JPH09512020A

JPH09512020A - 血圧降下性、心臓保護性、抗虚血性及び抗脂肪分解性を有する化合物

Info

Publication number: JPH09512020A
Application number: JP7527171A
Authority: JP
Inventors: アルフレッドピースパダ; シンシアエイフィンク; マイケルアールマイアーズ
Original assignee: ローヌ−プーランローラーファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1994-04-19
Filing date: 1995-04-19
Publication date: 1997-12-02
Also published as: EP1006115A2; AU2294995A; CA2188147C; ES2217279T3; SI9520055A; AP699A; US5561134A; PL182942B1; HUT75331A; EP0758897B1; CN1148811A; EP0758897A1; NO964438L; DK0758897T3; DE69532608D1; WO1995028160A1; HK1011294A1; DE69532608T2; SK284039B6; BR9507327A

Abstract

(57)【要約】本発明は、アデノシン作用薬活性を有し、血圧降下剤、心臓保護剤、抗虚血剤、及び抗脂肪分解剤として有用なアデノシン誘導体及び類似物、高血圧症、心筋虚血の治療、心筋虚血に伴う心筋の損傷及び心筋梗塞の大きさの改善、及び高脂質血症及び過コレステロール症の治療におけるそれらの用途、及びそのような化合物の調製に使用する方法及び中間体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】血圧降下性、心臓保護性、抗虚血性及び抗脂肪分解性を有する化合物本出願は、１９９４年１０月３日に出願された共に未決の米国特許願第０８／３１６，７６１号の継続出願であり、この出願は現在では放棄した１９９４年４月１９日に出願された米国特許願第０８／２２９，８８２号の部分継続出願であり、この出願は現在では１９９４年１１月１５日に発行された米国特許第５，３６４，５６２号である１９９２年１０月２日に出願された米国特許願第０７／９５５，７８３号の部分継続出願であり、この出願は現在では放棄した１９９０年９月２５日に出願された米国特許願第０７／５８７，８８４号の部分継続出願である。発明の背景１．発明の分野本発明は、アデノシンから誘導された化合物及びその類似物、そのような化合物を含む薬学的組成物、高血圧症及び心筋虚血の治療におけるそれらの用途、心筋虚血に伴う虚血性損傷又は心筋梗塞の大きさを改善する心臓保護剤としてのそれらの用途、及び血漿脂質量、血清トリグリセリド量、及び血漿コレステロール量を減少させる抗脂肪分解剤としてのそれらの用途、及びそのような化合物の調製に使用する方法及び中間体に関する。高血圧症血圧の高い状態である高血圧症にはかなり多数のヒトが冒されている。持続的な高血圧症の結果として、眼、腎臓、心臓及び脳系の血管が損傷しうるが、これらの合併症の危険が血圧の上昇に伴って増大する。血圧を制御する基本的な因子は心臓血液搏出量及び末梢血管の抵抗であり、後者が種々の影響により制御される支配的な通常の機構である。交感神経系がα‐及びβ‐アドレナリン作用受容器に及ぼす直接的影響並びにレニンの放出に及ぼす間接的影響により末梢血管の抵抗を調節する。薬物による治療は、利尿剤、β‐アドレナリン作用受容器拮抗剤（β‐抑制剤）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤、及びカルシウム経路拮抗剤を含む数種の薬物の種類を定義する異なる作用機構で、これらの血圧調節系の特定成分を目的とする。チアジド型の利尿剤は、ナトリウム及び水の排出作用に及ぼす影響により末梢血管の抵抗を低下させるために高血圧症に使用される。この種の薬物には、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、メチクロチアジド及びシクロチアジド、並びに関連薬剤インダパミド、メトラゾン、及びクロルタリドンが含まれる。β‐ 抑制剤の作用機構は、心搏数及び心臓血液搏出量を低下させる心臓内のβ₁‐アドレナリン作用受容器サブタイプの閉塞とされていたが、近年では、ピンドロール、アセブトロール、ペンブトロール、及びカルテオロールを含む内在交感神経興奮活性（ＩＳＡ）を有するβ‐抑制剤が、心搏数及び心臓血液搏出量の低下をあまりひきおこさない非ＩＳＡβ‐抑制剤と同じ位効果的である。これらの薬剤のその他の仮定された機構には、レニン放出の抑制、中枢神経の効果、及びノレピネフィリン放出を抑制する結果となるプレシナプスβ‐アドレナリン作用受容器における効果が含まれる。心臓選択性β‐抑制剤メトプロロール(Lopressor-G eigy)、アセブトロール(Sectral-Wyeth)、及びアテノロール(Tenomin-ICI)は、低投与量で気管支及び血管内のβ₂‐アドレナリン作用受容器サブタイプよりβ₁ ‐アドレナリン作用受容器に効果的である。非選択性β‐抑制剤は、両方のβ‐ アドレナリン作用受容器サブタイプに作用し、それらにはプロプラノロール(Ind eral-Ayerst)、チモロール(Blocadren-Merck)、ナドロール(Corgard-Squibb)、ピンドロール(Visken-Sandoz)、ペンブトロール(Levatol-Hoechst-Roussel)、及びカルテオロール(Cartrol-Abbott)が含まれる。β‐抑制剤の副作用には、自覚症状のない徐脈、鬱血性心不全の悪化、胃腸障害、気道抵抗の増大、低血糖症の潜在症状、及び抑うつ状態が含まれる。それらは血清トリグリセリドを上昇させたり低密度リポタンパク質コレステロールを低下させたりしうる。ＡＣＥ抑制剤は、アンギオテンシンIIの形成を妨げ、ブラジキニンの分解を抑制する。アンギオテンシンIIは強力な血管収縮薬であり、アルドステロンの分泌を刺激する。レニン‐アンギオテンシン‐アルドステロン系を閉塞することにより、前記抑制剤は末梢血管の抵抗、並びにナトリウム及び水の保有を低下させる。更に、ＡＣＥ抑制剤は、ブラジキニン及びプロスタグランジン、内在血管拡張剤の量を増大させる。Captopril(Capoten-Squibb)及びEnalapril(Vasotec-Merck ) が主要なＡＣＥ抑制剤である。ＡＣＥ抑制剤の副作用には、発疹、味覚障害、タンパク尿、及び好中球減少症が含まれる。カルシウム経路拮抗剤は、血管の平坦な筋肉細胞へのカルシウムの流入を低下させて全身の血管拡張を引き起こし、血圧を降下させる。カルシウム経路拮抗剤のその他の効果には、血圧を降下させる効果を付加しうるアンギオテンシンIIの作用及びα₂‐アドレナリン作用受容器の閉塞の妨害が含まれる。カルシウム経路拮抗剤は、チアジド又はβ‐抑制剤の物質交代及び薬学的効果に悪影響を及ぼさないので、糖尿病、末梢血管の病気、又は慢性の閉塞性の肺病の患者に有用である。２種類のカルシウム経路拮抗剤、Verapamil及びdiltiazemは、以前から存在する伝達異常のある患者の心房・心室の伝達に重要な悪い心臓血管効果を及ぼすので、徐脈、心臓ブロック、及び鬱血性心不全を一層悪くする可能性がある。カルシウム経路拮抗剤のその他の小さな副作用には、特にニフェジピン及びニカルジピンの場合に末梢の浮腫、めまい、ふらつき、頭痛、吐き気、及び赤面が含まれる。特発性疾患の高血圧症の治療には多くのその他の薬剤が有用である。これらの薬剤には、結果として得られる動脈の血管拡張により血圧を降下させる効果を有するα₁‐アドレナリン作用拮抗剤であるプラゾシン及びテラゾシン、抑制的な α₂‐アドレナリン作用受容器において中枢及び末梢で交感神経の応答を減少させるように作用するα₂‐アドレナリン作用薬であるクロニジンが含まれる。その他の中枢で作用する薬剤には、メチルドーパ、クアナベンズ、及びクアンフェイシン；カテコールアミンの貯蔵を使い果たすことにより作用するレセルピン；作用時間がより短いがクアンチジンと同様な末梢アドレナリン拮抗剤であるクアナドレル；及びヒドララジン及びミノキシジルのような直接的に作用する血管拡張剤が含まれる。これらの薬剤は効果的であるけれども、反射性の交感神経刺激及び流体の保有、起立性低血圧、及び無気力を含む顕著な交感神経の副作用を示す。多くの血圧降下剤は、レニン放出の増大、アルドステロン分泌の上昇及び交感神経の血管収縮神経のトーンの増大のような代償性血圧上昇機構を活性化するが、動脈の圧力は治療前の値に戻るようになっており、塩及び水の保有、浮腫となり、遂には薬剤の血圧降下作用に対して耐性となりうる。更に、血圧降下剤の補足物に伴う幅広い種類の副作用及び、初老、黒人を含む特定の高血圧症の患者、及び慢性の閉塞性の肺病、糖尿病、又は末梢血管の病気の患者に伴う問題のために、高血圧症の治療には更なる種類の薬剤が必要である。虚血心筋虚血は、心筋の酸素の需要と供給の不均衡の結果であり、激しい活動及び血管痙攣性の心筋の機能障害を含む。激しい活動の虚血は、一般的には大きな冠状動脈を含む臨界アテローム性動脈硬化狭窄症の存在のために心内膜下の流れが減少するために生ずる。血管痙攣性の虚血は、病巣の発作に伴うものであり、その開始は激しい活動やストレスに伴うものではない。発作は血管の緊張状態の突然の増大と定義される。血管痙攣性の虚血の機構には、(i)カテコールアミン放出の増大による狭窄症のサイトにおける血管の緊張状態の増大、(ii)一時的な管腔内の閉塞及び(iii)内皮の損傷サイトにおける血小板により形成された血管に作用する物質の放出が含まれる。冠状動脈の血液の循環は、それが血液の循環全体の灌流圧を発生させる器官を灌流させるので独特である。従って、末梢の血液循環及び収縮性の状態を変えるものが冠状動脈の血液の循環に大きな影響を与えるであろう。冠状動脈の血管の調節成分は、それらの内径を大いに変えうる小さな冠状動脈細小動脈である。内径の変更は、血管の平坦な筋肉の本質的な収縮（自動調節）又は心室の収縮による血管外圧縮のいずれかの結果である。虚血の問題に及ぼす治療の最終的な影響には、酸素の需要と供給を決定する対立因子の複雑な相互作用が含まれる。心臓保護及び虚血性損傷の予防急性心筋虚血後の心筋の損傷の程度、すなわち心筋梗塞の程度を制限しうる新規治療剤の開発は現代の心臓学の主要な関心事である。ここ十年間の血栓分解（血の塊の溶解）の治療の到来は、心臓発作中の早期に干渉することにより心筋組織の損傷が有為に減少することを示す。その後多くの臨床試験により、血栓分解の治療が心搏の混乱の発展の危険を減少させてポンプとして機能する心臓の能力を保持することが証明された。この正常な心臓機能を保持することは、心筋梗塞後の長期にわたる死すべき運命を減少させることを示した。回顧的な疫学研究では、心筋梗塞後の最初の数年に死を免れないことが最初の梗塞の大きさと関連することが示されているので、血栓分解の治療と共に、又は単独でなされる心筋の保護を提供しうる治療の発展も興味深い。種々の動物モデルで実施された梗塞の予備臨床研究においては、カルシウム経路抑制剤、プロスタサイクリン類似物、及びある種の物質交代の酵素触媒反応を抑制しうる薬剤のような多くの種類の薬剤が数種の動物において虚血性損傷を減少させうることが示された。近年の研究では、心筋層を短期間虚血（心臓への血液流の遮断）に暴露した後再び灌流（血液流の復旧）させると、続いて長期間の虚血に暴露した場合の虚血性損傷から心臓を保護しうることが示された。この現象は心筋のプレコンディショニングを意味し、一部はプレコンディショニング期間中のアデノシンの放出によると考えられる。別の研究によれば、いくつかの種の虚血性損傷の種々のモデルにおいて、心臓への血液流の遮断後に観察される組織の損傷の程度をアデノシン及びアデノシン作用薬が低下させることが示された（例えば、Toombs,C.et al.,“Myocardial p rotective effects of adenosine.Infarct size reduction with pretreatment and continued receptor stimulation during ischemia.”,Circulation 86,986 -994(1992);Thornton,J.et al.,“Intravenous pretreatment with A₁-selectiv e adenosine analogs protects the heart against infarction.”,Circulation85 ,659-665(1992);and Downey,J.,“Ischemic preconditioning--nature's ownc ardioprotective intervention.”,Trends Cardiovasc.Med．2(5),170-176(1992 )を参照されたい。）。本発明の化合物は心筋のプレコンディショニングを模倣しており、それにより心筋虚血に伴う虚血性損傷を改善するか又は心筋梗塞の大きさを減少させるので心臓保護剤として有用である。抗脂肪分解高脂質血症及び過コレステロール血症は、西洋諸国において死及び不具の主要な原因であるアテローム性動脈硬化症及び冠状動脈心臓疾患の主要な危険因子の二であることが知られている。アテローム性動脈硬化症の病因はたくさんあるけれども、アテローム性動脈硬化症及び、制限された血液流より生じる冠状動脈の動脈疾患、末梢血管の疾患及び脳血管の疾患を含む病気の展開は、血清コレステロール及び脂質の量の異常を伴う。高脂質血症及び過コレステロール血症の病因は、飽和脂肪及びコレステロールの食物上の摂取のような因子も寄与しうるけれども主として遺伝因子による。アデノシン及びアデノシン類似物の抗脂肪分解活性は、Ａ₁受容器サブタイプの活性より生ずる(Lohse,M.J.,et al.,Recent Advances in Receptor Chemistry , Melchiorre,C.and Gianella,Eds,Elsevier Science Publishers B.V.,Amsterda m, 1998,107-121)。この受容器サブタイプの刺激が脂肪細胞における細胞内循環ＡＭＰ濃度を低下させる。循環ＡＭＰは、脂肪細胞内でトリグリセリドを加水分解的に切断して遊離脂肪酸とグリセロールにする酵素リポタンパク質リパーゼに必要な共同因子である(Egan,J.J.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci．1992(89),8357- 8541）。したがって、脂肪細胞における細胞内循環ＡＭＰ濃度の低下がリポタンパク質リパーゼの活性、したがってトリグリセリドの加水分解を低下させる。血圧及びトリグリセリドを含む血漿脂質が高いことは、心臓血管の疾患より生ずる死すべき運命を伴う一般に認められている危険因子である。心臓血管の疾患より生ずる死すべき運命の可能性が実質的に大きい糖尿病患者の場合には、これらの因子に伴う危険は更に大きくなる（Bierman,E.L.,Arterio sclerosis and Thrombois 1992(12),647-656）。従って、データは、過剰な脂肪分解が非インシュリン依存糖尿病の特徴であり、インシュリン抵抗及び過血糖症に寄与しうることを示唆する(Swislocki,A.L.,Horm.Metab.Res．1993(25),90- 95）。本発明の化合物は、血管及び物質交代の両方の危険因子の治療及び改善に血圧降下剤及び抗脂肪分解剤として有用であり、特別な価値及び有用性がある。本発明は、ある種のアデノシン作用薬及び、それらの高血圧症、心筋虚血の治療における、心筋虚血に伴う虚血性損傷又は心筋梗塞の大きさを改善する心臓保護剤として、及び血漿脂質の量、血清トリグリセリドの量、及び血漿コレステロールの量を減少させる抗脂肪分解剤としての有用性、及びそのような化合物の調製に使用される方法及び中間物質に関する。２．報告されている開発アデノシンは、心臓血管及び腎臓の機能を著しく変えることを含む幅広い種類の生理学的及び薬学的機能を有する。動物及びヒトにおいて、アデノシンヌクレオチドの静脈注射は低血圧症を引き起こす。アデノシンの生理学的及び薬学的機能は、細胞表面上に位置する特定受容器により成立する。Ａ₁及びＡ₂受容器として示される２つのアデノシン受容器サブタイプが識別される。Ａ₁受容器はアデニル酸シクラーゼの活性を抑制することによりｃＡＭＰの形成を抑制し、Ａ₂受容器はアデニル酸シクラーゼの活性及び細胞内ｃＡＭＰを増大させる。各受容器は異なる組織においてアデノシンの特定機能を成立させると思われる。例えば、アデノシンの血管機能はＡ₂受容器の刺激により成立すると思われる。Ａ₂受容器はアデノシン処理され単離された血管の平坦な筋肉中でcＡＭＰの発生及び血管弛緩間の正の相関関係により支持される。一方、心臓のＡ₁受容器の刺激は、負の変伝導の(dromotropic)、筋収縮性の及び変時性の（chronotropic）心臓効果に寄与する心臓内におけるｃＡＭＰの発生を減少させる。従って、多くの血管拡張剤とは違って、アデノシンの投薬は反射的な心悸高進を生じない。アデノシンは又腎臓機能に顕著な影響を及ぼす。アデノシンが腎臓内に注入されると、腎臓血液流の一時的な降下及び腎臓血管抵抗の増大を引き起こす。アデノシンを連続して注入すると、腎臓血液流が対照レベルまで戻り腎臓血管抵抗が低下する。