし回転振盪器上で25℃において60分(A1検定)又は9 0分(A2検定)培養した。培養中及び終了時近くに検定管を中途までうず状に 動かした。Brandel Cell Harvestorを用い、2.4cmのGF/Bフィルターによる迅 速な濾過により検定を停止した。試験管を冷たい50mMのtris‐HCl(pH7.7 又は7.4)で3回洗浄し、15秒以内に濾過を完了した。湿った円形のフィル ターを10mlのAquasol II(New England Nuclear)を充填したガラス製のシンチ レーションバイアル中に置いた。バイアルを回転振盪器上で一晩振盪させ、2分 数えるために液体シンチレーション分析器に入れた。受容器結合のIC50値、 すなわち本発明の化合物が放射線標識した標準化合物と置換される濃度が曲線の あてはめコンピュータプログラム(RS/1,Bolt,Beranek and Newman,Boston,MA)を 用いて得られた。 B.摘出したブタの冠状動脈におけるインビトロ血管弛緩の決定 ブタの冠状動脈は地方の屠殺場から入手し、注意深く解剖しして脂肪、血液及 び及び付着する組織を除去した。幅約2〜3mmの環状に切断して、暖かい(37 ℃)酸素化した(O2/CO2:95%/5%)Krebs-Henseleit緩衝液を満たした、ステ ンレス鋼のロッドとエネルギー変換器の間にL字型のフックが取り付けられた水 ジャケット組織浴(10ml)に移した。Krebs緩衝液の組成は以下のとおりであ る。(mM):NaCl,118;KCl4.7;CaCl22.5;MgSO1.2;KH2PO4 ,1.2;NaHCO3,25.0;及びグルコース,10.0。環を5gの静止し た緊張において90分間周期的な緩衝変化と平衡させた。最適緊張を確認するた めに、3μMのPGF2αに暴露する前に、動脈環に36mMのKClを2回、10 μmのPGF2αを1回満たした。筋肉の収縮がおこらない緊張が定常状態に達 したときに、累積する投与量の本発明のアデノシン作用薬(通常ハーフロッグで 1mM乃至100μM)を浴に添加した。3μMのPGF2αにより達成された緊張 を100%とした。その他の値は全てその最大値の百分率として表した。弛緩の IC50値、すなわち本発明の化合物が緊張を50%低下させる濃度を、前述の直 線あてはめコンピュータプログラムを用いて決定した。 C.平常の血圧の麻酔状態及び自然発生的な高血圧症のラットにおけるインビボ 平均動脈血圧(MAP)及び心搏数(HR)の決定 1.麻酔したラット 平常の血圧のラットをペントバルビタールナトリウム(50mg/kg,腹腔内) で麻酔し、加熱した手術テーブルに置いた。カニューレを大腿部の動脈に挿入し 、動脈の血圧を測定するようにし、試験化合物の静脈内投薬を容易にした。手術 後10分間動物を平衡させた。平均動脈血圧は連続して測定して記録し、心搏数 は長期心搏計を動かす動脈血圧パルスを追跡した。ベースラインのパラメータを 確立して記録した後、投与量を増大させながら(1、3、10、30、100、 300及び1000μg/kg)試験する本発明の化合物を静脈内に投薬した。各ラ ットには1種類の化合物を投薬した。化合物の心搏数及び平均動脈血圧を低下さ せる可能性を、心搏数又は動脈血圧を25%低下させるのに必要な薬剤の投与量 (ED25)を決定することにより評価した。 2.自然発生的な高血圧症のラット(SHR) 本発明の化合物の経口的血圧降下活性を正気の自然発生的な高血圧症のラッ トにおいて調べた。ラットをペントバルビタールナトリウム(50mg/kg,腹腔内 )で麻酔した。真ん中を切開することにより遠隔測定変換器をラットの腹部に移 植した。変換器のカニューレを腹腔内の大動脈に挿入して、正気のSHRにおけ る動脈血圧を直接測定した。変換器は腹壁に確保した。手術から回復した後(最 低7日間)、SHRを受容プレート上に置き、変換器/伝達装置を始動させた。 安定なベースラインを確立するために、抑制されていない正気のラットにおいて 1.5時間心臓収縮、拡張期及び平均動脈血圧及び心搏数を記録した。次いで各 ラットに1投与量の試験する本発明の化合物又はビヒクルを投与し、動脈血圧及 び心搏数における変化を20時間追跡して記録した。 表2は、本発明の範囲内の代表的な化合物及び実施例6の工程1の化合物に関 する生物学的活性の測定結果を示す。 心臓への血液流が短時間(2乃至5分)妨げられ、その後血液流が回復(再灌 流)する場合には、心臓への血液流が長時間(例えば30分)妨げられる場合の 損傷の発生に対して心臓は保護される。 