CN104302290A - 丙型肝炎病毒抑制剂 - Google Patents

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N.A.米恩威尔
涂勇
王向东
徐宁宁
M.贝尔马
R.A.弗里德尔
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J.A.莱姆
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Abstract

本公开一般涉及抗病毒化合物，且更具体而言涉及可抑制丙型肝炎病毒(HCV)所编码的NS5A蛋白质的功能的化合物组合产品、包含此类组合产品的组合物及抑制NS5A蛋白质功能的方法。

Description

丙型肝炎病毒抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2012年6月25日提交的美国临时申请系列号61/663,902和于2012年1月13日提交的美国临时申请系列号61/586,558的权益。
本公开一般涉及抗病毒化合物，且更具体而言涉及可抑制丙型肝炎病毒(HCV)所编码的NS5A蛋白质的功能的化合物组合产品、包含此类组合产品的组合物及抑制NS5A蛋白质功能的方法。
HCV为一种主要人类病原体，全世界约感染1.7亿人，约为1型人免疫缺陷病毒感染人数的5倍。大部分此类HCV感染个体会产生严重的进行性肝病，包括肝硬化及肝细胞癌。
在过去十年中，慢性HCV治疗的护理标准采用聚乙二醇化干扰素与病毒唑(ribavirin)的组合。该治疗在获得针对六种主要HCV基因型的持续病毒学应答(SVR)方面具有非最佳成功率，其中针对基因型1的成功率尤其低，且引起众多副作用。最近批准的靶向HCV NS3/4A蛋白酶的药物(PI)(Victrelis ®及Incivek ®)与聚乙二醇化干扰素及病毒唑一起给药且在经历SVR的患者百分比及获得SVR所需的治疗持续时间方面提供主要改进。然而，明确且迫切地需要开发其它疗法来对抗蛋白酶抑制剂抗性，改进在所有HCV基因型中的功效，及使抗病毒疗法向无干扰素治愈的最终目标推进。
HCV为长度为约9500个核苷酸的正链RNA病毒且具有编码约3000个氨基酸的单一大多蛋白的单一开放阅读框(ORF)。在受感染细胞中，该多蛋白在多个位点处由细胞蛋白酶及病毒蛋白酶裂解，产生结构蛋白质及非结构(NS)蛋白质。在HCV的情况下，成熟非结构蛋白质(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)的产生由两种病毒蛋白酶实现。第一种据信为金属蛋白酶，且使NS2-NS3接合点处裂解；第二种为NS3的N末端区域内所含的丝氨酸蛋白酶(本文中也称作NS3蛋白酶)，且介导NS3下游所有后续裂解：在NS3-NS4A裂解位点处的顺式裂解与在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点处的反式裂解。NS4A蛋白质为NS3蛋白酶的辅因子。NS3-NS4A复合物的形成为适当蛋白酶活性所必需。NS3蛋白质亦展现核苷三磷酸酶及RNA解螺旋酶活性。NS5A为病毒RNA复制及病毒粒子组装所需的多功能蛋白质。NS5B(本文中也称作HCV聚合酶)为负责病毒RNA合成的RNA依赖性RNA聚合酶。
由于所编码的缺乏校正能力(proof-reading capability)的RNA依赖性RNA聚合酶的错误率较高，因此在整个HCV基因组中，在核苷酸及所编码的氨基酸序列中发现相当大的异质性。HCV遗传异质性的临床意义在于在单一疗法治疗期间发生突变的倾向，由此需要使用具有泛基因型覆盖范围且经由独立机制起作用的HCV抑制剂的组合疗法。
需要选择性抑制HCV病毒复制且适用于治疗HCV感染患者的化合物。特别是，需要有效抑制NS5A蛋白质功能的化合物。NS5A蛋白质对HCV复制的功能及基本作用描述于例如以下参考文献中：S. L. Tan等人, Virology, 284:1-12 (2001)；K.-J. Park等人, J. 　 Biol. 　 Chem., 30711-30718 (2003)；T. L. Tellinghuisen等人, Nature, 435, 374 (2005)；R. A. Love等人, J. 　 Virol, 83, 4395 (2009)；N. Appel等人, J. 　 Biol. 　 Chem., 281, 9833 (2006)；L. Huang, J. 　 Biol. 　 Chem., 280, 36417 (2005)；M. Gao等人, Nature (2010)；C. Rice等人, WO2006093867。
已描述一种鉴别当与HCV NS5A抑制剂(诸如BMS-790052)组合时对HCV复制子活性展示协同抑制的化合物的方法(PCT/US2011/043785，2011年7月13日申请)。简言之，各化合物当单独针对一些NS5A抗性变异体测试时基本上无活性或活性极小，且仅当与NS5A靶向化合物组合测试时才具有协同抑制活性。在固定浓度的HCV NS5A抑制剂(诸如BMS-790052)存在下使用测试化合物的滴定来鉴别协同化合物。
在第一方面中，本公开提供一种包含NS5A靶向化合物及NS5A增效剂的组合产品，当给药时，其对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体具有协同抗HCV活性。在第一方面的第一实施方案中，该组合产品包含两种或更多种药学上可接受的载体。在第二实施方案中，NS5A靶向化合物及NS5A增效剂组合在相同的药学上可接受的载体中。
在第三实施方案中，本公开提供一种包含NS5A靶向化合物及NS5A增效剂的组合产品，当给药时，其对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体具有协同抗HCV活性，其中该NS5A增效剂为式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
L不存在或选自C2烷基、C2烯基、C2炔基、C4炔基及C3环烷基；
A不存在或选自异喹啉基、萘基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；
B选自蒽基、苯并呋喃基、双环烷基、二氢茚基、吲哚基、萘基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、四氢萘基、噻吩基及
各X独立地选自O及NRq'，其中Rq'选自氢、烷基、羟基及-NH2；
各R1独立地选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基及羟基烷基；
各R1a独立地选自氢及烷基；或
R1和R1a与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的3至6元螺环，其中该螺环当介于4元与6元之间时可任选稠合于苯环，且其中各环体系任选被一或两个独立地选自烷基及卤素的基团取代；
各Rf独立地选自氢、甲基、羟基及-NH2(Rz)，其中Rz为烷基；
各Rp独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基及卤代烷基；
各Rq独立地选自氢、烷基、卤素及-P(O)-(OR)2，其中各R为相同或不同的烷基；且
各R2独立地选自氢、烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、双环烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(环烯基)烷基羰基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷基羰基、环烷基羰基、环烷基羰基羰基、环烷氧基羰基、卤代烯基羰基、卤代烷氧基烷基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷基羰基羰基、杂环基、(杂环基)烷基羰基、杂环基羰基、杂环基羰基烷基羰基、杂环基羰基羰基、羟基烯基羰基、羟基烷基羰基、(NRcRd)烷基羰基、(NRcRd)羰基、(NRcRd)羰基烷基羰基、(NRcRd)羰基羰基，及
其中R及R'各自为烷基，或与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个氧或氮原子的五或六元环；或
R2及Rf与它们所连接的氮原子一起形成任选被一或两个独立地选自烷氧基羰基氨基及氧代(oxo)的基团取代的五或六元环；或
R2及Rf与它们所连接的氮原子一起形成
。
在第四实施方案中，本公开提供一种包含NS5A靶向化合物及NS5A增效剂的组合产品，当给药时，其对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体具有协同抗HCV活性，其中该NS5A增效剂为式(II)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
Y选自O、O(CRz)2及(C(Rz)2)n，其中n为1或2，且各Rz独立地选自氢、烷基及卤素；
各R1独立地选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基及羟基烷基；
各R1a独立地选自氢及烷基；或
R1及R1a与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的3至6元螺环，其中该螺环当介于4元与6元之间时可任选稠合于苯环，且其中各环体系任选被一或两个独立地选自烷基及卤素的基团取代；
各Rf独立地选自氢、甲基、羟基及-NH2(Rz)，其中Rz为烷基；
各Rp独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基及卤代烷基；
各Rq独立地选自氢、烷基、卤素及-P(O)-(OR)2，其中各R为相同或不同的烷基；且
各R2独立地选自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、双环烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(环烯基)烷基羰基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷基羰基、环烷基羰基、环烷基羰基羰基、环烷氧基羰基、卤代烯基羰基、卤代烷氧基烷基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷基羰基羰基、杂环基、(杂环基)烷基羰基、杂环基羰基、杂环基羰基烷基羰基、杂环基羰基羰基、羟基烯基羰基、羟基烷基羰基、(NRcRd)烷基羰基、(NRcRd)羰基、(NRcRd)羰基烷基羰基、(NRcRd)羰基羰基，及
其中R及R'各自为烷基，或与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个氧或氮原子的五或六元环；或
R2及Rf与它们所连接的氮原子一起形成
。
在第五实施方案中，本公开提供一种包含NS5A靶向化合物及NS5A增效剂的组合产品，当给药时，其对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体具有协同抗HCV活性，其中该NS5A增效剂为式(III)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
A及B独立地选自异喹啉基、萘基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；
各Rp独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基及卤代烷基；
各Rq独立地选自氢、烷基、卤素及-P(O)-(OR)2，其中各R为相同或不同的烷基；
各R1独立地选自：
、及；
其中m为0、1、2或3；且
n为0、1、2或3；
其前提条件为至少一个R1不为
各R2独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、炔基、炔氧基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基硫基烷基、羧基、羧基烷基、氰基烷基、(环烯基)烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基羰基、环烷氧基、卤代烯基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、杂环基、(杂环基)烷基、杂环基羰基烷基、杂环基羰基、羟基烯基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基、(NRcRd)羰基烷基，及
其中R及R'各自为烷基，或与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个氧或氮原子的五或六元环；
各R3独立地选自烷基、卤素及羟基；其中所述烷基可任选与相邻碳形成稠合三至六元环，与环上的另一碳原子形成桥连四或五元环，或与其所连接的碳原子形成螺环三至六元环；其中各环任选被一或两个独立地选自烷氧基、烷基、卤素及卤代烷基的基团取代；
各R6为-N(R')-N(R'')(R''')；其中各R'及R''独立地选自氢、烷基、环烷基及卤代烷基；各R'''独立地选自烷氧基羰基、烷基及芳基；或R''及R'''与它们所连接的氮原子一起形成选自咔唑、吗啉、N-甲基哌嗪、哌啶及吡咯烷的环；
各R7独立地选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基及羟基烷基；
各R7a独立地选自氢及烷基；或
R7及R7a与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的3至6元螺环，其中该螺环当介于4元与6元之间时可任选稠合于苯环，且其中各环体系任选被一或两个独立地选自烷基及卤素的基团取代；
各Rf独立地选自氢、甲基、羟基及-NH2(Rz)，其中Rz为烷基；且
各R8独立地选自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、双环烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(环烯基)烷基羰基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷基羰基、环烷基羰基、环烷基羰基羰基、环烷氧基羰基、卤代烯基羰基、卤代烷氧基烷基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷基羰基羰基、杂环基、(杂环基)烷基羰基、杂环基羰基、杂环基羰基烷基羰基、杂环基羰基羰基、羟基烯基羰基、羟基烷基羰基、(NRcRd)烷基羰基、(NRcRd)羰基、(NRcRd)羰基烷基羰基、(NRcRd)羰基羰基，及
其中R及R'各自为烷基，或与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个氧或氮原子的五或六元环；或
R8及Rf与它们所连接的氮原子一起形成任选被一或两个独立地选自烷氧基羰基氨基及氧代的基团取代的五或六元环；或
R2及Rf与它们所连接的氮原子一起形成
。
在第六实施方案中，本公开提供一种包含NS5A靶向化合物及NS5A增效剂的组合产品，当给药时，其对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体具有协同抗HCV活性，其中该NS5A增效剂为式(IV)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
A不存在或选自异喹啉基、萘基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；
各R1独立地选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基及羟基烷基；
各R1a独立地选自氢及烷基；或
R1及R1a与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的3至6元螺环，其中该螺环当介于4元与6元之间时可任选稠合于苯环，且其中各环体系任选被一或两个独立地选自烷基及卤素的基团取代；
各Rf独立地选自氢、甲基、羟基及-NH2(Rz)，其中Rz为烷基；
各Rp独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基及卤代烷基；
各Rq独立地选自氢、烷基、卤素及-P(O)-(OR)2，其中各R为相同或不同的烷基；
各R2独立地选自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、双环烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(环烯基)烷基羰基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷基羰基、环烷基羰基、环烷基羰基羰基、环烷氧基羰基、卤代烯基羰基、卤代烷氧基烷基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷基羰基羰基、杂环基、(杂环基)烷基羰基、杂环基羰基、杂环基羰基烷基羰基、杂环基羰基羰基、羟基烯基羰基、羟基烷基羰基、(NRcRd)烷基羰基、(NRcRd)羰基、(NRcRd)羰基烷基羰基、(NRcRd)羰基羰基，及
其中R及R'各自为烷基，或与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个氧或氮原子的五或六元环；或
R2及Rf与它们所连接的氮原子一起形成任选被一或两个独立地选自烷氧基羰基氨基及氧代的基团取代的五或六元环；或
R2及Rf与它们所连接的氮原子一起形成
。
在第七实施方案中，本公开提供一种包含NS5A靶向化合物及NS5A增效剂的组合产品，当给药时，其对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体具有协同抗HCV活性，其中该NS5A增效剂为式(V)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
L不存在或选自C2烯基、C2炔基、C4炔基及苯基；
A及B独立地选自氮杂苯并咪唑、氮杂萘并咪唑(azamaphthoimidazole)、
、、；且
各R1独立地选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基及羟基烷基；
各R1a独立地选自氢及烷基；或
R1及R1a与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的3至6元螺环，其中该螺环当介于4元与6元之间时可任选稠合于苯环，且其中各环体系任选被一或两个独立地选自烷基及卤素的基团取代；
各Rf独立地选自氢、甲基、羟基及-NH2(Rz)，其中Rz为烷基；
各Rp独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基及卤代烷基；
各Rq独立地选自氢、烷基、卤素及-P(O)-(OR)2，其中各R为相同或不同的烷基；且
各R2独立地选自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、双环烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(环烯基)烷基羰基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷基羰基、环烷基羰基、环烷基羰基羰基、环烷氧基羰基、卤代烯基羰基、卤代烷氧基烷基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷基羰基羰基、杂环基、(杂环基)烷基羰基、杂环基羰基、杂环基羰基烷基羰基、杂环基羰基羰基、羟基烯基羰基、羟基烷基羰基、(NRcRd)烷基羰基、(NRcRd)羰基、(NRcRd)羰基烷基羰基、(NRcRd)羰基羰基，及
其中R及R'各自为烷基，或与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个氧或氮原子的五或六元环；或
R2及Rf与它们所连接的氮原子一起形成任选被一或两个独立地选自烷氧基羰基氨基及氧代的基团取代的五或六元环；或
R2及Rf与它们所连接的氮原子一起形成
。
在第八实施方案中，本公开提供一种包含NS5A靶向化合物及NS5A增效剂的组合产品，当给药时，其对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体具有协同抗HCV活性，其中该NS5A增效剂为式(VI)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
A选自异喹啉基、萘基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、及
各R1独立地选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基及羟基烷基；
各R1a独立地选自氢及烷基；或
R1及R1a与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的3至6元螺环，其中该螺环当介于4元与6元之间时可任选稠合于苯环，且其中各环体系任选被一或两个独立地选自烷基及卤素的基团取代；
各Rf独立地选自氢、甲基、羟基及-NH2(Rz)，其中Rz为烷基；
各Rq独立地选自氢、烷基、卤素及-P(O)-(OR)2，其中各R为相同或不同的烷基；
各Rp独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基及卤代烷基；且
各R2独立地选自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、双环烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(环烯基)烷基羰基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷基羰基、环烷基羰基、环烷基羰基羰基、环烷氧基羰基、卤代烯基羰基、卤代烷氧基烷基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷基羰基羰基、杂环基、(杂环基)烷基羰基、杂环基羰基、杂环基羰基烷基羰基、杂环基羰基羰基、羟基烯基羰基、羟基烷基羰基、(NRcRd)烷基羰基、(NRcRd)羰基、(NRcRd)羰基烷基羰基、(NRcRd)羰基羰基，及
其中R及R'各自为烷基，或与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个氧或氮原子的五或六元环；或
R2及Rf与它们所连接的氮原子一起形成任选被一或两个独立地选自烷氧基羰基氨基及氧代的基团取代的五或六元环；或
R2及Rf与它们所连接的氮原子一起形成
。
在第九实施方案中，本公开提供一种包含NS5A靶向化合物及NS5A增效剂的组合产品，当给药时，其对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体具有协同抗HCV活性，其中该NS5A靶向化合物为式(VII)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L不存在或选自-O-、-CH2-O-CH2-、-OCH2-、C2烷基、C2炔基、环丙基、乙炔基苄基、苯基、吡嗪基及吡啶基；
A选自芳基、环烯基及杂芳基；
B选自芳基、双环烷基、环烯基及杂芳基；
各R1独立地选自
、、、、；
各m独立地为0、1或2；
各X独立地选自CH2、NH及NRa；其中Ra为烷基；
各R2独立地选自烷基、卤素及羟基；其中所述烷基可任选与相邻碳形成稠合三至六元环，与环上的另一碳原子形成桥连四或五元环，或与其所连接的碳原子形成螺环三至六元环；其中各环任选被一或两个独立地选自烷基、卤素及卤代烷基的基团取代；或
R2与其所连接的碳原子一起形成C2烯烃；
各R3独立地选自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基烷基、(NRcRd)烯基及(NRcRd)烷基；
各R4独立地选自氢、烷基、环烷基及卤代烷基；
各R5独立地选自氢及烷基；
各Rp独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基及卤代烷基；且
各Rq独立地选自氢、烷基、卤素及-P(O)-(OR)2，其中各R为相同或不同的烷基。
在第十实施方案中，本公开提供一种包含NS5A靶向化合物及NS5A增效剂的组合产品，当给药时，其对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体具有协同抗HCV活性，其中该NS5A靶向化合物为式(VIII)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
m及n独立地为0、1或2；
L不存在或选自C2炔基、萘基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，及
X及Y各自独立地选自
、、及，
其中表示与L的连接点且表示与吡咯烷环的连接点；
各Rq独立地选自氢、烷基、卤素及-P(O)-(OR)2，其中各R为相同或不同的烷基；
R1及R2各自独立地选自烷氧基、烷基、卤素、卤代烷基及羟基；其中所述烷基可任选与相邻碳形成稠合三至六元环，与环上的另一碳原子形成桥连四或五元环，或与其所连接的碳原子形成螺环三至六元环；其中各环任选被一或两个独立地选自烷基、卤素及卤代烷基的基团取代；或
R2与其所连接的碳原子一起形成C2烯烃；且
R3及R4各自独立地选自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基烷基、(NRcRd)烯基及(NRcRd)烷基。
在第十一实施方案中，本发明提供一种包含NS5A靶向化合物及NS5A增效剂的组合产品，当给药时，其对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体具有协同抗HCV活性，其中该NS5A靶向化合物为式(IX)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L不存在或选自C2烷基、-C(O)-、异喹啉基、萘基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、喹啉基、
、、、、
、及
其中Q选自O、O(CRz)2及(C(Rz)2)n，其中n为1或2，且各Rz独立地选自氢、烷基及卤素；
X及Y各自独立地选自
、、、、、
、、及；
其中表示与L的连接点且表示与吡咯烷环的连接点；
各Rq独立地选自氢、烷基、卤素及-P(O)-(OR)2，其中各R为相同或不同的烷基；
其前提条件为当L为或时，
X及Y之一不为
m及n各自为0、1或2；
R1及R2各自独立地选自烷基、卤素及羟基；其中所述烷基可任选与相邻碳形成稠合三至六元环，与环上的另一碳原子形成桥连四或五元环，或与其所连接的碳原子形成螺环三至六元环；其中各环任选被一或两个独立地选自烷基、卤素及卤代烷基的基团取代；或
R2与其所连接的碳原子一起形成C2烯烃；且
R3及R4各自独立地选自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基烷基、(NRcRd)烯基及(NRcRd)烷基。
在第十二实施方案中，本发明提供一种包含NS5A靶向化合物及NS5A增效剂的组合产品，当给药时，其对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体具有协同抗HCV活性，其中该NS5A靶向化合物为式(X)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A选自二氢茚基、苯基及吡啶基；
L不存在或选自C2烯基、C2炔基、、、、；
R1选自
、、
及；
其中表示与L的连接点；
R2选自及
各m独立地为0、1或2；
各R3独立地选自烷基、卤素及羟基；或
R3与其所连接的碳原子一起形成C2烯烃；且
各R4独立地选自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基烷基、(NRcRd)烯基及(NRcRd)烷基；
各R5及R6独立地选自氢及甲基；
Rx选自氢及烷基；且
X选自CH2、CH2CH2、CHR3、C(R3)2及O。
在第十三实施方案中，本公开提供一种包含NS5A靶向化合物及NS5A增效剂的组合产品，当给药时，其对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体具有协同抗HCV活性，其中该NS5A靶向化合物为式(XI)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L选自C2烯基及。
在第十四实施方案中，本公开提供一种包含NS5A靶向化合物及NS5A增效剂的组合产品，当给药时，其对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体具有协同抗HCV活性，其中该NS5A靶向化合物为式(XII)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L为
R1选自、及；
各R2独立地选自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基烷基、(NRcRd)烯基及(NRcRd)烷基；
n为0、1或2；
各R3选自氢、羟基、-NRaRb及；且
各R4独立地选自烷基、卤素及羟基；其中所述烷基可任选与相邻碳形成稠合三至六元环，与环上的另一碳原子形成桥连四或五元环，或与其所连接的碳原子形成螺环三至六元环；其中各环任选被一或两个独立地选自烷基、卤素及卤代烷基的基团取代；或
两个R4基团一起形成亚乙基。
在第十五实施方案中，本公开提供一种包含NS5A靶向化合物及NS5A增效剂的组合产品，当给药时，其对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体具有协同抗HCV活性，其中该NS5A靶向化合物为式(XIII)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
各R1独立地选自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基烷基、(NRcRd)烯基及(NRcRd)烷基。
在第十六实施方案中，本公开提供一种包含NS5A靶向化合物及NS5A增效剂的组合产品，当给药时，其对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体具有协同抗HCV活性，其中该NS5A靶向化合物为式(XIV)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L为C2烷基；且
各R1独立地选自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基烷基、(NRcRd)烯基及(NRcRd)烷基。
在第十六实施方案中，该NS5A靶向化合物选自
；及
。
在第二方面中，本公开提供一种组合产品，其包含NS5A靶向化合物及NS5A增效剂，或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。在第二方面的第一实施方案中，该组合物还包含一或两种具有抗HCV活性的另外的化合物。在第二方面的第二实施方案中，所述另外的化合物中的至少一种为干扰素或病毒唑。在第二方面的第三实施方案中，干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A、聚乙二醇化干扰素λ及淋巴母细胞样干扰素τ。
在第二方面的第四实施方案中，本公开提供一种组合产品，其包含NS5A靶向化合物及NS5A增效剂，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，及至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物，其中所述另外的化合物中的至少一种选自白介素2、白介素6、白介素12、增强1型辅助T细胞反应产生的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特(Imiqimod)、病毒唑、肌苷5'-单磷酸去氢酶抑制剂、金刚胺(amantadine)及金刚乙胺(rimantadine)。
在第五实施方案中，本公开提供一种组合产品，其包含NS5A靶向化合物及NS5A增效剂，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，及至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物，其中所述另外的化合物中的至少一种有效抑制选自以下的标靶的功能以治疗HCV感染：HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白质、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白质及IMPDH。
在第三方面中，本公开提供一种治疗患者的HCV感染的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的包含NS5A靶向化合物及NS5A增效剂的组合产品或其药学上可接受的盐。在第三方面的第一实施方案中，该方法还包括在该组合产品之前、之后或同时给予一或两种具有抗HCV活性的另外的化合物。在第三方面的第二实施方案中，所述另外的化合物中的至少一种为干扰素或病毒唑。在第三方面的第三实施方案中，干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A、聚乙二醇化干扰素λ及淋巴母细胞样干扰素τ。
在第三方面的第四实施方案中，本公开提供一种治疗患者的HCV感染的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的包含NS5A靶向化合物及NS5A增效剂的组合产品(当给药时，其对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体具有协同抗HCV活性) 或其药学上可接受的盐及在该组合产品之前、之后或同时给予至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物，其中所述另外的化合物中的至少一种选自白介素2、白介素6、白介素12、增强1型辅助T细胞反应产生的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特(Imiqimod)、病毒唑、肌苷5'-单磷酸去氢酶抑制剂、金刚胺及金刚乙胺。
在第三方面的第五实施方案中，本公开提供一种治疗患者的HCV感染的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的包含NS5A靶向化合物及NS5A增效剂的组合产品(当给药时，其对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体具有协同抗HCV活性) 或其药学上可接受的盐及在该组合产品或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予一或两种具有抗HCV活性的另外的化合物，其中所述另外的化合物中的至少一种有效抑制选自以下的标靶的功能以治疗HCV感染：HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白质、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白质及IMPDH。
本公开的其它方面可包括本文所揭示的实施方案的适合组合。
其它方面及实施方案可见于本文所提供的描述中。
在本文中，本公开的描述应依照化学键结的规律及原理加以解释。在一些情况下，可能需要移除氢原子以在任何既定位置处容纳取代基。
在一些情况下，在任何特定基团的叙述之前示出该基团中的碳原子数。举例而言，术语“C2-6烯基”表示含有二至六个碳原子的烯基。当这类指定名称存在时，其取代本文所含的所有其它定义。
应了解，本公开所涵盖的化合物为适合稳定地用作药剂的化合物。
规定在分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义与其在该分子中其它位置处的定义无关。举例而言，当n为2时，两个R2基团可相同或不同。
本说明书中所引用的所有专利、专利申请及参考文献均以全文引用的方式并入本文中。在不一致的情况下，以本公开(包括定义)为准。
如本说明书中所用的以下术语具有所指示的含义：
除非上下文另有明确指示，否则如本文所用的单数形式“一”及“该”包括复数个指示物。
除非另有规定，否则本公开的所有芳基、环烷基及杂环基均可如其各自定义中的每一者所述被取代。举例而言，芳基烷基的芳基部分可如术语“芳基”的定义中所述被取代。
如本文所用的术语“NS5A增效剂”是指如下分子：其针对野生型HCV单独所展示的活性弱于NS5A靶向化合物，但当与NS5A靶向化合物组合时所展示的EC50效力增至单独NS5A靶向化合物的效力的三倍以上。
如本文所用的术语“协同抗HCV活性”是指EC50效力增至单独NS5A靶向化合物的效力的三倍以上。
如本文所用的术语“NS5A靶向化合物”是指抑制HCV复制的分子，针对该复制的至少一个抗性取代定位于NS5A蛋白质且最通常(但不限于)NS5A的最初100个残基内。
如本文所用的术语“烯基”是指具有二至六个碳原子且含有至少一个碳碳双键的直链或支链基团。
如本文所用的术语“烯基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的烯基。
如本文所用的术语“烯氧基”是指经氧原子连接于母分子部分的烯基。
如本文所用的术语“烯氧基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的烯氧基。
如本文所用的术语“烷氧基”是指经氧原子连接于母分子部分的烷基。
如本文所用的术语“烷氧基烷氧基”是指经氧原子连接于母分子部分的烷氧基烷基。
如本文所用的术语“烷氧基烷氧基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的烷氧基烷氧基。
如本文所用的术语“烷氧基烷基”是指被一个、两个或三个烷氧基取代的烷基。
如本文所用的术语“烷氧基烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的烷氧基烷基。
如本文所用的术语“烷氧基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的烷氧基。
如本文所用的术语“烷氧基羰基烷基”是指被一或两个烷氧基羰基取代的烷基。
如本文所用的术语“烷氧基羰基烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的烷氧基羰基烷基。
如本文所用的术语“烷氧基羰基羰基”是指经第二羰基连接于母分子部分的烷氧基羰基。
如本文所用的术语“烷氧基羰基氨基”是指R''O-C(O)-N(H)-，其中R''为烷基。
如本文所用的术语“烷基”是指自含有一至七个碳原子的直链或支链饱和烃衍生的基团。
如本文所用的术语“烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的烷基。
如本文所用的术语“烷基羰基烷基”是指被一个、两个或三个烷基羰基取代的烷基。
如本文所用的术语“烷基羰基烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的烷基羰基烷基。
如本文所用的术语“烷基羰基羰基”是指经第二羰基连接于母分子部分的烷基羰基。
如本文所用的术语“烷基羰氧基”是指经氧原子连接于母分子部分的烷基羰基。
如本文所用的术语“烷基硫基”是指经硫原子连接于母分子部分的烷基。
如本文所用的术语“烷基亚磺酰基”是指经亚磺酰基连接于母分子部分的烷基。
如本文所用的术语“烷基磺酰基”是指经磺酰基连接于母分子部分的烷基。
如本文所用的术语“炔基”是指具有二至六个碳原子且含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃。
如本文所用的术语“炔氧基”是指经氧原子连接于母分子部分的炔基。
如本文所用的术语“炔氧基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的炔氧基。
如本文所用的术语“芳基”是指苯基，或其中至少一个环为苯基的双环或三环稠合环体系。双环稠合环体系由苯基稠合于四至六元芳族或非芳族碳环组成。三环稠合环体系由双环稠合环体系稠合于四至六元芳族或非芳族碳环组成。本公开的芳基可经基团中的任何可取代碳原子连接于母分子部分。芳基的代表性实例包括(但不限于)二氢茚基、茚基、萘基、苯基及四氢萘基。本公开的芳基任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二芳基、芳氧基、烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、氰基、环烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRxRy、(NRxRy)烷基、氧代及-P(O)OR2，其中各R独立地选自氢及烷基；且其中芳基烷基及杂环基烷基的烷基部分未被取代，且其中第二芳基、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、芳氧基的芳基部分、环烷基、杂环基以及杂环基烷基及杂环基羰基的杂环基部分进一步任选被一个、两个或三个独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基及硝基的取代基取代。
如本文所用的术语“芳基烯基”是指被一个、两个或三个芳基取代的烯基。
如本文所用的术语“芳基烯基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的芳基烯基。
如本文所用的术语“芳基烷氧基”是指经烷氧基连接于母分子部分的芳基。
如本文所用的术语“芳基烷氧基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的芳基烷氧基。
如本文所用的术语“芳基烷基”是指被一个、两个或三个芳基取代的烷基。芳基烷基的烷基部分进一步任选被一个、两个或三个独立地选自以下的其它基团取代：烷氧基、烷基羰氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基及-NRcRd，其中所述杂环基进一步任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代：烷氧基、烷基、未被取代的芳基、未被取代的芳基烷氧基、未被取代的芳基烷氧基羰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、-NRxRy及氧代。
如本文所用的术语“芳基烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的芳基烷基。
如本文所用的术语“芳基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的芳基。
如本文所用的术语“芳基羰基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的芳基羰基。
如本文所用的术语“芳氧基”是指经氧原子连接于母分子部分的芳基。
如本文所用的术语“芳氧基烷基”是指被一个、两个或三个芳氧基取代的烷基。
如本文所用的术语“芳氧基烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的芳氧基烷基。
如本文所用的术语“芳氧基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的芳氧基。
如本文所用的术语“芳基硫基”是指经硫原子连接于母分子部分的芳基。
如本文所用的术语“芳基硫基烷基”是指被一个、两个或三个芳基硫基取代的烷基。芳基硫基烷基的烷基部分可进一步任选被一或两个卤素取代。
如本文所用的术语“芳基硫基烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的芳基硫基烷基。
如本文所用的术语“芳基磺酰基”是指经磺酰基连接于母分子部分的芳基。
如本文所用的术语“双环烷基”是指具有六至十二个碳原子及零个杂原子的饱和、稠合、桥连或螺环双环烃环体系。本公开的双环烷基任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤素及卤代烷基的基团取代。
如本文所用的术语“双环烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的双环烷基。
如本文所用的术语“羰基”是指-C(O)-。
如本文所用的术语“羧基”是指-CO2H。
如本文所用的术语“羧基烷基”是指被一个、两个或三个羧基取代的烷基。
如本文所用的术语“羧基烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的羧基烷基。
如本文所用的术语“羧基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的羧基。
如本文所用的术语“氰基”是指-CN。
如本文所用的术语“氰基烷基”是指被一个、两个或三个氰基取代的烷基。
如本文所用的术语“氰基烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的氰基烷基。
如本文所用的术语“环烯基”是指具有三至十四个碳原子及零个杂原子的非芳族、部分不饱和单环、双环或三环环体系。环烯基的代表性实例包括(但不限于)环己烯基、八氢萘基及降冰片烯基。本公开的环烯基任选被一个、两个或三个烷基取代。
如本文所用的术语“(环烯基)烷基”是指被一个、两个或三个环烯基取代的烷基。(环烯基)烷基的烷基部分可进一步任选被烷氧基羰基取代。
如本文所用的术语“环烷基”是指具有三至十四个碳原子及零个杂原子的饱和单环、双环或三环烃环体系。双环及三环体系可为稠合、桥连或螺环体系或其任何组合。环烷基的代表性实例包括(但不限于)环丙基、环戊基、双环[3.1.1]庚基及金刚烷基。本公开的环烷基任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、芳基、芳基烷基、氰基、环烯基、第二环烷基、任选被一或两个卤素取代的环外双键、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基羰基、杂环基羰氧基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRxRy、(NRxRy)烷基、(NRxRy)羰氧基及氧代；其中所述芳基、芳基烷基的芳基部分、环烯基、第二环烷基及杂环基进一步任选被一个、两个或三个独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基及羟基的取代基取代。
如本文所用的术语“(环烷基)烷基”是指被一个、两个或三个环烷基取代的烷基。(环烷基)烷基的烷基部分可进一步任选被一或两个独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、卤素及羟基的基团取代。
如本文所用的术语“(环烷基)烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的(环烷基)烷基。
如本文所用的术语“环烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的环烷基。
如本文所用的术语“环烷基羰基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的环烷基羰基。
如本文所用的术语“环烷氧基”是指经氧原子连接于母分子部分的环烷基。
如本文所用的术语“环烷氧基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的环烷氧基。
如本文所用的术语“环烷基磺酰基”是指经磺酰基连接于母分子部分的环烷基。
如本文所用的术语“甲酰基”是指-CHO。
如本文所用的术语“卤素”是指Cl、Br、F或I。
如本文所用的术语“卤代烯基”是指被一个、两个、三个或四个卤素原子取代的烯基。
如本文所用的术语“卤代烷氧基”是指经氧原子连接于母分子部分的卤代烷基。
如本文所用的术语“卤代烷氧基烷基”是指被一个、两个或三个卤代烷氧基取代的烷基。
如本文所用的术语“卤代烷氧基烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的卤代烷氧基烷基。
如本文所用的术语“卤代烷氧基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的卤代烷氧基。
如本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个、两个、三个或四个卤素原子取代的烷基。
如本文所用的术语“卤代烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的卤代烷基。
如本文所用的术语“卤代烷基羰基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的卤代烷基羰基。
如本文所用的术语“杂芳基”是指其中至少一个原子选自N、O及S且其余原子为碳的芳族五或六元环。术语“杂芳基”也包括其中杂芳基环稠合于含有零个、一个或两个选自N、O及S的其它杂原子的四至六元芳族或非芳族环的双环体系。杂芳基经基团中的任何可取代碳或氮原子连接于母分子部分。杂芳基的代表性实例包括(但不限于)苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、三唑基、噻二唑基及三嗪基。
如本文所用的术语“杂环基”是指含有一个、两个、三个或四个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的单环四元、五元、六元或七元环。四元环具有零个双键，五元环具有零至二个双键，且六元及七元环具有零至三个双键。术语“杂环基”也包括其中至少一个环为杂环的双环及三环体系。双环及三环体系可为稠合、螺环、桥连体系或其组合。本公开的杂环基可经基团中的任何碳原子或氮原子连接于母分子部分。杂环基的实例包括(但不限于)苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑基、噻吩基及硫代吗啉基。本公开的杂环基任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基羰基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、环烷基羰基、环烷氧基羰基、任选被一或两个卤素取代的环外双键、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基、第二杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRxRy、(NRxRy)烷基及氧代，其中所述芳基烷基及杂环基烷基的烷基部分未被取代，且其中所述芳基、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、环烷基、第二杂环基以及杂环基烷基及杂环基羰基的杂环基部分进一步任选被一个、两个或三个独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基及硝基的取代基取代。
如本文所用的术语“杂环基烷氧基”是指经烷氧基连接于母分子部分的杂环基。
如本文所用的术语“杂环基烷氧基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的杂环基烷氧基。
如本文所用的术语“杂环基烷基”是指被一个、两个或三个杂环基取代的烷基。所述杂环基烷基的烷基部分进一步任选被一个、两个或三个独立地选自以下的其它基团取代：烷氧基、烷基羰氧基、芳基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基及-NRcRd，其中所述芳基进一步任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代：烷氧基、烷基、未被取代的芳基、未被取代的芳基烷氧基、未被取代的芳基烷氧基羰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基及-NRxRy。
如本文所用的术语“杂环基烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的杂环基烷基。
如本文所用的术语“杂环基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的杂环基。
如本文所用的术语“杂环基羰基烷基”是指被一个、两个或三个杂环基羰基取代的烷基。
如本文所用的术语“杂环基羰基烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的杂环基羰基烷基。
如本文所用的术语“杂环基羰基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的杂环基羰基。
如本文所用的术语“杂环基氧基”是指经氧原子连接于母分子部分的杂环基。
如本文所用的术语“杂环基氧基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的杂环基氧基。
如本文所用的术语“羟基”是指-OH。
如本文所用的术语“羟基烯基”是指被一个、两个或三个羟基取代的烯基。
如本文所用的术语“羟基烷基”是指被一个、两个或三个羟基取代的烷基。所述羟基烷基的烷基部分进一步任选被一个、两个或三个卤素基团取代。
如本文所用的术语“羟基烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的羟基烷基。
如本文所用的术语“硝基”是指-NO2。
如本文所用的术语“-NRcRd”是指经氮原子连接于母分子部分的两个基团Rc及Rd。Rc及Rd独立地选自氢、烯氧基羰基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、炔基、炔氧基羰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳基磺酰基、氰基烷基、环烷基、环烷氧基、环烷氧基羰基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR'及-C(NCN)NRxRy，其中R'选自烷基及未被取代的苯基，且其中所述芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基及杂环基烷基羰基的烷基部分进一步任选被一个-NReRf基团取代；且其中所述芳基，芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基及芳基磺酰基的芳基部分，杂环基，及杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基及杂环基氧基羰基的杂环基部分进一步任选被一个、两个或三个独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基及硝基的取代基取代。
如本文所用的术语“(NRcRd)烯基”是指
其中Rc及Rd如本文所定义且各Rq独立地为氢或C1-3烷基。
如本文所用的术语“(NRcRd)烷基”是指被一个、两个或三个-NRcRd基团取代的烷基。所述(NRcRd)烷基的烷基部分进一步任选被一或两个选自以下的其它基团取代：烷氧基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基硫基、芳基烷氧基羰基、羧基、环烷基、杂环基、杂环基羰基、羟基及(NReRf)羰基；其中所述杂环基进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基及硝基的取代基取代。
如本文所用的术语“(NRcRd)烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的(NRcRd)烷基。所述(NRcRd)烷基羰基的烷基部分可任选被一或两个独立地选自芳基及环烷基的基团取代。
如本文所用的术语“(NRcRd)羰基”是指经羰基连接于母分子部分的-NRcRd基团。
如本文所用的术语“(NRcRd)羰基烷基”是指被一个、两个或三个(NRcRd)羰基取代的烷基。
如本文所用的术语“(NRcRd)羰基烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的(NRcRd)羰基烷基。
如本文所用的术语“(NRcRd)羰基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的(NRcRd)羰基。
如本文所用的术语“-NReRf”是指经氮原子连接于母分子部分的两个基团Re及Rf。Re及Rf独立地选自氢、烷基、未被取代的芳基、未被取代的芳基烷基、未被取代的环烷基、未被取代的(环烷基)烷基、未被取代的杂环基、未被取代的杂环基烷基、(NRxRy)烷基及(NRxRy)羰基。