初期の腎臓血管収縮剤のアデノシンに対する応答はヌクレオチドの直接的な血管収縮剤機能によるのではなく、アデノシンとレニン‐アンギオテンシン系間の相互作用を含む。アデノシンは、心筋虚血に応答して反応性充血及び冠状動脈層の自動調節の主要な生理学的媒介として広く認められている。冠状動脈流の増大と平行して活性化され、心筋細胞受容器が主としてアデノシンＡ₁サブタイプのそれであり徐脈を伴うアデニル酸シクラーゼに結合しているアデノシンＡ₂受容器を冠状動脈内皮が有することが報告された。したがって、アデノシンは虚血の治療の独特な機構を提供する。アデノシンに対する心臓血管応答は、内生ヌクレオチドの迅速な吸収及び物質交代のために一時的である。これに対し、アデノシン類似物は物質交代の分解に対する抵抗がより大きく、動脈圧及び心拍数の変化を誘い出すと報告されている。２つの受容器サブタイプの選択度を変化させることを示す、いくつかの物質交代の安定したアデノシン類似物が合成された。アデノシン作用薬は一般的にはＡ₂ 受容器よりＡ₁受容器の選択性のほうが大きいことが示された。シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）及びR-フェニルイソプロピルアデノシン（R-ＰＩＡ）がＡ₁ 受容器の選択性が著しい標準的なアデノシン作用薬である（それぞれＡ₂／Ａ₁ 比＝７８０及び１０６）。これに対し、N-5′-エチルーカルボックスアミドアデノシン（ＮＥＣＡ）は強力なＡ₂受容器作用薬(Ki-12nM)であるが、Ａ₁受容器に対する親和性も等しい(Ki-6.3nM;Ａ₂／Ａ₁比＝1.87)。近年まで、Ａ₂受容器に対する親和性がＮＥＣＡより１０倍も小さいが、ＣＶ−１８０８が入手しうる最も選択的なＡ₂作用薬（Ａ₂／Ａ₁比＝０．１９）であった。近年の開発において、非常に強力で選択的なＡ₂作用薬（Ａ₁のKi＝３〜８nM；Ａ₂／Ａ₁比＝０．０２７〜０．０４２）である新規化合物が開示された。種々のN6-アリール及びN6-ヘテロアリールアルキル置換アデノシン、及び置換 -(2-アミノ及び2-ヒドロキシ)アデノシンが、心臓及び循環活性を含む種々の薬学活性を有すると文献に報告された。例えば、英国特許第１，１２３，２４５号、独国公開第２，１３６，６２４号、独国公開第２，０５９，９２２号、独国公開第２，５１４，２８４号、南アフリカ特許第６７／７６３０号、米国特許第４，５０１，７３５号、欧州特許広告第０１３９３５８号(N6-〔ジェミナルジアリール置換アルキル〕アデノシンの開示)、欧州特許願第８８１０６８１８．３号( N6-ヘテロ環式置換アデノシン誘導体が心臓血管拡張活性を示すことを開示)、独国公開第２，１３１，９３８号（アリール及びヘテロアリールアルキルヒドラジニルアデノシン誘導体の開示）、独国公開第２，１５１，０１３号(N6-アリール及びヘテロアリール置換アデノシンの開示)、独国公開第２，２０５，００２号（チエニルを含む置換基にN6-窒素を結合させた架橋環構造を含むN6-置換基を有するアデノシンの開示）及び南アフリカ特許第６８／５４７７号(N6-インドリル置換-2-ヒドロキシアデノシンの開示)を参照されたい。米国特許第４，９５４，５０４号及び欧州特許広告第０２６７８７８号には、一般的には、2-及び／又はN6-位がチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、及び二環式ベンゾ融合5-又は6-員環飽和ヘテロ環式低級アルキル誘導体を含むアリール低級アルキル基で置換されたアデノシンの炭素環状リボース類似物、及び薬学的に許容しうるそのエステルがアデノシン受容器作用薬の性質を示すことが開示されている。チエニル型の置換基を有するアデノシン類似物は、欧州特許広告第０２７７９１７号(2-[(2-[チエン-2-イル]アミノ]置換アデノシン)を含むN6-置換-2-ヘテロアリールアルキルアミノ置換アデノシンの開示)、独国公開第２，１３９，１０７号(N6-[ベンゾチエニルメチル]-アデノシンの開示)、ＰＣＴ第ＷＯ８５／０４８８２号(N6-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ-9-(D-リボフラノシル)-9H-プリンを含むN6-ヘテロ環式アルキル置換アデノシン誘導体が心臓血管拡張活性を示し、N6-キラルな置換基が増大した活性を示すことを開示)、欧州特許広告願第０２３２８１３号(N6-(1-置換チエニル)シクロプロピルメチル置換アデノシンが心臓血管活性を示すことを開示)、米国特許第４，６８３，２２３号(N6-ベンゾチオピラニル置換アデノシンが血圧降下性を示すことを開示)、ＰＣＴ第ＷＯ８８／０３１４７号及び同第ＷＯ８８／０３１４８号(N6-[2-アリール-2-(チエン-2-イル)]エチル置換アデノシンが血圧降下性を示すことを開示)、米国特許第４，６３６，４９３号及び同第４，６００，７０７号(N6-ベンゾチエニルエチル置換アデノシンが血圧降下性を示すことを開示) に記載されている。アデノシン-5′-カルボン酸アミドは、米国特許第３，９１４，４１５号に血圧降下剤及び抗アンギーナ剤としての有用性が開示されているが、米国特許第４，７３８，９５４号には、N6-置換アリール及びアリールアルキルアデノシン-5 ′-エチルカルボックスアミドが種々の心臓及び血圧降下性を示すことが開示されている。 N⁶-アルキル-2′-O-アルキルアデノシンは、欧州特許広告第０，３７８，５１８号及び英国特許願第２，２２６，０２７号に血圧降下性を有すると開示されている。N⁶-アルキル-2′,3′−ジ-O-アルキルアデノシンもまた米国特許第４，８４３，０６６号に血圧降下剤としての有用性が報告されている。アデノシン-5′-(N-置換)カルボックスアミド及びそれらのカルボキシレートエステル及びN1-オキシドは冠状動脈血管拡張剤であることが報告されている(St ein,et al.,J.Med.Chem．1980,23,313-319及びJ.Med.Chem．19(10),1180(1976)) 。アデノシン-5′-カルボックスアミド及びそれらのN1-オキシドもまた米国特許第４，１６７，５６５号に小動物毒として報告されている。アデノシンの抗脂肪分解活性は、Dole,V.P．によりJ.Biol.Chem.236(12),3125 -3130(1961)に記載されている。(R)-N⁶-フェニルイソプロピルアデノシンによる脂肪分解の抑制は、Westermann,E．らによりAdipose Tissue,Regulation and Me tabolic Function ,Jeanrenaud,B.and Hepp,D.Eds.,George Thieme,Stuttgart,47 -54(1970)に開示されている。N⁶-モノ及びジ置換アデノシン類似物は、米国特許第３，７８７，３９１号、同第３，８１７，９８１号、同第３，８３８，１４７号、同第３，８４０，５２１号、同第３，８３５，０３５号、同第３，８５１，０５６号、同第３，８８０，８２９号、同第３，９２９，７６３号、同第３，９２９，７６４号、同第３，９８８，３１７号及び同第５，０３２，５８３号に、抗脂肪分解性、抗過コレステロール血症活性、及び抗高脂質血症活性を有すると開示されている。アデノシン類似物に伴う報告された毒性、ＣＮＳ性及び心拍数の増加は、市販のアデノシ類似物の血圧降下剤／抗虚血剤の開発を妨げる困難に寄与するとされている。本発明は、予期せぬことに望ましい薬学的性質を有する、すなわち独特な治療力のある血圧降下剤、心臓保護剤、抗虚血剤、及び抗脂肪分解剤である、ある種の物質交代の安定したアデノシン作用薬、及びその誘導体に関する。発明の要約本発明の化合物は、式Ｉで記載されるか又はそれらの薬学的に許容しうる塩である。式中、ＫはＮ、Ｎ→Ｏ、又はＣＨであり、ＱはＣＨ₂又はＯであり、ＴはＲ₁Ｒ₂Ｎ−Ｃ＝Ｏ又はＲ₃Ｏ−ＣＨ₂であり、Ｘは直鎖状又は分枝鎖状のアルキレン、シクロアルキレン又はシクロアルケニレン基であり、それらの各々は任意に１個以上のＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、Cl、Ｆ、ＣＦ₃、又はＣＨ₃Ｏで置換されており、ＹはＮＲ₄、Ｏ又はＳであり、ａは０又は１であり、Ｚ₁はＮ、ＣＲ₅、（ＣＨ）_m-ＣＲ₅又は（ＣＨ）_m-Ｎであって、ｍは１又は２であり、Ｚ₂はＮ、ＮＲ₆、Ｏ又はＳであって、ｎは０又は１であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は独立してＨ、アルキル、アリール又はヘテロ環式であり、Ｒ_a及びＲ_bは独立してＨ、ＯＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルメルカプチル、チオアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、アシル、ハロゲン、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリール又はヘテロ環式であり、かつＲ′及びＲ″は独立してＨ、アルキル、アラルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリーロキシカルボニルであるか、又はＲ′及びＲ″が一緒にを形成してもよく、式中のＲ_cは水素又はアルキルであり、Ｒ_d及びＲ_eは独立して水素、アルキルであるか又はそれらに結合している炭素原子と一緒に1,1-シクロアルキル基を形成してもよく、Ｘが直鎖状アルキレンでＱが酸素の場合には、Ｚが２個以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式を表す。本発明は又、血圧降下に有効な量又は抗虚血に有効な量の前記式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を用いて高血圧症又は心筋虚血を特徴とする心臓血管の疾患を治療する方法、心臓保護量の前記式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を用いて虚血性損傷又は心筋梗塞の大きさを改善する方法、抗脂肪分解量の前記式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を用いて高脂質血症及び過コレステロール血症を治療する方法、及びそのような化合物の調製に使用する方法及び中間体に関する。詳細な説明前述及び本発明の記載のいたるところにも使用されているように、以下の用語は特に指示がないかぎり、以下の意味を有すると理解される。 “アシル”は、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル−Ｃ＝Ｏ基を意味する。好ましいアシル基は、アルキル基内に１乃至約６個の炭素原子を有する低級アルカノイルである。 “アルキル”は、直鎖状又は分枝鎖状の、連鎖中に約１乃至約２０個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を意味する。分枝鎖状とは、メチル、エチル又はプロピルのような低級アルキル基が直鎖状アルキル連鎖に結合していることを意味する。 “低級アルキル”は、１乃至約６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。 “アルキレン”は、１乃至約２０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状の２価の炭化水素連鎖を意味する。好ましいアルキレン基は、１乃至約６個の炭素原子を有する低級アルキレン基である。最も好ましいアルキレン基は、メチレン、エチレン、エチルエチレン、メチルエチレン及びジメチルエチレンである。 “シクロアルキレン”は、約４乃至約８個の炭素原子を有する1,2-又は1,3-の２価の炭素環式基を意味する。好ましいシクロアルキレン基には、4,5-cis-又は trans-シクロヘキセニレン、1,2-シクロヘキサニレン及び1,2-シクロペンチレンが含まれる。 “任意に置換された”は、１個以上の置換基が存在してもしていなくてもよいことを意味する。 “アルキルアミノ”は、１個又は２個のアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。好ましい基は低級アルキルアミノ基である。 “アルキルカルバモイル”は、１個又は２個のアルキル基で置換されたカルバモイル基を意味する。低級アルキルカルバモイル基が好ましい。 “アルキルメルカプチル”は、１個のメルカプチル基で置換されたアルキル基を意味する。メルカプチル低級アルキル基が好ましい。 “アルコキシ”は、“アルキル”が前述のようなアルキル−オキシ基を意味する。低級アルコキシ基が好ましい。代表的な基には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ及びn-ブトキシが含まれる。 “アルコキシアルキル”は、前述のようなアルコキシ基で置換された前述のようなアルキル基を意味する。 “アラルキル”は、アリール基で置換されたアルキル基を意味し、その際、“ アリール”はアルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプチル、アルキルメルカプチル、カルバルキル又はカルバモイルのような置換基１個以上で置換されたフェニル又は未置換フェニルを意味する。 “カルバルコキシ”は、ｎが１乃至約６である、式Ｃ_nＨ_2n+1ＯＨのアルコールでエステル化されたカルボキシル置換基を意味する。 “ハロゲン”（又は“ハロ”）は、塩素（クロロ）、フッ素（フルオロ）、臭素（ブロモ）、又はヨウ素（ヨード）を意味する。 “ヘテロ環式”は、環内の１個以上の原子が炭素以外の元素、例えばＮ、Ｏ又はＳである約４乃至約１０員環の構造を意味する。式Ｉの化合物のN6置換基を構成する代表的なヘテロ環式部分には以下のものが含まれる。好ましいヘテロ環式基には、置換基がアルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルバルコキシ、カルバモイル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプチル、アルキルメルカプチル又はニトロの群の一以上である、未置換及び置換チエニル、チアゾリル及びベンゾチアゾリル基が含まれる。 “ヒドロキシアルキル”は、ヒドロキシル基で置換されたアルキル基を意味する。ヒドロキシ低級アルキル基が好ましい。代表的な好ましい基には、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル及び3-ヒドロキシプロピルが含まれる。 “プロドラッグ”は、それ自体は生物学的に活性でも活性でなくてもよいが、物質交代、加溶媒分解、又はその他の生理学的手段により生物学的に活性な化学的物質に変換されうる化合物を意味する。 “心臓保護”は、心筋が心筋虚血に伴う虚血性損傷及び心筋梗塞を受けにくくする効果を言及する。 “虚血性損傷の改善”は、心筋虚血に伴う心筋層の虚血性損傷を予防したり減少させたりすることを意味する。 “心筋梗塞の大きさの改善”は、心筋虚血に伴う心筋梗塞の大きさの減少、又は心筋梗塞の予防を意味する。式Ｉの化合物は好ましくはキラルな（非対称）中心を含む。例えば、そのような非対称中心を有する好ましい化合物は、例えば、Ｘがイソプロピレンで、Ｒ又はＳの立体配置を有する化合物を含む。Ｒ配置が最も好ましい。本発明は個々の立体異性体及びそれらの混合物を含む。個々の異性体は、当業者に公知の方法又は本明細書に記載した方法により調製又は単離される。本発明の化合物は、遊離塩基の形、酸付加塩の形又は水和物として使用しうる。そのような形は全て本発明の範囲内である。酸付加塩は使用するのに扱いやすく便利な形である。実際に、塩の形で使用すると塩基の形で使用することになる。酸付加塩を調製するのに使用しうる酸には、好ましくは、遊離塩基と結合する際に薬学的に許容しうる塩、すなわち、遊離塩基により生ずる有利な血圧効果性、心臓保護、抗虚血性、及び抗脂肪分解性効果がアニオンによる副作用により損なわれないように、そのアニオンが薬学的投与量の塩において受容器に対して非毒性である塩を製造するものが含まれる。本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は好ましいけれども、例えば、精製及び確認のためにのみ塩が形成される場合、又はイオン交換により薬学的に許容しうる塩を調製する際の中間体として使用される場合に中間体としてのみそれ自体特定の塩が望ましい場合であっても、酸付加塩は全て遊離塩基源として有用である。本発明の範囲内の薬学的に許容しうる塩は以下の酸から誘導されるものである。塩酸、硫酸、燐酸、及びスルファミド酸のような無機酸、及び酢酸、くえん酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミド酸、キナ酸等のような有機酸。対応する酸付加塩には以下のものが含まれる。それぞれ塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、スルファミド酸塩、酢酸塩、くえん酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミド酸塩、キナ酸塩。本発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基を適する酸を含む水溶液又は水−アルコール溶液又はその他の適する溶媒中に溶解させ溶液を蒸発させることにより、又は有機溶媒中で遊離塩基と酸を反応させることにより（この場合には塩は直接単離するか、溶液を濃縮することにより得られる。）