本発明の化合物は、心筋のプレコンディショニイグの心臓保護活性を模倣する 化合物の能力を決定するのに使用する試験において活性を示す。本発明の化合物 の心臓保護活性を決定するのに有用な典型的な試験方法を以下に記載する。ラットにおける心臓保護活性の決定 1.一般的な外科的調製 成熟したSpraque-Dawleyラットをイナクチン(100mg/kg腹腔内)で麻酔 した。気管に挿管し、小動物の呼吸器械により正の圧力で通気した。試験する本 発明の化合物を投薬するために、大腿部の静脈及び動脈内にカテーテルを挿入し 、それそれ血圧を測定した。胸部の筋肉上の胸郭の左側を切開し、筋肉をひっこ ませて第4肋間空間を暴露した。胸腔を開いて心臓を暴露した。左の主要な冠状 動脈付近の心室壁よりある長さの4-0プロリン縫合糸を置き、ひきむすびを締め ることにより冠状動脈を流れる血液流を妨げるのに使用した。パルス-Doppler流 量 プローブ(血液流を測定する装置)を心臓の表面に置き、冠状動脈が正確に確認 されているのを確認した。実験中に左心室の機能を追跡するために、カテーテル は左心室にも置いた。 2.プレコンディショニング及び試験方法 心臓をプレコンディショニングするために、2分間冠状動脈を閉塞する(流 れを妨げる)。次いでひきむすびを開放して3分間流れを回復(再灌流)させる 。この閉塞/再灌流の手順を2回繰り返す。最後のプレコンディショニング作業 完了後5分後に、3時間再灌流させる。本発明の化合物を試験する際には、閉塞 /再灌流手順を実施する代わりに、30分間閉塞する前に化合物を30分間注入 する。3時間の再灌流終了後、冠状動脈を再び閉塞して1mlのPatent Blue染料 を左心室のカテーテルに投薬し、塩化カリウムの静脈注射により心臓を停止させ る。この方法は心臓の正常な領域に染料を灌流させる。しかし、虚血された心臓 の一部は染料を吸収しない(これは危険にさらされた領域、“危険領域”である )。梗塞寸法の分析のために心臓を迅速に除去する。梗塞寸法は、心臓を先端か ら底部まで1〜2mmの厚さに4〜5枚に薄く切ることにより測定する。薄片は1 %のトリフェニルテトラゾリウムの溶液中で15分間培養させる。この染料は生 育可能な組織と反応し、赤れんが色に発現させる。梗塞された組織は染料とは反 応せず青白くみえる。組織の薄片をビデオ像分析系内に置き、面積測定により梗 塞寸法を決定する。心筋梗塞寸法について調べた本発明の化合物の効果を評価し 、心臓保護活性の程度を定量するのに使用する。結果は、梗塞されている危険領 域の百分率として得られる。 前述の方法により本発明の範囲内の典型的な化合物を試験した結果を以下の表 3に示す。 本発明の化合物は、脂肪分解を抑制する化合物の能力を決定するのに使用する 試験において活性を示す。本発明の化合物の抗脂肪分解活性を決定するのに有用 な典型的な試験方法を以下に記載する。ラットの脂肪細胞における抗脂肪分解活性の決定 1.副睾丸の脂肪パッドからの脂肪細胞の単離 麻酔したラットから脂肪組織を除去し、培養媒体(1リットルのKrebs緩衝 液中に2.09gの重炭酸ナトリウム及び0.04gのEDTA、二ナトリウム 塩)で2回すすぐ。各ラット(300〜350g)から約4mlの脂肪組織が得ら れる。脂肪組織(35ml)をはさみで小さく切り、培養媒体(50ml)で洗浄す る。混合物を、針の代わりに小さな管が付いている50mlのシリンジのバレルに 注ぐ。水性層を排出させる。培養媒体による第二の洗浄はシリンジを通過させる 。組織を1リットルのびん内の50mlのコラゲナーゼ溶液(培養媒体(50ml) 中にコラゲナーゼ(90mg)、ウシの血清アルブミン(BSA)(500mg)、 及び0.1Mの塩化カルシウム溶液(1ml))に添加する。組織の消化を効果的 にするために、95%の酸素/5%の二酸化炭素の雰囲気下で37℃において約 60分混合物を振盪する。分散した細胞を2層のチーズクロスを通して100ml のプラスチックのビーカーに注ぐ。クロス内の未消化の凝集塊を培養媒体(20 ml)で1回すすぐ。ビーカー内の細胞を室温において300rpmの速度で30秒 間2本のプラスチック管内で遠心分離する。水性相を浮遊する脂肪細胞がルーズ に充填された層の下から吸引して捨てる。100mlのすすぎ液(培養媒体100 ml当たりBSA1g)を含む250mlのプラスチックのビーカーに脂肪細胞を穏 やかに注ぐ。穏やかに攪拌した後遠心分離工程を繰り返す。次いで別のすすぎ液 で洗浄する。細胞を集めて、目盛り付きシリンダーでその容量を評価する。脂肪 細胞を検定緩衝液で2回希釈する(培養媒体(120ml)、BSA(1.2g) 、ピルビン酸(13mg))。 