如本文所用的术语“(NReRf)烷基”是指被一个、两个或三个-NReRf基团取代的烷基。
如本文所用的术语“(NReRf)烷基羰基”是指经羰基连接于母分子部分的(NReRf)烷基。
如本文所用的术语“(NReRf)羰基”是指经羰基连接于母分子部分的-NReRf基团。
如本文所用的术语“(NReRf)磺酰基”是指经磺酰基连接于母分子部分的-NReRf基团。
如本文所用的术语“-NRxRy”是指经氮原子连接于母分子部分的两个基团Rx及Ry。Rx及Ry独立地选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未被取代的芳基、未被取代的芳基烷氧基羰基、未被取代的芳基烷基、未被取代的环烷基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基、未被取代的杂环基、未被取代的杂环基羰氧基及(NRx'Ry')羰基，其中Rx'及Ry'独立地选自氢及烷基。
如本文所用的术语“NRx'Ry'”是指经氮原子连接于母分子部分的两个基团Rx'及Ry'。Rx'及Ry'独立地选自氢及烷基。
如本文所用的术语“(NRxRy)烷基”是指被一个、两个或三个-NRxRy基团取代的烷基。
如本文所用的术语“(NRxRy)羰基”是指经羰基连接于母分子部分的-NRxRy基团。
如本文所用的术语“(NRx'Ry')羰基”是指经羰基连接于母分子部分的-NRx'Ry'基团。
如本文所用的术语“氧代”是指=O。
如本文所用的术语“亚磺酰基”是指-S(O)-。
如本文所用的术语“磺酰基”是指-SO2-。
本公开化合物中存在不对称中心。视手性碳原子周围的取代基的构型而定，这类中心由符号“R”或“S”命名。应了解，本公开涵盖具有抑制NS5A的能力的所有立体化学异构形式或其混合物。化合物的单个立体异构体可自含有手性中心的市售起始物质以合成方式制备；或藉由制备对映异构产物的混合物、继而进行分离，诸如转化成非对映异构体的混合物，随后进行分离或再结晶、层析技术、或在手性层析柱上直接分离对映异构体来制备。具有特定立体化学的起始化合物可购得或可由本领域中已知的技术制备及拆分。
某些本公开化合物也可以可分离的不同稳定构象形式存在。因围绕不对称单键的旋转受限制(例如由于位阻或环应力)而产生的扭转不对称可允许分离不同构象异构体。本公开包括此类化合物的各构象异构体及其混合物。
本公开化合物还以互变异构体形式存在；因此，本公开也涵盖所有互变异构形式。
术语“本公开化合物”及等效表述欲涵盖构成本公开组合产品的化合物及其药学上可接受的对映异构体、非对映异构体及盐。类似地，若上下文许可，则提及中间体欲涵盖其盐。
本公开欲包括本发明化合物中所存在的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。作为一般实例且并非限制，氢的同位素包括氘及氚。碳的同位素包括13C及14C。经同位素标记的本发明化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的经同位素标记的试剂替代另外采用的未经标记的试剂来制备。此类化合物可具有多种潜在用途，例如在测定生物活性时作为标准物及试剂。在稳定同位素的情况下，此类化合物可具有有利改善生物学、药理学或药物动力学特性的潜力。
本公开化合物可以药学上可接受的盐的形式存在。如本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本公开化合物的可溶于或可分散于水或油中的盐或两性离子形式，其在合理医学判断的范畴内适于与患者组织接触使用，而不具有过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理效益/风险比相匹配且有效用于其预期用途。盐可在最终分离及纯化化合物期间制备，或藉由使适合的氮原子与适合的酸反应而分别制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐及十一烷酸盐。可用于形成药学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸及磷酸；及有机酸，诸如草酸、顺丁烯二酸、丁二酸及柠檬酸。
碱加成盐可在最终分离及纯化化合物期间藉由使羧基与适合的碱(诸如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。药学上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁及铝；以及无毒胺阳离子，诸如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因(procaine)、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺及N,N'-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶及哌嗪。
对于在疗法中使用，当治疗有效量的组合的各化合物以及其药学上可接受的盐可能以化学原料形式给药时，可以使活性成分以药物组合物形式呈现。因此，本公开另外提供药物组合物，其包括治疗有效量的构成组合产品的化合物或其药学上可接受的盐，及一或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。如本文所用的术语“治疗有效量”是指足以显示有意义的患者益处(例如病毒载量持续降低)的各活性组分的总量。当应用于单独给药的单个活性成分时，该术语是指该单独成分。当应用于组合产品时，该术语是指产生治疗作用的活性成分的组合量，无论其是组合、连续或同时给药。组合的化合物及其药学上可接受的盐如上文所述。一或多种载体、稀释剂或赋形剂在与制剂的其它成分兼容且对其接受者无害的意义上必须为可接受的。根据本公开的另一方面，还提供一种制备药物制剂的方法，其包括将组合的化合物或其药学上可接受的盐与一或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。如本文所用的术语“药学上可接受”是指在合理医学判断的范畴内适于与患者组织接触使用，而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理效益/风险比相匹配且有效用于其预期用途的那些化合物、物质、组合物及/或剂型。
药物制剂可呈每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型。在用于预防及治疗HCV介导的疾病的单一疗法中，通常使用剂量水平为每天约0.01毫克至约250毫克/公斤(“mg/kg”)体重、优选每天约0.05至约100mg/kg体重的本公开化合物。通常，本公开的药物组合物将每天给药约1次至约5次，或者以连续输注形式给药。此类给药可用作慢性疗法或急性疗法。可与载体物质组合产生单一剂型的活性成分的量将视所治疗的病状、病状严重程度、给药时间、给药途径、所采用化合物的排泄速率、治疗持续时间以及患者的年龄、性别、体重及状况而变化。优选的单位剂量制剂为含有如上文所述的每日剂量或子剂量或其适当分数的活性成分的制剂。一般而言，治疗以实质上小于化合物最佳剂量的小剂量起始。此后，剂量以小增量增加直至达到在此类情况下最佳的效果为止。一般而言，化合物最理想地以一般将得到有效抗病毒结果而不会导致任何有害或不利副作用的浓度水平给药。
当本公开组合物包含本公开化合物与一或多种其它治疗剂或预防剂的组合产品时，该化合物与其它药剂的剂量水平通常为在单一疗法方案中通常给予的剂量的约10%至150%且更优选约10%至80%。
药物制剂可适于由任何适当途径给药，例如经口(包括经颊或舌下)、经直肠、经鼻、局部(包括经颊、舌下或经皮)、经阴道或非经肠(包括皮下、皮内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或真皮内注射或输注)途径。此类制剂可由制药领域中已知的任何方法制备，例如藉由使活性成分与一或多种载体或赋形剂结合。优选经口给药或注射给药。
适于经口给药的药物制剂可呈分立单元，诸如胶囊或片剂；粉末或颗粒；于水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；可食用发泡体或发泡剂(whips)；或水包油液体乳液或油包水乳液。
举例而言，对于以片剂或胶囊形式经口给药，活性药物组分可与药学上可接受的口服无毒惰性载体(诸如乙醇、甘油、水等)组合。藉由将化合物粉碎至适合的精细尺寸且与以类似方式粉碎的药物载体(诸如可食用碳水化合物，例如淀粉或甘露糖醇)混合来制备粉末。也可存在调味剂、防腐剂、分散剂及着色剂。
藉由如上文所述制备粉末混合物且填充已成形的明胶外壳来制备胶囊。在填充操作之前可向粉末混合物中添加助流剂及润滑剂，诸如胶态二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇。也可添加诸如琼脂、碳酸钙或碳酸钠的崩解剂或增溶剂以在摄取胶囊时改进药物可用性。
此外，需要或必要时，也可将适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂并入混合物中。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然及合成胶(诸如阿拉伯胶、黄蓍胶)或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。这类剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶(xanthan gum)等。藉由例如制备粉末混合物，粒化或干压(slugging)，添加润滑剂及崩解剂且压成片剂来配制片剂。藉由将适当粉碎的化合物与以下物质混合来制备粉末混合物：如上文所述的稀释剂或碱；及任选的粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、胶凝剂或聚乙烯吡咯烷酮；溶解延迟剂(solution retardant)，诸如石蜡；再吸收促进剂，诸如季盐；及/或吸收剂，诸如膨润土、高岭土或磷酸二钙。可藉由用粘合剂(诸如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚胶浆(acadia mucilage)，或纤维素物质或聚合物质的溶液)润湿且迫使通过筛子来粒化粉末混合物。作为粒化的替代方案，可使粉末混合物通过压片机，结果使得未完全成形的干压物(slug)破碎成颗粒。可借助于添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油对颗粒进行润滑以防止粘着于片剂成形模具。接着将经润滑的混合物压制成片剂。也可将本公开化合物与自由流动的惰性载体组合，且在未进行粒化或干压步骤下直接压制成片剂。可提供由虫胶的密封包衣、糖或聚合物质的包衣及蜡的抛光包衣组成的透明或不透明保护包衣。可向此类包衣中添加染料以区分不同单位剂量。
可将诸如溶液、糖浆及酏剂的口服液制备成单位剂型，使得既定量含有预定量的化合物。可藉由将化合物溶解于经适当调味的水溶液中来制备糖浆，而经由使用无毒媒介物来制备酏剂。也可添加增溶剂及乳化剂，诸如乙氧基化异硬脂醇及聚氧乙烯山梨糖醇醚；防腐剂；调味添加剂，诸如薄荷油或天然甜味剂，或糖精或其它人工甜味剂；等。
适当时，可对经口给药的剂量单位制剂进行微囊封。也可例如藉由将颗粒物质包覆或包埋于聚合物、蜡等中来制备制剂以延长或持续释放。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可以诸如单层小囊泡、单层大囊泡及多层囊泡的脂质体递送系统的形式给药。脂质体可由诸如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱的多种磷脂形成。
组合的化合物及其药学上可接受的盐也可藉由使用与化合物分子偶合的单克隆抗体作为单个载体来递送。化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或经棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，化合物可与一类适用于实现药物控制释放的生物可降解聚合物偶合，例如聚乳酸、聚(ε-己内酯)(polepsilon caprolactone)、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯，及水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
适于经皮给药的药物制剂可呈欲与接受者的表皮长期保持密切接触的分立贴片形式。举例而言，活性成分可藉由如Pharmaceutical 　 Research 1986, 3(6), 318中一般描述的离子导入疗法(iontophoresis)自贴片递送。
适于局部给药的药物制剂可配制成软膏、乳膏、悬浮液、洗剂、粉末、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于治疗眼睛或其它外部组织(例如口及皮肤)，制剂优选以局部软膏或乳膏形式施用。当配制成软膏时，活性成分可与石蜡基质或水可混溶性软膏基质一起采用。或者，活性成分可与水包油乳膏基质或油包水基质一起配制成乳膏。
适于局部给予眼睛的药物制剂包括其中活性成分溶解或悬浮于适合载体、尤其水性溶剂中的滴眼剂。
适于局部给予口腔的药物制剂包括糖锭(lozenges)、锭剂(pastilles)及漱口剂。
适于直肠给药的药物制剂可呈栓剂或灌肠剂形式。
其中载体为固体的适于经鼻给药的药物制剂包括粒度例如在20至500微米范围内的粗粉末，该粗粉末以用鼻吸气的方式给药，即自保持贴近鼻子的粉末容器经鼻孔迅速吸入。其中载体为液体的适于以鼻用喷雾或滴鼻剂形式给药的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。
适于藉由吸入给药的药物制剂包括可借助于各种类型的定剂量加压气雾剂、喷雾器或吹入器产生的细粒粉剂或雾剂。
适于阴道给药的药物制剂可呈子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、发泡体或喷雾制剂形式。
适于非经肠给药的药物制剂包括水性及非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂及使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性及非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂及增稠剂。制剂可存在于单位剂量容器或多剂量容器(例如密封安瓿及小瓶)中，且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在临用前添加无菌液体载体(例如注射用水)。可由无菌粉末、颗粒及片剂制备即用型注射溶液及悬浮液。
应了解，除上文特定提及的成分以外，虑及所述制剂的类型，该制剂也可包括本领域中习用的其它试剂，例如适于经口给药的制剂可包括调味剂。
术语“患者”包括人类与其它哺乳动物。
术语“治疗”是指：(i)预防疾病、病症或病状在可能易患该疾病、病症及/或病状，但尚未诊断出患上该疾病、病症及/或病状的患者中出现；(ii)抑制疾病、病症或病状，即遏止其发展；及(iii)减轻疾病、病症或病状，即使疾病、病症及/或病状消退。
本公开化合物也可与环孢菌素(cyclosporin)(例如环孢菌素A)一起给药。在临床试验中，环孢菌素A已显示对HCV具有活性(Hepatology 2003, 38, 1282；Biochem. 　 Biophys. 　 Res. 　 Commun. 　2004, 313, 42；J. 　 Gastroenterol. 　2003, 38, 567)。
下表A列出可与本公开化合物一起给药的化合物的一些说明性实例。本公开化合物可与其它抗HCV活性化合物在组合疗法中共同或分别地给药，或藉由将此类化合物组合成组合物来给药。
本公开化合物也可用作实验室试剂。化合物可有助于提供用于设计病毒复制分析、验证动物分析系统及结构生物学研究的研究工具以进一步增进HCV疾病机制的认知。此外，本公开化合物可用于建立或确定其它抗病毒化合物的结合位点，例如藉由竞争性抑制。
本公开化合物也可用于治疗或预防材料的病毒污染，且由此降低与此类材料(例如血液、组织、手术器具及服装、实验室器具及服装，及血液收集或输血装置及材料)接触的实验室或医务人员或患者的病毒感染风险。
本公开欲涵盖由合成方法或由代谢过程(包括在人类或动物体内(体内)进行的代谢过程或体外进行的过程)制备的式(I)化合物。
本领域技术人员熟知本申请(尤其包括下文的说明性方案及实施例)中所用的缩写。一些所用缩写如下：min或mins表示分钟；TFA表示三氟乙酸；ACN或MeCN表示乙腈；MeOH表示甲醇；OAc表示乙酸酯(盐)；Bn表示苄基；DCM表示二氯甲烷；DIEA或DiPEA或DIPEA表示二异丙基乙胺；HATU表示六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓；EtOAc表示乙酸乙酯；RT或rt表示室温或保留时间(上下文有指示)；h或hr或hrs表示小时；DMSO表示二甲亚砜；DME表示二甲氧基乙烷；DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；Boc或BOC表示叔丁氧基羰基；Hex表示己烷；Et表示乙基；AcOH表示乙酸；THF表示四氢呋喃；n-BuLi表示正丁基锂；NBS表示N-溴代丁二酰亚胺；Ph表示苯基；TBTU表示四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓；TEA或Et3N表示三乙胺；DMAP表示4-N,N-二甲基氨基吡啶；Cbz表示苄氧羰基；HBTU表示六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲鎓；EtOH表示乙醇；Ph表示苯基；Me表示甲基；TMSCN表示氰基三甲基硅烷；PCC表示氯铬酸吡锭；DCC表示二环己基碳二亚胺；DMA表示N,N-二甲基乙酰胺；DEA表示二乙胺；Et2O表示乙醚；BuOH表示丁醇；EtO表示乙醇盐；Bu2O表示二丁基醚；AcCl表示乙酰氯；TPP表示内消旋-四苯基卟啉；TBAF表示氟化四丁基铵；dppf表示二苯基膦基二茂铁；DDQ表示2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌；LDA表示二异丙基氨基锂；PCC表示氯铬酸吡锭；OMe表示甲醇盐；CDI表示1,1-羰基二咪唑；DCE表示1,2-二氯乙烷；且HMPA表示六甲基磷酰三胺。
现将结合某些实施方案来描述本公开，所述实施方案不欲限制本公开的范围。相反，本公开涵盖可包括于权利要求的范围内的所有替代物、修改及等效物。因此，包括特定实施方案的以下实施例将说明本公开的一种实施方式，应了解，这些实施例用于说明某些实施方案的目的，且呈现这些实施例以提供据信为本发明的程序及概念性方面最适用且最容易理解的描述。
起始物质可自商业来源获得或由本领域普通技术人员已知的公认文献方法制备。
LC-MS 方法
条件 N-1 ：
柱=Phenomenex, 2.0×50 mm, 3 μm
起始B%=0；最终B%=100
梯度时间=4 min；停止时间=5 min
流速=0.8 mL/min；波长=220 nm
溶剂A=含0.1% TFA的10%甲醇/90%水
溶剂B=含0.1% TFA的90%甲醇/10%水
柱温=40℃
条件 N-2 ：
柱=Sunfire, C18, 3.0×150 mm, 3.5 μm
起始B%=0；最终B%=100
梯度时间=15 min；停止时间=18 min
流速：1 mL/min
波长1=220 nm；波长2=254 nm
溶剂A=含0.1% TFA的5% MeCN/95%水
溶剂B=含0.1% TFA的95% MeCN/5%水
LC-MS 方法 YT-1
起始B%=0；最终B%=100
梯度时间=3 min；停止时间=4 min
流速=0.8 mL/min；波长=220 nm
溶剂对=MeOH:H2O:TFA
溶剂A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA
溶剂B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA
柱：Phenomenex 2.0×30 mm 3 μm
LC-MS 方法 YT-2
起始B%=0；最终B%=100
梯度时间=4 min；停止时间=5 min
流速=1 mL/min；波长=220 nm
溶剂对=MeOH: H2O:TFA
溶剂A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA
溶剂B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA
柱：Phenomenex 2.0×30 mm 3 μm
LC-MS 方法 YT-3
起始B%=0；最终B%=100
梯度时间=2 min；停止时间=3 min
流速=0.8 mL/min；波长=220 nm
溶剂对=MeOH:H2O:TFA
溶剂A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA
溶剂B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA
柱：Phenomenex 2.0×30 mm 3 μm
LC-MS 方法 P-1
起始B%=0；最终B%=100
梯度时间=3 min；停止时间=4 min
流速=0.8 mL/min；波长=220 nm
溶剂A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA
溶剂B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA
柱：Phenomenex 2.0×50 mm 3 μm
LC-MS 方法 P-2
起始B%=0；最终B%=100
梯度时间=2 min；停止时间=3 min
流速=1 mL/min；波长=220 nm
溶剂A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA
溶剂B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA
柱：Phenomenex 2.0×30 mm 3 μm
LC-MS 方法 P-3
起始B%=0；最终B%=100
梯度时间=4 min；停止时间=5 min
流速=0.8 mL/min；波长=220 nm
溶剂A=10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA
溶剂B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA
柱：Phenomenex 2.0×50 mm
LC-MS 方法 PS-1
波长= 220 nm
流动相：A=5:95 ACN:水；B=95:5 ACN:水
改质剂=10 mM NH4OAc
梯度：经8分钟0%-100% B，接着在100% B下保持1分钟
流速=2.0 mL/min
柱：Supelco Ascentis Express 4.5×50 mm 3 μm C18
LC-MS 方法 PS-2
流动相A：5:95乙腈:含10 mM乙酸铵的水
流动相B：95:5乙腈:含10 mM乙酸铵的水
梯度：在0% B下保持0.5分钟，经4分钟0-100% B，接着在100% B下保持0.5分钟；流速=1 mL/min。柱：Waters BEH C18, 2.0×50 mm, 1.7 μm粒子
LC-MS 方法 PS-3
流动相A：5:95甲醇:含10 mM乙酸铵的水
流动相B：95:5甲醇:含10 mM乙酸铵的水
梯度：在0% B下保持0.5分钟，经4分钟0-100% B，接着在100% B下保持0.5分钟；流速=0.5 mL/min；柱：Waters BEH C18
条件 L-1 ：
柱=Phenomenex, 2.0×50 mm, 3 μm
起始B%=0；最终B%=100
梯度时间=4 min；停止时间=5 min
流速=0.8 mL/min；波长=220 nm
溶剂A=含0.1% TFA的10% MeCN/90%水
溶剂B=含0.1% TFA的90% MeCN/10%水
柱温=40℃
条件 L-2 ：
柱=Phenomenex, 3.0×2 mm, 3 μm
起始B%=0；最终B%=100
梯度时间=2 min；停止时间=3 min
流速=1 mL/min；波长=220 nm
溶剂A=含0.1% TFA的10% MeCN/90%水
溶剂B=含0.1% TFA的90% MeCN/10%水
柱温=40℃
条件 W-1 ：
柱=Phenomenex, 2.0×30 mm, 3 μm
起始B%=0；最终B%=100
梯度时间=2 min；停止时间=3 min
流速=1 mL/min；波长=220 nm
溶剂A=含0.1% TFA的10% MeOH/90%水
溶剂B=含0.1% TFA的90% MeOH/10%水
柱温=40℃
条件 W-2 ：
柱=Phenomenex Luna C18, 2.0×30 mm, 3 μm
起始B%=0；最终B%=100
梯度时间=2 min；停止时间=3 min
流速=1 mL/min；波长=220 nm
溶剂A=含0.1% TFA的10% CH3CN/90%水
溶剂B=含0.1% TFA的90% CH3CN/10%水
柱温=40℃
条件 W-3 ：
柱=Phenomenex Luna C18, 2.0×30 mm, 3 μm
起始B%=30；最终B%=100
梯度时间=4 min；停止时间=5 min
流速=1 mL/min；波长=220 nm
溶剂A=含10 mM NH4OAc的5% CH3OH/95%水
溶剂B=含10 mM NH4OAc的95% CH3OH/5%水
柱温=40℃
条件 B-1 ：
柱=Xbridge phenyl, 4.6×150 mm, 3.5 μm
溶剂A=缓冲液:CH3CN (95:5)
溶剂B=缓冲液:CH3CN (5:95)
缓冲液=含0.05% TFA的H2O (pH 2.5，经稀氨水调整)
起始B%=10；最终B%=100
梯度时间=12 min；停止时间=23 min
等度洗脱时间=3 min
流速=1 mL/min；波长=220及254 nm
条件 B-2 ：
柱=Sunfire C18, 4.6×150 mm, 3.5 μm
溶剂A=缓冲液:CH3CN (95:5)
溶剂B=缓冲液:CH3CN (5:95)
缓冲液=含0.05% TFA的H2O (pH 2.5，经稀氨水调整)
起始B%=10；最终B%=100
梯度时间=12 min；停止时间=23 min
等度洗脱时间=3 min
流速=1 mL/min；波长=220及254 nm
条件 B-3 ：
管柱=YMC triart, 4.6×150 mm, 5 μm
溶剂A=缓冲液:CH3CN (95:5)
溶剂B=缓冲液:CH3CN (5:95)
缓冲液=含0.05% TFA的H2O (pH 2.5，经稀氨水调整)
起始B%=10；最终B%=100
梯度时间=12 min；停止时间=23 min
等度洗脱时间=3 min
流速=1 mL/min；波长=220及254 nm
条件 B-4 ：
柱=Sunfire C18, 4.6×150 mm, 3.5 μm
溶剂A=缓冲液:CH3CN (95:5)
溶剂B=缓冲液:CH3CN (5:95)
缓冲液=含0.05% TFA的H2O (pH 2.5，经稀氨水调整)
起始B%=0；最终B%=50
梯度时间-1=15 min
最终B%=100
梯度时间-2=3 min
等度洗脱时间=5 min
停止时间=28 min
流速=1 mL/min；波长=220及254 nm
条件 B-5 ：
柱=Sunfire C18, 4.6×150 mm, 3.5 μm
溶剂A=缓冲液:CH3CN (95:5)
溶剂B=缓冲液:CH3CN (5:95)
缓冲液=含0.05% TFA的H2O (pH 2.5，经稀氨水调整)
起始B%=10；最终B%=100
梯度时间=25 min；停止时间=36 min
等度洗脱时间=5 min
流速=1 mL/min；波长=220及254 nm
条件 B-6 ：
柱=Xbridge phenyl, 4.6×150 mm, 3.5 μm
溶剂A=缓冲液:CH3CN (95:5)
溶剂B=缓冲液:CH3CN (5:95)
缓冲液=含0.05% TFA的H2O (pH 2.5，经稀氨水调整)
起始B%=10；最终B%=100
梯度时间=25 min；停止时间=36 min
等度洗脱时间=5 min
流速=1 mL/min；波长=220及254 nm
条件 B-7 ：
柱=Eclipse XDB C18, 4.6×150 mm, 3.5 μm
溶剂A=含20 mM NH4OAc的H2O
溶剂B=CH3CN
起始B%=10；最终B%=100
梯度时间=25 min；停止时间=36 min
等度洗脱时间=5 min
流速=1 mL/min；波长=220及254 nm
条件 B-8 ：
柱=Eclipse XDB C18, 4.6×150 mm, 3.5 μm
溶剂A=含20 mM NH4OAc的H2O
溶剂B=CH3CN
起始B%=10；最终B%=100
梯度时间=12 min；停止时间=26 min
等度洗脱时间=8 min
流速=1 mL/min；波长=220及254 nm
条件 B-9 ：
柱=Zorbax SB C18, 4.6×50 mm, 5 μm
溶剂A=MeOH (10%)+含0.1% TFA的H2O (90%)
溶剂B=MeOH (90%)+含0.1% TFA的H2O (10%)
起始B%=0；最终B%=100
梯度时间=2 min；停止时间=3 min
流速=5 mL/min；波长=220 nm
条件 B-10 ：
柱=Purospher@star RP-18, 4.0×55 mm, 3 μm
溶剂A=ACN (10%)+含20 mM NH4OAc的H2O (90%)
溶剂B=ACN (90%)+含20 mM NH4OAc的H2O (10%)
起始B%=0；最终B%=100
梯度时间=2 min；停止时间=3 min
等度洗脱时间=0.5 min
流速=2.5 mL/min；波长=220 nm
条件 B-11 ：
柱=Purospher@star RP-18, 4.0×55 mm, 3 μm
溶剂A=ACN (10%)+含20 mM NH4OAc的H2O (90%)
溶剂B=ACN (90%)+含20 mM NH4OAc的H2O (10%)
起始B%=0；最终B%=100
梯度时间=1.8 min；停止时间=4 min
等度洗脱时间=1.5 min
流速=2.5 mL/min；波长=220 nm
条件 B-12 ：
柱=Ascentis Express C18, 2.1×50 mm, 2.7 μm
溶剂A=CH3CN (2%)+含10 mM NH4COOH的H2O (98%)
溶剂B=CH3CN (98%)+含10 mM NH4COOH的H2O (2%)
起始B%=0；最终B%=100
梯度时间=1.4 min；停止时间=4 min
停止时间=4 min
流速=1 mL/min；波长=220 nm
条件 B-13 ：
柱=Ascentis Express C8, 2.1×50 mm, 2.7 μm
溶剂A=CH3CN (2%)+含10 mM NH4COOH的H2O (98%)
溶剂B=CH3CN (98%)+含10 mM NH4COOH的H2O (2%)
起始B%=0；最终B%=100
梯度时间=1.5 min；停止时间=4 min
等度洗脱时间=1.7 min
流速=1 mL/min；波长=220 nm
条件 B-14 ：
柱=Ascentis Express C8, 2.1×50 mm, 2.7 μm
溶剂A=CH3CN (10%)+含10 mM NH4COOH的H2O (90%)
溶剂B=CH3CN (90%)+含10 mM NH4COOH的H2O (10%)
起始B%=0；最终B%=100
梯度时间=1.6 min；停止时间=4 min
等度洗脱时间=1.6 min
流速=1 mL/min；波长=220 nm
条件 B-15 ：
柱=Ascentis Express C18 2.1×50 mm, 2.7 μm
溶剂A=CH3CN (2%)+含10 mM NH4COOH的H2O (98%)
溶剂B=CH3CN (98%)+含10 mM NH4COOH的H2O (2%)
起始B%=0；最终B%=100
梯度时间=1.5 min；停止时间=4 min
等度洗脱时间=1.7 min
流速=1 mL/min；波长=220 nm
条件 B-16 ：
柱=Acquity BEH C18, 2.1×50 mm, 3 μm
溶剂A=ACN (5%)+含5 mM NH4OAc的H2O (95%)
溶剂B=ACN (95%)+含5 mM NH4OAc的H2O (5%)
起始B%=5；最终B%=95
梯度时间=1.1 min；停止时间=2.4 min
等度洗脱时间=0.6 min
流速=0.8 mL/min；波长=220 nm
条件 B-17 ：
柱=ACE Excel 2 C18, 3.0×50 mm, 2.0 μm
溶剂A=CH3CN (2%)+含10 mM NH4COOH的H2O (98%)
溶剂B=CH3CN (98%)+含10 mM NH4COOH的H2O (2%)
起始B%=5；最终B%=100
梯度时间=1.8 min；停止时间=4 min
等度洗脱时间=0.8 min
流速=1.2 mL/min；波长=220 nm
条件 B-18 ：
柱=BEH C18, 3.0×50 mm, 5.0 μm
溶剂A=CH3CN (5%)+含10 mM NH4OAc的H2O (95%)
溶剂B=CH3CN (95%)+含10 mM NH4OAc的H2O (5%)
起始B%=5；最终B%=100
梯度时间=1.8 min；停止时间=4 min
等度洗脱时间=1.4 min
流速=1.2 mL/min；波长=220 nm
条件 B-19 ：
柱=Xbridge C18, 2.1×50 mm, 2.5 μm
溶剂A=CH3CN (5%)+含10 mM NH4HCO3的H2O (95%)
溶剂B=CH3CN (95%)+含10 mM NH4HCO3的H2O (5%)
起始B%=0；最终B%=100
梯度时间=1.7 min；停止时间=4 min
等度洗脱时间=1.5 min
流速=1.0 mL/min；波长=220 nm
条件 B-20 ：
柱=Zorbax SB-Aq, 4.6×50 mm, 3.5 μm
溶剂A=CH3CN (5%)+含10 mM NH4COOH的H2O (95%)
溶剂B=CH3CN (95%)+含10 mM NH4COOH的H2O (5%)
起始B%=5；最终B%=95
梯度时间=1.7 min；停止时间=4 min
等度洗脱时间=1.5 min
流速=1.0 mL/min；波长=220 nm
条件 B-21 ：
柱=Ascentis Express C18, 2.1×50 mm, 2.7 μm
溶剂A=CH3CN (2%)+含10 mM NH4COOH的H2O (98%)
溶剂B=CH3CN (98%)+含10 mM NH4COOH的H2O (2%)
起始B%=0；最终B%=100
梯度时间=1.6 min；停止时间=4 min
等度洗脱时间=1.6 min
流速=1 mL/min；波长=220 nm
条件 B-22 ：
柱=Ascentis Express C8, 2.1×50 mm, 2.7 μm
溶剂A=CH3CN (2%)+含10 mM NH4COOH的H2O (98%)
溶剂B=CH3CN (98%)+含10 mM NH4COOH的H2O (2%)
起始B%=0；最终B%=100
梯度时间=1.5 min；停止时间=4 min
等度洗脱时间=1.7 min
流速=1 mL/min；波长=220 nm
条件 B-23 ：
柱=Zorbax SB C18, 4.6×50 mm, 3.5 μm
溶剂A=ACN (10%)+含20 mM NH4OAc的H2O (90%)
溶剂B=ACN (90%)+含20 mM NH4OAc的H2O (10%)
起始B%=0；最终B%=100
梯度时间=2.5 min；停止时间=3 min
流速=2.5 mL/min；波长=220 nm
条件 B-24 ：
柱=Zorbax SB C18, 2.1×30 mm, 3.5 μm
溶剂A=CH3CN (2%)+含10 mM NH4COOH的H2O (98%)
溶剂B=CH3CN (98%)+含10 mM NH4COOH的H2O (2%)
起始B%=6；最终B%=100
梯度时间=1.5 min；停止时间=3 min
等度洗脱时间=1.7 min
流速=2.5 mL/min；波长=220 nm
条件 B-25 ：
柱=Zorbax SB-Aq, 4.6×50 mm, 3.5 μm
溶剂A=ACN (10%)+含0.1% HCOOH的H2O (90%)
溶剂B=ACN (90%)+含0.1% HCOOH的H2O (10%)
起始B%=0；最终B%=20
梯度时间-1=1.5 min
最终B%=95
梯度时间-2=2.5 min；停止时间=4 min
流速=1 mL/min；波长=220 nm
条件 B-26 ：
柱=Xbridge BEH C18, 2.1×50 mm, 2.5 μm
溶剂A=含0.1% HCOOH的H2O
溶剂B=含0.07% HCOOH的ACN
起始B%=10；最终B%=100
梯度时间=2.0 min；停止时间=4.0 min
等度洗脱时间=1 min
流速=1.2 mL/min；波长=220 nm
条件 B-27 ：
柱=Zorbax SB C18, 2.1×30 mm, 3.5 μm
溶剂A=CH3CN (2%)+含10 mM NH4COOH的H2O (98%)
溶剂B=CH3CN (98%)+含10 mM NH4COOH的H2O (2%)
起始B%=6；最终B%=100
梯度时间=1.5 min；停止时间=3 min
等度洗脱时间=0.7 min
流速=1.5 mL/min；波长=220 nm
条件 B-28 ：
柱=Ascentis Express C18, 4.6×50 mm, 2.7 μm
溶剂A=CH3CN (5%)+含10 mM NH4COOH的H2O (95%)
溶剂B=CH3CN (95%)+含10 mM NH4COOH的H2O (5%)
起始B%=0；最终B%=100
梯度时间=4 min；停止时间=5 min
流速=4.0 mL/min；波长=220 nm
条件 B-29 ：
柱=Xbridge C18, 2.1×50 mm, 2.5 μm
溶剂A=10 mM NH4HCO3
溶剂B=CH3CN
起始A%=100；最终B%=100
梯度时间=1.7 min；停止时间=4 min
等度洗脱时间=1.5 min
流速=1.0 mL/min；波长=220 nm
条件 B-30 ：
柱=Sunfire C18, 4.6×150 mm, 3.5 μm
溶剂A=缓冲液:CH3CN (95:5)
溶剂B=缓冲液:CH3CN (5:95)
缓冲液=含0.05% TFA的H2O (pH 2.5，经稀氨水调整)
起始B%=10；最终B%=100
梯度时间=12 min；停止时间=18 min
等度洗脱时间=3 min
流速=1 mL/min；波长=220及254 nm
条件 B-31 ：
柱=XBridge, 4.6×150 mm, 3.5 μm
溶剂A=缓冲液:CH3CN (95:5)
溶剂B=缓冲液:CH3CN (5:95)
缓冲液=含0.05% TFA的H2O (pH 2.5，经稀氨水调整)
起始B%=10；最终B%=100
梯度时间=12 min；停止时间=18 min
等度洗脱时间=3 min
流速=1 mL/min；波长=220及254 nm
条件 B-32 ：
柱=Sunfire C18, 4.6×150 mm, 3.5 μm
溶剂A=缓冲液:CH3CN (95:5)
溶剂B=缓冲液:CH3CN (5:95)
缓冲液=含0.05% TFA的H2O (pH 2.5，经稀氨水调整)
起始B%=10；最终B%=100
梯度时间=12 min；停止时间=20 min
等度洗脱时间=3 min
流速=1 mL/min；波长=220及254 nm
条件 B-33 ：
柱=Zorbax-SB-CN, 4.6×150 mm, 5.0 μm
溶剂A=CH3CN (10%)+含10 mM NH4COOH的H2O (90%)
溶剂B=CH3CN (90%)+含10 mM NH4COOH的H2O (10%)
起始B%=10；最终B%=100
梯度时间=20 min；停止时间=27 min
等度洗脱时间=5 min
流速=1 mL/min；波长=220及254 nm
条件 B-34 ：
柱=Kinetex C-18, 2.1×50 mm, 2.6 μm
溶剂A=ACN (2%)+含0.1% NH4COOH的H2O (98%)
溶剂B=ACN (98%)+含0.1% NH4COOH的H2O (2%)
起始B%=0；最终B%=100
梯度时间= 1.7 min；停止时间=4 min
等度洗脱时间=1.5 min
流速=1 mL/min；波长=220 nm
条件 B-35 ：
柱=Xbridge phenyl, 4.6×150 mm, 3.5 μm
溶剂A=缓冲液:CH3CN (95:5)
溶剂B=缓冲液:CH3CN (5:95)
缓冲液=含0.05% TFA的H2O (pH 2.5，经稀氨水调整)
起始B%=10；最终B%=100
梯度时间=12 min；停止时间=18 min
等度洗脱时间=3 min
流速=1 mL/min；波长=220及254 nm
条件 B-36 ：
柱=Eclipse XDB C18, 4.6×150 mm, 3.5 μm
溶剂A=含10 mM NH4OAc的H2O
溶剂B=CH3CN
起始B%=10；最终B%=100
梯度时间=12 min；停止时间=17 min
等度洗脱时间=3 min
流速=1 mL/min；波长=220及254 nm
条件 B-37 ：
柱=Zorbax SB C18, 4.6×50 mm, 3.5 μm
溶剂A=ACN (10%)+含20 mM NH4OAc的H2O (90%)
溶剂B=ACN (90%)+含20 mM NH4OAc的H2O (10%)
起始B%=10；最终B%=100
梯度时间=2.0 min；停止时间=3 min
流速=2.5 mL/min；波长=220 nm。
实施例N-1
。
实施例N-1，步骤a
向2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮盐酸盐(1 g，3.99 mmol)于DCM中的悬浮液中添加(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(1.003 g，3.99 mmol)、DIPEA (1.534 mL，8.78 mmol)及HATU (1.518 g，3.99 mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3、水及饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色固体状的产物(S)-1-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸苄酯。该产物未经进一步纯化即使用。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 447.12, Rt=3.766 min。
实施例N-1，步骤b
在室温下，向(S)-1-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸苄酯(1.9 g，4.25 mmol)于吡啶(6 mL)中的溶液中添加POCl3 (3 mL，32.2 mmol)。在75℃下加热反应混合物3小时。用EtOAc稀释反应混合物，在0℃下缓慢倾倒至冷饱和NaHCO3溶液中。用水、饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到油状物。将残余物装入80 g硅胶筒中，用0-100% EtOAc/己烷的20分钟梯度洗脱。收集呈黄色油状的产物(S)-1-(5-(4-溴苯基)噁唑-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸苄酯(0.71 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 429.17, Rt=4.193 min。
实施例N-1，步骤c
向4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (0.461 g，1.817 mmol)及(S)-1-(5-(4-溴苯基)噁唑-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸苄酯(0.39 g，0.908 mmol)于二氧杂环己烷(3 mL)中的溶液中添加乙酸钾(0.223 g，2.271 mmol)。将反应混合物脱气5分钟，继而添加四(三苯基膦)钯(0) (0.052 g，0.045 mmol)。在85℃下加热反应混合物6小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到油状物。将粗产物装入40 g硅胶筒中，用0-100% EtOAc/己烷的20分钟梯度洗脱。收集呈黄色油状的产物(S)-2-甲基-1-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)噁唑-2-基)丙基氨基甲酸苄酯(0.35 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 477.31, Rt=4.353 min。
实施例N-1，步骤d
向(S)-2-甲基-1-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)噁唑-2-基)丙基氨基甲酸苄酯(0.35 g，0.735 mmol)及(S)-1-(5-(4-溴苯基)噁唑-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸苄酯(0.35 g，0.815 mmol)于DME(1 mL)及水(0.25 mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(0.309 g，3.67 mmol)。将反应混合物脱气5分钟，继而添加四(三苯基膦)钯(0) (0.042 g，0.037 mmol)。在80℃下加热反应混合物6小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到固体。将粗产物装入80 g硅胶筒中，用0-100% EtOAc/己烷的20分钟梯度洗脱。收集呈黄色固体状的产物(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(联苯-4,4'-二基)双(噁唑-5,2-二基))双(2-甲基丙-1,1-二基)二氨基甲酸苄酯(0.32 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 699.37, Rt=4.53 min。
实施例N-1，步骤e
在N2下，向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(联苯-4,4'-二基)双(噁唑-5,2-二基))双(2-甲基丙-1,1-二基)二氨基甲酸苄酯(0.1 g，0.143 mmol)于乙醇(2 mL)中的混合物中添加Pd/C (0.015 g，0.014 mmol)，继而添加6 N HCl/二氧杂环己烷(0.1 mL)。在室温下于H2下搅拌反应混合物4天。过滤反应混合物且用EtOAc洗涤固体。浓缩滤液，得到呈浅黄色固体状的(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(联苯-4,4'-二基)双(噁唑-5,2-二基))双(2-甲基丙-1-胺) (0.06 g)。LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 453.25, Rt=3.05 min。
实施例N-1
向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(联苯-4,4'-二基)双(噁唑-5,2-二基))双(2-甲基丙-1-胺) (0.03 g)、(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.024 g，0.139 mmol)及HATU (0.058 g，0.153 mmol)于DMF (1 mL)中的混合物中添加DIEA (0.049 mL，0.279 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。通过反相HPLC纯化反应混合物，得到呈白色固体状的实施例N-1 (0.015 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 745.49, Rt=4.183 min。
实施例N-2
向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(联苯-4,4'-二基)双(噁唑-5,2-二基))双(2-甲基丙-1-胺) (0.03 g)、特戊酸(0.014 g，0.139 mmol)及HATU (0.058 g，0.153 mmol)于DMF (1 mL)中的混合物中添加DIEA (0.049 mL，0.279 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。通过反相HPLC纯化反应混合物，得到呈白色固体状的实施例N-2 (0.010 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 599.45, Rt=4.408 min。
实施例N-3
。
实施例N-3，步骤a
向2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮盐酸盐(4.0 g，15.97 mmol)于DCM (50.0 mL)中的悬浮液中添加碳酸氢钠(4.02 g，47.9 mmol)。接着将Boc-酸酐(3.89 mL，16.77 mmol)及DIEA (3 mL，17.18 mmol)添加至溶液中，且在室温下搅拌反应混合物2小时。用EtOAc及水稀释反应混合物，用5%柠檬酸、水及饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色固体状的2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(5.0 g)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 7.89 (2 H, m), 7.68 (2 H, m, J=8.53 Hz), 4.52 (2 H, s), 1.38-1.51 (9 H, m)。LC/MS (条件N-1): Rt=3.56 min。LC/MS: [M+Na]+ C13H16BrNaNO3分析计算值：336.03；实测值：335.97。
实施例N-3，步骤b
向2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(2.0 g，6.37 mmol)于DMF (5 mL)中的溶液中添加1,2-双(三甲基甲锡烷基)乙炔(1.119 g，3.18 mmol)。将反应混合物脱气，添加四(三苯基膦)钯(0) (0.184 g，0.159 mmol)，且在90℃下加热混合物4小时。将粗反应混合物装入90 g硅胶筒中，用0-60% EtOAc/己烷的20分钟梯度洗脱。收集呈黄色固体状的2,2'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(2-氧代乙-2,1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.83 g)。LC/MS (条件N-1): Rt=4.1 min。LC/MS: [M+Na]+ C28H32NaN2O6分析计算值：515.23；实测值：515.10。
实施例N-3，步骤c
向2,2'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(2-氧代乙-2,1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(1.13 g，2.294 mmol)于1,4-二氧杂环己烷(5 mL)中的溶液中添加含4 M HCl的二氧杂环己烷(4 mL，16.00 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。浓缩反应混合物至干燥，得到黄色固体。用己烷及EtOAc洗涤该固体，接着干燥，得到1,1'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(2-氨基乙酮)二盐酸盐(0.508 g)。1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 8.10 (4 H, d, J=8.53 Hz), 7.78 (4 H, d, J=8.53 Hz), 4.64 (4 H, s)。LC/MS (条件N-1): Rt=1.94 min。LC/MS: [M+H]+ C18H17N2O2分析计算值：293.12；实测值：293.07。
实施例N-3，步骤d
向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸(0.190 g，0.821 mmol)、1,1'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(2-氨基乙酮)二盐酸盐(0.15 g，0.411 mmol)、HATU (0.312 g，0.821 mmol)于DCM (2 mL)中的混合物中添加DIEA (0.359 mL，2.053 mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。将反应混合物装入40 g硅胶筒中。用0-100% EtOAc/己烷的20分钟梯度洗脱。收集呈黄色固体状的(2S,2'S)-1,1'-(2,2'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(2-氧代乙-2,1-二基))双(氮烷二基)双(3,3-二甲基-1-氧代丁-2,1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.3 g)。LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 741.70, Rt=4.39 min。
实施例N-3，步骤e
在密封管中，将(2S,2'S)-1,1'-(2,2'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(2-氧代乙-2,1-二基))双(氮烷二基)双(3,3-二甲基-1-氧代丁-2,1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.3 g，0.417 mmol)及乙酸铵(0.322 g，4.17 mmol)于二甲苯(5 mL)中的混合物在130℃下加热3小时。用EtOAc及水稀释反应混合物，用饱和NaHCO3及饱和NaCl洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物装入40 g硅胶筒中，用0-100% EtOAc/己烷的15分钟梯度洗脱。收集呈黄色固体状的产物(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(1H-咪唑-5,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1,1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.12 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 681.52, Rt=3.418 min。
实施例N-3，步骤f
向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(1H-咪唑-5,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1,1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.12 g，0.176 mmol)于DCM (3 mL)中的反应混合物中添加含4 M盐酸的二氧杂环己烷(2 ml，8.00 mmol)及少许MeOH。在室温下搅拌反应物4小时，接着浓缩至干燥，得到呈黄色固体状的(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(1H-咪唑-5,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(0.1 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 481.32, Rt=3.228 min。
实施例N-3