便宜的に調製される。式Ｉの範囲内には、一般的にN6-ヘテロ環式置換アデノシン、N6-ヘテロ環式置換炭素環状アデノシン（あるいは、ジヒドロキシ[N6-ヘテロ環式置換-9-アデニル]シクロペンタン）及びそれらのN-オキシド、及びN6-ヘテロ環式置換-N′-1- デアザアリステロマイシン（あるいは、ジヒドロキシ[N7-ヘテロ環式置換[4,5-b ]イミダゾピリジル]シクロペンタン）とみなしうる化合物が含まれる。式Ｉの範囲内には又、アデノシンの5′-アルキルカルボックスアミド誘導体、炭素環状アデノシン及び、シクロペンタン環の2-又は3-ヒドロキシル基又は、リボース部分を含む化合物の場合には、リボース環の2′-又は3′-ヒドロキシル基の一方又は両方が置換されている前記化合物の誘導体である1-デアザアリステロマイシンが含まれる。そのような誘導体は、高血圧症及び心筋虚血の治療に有用な、及び心臓保護及び抗脂質分解剤として生物学的に活性な化学物質を含みうるか又は、生理学的条件下で形成されるそのような生物学的に活性な化合物へのプロドラッグとして作用する。本発明の代表的な化合物には以下のものが含まれる。N6-[trans-2-(チオフェン-2-イル)シクロヘクス-4-エン-1-イル]アデノシン、N6-[trans-2-(チオフェン -3-イル)シクロヘクス-4-エン-1-イル]アデノシン、N6-[trans-2-(チオフェン-2 -イル)シクロヘクス-4-エン-1-イル]アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、N6-[2-(2′-アミノベンゾチアゾリル)エチル]アデノシン、N6-[2-(2′-チオベンゾチアゾリル)エチル]アデノシン、N6-[2-(6′-エトキシ-2′-チオベンゾチアゾリル)エチル]アデノシン、N6-[2-(2′-アミノベンゾチアゾリル)エチル]アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、N6-[2-(2′-アミノベンゾチアゾリル)エチル]炭素環状アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、N6-[2-(4′- メチルチアゾール-5′-イル)エチル]アデノシン、N6-[2-(2′-チアゾリル)エチル]アデノシン、N6-[(R)-1-(5′-クロロチエン-2′-イル)-2-プロピル]アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、N6-[2-(2′-メチル-4′-チアゾリル)エチル]アデノシン、N6-[(R)-1-メチル-2-(2′-ベンゾ[b]チオフェニル)エチル]アデノシン、N6-[2-(4″-メチル-5″-チアゾリル)エチル]炭素環状アデノシン-5′-N -エチルカルボックスアミド、N6-[2-(2″-チアゾリル)エチル]炭素環状アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、N6-[2-(4′-フェニル-2′-チアゾリル)エチル]アデノシン、N6-[(R)-1-(5″-クロロ-2″-チエニル)プロプ-2-イル]炭素環状アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、(-)-N6-[チオフェン-2″-イル )エタン-2-イル]炭素環状アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、N6-[1- (チオフェン-3-イル)エタン-2-イル]炭素環状アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、N6-[(R)-1-((チオフェン-2-イル)プロプ-2-イル)]炭素環状アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、N6-[1-(チオフェン-2-イル)エタン-2- イル]-N′-1-デアザアリステロマイシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、N6- [(R)-1-((チアゾ-2-イル)プロプ-2-イル)]アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、N6-[1-(チオフェン-2-イル)-2-メチルプロピル]アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、N6-[(R)-1-(5′-クロロチエン-2-イル)-2-ブチル]炭素環状アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、N6-[2-(4′-メチル-2′-チアゾリル)エチル]アデノシン、N6-[4′-フェニル-2′-チアゾリル)メチル]アデノシン、(-)-[2S-[2α,3α-ジメチルメチレンジオキシ-4-β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ]-9 -アデニル]シクロペンタン]-1-β-N-エチルカルボックスアミド、(2S)-2α,3α- ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ -9-アデニル]シクロペンタン]-1β-N-エチルカルボックスアミド、(2S)-2α,3α -ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン]-1β-N-エチルカルボックスアミド-N¹-オキシド、[1S-[1α,2β,3β,4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタン-カルボックスアミド、[1S-[1α,2β,3β,4α]]-4-[7-[[2-(3-クロロ-2-チエニル)-1-エチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタン-カルボックスアミド、[1S-[1α ,2β,3β,4α]]-4-[7-[[2-(2-チエニル)-1-イソプロピルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタン-カルボックスアミド、[1S-[1α,2β,3β,4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(3-クロロ-2-チエニル)-1-エチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2 ,3-ジヒドロキシシクロペンタン-カルボックスアミド、[1S-[1α,2β,3β,4α(S^* )]]-4-[7-[[2-(2-チエニル)-1-メチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタン-カルボックスアミド、[1S-[1α,2β,3β,4α]]-4-[7-[[2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-エチルエチル] アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタン-カルボックスアミド、(2S)-2α,3α-ビス-メトキシカルボニロキシ- 4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル] シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド、(2S)-2α,3α-ジヒドロキシ -4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル] シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミドエトキシメチレンアセタール、(2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2- チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド-2,3-カーボネート、(2S)-2α,3α-ビス-メチルカルバモイロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9 -アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド、タール、(2S)-2 α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル ]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックス-2,3-チオカーボネート、N⁶-[2-(3-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]-2′-O-メチルアデノシン、N⁶-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]-2′-O-メチルアデノシン、及びN⁶-[trans-5-(2-チエニル)シクロヘクス-1-エン-4-イル]-2 ′-O-メチルアデノシン。本発明の好ましい種類の化合物は、Ｒ′及びＲ″がＨである式Ｉにより記載される。本発明の別の好ましい種類の化合物は、N6-ヘテロ環式置換炭素環状アデノシンの5′-N-アルキルカルボックスアミド誘導体、換言すれば、ＫがＮで、ＱがＣＨ₂でかつＴがＲ₁Ｒ₂Ｎ−Ｃ＝Ｏである式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である。本発明の更に別の好ましい種類の化合物は、N6-ヘテロ環式置換-N′-1-デアザアリステロマイシンの5′-N-アルキルカルボックスアミド誘導体、すなわち4-[7 -[ヘテロ環アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-アルキル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボックスアミド、換言すれば、ＫがＣＨで、ＱがＣＨ₂ でかつＴがＲ₁Ｒ₂Ｎ−Ｃ＝Ｏである式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である。本発明の最も好ましい種類の化合物は、プリン又は1-デアザプリンのN6原子の α位にキラルな中心が存在することを特徴とする式Ｉの化合物を含むが、この種類の特定実施態様はN6-窒素のα位の炭素原子に結合したキラルなエチル基を特徴とする化合物を含む。特に好ましい種類の化合物は、N6-[1-低級アルキル-2-( 3-ハロチエン-2-イル)エチル]置換基を特徴とする。本発明の最も好ましい実施態様は、(-)-[2S-[2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6- [2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-(R)-メチルエチル]アミノ]-9-アデニル]シクロペンタン]-1β-エチルカルボックスアミド、(-)-[2S-[2α,3α-ジヒドロキシ- 4β-[N6-[1-(R)-エチル-2-(3-クロロ-2-チエニル)エチル]アミノ]-9-アデニル] シクロペンタン]-1β-エチルカルボックスアミド、[1S-[1α,2β,3β,4α(S^*)]] -4-[7-[[2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b ]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボックスアミド、[1S-[1α,2β,3β,4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(3-クロロ-2-チエニル)-1-エチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボックスアミド、及びそれらの薬学的に許容しうる塩である。本発明の化合物は公知の方法又は以下に記載する反応順序に従って調製しうる。本発明の化合物の調製に使用する出発物質は公知であるか又は市販されているか、又は公知の方法又は本明細書に記載した特定の反応スキームにより調製しうる。ＫがＮで、ＱがＯでかつＴがＲ₃Ｏ−ＣＨ₂である式Ｉの化合物は、市販の6-クロロプリンリボシドを以下に例示する種々のヘテロ環式アミンと反応させることにより調製しうる。ＫがＮで、ＱがＯでかつＴがＲ₁Ｒ₂Ｎ−Ｃ＝Ｏである式Ｉの化合物は、反応スキームＡの生成物を出発物質として同様に調製される。この反応においては、保護されたリボース環の2′-及び3′-ヒドロキシル基を有する6-クロロプリンリボシドを、例えばジョーンズ試薬のような酸化剤で処理し、生成した酸を選択されたアミンの存在下でジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＤＣ）又はＢＯＰ−Cl のいずれかで処理すると5′-アルキルカルボックスアミド誘導体が得られる。（Ｐ＝保護基）ＫがＮで、ＱがＣＨ₂でかつＴがＲ₁Ｒ₂Ｎ−Ｃ＝Ｏである式Ｉの化合物の適する出発物質は、ChenらによりTetrahedron Letters 30:5543-46(1989)に記載されたようにして調製しうる。あるいは、反応スキームＢをそのような出発物質の調製に使用しうる。反応スキームＢの実施においては、Chenらにより記載されたようにして調製した2,3-ジヒドロキシシクロペンチルアミンの4-エチルカルボックスアミド誘導体を3-アミノ-2,4-シクロロピリミシンと反応させる。次いでこの最初の反応の生成物を、閉環するのに十分な時間（約３０分乃至約４時間）、ジオキサン及びメトキシエタノール中で例えばホルムアミジンアセテートのようなアルデヒジルアミジンアセテートとともに加熱し、以下に記載したようにして種々のヘテロ環式アミンと反応しうる生成物を生成し、本発明の化合物を得る。反応の次数は重要ではない。例えば、反応スキームＢにおいて形成された中間体はヘテロ環式アミンと反応し、その後閉環することにより所望の最終生成物を得るであろう。本発明の化合物を形成するのに有用な種々のヘテロ環式アミンは、以下に記載する反応スキームＣ乃至Ｊ及び調製の実施例Ｂ乃至Ｇ、及び５０乃至７４に示される反応の一以上により調製しうる（Ｈet＝ヘテロ環式基；Ｈalo＝ハロゲン；Ｒ＝例えばＨ又は低級アルキル；Ｒ₁及びＹは前述のとおりである。）。前記反応スキームＩの反応順序は、本明細書において参考として導入されている関連情報を有する米国特許第４，３２１，３９８号に記載されている。実施例Ｂ１-（チオフェン-3-イル）エチルアミンの調製 3-チオフェンカルボックスアルデヒド（１mmol）、ニトロメタン（１．５mmol ）及びβ-アニリン（０．１mmol）をブタノール中で６時間反応させると3-ニトロビニレンチオフェンが得られ、このものをリチウムアルミニウム水素化物（２．５mmol）で還元すると所望の生成物アミンが得られる。前記実施例Ｂのチオフェン出発物質を、3-クロロチオフェンのような3-置換チオフェンに置換することにより、3-置換チエニルアルキルアミンが調製される。実施例Ｃ trans-2-（チオフェン-2-イル）シクロヘクス-4-エニルアミンの調製トルエン中の1,3-ブタジエン（５ml）及び2-ニトロビニレンチオフェン（７ｇ）の混合物を、封管中で一昼夜１４０℃に加熱する。得られるニトロシクロヘキセンを水素化（〜３５psi Ｈ₂）（５％Pd/CＭｅＯＨ）し、リチウムアルミニウム水素化物（２．５ｇ）で処理する。標準的な処理でtrans-2-（チオフェン-2- イル）シクロヘシルアミンのラセミ体が得られる。実施例Ｄ 2-置換チアゾールアミンの一般的な調製ベンゾイルクロライドとアミノエチルシアナイドを反応させるとN-ベンゾイルアミノエチルシアナインが得られ、このものをアンモニア中で硫化水素と反応させるとチオアミドが得られ、このものを適するα-ハロケトンと反応させると所望のチアゾールが得られる。５Ｎの塩酸で処理すると、保護基が除去されて所望のアミン生成物が得られる。実施例Ｅ 4-置換チアゾリルアミンの一般的な調製 2-(2′-メチル-4′-チアゾリル)エチルアミンの好ましい合成は、チオアセトアミドをエチルモノブロモアセトアセテートと反応させることによりチアゾールエステルを得、このものを好ましくはナトリウムボロハイドライドで還元してアルコールを得、このものをアミンに変換することにより実施する。アミンへの好ましい手段は、(i)ジエチルアゾジカルボキシレート、トリフェニルホスフィン及びフタルイミド及び(ii)ヒドラジン水和物を用いた処理を含む。 4-置換チアゾールの調製も又、置換チオアミドとエチルモノブロモアセトアセテートを反応させることにより前述の反応スキームを用いて実施してもよい。得られるチアゾールエステルのアミドへの変換はアンモニア水を用いて実施し、アミンはボランを用いて還元することにより形成される。2-(1,1-ジメチル-1′-チオフェニル)エチルアミンの代表的な調製は米国特許第４，３２１，３９８号に記載されている。前述の反応スキームＡ〜Ｉで得られる化合物又は中間体のジアステレオ異性体混合物は、当業者に公知の方法により単一のラセミ体又は光学的に活性な鏡像異性体に分離しうる。例えば、クロマトグラフィー、分別蒸留又は分別結晶化によりd-又は1-（タルトレート、ジベンゾイルタルトレート、マンデレート又は樟脳スルホネート）塩が得られる。