2.インビトロ脂肪分解検定 検定は、20mlのプラスチックシンチーレションバイアル中で実施し、総検 定量は4.2mlである。検定緩衝液(2.5ml)、希釈された脂肪細胞(1.5 ml)、及び試験される化合物の溶液(12.3μL)。アデノシン作用薬(12 .3μl;濃度は変化)を振盪器中で15分間培養させ、次いでノルエピネフリン 溶液(41.2μL)(10nM、キャリヤー溶液中には、水(100ml)、BS A(4mg)、及び0.1MのEDTA(20μL)を含む)及びアデノシンデアミ ナーゼ(1μg/ml,41.2μl)を用いて反応を開始する。60分後バイアルを 氷の上に置くことにより振盪器内で反応を停止する。各バイアルの内容物を12 ×75mmのガラス管に移し、8〜10℃において3600rpmの速度で20分間 遠心分離する。吸引により硬質の脂質層を除去し、水性層をグリセロールに関し て評価する(試料400μl)。試験溶液の代わりに水を用い、アデノシン作用薬 不在下で絶対的な対照実験を実施する。 本発明の化合物の試験結果を以下の表4に示し、絶対的な対照値に対する1μ M及び/又は0.1μMの試験化合物のグリセロール生成の抑制%及びEC50値 、すなわちグリセロール生成の50%抑制に必要な試験化合物の濃度として報告 する。比較のために、文献化合物であるN-シクロペンチルアデノシン(CPA)、N- エチルカルボックスアミドアデノシン(NECA)、R-フェニルイソプロピルアデノシ ン(R-PIA)、及び2-[[2-[4-[-(2-カルボックスエチル)フェニル]エチル]アミノ]- N-エチルカルボックスアミドアデノシン(CGS21680)に関する結果も示す。 前述の方法により決定した、表4中の文献化合物のA1及びA2アデノシン受容 器結合及び血管弛緩活性を以下の表5に示す。 アデノシンの抗脂肪分解活性はA1受容器サブタイプの活性化により達成され る。CGS21680のようなA2受容器サブタイプの選択的作用薬は抗脂肪分解活性を 示さない。したがって、ある種のA1選択的作用薬は所望の抗脂肪分解活性を示 さないし、A2選択的作用薬は効果的な抗脂肪分解活性を示さないかもしれない が、混合作用薬である本発明の化合物は前述の両方の危険因子、すなわち高血圧 症及び高脂質血症の効果的な治療に類なく適する。 本発明の化合物は、高血圧、心筋虚血の患者の治療、又は心臓保護の治療又は 抗脂肪分解治療を必要とする患者に通常経口的又は非経口的に投薬しうる。本明 細書において使用される“患者”という用語は、ヒト及びその他の哺乳動物を含 む。 好ましくは塩の形である本発明の化合物は、いかなる便宜的な方法での投薬の ためにも配合しうるし、本発明はヒト又は獣医の薬に使用するために適合する1 種以上の本発明による化合物を含む薬学的組成物をその範囲内に含む。そのよう な組成物は、1種以上の薬学的に許容しうるキャリヤー又は賦形剤を用い従来の 方法で配合しうる。適するキャリヤーには、希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体及 び種々の非毒性有機溶媒が含まれる。組成物は、錠剤、カプセル、ハッカドロッ プ、トローチ、硬質キャンディ、粉末、水性懸濁液、又は溶液、注射溶液、エリ キシル、シロップ等の形で配合しうるし、薬学的に許容しうる調剤を提供するた めに、甘味料、着香料、着色剤及び防腐剤を含む群から選択された薬剤を1種以 上含みうる。 特別なキャリヤー及びアデノシン作用薬のキャリヤーに対する割合は、化合物 の溶解性及び化学的な性質、投薬様式及び標準的な薬学的な習慣により決定しう る。錠剤の製造においては、例えば、ラクトース、くえん酸ナトリウム、炭酸カ ルシウム及び燐酸二カルシウムのような賦形剤及びデンプン、アルギン酸及びあ る種の複雑な珪酸塩のような種々の錠剤分解物質を、ステアリン酸マグネシウム 、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑剤とともに使用しうる。カプセ ルの形の場合には、ラクトース及び高分子量のポリエチレングリコールが好まし い薬学的に許容しうるキャリヤーのなかで顕著である。経口的に使用する水性懸 濁液を配合する場合には、キャリヤーは乳化剤又は懸濁剤でもよい。エタノール 、プロピレングリコール、グリセリン及びクロロホルム及びそれらの組み合わせ のような希釈剤はその他の物質と同様に使用しうる。 非経口的な投薬の場合には、これらの化合物のゴマ油又は落花生油溶液又は懸 濁液又は水性プロピレングリコール溶液、並びに本明細書に記載した可溶性の薬 学的に許容しうる塩の滅菌水溶液を使用しうる。