向3-甲基丁酸(0.018 g，0.176 mmol)、(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)双(4,1-亚苯基))双(1H-咪唑-5,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(0.05 g，0.080 mmol)及HATU (0.067 g，0.176 mmol)于DMF (1 mL)中的混合物中添加DIEA (0.084 mL，0.479 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。通过反相HPLC纯化反应混合物，得到呈白色固体状的实施例N-3的三氟乙酸盐(0.008 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 649.54, Rt=3.456 min。
实施例N-4至N-6
通过采用针对合成实施例N-3所述的程序，以氨基酮N-3c及获自商业来源的适当起始物质起始来制备实施例N-4至N-6 (双三氟乙酸盐)。
实施例N-7至N-9及P-1至P-2
通过采用针对合成实施例N-3所述的程序，以2-溴-1-(4-(6-(2-溴乙酰基)萘-2-基)苯基)乙酮及获自商业来源的适当起始物质起始来制备实施例N-7至N-9及P-1至P-2 (双三氟乙酸盐)。
实施例N-10
。
实施例N-10，步骤a
向1,1'-(联苯-4,4'-二基)双(2-溴乙酮) (0.25 g，0.631 mmol)及Boc-1-氨基-1-环丁烷甲酸(0.285 g，1.326 mmol)于DCM中的溶液中添加DIEA (0.243 mL，1.389 mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。将反应混合物装入40 g硅胶筒中，用0-100% EtOAc/己烷的15分钟梯度洗脱。收集呈白色固体状的产物双(1-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷甲酸) 2,2'-(联苯-4,4'-二基)双(2-氧代乙-2,1-二基)酯(0.25 g)。LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 687.47, Rt=4.37 min。
实施例N-10，步骤b
在密封管中，将双(1-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷甲酸) 2,2'-(联苯-4,4'-二基)双(2-氧代乙-2,1-二基)酯(0.25 g，0.376 mmol)及乙酸铵(0.290 g，3.76 mmol)于二甲苯中的混合物在130℃下加热4小时。用EtOAc及水稀释反应混合物，用饱和NaHCO3及饱和NaCl洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物装入40 g硅胶筒中，用0-100% EtOAc/己烷的15分钟梯度洗脱。收集呈黄色固体状的产物1,1'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(环丁-1,1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.1 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 625.23, Rt=3.201 min。
实施例N-10，步骤c
向1,1'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(环丁-1,1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.1 g，0.160 mmol)于DCM中的反应混合物中添加含4 M盐酸的二氧杂环己烷(2 ml，8.00 mmol)及MeOH (0.1 mL)。在室温下搅拌反应物4小时。浓缩反应混合物至干燥，得到呈黄色固体状的1,1'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))二环丁胺四盐酸盐(0.08 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 425.22, Rt=2.502 min。
实施例N-10
向1,1'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))二环丁胺四盐酸盐(0.034 g，0.08 mmol)、(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.014 g，0.080 mmol)及HATU (0.067 g，0.176 mmol)于DMF (1 mL)中的混合物中添加DIEA (0.056 mL，0.320 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。通过反相HPLC纯化反应混合物，得到呈白色固体状的实施例N-10的三氟乙酸盐(0.035 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 739.51, Rt=3.033 min。
实施例N-11至N-27
通过采用针对合成实施例N-10所述的程序，自1,1'-(联苯-4,4'-二基)双(2-溴乙酮)及获自商业来源的适当起始物质制备实施例N-11至N-27 (双三氟乙酸盐)。
实施例N-28
。
实施例N-28，步骤a
向1,1'-(联苯-4,4'-二基)双(2-溴乙酮) (0.85 g，2.146 mmol)及(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸(1.042 g，4.51 mmol)于DCM (3 mL)中的溶液中添加DIEA (0.825 mL，4.72 mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。用EtOAc稀释反应物，用饱和NaHCO3、水及饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色固体状的产物(2S,2'S)-双(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸) 2,2'-(联苯-4,4'-二基)双(2-氧代乙-2,1-二基)酯(1.5 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 697.41, Rt=4.488 min。
实施例N-28，步骤b
在密封管中，将(2S,2'S)-双(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸) 2,2'-(联苯-4,4'-二基)双(2-氧代乙-2,1-二基)酯(1.5 g，2.153 mmol)及乙酸铵(1.659 g，21.53 mmol)于二甲苯中的混合物在130℃下加热3小时。用EtOAc及水稀释反应混合物，用饱和NaHCO3及饱和NaCl洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物装入80 g硅胶筒中，用0-100% EtOAc/己烷的15分钟梯度洗脱。收集呈黄色固体状的产物(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1,1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.86 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 657.55, Rt=3.295 min。
实施例N-28，步骤c
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1,1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.86 g，1.309 mmol)于DCM (3 mL)中的反应混合物中添加含4 M盐酸的二氧杂环己烷(2 ml，8.00 mmol)及少许MeOH。在室温下搅拌反应物4小时。浓缩反应混合物至干燥，得到呈黄色固体状的(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(0.8 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 457.35, Rt=2.988 min。
实施例N-28
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(0.07 g，0.116 mmol)、(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.041 g，0.232 mmol)及HATU (0.097 g，0.256 mmol)于DMF (1 mL)中的混合物中添加DIEA (0.081 mL，0.465 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。通过反相HPLC纯化反应混合物，得到呈白色固体状的实施例N-28的三氟乙酸盐(0.06 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 771.71, Rt=3.29 min。
实施例N-29至N-44及P-3至P-10
通过采用针对合成实施例N-28所述的程序，以1,1'-(联苯-4,4'-二基)双(2-溴乙酮)及获自商业来源的适当起始物质起始来制备实施例N-29至N-44及P-3至P-10 (双三氟乙酸盐)。
实施例N-45a、N-45b、N-45c
通过采用针对合成实施例N-28所述的程序，使(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐与2,2-二氟环丙烷甲酸偶合。通过采用以下条件分离所得三种非对映异构体(三氟乙酸盐)：柱=Phenomenex AXIA 5 μ 30×100 mm柱，起始B%=0；最终B%=65；梯度时间=20 min；停止时间=22 min；流速=40 mL/min；波长=220 nm；溶剂A=含0.1% TFA的10% MeOH/90%水；溶剂B=含0.1% TFA的90% MeOH/10%水。
实施例N-46至N-66、N-111至N-117、P-11至P-47、Y-1至Y-10
通过采用针对合成实施例N-28所述的程序，以(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐及获自商业来源或室内制备的适当起始酸起始来制备实施例N-46至N-66、N-111至N-117、P-11至P-47、Y-1至Y-10 (双三氟乙酸盐)。
表1：N,N'-(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-( 联苯 -4,4'- 二基 ) 双 (1H- 咪唑 -4,2- 二基 )) 双 (2,2- 二甲基丙 -1,1- 二基 ) 二酰胺
。
实施例N-67
通过采用针对合成实施例N-28所述的程序，以1,1'-(联苯-4,4'-二基)双(2-溴乙酮)及获自商业来源的适当起始物质起始来制备实施例N-67 (双三氟乙酸盐)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 625.44, Rt=3.37 min。
实施例N-68
。
实施例N-68，步骤a
向1,1'-(9H-芴-2,7-二基)二乙酮(0.5 g，1.998 mmol)于AcOH中的溶液中逐滴添加Br2 (0.226 mL，4.39 mmol)于AcOH (1 mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物16小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和Na2SO3、水及饱和NaCl洗涤。过滤固体，用DCM洗涤且干燥，得到1,1'-(9H-芴-2,7-二基)双(2-溴乙酮) (0.57 g)。
实施例N-68，步骤b
向1,1'-(9H-芴-2,7-二基)双(2-溴乙酮) (0.57 g)及(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.637 g，2.93 mmol)于DCM及DMF中的溶液中添加DIEA (0.537 mL，3.07 mmol)。在室温下搅拌反应混合物6小时。用EtOAc稀释反应物，用饱和NaHCO3、水及饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到浅黄色固体。将粗产物溶解于少量二氯甲烷中且装入40 g硅胶筒中，用0-80% EtOAc/己烷的20分钟梯度洗脱。收集呈浅黄色固体状的(2S,2'S)-双(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸) 2,2'-(9H-芴-2,7-二基)双(2-氧代乙-2,1-二基)酯(0.75 g)。LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 703.40, Rt=4.393 min。
实施例N-68，步骤c
在密封管中，将(2S,2'S)-双(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸) 2,2'-(9H-芴-2,7-二基)双(2-氧代乙-2,1-二基)酯(0.75 g，1.102 mmol)及乙酸铵(0.849 g，11.02 mmol)于二甲苯中的混合物在130℃下加热3小时。由EtOAc及水稀释反应混合物，用饱和NaHCO3及饱和NaCl洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中且装入40 g硅胶筒中，用0-100% EtOAc/己烷的15分钟梯度及100% EtOAc保持10分钟而洗脱。收集呈黄色固体状的(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9H-芴-2,7-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2-甲基丙-1,1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.28 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 641.2, Rt=3.38 min。
实施例N-68，步骤d
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9H-芴-2,7-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2-甲基丙-1,1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.28 g，0.437 mmol)于DCM中的反应混合物中添加含4 M盐酸的二氧杂环己烷(2 ml)及MeOH (0.1 mL)。在室温下搅拌反应物3小时。浓缩反应混合物至干燥。收集呈黄色固体状的(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9H-芴-2,7-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2-甲基丙-1-胺)四盐酸盐(0.26 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 441.13, Rt=2.756 min。
实施例N-68
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9H-芴-2,7-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2-甲基丙-1-胺)四盐酸盐(0.042 g)、特戊酸(0.015 g，0.143 mmol)及HATU (0.060 g，0.158 mmol)于DMF (体积：1 mL)中的混合物中添加DIEA (0.075 mL，0.430 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。通过反相HPLC纯化反应混合物，得到实施例N-68的三氟乙酸盐(0.033 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 609.15, Rt=3.305 min。
实施例N-69至N-73
通过采用针对合成实施例68所述的程序，以二胺68d及适当酸起始来制备实施例N-69至N-73 (三氟乙酸盐)。
实施例N-74
。
实施例N-74，步骤a
向冷却至0℃的氯化铝(0.925 g，6.94 mmol)及乙酰氯(4.93 mL，69.4 mmol)的悬浮液中逐滴添加含9,10-二氢菲(0.5 g，2.77 mmol)的DCM (5 mL)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟。使所得混合物升温至室温且在室温下搅拌2小时。通过倾倒至冰上淬灭反应混合物。用EtOAc萃取水相。用1 N NaOH、饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到油状物。将粗产物溶解于二氯甲烷中且装入40 g硅胶筒中，用0-100% EtOAc/己烷的20分钟梯度洗脱。收集呈黄色固体状的1,1'-(9,10-二氢菲-2,7-二基)二乙酮(0.64 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 265.08, Rt=3.641 min。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.73-7.90 (6 H, m), 2.90 (4 H, d, J=2.26 Hz), 2.55-2.64 (6 H, m)。
实施例N-74，步骤b
向1,1'-(9,10-二氢菲-2,7-二基)二乙酮(0.64 g)于AcOH (4 mL)中的溶液中逐滴添加Br2 (0.274 mL)于AcOH (1 mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物16小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和Na2SO3、水及饱和NaCl洗涤。过滤有机相中沉淀的固体，用DCM洗涤且干燥，得到1,1'-(9,10-二氢菲-2,7-二基)双(2-溴乙酮) (0.5 g)。
实施例N-74，步骤c
向1,1'-(9,10-二氢菲-2,7-二基)双(2-溴乙酮) (0.5 g)及(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(0.540 g，2.487 mmol)于DCM中的溶液中添加DIEA (0.455 mL)。在室温下搅拌反应混合物6小时。用EtOAc稀释反应物，用饱和NaHCO3、水及饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到浅黄色固体。将粗产物溶解于二氯甲烷中且装入的40 g硅胶筒中，用0-80% EtOAc/己烷的20分钟梯度洗脱。收集呈浅黄色固体状的(2S,2'S)-双(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸) 2,2'-(9,10-二氢菲-2,7-二基)双(2-氧代乙-2,1-二基)酯(0.68 g)：LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 717.46, Rt=4.436 min。
实施例N-74，步骤d
在密封管中，将(2S,2'S)-双(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸) 2,2'-(9,10-二氢菲-2,7-二基)双(2-氧代乙-2,1-二基)酯(0.68 g)及乙酸铵(0.754 g)于二甲苯中的混合物在130℃下加热6小时。用EtOAc及水稀释反应混合物，用饱和NaHCO3及饱和NaCl洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中且装入40 g硅胶筒中并在18分钟梯度下用0-100% EtOAc/己烷洗脱。收集呈黄色固体状的(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9,10-二氢菲-2,7-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2-甲基丙-1,1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.25 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 655.55, Rt=3.381 min。
实施例N-74，步骤e
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9,10-二氢菲-2,7-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2-甲基丙-1,1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.25 g)于DCM (2 mL)中的反应混合物中添加含4 M盐酸的二氧杂环己烷(2 ml)及MeOH (0.1 mL)。在室温下搅拌反应物3小时。浓缩反应混合物至干燥，收集得到呈黄色固体状的(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9,10-二氢菲-2,7-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2-甲基丙-1-胺)四盐酸盐(0.24 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 443.23, Rt=2.706 min。
实施例N-74
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9,10-二氢菲-2,7-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2-甲基丙-1-胺)四盐酸盐(0.038 g)、特戊酸(0.013 g)及HATU (0.053 g)于DMF (1 mL)中的混合物中添加DIEA (0.066 mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时。通过反相HPLC纯化反应混合物，得到实施例N-74的三氟乙酸盐(0.032 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 623.55, Rt=3.355 min。
实施例N-75至N-76
通过采用针对合成实施例N-74所述的程序，以二胺N74e及适当酸起始来制备实施例N-75至N-76 (三氟乙酸盐)。
实施例N-77
。
实施例N-77，步骤a
向1-(4-溴-2-甲基苯基)乙酮(0.525 g，2.464 mmol)于THF中的溶液中添加三溴化苯基三甲基铵(0.926 g，2.464 mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。经硅藻土(Celite®)塞过滤反应混合物，且浓缩滤液，得到呈白色固体状的2-溴-1-(4-溴-2-甲基苯基)-乙酮(0.61 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 290.84, Rt=3.88 min。
实施例N-77，步骤b
向2-溴-1-(4-溴-2-甲基苯基)乙酮(0.61 g，2.089 mmol)及(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.454 g，2.089 mmol)于DCM中的溶液中添加DIEA (0.474 mL)。在室温下搅拌反应混合物16小时。将粗产物溶解于少量二氯甲烷中且装入80 g硅胶筒中，用0-45% EtOAc/己烷的20分钟梯度洗脱。收集呈浅黄色油状的(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸2-(4-溴-2-甲基苯基)-2-氧代乙酯(0.9 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 451.92, Rt=4.145 min。
实施例N-77，步骤c
在密封管中，将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸2-(4-溴-2-甲基苯基)-2-氧代乙酯(1.0 g，2.335 mmol)及乙酸铵(1.8 g，23.35 mmol)于二甲苯中的混合物在130℃下加热3小时。用EtOAc稀释反应物，用饱和NaHCO3、水及饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到黄色油状物。将残余物溶解于二氯甲烷中且装入80 g硅胶筒中，用0-80% EtOAc/己烷的20分钟梯度洗脱。收集呈黄色固体状的(S)-1-(4-(4-溴-2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(0.52 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 408.98, Rt=3.296 min。
实施例N-77，步骤d
向4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (0.747 g)及(S)-1-(4-(4-溴-2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(0.58 g，通过采用步骤b-c中所述的程序自2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮制备)于二氧杂环己烷中的溶液中添加乙酸钾(0.361 g)，将其脱气5分钟，且添加四(三苯基膦)钯(0) (0.085 g)。在85℃下加热反应混合物14小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到油状物。将粗产物溶解于二氯甲烷中且装入40 g硅胶筒中，用0-100% EtOAc/己烷的20分钟梯度洗脱。收集呈黄色固体状的(S)-2-甲基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(0.62 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 442.19, Rt=3.53 min。
实施例N-77，步骤e
向(S)-2-甲基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(0.562 g)及(S)-1-(4-(4-溴-2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(0.52 g)于DME及水中的溶液中添加NaHCO3 (0.535 g)，将其脱气5分钟，且添加四(三苯基膦)钯(0) (0.074 g)。在80℃下加热反应混合物16小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到固体。将粗产物溶解于二氯甲烷中且装入80 g硅胶筒中，用0-100% EtOAc/己烷的20分钟梯度洗脱。收集呈黄色固体状的(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(3-甲基联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2-甲基丙-1,1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.2 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 643.31, Rt=3.036 min。
实施例N-77，步骤f
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(3-甲基联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2-甲基丙-1,1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.2 g，0.311 mmol)于DCM (2 mL)中的溶液中添加含4 M盐酸的二氧杂环己烷(2 ml)及MeOH (0.1 mL)。在室温下搅拌反应物3小时且浓缩至干燥。收集呈黄色固体状的(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(3-甲基联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2-甲基丙-1-胺)四盐酸盐(0.2 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 443.23, Rt=2.706 min。
实施例N-77
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(3-甲基联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2-甲基丙-1-胺)四盐酸盐(0.05 g)、特戊酸(0.017 g)及HATU (0.071 g)于DMF中的混合物中添加DIEA (0.089 mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时。通过反相HPLC纯化化合物，得到实施例N-77的三氟乙酸盐(0.028 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 611.29, Rt=2.98 min。
实施例N-78至N-84
通过采用针对合成实施例N-77所述的程序，以二胺N-77f及适当酸起始来制备实施例N-78至N-84 (三氟乙酸盐)。
实施例N-85至N-100
通过采用针对合成实施例N-77所述的程序，以适当起始物质起始来制备实施例N-85至N-100 (三氟乙酸盐)。
实施例N-101
N-((S)-2-甲基-1-(4-(4-(6-(2-((S)-2-甲基-1-特戊酰胺基丙基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-3-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基)特戊酰胺。
实施例N-101，步骤a
在-78℃下，向2,5-二溴吡啶(6 g，25.3 mmol)于甲苯中的混合物中逐滴添加n-BuLi (11.95 mL，29.9 mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物2小时。接着添加(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.77 g，12.69 mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物2小时，接着由饱和NH4Cl淬灭，用EtOAc稀释。用饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到油状物。将粗产物溶解于二氯甲烷中且装入40 g硅胶筒中，用0-30% EtOAc/己烷的20分钟梯度洗脱。收集呈黄色固体状的2-(5-溴吡啶-2-基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(0.7 g)。LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 337.14, RT=3.64 min。
实施例N-101，步骤b
向2-(5-溴吡啶-2-基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(0.36 g，1.142 mmol)于DCM中的反应混合物中添加含4 M盐酸的二氧杂环己烷(2 ml，8.00 mmol)及少许MeOH。在室温下搅拌反应物3小时。浓缩反应混合物至干燥，得到呈黄色固体状的(5-溴吡啶-2-基)乙酮的2-氨基-1-盐酸盐(0.32 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 215.13, RT=0.945 min。
实施例N-101，步骤c
向(5-溴吡啶-2-基)乙酮(0.16 g)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(0.133 g)及HATU (0.232 g)于DCM中的混合物中添加DIEA (0.340 mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时。通过硅胶层析纯化反应混合物。收集呈黄色固体状的(S)-1-(2-(5-溴吡啶-2-基)-2-氧代乙基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.1 g)。LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 436.07, RT=3.365 min。
实施例N-101，步骤d
在密封管中，将(S)-1-(2-(5-溴吡啶-2-基)-2-氧代乙基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.1 g)及乙酸铵(0.186 g)于二甲苯中的混合物在130℃下加热3小时。用EtOAc稀释反应物，用饱和NaHCO3、水及饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶层析(0-100% EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的(S)-1-(4-(5-溴吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(0.06 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 395.17, RT=3.06 min。
实施例N-101
通过采用针对合成实施例N-77所述的程序，以N-101d、N-77d及适当起始物质起始来制备实施例N-101 (三氟乙酸盐)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 598.42, RT=3.218 min。
实施例N-102至N-103
通过采用针对合成实施例N-101所述的程序，以适当起始物质起始来制备实施例N-102至N-103 (三氟乙酸盐)。
实施例N-104
。
实施例N-104，步骤a
向2,5-二溴吡嗪(1 g，4.20 mmol)于DMF中的溶液中添加1-乙氧基乙烯基三正丁基锡(1.420 mL，4.20 mmol)及双(三苯基膦)氯化钯(II) (0.148 g，0.210 mmol)。在100℃下加热反应混合物4小时。用EtOAc及KF水溶液稀释反应混合物。在室温下搅拌两相混合物20分钟，随后经硅藻土(Celite®)过滤。用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤滤液，经无水Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶层析(0-100% EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到2-溴-5-(1-乙氧基乙烯基)吡嗪(0.65 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 229.05, RT=3.799 min。
实施例N-104，步骤b
在0℃下，向2-溴-5-(1-乙氧基乙烯基)吡嗪(0.65 g，2.84 mmol)于THF及水中的溶液中添加NBS (0.505 g，2.84 mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，接着用EtOAc及KF水溶液稀释。在室温下搅拌两相混合物20分钟，随后经硅藻土(Celite®)过滤。用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤滤液，经无水Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶层析(0-100% EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到呈黄色油状的2-溴-1-(5-溴吡嗪-2-基)乙酮(0.38 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 280.91, RT=2.945 min。
实施例N-104
通过采用针对合成实施例N-77所述的程序，以二溴代N-104b及适当起始物质起始来制备实施例N-104 (三氟乙酸盐)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 751.63, RT=3.461 min。
通过采用针对合成实施例N-104所述的程序，以适当起始物质起始来制备实施例N-105 (三氟乙酸盐)。
实施例Y-11至Y-12
将1-(4-溴-2-羟基苯基)乙酮(1.1 g，5.12 mmol)、氯二氟乙酸钠(1.96 g，12.89 mmol)及Cs2CO3 (3.33 g，10.23 mmol)于DMF (8 mL)中的反应混合物在100-110℃下加热1.5小时。使反应混合物冷却降温，用EtOAc稀释。用水、盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，移除溶剂，且在25 g硅胶柱上(EtOAc/己烷：0%至50%)纯化残余物，得到呈米色固体状的指定化合物(1.2 g)。
向1-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙酮(1.2 g，4.53 mmol)于AcOH (5 mL)中的溶液中逐滴添加Br2 (0.257 mL，4.98 mmol)于AcOH (1 mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物24小时且用EtOAc稀释。用饱和Na2SO3、水、盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，且移除溶剂，得到呈棕色黏性油状的指定化合物，其用于下一步骤中。
向2-溴-1-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙酮(0.53 g，1.541 mmol)及(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.402 g，1.849 mmol)于乙腈(5 mL)中的反应混合物中添加DIPEA (0.3 ml，1.718 mmol)。在室温下搅拌反应混合物24小时，且添加另一份含(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.2 g)及DIPEA (0.3 ml，1.718 mmol)的乙腈(5 mL)。搅拌反应混合物24小时且浓缩。在40 g硅胶柱上(EtOAc/己烷：0%至50%)纯化残余物，得到呈棕色块状的指定化合物。
在密封管中，将乙酸铵(3 g，38.9 mmol)及(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸2-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代乙酯(0.6 g，1.249 mmol)于二甲苯(3 mL)中的反应混合物在138℃下加热3小时。冷却反应混合物，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。移除溶剂，且在40 g硅胶柱上(EtOAc/己烷：0%至100%)纯化残余物，得到呈棕色固体状的指定化合物(0.21 g)。
使氮气鼓泡通过(S)-(2-甲基-1-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.242 g，0.547 mmol)、(S)-(1-(5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.21 g，0.456 mmol)及碳酸氢钠(0.192 g，2.281 mmol)于DME(4 mL)及水(2 mL)中的混合物，持续5分钟，添加Pd(PPh3)4 (0.026 g，0.023 mmol)，且再继续氮气鼓泡3分钟。在78℃下搅拌反应混合物18小时。接着使其冷却且用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，且在25 g硅胶柱上(EtOAc/己烷：0%至100%)纯化残余物，得到产物(0.27 g)。
向((1S,1'S)-(5,5'-(3-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(2-甲基丙-1,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(0.27 g，0.387 mmol)于DCM (1 mL)中的溶液中添加4 N HCl/二氧杂环己烷(2.5 mL，10.00 mmol)，且在室温下搅拌反应混合物3小时。将其用5 ml甲苯稀释，且在真空中移除挥发性组分，得到呈棕色固体状的产物(0.248 g)。LC/MS (方法YT-1): [M+H]+ 495.4, Rt=2.28 min。
通过遵循一般酰胺偶合程序使用TBTU制备呈双三氟乙酸盐形式的实施例Y-11及Y-12。
实施例Y-11
。
实施例Y-12
LC/MS (方法YT-1): [M+H]+ 743.59, Rt=2.87 min。
实施例N-106
N-106A至N-106C：(三种非对映异构体)。
实施例N-106，步骤a
向1,1'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(2-溴乙酮) (0.073 g，0.185 mmol)及2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氟-3-甲基丁酸(0.087 g，0.370 mmol)于DCM (2 mL)中的溶液中添加DIEA (0.071 mL，0.407 mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时并蒸发至干燥，且通过硅胶层析(0-100% EtOAc/己烷)纯化残余物，得到双(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟-3-甲基丁酸) 2,2'-(联苯-4,4'-二基)双(2-氧代乙-2,1-二基)酯(0.1 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 727.52, RT=4.26 min。
实施例N-106，步骤b
在密封管中，将双(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟-3-甲基丁酸) 2,2'-(联苯-4,4'-二基)双(2-氧代乙-2,1-二基)酯(0.1 g)及乙酸铵(0.109 g，1.419 mmol)于二甲苯(2 ml)中的混合物在130℃下加热3小时。用EtOAc稀释反应物，用饱和NaHCO3、水及饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶层析(0-100% EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的1,1'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2-氟-2-甲基丙-1,1-二基)二氨基甲酸叔丁酯。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 665.53, RT=3.325 min。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) ppm 7.78 (4 H, d, J=8.28 Hz), 7.69 (4 H, d, J=8.53 Hz), 7.43 (2 H, s), 4.98 (2 H, m), 1.44-1.55 (21 H, m), 1.41 (3 H, br. s.), 1.35 (3 H, s), 1.30 (3 H, s)。通过手性SFC (ChiralPak IC-H，30×250 mm，5 μm，流动相：20% MeOH w/0.1% DEA / 80% CO2，压力：120巴，温度35℃，流速：70 mL/min)分离三种非对映异构体。非对映异构体1：RT=8.58 min；非对映异构体2：RT=9.78 min；非对映异构体3：RT=11.34 min。
实施例N-106A至N-106C
通过使用适当起始物质及针对合成实施例N-28所述的程序，以各自的氨基甲酸酯起始来制备实施例N-106A至N-106C (三氟乙酸盐)。
实施例N-107
N-107A至N-107B：(两种对称非对映异构体)。
实施例N-107，步骤a
通过采用针对合成实施例N-77所述的程序，以适当起始物质起始来制备(4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)(1-(三氟甲基)环丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 460.12, RT=3.286 min。通过手性SFC (Chiralpak AD-H，30×250 mm，5 μm，流动相：15% MeOH (0.1% DEA)，于CO2中，在150巴下，温度：35℃，流速：70 mL/min)分离两种对映异构体。对映异构体1：RT=4.52 min；对映异构体2：RT=8.31 min。
实施例N-107A至N-107B
通过采用针对合成实施例N-77所述的程序，以溴化物N-107a的单个对映异构体及适当物质起始来制备实施例N-107A至N-107B (三氟乙酸盐)。
通过采用针对合成实施例N-107所述的程序，以适当起始物质起始来制备实施例N-108至N-109 (三氟乙酸盐)。
实施例N-110
。
实施例N-110，步骤a
向(R)-3-羟基-4,4-二甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(5 g)于DCM (5 mL)中的溶液中添加吡啶(3.73 mL)。冷却反应混合物至-78℃，且逐滴添加三氟甲磺酸酐(7.07 mL，41.9 mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物30分钟，且升温至室温并搅拌1小时。用EtOAc稀释反应物，用水、饱和NaHCO3、水、柠檬酸、水及饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈透明油状的三氟甲磺酸(R)-4,4-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基酯(10 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 263.17, RT=3.235 min。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) ppm 5.09 (1 H, s), 4.04-4.20 (2 H, m), 1.32 (3 H, s), 1.23 (3 H, s)。
实施例N-110，步骤b
向三氟甲磺酸(R)-4,4-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基酯(10 g)于DCM (10 mL)中的溶液中添加叠氮化四正丁基铵(11.1 g)。在室温下搅拌反应混合物16小时。用EtOAc稀释反应物，用水、饱和NaHCO3、柠檬酸、水及饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到油状物。通过硅胶层析(0-100% EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到呈白色固体状的(S)-3-叠氮基-4,4-二甲基二氢呋喃-2(3H)-酮。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) ppm 3.87-4.02 (3 H, m), 1.17 (3 H, s), 1.02 (3 H, s)。
实施例N-110，步骤c
在N2下，向(S)-3-叠氮基-4,4-二甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(5.52 g)于MeOH (910 mL)中的溶液中添加10% Pd/C (0.379 g，0.356 mmol)。在室温下于H2下搅拌反应混合物16小时。经硅藻土(Celite®)过滤反应物，用EtOAc洗涤，且浓缩滤液，得到透明油状物。向含上述油状物的DCM (10 mL)中添加BOC2O (9.09 mL)及TEA (13.88 mL)。在室温下搅拌反应混合物16小时。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3、柠檬酸、水、饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到油状物。通过硅胶层析(0-100% EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到呈白色固体状的(S)-4,4-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(3.8 g)。LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 252.06, RT=2.75 min。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) ppm 4.81-4.95 (1 H, m), 4.38 (1 H, d, J=7.78 Hz), 3.97-4.07 (2 H, m), 1.47 (9 H, s), 1.25 (3 H, s), 1.01 (3 H, s)。
实施例N-110，步骤d
在室温下，向(S)-4,4-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.3 g)于THF (3 mL)中的溶液中添加KOH (0.088 g)于水(1 mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物16小时。浓缩反应混合物至干燥，得到白色固体，将其溶解于DMF (3 mL)中并用苄基溴(0.156 mL)处理。在室温下搅拌反应混合物16小时，接着用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到油状物。通过硅胶层析(0-100% EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-3,3-二甲基丁酸苄酯(0.13 g)。LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 360.21, RT=3.59 min。
实施例N-110，步骤c
向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-3,3-二甲基丁酸苄酯(0.3 g)于DCM (3 mL)中的溶液中添加DMAP (0.109 g，0.889 mmol)及乙酸酐(0.084 mL，0.889 mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，接着用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到油状物。通过硅胶层析(0-100% EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到(S)-4-乙酰氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸苄酯(0.31 g)。LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 402.22, RT=3.821 min。
实施例N-110，步骤d
在N2下，向(S)-4-乙酰氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸苄酯(0.26 g)于MeOH (10 mL)中的溶液中添加10% Pd/C (0.020 g)。在室温下于H2下搅拌反应混合物16小时。经硅藻土(Celite®)过滤反应物，用EtOAc洗涤且浓缩，得到(S)-4-乙酰氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸(0.18 g)。LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 312.21, RT=3.12 min。
实施例N-110，步骤e
向1,1'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(2-溴乙酮) (0.123 g)及(S)-4-乙酰氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸(0.18 g)于DCM (3 mL)中的溶液中添加DIEA (0.120 mL)。在室温下搅拌反应混合物6小时，接着用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、水及饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到浅黄色油状物。通过硅胶层析(0-100% EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的(2S,2'S)-双(4-乙酰氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸) 2,2'-(联苯-4,4'-二基)双(2-氧代乙-2,1-二基)酯(0.18 g)。LC/MS (条件N-1): [M+Na]+ 835.43, RT=4.173 min。
实施例N-110，步骤f
在密封管中，将(2S,2'S)-双(4-乙酰氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸) 2,2'-(联苯-4,4'-二基)双(2-氧代乙-2,1-二基)酯(0.18 g)及乙酸铵(0.171 g)于二甲苯中的混合物在130℃下加热3小时。用EtOAc稀释反应物，用饱和NaHCO3、水及饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶层析(0-100% EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的二乙酸(3S,3'S)-3,3'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(3-(叔丁氧基羰基氨基)-2,2-二甲基丙-3,1-二基)酯(0.1 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 773.56, RT=3.246 min。
实施例N-110，步骤g
将二乙酸(3S,3'S)-3,3'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(3-(叔丁氧基羰基氨基)-2,2-二甲基丙-3,1-二基)酯(0.1 g)、THF (2 mL)及1 N NaOH (0.388 mL，0.388 mmol)的反应混合物在室温下搅拌3小时。用EtOAc稀释反应物，用饱和NaHCO3、水及饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶层析(0-100% EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(3-羟基-2,2-二甲基丙-1,1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.066 g)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 689.50, RT=3.211 min。