実施例Ｆ (+)及び(-)trans-2-(チオフェン-2-イル) シクロヘクス-4-エニルアミンの調製 (S)-(+)-マンデル酸（０．５５当量）を実施例Ｃで調製したアミンのラセミ体（３．４ｇ）のイソプロパノール溶液に添加する。イソプロパノールから沈殿物を再結晶すると１．７８ｇの塩([α]_DRT＝＋４．１３(c＝１．３，ＭｅＯＨ))が得られる。中和した塩(飽和NaＨＣＯ₃)をＣＨ₂Cl₂で抽出し、乾燥(Na₂ＳＯ₄)及び濃縮すると一部が分割された遊離アミンが得られる。左旋性アミン([α]_DRT＝−２５．８(ｃ＝１．５４，ＭｅＯＨ))約１ｇをメタノール中で２ｇの1-(-)-ジベンゾイル酒石酸で処理し、得られる塩を処理すると０．６４ｇの左旋性アミン([α]_DRT＝−２８．８(ｃ＝１．６５，ＭｅＯＨ))が得られる。左旋性アミンのＭＰＴＡアミドの高磁場ＮＭＲ分析によれば９６％以上の鏡像異性体が明らかになった。濃縮された右旋性アミン混合物約１．６ｇをメタノール中で３．２ｇのd-(+)- ジベンゾイル酒石酸で処理する。処理後、０．８７ｇの右旋性アミンが得られる ([α]_DRT＝＋２５．８(ｃ＝１．６７，ＭｅＯＨ))。本発明のN6-ヘテロ環式置換アデノシン及び炭素環状アデノシンは、Ｋ、Ｐ、Ｑ及びＴが前述の定義のとおりである反応スキームＪにおいて以下に示す反応経路にしたがって、6-クロロプリンリボシド又は反応スキームＡ又はＢの生成物と種々のヘテロ環式アミンとを反応させることにより形成しうる。本発明のN6-ヘテロ環式置換-N′-アルキルデアザアリステロマイシンは、反応スキームＫに示すようにして調製しうる。プロドラッグとして作用しうる本発明の化合物には、リボース又はシクロペンタン環上のヒドロキシル基が式Ｉに関して定義したＲ′及びＲ″基で置換されている化合物が含まれる。これらは公知の方法で調製しうるが、以下の反応スキームＬに示す調製により例示される。例えば、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下でジヒドロキシ化合物をクロロホルメートエステルで処理すると、対応するビスカーボネートが得られる。アルコキシメチレンアセタールは、触媒量のp-トルエンスルホン酸の存在下で対応するオルトエステルで処理することにより調製しうる。カーボネートは1,1 ′-カルボニルジイミダゾールで処理することにより利用可能になり、チオカーボネートはチオカルボニルジイミダゾールで処理することにより利用可能になる。アルキル及びジアルキルカルバモイル誘導体は、それぞれ有機塩基の存在下で対応するアルキルイソシアネート又はジアルキルカルバモイルクロライドで処理することにより調製しうる。ＫがＮ→Ｏである、すなわちN-オキシドである本発明の化合物は、対応するアデノシン又は炭素環状アデノシンを、例えば酢酸中における過酸化水素による処理のような公知の方法により酸化することにより調製しうる。 2′-O-アルキル誘導体は、例えば適するヘテロ環式アミンを6-クロロ-9-(2′- O-メチル-β-D-リボフラノシル)-9H-プリンと反応させるような公知の方法により調製しうる。本発明の化合物を調製するのに使用される出発化合物及び中間体の官能基は、当業者に公知の一般的な保護基により保護しうる。アミノ及びヒドロキシル官能基の従来の保護基は、例えばT.W.Greene,“Protective Groups in Organic Synt hesis”,Wiley,New York(1984)に記載されている。ヒドロキシル基は、アシル誘導体のようなエステルとして、又はエーテルの形で保護しうる。隣接する炭素原子上のヒドロキシル基は、ケタール又はアセタールの形で有利に保護しうる。実際に、反応スキームＡ及びＢにおける出発物質の隣接する2′及び3′ヒドロキシル基は、2′,3′イソプロピリデン誘導体を形成することにより便宜的に保護される。保護されたヒドロキシル基は、例えば有機化学において一般的に使用される酸加水分解又はその他の加溶媒分解又は水添分解反応により戻しうる。本発明の化合物は合成後、典型的には、クロマトトロン上での中圧液体クロマトグラフィー(ＭＰＬＣ)、半径方向に加速された薄層クロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー又はシリカゲル又はFlorsilマトリックスを充填したカラムクロマトグラフィー、その後の結晶化により精製する。ＫがＮで、ＱがＯでかつＴがＲ₃Ｏ−ＣＨ₂である式Ｉの化合物の場合には、典型的な溶媒系には、クロロホルム：メタノール、酢酸エチル：ヘキサン、及びメチレンクロライド：メタノールが含まれる。溶出液はメタノール、エタノール、酢酸エチル、ヘキサン又はクロロホルムから結晶化しうる。ＫがＮで、ＱがＯでかつＴがＲ₁Ｒ₂Ｎ−Ｃ＝Ｏである式Ｉの化合物の場合には、典型的な溶媒系には、クロロホルム：メタノールが含まれる。溶出液は５０〜１００％のメタノール（水性）から結晶化しうる。ＱがＣＨ₂で、ＫがＮでかつＴがＲ₁Ｒ₂Ｎ−Ｃ＝Ｏである式Ｉの化合物の場合には、典型的な溶媒系には、メチレンクロライド：メタノールが含まれる。溶出液は、メタノール、エタノール又はヘキサンの存在下又は不在下で酢酸エチルから結晶化しうる。中和を必要とする化合物は重炭酸ナトリウムのような弱塩基で中和し、その後メチレンクロライド及びブラインで洗浄する。オイルとして精製される生成物は、最終結晶化の前にヘキサン／エタノールで粉砕する場合もある。本発明の別の面は、実質的に光学的に純粋な2-置換-2-アミノ-1-(ヘテロアリ- 2-又は3-イル)エタン誘導体を調製する改良方法に関する。2-(ヘテロアリール) エチルアミン及びそのアルキル及びフェニル誘導体は、ヘテロアリールホルムアルデヒドから調製された2-β-ニトロビニルヘテロアリール化合物の還元（例えば、W.Foye and S.Tovivich,J.Pharm.Scien.68(5),591(1979),S.Conde,et al.,J .Med.Chem.21(9),978(1978),M.Dressler and M.Joullie,J.Het.Chem.7 ,1257(19 70)を参照されたい。）、シアノメチルヘテロアリール化合物の還元（例えば、B .Crowe and F.nord,J.Org.Chem.15,81(1950),J.McFarland and H.Howes,J.Med.C hem．12,1079(1969)を参照されたい。）、2-(2-チエニル)プロピルアミドのHoff man分解反応（例えば、G.Barger and A.Easson,J.Chem.Soc．1938,2100を参照されたい。）、及び2-(2-チエニル)エチルパラトルエンスルホネートのアミン化（米国特許第４，１２８，５６１号）を含む種々の手段により調製された。本発明の方法は、キラルな2-置換エチレンオキシド誘導体をヘテロアリール化合物の2-又は3-イルアニオンと反応させ、立体特異性手段により前記反応で形成されたヒドロキシル基をアミノ基に変換することを含む。本発明の方法は以下の反応スキームＭに示される。式中、Ｓubは前記キラルなエチレンオキシド上の置換基を表し、Ｈetはヘテロ環式基を表す。当業者に公知の2-置換-2-アミノ-1-(ヘテロアリ-2-又は3-イル)エタン誘導体の調製法より本発明の方法のほうが有利である点は、光学的に純粋な異性体を得るためにその他の方法により分割しなければならないラセミ混合物の調製と比較して、実質的に光学的に純粋な誘導体を直接調製するということである。好ましい種類の本発明の方法は、ヘテロアリ-2-又は3-イル基が置換又は未置換チエン-2-又は3-イル又は置換又は未置換ベンゾチオフェン-2-又は3-イル基である方法である。更に好ましい種類の本発明の方法は、前記アニオンが、非プロトン有機溶媒中で、2-又は3-位に水素置換基を有する置換又は未置換チオフェン又はベンゾチオフェンを有機金属塩基と反応させることにより形成される方法である。別の更に好ましい種類の本発明の方法は、前記キラルな2-置換エチレンオキシドが、アルキル、アリール、トリハロメチル、及びベンジロキシからなる群から選択された基で2-位を置換する方法である。最も好ましい種類の本発明の方法は、前記有機金属塩基がアルキルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドであり、前記非プロトン有機溶媒がテトラヒドロフラン、エーテル、ヘキサン、又はそのような溶媒の混合物であり、かつ前記キラルな2-置換エチレンオキシドが2-アルキルエチレンオキシド誘導体である方法である。立体特異的にヒドロキシル基をアミノ基に変換する手段は当業者に公知である（例えば、Mitsunobu,Synthesis 1981(1),1を参照されたい。）。 (R)-又は(S)-2-置換-2-ヒドロキシ-1-ヘテロアリールエタン誘導体は、出発物質として対応する(S)-又は(R)-2-置換エチレンオキシド誘導体を使用することにより前述のように直接形成しうるが、所望であれば、得られる(R)-又は(S)-2- 置換-2-ヒドロキシ-1-ヘテロアリールエタンはヒドロキシル基における立体配置を逆にするために当業者に公知の手段によりそれぞれ対応する(S)-又は(R)-2-置換-2-ヒドロキシ-1-ヘテロアリールエタン誘導体にしうることは明らかである（例えば、Mitsunobu,Synthesis 1981(1),1を参照されたい。）。本発明の方法の特定の実施態様は、(a)2-又は3-位に水素置換基を有する置換又は未置換チオフェン又はベンゾチオフェンを、テトラヒドロフラン及びヘキサンの混合物中、低温、例えば約−３０℃で前記チオフェン又はベンゾチオフェンのアニオンを形成するのに十分な時間ブチルリチウムで処理し、(b)その後(S)- 又は(R)-2-アルキルエチレンオキシドを添加して、混合物を高温、例えば約０℃ に対応する(R)-又は(S)-2-置換-2-ヒドロキシ-1-チエニル又はベンゾチオフェニルエタン誘導体を形成するのに十分な時間保持し、かつ(c)その後立体特異的手段により前記エタン誘導体のヒドロキシル基をアミノ基に変換する方法である。本発明の方法を以下の実施例５０乃至７４により更に例示して説明する。実施例１乃至３は、以下に記載する本発明の化合物の調製に使用する前駆物質の調製を記載する。実施例１ 6-クロロ-2′,3′-ジメチルメチレンジオキシ-N-5′-エチルカルボックスアミドアデノシンの調製工程1:6-クロロプリンリボシドの2′,3′-ジメチルメチレン誘導体 6-クロロプリンリボシド(３１．５ｇ)、トリエチルオルトホルメート（７３（ml）及びTsＯＨ（１９．８ｇ）を室温において６００mlのアセトン中で２時間攪拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと一緒にして飽和NaＨＣＯ₃ 溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥(Na₂ＳＯ₄)及び濃縮すると、白色固体として6-クロロプリンリボシドの2′,3′-ジメチルメチレン誘導体が得られる。工程２：6-クロロ-2′,3′-ジメチルメチレンジオキシアデノシン-5′-カルボン酸工程１の生成物（１０ｇ）をJones酸化させ、２．５％のNaＯＨ溶液を用いて酢酸エチルから酸を抽出し、水性部分を酢酸エチルで洗浄し、濃ＨClで酸性化して酢酸エチルで抽出した。橙色の層をＨ₂Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥(Na₂ ＳＯ₄)、濾過及び真空中で濃縮すると、所望の5′-カルボン酸が得られる。工程3：6-クロロ-2′,3′-ジメチルメチレンジオキシ-N-5′-エチルカルボックスアミドアデノシン工程２の生成物（５．７ｇ）を、室温において２０分間１００mlのメチレンクロライド中でＢＯＰ−Cl（ビス-(2-オキソ-3-オキサゾラジニル)ホスフィン酸クロライド）（４．２６ｇ）及びトリエチルアミン（２．３３ml）とともに攪拌する。エチルアミン（３．４６ｇ）を溶液に添加し、室温において２時間攪拌する。橙色の部分を希ＨCl溶液、希NaＯＨ、Ｈ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na₂ ＳＯ₄)させるとフォームとして最終生成物が得られる。実施例２ (+)-2S-[2α,3α-ジメチルメチレンジオキシ]-4β-[6-クロロ -9-アデニル]シクロペンタン-1-β-N-エチルカルボックスアミドの調製工程１:5,6-ジメチレンジオキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン (Aldrich)又はCermak and Vince,Nucleic Acid Chemistry,Improved and Ne w Synthetic Procedures，Methods and Techniques,Part Three,page26(J.Wiley 1986)の方法に従って調製した5,6-ジヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン（２３．５ｇ）を、2,2-ジメトキシプロパン（１８５ml）及びp-トルエンスルホン酸（５．２５ｇ）を含むアセトン（１５０ml）に溶解させ、混合物を１０分間還流し、冷却し、NaＨＣＯ₃（９．３ｇ）で処理して真空濃縮する。残留物をＣＨ₂Cl₂に溶解させ、ブラインで洗浄し、MgＳＯ₄上で乾燥させて溶媒を蒸発させるとオイルが得られる。オイルをクロマトグラフィーSiO₂（４：１酢酸エチルヘキサン）で分離すると褐白色の固体（融点１５３〜１５４℃）１７．０ｇ（６３％）が得られる。工程２：(+)-4β-アミノ-2α,3α-ジメチレンジオキシシクロペンタン-1β-N- エチルカルボックスアミド (A)工程１で調製した5,6-ジメチレンジオキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン（５ｇ）を１４０℃において約７時間エチルアミン（１５ml）で処理する。得られる生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Cl₂／ＣＨ₃ ＯＨ／N,N-ジメチルエチルアミン，９０／７／３）で精製すると、(±)-4β-アミノ-2α,3α-ジメチレンジオキシシクロペンタン-1β-エチルカルボックスアミド（５．８ｇ）が得られる。 (B)(A)に記載したようにして調製したアミンラセミ体（１３．１ｇ）をD-ジベンゾイル酒石酸（２１．６ｇ）で処理すると、１５．１ｇの鏡像異性体的に純粋な塩([α]_DRT＝＋７０．１(ｃ＝１．７７，ＣＨ₃ＯＨ))が得られる。塩を１０％のNaＯＨ水溶液に溶解させ水性層を酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgＳＯ₄上で乾燥させて溶媒を蒸発させると、光学的に純粋な化合物([α]_DRT＝＋３１．４(ｃ＝１．４０，ＭｅＯＨ))が得られる。工程３：４-β-(3-アミノ-4-クロロ-2-ピリミジニルアミノ)-2,3-ジメチレンジオキシシクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミドトリエチルアミン（３ml）を含むn-ブタノール（７０ml）中還流温度で約１４時間、工程２の(B)で調製した(+)-4β-アミノ-2α,3α-ジメチレンジオキシシクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド（２．１０ｇ）と3-アミノ-2,4- ジクロロピリジン（１．５ｇ）とを縮合させ、その後真空中で溶媒を除去するとオイルが得られ、このものを酢酸エチルに溶解させ、NaＨＣＯ₃水溶液で洗浄する。有機抽出物をNa₂ＳＯ₄上で乾燥させ真空中で濃縮すると光学的に純粋な化合物([α]_DRT＝＋１５．８(ｃ＝４１．４８，ＣＨ₃ＯＨ))が得られる。工程４： (+)-4β-(3-アミノ-4-クロロ-2-ピリミジニルアミノ)-2α,3α-ジメチレンジオキシシクロペンタン（２．１０ｇ）、ホルムアミジンアセテート（１．８５ｇ）のメトキシエタノール（２ml）溶液及びジオキサン（８０ml）を７０℃において約３時間攪拌する。混合物を室温に冷却し、真空中で溶媒を除去する。残留物を酢酸エチルに溶解させ、NaＨＣＯ₃水溶液及びブラインで洗浄し、有機抽出物をNa₂ＳＯ₄上で乾燥させ、真空中で濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド／メタノール，９５：５）で精製すると、純粋な(+)-[2α,3α-ジメチルメチレンジオキシ]-4β-[6-クロロ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド（１．４５ｇ）が得られる。あるいは、実施例３に例示した反応スキームにより光学的に純粋な2α,3α-二保護ジオキシ4β-6-置換-9-アデニルシクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド誘導体が調製されうる。実施例３ 2S-[2α,3α-シクロヘキシリデンジオキシ]- ４β-[N6-(2-チエンエタン-2-イル)-9-アデニル] シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミドの調製工程１：４β-エチレン-2α,3α-[シクロヘキシリデンジオキシ]シクロペンタノン Borchardt et al.J.Org.Chem.1987,52,5457の方法にしたがって調製した(-) -2α,3α-[シクロヘキシリデンジオキシ]-4-シクロペンテノン（２．