これらの化合物の塩の溶液は、 筋肉内及び皮下注射による投薬に特に適する。純粋な蒸留水に溶解させた塩の水 溶液を含む水溶液は、それらのpHを適切に調整すれば、そして適するように緩衝 して、十分な含塩物又はグルコースで等張にして、加熱又は微小濾過により滅菌 すれば静脈注射による投薬に適する。 本発明の方法を実施するのに使用する投薬養生法は、改良が得られるまで最大 治療応答を保証し、その後軽減が得られる最少有効量を保証するものである。し たがって、一般的には投与量は、高血圧症の治療における血圧の低下、心筋虚血 の治療における冠状動脈血液流の増大、心臓保護効果、すなわち心筋虚血に伴う 虚血性損傷又は心筋梗塞の大きさの改善の発生、又は抗脂肪分解効果の発生にお いて治療学的に有効なそれである。一般的には、経口的な投与量は約0.1乃至 約100mg/kg(好ましくは1乃至10mg/kg)であり、静脈内投与量は約0.01 乃至10mg/kg(好ましくは0.1乃至5mg/kg)であり、もちろん特定の場合の適 する投与量の選択においては、患者の体重、一般的な健康状態、年齢及び薬剤に 対する反応に影響を及ぼしうるその他の因子を考慮しなければならないことは心 に止めておくべきである。 本発明の化合物は、所望の治療学的反応を成就して支えるのに必要な頻度で投 薬しうる。比較的多量でも少量でも迅速に反応して、殆ど又は全く持続した投薬 を必要としない患者もいる。一方、特定の患者の生理学的要求に依存して1日に 約1乃至4回の投与を必要とする患者もいる。通常、薬剤は1日に約1乃至4回 経口的に投薬しうる。多くの患者は1日に約1乃至2回以下の投与を必要とする ことが予想される。 本発明は、緊急の場合に急性の高血圧症又は心筋虚血の患者、又は心臓保護又 は抗脂肪分解治療の必要な患者に投薬しうる注射の形として有用であることも予 想される。そのような治療は、その後活性化合物を静脈注射しうる。そのような 患者へ注射する化合物の量は所望の治療学的反応を成就して保持するのに効果的 であるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI C07H 19/04 8615−4C C07H 19/04 19/16 8615−4C 19/16 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG ,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN, TD,TG),AP(KE,MW,SD,SZ,UG), AM,AT,AU,BB,BG,BR,BY,CA,C N,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB,GE ,HU,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ, LK,LR,LT,LU,LV,MD,MG,MN,M W,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD ,SE,SG,SI,SK,TJ,TT,UA,UG, US,UZ,VN (72)発明者 フィンク シンシア エイ アメリカ合衆国 ニュージャージー州 08833 レバノン ケンジントン コート 1 (72)発明者 マイアーズ マイケル アール アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19606 リーディング リンカーン ロー ド 205

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.下式で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 (式中、 KはN、N→O、又はCHであり、 QはCH2又はOであり、 TはR12N−C=O又はR3O−CH2であり、 Xは直鎖状又は分枝鎖状のアルキレン、シクロアルキレン又はシクロアルケ ニレン基であり、それらの各々は任意に1個以上のCH3、CH3、CH2、Cl、 F、CF3、又はCH3Oで置換されており、 YはNR4、O又はSであり、 aは0又は1であり、 1はN、CR5、(CH)m-CR5又は(CH)m-Nであって、mは1又は 2であり、 Z2はN、NR6、O又はSであって、nは0又は1であり、 R1、R2、R3、R4、R5及びR6は独立してH、アルキル、アリール又はヘ テロ環式であり、 