实施例N-110
通过采用针对合成实施例N-28所述的程序，以氨基甲酸酯N-110g起始且使用适当物质来制备实施例N-110 (三氟乙酸盐)。
实施例Y-13
将(S)-2-甲基-1-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(通过采用美国专利申请公开案2008299075 (2008年12月4日)中所述的程序制备) (1.47 g，3.33 mmol)、(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.704 g，4.00 mmol)及碳酸氢钠(1.399 g，16.65 mmol)于DME(15 mL)及水(8 mL)中的反应混合物用N2净化5分钟，添加Pd(PPh3)4 (0.192 g，0.167 mmol)，且再用N2净化3分钟。在78℃下搅拌反应混合物18小时，冷却，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，且在80 g硅胶柱上(EtOAc/己烷：0%至100%)纯化，得到化合物3 (0.58 g)。LC-MS (保留时间：2.610 min，方法P-1), m/z 661 (M+H)+。
在室温下，向(S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.33 g，0.499 mmol)于DCM (2 mL)中的溶液中添加含4 N HCl的二氧杂环己烷(4 ml，16.00 mmol)。在室温下搅拌2小时后，蒸发反应混合物至干燥，得到呈黄色固体状的化合物4 (三盐酸盐) (335 mg)。LC-MS (保留时间：2.478 min，方法P-1), m/z 561 (M+H)+。
向(S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯三盐酸盐(0.2 g，0.298 mmol)及特戊酸(0.034 g，0.328 mmol)于DCM (2 mL)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.309 g，2.388 mmol)及HBTU (0.136 g，0.358 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在12 g硅胶柱上(EtOAc/己烷：0%至100%)纯化粗反应混合物，得到化合物5 (145 mg)。LC-MS (保留时间：2.641 min，方法P-1), m/z 645 (M+H)+。
在氮气下，将10% Pd-C (11.97 mg，0.011 mmol)添加至(S)-2-(5-(4'-(2-((S)-2-甲基-1-特戊酰胺基丙基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(145 mg，0.225 mmol)于含有HCl/二氧杂环己烷的EtOH(0.5 ml，2.000 mmol)中。在室温下于氢气球压力下搅拌悬浮液2天。过滤悬浮液，且蒸发滤液至干燥，得到呈黄色固体状的化合物6 (三盐酸盐) (124 mg)。LC-MS (保留时间：2.420 min，方法P-1), m/z 511 (M+H)+。
向N-((S)-2-甲基-1-(5-(4'-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)丙基)特戊酰胺三盐酸盐(40 mg，0.065 mmol)及3-甲氧基异喹啉-1-甲酸(15.73 mg，0.077 mmol)于DCM (2 mL)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(41.7 mg，0.323 mmol)及HBTU (29.4 mg，0.077 mmol)。在室温下搅拌1.5小时后，用MeOH (1 mL)稀释反应混合物且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈双三氟乙酸盐形式的化合物Y-13 (9 mg)。LC-MS (保留时间：2.658，方法P-1), m/z 696.51 (M+H)+。由1H NMR观测到旋转异构体混合物(比率1:2)。
实施例Y-14至Y-16 (表2)
通过采用方案2中针对合成实施例Y-13所述的方法制备实施例Y-14至Y-16 (双三氟乙酸盐)。
实施例Y-17至Y-18
如方案3所示制备化合物Y-17及Y-18。
向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(2-甲基丙-1,1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.45 g，0.716 mmol)于DMF (5 mL)中的溶液中添加K2CO3 (0.218 g，1.574 mmol)，且冷却至-10℃。搅拌反应混合物5分钟，接着添加碘甲烷(0.098 mL，1.574 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干燥。在25 g硅胶柱上(MeOH/DCM：0%至10%)纯化残余物，得到呈黄色固体状的化合物2 (0.17 g)。LC-MS (保留时间：2.705 min，方法P-1), m/z 657.48 (M+H)+。
如方案2所述使用含4 N HCl的二氧杂环己烷移除Boc基团，得到呈米色固体状的化合物3 (四盐酸盐)。LC-MS (保留时间：2.503 min，方法P-1), MS m/z 457.35 (M+1)+。
通过使用如方案3所示的标准酰胺偶合方法制备实施例Y-17及Y-18且通过反相HPLC纯化并以双三氟乙酸盐形式分离。
实施例Y-17：LC-MS (保留时间：2.616 min，方法P-1), MS m/z 771.57 (M+H)+。
实施例Y-18：LC-MS (保留时间：1.812 min，方法P-2), MS m/z 625.56 (M+H)+。
实施例P-48
将纯1-氯吡咯烷-2,5-二酮(60.5 mg，0.444 mmol)添加至(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2-甲基丙-1,1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(133 mg，0.212 mmol)于DMF (2 mL)中的溶液中，且在室温下搅拌混合物过夜。通过硅胶FCC (3% MeOH/DCM)纯化粗产物，得到呈米色固体状的化合物2 (131 mg)。
将4 N HCl (1.878 mL，7.51 mmol)于二氧杂环己烷中的溶液添加至化合物2 (131 mg，0.188 mmol)于DCM (2 mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物过夜，且向所得悬浮液中添加甲苯(5 mL)并蒸发至干燥，得到呈黄色固体状的化合物3 (四盐酸盐)。
将HATU (78 mg，0.205 mmol)添加至(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(5-氯-1H-咪唑-4,2-二基))双(2-甲基丙-1-胺)四盐酸盐(60 mg，0.093 mmol)、3-甲基丁酸(20.96 mg，0.205 mmol)及DIPEA (0.104 mL，0.597 mmol)于DCM (2 mL)中的经搅拌溶液中，且在室温下搅拌混合物2小时。蒸发反应混合物至干燥，接着通过反相制备型HPLC纯化，得到呈米色固体状的实施例P-48的双三氟乙酸盐：LC-MS (保留时间：4.48 min，方法P-3), MS m/z 665.49 (M+H)+。
实施例P-49
将HATU (56.3 mg，0.148 mmol)添加至4,4'-双(2-((1R,3S,5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)联苯四盐酸盐(40 mg，0.067 mmol)、3-氯-5-甲氧基异喹啉-1-甲酸(32.0 mg，0.135 mmol)及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.070 mL，0.404 mmol)于DMF (1.0 mL)及DCM (1.0 mL)中的经搅拌溶液中，且在室温下搅拌反应混合物2小时。在高真空下蒸发反应混合物至干燥，接着通过制备型HPLC纯化，得到呈米色固体状的实施例P-49的三氟乙酸盐(25 mg)：LC-MS (保留时间：1.948 min，方法P-2), m/z 887.46 (M+H)+。
实施例P-50
通过针对制备实施例P-49所述的标准酰胺偶合程序制备实施例P-50，且通过制备型HPLC纯化并以双三氟乙酸盐形式分离：LC-MS (保留时间：1.682 min，方法P-2), m/z 887.46 (M+H)+。
实施例P-51
将HATU (76 mg，0.200 mmol)添加至化合物1 (65.3 mg，0.1 mmol)、3-甲基丁酸(22.47 mg，0.220 mmol)及DIPEA (0.105 mL，0.600 mmol)于DCM (2 mL)中的经搅拌溶液中。在室温下搅拌混合物2小时，蒸发至干燥且通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的实施例P-51 (38 mg，43%)。LC-MS (保留时间：1.780 min，方法P-2), m/z 621.61 (M+H)+。
实施例P-52
将5-氯戊酰氯(533 mg，3.30 mmol)于DCM (5 mL)中的溶液添加至含(S)-2-氨基-3-甲基丁酸苄酯盐酸盐(731 mg，3 mmol)的DCM (10 mL)及含碳酸氢钠(554 mg，6.60 mmol)的水(5.00 mL)的经搅拌冷(0-5℃)两相溶液中。在室温下搅拌混合物2-3小时，接着分离有机层，用水、盐水洗涤且干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到呈无色油状的化合物3 (996 mg，95%)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.459 mL，1.459 mmol)于THF (5 mL)中的溶液逐滴添加至(S)-2-(5-氯戊酰胺基)-3-甲基丁酸苄酯(490 mg，1.459 mmol)于THF (10 mL)中的经搅拌冷(-78℃)溶液中，且使混合物升温至室温并搅拌2-3小时。用饱和NH4Cl淬灭反应物且用乙醚稀释。用水、盐水洗涤有机层且干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到淡棕色油状物，通过硅胶FCC (3% MeOH/DCM)纯化该油状物，得到4 (333 mg)。在气球压力下于EtOAC中用10% Pd-C氢化中间体4，持续16小时，得到脱苄基产物5 (157 mg，54%)。
将DIPEA (0.220 mL，1.259 mmol)添加至1,1'-(联苯-4,4'-二基)双(2-溴乙酮) (227 mg，0.572 mmol)及(S)-3-甲基-2-(2-氧代哌啶-1-基)丁酸(228 mg，1.144 mmol)于乙腈(3 mL)及氯仿(3 mL)中的经搅拌混合物中。在室温下搅拌反应混合物过夜，接着蒸发至干燥且通过硅胶FCC (0-3% MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体状的7 (322 mg，95%)。LC-MS (保留时间：2.238 min，方法P-2), m/z 633.5 (M+H)+。
将(2S,2'S)-双(3-甲基-2-(2-氧代哌啶-1-基)丁酸) 2,2'-(联苯-4,4'-二基)双(2-氧代乙-2,1-二基)酯(322 mg，0.509 mmol)及乙酸铵(785 mg，10.18 mmol)于二甲苯(6 mL)中的经搅拌悬浮液在140℃下加热2.5小时。冷却反应混合物至室温且用EtOAc (20 mL)稀释。用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤有机相且干燥(Na2SO4)，得到棕色固体，通过硅胶FCC (5-10% MeOH/DCM)纯化该固体，得到实施例P-52。LC-MS (保留时间：2.192 min，方法P-2), m/z 593.5 (M+H)+。
实施例P-53
将HATU (760 mg，2.000 mmol)添加至(S)-2-氨基-3-甲基丁酸苄酯盐酸盐(487 mg，2 mmol)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲硫基)丁酸(499 mg，2.000 mmol)及DIPEA (0.768 mL，4.40 mmol)于DCM (5 mL)中的经搅拌溶液中，且在室温下搅拌混合物2小时。通过硅胶FCC (3% MeOH/DCM)纯化粗产物，得到呈黏性油状的化合物3 (854 mg，97%)。将化合物3 (0.850 g，1.938 mmol)及碘甲烷(4 mL，64.1 mmol)的混合物在室温下搅拌2天。通过蒸发至干燥移除过量MeI，得到呈米色泡沫状的化合物4。LC-MS (保留时间：1.895 min，方法P-2), m/z 453.34 (M+H)+。
将LiHMDS (1.000 mL，1.000 mmol)于THF中的溶液添加至化合物4 (581 mg，1 mmol)于THF (20 mL)中的冷(0℃)的经搅拌溶液中，且在0℃下搅拌混合物2小时。用饱和NH4Cl淬灭反应混合物，且用乙醚稀释。用水、盐水洗涤有机层且干燥(Na2SO4)。通过硅胶FCC (3% MeOH/DCM)纯化粗产物，得到呈油状的化合物5 (282 mg，72%)。在50 psi下于帕尔震荡瓶(Parr shaker bottle)中氢化化合物5 (142 mg，0.364 mmol)及10% Pd-C (38.7 mg，0.036 mmol)于MeOH (10 mL)中的经搅拌悬浮液，持续2小时。过滤悬浮液，且蒸发滤液至干燥，得到化合物6 (105 mg，96%)。LC-MS (保留时间：2.252 min，方法P-2), m/z 299.3 (M-H)-。
将1,1'-(联苯-4,4'-二基)双(2-溴乙酮) (69.2 mg，0.175 mmol)、化合物6 (105 mg，0.350 mmol)及DIPEA (0.067 mL，0.385 mmol)于乙腈(2 mL)及CHCl3 (1 mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发反应混合物至干燥，接着通过硅胶FCC (3-4% MeOH/DCM)纯化，得到呈米色泡沫状的化合物8 (126 mg，87%)。在封盖小瓶中，将化合物8 (126 mg，0.151 mmol)及乙酸铵(233 mg，3.02 mmol)于二甲苯(4 mL)中的经搅拌悬浮液在140℃下加热2.5小时。冷却反应混合物至室温且用DCM (20 ml)稀释。用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤有机相且干燥(Na2SO4)，得到棕色固体，通过硅胶FCC (5-10% MeOH/DCM)纯化该固体，得到(3S,3'S)-1,1'-((1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(2-甲基丙-1,1-二基))双(2-氧代吡咯烷-3,1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(64 mg，54%)。将含4 N HCl (0.201 mL，0.805 mmol)的二氧杂环己烷添加至含上述产物(32 mg，0.040 mmol)的DCM (0.5 mL)中。搅拌混合物2小时，接着蒸发至干燥，得到呈四盐酸盐形式的脱除保护基的中间体，将其悬浮于DCM (0.5 mL)中且与碳酸氢钠(67.6 mg，0.805 mmol)于水(1 mL)中的溶液混合，接着用氯甲酸甲酯(0.031 mL，0.403 mmol)于DCM (0.5 mL)中的溶液处理。在室温下搅拌混合物1-2小时，分离有机层，且用1 N NaOH (2 mL)、水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈白色泡沫状的实施例P-53 (17 mg，44%)且以双三氟乙酸盐形式分离。LC-MS (保留时间：1.623 min，方法P-2), m/z 711.59 (M+H)+。
实施例P-54
将DIPEA (0.123 mL，0.705 mmol)添加至1,1'-(联苯-4,4'-二基)双(2-溴乙酮) (127 mg，0.321 mmol)及(S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-3-甲基丁酸(74.2 mg，0.321 mmol)于乙腈(2 mL)及氯仿(2 mL)中的经搅拌悬浮液中。在室温下搅拌混合物过夜，接着蒸发至干燥，且通过硅胶FCC (0-5% MeOH/DCM)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的化合物3 (218 mg)。
将3 (218 mg，0.313 mmol)及乙酸铵(482 mg，6.26 mmol)于二甲苯(5 mL)中的经搅拌悬浮液在140℃下加热2小时。冷却反应混合物至室温且用EtOAc (20 ml)稀释。用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤有机相且干燥(Na2SO4)，得到棕色固体，通过硅胶FCC (5-10% MeOH/DCM)纯化该固体，得到化合物4。
将4 N HCl于二氧杂环己烷中的溶液(1 mL，4 mmol)添加至4 (70 mg，0.106 mmol)于DCM (1 mL)中的溶液中。搅拌混合物3小时，接着蒸发至干燥，得到呈黄色固体状的(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(N,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(61 mg)，将其悬浮于DCM (3 ml)中，且添加3-甲基丁酸(23 mg，0.225 mmol)、DIPEA (0.106 mL，0.607 mmol)及HATU (85 mg，0.223 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，接着蒸发至干燥，且通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的实施例P-54的双三氟乙酸盐。LC-MS (保留时间：1.885 min，方法P-2), m/z 625.62 (M+H)+。
实施例P-54.1
通过使用标准酰胺偶合方法、中间体1-3 (见下文)及异丁酸制备实施例P-54.1且以双三氟乙酸盐形式分离：
LC-MS (保留时间：2.288 min，方法P-2), m/z 597.5 (M+H)+。
实施例V-1
。
实施例V-1，步骤a
根据以下参考文献制备：J. 　 Org. 　 Chem. 2000, 65, 第6984页。
实施例V-1，步骤b
根据Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 第620页中所述的程序自酯V-1a制备。
实施例V-1，步骤c
向2-氨基-4'-溴苯乙酮盐酸盐(6.676 g，0.031 mol)、酯V-1b (5.37 g，0.031 mol)及N,N-二异丙基乙胺(11 mL，0.063 mol)于DMF (100 mL)中的溶液中添加HATU (13 g，0.034 mol)。在室温下于N2下搅拌反应混合物2小时。在真空中移除挥发性组分，且将残余物溶解于乙酸乙酯(100 mL)中并用水洗涤。用乙酸乙酯(2×100 ml)反萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机层，过滤，且在真空中浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2 (10 mL)中，且加载于Biotage硅胶柱上并用75%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到呈淡黄色固体状的酰胺V-1c (10.5 g)。
实施例V-1，步骤d
在密封反应容器中，将酰胺V-1c (7.3 g，0.020 mol)及NH4OAc (9.17 g，0.119 mol)于二甲苯(130 mL)中的混合物在140℃下加热5小时。冷却反应物至室温。在真空中移除所有溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯(300 mL)中且用水(100 mL)及饱和NaHCO3 (100 mL水溶液)小心分配。分离各层，且用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，且在真空中浓缩。将所得残余物溶解于CH2Cl2中且加载于以25%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱的Biotage硅胶筒上，得到呈淡黄色固体状的咪唑V-1d (3.63 g)。
实施例V-1，步骤e
在密封反应容器中，向溴化物V-1d (1.8 g，5.15 mmol)、联硼酸频哪醇酯(2.61 g，10.3 mmol)及乙酸钾(1.29 g，13.1 mmol)于1,4-二氧杂环己烷(30 mL)中的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0) (0.18 g，0.16 mmol)。用氮气充分吹洗反应容器，密封且在80℃下加热18小时。在真空中移除挥发性组分，且将残余物溶解于CH2Cl2 (100 mL)及水(25 mL)中。分离各层，且用CH2Cl2 (2×100 mL)萃取水层。用饱和NaHCO3 (水溶液)洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将残余物加载于Biotage硅胶筒上且用25%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱，得到呈白色泡沫状的硼酸酯V-1e (1.9 g)。LC/MS [M+H]+ C22H30BN2O4分析计算值：397.23；实测值：397.33。
实施例V-1，步骤f
在密封反应容器中，向溴化物V-1d (1.2 g，3.4 mmol)、硼酸酯V-1e (1.86 g，4.7 mmol)及NaHCO3 (0.862 g，10.3 mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(30 mL)及水(10 mL)中的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0) (0.12 g，0.10 mmol)。用氮气充分净化反应物，密封，且在80℃下加热24小时。在真空中移除挥发性组分，且将残余物溶解于20% MeOH/CHCl3中并用水洗涤。分离各层，且用20% MeOH/CHCl3 (2×100 mL)萃取水层。用饱和NaHCO3溶液(水溶液)洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。将残余物溶解于极少量5% MeOH/CHCl3中，且加载于Biotage硅胶筒上并用25%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱，得到呈淡黄色固体状的V-1f (1.3 g)。LC/MS [M+H]+ C32H35N4O4分析计算值：539.27；实测值：539.40。
实施例V-1，步骤g
向V-1f (1.2 g，2.2 mmol)于MeOH/H2O中的溶液中添加1 N NaOH (水溶液，4.5 mL，4.5 mmol)，且在约25℃下搅拌混合物19小时。在冰/水浴中冷却反应物且用1 N HCl (水溶液，6 mL，6 mmol)使其呈酸性。过滤所形成的沉淀物且用水洗涤，得到呈褐色固体状的酸V-1g的盐酸盐 (838.2 mg)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.31 (bs, 4 H), 7.80 (d, J=8.24, 4 H), 7.69 (d, J=8.24, 4 H), 7.51 (s, 2 H), 3.40 (表观四重峰, J=8.24, 2 H), 3.16 (表观四重峰, J=8.44, 2 H), 2.19-2.01(m, 4 H), 1.89-1.69 (m, 8 H)。LC/MS: [M+H]+ C30H31N4O4分析计算值：511.23；实测值：511.15。
实施例V-1，步骤h
将肼基甲酸甲酯(2.0 g，22.2 mmol)及丙酮(1.63 mL，22.2 mmol)于MeOH (33 mL)中的溶液在70℃下于氮气下加热19小时。冷却反应物至约25℃，且添加NaBH3CN (1.4 g，22.3 mmol)，继而逐滴添加乙酸(1 mL，17.5 mmol)。在约25℃下于氮气下搅拌1小时后，在真空中移除所有挥发性组分。将水添加至残余物中，且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取产物。用盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩，得到呈无色油状的肼基甲酸酯V-1h，其静置时凝固成白色固体(2.6 g)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.44 (br s, 1 H), 4.23 (br s, 1 H), 3.69 (br s, 3 H), 3.15 (表观宽单峰, 1 H), 1.01 (d, J=6.41, 6 H)。
实施例V-1
向酸V-1g (0.100 g，0.196 mmol)、肼基甲酸酯V-1h (0.155 g，1.175 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.150 mL，0.859 mmol)于DMF (3 mL)中的混合物中添加HATU (0.164 g，0.431 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1.5小时，接着在45℃下加热15小时。使其冷却至周围条件后，用MeOH (5 mL)稀释混合物且通过反相制备型HPLC (MeOH/水/TFA)纯化，得到白色固体。通过不同反相制备型HPLC (乙腈/水/TFA)再纯化该固体，得到呈白色固体状的实施例V-1的三氟乙酸盐(26.6 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.38 (表观宽单峰, 约3 H), 9.78/9.46 (两个宽单峰, 2 H), 8.13 (br s, 2 H), 8.03-7.83 (m, 8 H), 4.66-4.46 (m, 2 H), 3.91-3.72 (m, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 3.58 (s, 4 H), 3.51-1.48 (四个重迭多重峰, 12 H), 1.10-0.91 (m, 12 H)。LC/MS: [M+H]+ C40H51N8O6分析计算值：739.39；实测值：739.45。
中间体1-1：通过采用美国专利申请公开案2008299075 (2008年12月4日)中所述的程序制备((1S,1'S)-1,1'-(4,4'-( 联苯 -4,4'- 二基 ) 双 (1H- 咪唑 -4,2- 二基 )) 双 (2- 甲基丙 -1,1- 二基 ) 二氨基甲酸叔丁酯 )。
中间体1-2：(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-( 联苯 -4,4'- 二基 ) 双 (1H- 咪唑 -4,2- 二基 )) 双 (2- 甲基丙 -1- 胺 ) 四盐酸盐
将含4 N HCl (16 mL，64.0 mmol)的二氧杂环己烷添加至(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2-甲基丙-1,1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(1.42 g，2.258 mmol)于DCM (5 mL)中的经搅拌部分溶液中，且在室温下搅拌所得悬浮液1.5小时，接着蒸发至干燥，得到呈黄色固体状的中间体1-2且以四盐酸盐形式分离(1.2 g，93%)。LC-MS: (保留时间：2.348 min，方法P-1), MS m/z 429 (M+H)+。
中间体1-3：通过遵循美国专利申请公开案2008299075 (2008年12月4日)中所述的程序制备(1R,1'R)-1,1'-(4,4'-( 联苯 -4,4'- 二基 ) 双 (1H- 咪唑 -4,2- 二基 )) 双 (2- 甲基丙 -1- 胺 )。
中间体1-4：通过遵循PCT国际申请案2009020825 (2009年2月12日)中所述的程序制备4-(2-((R)- 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 咪唑 -5- 基 )-4'-(2-((S)- 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 联苯。
中间体1-5：通过遵循美国专利申请公开案2008299075 (2008年12月4日)中所述的程序制备(S)-2- 甲基 -1-(5-(4'-(2-((S)- 吡咯烷 -2- 基 )-1H- 咪唑 -5- 基 ) 联苯 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 丙 -1- 胺。
酰胺偶合的一般方法：
方法1：以下程序阐述使用HATU作为试剂进行酰胺偶合。
实施例Y-19
向3-甲氧基异喹啉-1-甲酸(19.46 mg，0.096 mmol)于DCM (1.5 mL)中的混合物中添加DIPEA (0.053 mL，0.305 mmol)、(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(2-甲基丙-1-胺)四盐酸盐(25 mg，0.044 mmol)及HATU (36.4 mg，0.096 mmol)。在室温下搅拌混合物1.5小时且用1 mL MeOH稀释，浓缩且通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色玻璃状的化合物Y-19。分离得到呈双三氟乙酸盐形式的产物(10.5 mg)。LC-MS (保留时间：2.908 min，方法P-1), m/z 799.52 (M+H)+。
方法2：以下程序阐述使用HBTU作为试剂进行酰胺偶合。
实施例Y-20
向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(2-甲基丙-1-胺)四盐酸盐(80 mg，0.139 mmol)及5-甲基噻吩-2-甲酸(43.6 mg，0.306 mmol)于DCM (2 mL)中的混合物中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.2 mL，1.145 mmol)及HBTU (116 mg，0.306 mmol)。在室温下搅拌1小时后，用MeOH (1 mL)稀释反应混合物且浓缩至干燥。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈双三氟乙酸盐形式的化合物Y-20 (23.9 mg)。LC-MS: 保留时间：1.933 (方法P-2)；m/z 677 (M+H)+。
方法3：如下进行酰胺类似物的平行合成：
制备(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(2-甲基丙-1-胺)四盐酸盐(660 mg，1.15 mmol)及DIPEA (1.61 ml，9.2 mmol)于DMF (11.5 ml)中的储备溶液及HATU (1.09 g，2.87 mmol)于DMF (11.5 ml)中的储备溶液且分配至各反应小瓶中。在16×100 mm惠顿小瓶(Wheaton vial)中，向羧酸溶液(0.125 mmol)中添加0.5 ml HATU溶液。使封盖小瓶在室温下震荡10分钟，随后将0.5 ml (1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(2-甲基丙-1-胺)/DIPEA溶液添加至各小瓶中。使封盖小瓶在室温下震荡18小时。通过制备型HPLC纯化反应混合物，得到相应酰胺类似物。
方法4：如下进行氨基甲酸酯类似物的平行合成：
制备(2R,2'R)-N,N'-((1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(2-甲基丙-1,1-二基))双(2-氨基-3-甲基丁酰胺)四盐酸盐(460 mg，600 μmol)及DIPEA (828 μL，4.80 mmol)于DMF (12 mL)中的储备溶液且如下分配至各反应小瓶中：向称重加入带螺纹16×100 mm惠顿管(Wheaton tube)中的各氯甲酸酯(0.112 mmol)中添加1.0 mL (2R,2'R)-N,N'-((1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(2-甲基丙-1,1-二基))双(2-氨基-3-甲基丁酰胺)/DIPEA储备溶液。使封盖小瓶在室温下震荡18小时。通过制备型HPLC纯化反应混合物，得到相应氨基甲酸酯类似物(表8中的实施例S-245至S-253)。
方法5：如下进行脲类似物的平行合成：
制备(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(2-甲基丙-1-胺)四盐酸盐(304 mg，531 μmol)及DIPEA (558 μL，3.2 mmol)于DMF (9 mL)中的储备溶液且分配至各反应小瓶中。向称重加入带螺纹16×100 mm惠顿管中的各氨基甲酰氯(0.129 mmol)中添加1.0 mL (1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(2-甲基丙-1-胺)/DIPEA溶液。使封盖小瓶在室温下震荡18小时。通过制备型HPLC纯化反应混合物，得到相应脲类似物。
实施例P-130
在0℃下，将光气(3.17 mL，6.00 mmol)于甲苯中的溶液添加至4,4-二氟哌啶盐酸盐(315 mg，2 mmol)及TEA (0.669 mL，4.80 mmol)于THF (6 mL)中的经搅拌溶液中。使反应混合物升温至室温且在室温下搅拌过夜。添加乙醚，且经硅藻土(Celite®)塞过滤反应混合物并用乙醚洗涤。蒸发滤液至干燥，得到呈淡黄色油状的4,4-二氟哌啶-1-羰基氯。
将DIPEA (0.039 mL，0.225 mmol)添加至(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2-甲基丙-1-胺)四盐酸盐(47 mg，0.082 mmol)及4,4-二氟哌啶-1-羰基氯(33.0 mg，0.180 mmol)于DCM (3 mL)及DMF (1 mL)中的经搅拌混合物中。在室温下搅拌混合物过夜，接着蒸发至干燥。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈米色固体状的实施例P-130且以双三氟乙酸盐形式分离。
实施例P-131
。
实施例Y-34至Y-37及P-132至P-134
在0℃下，于30分钟内，向含(1-甲基环丙基)甲醇(1.9 g，22.06 mmol)的DCM (30 mL)及粉末状分子筛4A (5 g)的混合物中逐份添加PCC (6.18 g，28.7 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。用60 mL乙醚稀释反应混合物，搅拌10分钟，且经硅藻土(Celite®)/硅胶过滤并用DCM/乙醚(1:2)洗脱。小心浓缩滤液，得到浅棕色油状物，其直接用于下一步骤中。
在室温下，于N2下，向1-甲基环丙烷甲醛于MeOH (20 mL)中的溶液中分3份添加(R)-2-氨基-2-苯基乙醇(3.23 g，23.54 mmol)。在室温下搅拌混合物2小时，接着用冰-水浴冷却降温，且经5分钟逐滴添加氰化三甲基甲硅烷(5.74 mL，42.8 mmol)。搅拌混合物10分钟，移除冰浴，且在室温下搅拌反应物过夜。浓缩反应混合物且在40 g硅胶柱上(EtOAc/己烷：0%至100%)纯化，得到(S)-2-((R)-2-羟基-1-苯基乙基氨基)-2-(1-甲基环丙基)乙腈。
向(S)-2-((R)-2-羟基-1-苯基乙基氨基)-2-(1-甲基环丙基)乙腈(1.1 g，4.78 mmol)于MeOH (20 mL)及DCM (20 mL)中的冷(0-5℃)的经搅拌溶液中分5份添加四乙酸铅(2.75 g，6.21 mmol)。在0℃下搅拌反应混合物10分钟，接着在室温下搅拌50分钟。通过添加20 ml饱和NaHCO3淬灭反应物，且过滤固体。用DCM (4×)萃取滤液。用NaHCO3、盐水洗涤经合并的萃取物，干燥(MgSO4)，且移除溶剂，得到油状物，使其于20 ml浓盐酸中回流20小时且冷却降温。将澄清上部溶液倾析至另一烧瓶中且浓缩至干燥，得到白色固体，将其溶解于20 ml MeOH中且用TEA (1.997 mL，14.33 mmol)处理。在冰水中冷却混合物，且分5份添加BOC2O (2.085 g，9.55 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜(20小时)。移除溶剂，且用10 ml 1 N NaOH及EtOAc/己烷(约1:5)分配残余物。用冰冷2 N HCl酸化水相以调整至pH值约为2，接着用EtOAc (3×)萃取。用盐水(2×)洗涤经合并的萃取物，干燥(MgSO4)。移除溶剂，得到呈白色固体状的(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(1-甲基环丙基)乙酸。
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(1-甲基环丙基)乙酸(0.81 g，3.53 mmol)及DIPEA (0.679 mL，3.89 mmol)于乙腈(10 mL)中的冷(0-5℃)的经搅拌溶液中分3份添加1,1'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(2-溴乙酮) (0.700 g，1.766 mmol)。在冰浴中搅拌悬浮液0.5小时，接着在室温下搅拌18小时。用EtOAc稀释反应混合物，用NH4Cl、盐水洗涤。移除溶剂，得到指定化合物。LC/MS (条件YT-1): [M+Na]+ 715.37, Rt=3.16 min。
在密封管中，将(2S,2'S)-双(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(1-甲基环丙基)乙酸) [1,1'-联苯]-4,4'-二基双(2-氧代乙-2,1-二基)酯(1.22 g，1.761 mmol)及乙酸铵(4.07 g，52.8 mmol)于二甲苯(5 mL)中的混合物在135℃下加热3小时。冷却反应混合物，用EtOAc稀释，用NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，且在25 g硅胶柱上(EtOAc/己烷 50%至100%)纯化残余物，得到呈黄色固体状的产物。LC/MS (YT-1): [M+H]+ 653.49, Rt=2.33 min。
在冰浴中，向((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双((1-甲基环丙基)亚甲基))二氨基甲酸二叔丁酯(0.64 g，0.980 mmol)于DCM (5 mL)中的溶液中添加含4 M盐酸的二氧杂环己烷(5 mL，20.0 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，且移除溶剂，得到呈黄色固体状的产物。LC/MS (方法YT-1): [M+H]+ 453.3, Rt=1.58 min。
通过采用标准酰胺偶合程序制备实施例Y-34至Y-37及P-132至P-134 (表9)。
实施例P-135
将DIPEA (0.044 mL，0.250 mmol)添加至(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双((1-甲基环丙基)甲胺)四盐酸盐(54.5 mg，0.091 mmol)及4,4-二氟哌啶-1-羰基氯(36.8 mg，0.200 mmol)于DCM (2 mL)及DMF (1 mL)中的经搅拌部分溶液中。在室温下搅拌混合物过夜。蒸发反应混合物至干燥，且通过制备型HPLC纯化，得到呈米色固体状的实施例P-135且以双三氟乙酸盐形式分离。
实施例Y-38至Y-39
在室温下，于N2下，向1-甲基环丁烷甲醛(1 g，10.19 mmol)于MeOH (20 mL)中的溶液中分3份添加(R)-2-氨基-2-苯基乙醇(1.538 g，11.21 mmol)。在室温下搅拌所得溶液1小时，接着冷却至-20℃，且经5分钟逐滴添加氰化三甲基甲硅烷(2.73 mL，20.38 mmol)。接着使反应混合物升温至室温且在室温下搅拌18小时。移除溶剂，且在25 g硅胶柱上(MeOH/DCM：0%至24%)纯化残余物，得到指定产物(0.64 g)。
向(S)-2-(((R)-2-羟基-1-苯基乙基)氨基)-2-(1-甲基环丁基)乙腈(0.64 g，2.62 mmol)于MeOH (20 mL)及DCM (20 mL)中的冷(0-5℃)的经搅拌溶液中分5份添加四乙酸铅(1.510 g，3.41 mmol)。在0-5℃下搅拌反应混合物5分钟，且升温至室温并搅拌3.5小时。用20 ml饱和NaHCO3淬灭反应混合物。过滤固体，且用DCM (4×)萃取滤液。用NaHCO3、盐水洗涤经合并的萃取物，干燥(MgSO4)，且移除溶剂，得到油状物，使其于浓盐酸(20 mL，240 mmol)中回流17小时。使反应混合物冷却降温，且倾析澄清溶液并浓缩至干燥，得到棕色固体，将其溶解于20 mL MeOH中，在冰浴中分5份添加TEA (1.095 mL，7.86 mmol)及Boc2O (0.858 g，3.93 mmol)，接着使反应混合物升温至室温且在室温下搅拌24小时。移除溶剂，且将残余物溶解于EtOAc中并用冰冷却的1 N HCl (2×)、盐水(2×)洗涤，干燥(MgSO4)，移除溶剂，得到指定化合物(0.61 g)。
在冰浴中，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(1-甲基环丁基)乙酸(0.61 g，2.507 mmol)及DIPEA (0.482 mL，2.76 mmol)于乙腈(10 mL)中的冷(0-5℃)的经搅拌溶液中分3份添加1,1'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(2-溴乙酮) (0.497 g，1.254 mmol)。在冰浴中搅拌悬浮液0.5小时，接着在室温下搅拌3天。在真空中移除挥发性组分，且将残余物直接加载于25 g硅胶柱上并洗脱(EtOAc/己烷：0%至100%)，得到呈黄色固体状的产物(0.802 g)。
在密封管中，将(2S,2'S)-双(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(1-甲基环丁基)乙酸) [1,1'-联苯]-4,4'-二基双(2-氧代乙-2,1-二基)酯(0.802 g，1.113 mmol)及乙酸铵(2.57 g，33.4 mmol)于二甲苯(5 ml)中的混合物在138℃下加热3小时，且冷却至室温。用EtOAc稀释反应混合物，且用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。移除溶剂，且在40 g硅胶柱上(EtOAc/己烷：50%至100%)纯化残余物，得到黄色泡沫状物(0.53 g)。
向((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双((1-甲基环丁基)亚甲基))二氨基甲酸二叔丁酯(0.12 g，0.176 mmol)于DCM (3 mL)中的冷(0-5℃)的经搅拌悬浮液中添加含4 N盐酸的二氧杂环己烷(2 mL，8.00 mmol)。在室温下搅拌反应混合物40分钟，且移除溶剂，得到黄色固体。LC/MS (YT-1): [M+H]+ 481.45, Rt=2.30 min。通过采用标准酰胺偶合程序将此产物精制成实施例Y-38至Y-39。
实施例Y-38
。
实施例Y-39
。
实施例Y-40至Y-48
在15分钟内，向1,1'-(联苯-4,4'-二基)双(2-溴乙酮) (5 g，12.6 mmol)及(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(2.74 g，12.62 mmol)于MeCN (40 mL)、THF (100 mL)及DMF (100 mL)中的溶液中逐滴添加DIPEA (2.315 mL，13.26 mmol)。在室温下搅拌反应混合物20小时，且用EtOAc稀释，用冰冷饱和柠檬酸(2×)、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，且在160 g硅胶柱上(EtOAc/己烷：0%至100%)纯化残余物，得到产物(2.8 g)。
经15分钟，向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸2-(4'-(2-溴乙酰基)联苯-4-基)-2-氧代乙酯(1.0 g，1.878 mmol)及(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸(0.5 g，2.162 mmol)于MeCN (5 mL)及DMF (5 mL)中的溶液中逐滴添加DIPEA (0.361 mL，2.066 mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时，接着用EtOAc稀释，用冰冷饱和柠檬酸(2×)、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，且在25 g硅胶柱上(EtOAc/己烷：20-100%)纯化，得到呈白色固体状的产物(1.1 g)。
在密封管中，将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酸2-(4'-(2-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰氧基)乙酰基)联苯-4-基)-2-氧代乙酯(1.1 g，1.611 mmol)及乙酸铵(2.5 g，32.4 mmol)的混合物在135℃下加热5小时。使反应混合物冷却降温，且用EtOAc稀释，用冰冷NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。移除溶剂，且在40 g柱上(EtOAc/己烷：20%至100%)纯化残余物，得到呈黄色固体状的实施例Y-40 (0.63 g)。LC-MS: 保留时间= 2.413 min (方法YT-1)；m/z 643.34 (M+H)+。
向实施例Y-40 (0.62 g，0.96 mmol)于DCM (3 mL)中的溶液中添加含HCl的二氧杂环己烷(5.00 mL，20 mmol)。在室温下搅拌混合物1.5小时且蒸发至干燥，得到产物(0.568 g)，将其以四盐酸盐形式分离。LC-MS: 保留时间= 2.338 min (方法YT-1)；m/z 443.16 (M+H)+。
向(S)-1-(5-(4'-(2-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙-1-胺四盐酸盐(50 mg，0.085 mmol)及适当酸(2.2当量)于DCM (2 mL)中的混合物中添加DIPEA (0.2 mL，1.145 mmol)及HBTU (71 mg，0.187 mmol)。在室温下搅拌反应混合物50分钟，接着用MeOH (1 mL)淬灭，蒸发至干燥，且通过制备型HPLC纯化粗产物，得到目标双酰胺产物。
实施例Y-49及Y-50
历时20分钟向1,1'-(联苯-4,4'-二基)双(2-溴乙酮) (2.207 g，5.57 mmol)及(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(1.4 g，5.57 mmol)于MeCN (20 mL)及DMF (60 mL)中的溶液中逐滴添加DIPEA (1.022 mL，5.85 mmol)。在室温下搅拌反应混合物20小时，且用EtOAc稀释并用冰冷柠檬酸(2×)、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，且在80 g硅胶柱上(EtOAc/己烷：0%至100%)纯化残余物，得到呈白色固体状的产物(1.6 g)。
历时15分钟向(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸2-(4'-(2-溴乙酰基)联苯-4-基)-2-氧代乙酯(0.98 g，1.730 mmol)及(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(0.5 g，2.323 mmol)于MeCN (10 mL)中的溶液中逐滴添加DIPEA (0.332 mL，1.903 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时，移除溶剂，且在25 g硅胶柱上(EtOAc/己烷：20-100%)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的产物(1.05 g)。LC-MS: 保留时间：2.966 min (方法YT-1)；m/z 723.19 (M+Na)+。
在密封管中，将(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸2-(2-(4'-(2-((S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰氧基)乙酰基)联苯-4-基)-2-氧代乙基)酯1-叔丁酯(1.05 g，1.498 mmol)及乙酸铵(2.5 g，32.4 mmol)的混合物在135℃下加热5小时。使反应混合物冷却降温至周围温度，用EtOAc稀释，且用冰冷NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。移除溶剂，且通过硅胶层析(EtOAc/己烷：20%至100%)纯化残余物，得到呈黄色固体状的产物(0.643 g)。LC-MS: 保留时间= 2.373 min (方法YT-1)；m/z 661.30 (M+H)+。
向(S)-2-(4-(4'-(2-((S)-1-(苄氧基羰基氨基)-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.63 g，0.953 mmol)于DCM (3 mL)中的溶液中添加含HCl的二氧杂环己烷(5 mL，20.00 mmol)。在室温下搅拌混合物1.5小时且蒸发至干燥，得到呈黄色固体状的产物(0.639 g)。LC-MS: 保留时间：2.265 min (方法YT-1)；m/z 561.21 (M+H)+。
向(S)-2-甲基-1-(4-(4'-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)丙基氨基甲酸苄酯三盐酸盐(0.4 g，0.597 mmol)及(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.125 g，0.716 mmol)于DCM (5 mL)中的混合物中添加DIPEA (0.5 mL，2.86 mmol)及HBTU (0.272 g，0.716 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时且在40 g硅胶柱上(MeOH/DCM：0%至15%)直接纯化，得到呈黄色固体状的偶合产物(0.29 g)。
用N2净化偶合产物(0.29 g，0.404 mmol)及10% Pd-C (0.1 g，0.94 mmol)于EtOH (5 mL)中的混合物。添加含4 N HCl的二氧杂环己烷(2 ml，8.00 mmol)，且在H2气球下搅拌反应混合物过夜。过滤悬浮液，且蒸发滤液，得到脱除保护的产物(0.28 g)。LC-MS: 保留时间：2.250 min (方法YT-1)；m/z 584.14 (M+H)+。
实施例 Y-49 及 Y-50 ：向(S)-1-((S)-2-(4-(4'-(2-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯三盐酸盐(60 mg，0.087 mmol)及4,4-二氟环己烷甲酸(28.4 mg，0.173 mmol)于DCM (2 mL)中的混合物中添加DIPEA (0.15 mL，0.859 mmol)及HBTU (40 mg，0.105 mmol)。在室温下搅拌反应混合物40分钟，用MeOH (1 mL)稀释。移除溶剂，且通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈双三氟乙酸盐形式的实施例Y-49 (46.9 mg)。使用相同方法制备实施例Y-50。
实施例Y-51至Y-54
向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(2-甲基丙-1-胺)四盐酸盐(1.6 g，2.79 mmol)于DCM (40 mL)及MeOH (40 mL)中的混合物中添加DIPEA (2.92 ml，16.71 mmol)。搅拌混合物5分钟直至固体溶解。逐份添加Boc2O (0.608 g，2.79 mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时且用EtOAc/DCM稀释。用水、盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，且在80 g硅胶柱上(MeOH/DCM：0%至25%)纯化残余物，得到呈米色固体状的产物(0.8 g)。
向(S)-1-(5-(4'-(2-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(0.46 g，0.870 mmol)及特戊酸(0.107 g，1.044 mmol)于DCM (6 mL)中的混合物中添加HBTU (0.396 g，1.044 mmol)及DIPEA (0.304 mL，1.740 mmol)。在室温下搅拌反应混合物60分钟，且用MeOH (0.5 mL)稀释。在真空中移除挥发性组分，且在25 g硅胶柱上(MeOH/DCM 0%至15%)纯化残余物，得到呈黄色固体状的实施例Y-51 (0.4 g)。LC/MS (YT-1): [M+H]+ 613.29, Rt=2.547 min。
向实施例Y-51 (0.4 g，0.653 mmol)于DCM (3 mL)中的溶液中添加HCl/二氧杂环己烷(5 mL，20.00 mmol)。在室温下搅拌混合物1.5小时且蒸发至干燥，得到呈黄色固体状的产物(0.335 g)。
向N-((S)-1-(5-(4'-(2-((S)-1-氨基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基)特戊酰胺三盐酸盐(50 mg，0.080 mmol)及4,4-二氟环己烷甲酸(15 mg，0.088 mmol)于DCM (2 mL)中的混合物中添加DIPEA (0.1 mL，0.573 mmol)及HBTU (36.6 mg，0.096 mmol)。在室温下搅拌反应混合物80分钟，且用MeOH (1 mL)稀释，移除挥发性组分，且通过制备型HPLC纯化残余物，得到实施例Y-52：
。
通过使用实施例Y-52中所述的方法自适当酸制备实施例Y-53及Y-54。
实施例Y-55至Y-57
向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(2-甲基丙-1-胺)四盐酸盐(100 mg，0.174 mmol)于DCM (2 mL)及四氢-2H-吡喃-2-甲酸(55 mg，0.423 mmol)中的混合物中添加DIPEA (0.2 mL，1.145 mmol)及HBTU (141 mg，0.372 mmol)。在室温下搅拌反应混合物90分钟且用MeOH (1 mL)淬灭。移除溶剂，且通过制备型HPLC纯化残余物，得到三种立体异构产物，指定为洗脱物1-3。洗脱物-1 (实施例Y-55)及洗脱物-3 (实施例Y-57)未指派绝对立体化学。第二洗脱物为不对称立体异构体(实施例Y-56)。
实施例Y-58