９５ｇ）をＴＨＦ（５ml）溶液として、ビニルマグネシウムブロマイド（１５．２mmol）及びCuＩ（１５．２mmol）の混合物のＴＨＦ（１００ml）溶液に添加する。この混合物を不活性雰囲気中−７８℃に約２時間保持し、０℃に温めて飽和ＮＨ₄Cl水溶液で反応を停止する。有機層をブラインで洗浄し、MgＳＯ₄上で乾燥させて真空中で濃縮すると黄色のオイルが残る。このものをフラッシュクロマトグラフィー（メチレンクロライド，１００％）で精製すると、オイルとして所望の化合物が２．９ｇ得られる。工程２：４β-エチレン-1-β-ヒドロキシ-2α,3α-[シクロヘキシリデンジオキシ]シクロペンタンジイソブチルアルミニウム水素化物の１Ｍテトラヒドロフラン溶液３．９５ mlをＴＨＦ（７５ml）及び工程１で調製したケトン（０．７３ｇ）の溶液に添加し、−７８℃に冷却する。混合物を−４０℃に約２．５時間加熱し、２ＮのNaＯＨ（５ml）で処理し、室温に温めて約１．５時間攪拌する。水性層をジエチルエーテルで抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgＳＯ₄上で乾燥させて真空中で濃縮すると黄色のオイルが残る。このものをフラッシュカラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド／メタノール，９５：５）で精製すると、粘性オイルとして純粋な化合物が０．６５ｇ得られる。工程３：４β-エチレン-1β-トリフルオロメタンスルホニル-2α,3α-[シクロヘキシリデンジオキシ]シクロペンタン４β-エチレン-1β-ヒドロキシ-2α,3α-[シクロヘキシリデンジオキシ]シクロペンタン（０．６５ｇ）のメチレンクロライド（５ml）及びピリジン（０．２４ml）溶液を、トリフルオロメチルスルホニル無水物（０．４９ml）のメチレンクロライド（２５ml）攪拌溶液にアルゴン雰囲気下０℃において添加する。約２０分後、ブラインを反応混合物に添加し、有機層をNa₂ＳＯ₄上で乾燥させ溶媒を真空中で除去すると、橙色のオイルとして所望の生成物が得られる。このものは更に精製することなく使用される。工程４：１-β-エチレン-[2α,3α-シクロヘキシリデンジオキシ]-4-β-[N6-( 2-チエニルエタン-2-イル)-9-アデニル]シクロペンタン N6-チオフェニルエチルプリン（２．１３ｇ）、NaH(５０％オイル分散液，０．３５ｇ)及び18-クラウン-6（０．１５ｇ）のＤＭＦ（６０ml）溶液を、工程３で調製した4β-エチレン-1β-トリフルオロメタンスルホニル-2α,3α-［シクロヘキシリデンジオキシ］シクロペンタンのＤＭＦ（２ml）溶液に０℃において添加する。混合物を０℃において約８時間攪拌し、飽和ＮＨ₄Clで反応を停止し、溶媒を真空中で除去し、残留物に酢酸エチル（１００ml）とブラインを一緒にする。有機層をMgＳＯ₄上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（メチレンクロライド／メタノール，９９：１）で精製すると、純粋な生成物が０．８５ｇ得られる。工程５：2S[2α,3α-シクロヘキシリデンジオキシ]-4β-[N6-(2-チエニルエタン-2-イル)-9-アデニル]シクロペンタン-1-β-N-エチルカルボックスアミド１β-エチレン-[2α,3α-シクロヘキシリデンジオキシ]-4-β-[N6-(2-チエニルエタン-2-イル)-9-アデニル]シクロペンタン（０．３２ｇ）のベンゼン（２ ml）溶液を、過マンガン酸カリウム（０．２９ｇ）及び18-クラウン-6（０．０１６ｇ）のベンゼン溶液に０℃において添加する。反応混合物を室温に約６時間保持し、NaＯＨの５％水溶液（１５ml）を添加し、水性層をCelite（登録商標）により濾過し、１ＮのＨClでpHを５にし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をMgＳＯ₄上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、黄色のオイルとして０．１ｇの[2α,3α-シクロヘキシリデンジオキシ]-4β-[N6-(2-チエニルエタン-2- イル)-9-アデニル]シクロペンタン-1-β-N-エチルカルボキシレートが得られ、このものをジシクロヘキシルカルボジミド（ＤＤＣ）（０．０４４ｇ）を含むメチレンクロライド（４ml）に溶解させる。エチルアミン（０．４ml）を室温で約１８時間攪拌させている混合物に添加し、溶媒を真空中で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（メチレンクロライド／メタノール，９８：２）で精製すると、純粋な生成物が０．０７７ｇ得られる。実施例４ N6-[trans-2-(チオフェン-2-イル)シクロヘクス-4-エン-1-イル] アデノシンの調製２０mlのエタノール中に前述の実施例Ｃに記載した方法により調製したtrans- 2-(2′-チオフェニル)-シクロヘクス-4-エニルアミン（０．３ｇ）、6-クロロプリンリボシド（０．２８ｇ）及びトリエチルアミン（０．２７ml）を溶解させた溶液をアルゴン雰囲気下で一昼夜還流温度に加熱する。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去し、残留物をＭＰＬＣ（クロロホルム：メタノール；９５：５）により精製した後、約８０℃において真空乾燥すると、固体として融点が１０５〜１１０℃で元素分析値がＣ₂₀Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₄Ｓの最終生成物が得られる。実施例５ N6-[trans-2-(チオフェン-2-イル)シクロヘクス-4-エン-1-イル] アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミドの調製工程１： (+)trans-2-(チオフェン-2-イル)シクロヘクス-4-エニルアミン及び6-Cl-ＮＥＣＡの2′,3′-ジメチルメチレンジオキシ誘導体を実施例４に記載した条件下で反応させると、最終生成物の2′,3′-ジメチルメチレンジオキシ誘導体が得られる。工程２：所望の生成物の2′,3′-ジメチルメチレンジオキシ誘導体を室温において３０分間トリフルオロ酢酸／水（９０／１０）と混合し、混合物を重炭酸ナトリウム溶液にゆっくり注ぐことにより中和し、メチレンクロライドで抽出する。水性層をメチレンクロライドで抽出し、有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ濾過し、濾過された透明な溶液を蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（メチレンクロライド：メタノール，９：１）で精製すると、真空乾燥時に白色のガラス様フォームとして、融点が１１２〜１１７℃で元素分析値がＣ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₄Ｓの最終生成物が得られる。実施例６ (-)-[2S-[2α,3α-ジヒドロキシ-4-β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R) -1-メチルエチル]アミノ]-9-アデニル]シクロペンタン]-1-β-N- エチルカルボックスアミドの調製工程１：実施例２に記載したようにして調製した光学的に純粋な(+)-[2S-[2α,3α- ジメチル-メチレンジオキシ]-4-β-(6-クロロ-9-アデニル)]シクロペンタン-1- β-N-エチルカルボックスアミド、及び実施例４に記載したようにして調製した2 ′R-(5-クロロチエン-2-イル)-2-プロピルアミン([α]_DRT＝−１５．６(ｃ＝３．７，ＣＨ₃ＯＨ))を実施例４に記載したようにして一緒にすると、最終生成物の2,3-ジメチルメチレンジオキシ誘導体が得られる。工程２：工程１のジメチルメチレンジオキシ誘導体を５mlの５０％蟻酸水溶液中で還流温度に約３時間加熱する。冷却した反応混合物を蒸発させ、固体残渣にトルエンを添加し、溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、乾燥、濾過、及び蒸発させると、一昼夜オーブン乾燥させた後、融点が１８８〜４℃で、元素分析値がＣ₂₀Ｈ₂₅Ｎ₆ＳＯ₃Clで［α］_DRT＝−８６．４９（ｃ＝５．５，ＭｅＯＨ）の白色固体生成物（０．２４０ｇ）が得られる。実施例７〜２９，３１〜３４前述の実施例１乃至６の一般的な手順にしたがって、表１に示す本発明の化合物を調製した。実施例７乃至２１、３１及び３２においては、ヘテロ環式アミンを市販の6-クロロプリンリボシドと反応させた。実施例２２及び２３においては、ヘテロ環式アミンを6-クロロ-5′-N-エチルカルボックスアミドアデノシンと反応させた。実施例２４乃至３１、３３及び３４においては、ヘテロ環式アミンを（±）又は(+)-[2S-[2α,3α-ジメチル-メチレンジオキシ-4-β-(6-クロロ-9- アデニル)-シクロペンタン]-1-β-N-エチルカルボックスアミドと反応させた。実施例３０ (±)-N6-[1-(チオフェニル-2-イル)エタン-2-イル]-N′-1-デアザアリステロマイシン-5′-N-エチルカルボックスアミドの調製工程１：2-クロロ-3-ニトロ-4-[2-(2-チオフェニル)エチル]アミノピリジン 2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン（１．５ｇ）、2-アミノエチルチオフェン（１ｇ）及びトリエチルアミン（５ml）の混合物をＥｔＯＨ（６０ml）中で還流温度に加熱する。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させて残留物をシリカゲル（１０％ヘキサン／ＣＨ₂Cl₂）上でクロマトグラフィーにより分離すると所望の付加生成物が得られる。工程２：(±)1β-N-エチルカルボックスアミド-2α,3α-イソプロピリデンジオキシ-4β-[2-(3-ニトロ-4-[2-(2-チオフェニル)エチル]アミノピリジル)アミノ]シクロペンタン工程１のチオフェニルアミノピリジン（１．８mmol）、(±)1β-N-エチルカルボックスアミド-4β-アミノ-2α,3α-イソプロピリデンジオキシシクロペンタン（０．３ｇ）及びトリエチルアミン（０．３ml）の混合物をニトロメタン（１５ml）中で約５時間還流温度に加熱する。溶媒を除去し、残留物をメチレンクロライド中にとり、シリカゲル（２％メタノール／クロロホルム）上でクロマトグラフィーにより分離すると次の工程で使用される固体生成物が得られる。工程３：(±)1β-N-エチルカルボックスアミド-2α,3α-イソプロピリデンジオキシ-4β-[2-(3-アミノ-4-[2-(2-チオフェニル)エチル]アミノピリジル)アミノ]シクロペンタン工程２のニトロ化合物（０．３９ｇ）、Pd／Ｃ（０．０１ｇ）及びエタノール（７ml）の混合物を水素雰囲気下で約５時間攪拌する。触媒を濾過して濾液を蒸発させるとオイルが得られ、このものをflorisil（１０％メタノール／メチレンクロライド）上で精製すると固体として所望の生成物が得られる。工程４：(±)-N6-[1-(チオフェニル-2-イル)エタン-2-イル]-N′-1-デアザアリステロマイシン-5′-N-エチルカルボックスアミド工程３のアミノ化合物（０．３１ｇ）及びホルムアミジンアセテート（０．７２ｇ）の混合物のメトキシエタノール（３０ml）溶液を約３時間還流温度に加熱する。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させて水（５ml）及び蟻酸（５ml）を残留物に添加する。酸性混合物を５０℃に約５時間加熱した後、溶媒を除去して残留物をシリカゲル（１０％メタノール／メチレンクロライド）上でクロマトグラフィーにより分離するとオイルが得られ、このものを酢酸エチルから再結晶すると結晶固体として融点が１５５〜１５６℃の所望の生成物が得られる。光学的に純粋な化合物は、工程２のシクロペンタンアミンの＋又は−鏡像異性体を用いて調製する。実施例３５ (2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド-N¹-オキシドの調製 2S-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド（０．２５ｇ）及び氷酢酸（２０ml）の３０％過酸化水素（１リットル）溶液を室温において４日間攪拌し、混合物を真空中で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２０％メタノール／酢酸エチルで溶離して熱メタノールとともに攪拌し濾過すると、融点が＞２４０℃の所望の生成物が得られる。実施例３６ [1S-[1α,2β,3β,4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3- ジヒドロキシシクロペンタンカルボックスアミドの調製工程１：２-クロロ-4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-3-ニトロピリジンの調製実質的に実施例３０の工程１の手順を用い、フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、濃度勾配のある１０％乃至３０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離すると、2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチルアミンから所望の生成物が得られる。工程２：(-)-1β-N-エチル-2α,3α-イソプロピリデンジオキシ-4β-[4-[2-(5 -クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-3-ニトロ-2-ピリジル]アミノ-シクロペンタンカルボックスアミドの調製 2-クロロ-4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-3-ニトロピリジン（０．６８ｇ）、(-)-1β-N-エチル-2α,3α-イソプロピリデンジオキシ-4β-アミノシクロペンタンカルボックスアミド（０．３８１ｇ）、及びトリエチルアミン（０．８５ml）をエタノール（５０ml）中で一緒にし、混合物を約１８時間還流温度に加熱する。混合物を真空中で濃縮して粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、０．５％メタノール／メチレンクロライドで溶離させると所望の生成物が得られる。工程３：(-)-1β-N-エチル-2α,3α-イソプロピリデンジオキシ-4β-[3-アミノ-4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-2-ピリジル]アミノ-シクロペンタンカルボックスアミドの調製 (-)-1β-N-エチル-2α,3α-イソプロピリデンジオキシ-4β-[4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-3-ニトロ-2-ピリジル]アミノ-シクロペンタンカルボックスアミド（０．９０ｇ）、及び塩化錫(II)二水和物（２．１ｇ）をエタノール（２０ml）中で一緒にして混合物を７０℃に約３０分間加熱する。混合物を氷上に注ぎ、重炭酸ナトリウム水溶液でわずかにアルカリ性とし、水性層を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると次の工程で更に処理することなく使用される所望の生成物が得られる。工程４：[1S-[1α,2β,3β,4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボックスアミドの調製実質的に実施例３０の工程４の手順を用い、(-)-1β-N-エチル-2α,3α-イソプロピリデンジオキシ-4β-[3-アミノ-4-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1- メチルエチル]アミノ-2-ピリジル]アミノ-シクロペンタンカルボックスアミドから融点が１６４〜１６５℃の所望の生成物を調製する。実質的に実施例３０の手順を用い、適する出発物質から実施例の化合物を調製する。実施例３７ [1S-[1α,2β,3β,4α]]-4-[7-[[2-(3-クロロ-2-チエニル)-1-エチルエチル] アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタン-カルボックスアミド，融点７９〜８２℃ 実施例３８ [1S-[1α,2β.3β,4α]]-4-[7-[[2-(2-チエニル)-1-イソプロピルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタン-カルボックスアミド，融点７５〜８５℃ 実施例３９ [1S-[1α,2β,3β,4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(3-クロロ-2-チエニル)-1-エチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタン-カルボックスアミド，融点７５〜７８℃ 実施例４０ [1S-[1α,2β,3β,4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(2-チエニル)-1-メチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタン-カルボックスアミド，融点１５５〜６０℃。