Ra及びRbは独立してH、OH、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル メルカプチル、チオアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アル キルアミノ、カルボキシル、アシル、ハロゲン、カルバモイル、アルキルカルバ モイル、アリール又はヘテロ環式であり、かつ R′及びR″は独立してH、アルキル、アラルキル、カルバモイル、アルキ ルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、ア ラルコキシカルボニル、アリーロキシカルボニルであるか、又はR′及びR″が 一緒に を形成してもよく、 式中のRcは水素又はアルキルであり、Rd及びReは独立して水素、アルキル であるか又はそれらに結合している炭素原子と一緒に1,1-シクロアルキル基を形 成してもよく、 Xが直鎖状アルキレンでQが酸素の場合には、Zが2個以上のヘテロ原子を 含むヘテロ環式を表す。) 2.前記R′及びR″がHである請求の範囲第1項記載の化合物。 3.前記Xが、任意に1個以上のCH3、CH3CH2、Cl、F、CF3、又はCH3 Oで置換されている低級アルキレンである請求の範囲第2項記載の化合物。 である請求の範囲第2項記載の化合物。 5.前記Zが、置換又は未置換のチアゾリル基又は置換又は未置換のベンゾチア ゾリル基である請求の範囲第2項記載の化合物。 6.前記Xがアルキレン部分CR9H-CH2を表し、式中のR9が水素、低級アル キル、ハロ、ハロ低級アルキル又は低級アルコキシである請求の範囲第4項記載 の化合物。 7.前記R9が結合しているアルキレン炭素がキラル中心である請求の範囲第6 項記載の化合物。 8.前記R9がメチル又はエチルである請求の範囲第7項記載の化合物。 9.前記キラル中心が実質的にRのみである請求の範囲第7項記載の化合物。 10.前記KがNで、QがCH2で、かつTがR12N−C=Oである請求の範囲 第1項記載の化合物。 11.前記KがCHで、QがCH2で、かつTがR12N−C=Oである請求の範 囲第1項記載の化合物。 12.N6-[trans-2-(チオフェン-2-イル)シクロヘクス-4-エン-1-イル]アデノシン 、N6-[trans-2-(チオフェン-3-イル)シクロヘクス-4-エン-1-イル]アデノシン、 N6-[2-(2′-アミノベンゾチアゾリル)エチル]アデノシン、N6-[2-(2′-チオベン ゾチアゾリル)エチル]アデノシン、N6-[2-(6′-エトキシ-2′-チオベンゾチアゾ リル)エチル]アデノシン、N6-[2-(4′-メチルチアゾール-5′-イル)エチル]アデ ノシン、N6-[2-(2′-チアゾリル)エチル]アデノシン、N6-[2-(4′-フェニル-2′ -チアゾリル)エチル]アデノシン、N6-[2-(4′-フェニル-2′-チアゾリル)メチル ]アデノシン、N6-[2-(4′-メチル-2′-チアゾリル)エチル]アデノシン、N6-[2-( 2′-メチル-4′-チアゾリル)エチル]アデノシン、N6-[(R)-1-メチル-2-(2′-ベ ンゾ-[b]-チオフェニル)エチルアデノシン、又は(-)-[2S-[2α,3α-ジヒドロキ シ-4β-[N6-[2-(3-クロロ-2-チエニル)-1(R)-エチルエチル]アミノ]-9-アデニル ]シクロペンタン]-1β-エチルカルボックスアミド、又はその薬学的に許容しう る塩である請求の範囲第2項記載の化合物。 13.N6-[trans-2-(チオフェン-2-イル)シクロヘクス-4-エン-1-イル]アデノシン -5′-N-エチルカルボックスアミド、N6-[2-(2′-アミノベンゾチアゾリル)エチ ル]アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、N6-[(R)-1-(5′-クロロチエ ン-2′-イル)-2-プロピル]アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、N6-[( R)-1-((チアゾ-2-イル)プロプ-2-イル)]アデノシン-5′-N-エチルカルボックス アミド、又はN6-[1-(チオフェン-2-イル)-2-メチル-2-プロピル]アデノシン-5′ -N-エチルカルボックスアミド、又はその薬学的に許容しうる塩である請求の範 囲第2項記載の化合物。 