向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(2-甲基丙-1-胺)四盐酸盐(80 mg，0.139 mmol)于DCM (3 mL)中的悬浮液中添加DIPEA (0.261 mL，1.494 mmol)及4-甲基苯-1-磺酰氯(58.4 mg，0.306 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1.5小时，且通过添加1 mL NH4Cl淬灭并搅拌20分钟。移除溶剂，且通过制备型HPLC纯化残余物，得到实施例Y-58 (53.3 mg)。
实施例Y-59至Y-61
向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(2-甲基丙-1-胺)四盐酸盐(200 mg，0.348 mmol)及DIPEA (0.486 mL，2.79 mmol)于DCM (3 mL)中的冷(0-5℃)的经搅拌悬浮液中添加2-甲基丙烷-2-亚磺酰氯(0.095 mL，0.766 mmol)。使反应混合物升温至室温，搅拌1小时，且用MeOH (1 mL)淬灭并蒸发至干燥。通过制备型HPLC纯化残余物，得到下表中所列的三种立体异构产物(实施例Y-59、Y-60及Y-61)：
。
实施例L-1
将(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(50 mg，0.083 mmol)、特戊醛(0.020 mL，0.183 mmol)及AcOH (10.45 µl，0.183 mmol)于CH2Cl2 (3 mL)中合并，且搅拌所得混合物5分钟，继而添加NaCNBH4 (20.86 mg，0.332 mmol)。添加MeOH以溶解固体物质。在室温下搅拌反应混合物2小时，接着通过添加饱和NaHCO3淬灭，且分离有机层。接着用DCM萃取水层，且干燥(MgSO4)经合并的有机层，过滤并浓缩。将残余物再溶解于甲醇中且通过制备型HPLC (MeOH/H2O/TFA)纯化，得到呈白色固体状的实施例L-1 (30 mg，三氟乙酸盐)。
通过采用针对合成实施例L-1所述的程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐及获自商业来源的适当起始物质制备实施例L-2 (三氟乙酸盐)。
实施例W-16A及W-16B
将(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(60 mg，0.100 mmol)、5-溴-2-氟嘧啶(42.3 mg，0.239 mmol)及DIEA (0.122 mL，0.697 mmol)于乙腈(1 mL)中的淡黄色混浊溶液在微波系统中于65℃下加热2小时。通过制备型HPLC (MeOH/H2O/TFA)纯化反应混合物，得到呈白色固体状的实施例W-16B (11 mg，三氟乙酸盐)，LC/MS (条件L-1): [M+H]+ 615.5, Rt=1.23 min；及呈白色固体状的实施例W-16A (36 mg，三氟乙酸盐)，LC/MS (条件L-1): [M+H]+ 771.4, Rt=1.512 min。
实施例W-17
在30 psi H2下，将含有实施例W-16A (20 mg)、10% Pd/C (3.41 mg)及MeOH (1 mL)的小瓶置于帕尔震荡器(Parr shaker)中3小时。经硅藻土(Celite®)塞过滤反应混合物。通过制备型HPLC (MeOH/H2O/TFA)纯化滤液，得到呈白色固体状的实施例W-17的三氟乙酸盐(12 mg)。LC/MS (条件L-1): [M+H]+ 621.4, Rt=1.105 min。
实施例W-31
将含有实施例W-16A (20 mg，0.026 mmol)、环己-1-烯-1-基硼酸(7.85 mg，0.062 mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (6.00 mg，5.19 µmol)及DMA (1 mL)的小瓶在微波系统中于100℃下加热2小时。过滤反应混合物，且浓缩滤液，接着通过制备型HPLC (CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化，得到实施例W-31。LC/MS (条件L-1): [M+H]+ 691.6, Rt=1.6 min。
实施例L-3
将(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(50 mg，0.083 mmol)、2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(33.7 mg，0.166 mmol)及DIEA (0.101 mL，0.581 mmol)于DMF (2 mL)中合并，且搅拌所得混合物5分钟，继而添加HATU (66.3 mg，0.174 mmol)。在室温下搅拌所得溶液2小时。接着通过制备型HPLC (MeOH/H2O/TFA)纯化黄色溶液，得到白色固体，对应于实施例L-3的三氟乙酸盐(40 mg)。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 827.0, Rt=3.74 min。
通过采用针对合成实施例L-3所述的程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐及适当起始物质制备以下实施例。通过制备型HPLC (MeOH/H2O/TFA或CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物且以其相应三氟乙酸盐形式或以游离碱形式获得。对于实施例W-1、W-3、W-4、W-13、W-14、W-15，起始物质合成(cap synthesis)公开于专利申请案WO2009146347中；对于实施例W-67、W-68、W-69，起始物质合成(cap synthesis)公开于专利申请案WO2011075439中。
通过采用针对合成实施例L-3所述的程序，自(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双((1-甲基环丙基)甲胺)四盐酸盐及适当起始物质制备以下实施例。通过制备型HPLC (CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物且以游离碱形式获得。
通过采用针对合成实施例30所述的程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐及适当起始物质制备以下实施例。通过制备型HPLC (CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物且以游离碱形式获得，但实施例W-11除外，其通过制备型HPLC (MeOH/H2O/TFA)纯化且以其相应三氟乙酸盐形式获得。
通过采用针对合成实施例W-30所述的程序，自(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双((1-甲基环丙基)甲胺)四盐酸盐及适当起始物质制备以下实施例(双三氟乙酸盐)。通过制备型HPLC (CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物且以游离碱形式获得，但实施例W-39除外，其通过制备型HPLC (MeOH/H2O/TFA)纯化且以其相应三氟乙酸盐形式获得。
实施例W-13 (非对映异构体1)
实施例W-14 (非对映异构体2)
实施例W-15 (非对映异构体3)
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(40 mg，0.066 mmol)、1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,2-二氟环丙烷甲酸(15.75 mg，0.066 mmol)、HATU (63.1 mg，0.166 mmol)于DCM (1 mL)中的浆液中添加DIEA (0.081 mL，0.465 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。通过制备型HPLC (MeOH/H2O/TFA)纯化反应混合物，得到呈非对映异构体混合物形式的产物。LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 896.0, Rt=1.96 min。通过手性SFC Kromasil DMB, 21.2×250 mm, 5 μm (15% IPA (w/0.1% DEA) / 85% CO2)分离非对映异构体，按洗脱次序得到实施例W-13、实施例W-14及实施例W-15。
实施例W-23A (非对映异构体1)
实施例W-23B (非对映异构体2)
实施例W-23C (非对映异构体3)
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(500 mg，0.830 mmol)、顺式-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷甲酸(414 mg，1.701 mmol)、HATU (663 mg，1.743 mmol)于DCM (15 mL)中的浆液中添加DIEA (1.015 mL，5.81 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。通过制备型HPLC (MeOH/H2O/TFA)纯化反应混合物，得到非对映异构体混合物。LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 908.0, Rt=1.832 min。通过ChiralPak IC, 30×250 mm, 5 μm (30% EtOH (w/0.1% DEA) / 70% CO2)分离非对映异构体，按洗脱次序得到实施例W-23 A、实施例W-23 B及实施例W-23 C。
实施例W-40A (非对映异构体1)
实施例W-40B (非对映异构体2)
实施例W-40C (非对映异构体3)
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(35 mg，0.058 mmol)、2-(反式-2,6-二甲基吗啉代)-2-氧代乙酸(23.47 mg，0.119 mmol)、HATU (46.4 mg，0.122 mmol)于DCM (1 mL)中的溶液中添加DIEA (0.071 mL，0.407 mmol)。在室温下搅拌反应混合物15小时。通过制备型HPLC (MeOH/H2O/TFA)纯化反应混合物，得到呈非对映异构体混合物形式的产物(30 mg)。LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 795.7, Rt=1.427 min。通过ChiralCel SFC OD-H (30% MeOH (w/0.1% DEA)/ 70% CO2)分离三种非对映异构体，按洗脱次序得到实施例W-40 A、实施例W-40 B及实施例W-40 C。
实施例W-30
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(150 mg，0.249 mmol)、2-乙氧基-2-氧代乙酸(61.5 mg，0.510 mmol)、HATU (199 mg，0.523 mmol)于DCM (5 mL)中的浆液中添加DIEA (0.304 mL，1.743 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。移除溶剂，且通过制备型HPLC (CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化残余物，得到实施例W-30：LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 657.6, Rt=1.447 min。
实施例W-11
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(100 mg，0.166 mmol)、2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙酸(56.3 mg，0.340 mmol)、HATU (133 mg，0.349 mmol)于DCM (3 mL)中的浆液中添加DIEA (0.203 mL，1.162 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。移除溶剂，且通过制备型HPLC (MeOH/H2O/TFA)纯化残余物，得到实施例W-11 (95 mg，三氟乙酸盐)。LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 735.8, Rt=1.518 min。
实施例W-41
向实施例W-2 (100 mg，0.103 mmol)于DCM (1 mL)及MeOH (0.5 mL)中的溶液中添加含4 M HCl的1,4-二氧杂环己烷(1.025 mL)。在室温下搅拌反应混合物3小时，接着浓缩，得到实施例W-41 (94 mg，盐酸盐)。LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 775.8, Rt=1.508 min。
实施例W-41A-B
在4℃下，向实施例W-41 (50 mg，0.054 mmol)于CH2Cl2 (5 mL)中的混合物中添加DIPEA (0.095 mL)及氯甲酸甲酯(0.034 mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加2 M氨于MeOH (2 mL)中的溶液，且在室温下搅拌反应混合物3小时，接着浓缩，且通过制备型HPLC (MeOH/H2O/TFA)纯化残余物，得到呈白色固体状的实施例W-41A (44 mg，三氟乙酸盐)。
实施例W-42
在4℃下，向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(50 mg，0.083 mmol)及DIEA (0.145 mL，0.830 mmol)于DCM (5 mL)中的淡黄色浆液中逐滴添加氯甲酸甲酯(0.040 mL，0.415 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加2 M氨于MeOH (2 mL)中的溶液，且在室温下搅拌反应混合物3小时，接着浓缩，且通过制备型HPLC (CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化残余物，得到实施例W-42 (24 mg)。LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 599.5, Rt=1.208 min。
实施例W-43A
。
实施例W-43B
向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(702 mg，1.166 mmol)、2-(叔丁氧基)-2-氧代乙酸(358 mg，2.45 mmol)、HATU (953 mg，2.507 mmol)于DCM (20 mL)中的溶液中添加DIEA (1.426 mL，8.16 mmol)。在室温下搅拌反应混合物3.5小时。移除溶剂，且通过制备型HPLC (CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化残余物，得到实施例W-43A (619 mg)，
。
实施例W-44
在冰浴中，向实施例W-43A (35.5 mg)于DCM (5 mL)中的溶液中添加TFA (0.038 mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空中移除挥发物，得到呈白色固体状的实施例W-44 (40 mg，三氟乙酸盐)。LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 601.4, Rt=1.162 min。
实施例W-45
向实施例W-44 (30 mg，0.036 mmol)、顺式-2,6-二甲基吗啉(8.76 mg，0.076 mmol)、HATU (28.9 mg，0.076 mmol)于DCM (1 mL)中的溶液中添加DIEA (0.044 mL，0.253 mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜。在真空中移除挥发物，且通过制备型HPLC (CH3CN/H2O/NH4OAc)系统纯化残余物，得到W-45。LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 795.9, Rt=1.43 min。
实施例W-46A
向实施例W-44 (50 mg，0.060 mmol)、3,3-二氟哌啶/HCl (39.0 mg，0.247 mmol)、HATU (71.1 mg，0.187 mmol)于DCM (2 mL)中的溶液中添加DIEA (0.105 mL，0.603 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。接着添加含2 M氨的MeOH (2 mL)，且在室温下搅拌反应混合物3小时。在真空中移除挥发性组分，且通过制备型HPLC (CH3CN/H2O/NH4OAc)系统纯化残余物，得到实施例W-46A (14 mg)，LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 807.6, Rt=1.535 min。
通过采用实施例W-45中所述的方法且使用市售胺制备实施例W-47至W-50。
实施例L-18
。
实施例L-18步骤a
将HCl (4 N，于二氧杂环己烷中) (0.292 mL，1.169 mmol)添加至实施例L-8 (100 mg，0.117 mmol)于DCM (5 mL)中的溶液中，且在室温下搅拌所得悬浮液3小时。在减压下移除溶剂且分离米色固体，对应于实施例L-18步骤a (90 mg)。LC/MS (条件L-1): [M+H]+ 655.65, Rt=1.576 min。
向实施例L-18步骤a于CH2Cl2 (1.5 mL)中的混合物中添加DIPEA (0.061 mL，0.350 mmol)及氯甲酸甲酯(3.9 µL，0.050 mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。添加氨(2 mL，4.0 mmol，2 M，于MeOH中)，且在室温下搅拌混合物3小时。在真空下浓缩反应混合物，且通过制备型HPLC (CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化残余物，得到白色固体，对应于实施例L-18 (40 mg)。
实施例L-20
通过采用针对合成实施例L-18所述的程序制备实施例L-20 (双三氟乙酸盐)。LC-MS (条件L-1): [M+H]+ 835.7, Rt=2.14 min。
实施例L-41
通过采用针对合成实施例L-18所述的程序，自实施例L-40及获自商业来源的适当起始物质制备实施例L-41 (双三氟乙酸盐)。LC-MS (条件L-2): [M+H]+ 795.65, Rt=1.268 min。
实施例Q-1
。
实施例Q-1步骤a
向实施例L1 (320 mg，0.387 mmol)于CH2Cl2 (4 mL)中的悬浮液中添加HCl (3 mL，12.00 mmol) (4 N，于二氧杂环己烷中)。在室温下搅拌混合物1小时。浓缩混合物。将残余物溶解于MeOH中且用Et2O湿磨，得到呈淡黄色固体状的实施例Q-1步骤a。LC/MS (条件P-2): [M+H]+ 627.63, Rt=1.64 min。
向实施例Q-1步骤a (40 mg，0.052 mmol)于CH2Cl2 (2 mL)中的混合物中添加DIPEA (0.063 mL，0.362 mmol)及氯甲酸甲酯(0.012 mL，0.155 mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。
接着添加氨 (2 mL) (2 M，于MeOH中)，且在室温下搅拌混合物3小时。接着浓缩反应混合物且通过制备型HPLC (MeOH/H2O/TFA)纯化，得到呈白色固体状的实施例Q-1 (0.03 g)。LC/MS (条件P-2): [M+H]+ 743.58, Rt=1.767 min。
通过采用针对合成实施例Q-1所述的程序，自N,N'-((1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1,1-二基))双(2-氨基-2-甲基丙酰胺)四盐酸盐及获自商业来源的适当起始物质制备实施例Q-2至Q-6 (双三氟乙酸盐)。
实施例Q-7
向吗啉(1.2 mL，13.77 mmol)于BuOH (3 mL)中的溶液中添加2-溴-2-甲基丙酸(1 g，5.99 mmol)及TEA (1.085 mL，7.78 mmol)。在80℃下搅拌所得混合物24小时。冷却混合物至室温，添加NaOH (0.240 g，5.99 mmol)，且在室温下搅拌混合物1小时。接着蒸发混合物至干燥，且产物2-甲基-2-吗啉代丙酸钠未经进一步纯化即使用。
将(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(50 mg)、2-甲基-2-吗啉代丙酸钠(64.8 mg)及DIEA (0.101 mL)于DMF (10 mL)中合并，且搅拌所得混合物5分钟，继而添加HATU (66.3 mg，0.174 mmol)。在室温下搅拌所得溶液2小时。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC (MeOH/H2O/TFA)纯化，得到呈白色固体状的实施例Q-7 (18 mg)。LC/MS (条件P-2): [M+H]+ 767.57, Rt=1.657 min。
实施例P-137
将纯DIPEA (0.384 mL)添加至1,1'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(2-溴乙酮) (396 mg)及1-(乙氧基羰基)环丁烷甲酸(362 mg)于乙腈(4 mL)及CHCl3 (4 mL)中的经搅拌溶液中。在室温下搅拌悬浮液过夜，且蒸发至干燥，接着通过硅胶FCC (0-1% MeOH/DCM)纯化，得到呈米色固体状的双(环丁烷-1,1-二甲酸) O'1,O1-([1,1'-联苯]-4,4'-二基双(2-氧代乙-2,1-二基))酯1-二乙酯(0.576 g)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm 8.01-8.06 (4 H, m), 7.74-7.79 (4 H, m), 5.43 (4 H, s), 4.27 (4 H, q, J=7.12 Hz), 2.71-2.81 (4 H, m), 2.60-2.70 (4 H, m), 1.93-2.17 (4 H, m), 1.26-1.38 (6 H, m)。在密封管中，将双(环丁烷-1,1-二甲酸) O'1,O1-([1,1'-联苯]-4,4'-二基双(2-氧代乙-2,1-二基))酯1-二乙酯(0.576 g)及乙酸铵(1.535 g)于二甲苯(5 mL)中的经搅拌悬浮液加热至135℃，维持3小时。用DCM稀释反应混合物，且用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤，且经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色固体，通过硅胶FCC (3-5% MeOH/DCM)纯化该固体，得到呈黄色-橙色固体状的1,1'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))二环丁烷甲酸二乙酯(0.217 g)。
将1,1'-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))二环丁烷甲酸二乙酯(217 mg，0.403 mmol)及HCl (4.03 mL，24.17 mmol)于二氧杂环己烷(5 mL)中的经搅拌悬浮液加热至回流，维持3小时。将所得黄色溶液蒸发至干燥，得到呈黄色固体状的1,1'-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))二环丁烷甲酸二盐酸盐(55.5 mg)。LC/MS (条件P-2): [M+H]+ 483.3, Rt=1.73 min。
将纯DIPEA (0.112 mL，0.640 mmol)添加至1,1'-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))二环丁烷甲酸二盐酸盐(55.5 mg，0.1 mmol)及4,4-二氟哌啶盐酸盐(34.7 mg，0.220 mmol)于DCM (1 mL)及乙腈(1 mL)中的经搅拌部分溶液中。在室温下搅拌混合物过夜。蒸发粗反应混合物且通过制备型HPLC (MeOH/H2O/TFA)纯化，得到呈白色固体状的实施例P-137 (双三氟乙酸盐)。LC/MS (条件P-3): [M+H]+ 689.43, Rt=3.173 min。
实施例P-138
将纯DIPEA (0.040 mL)添加至(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(50.2 mg)及氯甲酸4,4-二氟环己酯(0.40 mL，0.20 mmol)于DCM (1 mL)、乙腈(1 mL)及DMF (0.5 mL)中的经搅拌部分溶液中。在室温下搅拌混合物过夜。蒸发粗混合物至干燥，接着通过制备型HPLC (MeOH/H2O/TFA)纯化，得到呈米色固体状的实施例P-138且以双三氟乙酸盐形式分离(26 mg)。
实施例Y-84
在冰浴中，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(1.8 g，7.78 mmol)及DIPEA (1.4 mL，8.02 mmol)于乙腈(25 mL)中的溶液中添加(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(1.8 g，7.78 mmol)。在室温下搅拌悬浮液2小时。用EtOAc稀释反应混合物，且用饱和NaHCO3水溶液、NH4Cl、盐水、水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸2-(2-氯嘧啶-5-基)-2-氧代乙酯。粗产物未经纯化即用于下一步骤中。
将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸2-(2-氯嘧啶-5-基)-2-氧代乙酯(2.5 g，6.48 mmol)及乙酸氨盐(5 g，64.9 mmol)于二甲苯(20 mL)中的混合物装入密封小瓶中，且在138℃浴中加热5小时。用EtOAc稀释反应混合物，且用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩且通过硅胶快速层析纯化，得到(S)-(1-(4-(2-氯嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.25 g，6.5%)。LC/MS (条件Y-1): [M+H]+ 366.2, Rt=2.596 min。
向(S)-(1-(4-(2-氯嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.25 g，0.683 mmol)及(S)-(2,2-二甲基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.622 g，1.367 mmol)于DME(10 mL)及水(4 mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(0.3 g，3.57 mmol)。将反应混合物脱气，用N2再填充，且添加四(三苯基膦)钯(0) (0.04 g，0.035 mmol)，脱气且用N2再填充。在N2下加热反应混合物至80℃，维持16小时。用EtOAc稀释反应混合物，且用NaHCO3 (2×)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩且通过硅胶快速层析纯化，得到产物Y-84a (0.16 g，35%)。LC/MS (条件Y-1): [M+H]+ 659.45, Rt=2.95 min。
在冰浴中，向Y-84a (0.16 g，0.243 mmol)于DCM (3 mL)中的溶液中添加盐酸/二氧杂环己烷(2 mL，8.00 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，移除溶剂，得到呈黄色固体状的(S)-1-(4-(2-(4-(2-((S)-1-氨基-2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙-1-胺四盐酸盐。LC/MS (条件Y-1): [M+H]+ 459, Rt=2.625 min。
在0℃下，向(S)-1-(5-(2-(4-(2-((S)-1-氨基-2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)苯基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙-1-胺四盐酸盐(0.040 g，0.066 mmol)及(R)-5,5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(0.030 g，0.165 mmol)于DCM (1 mL)中的悬浮液中添加DIPEA (0.12 mL，0.687 mmol)及HBTU (0.06 g，0.158 mmol)。搅拌反应混合物1小时，用MeOH (1 mL)稀释，移除溶剂且通过HPLC纯化，得到(R)-N-((S)-1-(5-(2-(4-(2-((S)-1-((R)-5,5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺基)-2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)苯基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙基)-5,5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺(双三氟乙酸盐)作为实施例Y-84。LC/MS (条件Y-1): [M+H]+ 783.45, Rt=2.889 min。
实施例N-124
N-124A至N-124C：(三种非对映异构体)
根据针对制备实施例N-28所述的程序，以(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐及Cap N-9起始，以类似方式制备实施例N-124A至N-124C (三氟乙酸盐)。通过制备型HPLC (Water Sunfire 30×100 mm柱，0-55% B的20分钟梯度，A=H2O/CH3CN/TFA 90:10:0.1，B=CH3CN/H2O/TFA 90:10:0.1)分离三种非对映异构体。
实施例N-125
N-125A至N-125C：(三种非对映异构体)
根据针对制备实施例N-28所述的程序，以(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐及Cap N-10起始，以类似方式制备实施例N-125A至N-125C (三氟乙酸盐)。通过制备型HPLC (Water Sunfire 30×100 mm柱，0-52% B的20分钟梯度，A=H2O/CH3CN/TFA 90:10:0.1，B=CH3CN/H2O/TFA 90:10:0.1)分离三种非对映异构体。
实施例N-126
N-126A至N-126C：(三种非对映异构体)
根据针对制备实施例N-28所述的程序，以(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐及Cap N-11起始，以类似方式制备实施例N-126A至N-126C (三氟乙酸盐)。通过制备型HPLC (Water Sunfire 30×100 mm柱，5-45% B的20分钟梯度，A=H2O/CH3CN/TFA 90:10:0.1，B=CH3CN/H2O/TFA 90:10:0.1)分离三种非对映异构体。
实施例N-127
N-127A至N-127C：(三种非对映异构体)
根据针对制备实施例N-28所述的程序，以(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐及3-羟基-2,2-二甲基-3-苯基丙酸起始，以类似方式制备实施例N-127A至N-127C (三氟乙酸盐)。通过制备型HPLC (Water Sunfire 30×100 mm柱，10-50% B的20分钟梯度，A=H2O/CH3CN/TFA 90:10:0.1，B=CH3CN/H2O/TFA 90:10:0.1)分离三种非对映异构体。
实施例N-128
N-128A及N-128B：(两种非对映异构体)
根据针对制备实施例N-28所述的程序，以(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐及Cap N-12A或N-12B起始，以类似方式制备实施例N-128A及N-128B。
实施例N-129
根据针对制备实施例N-28所述的程序，以(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐及Cap N-13起始，以类似方式制备实施例N-129。LC/MS (条件N-1): [M+H]+ 818.3, RT=3.256 min。
实施例N-130
根据针对制备实施例N-104所述的程序来制备实施例N-130。
实施例N-131
根据针对制备实施例N-74所述的程序来制备实施例N-131。
实施例N-132
根据针对制备实施例N-77所述的程序来制备实施例N-132。
实施例N-133
根据针对制备实施例N-77所述的程序来制备实施例N-133。
实施例N-134
根据针对制备实施例N-101所述的程序来制备实施例N-134。
通过采用针对合成实施例L-3所述的程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐及适当起始物质制备以下实施例(双三氟乙酸盐)。
通过采用标准酰胺偶合程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐及适当起始物质制备以下实施例。
通过采用针对合成实施例L-3所述的程序，自(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双((1-甲基环丙基)甲胺)四盐酸盐及适当起始物质制备以下实施例(双三氟乙酸盐)。
通过采用标准酰胺偶合程序，自(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双((1-甲基环丙基)甲胺)四盐酸盐及适当起始物质制备以下实施例(双三氟乙酸盐)。
通过采用标准酰胺偶合程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2-甲基丙-1-胺)四盐酸盐及适当起始物质制备以下实施例(双三氟乙酸盐)。
通过采用标准酰胺偶合程序，自4,4'-双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-1,1'-联苯四盐酸盐及适当起始物质制备以下实施例(双三氟乙酸盐)。
实施例Y-68
在密封小瓶中，将3-甲基丁-2-酮(20 g，232 mmol)、多聚甲醛(6.97 g，232 mmol)于TFA (20 mL)中的反应混合物在90℃下加热8小时。使反应混合物冷却降温，且移除挥发性溶剂。将残余物小心倾倒至饱和NaHCO3中，且用EtOAc萃取。用水、饱和NaCl洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到油状物。将粗产物溶解于MeOH (60 mL)中且在冰浴中冷却，接着添加1 N NaOH (180 mL)，且在冰浴中搅拌混合物1.5小时。移除MeOH，且用DCM萃取水相。用水、饱和NaCl洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到4-羟基-3,3-二甲基丁-2-酮(9.7 g)。
向冷却至0℃的4-羟基-3,3-二甲基丁-2-酮(9.7 g，84 mmol)及DIPEA (16.04 mL，92 mmol)于DCM (50 mL)中的溶液中逐滴添加甲磺酰氯(7.16 mL，92 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。用EtOAc稀释反应混合物，且用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到甲磺酸2,2-二甲基-3-氧代丁酯(14.6 g)。
在减压下，将KF (8.73 g，150 mmol)于四乙二醇(80 mL)中的悬浮液装入配备有蒸馏装置的三颈烧瓶中。加热反应混合物至160℃，且经80分钟缓慢添加含甲磺酸2,2-二甲基-3-氧代丁酯(14.6 g，75 mmol)的四乙二醇(80 mL)。收集呈固体状的产物4-氟-3,3-二甲基丁-2-酮(4.1 g)。
向在冰-丙酮浴中冷却的含4-氟-3,3-二甲基丁-2-酮(4.1 g，34.7 mmol)的水(50 mL)及NaOH (7 mL，70.0 mmol)的剧烈搅拌混合物中逐份添加高锰酸钾(9.87 g，62.5 mmol)。在添加过程中将内部温度控制在-3℃至2℃。添加完成后，在冰-丙酮浴中搅拌反应混合物6小时，接着使其升温。添加EtOH (5 mL)，且再搅拌反应混合物15分钟。过滤反应混合物，且用水(约80 mL)洗涤固体。用6 N HCl酸化滤液，且用EtOAc萃取。用1 N HCl、饱和NaCl洗涤经合并的萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，得到4-氟-3,3-二甲基-2-氧代丁酸(2.3 g)。
向4-氟-3,3-二甲基-2-氧代丁酸(2.3 g，15.53 mmol)于DMF (30 mL)中的溶液中添加碘乙烷(1.880 mL，23.29 mmol)及K2CO3 (5.36 g，38.8 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。用EtOAc稀释反应混合物且搅拌10分钟。过滤固体。将滤液分配于EtOAc与水之间。用水、饱和NaCl洗涤有机相，且浓缩。用己烷(约100 mL)稀释残余物，且用水(2×30 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到4-氟-3,3-二甲基-2-氧代丁酸乙酯(2.3 g)。
向4-氟-3,3-二甲基-2-氧代丁酸乙酯(2.3 g，13.05 mmol)于THF (20 mL)中的溶液中添加(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.899 g，15.67 mmol)及四乙氧基钛(5.91 mL，26.1 mmol)。在65℃下加热反应混合物6小时。使反应混合物冷却降温，用EtOAc及饱和NaCl (40 mL)稀释，且在室温下搅拌0.5小时。过滤固体且用水及EtOAc洗涤。分离滤液，且用水、饱和NaCl洗涤有机层，干燥(MgSO4)且通过快速层析(EtOAc/己烷)纯化，得到(S)-2-(叔丁基亚磺酰亚氨基)-4-氟-3,3-二甲基丁酸乙酯(1.1 g)。
在-78℃下，经由注射泵以6 mL/h的速率，向(S)-2-(叔丁基亚磺酰亚氨基)-4-氟-3,3-二甲基丁酸乙酯(1.1 g，3.94 mmol)于THF (8 mL)中的溶液中添加三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)/THF (5.12 mL，5.12 mmol)。添加完成后，在-78℃下搅拌反应混合物4小时。通过在-78℃下添加NH4Cl水溶液淬灭反应物，用EtOAc稀释，且用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩且通过硅胶层析(EtOAc/己烷)纯化，得到(S)-2-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-4-氟-3,3-二甲基丁酸乙酯(0.38 g)。
向(S)-2-((S)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-4-氟-3,3-二甲基丁酸乙酯(0.38 g，1.350 mmol)于MeOH (10 mL)中的溶液中添加HCl/二氧杂环己烷(1.350 mL，5.40 mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟且浓缩，得到呈白色固体状的(S)-2-氨基-4-氟-3,3-二甲基丁酸乙酯/HCl (0.29 g)。
向(S)-2-氨基-4-氟-3,3-二甲基丁酸乙酯/HCl (0.29 g，1.357 mmol)于MeOH (5 mL)中的溶液中添加TEA (0.4 mL，2.87 mmol)及Boc2O (0.58 g，2.66 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时且浓缩。将残余物再溶解于THF (10 mL)中，且用NaOH (8 mL，16.00 mmol)、MeOH (20 mL)处理并搅拌1小时。用水(4 mL)稀释反应混合物，且用EtOAc/己烷(1/2)萃取。用冷1 N HCl酸化水层且用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)且浓缩，得到(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟-3,3-二甲基丁酸(0.3 g)。
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟-3,3-二甲基丁酸(0.3 g，1.203 mmol)及DIPEA (0.230 mL，1.318 mmol)于乙腈(5 mL)中的溶液中添加1,1'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(2-溴乙酮) (0.23 g，0.581 mmol)。在室温下搅拌悬浮液18小时。用EtOAc稀释反应混合物，且用饱和NaHCO3、盐水、水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到浅白色固体。通过硅胶层析(EtOAc/己烷)纯化产物，得到(2S,2'S)-双(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟-3,3-二甲基丁酸) [1,1'-联苯]-4,4'-二基双(2-氧代乙-2,1-二基)酯(0.3 g)。LC/MS (条件YT-1): [M+Na]+ 755.35, Rt=3.384 min。
将(2S,2'S)-双(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氟-3,3-二甲基丁酸) [1,1'-联苯]-4,4'-二基双(2-氧代乙-2,1-二基)酯(0.31 g，0.423 mmol)、乙酸铵(0.8 g，10.38 mmol)及1H-咪唑(0.1 g，1.469 mmol)于甲苯(5 mL)中的混合物加热至110℃，维持6小时。使反应混合物冷却降温，且用EtOAc稀释。用饱和NaHCO3、盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶层析纯化产物，得到(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(联苯-4,4'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(3-氟-2,2-二甲基丙-1,1-二基)二氨基甲酸叔丁酯(0.21 g)。LC/MS (条件YT-1): [M+H]+ 693.4, Rt=2.486 min。
向((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(3-氟-2,2-二甲基丙-1,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(0.21 g，0.303 mmol)于DCM (2 mL)中的溶液中添加盐酸/二氧杂环己烷(2.0 mL，8.0 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时且浓缩，得到呈黄色固体状的(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(3-氟-2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(0.04 g)。LC/MS (条件YT-1): [M+H]+ 493.4, Rt=1.84 min。
向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(3-氟-2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(0.04 g，0.063 mmol)于DCM (1 mL)及乙腈(1 mL)中的混合物中添加特戊酸(20 mg)、DIPEA (0.1 mL，0.573 mmol)及HBTU (0.052 g，0.138 mmol)。在室温下搅拌反应混合物0.5小时，接着浓缩。将残余物溶解于MeOH中且通过制备型HPLC (MeOH/H2O/TFA)纯化，得到实施例Y-68的三氟乙酸盐(10 mg)。LC/MS (条件YT-1): [M+H]+ 661.4, Rt=2.238 min。
实施例Y-69
通过采用实施例Y-68中所述的方法，自适当前体物合成实施例Y-69。LC/MS (条件YT-1): [M+H]+ 785.35, Rt=2.428 min。
实施例L-34
。
实施例L-34步骤a
通过遵循实施例Y-68中所述的方法，以市售(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环丙基乙酸起始，合成实施例L-34步骤a的盐酸盐。用HATU (56.0 mg，0.147 mmol)处理1-((甲氧基羰基)(甲基)氨基)环丙烷甲酸(24.89 mg，0.144 mmol)、实施例L-34步骤a (40 mg，0.070 mmol)及DIEA (0.086 mL，0.491 mmol)于DMF (1.5 mL)中的溶液，在室温下搅拌所得溶液3小时，接着通过制备型HPLC (CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化，得到实施例L-34 (32 mg)。LC/MS (条件L-1): [M+H]+ 735.55, Rt=1.63 min。
通过遵循实施例L-34中所述的方法合成实施例L-35至L-37。
通过遵循实施例L-34中所述的方法合成实施例W-51至W-56、W-64及W-65。
通过采用针对合成实施例L-3所述的程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2-甲基丙-1-胺)四盐酸盐及适当起始物质(caps)制备以下实施例。通过制备型HPLC (MeOH/H2O/TFA或CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物且以其相应三氟乙酸盐形式或以游离碱形式获得。
通过采用针对合成实施例L-3所述的程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐及适当起始物质(caps)制备以下实施例。通过制备型HPLC (MeOH/H2O/TFA或CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物且以其相应三氟乙酸盐形式或以游离碱形式获得。通过描述的方法分别制备实施例W-80、W-102及W-103。　
*通过制备型HPLC自非对映异构体混合物分离实施例W-76、W-77及W-78。　
**通过采用与针对合成实施例W-80所述相同的程序制备实施例W-92。　
***在纯化W-115期间作为次要产物分离实施例W-114。　
****通过采用与针对合成实施例W-109及W-107所述相同的程序制备实施例W-117及W-118，但其中使用实施例W-92作为起始物质。
#由质子NMR表征以下实施例：
。
通过采用针对合成实施例L-34所述的程序，自(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(环丙基甲胺)四盐酸盐及适当起始物质制备以下实施例。通过制备型HPLC (MeOH/H2O/TFA或CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物且以其相应三氟乙酸盐形式或以游离碱形式获得。
通过采用针对合成实施例L-3所述的程序，自(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双((1-甲基环丙基)甲胺)四盐酸盐及适当起始物质(caps)制备以下实施例。通过制备型HPLC (MeOH/H2O/TFA或CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物且以其相应三氟乙酸盐形式或以游离碱形式获得。
实施例L-93 (非对映异构体1)
实施例L-93 (非对映异构体2)
实施例L-93 (非对映异构体3)
。
实施例L-93步骤a
将1-(1-甲基环丙基)乙酮(5 g，50.9 mmol)、NaOH (10.19 mL，102 mmol)及H2O (150 mL)装入500 ml Erlenmyer烧瓶中，且在丙酮-冰浴中冷却。在内部温度达到-4℃之后，在剧烈搅拌下逐份添加KMnO4 (14.49 g，92 mmol)。在添加过程中使内部温度保持于-3℃至1℃，持续60分钟。接着在浴中搅拌反应混合物6小时，且在该过程中升温(内部温度达到16℃)。添加EtOH (10 ml)且再继续搅拌15分钟。过滤反应混合物以移除固体，且用水(约100 ml)洗涤。在冰冷浴中用冷6 N HCl将滤液酸化至pH<2。用EtOAc (4×100 ml及3×50 ml)萃取混合物，且用1 N HCl (10 ml)、盐水(3×15 ml)洗涤经合并的萃取物，干燥(Na2SO4)且浓缩，得到透明油状物，其在真空下静置时凝固且对应于实施例L-93步骤a (3.71 g)。
实施例L-93步骤b (外消旋体)
在0℃下，将MeMgCl (3 M，于THF中) (21.23 mL，63.7 mmol)逐滴添加至实施例L-92步骤a (3.71 g，29.0 mmol)于THF (40 mL)中的溶液中。接着在室温下搅拌所得溶液24小时。接着冷却反应混合物至0℃且用6 N HCl (约15 mL)小心淬灭。在减压下移除有机溶剂，且用Et2O (4×50 mL)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩，得到白色固体。接着使残余物自热正庚烷中再结晶，得到呈灰白色晶体状的实施例L-93步骤b (3.15 g)。
实施例L-93步骤c (外消旋体)
在室温下，将N-甲基哌啶(0.843 mL，6.94 mmol)添加至实施例L-92步骤b (0.5 g，3.47 mmol)于THF (10 mL)中的经搅拌溶液中。10分钟后，在0℃下逐滴添加CCl3OCOCl (0.502 mL，4.16 mmol)，且在室温下搅拌所得混合物12小时。形成白色沉淀物。在减压下移除溶剂，且将残余物溶解于己烷中。滤除固体且用己烷洗涤。接着在减压下浓缩己烷溶液，得到微黄色油状物，其对应于实施例L-93步骤c (0.47 g)且未经进一步纯化即使用。
将实施例L-93步骤c (116 mg，0.681 mmol) (于0.5 mL DCM中)添加至(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(200 mg，0.332 mmol)及DIEA (0.348 mL，1.992 mmol)于DCM (2.0 mL)及乙腈(2.0 mL)中的溶液中，且在室温下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩样品，且通过制备型HPLC (溶剂A：5% MeCN / 95%水 / 10 mM NH4Ac；溶剂B：95% MeCN / 5%水 / 10 mM NH4Ac；柱：Sunfire Prep MS C18 30×100 mm S10；波长：220 nM；流速：30 ml/min；梯度：经15分钟0% B至80% B，保持时间5分钟)纯化残余物，得到下表中所列的三种非对映异构产物(实施例L-93a、实施例L-93b及实施例L-93c)：
。
实施例L-94
将纯1,1'-羰基二咪唑(50.3 mg，0.301 mmol)添加至(R)-2-羟基-2-苯基丙酸(50.0 mg，0.301 mmol)于THF (2 mL)中的溶液中，且在室温下搅拌混合物过夜。在减压下移除溶剂，且将残余物溶解于DMF (1.5 mL)中。接着用DIPEA (0.074 mL，0.421 mmol)及(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(59.8 mg，0.099 mmol)处理所得溶液，且在室温下搅拌混合物2小时。经由制备型LC/MS (柱：Waters XBridge C18，19×200 mm，5 μm；流动相A：含20 mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含20 mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟35-75% B，接着在100% B下保持5分钟：流速：20 mL/min)纯化粗物质。合并含有目标产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到固体，对应于实施例L-94 (1.5 mg)。LC/MS (条件PS-2): [M+H]+ 753.41, Rt=2.99 min。
实施例L-95
通过采用针对合成实施例L-94所述的程序，以(S)-2-羟基-2-苯基丙酸起始来制备实施例L-95。LC/MS (条件PS-2): [M+H]+ 756.41, Rt=3.18 min。
实施例W-80
向W-77于MeOH (0.25 mL)中的溶液中添加含4 M HCl的1,4-二氧杂环己烷(0.126 mL，0.505 mmol)。在室温下搅拌所形成的淡黄色溶液2小时。在真空中移除挥发物。用乙醚湿磨残余物，过滤，用乙醚洗涤且在真空下干燥，得到呈淡黄色固体状的W-80 (四盐酸盐) (22 mg)。
实施例W-101
根据针对合成实施例W-80所述的程序，自实施例W-181制备呈四盐酸盐形式的实施例W-101。
实施例W-102 (方法W-A)
在4℃下，向(2S,2'S,4R,4'R)-N,N'-((1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1,1-二基))双(4-氟吡咯烷-2-甲酰胺)四盐酸盐(实施例W-101，50 mg，0.060 mmol)于CH2Cl2 (1 mL)中的混合物中添加DIPEA (0.105 mL，0.600 mmol)及乙酸酐(0.045 mL，0.480 mmol)。将所形成的混合物(其在10分钟内变成澄清溶液)在室温下搅拌1小时。添加含2 M氨的MeOH (1.000 mL，2 mmol)且在室温下搅拌3小时。通过N2吹蒸发溶剂，且将残余物溶解于1 mL MeOH中且通过制备型HPLC (CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化，得到呈游离碱形式的目标产物实施例W-102 (30 mg白色固体，62%产率)。
实施例W-103 (方法W-B)
在4℃下，向(2S,2'S,4R,4'R)-N,N'-((1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1,1-二基))双(4-氟吡咯烷-2-甲酰胺)四盐酸盐(50 mg，0.060 mmol)于DMF (1 mL)中的混合物中添加DIPEA (0.105 mL，0.600 mmol)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲(47.9 mg，0.126 mmol)及2-乙氧基乙酸(0.012 mL，0.126 mmol)。在室温下搅拌所形成的溶液2小时且通过制备型HPLC (CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化，得到呈游离碱形式的目标产物实施例W-103 (28 mg白色固体，54%产率)。
通过采用与实施例W-102 (方法W-A)中或实施例W-103 (方法W-B)中所述相同的方法制备下表中的实施例，但实施例W-101除外，其通过与实施例W-80中所述相同的方法制备。
实施例W-112及实施例W-113
