CN1050381A - 被取代的异喹啉及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种新颖的取代的异喹啉化合物，
并一起揭示了新颖的2-苯基乙基酰胺，它可用作制
造异喹啉的前体或中间产物。该取代的异喹啉在拮
抗血小板活化因子(PAF)作用方面显示有活性。
Description
本发明涉及取代的异喹啉、含有该化合物的组合物及其使用方法以拮抗血小板活化因子的作用。
血小板活化因子（PAF）是体内活动的介体-一种如组胺，前列腺素和白细胞诱素的内分泌物。然而，不同于这些其他物质，PAF是一种磷脂，来自被鉴定细胞膜的第一种介体。PAF的结构式如下：
（n＝15，17）
PAF的俗名也叫作PAF-acether，系指该化合物是以乙酸酯基和醚的结构为特征。
PAF通过许多不同细胞类型而释放出来的，并产生一系列的生物活性（效能），包括血小板活化/凝集（第一个描述的性质，其名称由此而得），支气管收缩及血管渗透性增加。起始曾被建议作为炎症和在（过敏反应）的介体，但以后发现它包括了许多其他情况，其范围从脓毒性（败血）休克和早孕到免疫调节，PAF现在已被认为是细胞与细胞间沟通的主要药剂。
对在许多与此有牵连的情况下阐明PAF的作用曾作了一些努力，通过合成一些特定的以及化学上无关的PAF-拮抗物大大地有助于该工作。由于在许多情况下PAF的牵连到的事物的证据逐渐累积，因而提出了这种化合物可能存在的医疗用途。
这些使用PAF-拮抗物的可能迹象，其范围自使用于气喘和其他炎症和过敏反应病症到移植排异作用、休克状态如败血症、及肾的疾病。此外，PAF在早孕方面的牵连关系指出了对不育症的治疗方法以及节育避孕的新途径，而PAF的类似物看来有可能用于癌症和高血压的治疗。
PAF或PAF-acether拮抗物，它发展至今主要归纳为四种不同类别：
PAF类似物，它包括非限定的骨架和限定的骨架两种类型，后者是由PAF结构网络的环合而制成;天然产物如萜烯（如银杏酚酸酐）、木酚素和霉菌发酵制品;合成化合物，主要为吡唑并噻唑类似物;以及已知的用于其他目的的药剂，包括三唑并苯并二氮杂 的影响精神的药剂和钙通道阻塞剂。下面典型在已有技术PAF拮抗物的说明得自P.J.Barnes等人的J.Aller.Clin.Immunol.，81（5）：919-934（1988）;也可参见P.Braquet和J.J.Godfroid，Trends in Pharmacological Sciences，7（10）：397-403（1986）：
除了前述的之外，一种最近发展的PAF-类似物型式的拮抗物SRI63-675，揭示于D.A.Handley等人的《血栓形成和止血法》（Thrombosis and Haemostasis）57（2）：187-190（1987）中，它具有以下结构式：
具有PAF抑制活性的某些二酮哌嗪衍生物最近已由微生物源中被分离出来，包括一种链霉菌属细菌的代谢产物。N.Shimazaki等人，《医药化学杂志》（J.Med.Chem）30：1706-1709（1987）。
人们正在积极寻找一种新的、更有效的PAF拮抗物，特别是其合成型式。
本发明涉及以取代的异喹啉为基础的化合物的新类别，并具有以下一般结构式：
其中，
R2＝H，-CH3，-O（CH2）m-Z，-（CH2）m-Z，支链烷基，
R3＝H，-CH3，-O（CH2）m-Z，-（CH2）m-Z，支链烷基，
这里：
R2，R3中至少一个为H
R1＝H，-OCH3，卤素
n＝0-5
X＝H，-OCH3，卤素
Y＝H，-OCH3，卤素
C3-C4键＝饱和的和不饱和的。
业已发现，新颖化合物可抑制几种不同类型的细胞反应（假定介入其中），它直接或间接地通过PAF与细胞受体的特定相互作用。
本发明的新颖化合物为在1-位置上被芳基或芳烷基部分取代的异喹啉，并且可随机地如结构式（Ⅰ）所例示的在4，6和7位置上取代。再者，该化合物可以为C3-C4不饱和的或C3-C4二氢化的。
新颖取代的异喹啉一般由相应的2-苯乙基胺的酰胺来制备。这些酰胺通常又通过下述两法之一来制备：
A.将羧酸甲酯与适量的2-苯乙基胺在180℃下加热数小时。
B.将羧酸用在四氢呋喃溶液中的羰基二咪唑进行处理，并在1小时后加入适量的2-苯乙基胺。
此两种方法中，通常B法能获得较高产率的较纯产物。
由此制备的酰胺接着使发生环合作用以制得3，4-二氢异喹啉，它又可脱氢为异喹啉。
下面是制备新颖、被取代的异喹啉及其前体的方法的详细说明。所有的反应都在氮气氛下完成的。熔点为在开口的毛细管中测得且为未校正的。薄层色谱在E.Merck硅胶60F-254板（0.2毫米）上得到。除非另有说明，该薄层色谱溶剂为5%的三乙胺-95%的乙酸乙酯。闪蒸色谱法用Baker硅胶来进行。溶剂的蒸发，除非另有注明，采用在抽吸器形成的真空下的旋转蒸发器。“四氯乙烷”为1，1，2，2-四氢乙烷异构体。缩写：HMDSO＝六甲基二硅氧烷;THF＝四氢呋喃。元素分析由Galbraith实验室，Knoxville，Tennessee来完成的。
2-苯乙基胺的酰胺及其衍生
物的一般制备法-A
将等摩尔的胺和一种羧酸甲酯的溶液180℃下加热，直至反应通过薄层层析谱看出已完成，通常需4-8小时。将粗酰胺与己烷进行研磨以去除微量起始原料，并从合适溶剂中重结晶。可用于作为酰胺重结晶的溶剂包括有i-PrOH和CH3OH/水。各化合物间的产率差别甚大。
2-苯乙基胺的酰胺及其衍生物的一般制备法-B
将羧酸（0.1摩尔）和羰基二咪唑（0.1摩尔）在装有干燥管的烧瓶内在THF（四氢呋喃，200毫升）中搅拌1小时后，加入2-苯乙基胺（0.1摩尔）的衍生物，并继续搅拌1小时。用水稀释反应混合物，在大多情况下可获得酰胺结晶。假如结晶不产生，可将酰胺抽提至二氯甲烷中，之后，将续二氯甲烷溶液用稀盐酸、稀碳酸钠和水洗涤。然后蒸发该二氯甲烷，残留物可由一合适的溶剂中结晶出（见A法）。重结晶物的产率一般为70-90%。
从N-酰基-2-苯乙基胺制备
3，4-二氢喹啉的一般方法