14.N6-[2-(4″-メチル-5″-チアゾリル)エチル]炭素環状アデノシン-5′-N -エチルカルボックスアミド、N6-[2-(2′-アミノベンゾチアゾリル)エチル]炭素 環状アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド 、N6-[2-(2″-チアゾリル) エチル]炭素環状アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、(-)-[2S-[2α,3 α-ジヒドロキシ-4-β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチル]アミノ] -9-アデニル]シクロペンタン]-1-β-エチルカルボックスアミド、N6-[1-(チオフ ェン-2′-イル)エタン-2-イル]炭素環状アデノシン-5′-N-エチルカルボックス アミド、N6-[1-(チオフェン-3-イル)エタン-2-イル]炭素環状アデノシン-5′-N- エチルカルボックスアミド、N6-[(R)-1-((チオフェン-2-イル)プロプ-2-イル)] 炭素環状アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、又はN6-[(R)-1-(5″− クロロチエン-2-イル)2-ブチル]炭素環状アデノシン-5′-N-エチルカルボックス アミド、又はその薬学的に許容しうる塩である請求の範囲第2項記載の化合物。 15.(-)-[2S-[2α,3α-ジヒドロキシ-4-β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R) -1-メチルエチル]アミノ]-9-アデニル]シクロペンタン]-1-β-N-エチルカルボッ クスアミド、又はその薬学的に許容しうる塩である請求の範囲第2項記載の化合 物。 16.(±)-N6-[1-(チオフェン-2-イル)-エタン-2-イル]-N′-デアザアリステロマ イシン-5′-N′-エチルカルボックスアミド、[1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7 -[[2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリ ジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタン-カルボックスアミド 、[1S-[1α,2β,3β,4α]]-4-[7-[[2-(3-クロロ-2-チエニル)-1-エチルエチル] アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシク ロペンタン-カルボックスアミド、[1S-[1α,2β,3β,4α]]-4-[7-[[2-(2-チエニ ル)-1-イソプロピルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エ チル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタン-カルボックスアミド、[1S-[1α,2β,3β ,4α(S*)]]-4-[7-[[2-(3-クロロ-2-チエニル)-1-エチルエチル]アミノ]-3H-イミ ダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタン-カル ボックスアミド、[1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[2-(2-チエニル)-1-メチ ルエチル] アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシク ロペンタン-カルボックスアミド、又は[1S-[1α,2β,3β,4α]]-4-[7-[[2-(5-ク ロロ-2-チエニル)-1-エチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イ ル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタン-カルボックスアミド、又はその 薬学的に許容しうる塩である請求の範囲第2項記載の化合物。 17.(2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メ チルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミ ド-N1-オキシド、又はその薬学的に許容しうる塩である請求の範囲第2項記載の 化合物。 