実施例４１ [1S-[1α,2β,3β,4α]]-4-[7-[[2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-エチルエチル] アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3- ジヒドロキシシクロペンタン-カルボックスアミドの調製実質的に実施例３６の手順を用い、2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-エチルエチルアミンから融点が７７〜８５℃の所望の生成物を調製する。実施例４２ (2S)-2α,3α-ビス-メトキシカルボニロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン- １β-N-エチルカルボックスアミドの調製 (2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド（０．５６ｇ）及びトリエチルアミン（０．５ml）及び4-ジメチルアミノピリジン（１mg）のテトラヒドロフラン（２５ml）溶液にメチルクロロホルメート（０．２１ml）を添加し、溶液を室温において１時間攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮する。粗生成物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶すると、融点が７４〜７６℃の所望の生成物が得られる。実施例４３ (2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミドエトキシメチレンアセタールの調製 (2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド（０．１４ｇ）、トリエチルオルトホルメート（３ml）及びp-トルエンスルホン酸（１mg）の溶液を還流温度に約１時間加熱し、次いで真空中で溶媒を除去する。残留物を酢酸エチルに溶解させ、溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５％メタノール／メチレンクロライドで溶離した後、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶すると、融点が６７〜７０℃の所望の生成物が得られる。実施例４４ (2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド-2,3-カーボネートの調製 (2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド（０．１７ｇ）及び1,1′‐カルボニルジイミダゾール（０．０７１ｇ）のベンゼン（５ml）溶液を５時間還流し、次いで６０℃において約１８時間攪拌する。溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５％メタノール／メチレンクロライドで溶離した後、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶すると、融点が８７〜８９℃の所望の生成物が得られる。実施例４５ (2S)-2α,3α-ビス-メチルカルバモイロキシ-4β一[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン- 1β-N-エチルカルボックスアミドの調製 (2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド（０．１６ｇ）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液にメチルイソシアネート（０．０５ml）及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7（１滴）を添加する。溶液を５０℃において約２．５時間攪拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈してブラインで洗浄する。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて真空中で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５％メタノール／メチレンクロライドで溶離した後、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶すると、融点が９７〜９９℃の所望の生成物が得られる。実施例４６ (2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド-2,3-チオカーボネートの調製 (2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド（０．３５ｇ）及びチオカルボニルジイミダゾール（０．１３４ｇ）のベンゼン（１０ml）の溶液を４５℃に約２時間加熱する。溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５％メタノール／ヘキサンで溶離した後、ヘキサンから再結晶すると、融点が１１５〜１１７℃の所望の生成物が得られる。実施例４７ N⁶-[2-(3-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]-2′-O- メチルアデノシンの調製 6-クロロ-9-(2′-O-メチル-β-D-リボフラノシル)-9H-プリン（欧州特許広告第０３７８５１８号におけるようにして調製）（０．２８ｇ）、2-(3-クロロ-2- チエニル)-(1R)-1-メチルエチルアミン（０．１６３ｇ）、及びトリエチルアミン（０．５ml）のエタノール（３０ml）溶液を約１８時間還流し、冷却して真空中で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１０％メタノール／メチレンクロライドで溶離した後、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶すると、融点が７５〜７６℃の所望の生成物が得られる。実施例４８ N⁶-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]-2′-O- メチルアデノシンの調製実質的に実施例４７の手順を用い、2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチルアミンから、融点が８４〜８５℃の所望の生成物を調製する。実施例４９ N⁶-[trans-5-(2-チエニル)シクロヘクス-1-エン-4-イル]-2′-O- メチルアデノシンの調製実質的に実施例４７の手順を用い、trans-2-(2-チエニル)シクロヘクス-4-エニルアミンから、融点が８６〜８９℃の所望の生成物を調製する。実施例５０ 1(R)-2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチルアミンの調製工程１：1(S)-2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-ヒドロキシ-1-メチルエタンの調製 2-クロロチオフェン（８．１７ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ml）溶液を −３０℃に冷却し、n-ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン（４３．０ml）溶液を滴下する。混合物を−３０℃において約１時間攪拌し、(S)-プロピレンオキシド（４．００ｇ）を添加し、混合物を０℃に温めてその温度で約３時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、エーテルで希釈し、層を分離する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、所望の生成物が得られる。工程２：1(R)-2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メチル-1-フタルイミドエタンの調製 1(S)-2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-ヒドロキシ-1-メチルエタン（８．８ｇ）、トリフェニルホスフィン（１３．１ｇ）、及びフタルイミド（７．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ml）溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（７．９ ml）を滴下する。溶液を約１８時間攪拌し、溶媒を真空中で除去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２０％ヘキサン／メチレンクロライドで溶離すると所望の生成物が得られる。工程３：1(R)-2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチルアミンの調製 1(R)-2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メチル-1-フタルイミドエタン（１３．０ g）をエタノール（７５ml）に溶解させ、ヒドラジン水和物（２．５ml）を添加し、混合物を還流温度で約１時間攪拌する。混合物を室温に冷却し、濾過により固体を除去し、濾液を真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解させ、この溶液を５Ｎの塩酸とともに攪拌する。層を分離し、水性層を１０％の水酸化ナトリウム溶液でpH＞１０に調整し、酢酸エチルで抽出する。有機溶液はブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、［α］_D ＝−２２．９６°（ｃ＝１１．５，メタノール）の所望の生成物が得られる。実施例５１ 1(R)-2-(2-チエニル)-1-メチルエチルアミンの調製工程１：1(S)-2-(2-チエニル)-1-ヒドロキシ-1-メチルエタンの調製実質的に実施例５０の工程１の手順を用い、チオフェンから所望の生成物を調製する。工程２：1(R)-2-(2-チエニル)-1-メチル-1-フタルイミドエタンの調製実質的に実施例５０の工程２の手順を用い、1(S)-2-(2-チエニル)-1-ヒドロキシ-1-メチルエタンから所望の生成物を調製する。工程３：1(R)-2-(2-チエニル)-1-メチルエチルアミンの調製実質的に実施例５０の工程３の手順を用い、1(R)-2-(2-チエニル)-1-メチル -1-フタルイミドエタンから、［α］_D＝−１５．６°（ｃ＝１，メタノール）の所望の生成物が得られる。実施例５２ 1(S)-2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチルアミンの調製工程１：1(S)-2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-ヒドロキシ-1-メチルエタンの調製 1(S)-2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-ヒドロキシ-1-メチルエタン（５．７０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ml）攪拌溶液にトリフェニルホスフィン（５．３４ｇ）及び安息香酸（２．４９ｇ）を添加する。ジエチルアゾジカルボキシレート（３．２２ml）を滴下し、混合物を室温において約１８時間攪拌する。溶媒を真空中で除去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３０％ヘキサン／メチレンクロライドで溶離すると、(R)-3-(5-クロロ-2-チエニル)-プロピルベンゾエートが得られる。エステル（３．９１ｇ）をジオキサン（５０ml）に溶解させ、２０％の水酸化ナトリウム水溶液（１５ml）を添加する。混合物を５５℃に３時間加熱し、真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチル（２００ml）にとり、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると所望の生成物が得られる。工程２：1(S)-2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチルアミンの調製実質的に実施例５０の工程２及び３の手順を用い、1(S)-2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-ヒドロキシ-1-メチルエタンから、［α］_D＝＋２１．７１°（ｃ＝１．１，メタノール）の所望の生成物を調製する。実質的に実施例５０、５１及び５２の手順を用い、適する出発物質から以下の化合物を調製する。実施例５３ 1(R)-2-(ベンゾチオフェン-2-イル)-1-メチルエチルアミン実施例５４ 1(S)-2-(2-チエニル)-1-メチルエチルアミン，α_D＝１５．５°（ｃ＝１，メタノール）実施例５５ 1(R)-2-(3-ブロモ-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン実施例５６ 1(R)-2-[5-(2-ピリジル)-2-チエニル]-1-メチルエチルアミン実施例５７ 1(R)-2-[5-(2-チエニル)-2-チエニル]-1-メチルエチルアミン実施例５８ 1(R)-2-(5-フェニル-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン実施例５９ 1(R)-2-(5-メトキシ-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン実施例６０ 1(R)-2-(5-メチル-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン実施例６１ 1(R)-2-(5-ブロモ-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン実施例６２ 1(R)-2-(5-ヨード-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン実施例６３ 1(R)-2-(5-メチルチオ-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン実施例６４ 1(R)-2-(5-メチルスルホニル-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン実施例６５ 1(R)-2-(5-エチル-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン実施例６６ 1(R)-2-(5-n-ヘプチル-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン実施例６７ 1(R)-2-(3-メチル-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン実施例６８ 1(R)-2-(4-メチル-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン実施例６９ 1(R)-2-(3-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン，α_D＝−６．１°（ｃ＝１，メタノール）実施例７０ 1(R)-2-(4-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン実施例７１ 1(R)-2-(3-クロロ-5-フェニル-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン実施例７２ 1(R)-2-(5-ブロモ-2-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン実施例７３ 1(R)-2-(4-メチル-5-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチルアミン実施例７４ 1(R)-2-(2,5-ジクロロ-3-チエニル)-1-メチルエチルアミン本発明の化合物は高血圧の治療のための血圧降下剤として有用である。それらはまた冠状動脈の血液流も増大させるので、心筋虚血の治療にも有用である。それらはまた心筋虚血に伴う心筋層の損傷の予防又は減少に有用な心臓保護剤として作用する。そしてそれらはまた高脂質血症及び過コレステロール血症の治療に有用な抗脂肪分解剤として作用する。本発明の範囲内の化合物は、哺乳動物におけるアデノシン受容器作用薬活性の決定のための標準Ａ₁/Ａ₂受容器結合検定において活性を示す。本発明の化合物の受容器結合親和性の決定に有用な代表的な試験方法を以下に記載する。Ａ．