将酰胺（0.1摩尔）在1.5升四氯乙烷的溶液进行蒸馏，以除去10%的溶剂和任何痕量的水分。将该溶液加入至甲硅烷基化的多磷酸溶液中，该甲硅烷基化的多磷酸是通过在HMDSO（六甲基二硅氧烷，0.9摩尔）中加热P2O5（1.0摩尔）以溶解P2O5的方法制得的。将反应混合物随同搅拌加热至回流，直至该反应完成，这可通过薄层层析法判定（20分钟至6小时）。在某些情况下必须将附加的P2O5加入到反应混合物中以使其反应完全。反应完成后，冷却的反应混合物（冰溶）随同搅拌用水（1.5升）处理。将两层分开，并将四氯乙烷溶液用水（500毫升）洗涤并蒸发以获得二氢异喹啉的盐类。该盐的性质尚未探明，但该游离二氢异喹啉可通过在有机溶剂和稀氨水之间分配该盐的方法来获得。将合并的原水提取物被调节至pH8，并用乙醚萃取，以获得剩留的二氢异喹啉。该方法避免了用碱水溶液来混合四氯乙烷，这会导致产生坏的乳化液。况且用酸来从四氯乙烷中完全萃取二氢异喹啉是很困难和麻烦的。粗制的二氢异喹啉较难于直接通过结晶来提纯，因为它们伴随有几种少量杂质。可通过转化盐酸盐或苦味酸盐的方法来完成提纯。苦味酸盐是非常有用的，因为它们能制成高产率并且它们易于通过重结晶来提纯。提纯的二氢异喹啉的产率一般为50%左右。
3，4-二氢喹啉脱氢成为异喹啉的一般方法
将3，4-二氢异喹啉（10毫摩尔）与10%的在四氢化萘（30毫升）中的Pd/C催化剂在回流下加热，直至反应完成，可通过薄层层析法判断（20分至8小时）。从冷却的反应混合物中滤出催化剂，并用有机溶剂洗涤之。在60°/0.1毫米下蒸发滤液，就得到异喹啉。另外，假如用乙醚来清洗催化剂，该乙醚/四氢化萘滤液用HCl气体处理，可提到从溶液中沉淀出的异喹啉盐酸盐。经提纯的异喹啉的产率一般为50%左右。
由上法制造的大量新颖的异喹啉，测试其抗血小板活化因子（PAF）的活性，并发现在体外抑制PAF的活性达到相当大的程度。
本发明也包括了含有有效量活性组分的药物组合物，即以通常药剂形式表现的、一定量的对于拮抗被处理的PAF间介反应有效的一种或多种被取代的异喹啉。这种药剂形式包括有（但并不限于这些），口服剂型，如胶囊、片剂、小胶丸（caplets）、锭剂、液剂、剂和悬浮液;非经肠道的剂型如可注射的丙二醇或等渗盐水溶液。所有这些剂型可包括常用的载体、稀释剂、赋形剂、粘合剂和添加剂，这些都是医学和药学技术领域中的技术人员所熟知的。
本发明附加地包括治疗人或动物病体的方法，通过将所述的药物组合物每日1-4次供药给病员的方法来拮抗或抵销内源PAF的作用。人或动物病体可作这种治疗的适应症有如哮喘、炎性的和过敏性的疾病、败血症性休克、移植排异反应、肾疾病或各种其他PAF-间介所引起的情况。
下面的实施例对制备本发明的酰胺前体和取代的异喹啉并结合该新颖化合物的生物试验提供了详细的说明。然而，这些实施例无论如何不是想要限制本发明的范围，并且不应将所提供的起始材料、试剂、合成方法或试验条件被认作是仅仅是专用于实施本发明的。
这些化合物（其制备方法反应在下述的实施例中）列表显示于下，除了以K1表示的化合物之外。所有结构式1的化合物为取代的2-苯乙基酰胺，而结构式2的化合物为取代的3，4-二氢异喹啉，结构式3的化合物为取代的异喹啉。
R1，R3＝H
化合物 n X Y R4R2
A1 0 OCH3OCH3H H
A2 0 OCH3OCH3H H
A3 0 OCH3OCH3H H
B1 1 OCH3OCH3H H
B2 1 OCH3OCH3H H
B3 1 OCH3OCH3H H
C1 0 OCH3OCH3H CH3
C2 0 OCH3OCH3H CH3
C3 0 OCH3OCH3H CH3
D1 1 OCH3OCH3H CH3
D2 1 OCH3OCH3H CH3
D3 1 OCH3OCH3H CH3
E1 2 OCH3OCH3H CH3
E2 2 OCH3OCH3H CH3
E3 2 OCH3OCH3H CH3
F1 0 OCH3OCH3OCH3CH3
F2 0 OCH3OCH3OCH3CH3
F3 0 OCH3OCH3OCH3CH3
G1 0 OCH3H H CH3
G2 0 OCH3H H CH3
H1 0 H OCH3H CH3
H2 0 H OCH3H CH3
I1 0 OCH3OCH3H O-苄基
I2 0 OCH3OCH3H O-苄基
I2a 0 OCH3OCH3H OH
I2b 0 OCH3OCH3H OCH2CH2
N（CH3）2
J1 1 OCH3OCH H O-苄基
J2＊1 OCH3OCH H O-苄基
J3 1 OCH3OCH H OH
J3a 1 OCH3OCH H OCH2-2-吡啶基
＊J2 1，2，3，4-四氢异喹啉
实施例1
N-（3，4-二甲氧基苯甲酰基）-2-苯乙基胺（A1）。
将3，4-二甲氧基苯甲酸（9.1克，0.05摩尔）和羰基二咪唑（8.1克，0.05摩尔）在100毫升THF中的溶液进行搅拌3小时，并防止吸入水汽。所生成的溶液用溶解于10毫升THF中的2-苯乙基胺（6.1克，0.05摩尔）进行处理。搅拌2小时后，蒸发掉溶剂并用稀NaOH、稀HCl和水洗涤固体残留物。粗制品Al从75毫升乙醇中重结晶，得到9.35克（57%）的N-（3，4-二甲氧基苯甲酰基）-2-苯乙基胺，熔点123-124℃。
实施例2
1-（3，4-二甲氧基苯基）-3，4-二氢异喹啉（A2）。
将N-3，4-二甲氧基苯甲酰基-2-苯乙基胺（A1）（9.3克，0.033摩尔）在550毫升四氯乙烷中的溶液进行蒸馏以除去75毫升溶剂。将所生成的溶液一次加入到P2O5（44.5克，0.31摩尔）在六甲基二硅氧烷中的冷却溶液中，该六甲基二硅氧烷在氮气下已被加热至回流1小时以便溶解P2O5。该反应混合物在氮气下随同搅拌煮沸2.5小时，之后，加入附加的4.5克（0.031摩尔）P2O5。再加热2小时后加入另一部分P2O5（12克，0.085摩尔）。继续煮沸30分钟用薄层层析法表明其反应已完成。该反应在冰浴中冷却并随同搅拌将水加入。将各层分离，该有机层用500毫升水洗涤。将合并的水提取物调节至pH8，并用300毫升乙醚萃取三次。除去乙醚，得到粗制的二氢异喹啉A2，通过在乙醇（105毫升）中用苦味酸（8.7克，0.038摩尔）处理，使其转化为苦味酸盐。该粗制的苦味酸盐从氯仿-乙醇中结晶出来，得到A2苦味酸盐（10.5克，66%），熔点148-151℃（分解）。将在二氯甲烷中的A2苦味酸盐用饱和的NaHCO3萃取三次，并从一碱性氧化铝短柱中洗提出以得到A2化合物（6.0克），将该化合物溶解于乙醇中，并用2毫升浓盐酸处理。蒸发掉乙醇溶液，得到粗制的盐酸盐，再将该物从丙酮中重结晶以得到纯化的1-（3，4-二甲氧基苯基）-3，4-二氢异喹啉盐酸盐（4.5克，45%），熔点200-201℃。