18.N6-[2-(3-クロロ-2-チエニル)-(IR)-1-メチルエチル]-2′-O-メチルアデノ シン、N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]-2′-O-メチルアデ ノシン、又はN6-[trans-5-(2-チエニル)シクロヘクス-1-エン-4-イル]-2′-O-メ チルアデノシン、又はその薬学的に許容しうる塩である請求の範囲第1項記載の 化合物。 19.(2S)-2α,3α-ビス-メトキシカルボニロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエ ニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン]-1β-N-エチル カルボックスアミド、(2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チ エニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン]-1β-N-エチ ルカルボックスアミドエトキシメチレンアセタール、(2S)-2α,3α-ジヒドロキ シ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニ ル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド-2,3-カーボネート、(2S)- 2α,3α-ビス-メトキシカルバモイロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-( 1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン]-1β-N-エチルカルボ ックスアミド、又は(2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエ ニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチル カルボックスアミド-2,3-チオカーボネート、又はその薬学的に許容しうる塩で ある請求の範囲第1項記載の化合物。 20.[1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[2-(3-クロロ-2-チエニル)-1-エチルエ チル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキ シシクロペンタンカルボックスアミド、又はその薬学的に許容しうる塩である請 求の範囲第16項記載の化合物。 21.高血圧症又は心筋虚血が特徴である心臓血管の疾患を治療する組成物であっ て、前記組成物が血圧降下に有効な量の、又は抗虚血に有効な量の請求の範囲第 1項記載の化合物及びその薬学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物。 22.心筋虚血に伴う虚血性損傷を改善するか又は心筋梗塞の大きさを減少させる 組成物であって、前記組成物が心臓を保護する量の請求の範囲第1項記載の化合 物及びその薬学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物。 23.哺乳動物において脂質の量、トリグリセリドの量、又はコレステロールの量 を減少させる組成物であって、前記組成物が抗脂肪分解量の請求の範囲第1項記 載の化合物及びその薬学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物。 24.(-)-[2S-[2α,3α-ジヒドロキシ-4-β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R) -1-メチルエチル]アミノ]-9-アデニル]シクロペンタン]-1-β-N-エチルカルボッ クスアミド、又はその薬学的に許容しうる塩を含む請求の範囲第21項記載の組 成物。 25.(-)-[2S-[2α,3α-ジヒドロキシ-4-β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R) -1-メチルエチル]アミノ]-9-アデニル]シクロペンタン]-1-β-N-エチルカルボッ クスアミド、又はその薬学的に許容しうる塩を含む請求の範囲第22項記載の組 成物。 26.[1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[2-(3-クロロ-2-チエニル)-1-エチルエ チル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキ シシクロペンタンカルボックスアミド、又はその薬学的に許容しうる塩を含む請 求の範囲第21項記載の組成物。 