インビトロアデノシン受容器結合親和性の決定Ａ₁受容器結合親和性は、R.F.Bruns et al.,Mol.Pharmacol.,29:331(1986)の手順に従って、ラットの脳全体の膜調製を用い受容器からの³H-CHA（シクロヘキシルアデノシン）の配位子変位に基づいた競争検定[Research Biochemicals Inc .,Natick,Mass.]により決定した。非特異性結合は１mMのテオフィリンの存在下で評価した。Ａ₂受容器結合親和性は、ラットの脳の線条（striatum）からの膜を用い、受容器からの公知のＡ₂受容器‐特定のアデノシン作用薬である³H-CGS 21680の配位子変位に基づいて、同様な検定技術により決定した。非特異性結合は２０μm の2-クロロアデノシンの存在下で評価した。検定は、２５℃において一対のガラス試験管中で実施した。膜を添加するや否や管をうず状に動かし回転振盪器上で２５℃において６０分（Ａ₁検定）又は９０分（Ａ₂検定）培養した。培養中及び終了時近くに検定管を中途までうず状に動かした。Brandel Cell Harvestorを用い、２．４cmのGF/Bフィルターによる迅速な濾過により検定を停止した。試験管を冷たい５０mMのtris‐ＨCl（pH７．７又は７．４）で３回洗浄し、１５秒以内に濾過を完了した。湿った円形のフィルターを１０mlのAquasol II(New England Nuclear)を充填したガラス製のシンチレーションバイアル中に置いた。バイアルを回転振盪器上で一晩振盪させ、２分数えるために液体シンチレーション分析器に入れた。受容器結合のＩＣ₅₀値、すなわち本発明の化合物が放射線標識した標準化合物と置換される濃度が曲線のあてはめコンピュータプログラム(RS/1,Bolt,Beranek and Newman,Boston,MA)を用いて得られた。Ｂ．摘出したブタの冠状動脈におけるインビトロ血管弛緩の決定ブタの冠状動脈は地方の屠殺場から入手し、注意深く解剖しして脂肪、血液及び及び付着する組織を除去した。幅約２〜３mmの環状に切断して、暖かい（３７ ℃）酸素化した（Ｏ₂/ＣＯ₂:95%/5%）Krebs-Henseleit緩衝液を満たした、ステンレス鋼のロッドとエネルギー変換器の間にＬ字型のフックが取り付けられた水ジャケット組織浴（１０ml）に移した。Krebs緩衝液の組成は以下のとおりである。(mM):NaCl，１１８；KCl４．７；CaCl₂２．５；MgＳＯ１．２；ＫＨ₂ＰＯ₄ ，１．２；NaＨＣＯ₃,２５．０；及びグルコース，１０．０。環を５ｇの静止した緊張において９０分間周期的な緩衝変化と平衡させた。最適緊張を確認するために、３μMのＰＧＦ２αに暴露する前に、動脈環に３６mMのＫClを２回、１０ μmのＰＧＦ２αを１回満たした。筋肉の収縮がおこらない緊張が定常状態に達したときに、累積する投与量の本発明のアデノシン作用薬（通常ハーフロッグで１mM乃至１００μM）を浴に添加した。３μMのＰＧＦ２αにより達成された緊張を１００％とした。その他の値は全てその最大値の百分率として表した。弛緩のＩＣ₅₀値、すなわち本発明の化合物が緊張を５０％低下させる濃度を、前述の直線あてはめコンピュータプログラムを用いて決定した。Ｃ．平常の血圧の麻酔状態及び自然発生的な高血圧症のラットにおけるインビボ平均動脈血圧（ＭＡＰ）及び心搏数（ＨＲ）の決定１．麻酔したラット平常の血圧のラットをペントバルビタールナトリウム（５０mg/kg,腹腔内）で麻酔し、加熱した手術テーブルに置いた。カニューレを大腿部の動脈に挿入し、動脈の血圧を測定するようにし、試験化合物の静脈内投薬を容易にした。手術後１０分間動物を平衡させた。平均動脈血圧は連続して測定して記録し、心搏数は長期心搏計を動かす動脈血圧パルスを追跡した。ベースラインのパラメータを確立して記録した後、投与量を増大させながら（１、３、１０、３０、１００、３００及び１０００μg/kg）試験する本発明の化合物を静脈内に投薬した。各ラットには１種類の化合物を投薬した。化合物の心搏数及び平均動脈血圧を低下させる可能性を、心搏数又は動脈血圧を２５％低下させるのに必要な薬剤の投与量（ＥＤ₂₅）を決定することにより評価した。２．自然発生的な高血圧症のラット（ＳＨＲ）本発明の化合物の経口的血圧降下活性を正気の自然発生的な高血圧症のラットにおいて調べた。ラットをペントバルビタールナトリウム（５０mg/kg,腹腔内）で麻酔した。真ん中を切開することにより遠隔測定変換器をラットの腹部に移植した。変換器のカニューレを腹腔内の大動脈に挿入して、正気のＳＨＲにおける動脈血圧を直接測定した。変換器は腹壁に確保した。手術から回復した後（最低７日間）、ＳＨＲを受容プレート上に置き、変換器／伝達装置を始動させた。安定なベースラインを確立するために、抑制されていない正気のラットにおいて１．５時間心臓収縮、拡張期及び平均動脈血圧及び心搏数を記録した。次いで各ラットに１投与量の試験する本発明の化合物又はビヒクルを投与し、動脈血圧及び心搏数における変化を２０時間追跡して記録した。表２は、本発明の範囲内の代表的な化合物及び実施例６の工程１の化合物に関する生物学的活性の測定結果を示す。心臓への血液流が短時間（２乃至５分）妨げられ、その後血液流が回復（再灌流）する場合には、心臓への血液流が長時間（例えば３０分）妨げられる場合の損傷の発生に対して心臓は保護される。本発明の化合物は、心筋のプレコンディショニイグの心臓保護活性を模倣する化合物の能力を決定するのに使用する試験において活性を示す。本発明の化合物の心臓保護活性を決定するのに有用な典型的な試験方法を以下に記載する。ラットにおける心臓保護活性の決定１．一般的な外科的調製成熟したSpraque-Dawleyラットをイナクチン（１００mg/kg腹腔内）で麻酔した。気管に挿管し、小動物の呼吸器械により正の圧力で通気した。試験する本発明の化合物を投薬するために、大腿部の静脈及び動脈内にカテーテルを挿入し、それそれ血圧を測定した。胸部の筋肉上の胸郭の左側を切開し、筋肉をひっこませて第４肋間空間を暴露した。胸腔を開いて心臓を暴露した。左の主要な冠状動脈付近の心室壁よりある長さの4-0プロリン縫合糸を置き、ひきむすびを締めることにより冠状動脈を流れる血液流を妨げるのに使用した。パルス-Doppler流量プローブ（血液流を測定する装置）を心臓の表面に置き、冠状動脈が正確に確認されているのを確認した。実験中に左心室の機能を追跡するために、カテーテルは左心室にも置いた。２．プレコンディショニング及び試験方法心臓をプレコンディショニングするために、２分間冠状動脈を閉塞する（流れを妨げる）。次いでひきむすびを開放して３分間流れを回復（再灌流）させる。この閉塞／再灌流の手順を２回繰り返す。最後のプレコンディショニング作業完了後５分後に、３時間再灌流させる。本発明の化合物を試験する際には、閉塞／再灌流手順を実施する代わりに、３０分間閉塞する前に化合物を３０分間注入する。３時間の再灌流終了後、冠状動脈を再び閉塞して１mlのPatent Blue染料を左心室のカテーテルに投薬し、塩化カリウムの静脈注射により心臓を停止させる。この方法は心臓の正常な領域に染料を灌流させる。しかし、虚血された心臓の一部は染料を吸収しない（これは危険にさらされた領域、“危険領域”である）。梗塞寸法の分析のために心臓を迅速に除去する。梗塞寸法は、心臓を先端から底部まで１〜２mmの厚さに４〜５枚に薄く切ることにより測定する。薄片は１％のトリフェニルテトラゾリウムの溶液中で１５分間培養させる。この染料は生育可能な組織と反応し、赤れんが色に発現させる。梗塞された組織は染料とは反応せず青白くみえる。組織の薄片をビデオ像分析系内に置き、面積測定により梗塞寸法を決定する。心筋梗塞寸法について調べた本発明の化合物の効果を評価し、心臓保護活性の程度を定量するのに使用する。結果は、梗塞されている危険領域の百分率として得られる。前述の方法により本発明の範囲内の典型的な化合物を試験した結果を以下の表３に示す。本発明の化合物は、脂肪分解を抑制する化合物の能力を決定するのに使用する試験において活性を示す。本発明の化合物の抗脂肪分解活性を決定するのに有用な典型的な試験方法を以下に記載する。ラットの脂肪細胞における抗脂肪分解活性の決定１．副睾丸の脂肪パッドからの脂肪細胞の単離麻酔したラットから脂肪組織を除去し、培養媒体（１リットルのKrebs緩衝液中に２．０９ｇの重炭酸ナトリウム及び０．０４ｇのＥＤＴＡ、二ナトリウム塩）で２回すすぐ。各ラット（３００〜３５０ｇ）から約４mlの脂肪組織が得られる。脂肪組織（３５ml）をはさみで小さく切り、培養媒体（５０ml）で洗浄する。混合物を、針の代わりに小さな管が付いている５０mlのシリンジのバレルに注ぐ。水性層を排出させる。培養媒体による第二の洗浄はシリンジを通過させる。組織を１リットルのびん内の５０mlのコラゲナーゼ溶液（培養媒体（５０ml）中にコラゲナーゼ（９０mg）、ウシの血清アルブミン（ＢＳＡ）（５００mg）、及び０．１Ｍの塩化カルシウム溶液（１ml））に添加する。組織の消化を効果的にするために、９５％の酸素／５％の二酸化炭素の雰囲気下で３７℃において約６０分混合物を振盪する。分散した細胞を２層のチーズクロスを通して１００ml のプラスチックのビーカーに注ぐ。クロス内の未消化の凝集塊を培養媒体（２０ ml）で１回すすぐ。ビーカー内の細胞を室温において３００rpmの速度で３０秒間２本のプラスチック管内で遠心分離する。水性相を浮遊する脂肪細胞がルーズに充填された層の下から吸引して捨てる。１００mlのすすぎ液（培養媒体１００ ml当たりＢＳＡ１ｇ）を含む２５０mlのプラスチックのビーカーに脂肪細胞を穏やかに注ぐ。穏やかに攪拌した後遠心分離工程を繰り返す。次いで別のすすぎ液で洗浄する。細胞を集めて、目盛り付きシリンダーでその容量を評価する。脂肪細胞を検定緩衝液で２回希釈する（培養媒体（１２０ml）、ＢＳＡ（１．２ｇ）、ピルビン酸（１３mg））。２．インビトロ脂肪分解検定検定は、２０mlのプラスチックシンチーレションバイアル中で実施し、総検定量は４．２mlである。検定緩衝液（２．５ml）、希釈された脂肪細胞（１．５ ml）、及び試験される化合物の溶液（１２．３μL）。アデノシン作用薬（１２．３μl;濃度は変化）を振盪器中で１５分間培養させ、次いでノルエピネフリン溶液（４１．２μL）（１０nM、キャリヤー溶液中には、水（１００ml）、ＢＳＡ（４mg）、及び０．１ＭのＥＤＴＡ(２０μL)を含む）及びアデノシンデアミナーゼ(１μg/ml，４１．２μl)を用いて反応を開始する。６０分後バイアルを氷の上に置くことにより振盪器内で反応を停止する。各バイアルの内容物を１２ ×７５mmのガラス管に移し、８〜１０℃において３６００rpmの速度で２０分間遠心分離する。吸引により硬質の脂質層を除去し、水性層をグリセロールに関して評価する(試料４００μl)。試験溶液の代わりに水を用い、アデノシン作用薬不在下で絶対的な対照実験を実施する。本発明の化合物の試験結果を以下の表４に示し、絶対的な対照値に対する１μ Ｍ及び／又は０．１μＭの試験化合物のグリセロール生成の抑制％及びＥＣ₅₀値、すなわちグリセロール生成の５０％抑制に必要な試験化合物の濃度として報告する。比較のために、文献化合物であるN-シクロペンチルアデノシン(CPA)、N- エチルカルボックスアミドアデノシン(NECA)、R-フェニルイソプロピルアデノシン(R-PIA)、及び2-[[2-[4-[-(2-カルボックスエチル)フェニル]エチル]アミノ]- N-エチルカルボックスアミドアデノシン(CGS21680)に関する結果も示す。前述の方法により決定した、表４中の文献化合物のＡ₁及びＡ₂アデノシン受容器結合及び血管弛緩活性を以下の表５に示す。アデノシンの抗脂肪分解活性はＡ₁受容器サブタイプの活性化により達成される。CGS21680のようなＡ₂受容器サブタイプの選択的作用薬は抗脂肪分解活性を示さない。したがって、ある種のＡ₁選択的作用薬は所望の抗脂肪分解活性を示さないし、Ａ₂選択的作用薬は効果的な抗脂肪分解活性を示さないかもしれないが、混合作用薬である本発明の化合物は前述の両方の危険因子、すなわち高血圧症及び高脂質血症の効果的な治療に類なく適する。本発明の化合物は、高血圧、心筋虚血の患者の治療、又は心臓保護の治療又は抗脂肪分解治療を必要とする患者に通常経口的又は非経口的に投薬しうる。本明細書において使用される“患者”という用語は、ヒト及びその他の哺乳動物を含む。好ましくは塩の形である本発明の化合物は、いかなる便宜的な方法での投薬のためにも配合しうるし、本発明はヒト又は獣医の薬に使用するために適合する１種以上の本発明による化合物を含む薬学的組成物をその範囲内に含む。そのような組成物は、１種以上の薬学的に許容しうるキャリヤー又は賦形剤を用い従来の方法で配合しうる。適するキャリヤーには、希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体及び種々の非毒性有機溶媒が含まれる。組成物は、錠剤、カプセル、ハッカドロップ、トローチ、硬質キャンディ、粉末、水性懸濁液、又は溶液、注射溶液、エリキシル、シロップ等の形で配合しうるし、薬学的に許容しうる調剤を提供するために、甘味料、着香料、着色剤及び防腐剤を含む群から選択された薬剤を１種以上含みうる。特別なキャリヤー及びアデノシン作用薬のキャリヤーに対する割合は、化合物の溶解性及び化学的な性質、投薬様式及び標準的な薬学的な習慣により決定しうる。錠剤の製造においては、例えば、ラクトース、くえん酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び燐酸二カルシウムのような賦形剤及びデンプン、アルギン酸及びある種の複雑な珪酸塩のような種々の錠剤分解物質を、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑剤とともに使用しうる。カプセルの形の場合には、ラクトース及び高分子量のポリエチレングリコールが好ましい薬学的に許容しうるキャリヤーのなかで顕著である。経口的に使用する水性懸濁液を配合する場合には、キャリヤーは乳化剤又は懸濁剤でもよい。エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びクロロホルム及びそれらの組み合わせのような希釈剤はその他の物質と同様に使用しうる。非経口的な投薬の場合には、これらの化合物のゴマ油又は落花生油溶液又は懸濁液又は水性プロピレングリコール溶液、並びに本明細書に記載した可溶性の薬学的に許容しうる塩の滅菌水溶液を使用しうる。これらの化合物の塩の溶液は、筋肉内及び皮下注射による投薬に特に適する。純粋な蒸留水に溶解させた塩の水溶液を含む水溶液は、それらのpHを適切に調整すれば、そして適するように緩衝して、十分な含塩物又はグルコースで等張にして、加熱又は微小濾過により滅菌すれば静脈注射による投薬に適する。本発明の方法を実施するのに使用する投薬養生法は、改良が得られるまで最大治療応答を保証し、その後軽減が得られる最少有効量を保証するものである。したがって、一般的には投与量は、高血圧症の治療における血圧の低下、心筋虚血の治療における冠状動脈血液流の増大、心臓保護効果、すなわち心筋虚血に伴う虚血性損傷又は心筋梗塞の大きさの改善の発生、又は抗脂肪分解効果の発生において治療学的に有効なそれである。一般的には、経口的な投与量は約０．１乃至約１００mg/kg(好ましくは１乃至１０mg/kg)であり、静脈内投与量は約０．０１乃至１０mg/kg(好ましくは０．１乃至５mg/kg)であり、もちろん特定の場合の適する投与量の選択においては、患者の体重、一般的な健康状態、年齢及び薬剤に対する反応に影響を及ぼしうるその他の因子を考慮しなければならないことは心に止めておくべきである。本発明の化合物は、所望の治療学的反応を成就して支えるのに必要な頻度で投薬しうる。比較的多量でも少量でも迅速に反応して、殆ど又は全く持続した投薬を必要としない患者もいる。一方、特定の患者の生理学的要求に依存して１日に約１乃至４回の投与を必要とする患者もいる。通常、薬剤は１日に約１乃至４回経口的に投薬しうる。多くの患者は１日に約１乃至２回以下の投与を必要とすることが予想される。本発明は、緊急の場合に急性の高血圧症又は心筋虚血の患者、又は心臓保護又は抗脂肪分解治療の必要な患者に投薬しうる注射の形として有用であることも予想される。そのような治療は、その後活性化合物を静脈注射しうる。そのような患者へ注射する化合物の量は所望の治療学的反応を成就して保持するのに効果的であるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｈ 19/04 8615−4ＣＣ０７Ｈ 19/04 19/16 8615−4Ｃ 19/16 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者フィンクシンシアエイアメリカ合衆国ニュージャージー州 08833 レバノンケンジントンコート１ (72)発明者マイアーズマイケルアールアメリカ合衆国ペンシルバニア州 19606 リーディングリンカーンロード 205

Claims