实施例3
1-（3，4-二甲氧基苯基）异喹啉（A3）。
将得自3.0克盐酸盐（9.9毫摩尔）的1-（3，4-二甲氧基苯基）-3，4-二氢异喹啉（A2）的试样与10% Pd/C（240毫克）在四氢化萘（30毫升）中煮沸。3小时后，该反应通过薄层层析法（tlc）观察是已完全，将冷却了的混合物用乙醚稀释，并滤去催化剂。滤液用HCl气体处理，沉淀的盐酸盐通过过滤收集之。从CH2Cl2/i-PrOH中重结晶，获得700毫克（23%）纯化的1-（3，4-二甲氧基苯基）异喹啉盐酸盐，熔点208-228℃。
实施例4
N-（3，4-二甲氧基苯基乙酰基）-2-苯乙基胺（B1）。
将3，4-二甲氧基苯基乙酸（17.1克，0.090摩尔）和羰基二咪唑（14.6克，0.090摩尔）在THF（200毫升）中的溶液在装有干燥管烧瓶内搅拌2.5小时。将2-苯乙基胺（10.9克，0.090摩尔）在THF（50毫升）中的溶液加入至上述溶液中。1小时后蒸发THF，并用（200毫升）处理残留物，以及过滤之。粗酰胺用水清洗，并从200毫升甲醇和100毫升水并用活性炭处理后重结晶，得到21.6克（80.3%）的上面标题所称的化合物，熔点123-124℃。浓缩液后可获得第二批产物（2.1克，7.8%）。
实施例5
1-（3，4-二甲氧基苄基）-3，4-二氢异喹啉（B2）
将N-（3，4-二甲氧基苯基乙酰基）-2-苯乙基胺（B1）（23.6克，0.079摩尔）在12.1升四氯乙烷中的溶液进行蒸馏以去除200毫升溶剂。所得的经冷却的溶液被加入至P2O5（101克，0.71摩尔）在六甲基二硅氧烷（132毫升）的溶液中，该六甲基二硅氧烷已在氮气下135℃温度下加热以溶解P2O5。将该反应混合物在回流下加热4小时，之后，经冷却，并加入新鲜的P2O5（15克，0.11摩尔）。继续煮沸6小时后，经冷却的反应混合物用水（1.0升）处理。将各层分离，并将有机层用水洗涤并蒸发。从CH2Cl2中提取出残留物，并用10%碳酸钠溶液洗涤然后用水洗涤。蒸发掉溶剂，得到10.5克粗二氢异喹啉B2（在0.02毫米负压下干燥后）。
实施例6
1-（3，4-二甲氧基苄基）异喹啉（B3）。
将粗二氢异喹啉（B2）（10.5克，0.037摩尔）、0.8克10% Pd/C和四氢化萘（150毫升）的混合物在氮气下煮沸1.5小时，之后再加入0.5克的10% Pd/C。再煮沸1小时，使反应完成（通过薄层层析法表明）。将该热溶液过滤并用乙醇洗涤该催化剂。最后在0.05毫米负压下将合并的滤液蒸发，得到粗异喹啉B3（9.3克）。将粗碱（7.0克）用在120毫升乙醇中的5.7克苦味酸来进行处理，以得到苦味酸盐，再使其从CHCl3-EtoH中重结晶，得到7.4克纯苦味酸盐，熔点157-159℃（分解）。在CHCl3中提取苦味酸盐，并用5%NaHCO3溶液洗涤4次，再从碱性氧化铝短柱中洗脱，得到3.0克结晶异喹啉B3，再将它从甲基叔丁基醚中重结晶，得到2.5克纯1-（3，4-二甲基苄基）异喹啉（24%）熔点146-147℃。
实施例7
N-（3，4-二甲氧基苯甲酰基）-2-（3-甲基苯基）乙胺（Cl）。
将2-（3-甲基苯基）乙胺（28.3克0.21摩尔）和36.9克3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯（36.9克，0.19摩尔）的搅拌溶液在（80℃下加热4小时。在CH2Cl2中提取出粗酰胺，并用稀盐酸、稀Na2CO3和水进行洗涤。通过中性氧化铝的色层层析法，得到29克（51%）的标题所称的化合物（通过薄层层析法为一个斑点），用CH2Cl2洗脱。分析的试样系从i-PrOH中结晶后显示其熔点为108-109℃。
实施例8
1-（3，4-二甲氧基苯基）-6-甲基-3，4-二氢异喹啉（C2）。
将酰胺C1（29克，0.0097摩尔）在1.4升四氯乙烷中的溶液进行蒸馏以去除150毫升溶剂。经冷却的溶液被加入到一种溶液中，该溶液的制备是通过将P2O5（124克，0.87摩尔）和HMDSO（166毫升）加热至130℃，然后冷却制得。该反应混合物在145℃下加热4小时，之后，通过薄层层析法观察其反应显现完成。冷却的反应混合物用1.2升水进行处理，此后将各层分离。该有机层用500毫升水洗涤，并且将混合的水溶液碱化至pH8，并且300毫升乙醚萃取三次。蒸发乙醚萃取物得到18克的粗二氢异喹啉。将四氯乙烷溶液蒸发掉产得14克粗制的二氢异喹啉盐。该粗制的二氢异喹啉通过过量的在乙醇中浓盐酸的处理以转变成盐酸盐。蒸发去溶剂，得到粗制的盐酸盐，将它从丙酮-水中重复地重结晶，制得1-（3，4-二甲氧基苯基）-6-甲基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐（10.5克，34%），熔点120°，203℃。
实施例9
1-（3，4-二甲氧基苯基）-6-甲基异喹啉（C3）。
将1-（3，4-二甲氧基苯基）-6-甲基-3，4-二氢异喹啉（C2）（5.0克，0.018摩尔）、10% Pd/c（400毫克）和四氢化萘（50毫升）的混合物在氮气下煮沸3.75小时。经冷却的反应混合物用乙醚稀释并过滤之。滤液用HCl气体处理，得到5.4克（98%）的标题所称的化合物的盐酸盐。试样从异丙醇中重结晶，得到纯化的1-（3，4-二甲氧基苯基）-6-甲基异喹啉盐酸盐，熔点225℃。
实施例10
N-（3，4-二甲氧基苄基）-2-（3-甲基苯基）乙胺（D1）。