向(3R,3'R,5S,5'S)-5,5'-((((1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(3-氟吡咯烷-1-甲酸)二叔丁酯(50 mg，0.056 mmol)于四氢呋喃中的冰冷却溶液中添加DIPEA (24.61 µl，0.141 mmol)及氯磷酸二异丙酯(23.74 mg，0.118 mmol)。将所形成的混合物(其在10分钟内变成澄清溶液)在室温下搅拌1小时。将内含物转移至小瓶中，将其密封，且在微波系统中加热至80℃，维持2小时。通过制备型HPLC (CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化，得到两种级分，对应于呈白色固体状的实施例W-112 (4.4 mg)及呈白色固体状的实施例W-113 (5.4 mg)。
实施例W-112：LC/MS (条件W-3): 1/2[M+H]+ 526.5, Rt=3.25 min。
实施例W-113：LC/MS (条件W-3): 1/2[M+H]+ 608.6, Rt=3.39 min。
实施例W-135
。
实施例W-135步骤A
向实施例W-126双三氟乙酸盐(1.27 g，1.311 mmol)、水(12.00 mL)于MeOH (12 mL)及THF (12.00 mL)中的溶液中添加单水合氢氧化锂(0.275 g，6.55 mmol)于水(12.00 mL)中的预制溶液。将所形成的浓稠糊状物加热至缓缓回流，维持2小时。获取等分试样且通过制备型HPLC (CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化以供表征，得到实施例W-133步骤A。在真空中蒸发剩余混合物，用DMF (10 mL)稀释，在搅拌下用2 ml 2 M HCl酸化。在高真空下移除挥发物。将残余胶状物溶解于15.8 mL DMA中。所形成的0.083 M储备溶液用于将要进行的偶合。
向含有吗啉(15.21 mg，0.175 mmol)及HATU (66.4 mg，0.175 mmol)的小瓶中添加实施例W-135步骤A二盐酸盐(1.002 mL，0.083 mmol)于DMA中的0.083储备溶液及DIEA (0.145 mL，0.831 mmol)。在室温下搅拌所形成的淡黄色溶液3小时。接着通过制备型HPLC (CH3CN-H2O-NH4OAc)纯化混合物，得到呈白色固体状的实施例W-135 (41 mg，59%产率)。
通过采用针对合成实施例W-135所述的程序制备下表中的实施例W-136至W-158。通过制备型HPLC (MeOH/H2O/TFA或CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物且以其相应三氟乙酸盐形式或以游离碱形式获得。　
*在纯化实施例W-141期间作为次要产物分离W-146。　
**在纯化实施例W-142期间作为次要产物分离W-147。
实施例W-179
将含有(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-4,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(50 mg，0.083 mmol)、4,5-二氯-2-氟噻唑(57.1 mg，0.332 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.110 mL，0.664 mmol)及DMA (1 mL)的小瓶在微波系统中于65℃下加热4小时。通过制备型HPLC (CH3CN-H2O-NH4OAc)纯化，得到呈白色固体状的目标产物。LC/MS (条件W-2): [M+H]+ 761.2, Rt=2.25 min。
通过与实施例W-179中所述相同的方法制备表中的以下实施例。通过制备型HPLC (CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化所得产物且以其相应游离碱形式获得。
实施例W-186
向4,4'-双(2-((2S,3S)-3-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-联苯四盐酸盐(15 mg，0.025 mmol)、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙酸(10.17 mg，0.053 mmol)、HATU (20.01 mg，0.053 mmol)于DMA (0.5 mL)中的混合物中添加DIEA (0.031 mL，0.175 mmol)。在室温下搅拌所形成的淡黄色溶液2小时。通过制备型HPLC (CH3CN/H2O/NH4OAc)系统直接纯化反应混合物，得到实施例W-186。LC/MS (条件W-2): [M+H]+ 803.4, Rt=1.66 min。
实施例W-187
在纯化实施例W-186期间分离实施例W-187且鉴定为实施例W-186的阻转异构体。LC/MS (条件W-2): [M+H]+ 803.4, Rt=1.66 min。
实施例W-188
通过与合成实施例W-186中所述相同的方法制备实施例W-188，但其中替代地使用4,4-二氟环己烷甲酸。LC/MS (条件W-2): [M+H]+ 745.5, Rt=1.54 min。
实施例W-189
向4,4'-双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-联苯四盐酸盐(30 mg，0.053 mmol)、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙酸(21.33 mg，0.110 mmol)、HATU (42.0 mg，0.110 mmol)于DMA (1 mL)中的混合物中添加DIEA (0.064 mL，0.368 mmol)。在室温下搅拌所形成的淡黄色溶液2小时。通过制备型HPLC (CH3CN/H2O/NH4OAc)系统直接纯化反应混合物，得到实施例W-189。LC/MS (条件W-2): [M+H]+ 775.3, Rt=1.46 min。
实施例B1
。
实施例B1，步骤a
在10℃下，向2-溴萘(25 g，121 mmol)及AlCl3 (19.32 g，145 mmol)于硝基苯(227 mL)中的溶液中添加AcCl (10.78 mL，152 mmol)。加热反应混合物至40℃，维持18小时。接着冷却反应混合物至室温，且倾倒至含有浓盐酸(400 mL)的冰中。用EtOAc萃取反应混合物，且用1.5 N HCl溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过柱层析(硅胶60-120，3-5% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，获得呈淡棕色固体状的溴化物B-1a (11 g)。
实施例B1，步骤b
在10℃下，历时10分钟向溴化物B-1a (5.0 g，20.07 mmol)于DCM (150 mL)中的溶液中添加含Br2 (0.827 mL，16.06 mmol)的二氧杂环己烷(50 mL)，且在10℃下搅拌反应混合物2小时。用10% NaHCO3淬灭反应混合物，且用DCM萃取。经Na2SO4干燥有机层且浓缩，获得呈黄色固体状的粗二溴化物B-1b (7.0 g)。
实施例B1，步骤c
在0℃下，向二溴化物B-1b (7.0 g，21.34 mmol)及(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(4.94 g，21.34 mmol)于ACN中的溶液中逐滴添加DIPEA (7.45 mL，42.7 mmol)，且在室温下搅拌反应混合物5小时。接着浓缩反应混合物，且用EtOAc稀释粗物质。用10% NaHCO3、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过Combiflash Isco (硅胶，120 g，Redisep，EtOAc:石油醚，20:80)纯化粗物质，获得呈黄色固体状的酮酯B-1c (9.2 g)。
实施例B1，步骤d
将酮酯B-1c (9.2 g，19.23 mmol)及NH4OAc (14.82 g，192 mmol)于二甲苯(75 mL)中的反应混合物在130℃下加热18小时。接着冷却反应混合物至室温，且蒸发挥发性组分。接着用DCM稀释残余物，且用10% NaHCO3洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且浓缩。通过Combiflash Isco (硅胶，120 g，Redisep，MeOH:CHCl3，2:98)纯化粗物质，获得呈黄色固体状的溴化物B-1d (6 g)。
实施例B1，步骤e
在N2下，向溴化物B-1d (2.0 g，4.36 mmol)及DIPEA (5.33 mL，30.5 mmol)于DMF (20 mL)中的溶液中添加三甲基甲硅烷基乙炔(6.12 mL，43.6 mmol)、CuI (0.415 g，2.182 mmol)及Pd(TPP)2Cl2 (1.102 g，1.571 mmol)。在室温下搅拌10分钟后，在90℃下加热反应混合物12小时。接着用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NH4Cl、水及盐水洗涤。经硅藻土(Celite®)过滤有机层，且经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过Combiflash Isco (硅胶，40 g，Redisep，EtOAc:石油醚，20:80)纯化粗物质，获得呈黄色固体状的三甲基甲硅烷基炔烃B-1e (850 mg)。
实施例B1，步骤f
在0℃下，向(S)-(1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10 g，46.0 mmol)于DCM (50 mL)中的溶液中逐份添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane) (39.0 g，92 mmol)，且在室温下搅拌反应混合物2小时。用10% NaHCO3淬灭反应混合物，用DCM稀释。分离有机层，且用10% NaHCO3洗涤。接着经硅藻土(Celite®)过滤有机层，用DCM洗涤。经Na2SO4干燥经合并的滤液且浓缩。将粗物质溶解于乙醚中，且经硅藻土(Celite®)再次过滤，用乙醚洗涤。浓缩经合并的滤液且干燥，获得呈白色固体状的醛B-1f (10 g)。
实施例B1，步骤g
向醛B-1f (10 g，46.4 mmol)于MeOH (150 mL)中的溶液中添加水合乙二醛(4 mL，46.4 mmol)，且在10℃下搅拌反应混合物10分钟。接着添加NH4OH (6 mL，154 mmol)，且在10℃下搅拌反应混合物24小时。蒸发挥发性组分，且将所得残余物溶解于EtOAc中。用水、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。通过Combiflash Isco (硅胶，120 g，Redisep，MeOH:CHCl3，2:98)纯化粗物质，获得呈白色固体状的咪唑B-1g (9.5 g)。
实施例B1，步骤h
在0℃下，向咪唑B-1g (7.6 g，30.0 mmol)于DCM (250 mL)中的溶液中添加NIS (13.50 g，60.0 mmol)，且搅拌2小时，同时升温至室温。用10% NaHCO3、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过Combiflash Isco (硅胶，120 g，Redisep，EtOAc/石油醚，10:90)纯化粗物质，获得呈白色固体状的二碘化物B-1h (13 g)。
实施例B1，步骤 i
向二碘化物B-1h (13 g，25.7 mmol)于EtOH (62 mL)及水(62 mL)中的溶液中添加Na2SO3 (64.9 g，515 mmol)，且使反应混合物回流17小时。接着蒸发挥发性组分，且将所得残余物溶解于EtOAc中。用水、盐水洗涤有机层，且经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过Combiflash Isco (硅胶，120 g，Redisep，EtOAc/石油醚，10:90)纯化粗物质，获得呈白色固体状的碘化物B-1i (6 g)。
实施例B1，步骤 j-1 及 j-2
向三甲基甲硅烷基炔烃B-1e (700 mg，1.472 mmol)及碘化物B-1i (614 mg，1.619 mmol)于DMF (50 mL)中的溶液中添加TEA (0.615 mL，4.41 mmol)、CuI (28.0 mg，0.147 mmol)及Pd(TPP)2Cl2 (103 mg，0.147 mmol)。接着加热反应混合物至70℃，缓慢添加含1 M TBAF的THF (1.472 mL，1.472 mmol)，且在70℃下搅拌10小时。浓缩反应混合物，且用EtOAc稀释，用10%饱和NH4Cl及盐水洗涤。经硅藻土(Celite®)过滤有机层，经Na2SO4干燥滤液，过滤且浓缩。通过反相HPLC (ACN/水/NH4OAc)纯化残余物，获得呈淡棕色固体状的氨基甲酸酯B-1j-1 (380 mg)。
实施例B1，步骤 k
在0℃下，向氨基甲酸酯B-1j-1 (200 mg，0.305 mmol)于MeOH (10 mL)中的溶液中添加含4 N HCl的MeOH (20 mL)，且在室温下搅拌反应混合物12小时。接着浓缩反应混合物且干燥，获得呈浅黄色固体状的B-1k的盐酸盐(210 mg)。
实施例B1
在0℃下，向胺B-1k (4HCl) (80 mg，0.152 mmol)及4,4-二氟环己烷甲酸(52.3 mg，0.318 mmol)于DMF (5 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.106 mL，0.607 mmol)，继而添加HATU (118 mg，0.311 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，接着移除挥发性组分。将所得残余物溶解于DCM中，用饱和NH4Cl、10% NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过反相HPLC (ACN/水/TFA)纯化粗物质，得到呈白色固体状的实施例B1的三氟乙酸盐(80 mg)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >97%均质性指数。
实施例B2-5A
根据针对实施例B1所述的程序，自B-1k的盐酸盐及特戊酸/3-氯苯甲酸/2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙酸/1-((甲氧基羰基)(甲基)氨基)环丙烷甲酸/2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-甲基丙酸，以类似方式制备实施例B2-5A (三氟乙酸盐)。
实施例B5B
在0℃下，向胺B-1k (4HCl) (20 mg，0.033 mmol)及1-(4,4-二氟-1-羟基环己基)环丙烷甲酸(15.40 mg，0.070 mmol)于DMF (5 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.023 mL，0.133 mmol)，继而添加BOP (30.2 mg，0.068 mmol)。在室温下搅拌2小时后，在减压下移除挥发性组分。将所得残余物溶解于DCM (50 mL)中，用饱和NH4Cl溶液(50 mL)、10% NaHCO3溶液(50 mL)、盐水(25 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且在真空中浓缩。通过反相HPLC (ACN/水/TFA)纯化粗物质，得到呈白色固体状的B5B的三氟乙酸盐(5.2 mg)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >97%均质性指数。LC/MS (条件 B-18): Rt=2.31 min。LC/MS: [M+H]+ C48H59F4N6O4分析计算值：859.45；实测值：859.4。
实施例B6
向实施例B1 (25 mg，0.033 mmol)于MeOH (5 mL)中的溶液中添加Pd/C (17.81 mg，0.017 mmol)，且在室温下于H2下搅拌反应混合物2小时。经硅藻土(Celite®)过滤反应混合物，且用MeOH洗涤。浓缩滤液，且通过反相HPLC (ACN/水/TFA)纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的实施例B6的三氟乙酸盐(20 mg)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >97%均质性指数。
实施例B7-9
。
实施例B7-9，步骤a
根据针对制备溴化物B-1d所述的程序，自二溴化物B-1b及(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸，以类似方式制备溴化物B7-9a。LC/MS (条件 B-9): Rt =1.83 min。LC/MS: [M+H]+ C22H27BrN3O2分析计算值：444.12；实测值：444.0。
实施例B7-9，步骤b
根据针对制备三甲基甲硅烷基炔烃B-1e所述的程序，自溴化物B7-9a，以类似方式制备三甲基甲硅烷基炔烃B7-9b。LC/MS (条件 B-9): Rt =2.19 min。LC/MS: [M+H]+ C27H36N3O2Si分析计算值：462.25；实测值：462.2。
实施例B7-9，步骤c
根据针对制备碘化物B-1i所述的程序，以(S)-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯起始，以类似方式制备碘化物B7-9c。
实施例B7-9
根据针对制备实施例B1-3所述的程序，以三甲基甲硅烷基炔烃B7-9b及碘化物B7-9c起始，以类似方式制备实施例B7-9 (三氟乙酸盐)。
实施例B10
。
实施例B10，步骤a
在0℃下，向6-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(2.0 g，8.89 mmol)于DCM (100 mL)中的溶液中添加HBr (0.048 mL，0.400 mmol)，继而经10分钟添加含Br2 (0.494 mL，9.60 mmol)的5 mL DCM。在室温下搅拌2小时后，用10% NaHCO3淬灭反应混合物，且用DCM萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩且干燥，获得呈棕色固体状的二溴化物B-10a (2.7 g)。LC/MS (条件 B-10): Rt=2.05 min。LC/MS: [M+H]+ C10H8Br2O分析计算值：304.98；实测值：305.0。
实施例B10，步骤b
在0℃下，向二溴化物B-10a (2.7 g，8.88 mmol)及(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(2.054 g，8.88 mmol)于ACN (50 mL)中的溶液中逐滴添加DIPEA (3.10 mL，17.76 mmol)，且在0℃下搅拌反应混合物10分钟，接着加热至50℃，维持10小时，移除挥发性组分。将所得残余物溶解于EtOAc中，且用10% NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过Combiflash Isco (硅胶，120 g，Redisep，EtOAc/石油醚，25:75)纯化粗物质，获得呈两种非对映异构体的混合物形式的酮酯B-10b (1.9 g)。LC/MS (条件 B-10): Rt=2.37 min。LC/MS: [M-H2O]- C21H27BrNO5分析计算值：453.35；实测值：454.0。
实施例B10，步骤c
将酮酯B-10b (3.8 g，8.36 mmol)、NH4OAc (3.22 g，41.8 mmol)及TEA (1.749 mL，12.55 mmol)于二甲苯(50 mL)中的混合物在130℃下加热18小时。冷却至室温后，移除挥发性组分。接着用DCM稀释残余物，用10% NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过Combiflash Isco (硅胶，120 g，Redisep，MeOH/CHCl3，2:95)纯化粗物质，获得呈棕色固体状的溴化物B-10c (3.4 g)。
实施例B10，步骤d
在0℃下，向2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮盐酸盐(10 g，39.9 mmol)及(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(10.16 g，43.9 mmol)于DMF (150 mL)中的溶液中依序添加HATU (16.70 g，43.9 mmol)、DIPEA (20.91 mL，120 mmol)，且在室温下搅拌反应混合物2小时。添加水(500 mL)，且用EtOAc萃取反应混合物。用饱和NH4Cl、10% NaHCO3、水及盐水洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层且浓缩。通过快速层析(硅胶60-120，0.6% MeOH/DCM)纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的酮酰胺B-10d (18 g)。
实施例B10，步骤e
将NH4OAc (16.23 g，211 mmol)及酮酰胺B-10d (18 g，42.1 mmol)于二甲苯(125 mL)中的混合物在130℃下加热过夜。蒸发挥发性组分。用EtOAc稀释所得残余物，用10% NaHCO3、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层且在减压下浓缩。通过快速层析(硅胶60-120，1% MeOH/CHCl3)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的溴化物B-10e (10.5 g)。
实施例B10，步骤f
将溴化物B-10e (3.0 g，7.35 mmol)、联硼酸频哪醇酯(2.99 g，11.76 mmol)及KOAc (2.163 g，22.04 mmol)于1,4-二氧杂环己烷(30 mL)中的混合物用N2净化10分钟。接着添加PdCl2(dppf) (0.269 g，0.367 mmol)，且在100℃下加热反应混合物过夜。经硅藻土(Celite®)过滤反应混合物且洗涤。浓缩滤液，且用EtOAc稀释所得残余物。用水、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈暗棕色固体状的硼酸酯B-10f (3.5 g)。LC/MS (条件 B-10): Rt=2.14 min。LC/MS: [M+H]+ C25H39BN3O4分析计算值：456.3；实测值：456.4。
实施例B10，步骤g-1及g-2
向溴化物B-10c (1.7 g，3.91 mmol)于MeOH (40 mL)中的溶液中添加硼酸酯B-10f (1.782 g，3.91 mmol)，继而添加K2CO3 (1.082 g，7.83 mmol)及Pd(Ph3P)4 (0.226 g，0.196 mmol)。在65℃下加热反应混合物12小时。移除挥发性组分，且将所得残余物溶解于EtOAc中并用水洗涤。分离有机层，且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。通过反相HPLC (ACN/水/NH4OAc)纯化粗物质，得到呈棕色固体状的氨基甲酸酯B-10g-1 (1.0 g)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >93%均质性指数。
实施例B10，步骤h
根据实施例B1步骤k中所述的程序制备胺B-10h的盐酸盐(40 mg)。
实施例B10
根据实施例B1中所述的程序制备实施例B10的三氟乙酸盐(26.6 mg)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >98%均质性指数。
根据针对实施例B10所述的程序，自胺B-10h的盐酸盐及适当酸，以类似方式制备实施例B11-13A (三氟乙酸盐)。
实施例B13B
根据针对实施例B5B所述的程序，自胺B-10h的盐酸盐及1-(4,4-二氟-1-羟基环己基)环丙烷甲酸，以类似方式制备实施例B13B (三氟乙酸盐)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >97%均质性指数。
实施例B14-16
。
实施例B14-16，步骤a
根据针对制备溴化物B-10c所述的程序，自二溴化物B-10a及(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸，以类似方式制备溴化物B14-16a。LC/MS (条件 B-10): Rt=2.05 min。LC/MS: [M+H]+ C20H27BN3O2分析计算值：420.12；实测值：420.2。
实施例B14-16，步骤b
根据针对制备溴化物B-10e所述的程序，自2-氨基-1-(4-溴苯基)乙酮盐酸盐及(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸，以类似方式制备溴化物B14-16b。LC/MS (条件 B-9): Rt=1.62 min。LC/MS: [M+H]+ C18H25BrN3O2分析计算值：394.11；实测值：394.2。
实施例B14-16，步骤c
根据针对制备硼酸酯B-10f所述的程序，自溴化物B14-16b，以类似方式制备硼酸酯B14-16c。LC/MS (条件 B-9): Rt=1.83 min。LC/MS: [M+H]+ C24H37BN3O4分析计算值：442.28；实测值：442.2。
实施例B14-16，步骤d
根据针对制备氨基甲酸酯B-10g所述的程序，以溴化物B14-16a及硼酸酯B14-16c起始，以类似方式制备氨基甲酸酯B14-16d。LC/MS (条件 B-10): Rt=2.02 min。LC/MS: [M-H]- C38H49N6O4分析计算值：653.39；实测值：653.4。
实施例B14-16
根据针对制备实施例B10-12所述的程序，以氨基甲酸酯B14-16d起始，以类似方式制备实施例B14-16 (三氟乙酸盐)。
实施例B17
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实施例B17，步骤a
向氨基甲酸酯B-10g-1 (400 mg，0.586 mmol)于THF (75 mL)中的溶液中添加含DDQ (266 mg，1.171 mmol)的THF (10 mL)，且在70℃下搅拌反应混合物2小时。冷却反应混合物至室温，接着用EtOAc稀释。用水、饱和Na2CO3洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。通过反相HPLC (ACN/水/NH4OAc)纯化粗物质，得到呈棕色固体状的氨基甲酸酯B-17a (280 mg)。HPLC (条件 B-2): >97%均质性指数。
实施例B17，步骤b
根据实施例B1步骤k中所述的程序制备胺B-17b的盐酸盐(230 mg)。
实施例B17
根据实施例B1中所述的程序制备实施例B17的三氟乙酸盐(64 mg)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >99%均质性指数。
实施例B18-19
根据针对实施例B17所述的程序，自胺B-17b的盐酸盐及适当酸制备实施例B18-19 (三氟乙酸盐)。
实施例B20-22
根据针对制备实施例B17-19所述的程序，以氨基甲酸酯B14-16d起始，以类似方式制备实施例B20-22 (三氟乙酸盐)。
实施例B23
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实施例B23，步骤a
根据实施例B1步骤k中所述的程序制备胺B-23a的盐酸盐(70 mg)。
实施例B23
根据实施例B1中所述的程序制备实施例B23 (45.7 mg)。HPLC (条件 B-1 及 B-3): >95%均质性指数。
实施例B24
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实施例B24，步骤a-1及a-2
将氨基甲酸酯B-10g-2 (300 mg，0.423 mmol)及DDQ (96 mg，0.423 mmol)于THF中的反应混合物在70℃下加热2小时。冷却反应混合物至室温且用EtOAc稀释。用水、饱和Na2CO3洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。通过反相HPLC (ACN/水/NH4OAc)纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的氨基甲酸酯B-24a-1的游离碱(73 mg)。HPLC (条件 B-2 及 B-7): >94%均质性指数。　
还分离得到呈灰白色固体状的对称二聚体B-24a-2 (79 mg)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >99%均质性指数。
实施例B24，步骤b
根据实施例B1步骤k中所述的程序制备胺B-24b的盐酸盐(60 mg)。
实施例B24
根据实施例B1中所述的程序制备实施例B24 (51.2 mg)。HPLC (条件 B-2): >99%均质性指数。
实施例B25
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实施例B25，步骤a
根据实施例B1步骤k中所述的程序制备胺B-25a的盐酸盐(60 mg)。
实施例B25
根据实施例B1中所述的程序制备实施例B25 (53 mg)。HPLC (条件 B-1 及 B-8): >98%均质性指数。
实施例B26
。
实施例B26，步骤a
在N2下，向2,6-二溴蒽(1.2 g，3.57 mmol)于1,4-二氧杂环己烷(20 mL)中的溶液中添加1-乙氧基乙烯基三正丁基锡(3.65 mL，10.71 mmol)。接着添加Pd(PPh3)2Cl2 (0.251 g，0.357 mmol)。在100℃下加热反应混合物16小时，接着冷却至室温，且用DCM及1.5 N HCl稀释。分离有机层，且用DCM萃取水层。经Na2SO4干燥经合并的有机层且浓缩。通过Combiflash Isco (硅胶，12 g，Redisep，0.5% MeOH/CHCl3)纯化粗物质，且用石油醚洗涤所得产物，得到呈黄色固体状的1,1'-(蒽-2,6-二基)二乙酮(600 mg)。
实施例B26，步骤b
向1,1'-(蒽-2,6-二基)二乙酮(500 mg，1.906 mmol)于1,4-二氧杂环己烷中的溶液中添加Br2 (0.187 mL，3.62 mmol)，且在室温下搅拌反应混合物3小时。接着向反应混合物中添加水且用DCM萃取。经Na2SO4干燥经合并的有机层且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的二溴化物B-26b (800 mg)。
实施例B26，步骤c-1及c-2
在0℃下，向二溴化物B-26b (700 mg，1.666 mmol)及(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(848 mg，3.67 mmol)于ACN (25 mL)中的溶液中添加DIPEA (1.164 mL，6.67 mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。接着向反应混合物中添加水且用EtOAc萃取。用10% NaHCO3及盐水洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层且浓缩。通过Combiflash Isco (硅胶，24 g，Redisep，22% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到二酮酯B-26c-1 (53%)与单酮酯B-26c-2 (20%)的混合物(650 mg)。B-26c-1：LC/MS (条件 B-10): Rt=2.55 min。LC/MS: [M-H]- C40H51N2O10分析计算值：719.36；实测值：719.2。B-26c-2：Rt=2.31 min。LC/MS: [M-H]- C29H32NO6分析计算值：490.23；实测值：490.2。
实施例B26，步骤d-1及d-2
将二酮酯B-26c-1与单酮酯B-26c-2 (650 mg，0.902 mmol)及NH4OAc (1.39 g，18.03 mmol)于二甲苯中的反应混合物在130℃下加热18小时。接着移除挥发性组分。将残余物溶解于DCM中且用水洗涤。用DCM萃取水层。经Na2SO4干燥经合并的有机层且浓缩。通过反相HPLC纯化(ACN/水/NH4OAc)纯化粗物质，得到呈黄色固体状的氨基甲酸酯B26d-1 (100 mg)。
实施例B26，步骤e
根据实施例B1步骤k中所述的程序制备胺B-26e的盐酸盐(100 mg)。
实施例B26
根据实施例B1中所述的程序制备实施例B26 (32 mg)。HPLC (条件 B-6 及 B-8): >93%均质性指数。
实施例B27
根据针对实施例B26所述的程序，自胺B-26e的盐酸盐及特戊酸，以类似方式制备实施例B27 (三氟乙酸盐)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >92%均质性指数。LC/MS (条件 B-10): Rt=2.18 min。LC/MS: [M-H]- C40H51N6O2分析计算值：647.42；实测值：647.4。
实施例B28
。
实施例B28，步骤a
根据实施例B1步骤k中所述的程序制备胺B-28a的盐酸盐(60 mg)。
实施例B28
根据实施例B1中所述的程序制备实施例B28 (36 mg)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >99%均质性指数。
实施例B29-31
根据针对制备实施例B26所述的程序，以二溴化物B-26b及(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸起始，以类似方式制备实施例B29-31 (三氟乙酸盐)。
实施例B32
。
实施例B32，步骤a
在0℃下，将HATU (16.25 g，42.7 mmol)添加至4-碘苯-1,2-二胺(10 g，42.7 mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(9.88 g，42.7 mmol)及DIPEA (14.93 mL，85 mmol)于DMF (120 mL)中的经搅拌溶液中，且在室温下搅拌反应混合物12小时。用水及EtOAc稀释反应混合物。用水、10% NaHCO3溶液、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥且浓缩，得到(S)-(1-((2-氨基-5-碘苯基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(20 g)。LC/MS (条件 B-10): Rt=1.94 min。LC/MS: [M+H]+ C17H27IN3O3分析计算值：448.10；实测值：448.2。
将AcOH (150 mL)添加至粗氨基甲酸酯混合物(20 g，44.7 mmol)中，且在65℃下加热反应混合物12小时。移除挥发性组分；将所得残余物溶解于EtOAc中且用10% NaOH中和。分离有机层，且用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过快速层析(硅胶60-120，15% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的碘化物B-32a (16 g)。
实施例B32，步骤b-1及b-2及b-3
向碘化物B-32a (2 g，4.66 mmol)于MeOH (20 mL)中的溶液中添加1,4-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯(3.08 g，9.32 mmol)，且用N2净化反应混合物10分钟。接着依序添加K2CO3 (2.58 g，18.64 mmol)、Pd(Ph3P)4 (0.538 g，0.466 mmol)，且再用N2净化反应混合物10分钟。接着在微波条件下加热反应混合物至85℃，维持2小时。移除挥发性组分，且将所得残余物溶解于EtOAc中。用水洗涤有机层，且用EtOAc反萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。通过反相HPLC (ACN/水/NH4OAc)纯化粗物质，得到呈浅黄色固体状的氨基甲酸酯B32b-1 (325 mg)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >96%均质性指数。　
还分离得到呈混合物形式的硼酸酯B32b-2与硼酸B32b-3 (500 mg)。B32b-2：LC/MS (条件 B-10): Rt=2.25 min。LC/MS: [M+H]+ C29H41BN3O4分析计算值：506.31；实测值：506.4；B32b-3：Rt=1.66 min。LC/MS: [M+H]+ C23H31BN3O4分析计算值：424.23；实测值：424.2。
实施例B32，步骤c
根据实施例B1步骤k中所述的程序制备胺B-32c的盐酸盐(225 mg)。
实施例B32
根据实施例B1中所述的程序制备实施例B32 (53.9 mg)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >98%均质性指数。
实施例B33-34
根据针对实施例B32所述的程序，以胺B-32c及适当酸起始，以类似方式制备实施例B33-34 (三氟乙酸盐)。
实施例B35-37
。
实施例B35-37，步骤a
根据针对碘化物B-32a所述的程序，以4-碘苯-1,2-二胺及(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸起始，以类似方式制备碘化物B35-37a。
实施例B35-37，步骤b
在N2下，向B35-37a (1 g，2.408 mmol)及1,4-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯(0.397 g，1.204 mmol)于甲苯/EtOH/H2O (15 mL，1:1:1)中的经搅拌溶液中添加Cs2CO3 (3.14 g，9.63 mmol)。接着添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.197 g，0.241 mmol)，且在105℃下加热所得混合物16小时。冷却至室温后，过滤固体，且通过反相HPLC (ACN/水/NH4OAc)纯化该固体，得到呈灰白色固体状的氨基甲酸酯B35-37b (80 mg)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >98%均质性指数。LC/MS (条件 B-12): Rt=2.81 min。LC/MS: [M+H]+ C38H49N6O4分析计算值：653.27；实测值：653.4。
实施例B35-37
根据针对实施例B32所述的程序，以氨基甲酸酯B35-37b及适当酸起始，以类似方式制备实施例B35-37 (三氟乙酸盐)。
实施例B38
。
实施例B38，步骤a
在N2下，向碘化物B32a (1 g，2.329 mmol)及Pd(TPP)4 (0.269 g，0.233 mmol)于DMF (10 mL)中的溶液中添加双(三甲基甲锡烷基)乙炔(0.410 g，1.165 mmol)，且在90℃下加热反应混合物12小时。经硅藻土(Celite®)过滤反应混合物，且浓缩滤液。将残余物溶解于EtOAc中，用水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层且浓缩。通过combiflash Isco (硅胶，40 g，3% MeOH/CHCl3)纯化粗物质，得到呈白色固体状的氨基甲酸酯B38a (320 mg)。LC (条件 B-2 及 B-8): >98%均质性指数。
实施例B38，步骤b
根据实施例B1步骤k中所述的程序制备胺B-38b的盐酸盐(230 mg)。
实施例B38
根据实施例B1中所述的程序制备实施例B38 (72 mg)。LC (条件 B-1 及 B-2): >99%均质性指数。
实施例B39-41B
根据针对实施例B38所述的程序，以碘化物B-38b及适当酸起始，以类似方式制备实施例B39-41B (三氟乙酸盐)。
实施例B42-44
根据针对实施例B38-40所述的程序，以碘化物B35-37a及双(三甲基甲锡烷基)乙炔起始，以类似方式制备实施例B42-44 (三氟乙酸盐)。
实施例B45-46
实施例B45
。
实施例B46
。
实施例B45-46，步骤a
在N2下，向碘化物B-32a (2 g，4.66 mmol)于DMF (20 mL)中的溶液中添加DIPEA (5.70 mL，32.6 mmol)，继而添加三甲基甲硅烷基乙炔(6.54 mL，46.6 mmol)、CuI (0.444 g，2.329 mmol)及Pd(PPh3)2Cl2 (1.177 g，1.677 mmol)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，且在90℃下加热12小时。接着经硅藻土(Celite®)过滤反应混合物。用EtOAc稀释滤液，用水、饱和NH4Cl及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层且浓缩。通过Combiflash Isco (硅胶，12 g，Redisep，3% MeOH/CHCl3)纯化粗物质，得到呈棕色固体状的三甲基甲硅烷基炔烃B45-46a (860 mg)。LC/MS (条件 B-10): Rt=2.26 min。LC/MS: [M+H]+ C22H34N3O2Si分析计算值：400.23；实测值：400.2。
实施例B45-46，步骤b
向三甲基甲硅烷基炔烃B45-46a (944 mg，2.312 mmol)及溴化物B-10e (840 mg，2.102 mmol)于DMF (20 mL)中的溶液中添加TEA (0.879 mL，6.31 mmol)、CuI (40.0 mg，0.210 mmol)及Pd(PPh3)2Cl2 (148 mg，0.210 mmol)，且在70℃下加热反应混合物。接着添加TBAF (1 M，于THF中) (2.102 mL，2.102 mmol)，且在70℃下加热反应混合物14小时。接着经硅藻土(Celite®)过滤反应混合物，且浓缩滤液。将残余物溶解于EtOAc中，且用水、饱和NH4Cl及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层且浓缩。通过Combiflash Isco (硅胶，24 g，Redisep，3% MeOH/CHCl3)纯化粗物质，得到氨基甲酸酯B-45b与B-46b (分别地，70:30)的混合物。
实施例B45-46，步骤c
根据实施例B1步骤k中所述的程序制备胺B-45c及B-46c的盐酸盐。
实施例B45-46
根据实施例B1中所述的程序制备实施例B45及B46且通过制备型HPLC分离。实施例B45：LC (条件 B-1 及 B-2): >95%均质性指数。　
实施例B46：LC (条件 B-1 及 B-5): >91%均质性指数。
实施例B47-50
。
实施例B47-48
。
实施例B49-50
根据针对实施例B45-46所述的程序，以胺B-45c与胺B-46c的混合物起始，以类似方式制备实施例B47-50 (三氟乙酸盐)。
实施例B48A
根据针对实施例B45-46所述的程序，以纯胺B-45c及适当酸起始，以类似方式制备实施例B48A (三氟乙酸盐)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >97%均质性指数。
实施例B48B
根据针对实施例B5B所述的程序，以纯胺B-45c、适当酸起始，以类似方式制备实施例B48B (三氟乙酸盐)。(条件 B-1 及 B-2): >98%均质性指数。LC/MS (条件 B-18): Rt=2.12 min。LC/MS: [M-H]- C48H57F4N6O4分析计算值：857.45；实测值：857.2。
实施例B51
。
实施例B51，步骤a
在N2下，向碘化物B35-37a (500 mg，1.29 mmol)于DMF (10 mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA (2.94 mL，16.86 mmol)及CuI (0.092 g，0.482 mmol)。接着依序添加三甲基甲硅烷基乙炔(1.689 mL，12.04 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (0.5 g，0.71 mmol)，且在90℃下搅拌反应混合物12小时。接着用EtOAc稀释反应物，且用饱和NH4Cl、盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层且浓缩。通过Combiflash Isco (硅胶，24 g，Redisep，30% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到呈黄色固体状的三甲基甲硅烷基炔烃B-51a (0.7 g)。LC/MS (条件 B-10): Rt=2.12 min。LC/MS: [M+H]+ C21H32N3O2Si分析计算值：386.22；实测值：386.2。
实施例B51，步骤b-1及b-2
在N2下，向三甲基甲硅烷基炔烃B-51a (0.7 g，1.815 mmol)及溴化物B14-16b (0.716 g，1.815 mmol)于DMF (15 mL)中的经搅拌溶液中添加TEA (0.759 mL，5.45 mmol)，继而添加CuI (0.035 g，0.182 mmol)及Pd(PPh3)2Cl2 (0.127 g，0.182 mmol)。在70℃下缓慢添加TBAF (1 M，于THF中) (0.475 g，1.815 mmol)，且在70℃下搅拌反应混合物12小时。接着用EtOAc稀释反应物，且用饱和NH4Cl、盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层且浓缩。通过反相HPLC (ACN/水/NH4OAc)纯化粗物质，得到呈浅黄色固体状的氨基甲酸酯B51b-1 (0.17 g)。LC/MS (条件 B-12): Rt=2.17 min。LC/MS: [M+H]+ C36H47N6O4分析计算值：627.36；实测值：627.3。还分离得到呈灰白色固体状的氨基甲酸酯B51b-2 (50 mg，0.083 mmol)。LC/MS (条件 B-12): Rt=2.15 min。LC/MS: [M+H]+ C36H45N6O4分析计算值：625.34；实测值：625.3。
实施例B51
根据针对实施例B45-46所述的程序，以氨基甲酸酯B51b-1起始，以类似方式制备实施例B51 (三氟乙酸盐)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >99%均质性指数。LC/MS (条件 B-12): Rt=2.04 min。LC/MS: [M+H]+ C40H47F4N6O2分析计算值：719.36；实测值：719.3。
实施例B52
根据针对实施例B45-46所述的程序，以氨基甲酸酯B51b-2起始，以类似方式制备实施例B52 (三氟乙酸盐)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >98%均质性指数。LC/MS (条件 B-14): Rt=2.17 min。LC/MS: [M-H]- C40H43F4N6O2分析计算值：715.35；实测值：715.2。
实施例B53
。
实施例B53，步骤a
在N2下，向溴化物B-1d (2.0 g，4.36 mmol)于1,4-二氧杂环己烷(20 mL)中的溶液中添加联硼酸频哪醇酯(1.773 g，6.98 mmol)及KOAc (1.285 g，13.09 mmol)，继而添加PdCl2(dppf) (0.160 g，0.218 mmol)，且在微波条件下加热反应混合物至100℃，维持3小时。移除挥发性组分，且将所得残余物溶解于EtOAc中并用水洗涤。分离有机层，且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。用5% EtOAc/石油醚洗涤残余物，获得呈棕色固体状的硼酸酯B-53a (2.2 g)。LC/MS (条件 B-10): Rt=2.39 min。[M+H]+ C29H41BN3O4分析计算值：506.31；实测值：506.4。
实施例B53，步骤b
在N2下，向碘化物B-32a (1 g，2.329 mmol)于MeOH (15 mL)中的溶液中添加硼酸酯B-53a (1.177 g，2.329 mmol)及K2CO3 (0.966 g，6.99 mmol)，继而添加Pd(Ph3P)4 (0.135 g，0.116 mmol)，且在80℃下加热反应混合物14小时。移除挥发性组分，且将所得残余物溶解于EtOAc中并用水洗涤。分离有机层，且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。通过反相HPLC (ACN/水/NH4OAc)纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的氨基甲酸酯B-53b (170 mg)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >95%均质性指数。
实施例B53，步骤c
根据实施例B1步骤k中所述的程序制备胺B-53c的盐酸盐。
实施例B53
根据实施例B1中所述的程序制备实施例B53。HPLC (条件 B-1): >97%均质性指数。
实施例B54
根据针对实施例B53所述的程序，以胺B-53c的盐酸盐及特戊酸起始，以类似方式制备实施例B54 (三氟乙酸盐)。HPLC (条件 B-1): >97%均质性指数。LC/MS (条件 B-10): Rt=2.08 min。LC/MS: [M-H]- C40H51N6O2分析计算值：647.42；实测值：647.4。
实施例B55
根据针对实施例B53所述的程序，以溴化物B7-9a及碘化物B35-37a起始，以类似方式制备实施例B55 (三氟乙酸盐)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >96%均质性指数。LC/MS (条件 B-12): Rt=2.02 min。LC/MS: [M+H]+ C42H49F4N6O2分析计算值：745.38；实测值：745.2。
实施例B56
。
实施例B56，步骤a
在N2下，向溴化物B-10e (285 mg，0.698 mmol)于MeOH (15 mL)中的溶液中添加硼酸酯B32b-2与32b-3 (353 mg，0.698 mmol)及K2CO3 (193 mg，1.396 mmol)，继而添加Pd(Ph3P)4 (40.3 mg，0.035 mmol)。在80℃下加热反应混合物14小时。移除挥发性组分，且将所得残余物溶解于EtOAc中并用水洗涤。分离有机层，且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。通过反相HPLC (ACN/水/NH4OAc)纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的氨基甲酸酯B-56a (245 mg)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >95%均质性指数。
实施例B56，步骤c
根据实施例B1步骤k中所述的程序制备胺B-56b的盐酸盐。
实施例B56
根据实施例B1中所述的程序制备实施例B56。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >99%均质性指数。
实施例B57
。
实施例B57，步骤a
在N2下，向硼酸酯B-10f (2 g，4.39 mmol)于MeOH (5 mL)中的溶液中添加2,5-二溴噻吩(1.063 g，4.39 mmol)及K2CO3 (1.821 g，13.18 mmol)，继而添加Pd(Ph3P)4 (0.254 g，0.220 mmol)，且在80℃下加热反应混合物14小时。移除挥发性组分，且将所得残余物溶解于EtOAc中并用水洗涤。分离有机层，且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。通过Combiflash Isco (硅胶，24 g，Redisep，EtOAc/石油醚，25:75)纯化粗物质，获得呈黄色固体状的氨基甲酸酯B-57a (750 mg)。
实施例B57，步骤b-1及b-2
在N2下，向氨基甲酸酯B-57a (600 mg，1.223 mmol)于1,4-二氧杂环己烷(20 mL)中的溶液中添加联硼酸频哪醇酯(652 mg，2.57 mmol)及K2CO3 (516 mg，5.26 mmol)，继而添加Pd(Ph3P)4 (70.7 mg，0.061 mmol)。在微波条件下加热反应混合物至90℃，维持12小时。移除挥发性组分，且将所得残余物溶解于EtOAc中并用水洗涤。分离有机层，且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。用5% EtOAc/石油醚洗涤残余物，获得硼酸酯B57b-1 (21%)与硼酸B57b-2的混合物(840 mg)。B57b-1：LC/MS (条件 B-10): Rt=2.32 min。[M+H]+ C29H41BN3O4S分析计算值：538.28；实测值：538.3。B57b-2：Rt=1.67 min。[M+H]+ C23H31BN3O4S分析计算值：456.21；实测值：456.2。
实施例B57，步骤c
在N2下，向硼酸酯B57b-1与硼酸B57b-2的混合物(850 mg，1.581 mmol)于MeOH (15 mL)中的溶液中添加碘化物B-1i (600 mg，1.581 mmol)及K2CO3 (437 mg，3.16 mmol)，继而添加Pd(Ph3P)4 (91 mg，0.079 mmol)。在80℃下加热反应混合物14小时。接着移除挥发性组分，且将所得残余物溶解于EtOAc中并用水洗涤。分离有机层，且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。通过反相HPLC (ACN/水/NH4OAc)纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的B-57c (120 mg)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >95%均质性指数。
实施例B57，步骤d
根据实施例B1步骤k中所述的程序制备胺B-57d的盐酸盐。
实施例B57
根据实施例B1中所述的程序制备实施例B57。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >99%均质性指数。
实施例B58
。
实施例B58，步骤a
在N2下，向硼酸酯B-10f (2 g，4.39 mmol)、碘化物B-32a (1.885 g，4.39 mmol)及K2CO3 (1.821 g，13.18 mmol)于MeOH (25 mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4 (0.254 g，0.220 mmol)。在80℃下加热反应混合物过夜。经硅藻土(Celite®)过滤反应混合物，且用EtOAc洗涤。浓缩滤液，且将残余物再溶解于EtOAc中，用水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层且浓缩。通过Combiflash Isco (硅胶，40 g，2.5% MeOH/CHCl3)及反相HPLC (ACN/水/NH4OAc)纯化粗物质，得到呈浅黄色固体状的氨基甲酸酯B-58a (225 mg)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >96%均质性指数。
实施例B58，步骤b
根据实施例B1步骤k中所述的程序制备胺B-58b的盐酸盐。
实施例B58
根据实施例B1中所述的程序制备实施例B58。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >98%均质性指数。
实施例B58A