27.[1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[2-(3-クロロ-2-チエニル)-1-エチルエ チル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキ シシクロペンタンカルボックスアミド、又はその薬学的に許容しうる塩を含む請 求の範囲第22項記載の組成物。 28.高血圧症の患者を治療する方法であって、効果的な血圧降下量の請求の範囲 第1項記載の化合物を前記患者に投薬することを含む方法。 29.前記投薬される化合物が、(-)-[2S-[2α,3α-ジヒドロキシ-4-β-[N6-[2-(5 -クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ]-9-アデニル]シクロペンタ ン]-1-β-N-エチルカルボックスアミド、又はその薬学的に許容しうる塩である 請求の範囲第28項記載の方法。 30.心筋虚血の患者を治療する方法であって、効果的な抗虚血量の請求の範囲第 1項記載の化合物を前記患者に投薬することを含む方法。 31.前記投薬される化合物が、(-)-[2S-[2α,3α-ジヒドロキシ-4-β-[N6-[2-(5 -クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ]-9-アデニル]シクロペンタ ン]-1-β-N-エチルカルボックスアミド、又はその薬学的に許容しうる塩である 請求の範囲第30項記載の方法。 32.患者の心筋虚血に伴う虚血性損傷又は心筋梗塞の大きさを改善する方法であ って、効果的な心臓保護量の請求の範囲第1項記載の化合物を前記患者に投薬す ることを含む方法。 33.前記投薬される化合物が、(-)-[2S-[2α,3α-ジヒドロキシ-4-β-[N6-[2-(5 -クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ]-9-アデニル]シクロペンタ ン]-1-β-N-エチルカルボックスアミド、又はその薬学的に許容しうる塩である 請求の範囲第32項記載の方法。 34.前記投薬される化合物が、[1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[2-(3-クロ ロ-2-チエニル)-1-エチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル] -N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボックスアミド、又はその薬学 的に許容しうる塩である請求の範囲第28項記載の方法。 35.前記投薬される化合物が、[1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[2-(3-クロ ロ-2-チエニル)-1-エチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル] -N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボックスアミド、又はその薬学 的に許容しうる塩である請求の範囲第30項記載の方法。 36.前記投薬される化合物が、[1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[2-(3-クロ ロ-2-チエニル)-1-エチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3 -イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボックスアミド、又はそ の薬学的に許容しうる塩である請求の範囲第32項記載の方法。 37.高脂質血症又は過コレステロール血症の患者を治療する方法であって、効果 的な抗脂肪分解量の請求の範囲第1項記載の化合物を前記患者に投薬することを 含む方法。 38.キラルな2-置換エチレンオキシド誘導体をヘテロアリール化合物の2-又は3- イルアニオンと反応させ、立体特異性手段により前記反応において形成されたヒ ドロキシル基をアミノ基に変換させることを含む、実質的に光学的に純粋な2-置 換-2-アミノ-1-(ヘテロアリ-2-又は3-イル)エタン誘導体を調製する方法。
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