将-3，4-二甲氧基苯基乙酸甲酯（18.5克，0.088摩尔）和2-（3-甲基苯基）乙胺的溶液在180℃下加热1小时。将粗酰胺溶解于50毫升甲醇中并用150毫升己烷沉淀出细的针状结晶，得到标题所称的化合物（20.4克，74%）。母液沉淀出更多物质，并使其从甲苯（活性炭）中重结晶以获得附加的4.7克（17%）酰胺。N-（3，4-二甲氧基苯基乙酰基）-2-（3-甲基苯基）乙胺的总产率为91%，熔点为101-102℃。
实施例11
1-（3，4-二甲氧基苄基）-6-甲基-3，4-二氢异喹啉（D2）。
将酰胺D1（24.7克，0.079摩尔）和850毫升四氯乙烷进行蒸馏以除去50毫升溶剂。将该溶液加入到90克（0.63摩尔）P2O5在加热到115°的HMDSO中的溶液中。该反应混合物在155-170℃下加热5小时，在此时通过薄层层析法观察反应完成程度。在氮气下随同搅拌在1小时内将100克NaOH在1升水中的溶液加入到冷却的反应混合物中。分离出有机层并通过一硫酸镁滤垫进行过滤。将1/2四氯乙烷溶液部分蒸发掉，并加入2N盐酸（25毫升）。将所得混合物蒸了至干燥。将残留物用乙醇（100毫升）处理二次，并蒸发至干。该残留物用100毫升乙醚洗涤两次，并提取至100毫升丙酮中，蒸发，得到泡沫状物。将该泡沫状物用乙酸乙酯（60毫升）洗涤并溶解于75毫升异丙醇中，用活性炭处理，过滤，并在煮沸至50毫升。该溶液在4℃下存放过夜后沉积出3.4克的1-（3，4-二甲氧基苄基）-6-甲基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐。用乙酸乙酯和乙醚稀释母液，得到另外的2.9克以提高产量至6.3克（48%，以1/2纯化的粗产物为基准）。游离碱溶液，1-（3，4-二甲氧基苄基）-6-甲基-3，4-二氢异喹啉曝露于空气中1小时后，通过薄层层析（tlc）法观察到已大量分解。纯化的D2盐酸盐显示出熔点为162-164℃。
实施例12
1-（3，4-二甲氧基苄基）-6-甲基异喹啉D3。
将试样D2盐酸盐（4.1克，0.012摩尔）用NaOH溶液处理，并提取至乙醚中，得到游离碱。蒸发去乙醚，并将游离碱迅速用四氢化萘（44克）和0.433克Pd/C处理，再加热至回流。2小时后该反应可通过薄层层析法观察到已完全。将冷却的反应混合物过滤，并且将已过滤的催化剂用CH2Cl2洗涤。最后在70℃（0.1毫米压力）下将合并的滤液蒸发，可得到3.3克粗制异喹啉D3，将它从乙醚中结晶，并用己烷洗涤之，得到标题所称的作为游离碱的化合物（1.8克，50%），熔点87.5-89℃。将游离碱（0.565克，1.93毫摩尔）溶解于浓盐酸（3毫升）和乙醇（5毫升）中，经蒸发，得到粉末状物质，该物质用乙醚进行研磨，并收集之，得到1-（3，4-二甲氧基苄基）-6-甲基-异喹啉盐酸盐（0.41克，65%），熔点199-200℃。
实施例13
N-[3-（3，4-二甲氧基苄基）丙酰基]-2-（3-甲基苯基）乙胺（E1）。
将3-（3，4-二甲氧基苄基）丙酸（21克，0.10摩尔）和16.4克（0.101摩尔）羰基二咪唑在干燥的THF中的溶液，在防止吸水情况下在烧瓶内搅拌1小时。将2-（3-甲基苯基）乙胺（14.2克，0.105摩尔）加入到该溶液中，并继续搅拌50分钟。蒸发掉溶剂，残留物用水研磨，并通过过滤收集之。粗酰胺从甲醇-水中重结晶，得到28.6克（88%）的标题所称的化合物，熔点100-103℃。
实施例14
1-[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基-6-甲基]-3，4-二氢异喹啉（E2）。
将在1350毫升四氯乙烷中的E1（28.0克，0.086摩尔）进行蒸馏以去除250毫升溶剂。将所得的溶液加入到P2O5（142克，0.92摩尔）在200毫升HMDSO中的冷却了的溶液中，该HMDSO已被加热至135℃以溶解P2O5。所得之溶液在氮气下随同搅拌加热至回流4小时，之后，将其冷却并用1升水处理之。将各层分离，有机层用水（500毫升）进行洗涤。蒸发四氯乙烷溶液，将该残留物在乙醚和稀氨水之间进行分配。使反应混合物的水相萃取物碱化至pH8，并用乙醚萃取。蒸发该合并的醚萃取物，得到粗制的E2，将它溶解于温热的含有26克（0.113摩尔）苦味酸的乙醇中。收集该苦味酸盐（24.4克），并从乙醇中重结晶，得到纯苦味酸盐（13克）熔点184-189℃。将纯苦味盐酸转化成如重油般的游离碱E2（7.3克，29%），该物通过薄层层析法可观察到是一个斑点。游离碱试样通过用乙醇和过量的浓盐酸处理，转化成盐酸盐。蒸发掉溶剂并从丙酮中结晶，得到纯化的1-[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]-6-甲基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐，熔点177-179℃。
实施例15
1-[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]-6-甲基异喹啉（E3）。
将E2（4.2克，0.014摩尔）、10% Pd/C（0.350克）和四氢化萘（40毫升）的混合物在氮气下煮沸2小时。经冷却的反应混合物用乙醚稀释，并用HCl气体处理，得到1-[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]-6-甲基异喹啉盐酸盐（3.0克，65%），熔点196-204℃。
实施例16
N-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰基）-2-（3-甲基苯基）乙胺（F1）。
将3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯（31.1克0.138摩尔）和2-（3-甲基苯基）乙胺（18.6克，0.138摩尔）的溶液在180℃下加热6小时。将暗色反应混合物用二氯甲烷提取，并用稀盐酸洗涤。蒸发去溶剂，残留物在150克中性氧化铝上进行色层分离。用甲基氯/己烷（3∶1）洗脱以去除一些副产物，并用二氯甲烷洗脱，得到近乎纯的酰胺F1，并使它从异丙醇中重结晶，得到纯的F1（5.2克，11%），熔点105-108℃。