根据实施例B1中所述的程序制备实施例B58A (三氟乙酸盐)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >96%均质性指数。LC/MS (条件 B-17): Rt=2.40 min。LC/MS: [M+H]+ C46H63F4N6O4分析计算值：839.48；实测值：839.4。
实施例B58B
根据实施例B5B中所述的程序制备实施例B58B (三氟乙酸盐)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >98%均质性指数。LC/MS (条件 B-18): Rt=2.06 min。LC/MS: [M-H]- C46H57F4N6O4分析计算值：833.45；实测值：833.2。
实施例B59
。
实施例B59，步骤a
在N2下，向碘化物B-1i (1 g，2.64 mmol)于DMF (20 mL)中的溶液中添加DIPEA (3.22 mL，18.46 mmol)，继而添加三甲基甲硅烷基乙炔(3.70 mL，26.4 mmol)、CuI (0.100 g，0.527 mmol)及Pd(PPh3)2Cl2 (0.555 g，0.791 mmol)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，且在90℃下加热12小时。接着浓缩反应混合物。用EtOAc稀释残余物且经硅藻土(Celite®)过滤。用水、饱和NH4Cl及盐水洗涤滤液。经Na2SO4干燥有机层且浓缩。通过Combiflash Isco (硅胶，40 g，Redisep，20% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到呈棕色固体状的三甲基甲硅烷基炔烃B-59a (720 mg)。
实施例B59，步骤b
将三甲基甲硅烷基炔烃B-59a (660 mg，1.888 mmol)及2,5-二碘苯-1,4-二醇(342 mg，0.944 mmol)于DMF (20 mL)中的溶液用N2净化5分钟。接着添加TEA (0.790 mL，5.66 mmol)、CuI (36.0 mg，0.189 mmol)及Pd(PPh3)2Cl2 (133 mg，0.189 mmol)，且加热反应混合物至70℃，继而添加TBAF (1 M，于THF中) (1.888 mL，1.888 mmol)，且在70℃下搅拌反应混合物过夜。移除溶剂。将残余物溶解于EtOAc中，且经硅藻土(Celite®)过滤。用水、10% NaHCO3及盐水洗涤滤液。经Na2SO4干燥有机层且浓缩。通过Combiflash Isco (硅胶，24 g，Redisep，2% MeOH/CHCl3)及反相HPLC (ACN/水/NH4OAc)纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的氨基甲酸酯B-59b (190 mg)。HPLC (条件 B-7): >92%均质性指数。
实施例B59，步骤c
根据实施例B1步骤k中所述的程序制备胺B-59c的盐酸盐。
实施例B59
根据实施例B1中所述的程序制备实施例B59。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >92%均质性指数。
实施例B60
。
实施例B60，步骤a
向三甲基甲硅烷基炔烃B-59a (0.5 g，1.430 mmol)及1,4-二碘苯(0.236 g，0.715 mmol)于DMF (15 mL)中的经搅拌溶液中添加TEA (0.598 mL，4.29 mmol)及CuI (0.027 g，0.143 mmol)。用N2净化反应混合物30分钟，且添加Pd(PPh3)2Cl2 (0.100 g，0.143 mmol)。接着加热反应混合物至70℃，继而添加TBAF (1 M，于THF中) (0.374 g，1.430 mmol)，且在70℃下搅拌反应混合物12小时。用EtOAc稀释残余物且经硅藻土(Celite®)过滤。用水、饱和NH4Cl及盐水洗涤滤液。经Na2SO4干燥有机层且浓缩。通过反相HPLC (ACN/水/NH4OAc)纯化粗物质，得到呈浅黄色固体状的氨基甲酸酯B-60a (0.12 g)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >95%均质性指数。
实施例B60，步骤b
根据实施例B1步骤k中所述的程序制备胺B-60b的盐酸盐。
实施例B60
根据实施例B1中所述的程序制备实施例B60。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >95%均质性指数。
实施例B61
。
实施例B61，步骤a
向溴化物B-10e (1.5 g，3.67 mmol)于DMF (10 mL)中的溶液中依序添加CuI (0.140 g，0.735 mmol)、DIPEA (4.49 mL，25.7 mmol)。用N2净化反应混合物20分钟。接着依序添加三甲基甲硅烷基乙炔(5.15 mL，36.7 mmol)、PdCl2(TPP)2 (770 mg，1.09 mmol)。在90℃下加热反应混合物12小时。用EtOAc稀释反应物，且用饱和NH4Cl及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤且蒸发。通过快速层析(硅胶，60-120，20% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到呈黄色固体状的三甲基甲硅烷基炔烃B-61a (0.7 g)。
实施例B61，步骤b
向5-溴-2-碘苯酚(0.48 g，1.64 mmol)及三甲基甲硅烷基炔烃B-61a (0.7 g，1.64 mmol)于乙酸异丙酯(10 mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2 (7.63 mg，0.03 mmol)及TPP (0.029 g，0.060 mmol)，继而添加CuI (1.24 mg，0.060 mmol)。用N2净化反应混合物20分钟，接着添加DIPEA (1.51 mL，8.2 mmol)。接着加热反应混合物至60℃，继而添加TBAF (1 M，于THF中) (1.64 mL，1.64 mmol)，且在60℃下搅拌反应混合物8小时。接着用水淬灭反应物且用EtOAc稀释。用饱和NH4Cl洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。通过Combiflash Isco (硅胶，40 g，Redisep，40% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到呈浅黄色固体状的溴化物B-61b (0.5 g)。
实施例B61，步骤c
向溴化物B-61b (0.5 g，1.907 mmol)及联硼酸频哪醇酯(0.7363 g，1.43 mmol)于1,4-二氧杂环己烷(15 mL)中的溶液中添加KOAc (0.28 g，2.86 mmol)，且用N2净化反应混合物20分钟。添加PdCl2(dppf) (0.035 g，0.045 mmol)，且在100℃下加热反应混合物12小时。冷却至室温后，使反应混合物通过硅藻土(Celite®)且蒸发。将所得残余物溶解于EtOAc中，且用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过Combiflash Isco (中性Al2O3，40 g，Redisep，15% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到呈黄色固体状的硼酸酯B-61c (0.38 g)。
实施例B61，步骤d
在N2下，向硼酸酯B-61c (0.38 g，0.66 mmol)及碘化物B-1i (0.22 g，0.66 mmol)于甲苯(5 mL)及EtOH (5 mL)及水(5 mL)中的经搅拌溶液中添加Na2CO3 (0.17 g，1.75 mmol)。接着添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.0480 g，0.058 mmol)，且在85℃下加热反应混合物12小时。接着用EtOAc稀释反应物，且用盐水洗涤，经硅藻土(Celite®)过滤并用EtOAc洗涤。蒸发经合并的滤液。通过Combiflash Isco (硅胶，40 g，Redisep，40% EtOAc/石油醚)纯化所得粗物质，得到呈棕色固体状的氨基甲酸酯B-61d (0.4 g)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >97%均质性指数。
实施例B61，步骤e
根据实施例B1步骤k中所述的程序制备胺B-61e的盐酸盐。
实施例B61
根据实施例B1中所述的程序制备实施例B61。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >94%均质性指数。
实施例B62-63
根据针对实施例B61所述的程序，自胺B-61e及适当酸，以类似方式制备实施例B62-63 (三氟乙酸盐)。
实施例B64
。
实施例B64，步骤a
将溴化物B7-9a (1 g，2.250 mmol)于1,4-二氧杂环己烷(20 mL)中的溶液用N2净化5分钟。接着添加联硼酸频哪醇酯(0.571 g，2.250 mmol)，继而添加KOAc (0.663 g，6.75 mmol)及PdCl2(dppf) (0.082 g，0.113 mmol)。接着在100℃下加热反应混合物24小时。移除挥发性组分，且将所得粗物质溶解于EtOAc及水中，且经硅藻土(Celite®)过滤。收集滤液，且分离水层。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥且浓缩。用石油醚洗涤所得残余物，获得硼酸酯B-64a (443 mg)。LC/MS (条件 B-10): Rt=2.19 min。LC/MS: [M+H]+ C28H39BN3O4分析计算值：492.3；实测值：492.2。
实施例B64，步骤b
将碘化物B7-9c (300 mg，0.675 mmol)及硼酸酯B-64a (398 mg，0.810 mmol)于MeOH (25 mL)中的溶液用N2净化10分钟。接着依序添加K2CO3 (280 mg，2.025 mmol)、Pd(Ph3P)4 (78 mg，0.068 mmol)。在85℃下搅拌反应混合物过夜。移除挥发性组分，且将所得粗物质溶解于EtOAc、水中，且经硅藻土(Celite®)过滤。用盐水洗涤滤液，经Na2SO4干燥且浓缩。通过快速层析(硅胶60-120，3-5% MeOH/DCM)及反相HPLC (ACN/水/NH4OAc)纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的氨基甲酸酯B-64b (42 mg)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >91%均质性指数。
实施例B64，步骤c
根据实施例B1步骤k中所述的程序制备胺64c的盐酸盐。
实施例B64
根据实施例B1中所述的程序制备实施例B64 (16 mg)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >95%均质性指数。
实施例B65
。
实施例B65，步骤a-1及a-2
在N2下，向三甲基甲硅烷基炔烃B-59a (0.5 g，1.430 mmol)及2,6-二溴萘(0.409 g，1.430 mmol)于DMF (10 mL)中的经搅拌溶液中添加CuI (0.054 g，0.286 mmol)、TEA (0.598 mL，4.29 mmol)。接着添加Pd(PPh3)2Cl2 (0.301 g，0.429 mmol)，且加热反应混合物至70℃。接着添加TBAF (1 M，于THF中) (0.374 g，1.430 mmol)，且在70℃下搅拌反应混合物12小时。接着用EtOAc稀释反应混合物，且用饱和NH4Cl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。通过反相HPLC (ACN/水/NH4OAc)纯化粗物质，得到呈浅黄色固体状的氨基甲酸酯B65a-1的游离碱(0.08 g)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >96%均质性指数。　
还分离得到呈浅黄色固体状的氨基甲酸酯B65a-2 (0.02 g，0.036 mmol，2.53%)。
实施例B65，步骤b
根据实施例B1步骤k中所述的程序制备胺B-65b的盐酸盐(0.07 g)。
实施例B65
根据实施例B1中所述的程序制备实施例B65 (0.038 g)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >97%均质性指数。
实施例B66
。
实施例B66，步骤a
根据实施例B1步骤k中所述的程序制备胺B-66a的盐酸盐(0.017 g)。
实施例B66
根据实施例B1中所述的程序制备实施例B66 (0.010 g)。HPLC (条件 B-1 及 B-5): >98%均质性指数。
实施例B67
。
实施例B67，步骤a
在0℃下，将HATU (1.658 g，4.36 mmol)添加至4-碘苯-1,2-二胺(1.021 g，4.36 mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(1-甲基环丙基)乙酸(1 g，4.36 mmol)及DIPEA (1.524 mL，8.72 mmol)于DMF (20 mL)中的经搅拌溶液中，且在室温下搅拌过夜。将水(50 mL)添加至反应混合物中且用EtOAc (50 mL)萃取。用水(50 mL)、10% NaHCO3溶液(50 mL)及盐水(50 mL)洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的(S)-(2-((2-氨基-4-碘苯基)氨基)-1-(1-甲基环丙基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.9 g，4.27 mmol)与(S)-(2-((2-氨基-5-碘苯基)氨基)-1-(1-甲基环丙基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的粗混合物。LC/MS (条件 B-13): Rt=2.03 min。LC/MS: [M+H]+ C17H25IN3O3分析计算值：446.09；实测值：446.0。将(S)-(2-((2-氨基-4-碘苯基)氨基)-1-(1-甲基环丙基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.9 g，4.27 mmol)与(S)-(2-((2-氨基-5-碘苯基)氨基)-1-(1-甲基环丙基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的粗混合物溶解于AcOH (20 mL)中，且在65℃下加热过夜。在减压下移除AcOH；用EtOAc (100 mL)溶解所得粗残余物，且用10% NaOH溶液中和。分离有机层，且再次用EtOAc (100 mL)萃取水层。用水(200 mL)及盐水(100 mL)洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过Combiflash Isco (硅胶，40 g，Redisep，25% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到呈棕色固体状的氨基甲酸酯B-67a (1.25 g)。
实施例B67，步骤b
使氮气吹扫通过氨基甲酸酯B-67a (900 mg，2.106 mmol)及Pd(TPP)4 (243 mg，0.211 mmol)的溶液，持续5分钟。添加双(三甲基甲锡烷基)乙炔(370 mg，1.053 mmol)，接着在90℃下于密封管中加热反应混合物过夜。经硅藻土垫过滤反应混合物，且用EtOAc (100 mL)洗涤滤饼。用水(2×100 mL)及盐水(50 mL)洗涤滤液。经Na2SO4干燥有机层且在减压下浓缩。通过Combiflash Isco (硅胶，40 g，Redisep，3.5% MeOH/CHCl3)、继而通过手性SFC (CO2/含0.5%二乙胺的MeOH)纯化残余物，得到呈棕色固体状的氨基甲酸酯B-67b (230 mg)。
实施例B67，步骤c
在0℃下，将HCl/MeOH (4 N) (5 mL，0.128 mmol)添加至氨基甲酸酯B-67b (80 mg，0.128 mmol)于MeOH (2 mL)中的溶液中，且在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物且与DCM (3×10 mL)一起共蒸发，得到呈棕色固体状的胺B-67c的盐酸盐(73.0 mg)。
实施例B67
在0℃下，将HATU (100 mg，0.262 mmol)添加至胺B-67c (4HCl) (73 mg，0.128 mmol)、4,4-二氟环己烷甲酸(44.1 mg，0.269 mmol)及DIPEA (0.089 mL，0.512 mmol)于DMF (3 mL)中的溶液中，且在室温下搅拌2小时。用EtOAc (2×20 mL)稀释反应混合物，用饱和NH4Cl溶液(20 mL)、10% NaHCO3溶液(20 mL)、水(20 mL)及盐水(20 mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层且在减压下浓缩。通过制备型HPLC (ACN/水/TFA)纯化粗物质，得到呈白色固体状的实施例B-67的三氟乙酸盐(50 mg)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >98%均质性指数。
实施例B68
根据实施例B-67中所述的程序制备实施例B-68 (三氟乙酸盐)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >98%均质性指数。LC/MS (条件 B-19): Rt=2.00 min。LC/MS: [M+H]+ C40H53N6O4分析计算值：681.41；实测值：681.1。
实施例B69
在0℃下，向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(75 mg，0.124 mmol)中添加含3-羟基-2,2,3-三甲基丁酸(38.2 mg，0.261 mmol)的DMF (3 mL)，继而添加DIPEA (0.174 mL，0.996 mmol)。接着添加HATU (97 mg，0.255 mmol)，且自0℃至室温搅拌6小时。将粗物质溶解于EtOAc (50 mL)中，用饱和NH4Cl (25 mL)、10% NaHCO3 (25 mL)、盐水(25 mL)洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过反相HPLC (ACN/水/TFA)纯化粗物质，得到呈白色固体状的实施例B-69的三氟乙酸盐(30 mg)。HPLC (条件 B-1 及 B-2): >97%均质性指数。
实施例B70-72
。
实施例B70 (非对映异构体-1)
。
实施例B71 (非对映异构体-2)
。
实施例B72 (非对映异构体-3)
根据实施例B-69中所述的程序制备实施例B-70-72。通过反相HPLC (ACN/水/TFA)纯化粗物质，得到实施例B-70的三氟乙酸盐(15.3 mg，白色固体，非对映异构体-1)及实施例B-72 (19.6 mg，白色固体，非对映异构体-3)。通过SFC (CO2/含0.3%二乙胺的MeOH)再纯化不纯的实施例B-71 (84 mg，三氟乙酸盐，非对映异构体-2)，得到实施例B-71的游离碱(32.88 mg，白色固体)。实施例B-70 (非对映异构体-1)：LC (条件 B-1 及 B-2): >96%均质性指数。LC/MS (条件 B-15): Rt=1.90 min。LC/MS: [M-H]- C44H55N6O4分析计算值：731.44；实测值：731.2。实施例B-71 (非对映异构体-2)：LC (条件 B-1 及 B-2): >98%均质性指数。LC/MS (条件 B-15): Rt=1.92 min。LC/MS: [M-H]- C44H55N6O4分析计算值：731.44；实测值：731.2。实施例B-72 (非对映异构体-3)：LC (条件 B-1 及 B-2): >97%均质性指数。LC/MS (条件 B-15): Rt=1.91 min。LC/MS: [M-H]- C44H55N6O4分析计算值：731.44；实测值：731.2。
实施例B73-75
。
实施例B73 (非对映异构体-1)
。
实施例B74 (非对映异构体-2)
。
实施例B75 (非对映异构体-3)
根据实施例B-69中所述的程序制备实施例B-73-75。通过反相HPLC (NH4OAc/乙腈/水)纯化粗物质，得到三种非对映异构体的混合物。通过SFC (CO2/含0.3%二乙胺的MeOH)再纯化这三种非对映异构体，得到实施例B-73 (非对映异构体-1，15 mg，灰白色固体，游离碱)、实施例B-74 (非对映异构体-2，25 mg，灰白色固体，游离碱)及实施例B-75 (非对映异构体-3，10 mg，灰白色固体，游离碱)。实施例B-73 (非对映异构体-1)：LC (条件 B-1 及 B-2): >97%均质性指数。LC/MS (条件 B-19): Rt=1.97 min。LC/MS: [M-H]- C40H51N6O4分析计算值：679.41；实测值：678.9。实施例B-74 (非对映异构体-2)：LC (条件 B-1 及 B-2): >96%均质性指数。LC/MS (条件 B-19): Rt=1.95 min。LC/MS: [M+H]+ C40H53N6O4分析计算值：681.41；实测值：680.9。实施例B-75 (非对映异构体-3)：LC (条件 B-1 及 B-2): >98%均质性指数。
实施例B76-78
。
实施例B76 (非对映异构体-1)
。
实施例B77 (非对映异构体-2)
。
实施例B78 (非对映异构体-3)
根据实施例B-69中所述的程序制备实施例B-76-78。通过反相HPLC (NH4OAc/乙腈/水)纯化粗物质，得到三种非对映异构体的混合物。通过正相手性HPLC再纯化这三种非对映异构体，得到实施例B-76 (非对映异构体-1，25 mg，浅黄色固体，游离碱)、实施例B-77 (非对映异构体-2，30 mg，白色固体，乙酸盐)及实施例B-78 (非对映异构体-3，40 mg，浅黄色固体，乙酸盐)。实施例B-76 (非对映异构体-1)：LC (条件 B-1 及 B-2): >98%均质性指数。LC/MS (条件 B-19): Rt=2.03 min。LC/MS: [M-H]- C40H55N6O4分析计算值：683.44；实测值：682.9。实施例B-77 (非对映异构体-2)：LC (条件 B-1 及 B-2): >98%均质性指数。LC/MS (条件 B-24): Rt=1.40 min。LC/MS: [M-H]- C40H55N6O4分析计算值：683.44；实测值：683.4。实施例B-78 (非对映异构体-3)：LC (条件 B-1 及 B-2): >96%均质性指数。LC/MS (条件 B-19): Rt=2.03 min。LC/MS: [M+H]+ C40H57N6O4分析计算值：685.44；实测值：685.0。
实施例B79-81
。
实施例B79 (非对映异构体-1)
。
实施例B80 (非对映异构体-2)
。
实施例B81 (非对映异构体-3)
根据实施例B-69中所述的程序制备实施例B79-81。通过反相HPLC (TFA/乙腈/水)纯化粗物质，得到三种非对映异构体的混合物。通过SFC (CO2/含0.3%二乙胺的MeOH)再纯化这三种非对映异构体，得到实施例B-79 (22 mg，非对映异构体-1，三氟乙酸盐)、实施例B-80 (42 mg，非对映异构体-2，三氟乙酸盐)及含有二乙胺的不纯实施例B-81 (67 mg，非对映异构体-3，三氟乙酸盐)。因此，将不纯实施例B-81 (非对映异构体-3)溶解于EtOAc (50 mL)中，且用10% NaHCO3 (25 mL)、盐水(25 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。使粗物质冻干(乙腈及水)，得到实施例B-81 (15 mg，非对映异构体-3，游离碱)。实施例B-79 (非对映异构体-1)：LC (条件 B-1 及 B-2): >98%均质性指数。LC/MS (条件 B-12): Rt=1.95 min。LC/MS: [M+H]+ C40H53N6O2分析计算值：649.42；实测值：649.1。实施例B-80 (非对映异构体-2)：LC (条件 B-1 及 B-2): >98%均质性指数。LC/MS (条件 B-12): Rt=1.99 min。LC/MS: [M+H]+ C40H53N6O2分析计算值：649.42；实测值：649.1。实施例B-81 (非对映异构体-3)：LC (条件 B-1 及 B-2): >94%均质性指数。LC/MS (条件 B-12): Rt=2.10 min。LC/MS: [M+H]+ C40H53N6O2分析计算值：649.42；实测值：649.1。
实施例B82-83
。
实施例B82
。
实施例B83
向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐(90 mg，0.149 mmol)中添加含2-环戊基-2-甲基丙酸(49.0 mg，0.314 mmol)的DCM:DMF (1:1，4 mL)。接着在0℃下添加DIPEA (0.209 mL，1.195 mmol)，继而添加HATU (116 mg，0.306 mmol)。自0℃至室温搅拌反应混合物7小时。用饱和NH4Cl (25 mL)淬灭反应混合物，且用EtOAc (50 mL)萃取粗物质。分离有机层，且用10% NaHCO3 (25 mL)、盐水(25 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。通过反相HPLC (ACN/水/TFA)纯化粗物质，得到实施例B-82的三氟乙酸盐(38 mg)及实施例B-83的三氟乙酸盐(17 mg)。实施例B-82：LC (条件 B-1 及 B-2): >93%均质性指数。LC/MS (条件 B-18): Rt=2.61 min。LC/MS: [M-H]- C46H63N6O2分析计算值：731.51；实测值：731.4。实施例B-83：LC (条件 B-1 及 B-2): >95%均质性指数。LC/MS (条件 B-18): Rt=2.24 min。LC/MS: [M+H]+ C42H61N8O分析计算值：693.49；实测值：693.4。
实施例B84-85
。
实施例B84
。
实施例B85
根据实施例B-82-83中所述的程序制备实施例B-84 (12 mg，三氟乙酸盐)及实施例B-85 (6 mg，三氟乙酸盐)。实施例B-84：LC (条件 B-1 及 B-2): >97%均质性指数。LC/MS (条件 B-12): Rt=1.84 min。LC/MS: [M+H]+ C48H65N6O6分析计算值：821.49；实测值：821.2。实施例B-85：LC (条件 B-1 及 B-2): >97%均质性指数。LC/MS (条件 B-12): Rt=1.74 min。LC/MS: [M+H]+ C43H61N8O3分析计算值：737.47；实测值：737.1。
实施例B86-87
。
实施例B86
。
实施例B87
根据实施例B-82-83中所述的程序制备实施例B-86 (30 mg，三氟乙酸盐)及实施例B-87 (5 mg，三氟乙酸盐)。实施例B-86：LC (条件 B-1 及 B-2): >97%均质性指数。LC/MS (条件 B-13): Rt=2.40 min。LC/MS: [M-H]- C48H63N6O2分析计算值：755.51；实测值：755.4。实施例B-87：LC (条件 B-2): >92%均质性指数。LC/MS (条件 B-13): Rt=2.06 min。LC/MS: [M]+ C43H61N8O分析计算值：705.50；实测值：705.4。
实施例B88-89
。
实施例B88
。
实施例B89
根据实施例B-82-83中所述的程序制备实施例B-88 (18 mg，游离碱)及实施例B-89 (2 mg，游离碱)。实施例B-88：LC (条件 B-1 及 B-2): >96%均质性指数。LC/MS (条件 B-27): Rt=1.80 min。LC/MS: [M+H]+ C42H61N6O2分析计算值：681.48；实测值：681.6。实施例B-89：LC (条件 B-1 及 B-2): >97%均质性指数。LC/MS (条件 B-27): Rt=1.56 min。LC/MS: [M+H]+ C40H59N8O分析计算值：667.94；实测值：668.4。
实施例B90-147
根据针对实施例B-69所述的程序，以(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双(2,2-二甲基丙-1-胺)四盐酸盐及适当酸起始，以类似方式制备实施例B-90-147。
实施例B148
在0℃下，将HATU (61.3 mg，0.161 mmol)添加至(1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))双((1-甲基环丙基)甲胺)四盐酸盐(48 mg，0.080 mmol)、3-羟基-2,2,3-三甲基丁酸(29.3 mg，0.201 mmol)及DIPEA (0.056 mL，0.321 mmol)于DMF (2 mL)中的搅拌溶液中，且在室温下搅拌反应混合物2小时。用EtOAc (40 mL)稀释反应混合物，用饱和NH4Cl溶液(20 mL)、10% NaHCO3溶液(20 mL)、水(20 mL)及盐水(20 mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层且在减压下浓缩。通过制备型HPLC (ACN/水/TFA)纯化粗物质，得到呈白色固体状的实施例B-148的三氟乙酸盐(17.5 mg)。LC (条件 B-1 及 B-2): >98%均质性指数。LC/MS (条件 B-19): Rt=2.06 min。LC/MS: [M+H]+ C42H57N6O4分析计算值：709.44；实测值：708.9。
实施例B149
根据实施例B-148中所述的程序制备实施例B-149 (23 mg，三氟乙酸盐)。LC (条件 B-1 及 B-2): >93%均质性指数。LC/MS (条件 B-26): Rt=1.54 min。LC/MS: [M+H]+ C42H53N6O4分析计算值：705.41；实测值：704.9。
中间体酸的制备：
Cap-1：1-甲氧基环丁烷甲酸
通过遵循Organometallics, 6 (10), 2079-85; 1987中所述的程序制备Cap-1。
Cap-2：4-氟双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
通过遵循Journal of Organic Chemistry, 57 　(10), 2850-5, 1992中所述的程序制备Cap-2。
Cap-3：1-(氟甲基)环丙烷甲酸
将纯三氟化(二乙基氨基)硫(419 mg，2.60 mmol)添加至1-(羟基甲基)环丙烷甲酸乙酯(288 mg，2 mmol)于DCM中的冷(-78℃)的经搅拌溶液中，且使混合物升温至室温并在室温下搅拌过夜。冷却反应混合物且用冰冷饱和NaHCO3淬灭。分离有机层，且用1 N HCl、水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发DCM，得到淡棕色油状物(258 mg)，将其溶解于THF及MeOH中且用含水合氢氧化锂(126 mg，3.00 mmol)的水处理。在室温下搅拌均质混合物过夜，接着酸化且用乙醚萃取，得到呈淡棕色油状的Cap-3。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.53 (d, J=46.9 Hz, 2 H), 1.51-1.45 (m, 2 H), 1.13-1.07 (m, 2 H)。
Cap-4：3-氟-2,2-二甲基丙酸
在封盖小瓶中，将3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.264 g，2 mmol)及三氟化[双(2-甲氧基乙基)氨基]硫(0.531 g，2.400 mmol)的纯的经搅拌混合物在70℃下加热18小时。冷却反应混合物并用冰淬灭，且添加DCM。用1 N HCl、水、盐水洗涤有机层且干燥(MgSO4)。蒸发DCM，得到淡棕色油状物(258 mg)，将其溶解于THF及MeOH中且用含水合氢氧化锂(0.126 g，3.00 mmol)的水处理。在室温下搅拌均质混合物过夜，且用1 N HCl酸化并用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤且干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到呈淡棕色油状的Cap-4：1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.43 (d, J=47.1 Hz, 2 H), 1.28 (d, J=1.0 Hz, 6 H)。
Cap-5：4,4-二氟-1-甲基环己烷甲酸
在氮气下，将正丁基锂溶液(1.250 mL，2.000 mmol)添加至二异丙胺(0.283 mL，2.000 mmol)于THF中的冷(-78℃)溶液中，且在-78℃下搅拌混合物1小时。在-78℃下添加4,4-二氟环己烷甲酸乙酯(192 mg，1 mmol)于THF (1 mL)中的溶液。在-78℃下搅拌反应混合物1小时，接着经2小时逐渐升温至-20℃。接着在-78℃下添加纯碘甲烷(0.138 mL，2.200 mmol)，且使混合物升温至室温并在室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl淬灭反应物并用EtOAc萃取，且用水、盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到呈淡棕色油状的4,4-二氟-1-甲基环己烷甲酸乙酯(222 mg)，将其溶解于EtOH中且添加KOH (112 mg，2.000 mmol)于水(2.00 mL)中的溶液。加热反应混合物至回流过夜，接着冷却且酸化并用EtOAc萃取，得到呈淡棕色固体状的Cap-5。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 2.26-2.17 (m, 2 H), 2.07-1.95 (m, 2 H), 1.94-1.83 (m, 2 H), 1.63-1.54 (m, 2 H), 1.31 (s, 3 H)。
Cap-6：4,4-二氟-1-(羟基甲基)环己烷甲酸
在N2下，将丁基锂溶液(2.000 mL，2.80 mmol)添加至二异丙胺(0.396 mL，2.80 mmol)于THF (5 mL)中的冷(-78℃)溶液中，且在-78℃下搅拌混合物1小时。在-78℃下添加4,4-二氟环己烷甲酸乙酯(384 mg，2 mmol)于THF (2 mL)中的溶液，且搅拌混合物1小时，接着经2小时逐渐升温至-20℃，接着再冷却至-78℃。添加纯((氯甲氧基)甲基)苯(0.226 mL，2.200 mmol)，且使混合物经2小时升温至室温。用饱和NH4Cl淬灭反应物，且用EtOAc萃取并用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到淡黄色油状物，通过硅胶FCC (1:1 DCM-己烷)纯化该油状物，得到呈无色油状的1-((苄氧基)甲基)-4,4-二氟环己烷甲酸酯。
将纯甲磺酸(1.102 mL，16.97 mmol)添加至1-((苄氧基)甲基)-4,4-二氟环己烷甲酸乙酯(106 mg，0.339 mmol)于DCM (2 mL)中的经搅拌溶液中，且在室温下搅拌混合物2小时。用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤反应混合物且干燥(MgSO4)，得到呈油状的4,4-二氟-1-(羟基甲基)环己烷甲酸乙酯。
将1 N NaOH (0.994 mL，0.994 mmol)添加至4,4-二氟-1-(羟基甲基)环己烷甲酸乙酯(73.6 mg，0.331 mmol)于THF (1 mL)及MeOH (1 mL)中的溶液中，且在室温下搅拌混合物3-4小时。酸化反应混合物，且用EtOAC萃取，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到呈米色固体状的Cap-6。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.74 (s, 2 H), 2.30-2.20 (m, J=13.3 Hz, 2 H), 2.13-1.85 (m, 4 H), 1.71-1.60 (m, 2 H)。
Cap-7：4,4-二氟-1-(氟甲基)环己烷甲酸
将Deoxo-Fluor® (196 mg，0.887 mmol)及4,4-二氟-1-(羟基甲基)环己烷甲酸乙酯(98.6 mg，0.444 mmol)的纯的经搅拌混合物在70℃下加热过夜。冷却反应物至室温并用冰淬灭，且用DCM萃取，用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤且干燥(MgSO4)。蒸发DCM，得到淡棕色油状物，通过硅胶FCC (1:3己烷:DCM)纯化该油状物，得到呈透明油状的4,4-二氟-1-(氟甲基)环己烷甲酸乙酯。
将1 N NaOH (0.994 mL，0.994 mmol)添加至4,4-二氟-1-(氟甲基)环己烷甲酸乙酯(73.6 mg，0.331 mmol)于THF (1 mL)及MeOH (1 ml)中的溶液中，且在室温下搅拌混合物3-4小时。酸化反应混合物，且用EtOAC萃取，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到呈米色固体状的Cap-7。
Cap-8：4,4-二氟-1-(甲氧基甲基)环己烷甲酸
将NaH (60%，29.4 mg，0.736 mmol)添加至4,4-二氟-1-(羟基甲基)环己烷甲酸乙酯(109 mg，0.490 mmol)于THF (2 mL)中的冷(0℃)溶液中，且使混合物经30分钟升温至室温。接着添加纯硫酸二甲酯(0.070 mL，0.736 mmol)，且在室温下搅拌混合物过夜。用TEA淬灭过量Me2SO4，用1 N HCl酸化且用EtOAc萃取，得到淡棕色油状物，通过硅胶FCC (DCM)纯化该油状物，得到呈透明油状的4,4-二氟-1-(甲氧基甲基)环己烷甲酸乙酯(47 mg)。如针对Cap-7合成所述使乙酯皂化(1 N NaOH，MeOH-THF)，得到呈白色固体状的Cap-8：
。
Cap-9：4,4-二氟-1-羟基环己烷甲酸
Cap-10：4,4-二氟-1-甲氧基环己烷甲酸
在氮气下，将丁基锂溶液(1.600 mL，4.00 mmol)添加至二异丙胺(0.565 mL，4.00 mmol)于THF (5 mL)中的冷(-78℃)溶液中，且在-78℃下搅拌混合物1小时。在-78℃下添加4,4-二氟环己烷甲酸乙酯(384 mg，2 mmol)于THF (2 mL)中的溶液，且搅拌混合物1小时。使混合物经2小时逐渐升温至-20℃，接着再冷却至-78℃，且连接至氧气球并在-78℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加饱和NaHSO3溶液(5 mL)，且使其升温至室温并在室温下搅拌过夜。用乙醚稀释反应混合物，且分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到淡黄色油状物，通过硅胶FCC (DCM)纯化该油状物，得到呈无色油状的4,4-二氟-1-羟基-环己烷甲酸乙酯(143 mg)。
将1 N NaOH (0.382 mL，0.382 mmol)添加至4,4-二氟-1-羟基环己烷甲酸乙酯(26.5 mg，0.127 mmol)于THF (0.5 mL)及甲醇(0.5 mL)中的溶液中，且在室温下搅拌混合物过夜。用2 N HCl酸化反应混合物，且用EtOAc萃取，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到呈白色固体状的Cap-9。
将NaH (60%，2.2当量)添加至4,4-二氟-1-羟基环己烷甲酸(1当量)于THF (2 mL)中的冷(0℃)的经搅拌溶液中，且使混合物升温至室温(30分钟)。接着在0℃下添加纯硫酸二甲酯(2.4当量)，且使混合物升温至室温并在室温下搅拌过夜。用TEA淬灭过量Me2SO4，且用1 N HCl酸化反应混合物，用乙醚萃取，得到4,4-二氟-1-甲氧基环己烷甲酸甲酯，使其皂化(1 N NaOH，THF-MeOH)，得到呈米色半固体状的Cap-10。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.36 (s, 3 H), 2.17-1.98 (m, 8 H)。
Cap-11：3,3-二氟-2,2-二甲基丙酸
将PCC (808 mg，3.75 mmol)添加至含有粉末状4Å分子筛(约 0.5 g)的3-羟基-2,2-二甲基丙酸苄酯(521 mg，2.5 mmol)于DCM (5 mL)中的溶液中，且在室温下搅拌混合物过夜。经硅胶塞过滤反应混合物且用DCM洗脱，得到呈油状的2,2-二甲基-3-氧代丙酸苄酯。
将Deoxo-Fluor® (0.789 ml，4.28 mmol)添加至2,2-二甲基-3-氧代丙酸苄酯(401 mg，1.944 mmol)于DCM (5 mL)中的溶液中，继而添加催化量的EtOH (0.034 mL，0.583 mmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜。用饱和NaHCO3淬灭反应物，且用DCM (2×)萃取混合物。用水、盐水洗涤经合并的有机层且干燥(MgSO4)，过滤并干燥，得到黄色-橙色油状物，通过硅胶FCC (2:1己烷-DCM)纯化该油状物，得到呈无色油状的3,3-二氟-2,2-二甲基丙酸苄酯(340 mg)。
将3,3-二氟-2,2-二甲基丙酸苄酯(340 mg，1.49 mmol)及10% Pd-C (42 mg，0.04 mmol)于EtOAc (20 mL)中的经搅拌悬浮液在气球压力下氢化过夜。过滤悬浮液，且蒸发滤液至干燥，得到呈白色固体状的Cap-11 (205 mg)。
Cap-12：5,5-二氟八氢并环戊二烯-2-甲酸
将NaH (60%，0.480 g)添加至2-烯丙基丙二酸二乙酯(2.002 g)于DMF (10 mL)中的冷(0℃)溶液中，且使混合物经30分钟升温至室温。接着在0℃下逐滴添加3-溴丙-1-炔(1.487 g)于DMF (3 mL)中的溶液，且使混合物升温至室温并在室温下搅拌过夜。用乙醚稀释反应混合物，接着用饱和NH4Cl淬灭，用水、盐水洗涤且干燥(Na2SO4)。通过硅胶FCC (1:1 DCM-己烷)纯化粗产物，得到呈透明油状的2-烯丙基-2-(丙-2-炔基)丙二酸二乙酯。
在N2下，将纯八羰基二钴(718 mg，2.100 mmol)添加至2-烯丙基-2-(丙-2-炔-1-基)丙二酸二乙酯(477 mg，2 mmol)于DCM (25 mL)中的经搅拌溶液中，且在室温下搅拌混合物1小时。用DCM (25 mL)稀释就地形成的烯炔-Co2(CO)6复合物，且在-78℃下于O2气球下一次性添加纯三甲胺N-氧化物(451 mg)。使反应混合物升温至室温，且在室温下搅拌过夜。蒸发反应混合物至干燥，接着通过硅胶FCC (0-3% MeOH/DCM)纯化，得到呈淡棕色油状的5-氧代-3,3a,4,5-四氢并环戊二烯-2,2(1H)-二甲酸二乙酯。
将5-氧代-3,3a,4,5-四氢并环戊二烯-2,2(1H)-二甲酸二乙酯(322 mg，1.209 mmol)及10% Pd-C (129 mg，0.121 mmol)于EtOH (40 mL)中的经搅拌悬浮液在气球压力下氢化过夜。过滤悬浮液，且蒸发滤液至干燥，得到呈透明油状的5-氧代六氢并环戊二烯-2,2(1H)-二甲酸二乙酯。
将5-氧代六氢并环戊二烯-2,2(1H)-二甲酸二乙酯(0.651 g，2.426 mmol)及6 N HCl (10 ml，60.0 mmol)的经搅拌混合物加热至回流，维持3-4小时，接着蒸发至干燥，得到呈黏性油状的5-氧代八氢并环戊二烯-2-甲酸的内型/外型混合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
将纯(溴甲基)苯(531 mg)添加至5-氧代八氢并环戊二烯-2-甲酸(435 mg)及DIPEA (0.542 mL)于乙腈(2.5 mL)及CHCl3 (2.5 mL)中的经搅拌混合物中，且在室温下搅拌混合物过夜。蒸发反应混合物至干燥且通过硅胶FCC (0-1% MeOH/DCM)纯化，得到5-氧代八氢并环戊二烯-2-甲酸苄酯，其以内型/外型异构体混合物形式分离。
将纯Deoxo-Fluor® (0.771 mL)添加至5-氧代八氢并环戊二烯-2-甲酸苄酯(450 mg)于DCM (6 mL)中的冷(0℃)溶液中，继而添加EtOH (0.031 mL)。在室温下搅拌所得微黄色溶液过夜。用饱和NaHCO3淬灭反应物，且用DCM (2×)萃取混合物。用水、盐水洗涤经合并的有机层且干燥(MgSO4)，过滤并干燥，得到黄色-橙色油状物。通过硅胶FCC (1:1己烷-DCM)纯化残余物，得到呈无色油状的5,5-二氟八氢并环戊二烯-2-甲酸苄酯的内型/外型混合物(262 mg)。
将10% Pd-C (12.53 mg)于5,5-二氟八氢并环戊二烯-2-甲酸苄酯(33 mg)于EtOAc (5 mL)中的溶液中的经搅拌悬浮液在气球压力下氢化2-3小时。过滤悬浮液且蒸发至干燥，得到呈白色半固体状的Cap-12的内型/外型异构体混合物。
Cap-13：6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-甲酸
将(溴甲基)苯(564 mg)于CHCl3 (1 mL)中的溶液添加至6-氧代螺[3.3]庚烷-2-甲酸(462 mg)及DIPEA (0.576 mL)于乙腈(2 mL)及CHCl3 (2 mL)中的经搅拌溶液中，且在室温下搅拌混合物过夜。蒸发反应混合物至干燥，接着通过硅胶FCC (1:1 DCM:己烷)纯化，得到呈透明油状的6-氧代螺[3.3]庚烷-2-甲酸苄酯。
将Deoxo-Fluor® (1.456 g)添加至6-氧代螺[3.3]庚烷-2-甲酸苄酯(0.670 g)于DCM (6 mL)中的冷(0℃)溶液中，继而添加EtOH (0.048 mL)。在室温下搅拌所得溶液过夜。用饱和NaHCO3淬灭反应物且用DCM (2×)萃取。用水、盐水洗涤经合并的有机层且干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到黄色-橙色油状物，通过硅胶FCC (1:1己烷-DCM)纯化该油状物，得到呈无色油状的6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-甲酸苄酯(619 mg)。
将10% Pd-C (40.6 mg)于6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-甲酸苄酯(203 mg)的EtOAc (10 mL)溶液中的经搅拌悬浮液在气球压力下氢化2小时。过滤悬浮液，且蒸发滤液至干燥，得到呈透明黏性油状的Cap-13。
Cap-14：8,8-二氟双环[3.2.1]辛烷-3-内型-甲酸
将2-(溴甲基)丙烯酸甲酯(531 mg)于乙腈(3 mL)中的溶液逐滴添加至1-(环戊-1-烯-1-基)吡咯烷(407 mg)于乙腈(3 mL)中的经搅拌溶液中，继而添加数滴TEA，接着加热混合物至回流，维持5小时。通过添加5% AcOH水溶液(2 mL)，继而使混合物回流0.5小时来实现亚胺离子中间体的水解。蒸发溶剂，且用乙醚萃取残余物，用1 N HCl、饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，接着干燥(Na2SO4)。蒸发乙醚，得到油状物，通过硅胶FCC (0-2% MeOH/DCM)纯化该油状物，得到呈透明油状的8-氧代双环[3.2.1]辛烷-3-内型-甲酸甲酯。
将Deoxo-Fluor® (411 mg)添加至8-氧代双环[3.2.1]辛烷-3-内型-甲酸甲酯(141 mg)于DCM (2 mL)中的冷(0℃)溶液中，继而添加EtOH (0.014 mL)。在室温下搅拌所得溶液过夜。用饱和NaHCO3淬灭反应物，且用DCM (2×)萃取混合物。用水、盐水洗涤经合并的有机层且干燥(MgSO4)，过滤并干燥，得到油状物，通过硅胶FCC (1:1己烷-DCM)纯化该油状物，得到呈无色油状的8,8-二氟双环[3.2.1]辛烷-3-内型-甲酸酯(98 mg)。
将8,8-二氟双环[3.2.1]辛烷-3-内型-甲酸甲酯(98 mg)及单水合氢氧化锂(60.4 mg)于THF (1 mL)、MeOH (1 mL)及水(1 mL)中的经搅拌溶液声波处理2小时。蒸发挥发性组分，且用2 N HCl酸化水性残余物并用EtOAc萃取，得到呈白色固体状的Cap-14。
Cap-15：8,8-二氟双环[3.2.1]辛烷-3-外型-甲酸
将甲醇钠(0.5 ml，0.250 mmol)于MeOH中的溶液添加至8,8-二氟双环[3.2.1]辛烷-3-内型-甲酸甲酯(67.7 mg)于MeOH (4 mL)中的经搅拌溶液中，且在70℃下加热混合物1小时。冷却反应物，且用5% AcOH水溶液酸化并用乙醚萃取，得到8,8-二氟双环[3.2.1]辛烷-3-外型-甲酸甲酯，如针对Cap-14合成所述使其皂化(1 N NaOH，THF-MeOH)，得到呈白色固体状的Cap-15。
CapY-1：(1R,5S,6r)-3,3-二氟双环[3.1.0]己烷-6-甲酸
经由注射泵以0.8 mL/h的速率，向苯甲酸环戊-3-烯-1-基酯(1.6 g)及乙酸铑(II)二聚体(0.225 g)于DCM (20 mL)中的溶液中添加2-重氮乙酸乙酯(3.53 mL)于20 mL DCM中的溶液。经由注射泵以0.2 mL/h的速率添加另一份纯2-重氮乙酸乙酯(4.0 mL)。添加后，浓缩反应混合物且在80 g硅胶柱上(EtOAc/己烷 0%至25%)纯化，获取产物的异构体混合物。
将上述产物溶解于5 mL THF、20 mL MeOH及30 mL 2 N NaOH中。搅拌混合物一天且部分浓缩。酸化残余物，用EtOAc (2×)萃取。用水、盐水洗涤经合并的萃取物，干燥(MgSO4)且蒸发至干燥。在冰浴中，将残余物溶解于EtOH (30 mL)中且添加SOCl2 (1 mL，13.70 mmol)。在室温下搅拌所得澄清溶液2天，移除溶剂，且在25 g硅胶柱上(MeOH/DCM 0%至25%)纯化残余物，得到产物。
向(1R,5S,6r)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(0.59 g)于DCM (20 mL)中的溶液中添加分子筛(1.5 g，粉末状)，接着分三份添加PCC (0.971 g)。在室温下搅拌反应混合物3小时，经硅胶(以硅藻土(Celite®)封顶且用5%至100% EtOAc/己烷洗脱)过滤，且浓缩，得到呈黏性油状的产物(0.5 g)。
向(1R,5S,6r)-3-氧代双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(0.5 g)于DCM (5 mL)中的溶液中添加Deoxo-Fluor® (1.206 mL)，继而添加EtOH (0.052 mL)。在室温下搅拌所得溶液16小时。添加另一份Deoxo-Fluor® (0.3 mL)，再搅拌反应混合物一天，添加另一份Deoxo-Fluor® (0.5 mL)，且在室温下搅拌反应混合物7小时。将反应混合物分配于饱和NaHCO3与乙醚之间。用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤有机相，且经无水MgSO4干燥，过滤且移除溶剂，得到黄色油状物(0.5 g)。
向3,3-二氟双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(0.5 g)于THF (10 mL)及MeOH (10 mL)中的溶液中添加1 N氢氧化钠(7.89 mL)。在室温下搅拌反应混合物18小时，浓缩且用EtOAc稀释，用1 N HCl、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。移除溶剂，得到呈棕色固体状的Cap Y-1 (0.43 g)。
Cap Y-2：(1R,3s,5S)-6,6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-甲酸。
Cap Y-3：(1R,3r,5S)-6,6-二氟双环[3.1.0]己烷-3-甲酸
在180℃浴中，经由注射泵以0.5 mL/h，向环戊-3-烯甲酸甲酯(0.41 g)于二乙二醇二甲醚(6 mL)中的溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸钠(2.5 g，16.40 mmol)于15 mL二乙二醇二甲醚中的溶液。接着以1.0 mL/h的速率添加另一份含2-氯-2,2-二氟乙酸钠(2.5 g)的18 mL二乙二醇二甲醚。添加后，使溶液冷却降温，且用乙醚稀释反应混合物，用水(3×)、盐水洗涤并干燥(MgSO4)，且移除溶剂。将残余物溶解于MeOH (5 mL)中，添加1 N NaOH (15 mL)，且搅拌混合物24小时。用乙醚(2×)萃取反应混合物，且用6 N HCl酸化水层并用EtOAc (2×)萃取。用1 N HCl、水(2×)、盐水洗涤经合并的EtOAc萃取物，干燥(MgSO4)。通过硅胶层析分离反式及顺式异构体。
Cap Y-4：2-(2-氟乙氧基)-2-甲基丙酸
向2-氟乙醇(2 g)于丙酮(60 mL)中的冷(0-5℃)的经搅拌溶液中添加NaOH (5.0 g)，继而经10分钟逐滴添加氯仿(10 mL)。在冰浴中搅拌反应混合物1小时，接着在室温下搅拌16小时。过滤固体且用MeOH洗涤。浓缩滤液，且用EtOAc稀释残余物，用冰冷1 N HCl、盐水洗涤且干燥(MgSO4)。将粗产物溶解于硫酸(30 mL)中，在60℃下加热4小时并冷却降温。用EtOAc萃取反应混合物，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。移除溶剂，且在25 g硅胶柱上(MeOH/DCM)纯化残余物，得到Cap Y-4：1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.73-4.59 (m, 1 H), 4.59-4.45 (m, 1 H), 3.81-3.68 (m, 2 H), 1.51 (s, 6 H)。
根据针对合成Cap Y-4所述的程序制备Cap Y-5至Cap Y-7。
Cap Y-5：2-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙酸
。
Cap Y-6：2-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸
。
Cap Y-7：2-(2-氟苯氧基)-2-甲基丙酸
。
Cap N-1：2-(4,4-二氟环己基)乙酸
向2-(4-氧代环己基)乙酸乙酯(0.4 g)于DCM (5 mL)中的溶液中添加Deoxo-Fluor® (0.881 mL)及EtOH (0.038 mL)。在室温下搅拌反应混合物16小时，接着用饱和NaHCO3及EtOAc稀释。用水、饱和NaCl洗涤有机相，且经无水Na2SO4干燥，过滤并干燥，得到2-(4,4-二氟环己基)乙酸乙酯(0.4 g)。向2-(4,4-二氟环己基)乙酸乙酯于THF/MeOH (2 mL)中的溶液中添加1 N NaOH (1 mL)，且在室温下搅拌反应混合物16小时。浓缩反应混合物，接着用EtOAc稀释，且用1 N HCl酸化。用饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色固体状的2-(4,4-二氟环己基)乙酸。
Cap N-2：3,3-二氟环戊烷甲酸
在0℃下，向外消旋3-氧代环戊烷甲酸(1.28 g)于DCM (5 mL)中的溶液中缓慢添加含(S)-1-苯基乙醇(1.281 g)、DCC (2.061 g)及DMAP (0.122 g)的DCM (5 mL)，且在室温下搅拌反应混合物16小时。接着用EtOAc稀释反应混合物，滤除固体，且用饱和NaHCO3、水、柠檬酸、水、饱和NaCl洗涤滤液，且经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物。通过硅胶层析纯化粗产物，得到3-氧代环戊烷甲酸(S)-1-苯基乙酯的非对映异构体混合物(1 g)。
向3-氧代环戊烷甲酸(S)-1-苯基乙酯(1 g)于DCM中的溶液中添加Deoxo-Fluor® (1.746 mL)及EtOH (0.075 mL)。在室温下搅拌反应混合物16小时，接着用饱和NaHCO3及EtOAc稀释。用水、饱和NaCl洗涤有机相，且经无水Na2SO4干燥，过滤并干燥，得到黄色油状物。通过硅胶层析纯化粗产物，得到3,3-二氟环戊烷甲酸(S)-1-苯基乙酯。　