【特許請求の範囲】１．下式で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。（式中、ＫはＮ、Ｎ→Ｏ、又はＣＨであり、ＱはＣＨ₂又はＯであり、ＴはＲ₁Ｒ₂Ｎ−Ｃ＝Ｏ又はＲ₃Ｏ−ＣＨ₂であり、Ｘは直鎖状又は分枝鎖状のアルキレン、シクロアルキレン又はシクロアルケニレン基であり、それらの各々は任意に１個以上のＣＨ₃、ＣＨ₃、ＣＨ₂、Cl、Ｆ、ＣＦ₃、又はＣＨ₃Ｏで置換されており、ＹはＮＲ₄、Ｏ又はＳであり、ａは０又は１であり、Ｚ₁はＮ、ＣＲ₅、（ＣＨ）_m-ＣＲ₅又は（ＣＨ）_m-Ｎであって、ｍは１又は２であり、Ｚ₂はＮ、ＮＲ₆、Ｏ又はＳであって、ｎは０又は１であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は独立してＨ、アルキル、アリール又はヘテロ環式であり、Ｒ_a及びＲ_bは独立してＨ、ＯＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルメルカプチル、チオアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、アシル、ハロゲン、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリール又はヘテロ環式であり、かつＲ′及びＲ″は独立してＨ、アルキル、アラルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリーロキシカルボニルであるか、又はＲ′及びＲ″が一緒にを形成してもよく、式中のＲ_cは水素又はアルキルであり、Ｒ_d及びＲ_eは独立して水素、アルキルであるか又はそれらに結合している炭素原子と一緒に1,1-シクロアルキル基を形成してもよく、Ｘが直鎖状アルキレンでＱが酸素の場合には、Ｚが２個以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式を表す。）２．前記Ｒ′及びＲ″がＨである請求の範囲第１項記載の化合物。３．前記Ｘが、任意に１個以上のＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、Cl、Ｆ、ＣＦ₃、又はＣＨ₃ Ｏで置換されている低級アルキレンである請求の範囲第２項記載の化合物。である請求の範囲第２項記載の化合物。５．前記Ｚが、置換又は未置換のチアゾリル基又は置換又は未置換のベンゾチアゾリル基である請求の範囲第２項記載の化合物。６．前記Ｘがアルキレン部分ＣＲ₉Ｈ-ＣＨ₂を表し、式中のＲ₉が水素、低級アルキル、ハロ、ハロ低級アルキル又は低級アルコキシである請求の範囲第４項記載の化合物。７．前記Ｒ₉が結合しているアルキレン炭素がキラル中心である請求の範囲第６項記載の化合物。８．前記Ｒ₉がメチル又はエチルである請求の範囲第７項記載の化合物。９．前記キラル中心が実質的にＲのみである請求の範囲第７項記載の化合物。 10．前記ＫがＮで、ＱがＣＨ₂で、かつＴがＲ₁Ｒ₂Ｎ−Ｃ＝Ｏである請求の範囲第１項記載の化合物。 11．前記ＫがＣＨで、ＱがＣＨ₂で、かつＴがＲ₁Ｒ₂Ｎ−Ｃ＝Ｏである請求の範囲第１項記載の化合物。 12．N6-[trans-2-(チオフェン-2-イル)シクロヘクス-4-エン-1-イル]アデノシン、N6-[trans-2-(チオフェン-3-イル)シクロヘクス-4-エン-1-イル]アデノシン、 N6-[2-(2′-アミノベンゾチアゾリル)エチル]アデノシン、N6-[2-(2′-チオベンゾチアゾリル)エチル]アデノシン、N6-[2-(6′-エトキシ-2′-チオベンゾチアゾリル)エチル]アデノシン、N6-[2-(4′-メチルチアゾール-5′-イル)エチル]アデノシン、N6-[2-(2′-チアゾリル)エチル]アデノシン、N6-[2-(4′-フェニル-2′ -チアゾリル)エチル]アデノシン、N6-[2-(4′-フェニル-2′-チアゾリル)メチル ]アデノシン、N6-[2-(4′-メチル-2′-チアゾリル)エチル]アデノシン、N6-[2-( 2′-メチル-4′-チアゾリル)エチル]アデノシン、N6-[(R)-1-メチル-2-(2′-ベンゾ-[b]-チオフェニル)エチルアデノシン、又は(-)-[2S-[2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N⁶-[2-(3-クロロ-2-チエニル)-1(R)-エチルエチル]アミノ]-9-アデニル ]シクロペンタン]-1β-エチルカルボックスアミド、又はその薬学的に許容しうる塩である請求の範囲第２項記載の化合物。 13．N6-[trans-2-(チオフェン-2-イル)シクロヘクス-4-エン-1-イル]アデノシン -5′-N-エチルカルボックスアミド、N6-[2-(2′-アミノベンゾチアゾリル)エチル]アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、N6-[(R)-1-(5′-クロロチエン-2′-イル)-2-プロピル]アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、N6-[( R)-1-((チアゾ-2-イル)プロプ-2-イル)]アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、又はN6-[1-(チオフェン-2-イル)-2-メチル-2-プロピル]アデノシン-5′ -N-エチルカルボックスアミド、又はその薬学的に許容しうる塩である請求の範囲第２項記載の化合物。 14．N6-[2-(4″-メチル-5″-チアゾリル)エチル]炭素環状アデノシン-5′-N -エチルカルボックスアミド、N6-[2-(2′-アミノベンゾチアゾリル)エチル]炭素環状アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、N6-[2-(2″-チアゾリル) エチル]炭素環状アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、(-)-[2S-[2α,3 α-ジヒドロキシ-4-β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチル]アミノ] -9-アデニル]シクロペンタン]-1-β-エチルカルボックスアミド、N6-[1-(チオフェン-2′-イル)エタン-2-イル]炭素環状アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、N6-[1-(チオフェン-3-イル)エタン-2-イル]炭素環状アデノシン-5′-N- エチルカルボックスアミド、N6-[(R)-1-((チオフェン-2-イル)プロプ-2-イル)] 炭素環状アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、又はN6-[(R)-1-(5″− クロロチエン-2-イル)2-ブチル]炭素環状アデノシン-5′-N-エチルカルボックスアミド、又はその薬学的に許容しうる塩である請求の範囲第２項記載の化合物。 15．(-)-[2S-[2α,3α-ジヒドロキシ-4-β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R) -1-メチルエチル]アミノ]-9-アデニル]シクロペンタン]-1-β-N-エチルカルボックスアミド、又はその薬学的に許容しうる塩である請求の範囲第２項記載の化合物。 16．(±)-N6-[1-(チオフェン-2-イル)-エタン-2-イル]-N′-デアザアリステロマイシン-5′-N′-エチルカルボックスアミド、[1S-[1α,2β,3β,4α(S^*)]]-4-[7 -[[2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-メチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタン-カルボックスアミド、[1S-[1α,2β,3β,4α]]-4-[7-[[2-(3-クロロ-2-チエニル)-1-エチルエチル] アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタン-カルボックスアミド、[1S-[1α,2β,3β,4α]]-4-[7-[[2-(2-チエニル)-1-イソプロピルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタン-カルボックスアミド、[1S-[1α,2β,3β ,4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(3-クロロ-2-チエニル)-1-エチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタン-カルボックスアミド、[1S-[1α,2β,3β,4α(S＊)]]-4-[7-[[2-(2-チエニル)-1-メチルエチル] アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタン-カルボックスアミド、又は[1S-[1α,2β,3β,4α]]-4-[7-[[2-(5-クロロ-2-チエニル)-1-エチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタン-カルボックスアミド、又はその薬学的に許容しうる塩である請求の範囲第２項記載の化合物。 17．(2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド-N¹-オキシド、又はその薬学的に許容しうる塩である請求の範囲第２項記載の化合物。 18．N⁶-[2-(3-クロロ-2-チエニル)-(IR)-1-メチルエチル]-2′-O-メチルアデノシン、N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]-2′-O-メチルアデノシン、又はN6-[trans-5-(2-チエニル)シクロヘクス-1-エン-4-イル]-2′-O-メチルアデノシン、又はその薬学的に許容しうる塩である請求の範囲第１項記載の化合物。 19．(2S)-2α,3α-ビス-メトキシカルボニロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン]-1β-N-エチルカルボックスアミド、(2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン]-1β-N-エチルカルボックスアミドエトキシメチレンアセタール、(2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド-2,3-カーボネート、(2S)- 2α,3α-ビス-メトキシカルバモイロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-( 1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン]-1β-N-エチルカルボックスアミド、又は(2S)-2α,3α-ジヒドロキシ-4β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ-9-アデニル]シクロペンタン-1β-N-エチルカルボックスアミド-2,3-チオカーボネート、又はその薬学的に許容しうる塩である請求の範囲第１項記載の化合物。 20．[1S-[1α,2β,3β,4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(3-クロロ-2-チエニル)-1-エチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボックスアミド、又はその薬学的に許容しうる塩である請求の範囲第１６項記載の化合物。 21．高血圧症又は心筋虚血が特徴である心臓血管の疾患を治療する組成物であって、前記組成物が血圧降下に有効な量の、又は抗虚血に有効な量の請求の範囲第１項記載の化合物及びその薬学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物。 22．心筋虚血に伴う虚血性損傷を改善するか又は心筋梗塞の大きさを減少させる組成物であって、前記組成物が心臓を保護する量の請求の範囲第１項記載の化合物及びその薬学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物。 23．哺乳動物において脂質の量、トリグリセリドの量、又はコレステロールの量を減少させる組成物であって、前記組成物が抗脂肪分解量の請求の範囲第１項記載の化合物及びその薬学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物。 24．(-)-[2S-[2α,3α-ジヒドロキシ-4-β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R) -1-メチルエチル]アミノ]-9-アデニル]シクロペンタン]-1-β-N-エチルカルボックスアミド、又はその薬学的に許容しうる塩を含む請求の範囲第２１項記載の組成物。 25．(-)-[2S-[2α,3α-ジヒドロキシ-4-β-[N6-[2-(5-クロロ-2-チエニル)-(1R) -1-メチルエチル]アミノ]-9-アデニル]シクロペンタン]-1-β-N-エチルカルボックスアミド、又はその薬学的に許容しうる塩を含む請求の範囲第２２項記載の組成物。 26．[1S-[1α,2β,3β,4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(3-クロロ-2-チエニル)-1-エチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボックスアミド、又はその薬学的に許容しうる塩を含む請求の範囲第２１項記載の組成物。 27．[1S-[1α,2β,3β,4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(3-クロロ-2-チエニル)-1-エチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボックスアミド、又はその薬学的に許容しうる塩を含む請求の範囲第２２項記載の組成物。 28．高血圧症の患者を治療する方法であって、効果的な血圧降下量の請求の範囲第１項記載の化合物を前記患者に投薬することを含む方法。 29．前記投薬される化合物が、(-)-[2S-[2α,3α-ジヒドロキシ-4-β-[N6-[2-(5 -クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ]-9-アデニル]シクロペンタン]-1-β-N-エチルカルボックスアミド、又はその薬学的に許容しうる塩である請求の範囲第２８項記載の方法。 30．心筋虚血の患者を治療する方法であって、効果的な抗虚血量の請求の範囲第１項記載の化合物を前記患者に投薬することを含む方法。 31．前記投薬される化合物が、(-)-[2S-[2α,3α-ジヒドロキシ-4-β-[N6-[2-(5 -クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ]-9-アデニル]シクロペンタン]-1-β-N-エチルカルボックスアミド、又はその薬学的に許容しうる塩である請求の範囲第３０項記載の方法。 32．患者の心筋虚血に伴う虚血性損傷又は心筋梗塞の大きさを改善する方法であって、効果的な心臓保護量の請求の範囲第１項記載の化合物を前記患者に投薬することを含む方法。 33．前記投薬される化合物が、(-)-[2S-[2α,3α-ジヒドロキシ-4-β-[N6-[2-(5 -クロロ-2-チエニル)-(1R)-1-メチルエチル]アミノ]-9-アデニル]シクロペンタン]-1-β-N-エチルカルボックスアミド、又はその薬学的に許容しうる塩である請求の範囲第３２項記載の方法。 34．前記投薬される化合物が、[1S-[1α,2β,3β,4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(3-クロロ-2-チエニル)-1-エチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル] -N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボックスアミド、又はその薬学的に許容しうる塩である請求の範囲第２８項記載の方法。 35．前記投薬される化合物が、[1S-[1α,2β,3β,4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(3-クロロ-2-チエニル)-1-エチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル] -N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボックスアミド、又はその薬学的に許容しうる塩である請求の範囲第３０項記載の方法。 36．前記投薬される化合物が、[1S-[1α,2β,3β,4α(S^*)]]-4-[7-[[2-(3-クロロ-2-チエニル)-1-エチルエチル]アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3 -イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボックスアミド、又はその薬学的に許容しうる塩である請求の範囲第３２項記載の方法。 37．高脂質血症又は過コレステロール血症の患者を治療する方法であって、効果的な抗脂肪分解量の請求の範囲第１項記載の化合物を前記患者に投薬することを含む方法。 38．キラルな2-置換エチレンオキシド誘導体をヘテロアリール化合物の2-又は3- イルアニオンと反応させ、立体特異性手段により前記反応において形成されたヒドロキシル基をアミノ基に変換させることを含む、実質的に光学的に純粋な2-置換-2-アミノ-1-(ヘテロアリ-2-又は3-イル)エタン誘導体を調製する方法。