实施例17
1-（3，4，5-三甲氧基苯基）-6-甲基-3，4-二氢异喹啉（F2）。
将F1（5.0克，0.015摩尔）和250毫升四氯乙烷的溶液进行蒸馏以除去50毫升溶剂。将冷却的溶液加入到17克（0.12摩尔）P2O5在26毫升HMDSO中的冷却了的溶液中。将该反应混合物在回流下加热2小时，之后，将其冷却，并加入8克（0.056摩尔）P2O5。将该反应混合物在回流下再加热2小时，之后，将其冷却，并加入250毫升水。将各层分离，用50毫升的5%H2SO4萃取四氯乙烷溶液三次。将合并的水萃取液用NaOH调节至pH8，并再用乙醚萃取三次。蒸发乙醚溶液，得到粗二氢异喹啉F2（2.5克）。该四氯乙烷溶液含有少量F2和一些起始的酰胺物质。该粗二氢异喹啉从异丙醇中重结晶，得到2.0克（44%）的F2，溶点105-106℃。
实施例18
1-（3，4，5-三甲氧基苯基）-6-甲基异喹啉（F3）。
将F2（1.5克，4.9毫摩尔）、10%pd/c（120毫克）和四氢化萘的混合物在氮气下随同搅拌加热8小时。将另外120毫克pd/c催化剂加入到冷却的反应混合物中，并继续加热8小时。该冷却的反应混合物用乙醚稀释并且过滤之。滤液用HCl气体处理，得到F3盐酸盐。从异丙醇中将该粗制品重结晶，得到0.5克（30%）纯1-（3，4，5-三甲氧基苯基）-6-甲基异喹啉盐酸盐，熔点186-191℃（分解）。
实施例19
N-（3-甲氧基苯甲酰基）-2-（3-甲基苯基）乙胺（G1）。
将3-甲氧基苯甲酸（5.2克，0.034摩尔）和羰基二咪唑（5.5克，0.034摩尔）在THF（200毫升）中的溶液在防止吸湿情况下在烧瓶内进行搅拌。将在少量THF中的4.6克（0.034摩尔）2-（3-甲基苯基）乙胺加入到上述的溶液中。继续搅拌1小时，然后将反应混合物倾倒至500毫升水中并用100毫升二氯甲烷萃取二次。将二氯甲烷溶液用5%HCl、10% Na2CO3和水进行洗涤。蒸发该溶液，得到粘性油状的酰胺G1（8.7克，94%）。
实施例20
1-（3-甲氧基苯基）-6-甲基-3，4-二氢异喹啉（G2）。
将酰胺G1（5.0克，0.019摩尔）在300毫升四氯乙烷中的溶液进行蒸馏以去除30毫升溶剂。将该溶液加入到P2O5在HMDSO中的溶液中，该HMDSO已被加热至135℃以溶解P2O5。将该反应混合物在氮气下随同搅拌在沸点温度加热3小时，此后，将其冷却，并加入另外的5克（0.035摩尔）的P2O5。继续加热3小时，在此时，通过薄层层析法显现反应已完成。将300毫升水随着搅拌加入到冷却的反应物中，并将各层分离。该有机层用100毫升水洗涤二次。将该水溶液碱化至pH8，并用150毫升乙醚萃取三次。蒸发四氯乙烷溶液，并且将残留物在稀氨水和乙醚之间进行分配。蒸发该混合的醚萃取物，得到粗G2，并且通过用在乙醇（31毫升）中的饱和苦味酸处理，将它转化成苦味酸盐。粗制的苦味酸盐从EtOH/CHCl3中重结晶，得到苦味酸盐，熔点133-153℃（分解）。该苦味酸盐被分布在CH2Cl2和Na2CO3溶液之间，此后，将该游离碱从碱性氧化铝柱中用二氯甲烷进行洗脱，得到G2（1.6克，33%）。盐酸盐的制备则是通过在乙醇中用0.3毫升浓盐酸溶解该碱并蒸发该溶液。残留物从丙酮中重结晶，得到1-（3-甲氧基苯基）-6-甲基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐，熔点181-183℃。
实施例21
N-（4-甲氧基苯甲酰基）-2-（甲基苯基）乙胺（H1）。
将4-甲氧基苯甲酸（5.7克，0.038摩尔）和羰基二咪唑（6.1克，0.050摩尔）在100毫升THF中的溶液在避免吸湿情况下搅拌1小时。将2-（3-甲基苯基）乙胺加入到该溶液中，继续搅拌至过夜。反应混合物用水（500毫升）稀释，并用150毫升二氯甲烷萃取二次。该二氯甲烷溶液用250毫升水洗涤，并蒸发之，得到结晶酰胺，再将它从CH3OH/水中重结晶，得到6.8克（67%）的H1，熔点87-92℃。
实施例22
1-（4-甲氧基苯基）-6-甲基-3，4-二氢异喹啉（H2）。
将在300毫升四氯乙烷中的酰胺H1（5.0克，0.019摩尔）进行蒸馏，除去30毫升溶剂。将该溶液加入到P2O5（23.8克，0.168摩尔）在32毫升HMD SO中的溶液中，该HMD SO已被加热至140℃以溶解P2O5。将该反应混合物在氮气下伴随搅拌加热回流5小时，此后，将其冷却;再加入附加的P2O5（5克，0.17摩尔），并再继续加热。10分钟后该反应完成。经冷却的反应混合物（冰浴）随着搅拌用300毫升水处理之。将各层分离，该有机层用300毫升水洗涤二次。将该合并的水萃取液用NaOH调整至pH8，并用乙醚（每次150毫升）萃取三次，得到2.5克（52%）的粗H2。将在16毫升乙醇中的H2（1.5克）的溶液用1.4克苦味酸处理，得到H2苦味酸盐（2.6克），将它从CHCl3/Et OH中重结晶，得到纯苦味酸盐，熔点202-207℃（分解）。将纯苦味酸盐试样在二氯甲烷和5%NaHCO3溶液之间进行分布，此后，将游离碱从碱性氧化铝短柱中用二氯甲烷进行洗脱。将在乙醇中的游离碱试样用过量浓HCl转化为盐酸盐。蒸发溶剂，并从丙酮中重结晶残留物，得到纯1-（4-甲氧基苯基）-3-甲基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐，熔点188-189℃。
实施例23
N-（3，4-二甲氧基苯甲酰基）-2-（3-苄氧基苯基）乙胺（II）。
将3，4-二甲氧基苯甲酸（17克，0.094摩尔）和羰基二咪唑（15.1克，0.094摩尔）在THF中的溶液中，在装有干燥管的烧瓶内搅拌1小时。将2-（3-苄氧基苯基）乙胺（21.2克，0.093摩尔）加入到上述该溶液中，并继续搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物用稀盐酸研磨并过滤之。将粗酰胺从175毫升的20%水/异丙醇中重结晶，得到23.1克酰胺II。第二批产物，3.55克，使标题所称化合物的产率达到73%，其熔点为82-84℃。
实施例24
1-（3，4-二甲氧基苯基）-6-苄氧基-3，4-二氢异喹啉（Ⅰ2）。
将Ⅰ1（23.1克，0.059摩尔）在950毫升四氯乙烷中的溶液进行蒸馏以去除100毫升溶剂。经冷却后，将该酰胺溶液加入到75.4克（0.53摩尔）P2O5和101毫升HMD SO的冷却了的溶液中，该HMD SO已被加热至135℃以溶解P2O5。在氮气下随着搅拌将该反应混合物加热回流2小时。经冷却（冰浴）的反应混合物随同搅拌用1升水进行处理。将各层分离，有机层用水（500毫升）进行洗涤。合并的水萃取液用NaOH碱化至pH8，并用300毫升乙醚萃取三次。蒸发四氯乙烷溶液，将该残留物在乙醚和稀氨水之间进行分配。该乙醚溶液用水洗涤后并与以前的乙醚萃取物合并在一起，蒸发之，得到粗制的Ⅰ2。使其从异丙醇中重结晶，得到3.0克（14%）标题所称的化合物，其熔点101-102℃。
实施例25
1-（3，4-二甲氧基苯基）-6-羟基-3，4-二氢异喹啉（Ⅰ2a）。
制备HI在乙醇中的溶液，其方法是将25毫升干燥的乙醇、25毫升浓盐酸和34.8克Na I相混合，然后滤去NaCl。将2.3克（0.0062摩尔）的Ⅰ2加入到45毫升的这种HI溶液中，所得的溶液在氮气下回流加热1.5小时。该反应混合物用水稀释，并用30毫升乙醚萃取二次，除去暗色油状物并废弃该物。该水溶液用碳酸钠调节至pH8，藉此所需的酚Ⅰ2a（1.4克，80%）从溶液中结晶出来。Ⅰ2的盐酸盐可由乙醇和浓Hcl制备而得。蒸发溶剂，并将残留物重结晶，产得Ⅰ2盐酸盐，熔点187℃。
实施例26
1-（3，4-二甲氧基苯基）-6-（2-甲基氨基乙氧基）-3，4-二氢异喹啉（Ⅰ2b）。
将在乙醇中的Ⅰ2a（400毫克，1.4毫摩尔）与在乙醇中的4.5毫升0.082 NKOH和2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐的溶液在氮气下于室温搅拌36小时。将另外的在乙醇中的1.5毫升0.082N KOH与0.2克二甲基氨基乙基氯盐酸盐一起再加入其中，并继续搅拌12小时，此后，该乙醇被蒸发去。残留物用水稀释，并用乙醚萃取三次。将该合并的乙醚溶液重复地用10% NaOH萃取，直到用薄层层析法不能测得起始物质酚。蒸发乙醚，并使残留物在硅酸（50克）上经受闪蒸色谱分离。用二氯甲烷洗脱除去一些组份未明的物质，并用10% CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到50毫克（10%）的Ⅰ2a，用在乙醇中的浓盐酸使它转化成二盐酸盐。蒸发溶剂，并从丙酮一乙醚中结晶，得到Ⅰ2b干二盐酸盐（30毫克，50%），熔点138-143℃（熔化并再固化，熔点193-198℃（分解）。
实施例27
N-（3，4-二甲氧基苯基乙酰基）-2-（3-苄氧基苯乙基）胺（J1）。
将3，4-二甲氧基苯基乙酸（18.3克，0.0937摩尔）和羰基二咪唑（15.2克，0.0937摩尔）在200毫升THF中的溶液在装有干燥管的烧瓶内搅拌小时。加入2-（3-苄氧基苯基）乙胺（10.9克0.090摩尔）在少量毫升THF中的溶液，继续搅拌至过夜。将反应混合物慢慢倾入冷水中，过滤出已沉淀的酰胺。经用稀盐酸和水洗涤后，使粗酰胺从甲醇/水中重结晶，得到33.3克（82%）的标题所称的化合物，熔点100-102℃。
实施例28
1-（3，4-二甲氧基苄基）-6-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉（J2）。将J1（27.4克，0.068摩尔）和POCl3在甲苯（175毫升）中的溶液在回流下加热30分钟，此时，通过薄层层析法观察到反应已完全。蒸发甲苯，在二氯甲烷（200毫升）中溶解该残留物。该溶液用100毫升1N NaOH萃取三次，然后用水和盐水萃取。蒸发二氯甲烷，将该残留物溶解于甲醇（500毫升）中，此后，随着冷却（冰浴）将25.8克（0.68摩尔）氢硼化钠在30分钟内加入并伴随搅拌。继续搅拌3小时，此后加入500毫升稀氨水。该混合物用150毫升二氯甲烷萃取三次。将该二氯甲烷溶液用水洗涤，并蒸发之，得到粗J2，使其从乙醇/10%HCl（1∶1）中重结晶，得到24.4克的J2盐酸盐。该物从1∶1乙醇/10%HCl中第二次结晶，可得21.7克（75%）J2盐酸盐，熔点146-147℃。
实施例29
1-（3，4-二甲氧基苄基）-6-羟基异喹啉（J3）。
从J2盐酸盐制备得游离碱，并与1.5克10%pd/c和300毫升四氢化萘一起回流加热。滤出催化剂并用二氯甲烷洗涤和蒸发滤液（50℃/0.2毫米压力）。残留物从正丙醇中重结晶得到11克J2，再将它从CH3OH/EtoAc中重结晶，得到4.0克（24%）的标题所称化合物，熔点190-192℃。
实施例30
1-（3，4-二甲氧基苄基）-6-（2-吡啶基甲氧基）异喹啉（J3a）。
将1.72克（0.015摩尔）甲磺酰氯以数分钟时间内加入到2-吡啶基甲醇（1.64克，0.015摩尔）和三乙胺（1.52克，0.015摩尔）在20毫升乙醚中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌2小时，之后过滤出三乙胺盐酸盐，将滤液加入到在50毫升1.03NKOH（在CH3OH中）的J3和50毫升CH3OH的溶液中。在室温下将该溶液蒸发至约30毫升体积，然后用30毫升CH3OH稀释，之后，将其搅拌过夜。该反应混合物用30毫升水稀释，并蒸发CH3OH，此后该混合物用30毫升二氯甲烷萃取二次。该二氯甲烷溶液用1N KOH（20毫升）萃取。该合并的水溶液用饱和NaHCO3处理之，并用二氯甲烷萃取，得到回收的苯酚J3a（1.4克，29%）。将含有J3a的二氯甲烷溶液蒸发，并使其在100克硅胶上经受闪蒸色层分析;收集200毫升流分。流分1-3，用CH2Cl2洗脱，它含有组份未明的物质（0.2克），馏分8-10含有2.05克（71%）J3a，它在薄层层析（5% CH3OH/CH2Cl2）上显示出一个点。从乙醚中使该物质重结晶，得到1.0克J3a（35%），熔点85-86℃，收集三批的量。将J3a试样溶解于乙醚中，并用HCl气体处理之，得到J3a二盐酸盐，熔点165℃。
实施例31
1-（3，4-二甲氧基苯基）-4-羟基-6-甲基异喹啉（K1）。
将1-（3.4-二甲氧基苯基）-6-甲基异喹啉（0.88克，3.17毫摩尔）在二氯甲烷（30毫升）中的溶液在室温下用0.574克（3.17毫摩尔）3-氯代过氧苯甲酸进行处理。3小时后加入另外200毫克（1.2毫摩尔）的3-氯代过氧苯甲酸。通过薄层层析法判断，20分钟后该反应已完全，过量的过氧酸用几滴吡啶使其破坏消失。该反应混合物用NaHCO3和水洗涤。蒸发掉溶剂，得到似胶状的N-氧化物。该N-氧化物随同乙酸酐在回流下加热3小时，并蒸发乙酸酐。将残留物溶解于二氯甲烷中，并同NaHCO3一起搅拌，此后，将各层分离，有机层用水洗涤之并蒸发至干。该残留物随同0.5克在CH3OH中的KOH一起回流加热2小时。将反应混合物从一些焦油状物质中慢慢倾析出，用水稀释之，并用KHCO3处理之达pH9。用乙醚萃取，得到粗苯酚（150毫克，15%），再使其在50克硅胶上承受闪蒸色层分离。用CH2Cl2/CH3OH混合物来进行洗脱，该混合物中CH3OH的浓度以0.5%增量逐渐增加，得到75毫克所需的酚，再用3%CH3OH/CH2Cl2洗脱之。将半固态状的酚用在甲醇中的浓HCl处理。蒸发溶剂，从异丙醇中将残留物结晶，得到K1盐酸化物（25毫克2%），熔点102-105℃。
实施例32
生物活性测定
将16个前面实施例中描述的取代的异喹啉以三种在体外的PAF-诱发细胞功能的模型来进行试验。所测量的细胞反应假定为通过PAF与细胞受体的特定的相互作用来作媒介的，并设想不同类别的受体可能决定着每种反应。这种假设是与有关拮抗物活性方面所观察到的差异相一致的。
细胞反应研究包括：1）从兔子血小板中所得的PAF-诱发释放出预加的、放射性示踪的血清素，2）从提纯的人体中性粒细胞中所作的PAF-诱发的粒细胞失粒作用（释放髓过氧物酶）和3）人体中性粒细胞的PAF-诱发粘结成胶乳状串珠。每个推定的拮抗物在30um下测试它对每个反应的作用。经选择的化合物以浓度-反应的形式来进行测试。
1）氚标记的（氚化的）血清素释放的测定
从新西兰白兔的中耳动脉处取血收集于体积比1∶7的酸性柠檬酸盐葡萄糖中。将该血在1100转/分下作离心分离20分钟。分离出的富血小板血浆（PRP）然后在37℃下用每毫升PRP中1UCi3H-血清素草酸氢酯培养30分钟。标记的（示踪的）血小板通过在2800转/分下的离心作用经20分钟使压成粒状。然后将血小板在0.1mM EGTA存在下用无钙的泰洛（Tyrodes）胶状缓冲液进行洗涤，在2800转/分、20分钟的离心作用下再次压成粒状。重复洗涤过程。将洗涤过的血小板粒再悬浮在泰洛（Tyrodes）无钙胶状缓冲液中，并调节至每毫升含1.25×109血小板数的浓度，由在530nm时的吸收值并对血小板浓度的标准曲线来进行测定。
含有各种不同PAF（用作标准曲线测定）稀释液的聚苯乙烯反应管，或者在0.45毫升体积泰洛（Tyrodes）胶状缓冲液（有钙）中的有和没有有关拮抗物的单一浓度PAF的聚苯乙烯反应管，每个管中加入0.05毫升等分部分的血小板制备物。在室温下经90秒培养期后，加入0.02毫升的9.25%甲醛使反应停止。然后该血小板在4℃在2800转/分下经15分钟的离心作用使其压成粒状。
将上清液的等分部分（0.1毫升）加入到在聚丙烯小瓶中的3毫升液态闪烁流体中。在液体闪烁计数器中数计该试样的辐射活性。在只含有缓冲液和示踪（标记）血小板的一组反应管中的血小板，用0.01毫升的10% Triton TX使其溶解，并用液体闪烁计数法测定总反应性。被测得的dpm表示在示踪（标记）血小板中的总放射性。每次测定结果以在试样中总放射性的释放百分数来表示。PAF拮抗物活性的大小程度由与PAF单独释放数量相比较的抑制3H-血清素释放的百分比来表示。
2）嗜中性白细胞失粒测定
通过二步沉淀法从人体静脉血中分离出嗜中性白细胞，并有选择性的溶解去污染的红细胞。将嗜中性白细胞在含有随有5微克松胞素B/毫升细胞的牛血清清蛋白的0.25% Hanks缓冲液中在37℃下进行预先培养5分钟。在有和没有在Krebs-Ringer缓冲液中的拮抗物的存在情况下，将嗜中性白细胞（4×106）加入到刺激物中（存在有PAF或无PAF缓冲液对照物），达到1.0毫升最终体积，并在37℃下经适当时间的培养。在反应结束时，该嗜中性白细胞在4℃、3000转/分下经5分钟离心作用使其压成粒状。
将等分部分（0.2毫升）的上清液加入到聚苯乙烯管中，在此管中加入以下物质：0.6毫升＞25%的Hanks B SA，0.5毫升MPO缓冲液（0.2M Na3PO4，pH6.2），并开始着色反应0.2毫升的1∶1（V/V）0.05%H2O2∶1.25毫克/毫升二甲氧基联苯胺（DMB）。该反应使其在室温下进行15分钟，并加入0.05毫升的2%迭氮化钠使其停止。显示出的颜色以分光光度计在460nm处测得的数量来表示。由此可测得由PAF刺激而释放出的髓过氧物酶（MPO）的数量。为了测定细胞内MPO的总量，将未受刺激的对照管的嗜中性白细胞用0.01毫升的10% Triton TX进行溶解，通过着色反应和分光光度计读数来测定其总MPO量。给定浓度的PAF的活性以释放的总MPO的百分数来表示。在给定浓度的拮抗物的活性以在单独PAF浓度下释放的抑制PAF-诱发MPO的百分数来表示。
3）嗜中性白细胞胶乳串珠粘结
将胶乳珠状悬浮液（0.6毫升，10%水悬浮液;颗粒直径＝1μ）吸移至1.5毫升的Eppendorf离心管中。该珠通过离心作用而使成粒状，废弃上清液，并将串珠用1毫升的0.9%盐水洗涤二次。将0.5毫升20毫克/毫升在Krebs-Ringer缓冲液中的人体血清清蛋白（HSA）加入到成粒的珠中。
使珠-清蛋白混合物在室温下沉降10分钟，离心分离1分钟，并去除上清液，用盐水洗涤清蛋白涂复珠共洗涤3次。在1毫升Krebs-Ringer缓冲液中使珠再悬浮。
如嗜中性白细胞失粒测定所描述的方法来制备人体嗜中性白细胞，并将10细胞加入到有和没有PAF和推定的拮抗物存在情况下的0.3毫升的Krebs-Ringer缓冲液中，并在37℃下培养一段适当的时间。
然后将清蛋白涂复珠加入到0.05毫升中，得到最终珠浓度为1%V/V，导致珠与嗜中性白细胞的比率为100∶1。然后将含有细胞和珠的试管放置于37℃的振荡水浴中，并以每分钟摆动120次摆动10分钟。加入相等体积的2.5%的在盐水中的戊二醛后使反应停止。使反应试管在室温下静置30分钟。然后用盐水将该细胞洗涤3次（在1000转/分下离心作用5分钟）以去除未粘结的胶乳珠，并使其再悬浮于0.3毫升盐水中。
制备湿载片，并用400倍光学显微镜测定其粘附性。粘附性的测定是通过计算在每个视野中至少有50个嗜中性白细胞的5个随机放置的视野。显示有粘附的清蛋白涂复胶乳珠的嗜中性白细胞的百分数是通过计算粘附的全部细胞，而这些细胞在它们的表面上显示有一个或多个珠状物来确定的。拮抗物的活性以抑制PAF-诱发粘附性的百分比来表示。
测定结果列于表1中。
实施例33
对家兔皮肤PAF-诱发水肿形成的影响方法
作家兔皮肤水肿形成的评定，用对应于PAF皮内注射作静脉内注射125I-兔血清清蛋白的局部累积作评定，（参见Hellewell & Williams，J.Immunol.1986，137∶302）。使家兔麻醉，剪去背侧皮肤的毛，进行静脉注射混有Evans蓝染料的125I-兔血清清蛋白。将PAF（10-9摩尔/位点）与PGE2（一种血管舒张剂，3×1010摩尔/位点）相混合，皮内注射0.1毫升体积的上述溶液，每个试样重复六次。30分钟后取心内血试样并制备成血浆。然后杀死该动物，移出背侧皮肤，并在注射部位打孔。将皮肤试样连同血浆试样一起在计数器中计数，在皮肤部位血浆泄漏的数量是通过将皮肤放射性与1μl血浆内的放射性比较而用1μl血浆来表示。
为了评定局部给药新颖化合物对PAF-诱发水肿形成的影响，将化合物J3a（见实施例30）溶解于4.59毫克/毫升的盐水中，并与PAF+PGE2相混合，以达到最高剂量为10-7摩尔/部位（即PAF剂量的100倍），其最低剂量为10摩尔/部位。
结果
表2表示局部给药不同浓度的J3a对由于给家兔皮肤注射PAF+PGE2而诱发的水肿形成的影响。家兔皮肤水肿形成取决于血管舒张药（例如PGE2）和增加渗透性的介体如PAF间的协同作用。这在实验中已清楚表明，相应于单独使用PAF和PGE2来说，它造成的水肿并不比用盐水所见到的大，然而，当用PAF+PGE2混合物注射时，就有明显的水肿形成。
表2
| 化合物 | 剂量摩尔／部位 | PAF-诱发水肿的抑制％ |
| J3a | 10-1010-910-810-7 | 2-73062 |
因此，可以表明，本发明提供了多种化合物，组合物和方法，它们可达到本发明的各种目的，并且能很好地适应符合实际使用条件。
上述发明可作出各种可能的具体方案，并可对上述实施例作出各种改变，人们可以理解到，这里所述的所有事例可被解释为说明性的，而且并没有限制的意义。
要求保护新的发明和要求专利保护的范围说明于附属的权项中。
Claims (24)
1、一种化合物，具有下式结构式：
其中：
R2=H，-CH3，-O(CH2)m-Z，-(CH2)m-Z，支链烷基
R3=H，-CH3，-O(CH2)m--(CH2)m-Z，支链烷基，
此处：
R2，R3中至少一个为H，
R4=H，-OCH3，卤素
n=0-5
X=H，-OCH3，卤素
Y=H，-OCH3，卤素
C3-C4键=饱和的和不饱和的。
2、如权利要求1所述的化合物，其特征是R1和R3为H。
3、如权利要求1所述的化合物，其特征是R1为-OH。
4、如权利要求1所述的化合物，其特征是R2为H或-CH3。
5、如权利要求1所述的化合物，其特征是R4为H或-OCH3。
6、如权利要求1所述的化合物，其特征是m＝1和Z为
7、如权利要求1所述的化合物，其特征是n＝0-2。
8、如权利要求1所述的化合物，其特征是C3-C4键为饱和的。
9、如权利要求8所述的化合物，其特征是C1-C2键为饱和的。
10、一种药用组合物包括有按权利要求1所述的化合物，以药用剂型形式表现。
11、如权利要求10所述的组合物，其特征是所述的药剂形式为口服药剂形式，选自由下述药剂形式所组成的组：胶囊、片剂、小胶丸（Caplets），锭剂，液剂，酏剂和悬浮液。
12、如权利要求10所述的组合物，其特征是所述的剂型为非肠道的剂型，选自下述的组：可注射的丙二醇溶液和等渗的盐水溶液。
13、如权利要求10所述的组合物，其特征是权利要求1的化合物的存在量是对人或动物病体中拮抗PAF-媒介反应有效的剂量。
14、一种提供拮抗人或动物病体中PAF-媒介反应的方法（需作这种处理的人或动物病体），包括供药按权利要求10的药用组合物给病体，每日1-4次。
15、如权利要求14所述的方法，其特征是所述的药用组合物为口服给药。
16、如权利要求14所述的方法，其特征是所述的药用组合物为非肠道给药。
17、如权利要求14所述的方法，其特征是病体需作治疗的指征可包括有：气喘、炎症的和过敏反应的疾病，浓毒性（败血的）休克、移植排异作用和肾脏疾病。
18、一种化合物，具有下述结构式：
其中：
R2＝H，-CH3，-O（CH2）m-Z，-（CH2）m-Z，支链烷基
R3＝H，-CH3，-O（CH2）m-（CH2）m-Z，支链烷基，
这里：
R2，R3中至少一个为H，
R4＝H，-OCH3，卤素
n＝0-5
X＝H，-OCH3，卤素
Y＝H，-OCH3，卤素
C3-C4键＝饱和的和不饱和的。
19、如权利要求18所述的化合物，其特征是R1和R2为H。
20、如权利要求18所述的化合物，其特征是R1为-OH。
21、如权利要求18所述的化合物，其特征是R2为H或-CH3。
22、如权利要求18所述的化合物，其特征是R4为H或-OCH3。
23、如权利要求18所述的化合物，其特征是m＝1和z为苯基。
24、如权利要求16所述的化合物，其特征是n＝0-2。
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