通过手性柱层析(ChiralCel OJ-H，4.6×100 mm，5 μm，流动相：90%庚烷/0.1% DEA/10% EtOH，流速：1.0 mL/min)分离两种非对映异构体：非对映异构体-1：Rt=3.58 min；非对映异构体-2：Rt=4.06 min。
向3,3-二氟环戊烷甲酸(S)-1-苯基乙酯(非对映异构体-1或非对映异构体-2，0.15 g)于乙醇(5 mL)中的溶液中添加10% Pd-C。在室温下于H2下搅拌反应混合物16小时。过滤反应混合物，且浓缩滤液，得到3,3-二氟环戊烷甲酸的相应对映异构体。
Cap W-1
。
Cap W-1步骤a
在0℃下，向N-乙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(211 mg，1.290 mmol)及N,N-二乙丙基乙胺(0.674 mL，3.87 mmol)于DCM (5 mL)中的溶液中逐滴添加甲基乙二酰氯(0.124 mL，1.290 mmol)于DCM (5 mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时，接着添加水(50 mL)。分离有机层，且用1 N HCl及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发，得到呈无色油状的Cap W-1步骤a (239 mg)。
向此油状物于MeOH (4 mL)及THF (4 mL)中的溶液中添加单水合氢氧化锂(94 mg)于水(4 mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1.5小时。接着用2 M HCl (2 mL)酸化溶液。移除挥发物。用NaCl饱和剩余水层，用EtOAc萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到Cap W-1 (219 mg)。
Cap W-2
通过采用针对合成Cap W-1所述的程序，使用适当起始物质制备Cap W-2。
Cap W-3
通过采用针对合成Cap W-1所述的程序，以N-异丙基环丙胺起始来制备Cap W-3。LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 172.1, Rt=0.76 min。
Cap W-4
通过采用针对合成Cap W-1所述的程序，以4,4-二氟哌啶/盐酸盐起始来制备Cap W-4。
Cap W-5
向2-氧代-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙酸甲酯(1.00 g，4.18 mmol)于MeOH及THF中的溶液中添加LiOH (8.36 mmol)于水中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1.5小时，接着用2 M HCl酸化。在真空中移除挥发物。用NaCl饱和剩余水层，用EtOAc萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且蒸发，得到Cap W-5 (806 mg)。LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 226.1, Rt=0.743 min。
Cap W-6
。
Cap W-6步骤a
向氧杂环丁-3-酮(290 mg，4.02 mmol)及4,4-二氟哌啶盐酸盐(1268 mg，8.05 mmol)于乙酸(4 mL)中的溶液中添加氰化三甲基甲硅烷(1.073 mL，8.05 mmol)。在60℃下加热反应混合物5小时，用DCM (20 mL)稀释，且倾倒至饱和Na2CO3 (40 mL)中。用1 M NaOH及盐水洗涤分离的有机层，经MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。通过快速硅胶层析纯化残余油状物，得到目标产物Cap W-6步骤a (410 mg)。
将Cap W-6步骤a (481 mg，2.379 mmol)及含氢氧化钠的水(19.0 ml，95 mmol)的反应混合物在100℃下加热12小时，冷却降温，且用水(20 mL)稀释，用乙醚(20 mL)萃取。用冰冷却分离的水层，且用浓盐酸酸化至pH=4，接着用NaCl饱和，用EtOAc萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到呈白色固体状的Cap W-6 (167 mg)。
Cap W-7
通过采用针对合成Cap W-1所述的程序，以N-(2,2,2-三氟乙基)丙-2-胺盐酸盐起始来制备Cap W-7。LC/MS (条件W-1): [M+H]+ 214.1, Rt=0.645 min。
Cap W-8
通过采用针对合成Cap W-1所述的程序，以顺式-2,6-二甲基吗啉起始来制备Cap W-8。
Cap W-9
。
Cap W-9步骤a
在冰浴中，向2,6-二甲基吗啉(顺式与反式的混合物，5.08 mL，40 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(15.33 mL，88 mmol)于DCM (50 mL)中的溶液中逐滴添加甲基乙二酰氯(3.84 mL，40.0 mmol)于DCM (50 mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物30分钟，接着用水淬灭。用1 N HCl及盐水洗涤分离的有机层，经MgSO4干燥，过滤，蒸发。通过Biotage系统(240 g硅胶筒)，以30%-60%丙酮-己烷的梯度洗脱来纯化残余油状物，得到Cap W-9步骤a (顺式)作为第一洗脱峰(主要)产物，及Cap W-9步骤a (反式)作为第二洗脱(次要)产物。Cap W-9步骤a (顺式)：
。
Cap W-9步骤a (反式)：
。
向Cap W-9步骤a (反式) (1.49 g)于MeOH及THF中的溶液中添加单水合氢氧化锂(0.621 g)于水中的预制溶液。在室温下搅拌反应混合物1.5小时。浓缩溶液，接着用2 M HCl酸化。用NaCl饱和水层，用EtOAc萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到Cap W-9 (反式) (1.43 g)。
Cap W-10
。
Cap W-10步骤a
将含有2-(苄氧基羰基氨基)丙烯酸甲酯(6.80 g，28.9 mmol)、氟化钠(0.121 g，2.89 mmol)及甲苯(150 mL)的三颈烧瓶加热至缓缓回流。经4小时逐滴添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸三甲基甲硅烷酯(14.24 mL，72.3 mmol)于甲苯(150 mL)中的溶液。再加热反应混合物3小时，接着冷却至室温，在0℃下用饱和Na2CO3淬灭。用EtOAc萃取分离的水层。用盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，得到Cap W-10步骤a (7.95 g)。
Cap W-10步骤b
将Cap W-10步骤a (7.12 g，24.96 mmol)、二碳酸二叔丁酯(6.54 g，30.0 mmol)及4-二甲基氨基吡啶(0.610 g，4.99 mmol)于THF中的溶液在室温下搅拌18小时。用水淬灭反应混合物，在室温下搅拌30分钟，且用EtOAc萃取。用NaCl饱和分离的水层，且用EtOAc萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，得到呈黏性油状的Cap W-10步骤b (9.44 g)。LC/MS (条件W-1): [M+Na]+ 408.12, Rt=2.077 min。
将Cap W-10步骤b (9.44 g，24.50 mmol)、3 M氢氧化钠(40.8 mL，122 mmol)于MeOH及THF中的混合物在室温下搅拌18小时，接着在真空中浓缩。用水(50 mL)稀释剩余溶液，过滤，接着用乙醚萃取滤液。在搅拌下用2 N HCl将水层酸化至pH 2，且用EtOAc萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，且浓缩，得到Cap W-10 (5.43 g)。
Cap W-11
。
Cap W-11步骤a
在0℃下，向3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.775 g，5.98 mmol)于DCM (5 mL)中的溶液中添加三乙胺(0.834 mL，5.98 mmol)，继而逐滴添加含2-氯-2-氧代乙酸甲酯(0.806 g，6.58 mmol)的DCM (5 mL)。在室温下搅拌反应物18小时。用1 N HCl (2×25 mL)、饱和NaHCO3 (2×25 mL)洗涤反应溶液，接着干燥(MgSO4)，过滤，且浓缩，得到呈白色结晶固体状的Cap W-11步骤a (1.015 g)。
在0℃下，向Cap W-11步骤a (0.850 g，4.75 mmol)于EtOH (5 mL)中的溶液中添加22.5% KOH水溶液(1.183 mL，4.75 mmol)。搅拌反应物1小时，接着用浓盐酸酸化。浓缩所得混合物，且用DCM洗涤固体。浓缩滤液，得到Cap W-11 (0.205 g)。
Cap W-12
通过采用针对合成Cap W-10所述的程序，以(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐起始来制备Cap W-12 (S)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙酸。
Cap W-13
通过采用针对合成Cap W-10所述的程序，以4-氟哌啶盐酸盐起始来制备Cap W-13。
Cap W-14
通过采用针对合成Cap W-10所述的程序，以2,5-二氢-1H-吡咯起始来制备Cap W-14。
Cap W-15
通过采用针对合成Cap W-10所述的程序，以2,2-二甲基吗啉起始来制备Cap W-15。
Cap L-1
。
Cap L-1步骤a
将氯甲酸甲酯(0.127 mL，1.644 mmol)添加至1-(甲基氨基)环丙烷甲酸苄酯三氟乙酸盐(0.35 g，1.096 mmol)及DIEA (0.574 mL，3.29 mmol)于CH2Cl2 (5 mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得溶液2小时。用CH2Cl2 (15 mL)稀释混合物，接着用NaHCO3及盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，得到Cap L-1步骤a (180 mg)。LC/MS (条件L-1): [M+H]+ 264.2, Rt=2.58 min。
将Cap L-1步骤a (180 mg)溶解于MeOH (5 mL)中且装入10% Pd/C (36.4 mg)。用N2吹洗悬浮液，在室温下于H2下搅拌16小时。过滤反应混合物，在减压下移除溶剂，得到Cap L-1 (100 mg)。
Cap L-2
。
Cap L-2步骤a
将Deoxo-Fluor® (0.473 mL，2.57 mmol)添加至(S)-4-氧代哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(300 mg，1.166 mmol)于DCM (5 mL)中的溶液中，继而添加EtOH (0.020 mL)，且在室温下搅拌所得溶液16小时。
用DCM (10 mL)稀释反应混合物，且用饱和NaHCO3 (20 mL)、水(20 mL)及盐水(20 mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，得到Cap L-2步骤a (201 mg)。
将LiOH (34.3 mg，1.432 mmol)于水(3.00 mL)中的溶液添加至(S)-4,4-二氟哌啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(200 mg)于THF (3 mL)中的溶液中，且在室温下搅拌所得混合物3小时。用水稀释反应混合物且用EtOAc洗涤。接着用1 N HCl酸化水层且用EtOAc萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到Cap L-2。
Cap L-3
将(S)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.5 g，3.87 mmol)及Na2CO3 (0.240 g)溶解于1 N NaOH (3.87 mL，3.87 mmol)中，且冷却溶液至0℃。逐滴添加氯甲酸甲酯(0.315 mL)，在室温下搅拌溶液2小时。用水稀释反应混合物且用Et2O洗涤。用1 N HCl酸化有机层，用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)经合并的有机层，过滤且浓缩，得到Cap L-3 (0.41 g)。
Cap L-4
向(S)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.42 g，3.25 mmol)及BOC2O (0.906 mL，3.90 mmol)于DCM (10 mL)中的经搅拌溶液中添加Et3N (0.680 mL，4.88 mmol)，且在室温下搅拌所得悬浮液16小时。将反应物分配于水与EtOAc之间。移除有机层。将水层与EtOAc (10 mL)混合，且用10% KHSO4酸化两相混合物的pH值。分离各层，用EtOAc萃取水层。干燥(MgSO4)经合并的有机层，且浓缩得到呈白色固体状的Cap L-4 (0.57 g)。
Cap L-5
将1-((2-羟基乙基)氨基)环丙烷甲酸乙酯(0.180 g，1.039 mmol)及CDI (0.177 g，1.091 mmol)于THF (5 mL)中的混合物在室温下搅拌15小时，接着加热至回流，维持15小时。移除溶剂，且使用硅胶层析纯化残余物，得到1-(2-氧代噁唑烷-3-基)环丙烷甲酸乙酯(0.2 g)。将LiOH (0.048 g)于水(3 mL)中的溶液添加至1-(2-氧代噁唑烷-3-基)环丙烷甲酸乙酯(0.2 g，1.004 mmol)于THF (5 mL)中的溶液中，且在室温下剧烈搅拌所得混合物16小时。接着用水稀释反应混合物且用EtOAc洗涤。接着用1 N HCl酸化水层且用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)经合并的有机层，过滤且浓缩，得到Cap L-5 (60 mg)。
Cap L-6
。
Cap L-6步骤a
向NaH (0.200 g，5.00 mmol)于THF (5 mL)中的悬浮液中添加碳酸1,3-二氟-2-甲基丙-2-基酯吡啶-2-基酯(0.5 g，4.54 mmol)。搅拌1小时后，经套管将溶液转移至碳酸二吡啶-2-基酯(0.982 g，4.54 mmol)于THF (5 mL)中的溶液中。在室温下搅拌所形成的浆液过夜。将其用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到呈油性残余物形式的Cap L-6步骤a。
将1-氨基环丙烷甲酸苄酯盐酸盐(118 mg)及Cap L-6步骤a (180 mg)在DIEA (0.136 mL)存在下于DCM (5 mL)中合并，且在室温下搅拌所得溶液16小时。在减压下移除溶剂，使用硅胶纯化残余物，得到Cap L-6步骤b (150 mg)。
Cap L-6步骤b
将Cap L-6步骤b (150 mg)溶解于MeOH (5 mL)中且装入10% Pd/C (24.4 mg)。在室温下于H2下搅拌反应混合物16小时。过滤催化剂且移除挥发物，得到Cap L-6 (105 mg)。
Cap L-7
。
Cap L-7步骤a
将哌啶-1-甲酰氯(1.599 mL)添加至1-羟基环丙烷甲酸甲酯(1 mL)及DIEA (3.04 mL)于DCM (15 mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得溶液2小时，接着用DCM稀释，用1 N HCl、水及盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩。使用硅胶纯化残余物，得到Cap L-7步骤a (0.75 g)。
将LiOH (0.158 g，6.60 mmol)于水(5 mL)中的溶液添加至哌啶-1-甲酸1-(甲氧基羰基)环丙酯(0.75 g)于THF (10 mL)中的溶液中，且在室温下剧烈搅拌所得两相混合物16小时。接着用水稀释反应混合物且用EtOAc洗涤。用1 N HCl酸化水层且用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)经合并的有机层，过滤且浓缩，得到Cap L-7 (0.65 g)。
Cap L-8
通过采用针对合成Cap L-7所述的程序，以二甲基氨基甲酰氯起始来制备Cap L-8。
Cap L-9
。
Cap L-9步骤a
向1-羟基环丙烷甲酸甲酯溶液(0.741 mL，8.61 mmol)中添加含二异丙基氨基甲酰氯(1.550 g，9.47 mmol)及DIEA (2.256 mL，12.92 mmol)的DCM (15 mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时，接着用DCM稀释，且用1 N HCl、水及盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩。经由Biotage (15%至30% EtOAc/己烷；25 g柱)纯化残余物，得到Cap L-9步骤a (0.66 g)。
将LiOH (0.130 g，5.43 mmol)于水(3 mL)中的溶液添加至Cap L-9步骤a (0.66 g，2.71 mmol)于THF (15 mL)中的溶液中，且在室温下搅拌所得微黄色混合物3小时，接着用EtOAc及水稀释。用1 N HCl将水层酸化至pH值约为2，接着用EtOAc (3×)萃取。干燥(MgSO4)经合并的有机层，过滤且浓缩，得到Cap L-9 (0.12 g)。
Cap L-10
在N2下，向1-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环丙烷甲酸(0.5 g，2.323 mmol)于THF (10 mL)中的经搅拌且冷却(冰浴)的溶液中添加NaH (60%油悬浮液) (0.465 g，11.61 mmol)，接着添加MeI (1.16 mL，18.58 mmol)，在室温下于N2下搅拌混合物3天。用水(20 mL)稀释混合物且用EtOAc (20 mL)洗涤。用柠檬酸酸化水相且用EtOAc萃取。用1 M Na2S2O3、盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩得到Cap L-10 (0.37 g)。
Cap L-11
通过采用针对合成Cap L-6所述的程序，以(R)-1,1,1-三氟丙-2-醇起始来制备Cap L-11。
Cap L-12
。
Cap L-12步骤a
向Cap L-2步骤a (0.3 g，1.074 mmol)于DCM (10 mL)中的混合物中添加HCl (4 N，于二氧杂环己烷中，2 mL，8.00 mmol)。在室温下搅拌所得悬浮液2小时。移除挥发物，得到Cap L-12步骤a (0.23 g)。
Cap L-12步骤b
向Cap L-12步骤a (75 mg，0.348 mmol)及DIEA (0.152 mL，0.870 mmol)于DCM (2 mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(0.030 mL，0.383 mmol)，且在室温下搅拌所得溶液16小时。用EtOAc (10 mL)稀释反应混合物，且用H2O及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到Cap L-12步骤b (80 mg)。
向Cap L-12步骤b (80 mg，0.337 mmol)于THF (3 mL)中的溶液中添加LiOH (16.15 mg，0.675 mmol)于水(0.5 mL)中的溶液，且在室温下搅拌所得混合物3小时。用H2O (10 mL)稀释反应混合物且用Et2O (15 mL)洗涤。接着用1 N HCl将水层酸化至pH值约为2，且用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)经合并的有机层，过滤且浓缩，得到Cap L-12 (48 mg)。
Cap L-13
向1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷甲酸(1.01 g，5.02 mmol)于THF (20 mL)中的经搅拌且冷却的溶液中添加60%氢化钠(1.004 g，25.10 mmol)及碘甲烷(5.70 g，40.2 mmol)，且在室温下于N2下搅拌混合物3天。用水及EtOAc稀释混合物。用柠檬酸酸化水相且用EtOAc萃取。用1 M Na2S2O3、盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，得到呈白色结晶固体状的Cap L-13。
Cap L-14
。
Cap L-14步骤a
将Cap L-13 (1.05 g，4.88 mmol)、K2CO3 (1.348 g，9.76 mmol)及(溴甲基)苯(0.876 g，5.12 mmol)于DMF (5 mL)中的反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物分配于EtOAc与水之间，且用盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到Cap L-14步骤a (1.44 g)。
Cap L-14步骤b
向Cap L-14步骤a (1.40 g，4.58 mmol)于DCM (10 mL)中的溶液中添加TFA (1 mL)，且在室温下搅拌混合物2小时，接着浓缩至干燥，得到Cap L-14步骤b (1.96 g)。
Cap L-14步骤c
向Cap L-14步骤b (0.93 g)及TEA (1.502 mL)于DCM (5 mL)中的冷却且经搅拌的溶液中添加乙酰氯(0.508 g，6.47 mmol)，且在室温下搅拌混合物2.5小时。用DCM稀释混合物，且用水、1 N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到Cap L-14步骤c (0.89 g)。
向苄基Cap L-14步骤c (440 mg，1.050 mmol)于EtOH (10 mL)及EtOAc (10.00 mL)中的溶液中添加10% Pd-C (80 mg，0.075 mmol)，且在1 atm H2下氢化混合物72小时。过滤混合物且用EtOH洗涤。浓缩经合并的滤液至干燥，得到呈灰白色结晶粉末状的Cap L-14 (277 mg)。
Cap L-15
通过采用针对合成Cap L-13所述的程序，自适当起始物质制备Cap L-15。
Cap L-16
通过采用针对合成Cap L-14所述的程序，自适当起始物质制备Cap L-16。
Cap L-17
。
Cap L-17步骤a
在0℃下，于N2下，向2,4-二溴丁酸甲酯(2.60 g，10.00 mmol)于DMF (5 mL)中的溶液中添加1,2,4-三唑-1-基钠(1.012 g，10.00 mmol)。在0-5℃下搅拌反应混合物30分钟，接着在室温下搅拌18小时。浓缩反应混合物，且用EtOAc稀释残余物，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩。通过硅胶层析纯化粗油状物，得到呈无色油状的Cap L-17步骤a (279 mg)。
向Cap L-17步骤a (174 mg)于MeOH (2 mL)中的溶液中添加1 N NaOH (1.041 mL)，且在室温下搅拌反应混合物2小时。浓缩混合物，且用EtOH处理残余物并浓缩至干燥，得到Cap L-17。
Cap N-3
向4-亚甲基环己烷甲酸乙酯(0.05 g)于THF (2 mL)及MeOH (0.5 mL)中的溶液中添加1 N NaOH (1 mL)。在室温下搅拌所得溶液16小时。用1 N HCl及EtOAc稀释反应混合物。用饱和NaCl洗涤有机相，且经无水Na2SO4干燥，过滤并干燥，得到呈黄色油状的Cap N-3 (0.042 g)。
Cap N-4
在N2下向乙醚(10 mL)中添加LiAlH4 (0.369 g，9.73 mmol)，接着在0℃下于N2下逐滴添加含环己-1-烯甲酸乙酯(1 g，6.48 mmol)的乙醚(4 mL)。添加后，在0℃下搅拌反应混合物1小时，接着在室温下搅拌18小时。通过在0℃下依序添加6 mL EtOAc及3 mL水小心淬灭反应混合物。过滤固体且用DCM洗涤。浓缩滤液，得到油状物。将粗产物装入以0-80% EtOAc/己烷的20分钟梯度洗脱的40 g硅胶筒中，得到呈透明油状的环己-1-烯-1-基甲醇(0.66 g)。
在0℃下，向环己-1-烯-1-基甲醇(0.6 g，5.35 mmol)于DCE (5 mL)中的溶液中添加含1 N二乙基锌的己烷(8.56 mL)，搅拌反应混合物10分钟，接着添加氯碘甲烷(1.242 ml，17.12 mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，接着在室温下搅拌16小时。用EtOAc及1 N HCl稀释反应物，用饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到油状物。将粗产物装入以0-40% EtOAc/己烷的20分钟梯度洗脱的25 g硅胶筒中，得到双环[4.1.0]庚-1-基甲醇(0.12 g)。
向双环[4.1.0]庚-1-基甲醇(0.12 g)于乙腈(3 mL)及CCl4 (3 mL)中的溶液中添加含过碘酸钠(0.610 g，2.85 mmol)的水(4 mL)，接着添加呈固体状的氯化钌(III) (4.14 mg，0.020 mmol)。在室温下剧烈搅拌反应混合物16小时。用水稀释反应物且用DCM (3×)萃取。经硅藻土(Celite®)过滤有机相，接着用饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到油状物。将残余物装入以0-15% MeOH/二氯甲烷的20分钟梯度洗脱的12 g硅胶筒中，得到Cap N-4 (0.06 g)。
Cap N-5
在室温下，于N2下，向丁-3-烯酸甲酯(1.0 g，10 mmol)及锌-铜偶合剂(zinc-copper couple) (2.0 g，15.5 mmol)于DME(5 mL)及乙醚(30 mL)中的反应混合物中添加三氯乙酰氯(2.98 mL，26.7 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2.5天。经硅藻土(Celite®)过滤反应混合物，且用DCM洗涤。浓缩滤液且通过以0-60% EtOAc/己烷的20分钟梯度洗脱的80 g硅胶筒纯化，得到2-(2,2-二氯-3-氧代环丁基)乙酸甲酯(1.0 g)。
向2-(2,2-二氯-3-氧代环丁基)乙酸甲酯(0.6 g)于AcOH (5 mL)中的反应混合物中添加锌粉(0.929 g)。在100℃下搅拌反应混合物15小时。
冷却反应混合物至室温，接着用EtOAc稀释，在0℃下由冰冷饱和NaHCO3小心中和。用EtOAc萃取水相，且用饱和NaCl洗涤经合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过以0-90% EtOAc/己烷的20分钟梯度洗脱的40 g硅胶筒纯化粗物质，得到2-(3-氧代环丁基)乙酸甲酯(0.27 g)。
向2-(3-氧代环丁基)乙酸甲酯(0.17 g)于CH2Cl2 (3.6 mL)中的溶液中添加Deoxo-Fluor®(0.485 mL，2.63 mmol)及EtOH (0.021 mL)。在室温下搅拌所得溶液16小时。
用饱和NaHCO3及DCM稀释反应混合物。用水、饱和NaCl洗涤有机相，且经无水Na2SO4干燥，过滤并干燥，得到2-(3,3-二氟环丁基)乙酸甲酯(0.19 g)。
向2-(3,3-二氟环丁基)乙酸甲酯(0.19 g)于THF (2 mL)及MeOH (0.5 mL)中的溶液中添加10 N NaOH (1 mL)。在室温下搅拌所得溶液13小时。用1 N HCl及EtOAc稀释反应混合物。用饱和NaCl洗涤有机相，且经无水Na2SO4干燥，过滤并干燥，得到Cap N-5 (0.17 g)。
Cap N-6
在0℃下，于N2下，历时15分钟向4-氧代环己烷甲酸乙酯(0.47 mL，2.94 mmol)及二溴二氟甲烷(0.54 mL，5.88 mmol)于N,N-二甲基乙酰胺(3.5 mL)中的溶液中逐滴添加含三苯基膦(1.54 g，5.88 mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(3.5 mL)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时，接着经1分钟添加锌(0.384 g，5.88 mmol)。在室温下搅拌混合物20分钟，接着在70℃下加热16小时。用DCM稀释反应物，经硅藻土(Celite®)过滤，且用饱和NaHCO3、水及饱和NaCl洗涤滤液，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩成油状物。将粗产物装入以0-20% EtOAc/己烷的20分钟梯度洗脱的40 g硅胶筒中，得到4-(二氟亚甲基)环己烷甲酸乙酯(0.015 g)。
向4-(二氟亚甲基)环己烷甲酸乙酯(0.015 g)于THF (2 mL)及MeOH (0.5 mL)中的溶液中添加1 N NaOH (0.735 mL)。在室温下搅拌所得溶液16小时。用1 N HCl及EtOAc稀释反应混合物。用饱和NaCl洗涤有机相，且经无水Na2SO4干燥，过滤并干燥，得到呈白色固体状的Cap N-6 (0.013 g)。
Cap N-7
在150℃下，经由注射泵以0.5 ml/h，向4-亚甲基环己烷甲酸乙酯(0.15 g，0.892 mmol)于二乙二醇二甲醚(3 mL)中的溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸钠(0.544 g，3.57 mmol)于5 ml二乙二醇二甲醚中的溶液。冷却反应物至室温，接着用DCM稀释，且用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物装入以0-20% EtOAc/己烷的20分钟梯度洗脱的40 g硅胶筒中，得到1,1-二氟螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯。
向1,1-二氟螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯(0.015 g，0.069 mmol)于THF (2 mL)及MeOH (0.5 mL)中的溶液中添加1 N NaOH (0.687 mL)。在室温下搅拌所得溶液16小时。用1 N HCl及EtOAc稀释反应混合物。用饱和NaCl洗涤有机相，且经无水Na2SO4干燥，过滤并干燥，得到呈白色固体状的Cap N-7 (0.015 g)。
Cap N-8
在0℃下，向4-亚甲基环己烷甲酸乙酯(0.08 g)于DCE (1 mL)中的溶液中添加氯碘甲烷(0.110 mL，1.522 mmol)，继而添加含1 N二乙基锌的己烷(0.761 mL，0.761 mmol)。在0℃下搅拌反应物1小时，接着在室温下搅拌18小时。用EtOAc及1 N HCl稀释反应混合物，用饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将粗产物装入以0-6% EtOAc/己烷的20分钟梯度洗脱的25 g硅胶筒中，得到螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯。
向螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯(0.03 g，0.165 mmol)于THF (3 mL)及MeOH (1 mL)中的溶液中添加1 N氢氧化钠(0.165 mL)。在室温下搅拌反应物18小时。用1 N HCl及EtOAc稀释反应混合物。用饱和NaCl洗涤有机相，且经无水Na2SO4干燥，过滤并干燥，得到Cap N-8 (0.02 g)。
Cap P-16
将纯4,4-二氟环己醇(136 mg，0.999 mmol)添加至光气(2.0 mL，3.80 mmol)于甲苯中的冷(-20℃)溶液中，且使混合物升温至室温并搅拌过夜。小心移除过量光气，得到呈甲苯溶液形式的Cap P-16且未经进一步纯化即使用。
Cap P-17
在封盖小瓶中，将4,4-二氟哌啶/HCl (158 mg)、2-溴-2-甲基丙酸苄酯(257 mg)及TEA (0.279 mL)于乙腈(1.5 mL)中的经搅拌混合物在85℃下加热过夜。蒸发反应混合物至干燥，且将残余物溶解于乙醚中，用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过硅胶FCC (0-1% MeOH/DCM)纯化粗产物，得到呈黏性油状的2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基丙酸苄酯(33.7 mg)。　
通过氢化(10% Pd/C，EtOAc)使2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基丙酸苄酯脱除苄基，得到呈米色固体状的Cap P-16。
Cap P-18
将纯BF3·OEt2 (1.014 mL，8.00 mmol)逐滴添加至4,4-二氟环己酮(0.671 g，5 mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基甲硅烷(1.937 g，10.00 mmol)于DCM (10 mL)中的冷(-78℃)的经搅拌溶液中，且使混合物逐渐升温至室温并在室温下搅拌5小时。用饱和NaHCO3 (10 mL)淬灭反应混合物，且用DCM (20 mL)稀释。分离有机层，用0.25 M HF水溶液、水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到透明油状物(1.34 g)，通过硅胶FCC (0-2% EtOAc/DCM)纯化该油状物，得到呈无色油状的2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-甲基丙酸甲酯(1.14 g)。
将2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-甲基丙酸甲酯(1.137 g，4.81 mmol)于THF (4 mL)、MeOH (3 mL)及水(3 mL)中的经搅拌溶液在60℃下加热过夜。蒸发MeOH及THF，且酸化水性残余物并用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤且干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到呈白色固体状的Cap P-18 (0.997 g)。
Cap P-19
将自二异丙胺(304 mg，3.00 mmol)及丁基锂(1.20 mL，3.00 mmol)制备的LDA于THF中的溶液添加至环丙烷甲酸叔丁酯(427 mg，3.00 mmol)于THF (2 mL)中的冷(-78℃)溶液中，且在-78℃下搅拌混合物1小时。逐滴添加4,4-二氟环己酮(268 mg，2 mmol)于THF (0.5 mL)中的溶液，且在-78℃下搅拌混合物2小时，且使其升温至室温过夜。通过硅胶FCC (DCM)纯化粗产物，得到呈透明油状的1-(4,4-二氟-1-羟基环己基)环丙烷甲酸叔丁酯(0.273 g)。
将纯TFA (0.446 mL，5.79 mmol)添加至1-(4,4-二氟-1-羟基环己基)环丙烷甲酸叔丁酯(80 mg，0.290 mmol)于DCM (1 mL)中的溶液中，且在室温下搅拌混合物1-2小时。蒸发反应物至干燥，得到Cap P-19 (64 mg)。
Cap P-20
向1-(甲氧基羰基)环丙烷甲酸溶液(144 mg，1 mmol)中添加含2 M乙二酰二氯(1.0 mL，2.0 mmol)的DCM，继而添加数滴DMF。搅拌反应混合物直至气体停止释出(约1小时)。蒸发过量乙二酰氯及DCM，得到1-(氯羰基)环丙烷甲酸甲酯。在0℃下，向1-(氯羰基)环丙烷甲酸甲酯于DCM (2 mL)中的溶液中添加4,4-二氟哌啶/HCl (173 mg)及DIPEA (0.384 mL)，接着使反应混合物升温至室温。通过硅胶FCC纯化反应混合物，得到Cap P-20。　
(由2 mL 1 N NaOH、1 mL THF及1 mL MeOH)水解1-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)环丙烷甲酸甲酯，得到呈白色固体状的Cap P-20 (194 mg)。
Cap P-21
向2-甲基-2-(4-氧代环己基)丙酸(0.184 g，1 mmol)及DIPEA (0.192 mL，1.100 mmol)于乙腈(1 mL)及CHCl3 (1 mL)中的溶液中添加苄基溴(0.131 mL，1.100 mmol)，且在室温下搅拌混合物过夜。蒸发反应混合物至干燥且通过硅胶FCC (0-5% EtOAC/DCM)纯化，得到呈透明油状的2-甲基-2-(4-氧代环己基)丙酸苄酯(184 mg)，将其溶解于CH2Cl2 (2 mL)中，用Deoxo-Fluor® (0.442 mL，2.40 mmol)处理，继而添加EtOH (5.8 µL)。在室温下搅拌所得微黄色溶液过夜。用饱和NaHCO3及EtOAc稀释反应混合物。分离有机相，且用水、饱和NaCl洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并干燥，得到黄色油状物。通过硅胶FCC (1:1己烷-DCM)纯化粗产物，得到呈透明油状的2-(4,4-二氟环己基)-2-甲基丙酸苄酯(143 mg)，在气球压力下使其氢化(0.053 g 10% Pd-C，EtOAc) 4小时。过滤悬浮液且蒸发至干燥，得到Cap P-21。
Cap P-22
向5-氧代六氢并环戊二烯-2,2(1H)-二甲酸2-叔丁酯2-乙酯(0.8 g，2.70 mmol)于DCM (4 mL)中的溶液中添加TFA (2.080 mL)，且在室温下搅拌反应混合物4小时。蒸发反应混合物至干燥，将残余物溶解于吡啶(5 mL)中，加热至回流，维持4小时，直至脱除羧基完成。蒸发吡啶，且通过硅胶层析(10% EtOAC/DCM)纯化残余物，得到呈透明油状的5-氧代八氢并环戊二烯-2-甲酸乙酯(内型/外型异构体的混合物)。
在氮气下，向冷却至-78℃的5-氧代八氢并环戊二烯-2-甲酸乙酯(210 mg)于DCM (5 mL)中的溶液中缓慢添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(11.89 mg，0.054 mmol)及2,2,7,7-四甲基-3,6-二氧杂-2,7-二硅杂辛烷(287 mg，1.391 mmol)。在-78℃下搅拌30分钟后，使反应混合物升温至室温且在室温下搅拌16小时。在-78℃下用无水吡啶淬灭反应物，继而用饱和NaHCO3淬灭，接着用EtOAc萃取。经无水MgSO4干燥经合并的有机层且在真空中浓缩。通过快速层析纯化残余物，得到呈透明油状的六氢-1'H-螺[[1,3]二氧杂环戊烷-2,2'-并环戊二烯]-5'-甲酸乙酯(内型/外型异构体的混合物)。
在-78℃下，向自二异丙胺(0.176 mL，1.248 mmol)及丁基锂(0.499 mL，1.248 mmol)制备的LDA、HMPA (0.217 mL，1.248 mmol)的溶液中添加六氢-1'H-螺[[1,3]二氧杂环戊烷-2,2'-并环戊二烯]-5'-甲酸乙酯(200 mg，0.832 mmol)于THF (1 ml)中的溶液。在-78℃下搅拌反应混合物2小时，接着添加碘甲烷(0.104 mL，1.665 mmol)于THF (1 mL)中的溶液。在-78℃下搅拌反应混合物2小时，接着使其经3小时升温至0℃。用饱和NH4Cl淬灭反应混合物，且用乙醚萃取。干燥经合并的有机层且在真空中浓缩。通过硅胶快速层析(EtOAc/己烷)纯化残余物。分离的主要异构体产物为(3a'R,5's,6a'S)-5'-甲基六氢-1'H-螺[[1,3]二氧杂环戊烷-2,2'-并环戊二烯]-5'-甲酸乙酯(89 mg)。
将(3a'R,5's,6a'S)-5'-甲基六氢-1'H-螺[[1,3]二氧杂环戊烷-2,2'-并环戊二烯]-5'-甲酸乙酯(89 mg，0.350 mmol)及PPTS (22 mg，0.088 mmol)于丙酮(3 mL)及水(1 mL)中的经搅拌溶液加热至回流，维持4小时。蒸发丙酮，且用饱和NaHCO3稀释残余物并用EtOAc萃取。用饱和NaCl洗涤有机相，且经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈透明油状的(2s,3aR,6aS)-2-甲基-5-氧代八氢并环戊二烯-2-甲酸乙酯。
向(2s,3aR,6aS)-2-甲基-5-氧代八氢并环戊二烯-2-甲酸乙酯(63 mg，0.300 mmol)于DCM (2 mL)中的冷(0℃)溶液中添加Deoxo-Fluor® (133 µL)，继而添加EtOH (3 µL)。在室温下搅拌所得微黄色溶液18小时。用饱和NaHCO3淬灭反应物且用DCM萃取。用水、盐水洗涤经合并的有机层且干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到黄色-橙色油状物，通过硅胶快速层析(EtOAc/己烷)纯化该油状物，得到(2s,3aR,6aS)-5,5-二氟-2-甲基八氢并环戊二烯-2-甲酸乙酯(58 mg)。
向(2s,3aR,6aS)-5,5-二氟-2-甲基八氢并环戊二烯-2-甲酸乙酯于THF (1 mL)及MeOH (1 mL)中的溶液中添加LiOH (25.1 mg)于水(0.5 mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物2小时。标准酸性处理及通过萃取分离得到呈灰白色固体状的Cap P-22 (42 mg)。
Cap P-23
将2-溴-2-甲基丙酸苄酯(0.748 g，2.91 mmol)、四氢-2H-吡喃-2-酮(0.260 g，2.60 mmol)及铟(0.341 g，2.97 mmol)于THF (3 mL)中的经搅拌悬浮液声波处理6小时。用饱和NaHCO3淬灭反应物且用乙醚萃取，接着浓缩。通过硅胶快速层析纯化残余物，得到2-(2-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-甲基丙酸苄酯。　
将2-(2-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-甲基丙酸苄酯溶解于三乙基甲硅烷(0.415 mL，2.60 mmol)中，用TFA (0.200 mL，2.60 mmol)处理，且在室温下搅拌反应混合物16小时，接着蒸发至干燥，得到2-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸苄酯。　
将10% Pd-C (16.63 mg)及2-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸苄酯(82 mg，0.313 mmol)于EtOAc (5 mL)中的经搅拌悬浮液在H2下搅拌6小时，接着过滤且浓缩，得到Cap P-23 (54 mg)。
Cap P-24
向冷却至0℃的2-氧代丙酸乙酯(0.581 g，5 mmol)及2,2-二甲基丙-1,3-二醇(0.521 g，5.00 mmol)于乙腈(5 mL)中的溶液中添加BF3·OEt2 (0.063 mL，0.500 mmol)，且使混合物升温至室温并在室温下搅拌18小时。用饱和NaHCO3 (5 mL)淬灭反应混合物，且用乙醚/己烷(1:1，20 mL)稀释。用水、盐水洗涤有机层且干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到呈透明油状的2,5,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-2-甲酸乙酯(681 mg)。　
使2,5,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-2-甲酸乙酯(90 mg)皂化(1 N NaOH，MeOH-THF)，得到Cap P-24 (69 mg)。
Cap P-25
在0℃下，向6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇(222 mg，1.680 mmol)于DMF (2 mL)中的溶液中添加60% NaH (81 mg，2.02 mmol)，且使混合物升温至室温并在室温下搅拌30分钟。添加(溴甲基)苯(345 mg，2.016 mmol)于DMF (1 ml)中的溶液，且在室温下搅拌混合物18小时。用乙醚稀释反应混合物且用水淬灭。通过硅胶FCC (20% EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到5-(苄氧基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃。
将5-(苄氧基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃(317 mg，1.426 mmol)于AcOH (10 mL)及水(5 mL)中的溶液在55℃下加热12小时，接着蒸发至干燥，得到5-苄氧基氧基四氢吡喃-2-醇(300 mg)。将5-苄氧基氧基四氢吡喃-2-醇溶解于DCM (3 mL)中，且用DIPEA (0.374 mL，2.139 mmol)及乙酸酐(218 mg，2.139 mmol)处理。在室温下搅拌混合物4小时，用饱和NaHCO3淬灭，且用DCM萃取。用水、盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)且浓缩，得到呈透明油状的乙酸5-(苄氧基)四氢-2H-吡喃-2-基酯(281 mg)。
在-78℃下，向乙酸5-(苄氧基)四氢-2H-吡喃-2-基酯(281 mg，1.123 mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基甲硅烷(783 mg，4.49 mmol)于DCM (5 mL)中的溶液中添加BF3·OEt2 (0.228 mL，1.796 mmol)。使反应混合物逐渐升温至室温，且在室温下搅拌18小时。用饱和NaHCO3 (5 mL)淬灭反应混合物，且用DCM (20 mL)稀释。分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过硅胶FCC (10-20% EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到呈无色油状的2-(5-(苄氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(253 mg)。向2-(5-(苄氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(250 mg)于MeOH (20 mL)中的溶液中添加10% Pd-C (59.7 mg)，且在40 psi下氢化反应混合物过夜。过滤悬浮液，且蒸发滤液至干燥，得到呈透明油状的2-(5-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(188 mg)。
向含有4Å分子筛(约250 mg)的2-(5-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(187 mg，0.925 mmol)于DCM (5 mL)中的经搅拌溶液中添加PCC (259 mg，1.202 mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，接着加载于硅胶柱上且用10-20% EtOAc/DCM洗脱，得到呈透明油状的2-甲基-2-(5-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸甲酯(105 mg)。
向2-甲基-2-(5-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)丙酸甲酯(98.5 mg，0.492 mmol)于DCM (2 mL)中的冷溶液中添加Deoxo-Fluor® (261 mg，1.181 mmol)及EtOH (4.31 µl，0.074 mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌过夜。用饱和NaHCO3淬灭反应物且用DCM (2×)萃取。用水、盐水洗涤经合并的有机层且干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，得到呈无色油状的2-(5,5-二氟四氢-2H-吡喃-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(58 mg)。　
使2-(5,5-二氟四氢-2H-哌喃-2-基)-2-甲基丙酸甲酯皂化(LiOH·H2O，MeOH/THF/H2O)，得到Cap P-25 (48 mg)。
Cap Y-8a及Y-8b
在密封管中，将氢醌(150 mg)、丙烯醛(3.225 mL)及2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(2.5 g)的反应混合物在180℃下加热18小时。使反应混合物冷却降温且在硅胶柱上直接纯化，得到2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(1 g) (Thomson 80 g柱，EtOAc/己烷：0%至10%)。
在冰/丙酮浴中，于10分钟内，向2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(1.0 g，3.44 mmol)于THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加BH3·THF (2.07 mL，2.07 mmol)。在浴中搅拌反应混合物4小时。通过添加乙酸钠(0.283 g，3.44 mmol)于水(3 mL)中的溶液淬灭反应混合物。搅拌10分钟后，添加H2O2 (0.3 mL，4.89 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。用EtOAc稀释反应混合物，且用饱和NH4Cl、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。在真空中移除溶剂，得到5-羟基-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯。
在0℃下，向5-羟基-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(1.1 g，3.52 mmol)及分子筛(4Å，2 g，粉末状)于DCM (20 mL)中的混合物中分两份添加PCC (1.137 g，5.27 mmol)。在室温下搅拌反应混合物17小时。在40 g硅胶筒上直接加载并纯化反应混合物(EtOAc/己烷：0%至40%)，得到2-甲基-5-氧代四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(0.47 g)。
向2-甲基-5-氧代四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(0.47 g，1.893 mmol)于CH2Cl2 (5 mL)中的溶液中添加Deoxo-Fluor® (0.838 mL，4.55 mmol)，继而添加EtOH (5 µL)。在室温下搅拌所得微黄色溶液18小时，接着分配于饱和NaHCO3与EtOAc之间。用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤有机相，且经无水MgSO4干燥，过滤并干燥，得到黄色油状物。如由1HNMR判断，粗产物含有乙烯基副产物。将混合物溶解于丙酮(2 mL)、THF (8 mL)中，接着添加水(2 mL)、NMO (0.444 g，3.79 mmol)、四氧化锇(0.238 ml，0.019 mmol)。移除冰浴，且在室温下搅拌反应混合物40小时，接着用EtOAc稀释，用水、NH4Cl、盐水洗涤，且干燥(MgSO4)。在12 g硅胶柱上(EtOAc/己烷：0%至20%)纯化粗物质，得到5,5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯。
向5,5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(0.22 g，0.814 mmol)于MeOH (5 mL)中的悬浮液中添加10% Pd/C (0.12 g)。在H2下搅拌反应混合物1小时。过滤反应物且浓缩至干燥，得到5,5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(100 mg)。
将吡啶-2-基甲醇(91 mg，0.833 mmol)、5,5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(100 mg，0.555 mmol)、HBTU (274 mg，0.722 mmol)及DIEA (0.2 ml，1.145 mmol)于DCM (2 mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。用EtOAc稀释反应混合物，且用NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，且通过硅胶层析(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈外消旋体形式的5,5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸吡啶-2-基甲酯。通过手性SFC (Chiralpak AD-H制备型柱，20×250 mm，5 μm，流动相：10% 2:1庚烷:EtOH，于CO2中，150巴；温度：35℃；流速：45 mL/min，UV：258 nm)分离两种对映异构体(洗脱物-1：4.04分钟，及洗脱物-2：4.61 min)。
将洗脱物-1 (在4.04分钟时收集) (25 mg，0.092 mmol)、氢氧化钠(1 N，1 mL，1 mmol)、THF (3 mL)及MeOH (2 mL)的混合物在室温下搅拌20小时。用EtOAc稀释反应混合物，且用HCl (1 N，2×5 mL)、盐水(2×)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且移除溶剂，得到(R)-5,5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(14 mg)。
将洗脱物-2 (在4.61分钟时收集) (21 mg，0.077 mmol)、氢氧化钠(1 N，1 mL，1 mmol)、THF (3 mL)及MeOH (2 mL)的混合物在室温下搅拌20小时。用EtOAc稀释反应混合物，且用HCl (1 N，2×5 mL)、盐水(2×)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且移除溶剂，得到(S)-5,5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸(13 mg)。
Cap Y-8b
在0℃下，向苯基甲醇(15 mL，144 mmol)于THF (100 mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(51.0 mL，128 mmol)。搅拌所产生的溶液20分钟，随后在0℃下逐滴添加含(2S,5R)-5-烯丙基-2-(叔丁基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊-4-酮(25.3 g，128 mmol，通过HELVETICA CHIMICA ACTA-第70卷 (1987), 第1194页中所述的方法制备)的THF (80 mL)。在室温下搅拌反应混合物18小时，且由冷NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc (2×)萃取混合物。用盐水洗涤经合并的有机溶液，干燥(MgSO4)且通过硅胶快速层析纯化，得到产物(21.1 g，75%)。
在-78℃下，于0.5小时内，向(R)-2-羟基-2-甲基戊-4-烯酸苄酯(11 g，49.9 mmol)于THF (100 mL)中的溶液中逐滴添加六甲基二硅烷氨基钾/甲苯溶液(120 mL，60 mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物15分钟，且添加烯丙基溴(5.5 mL，63.6 mmol)。在浴中搅拌反应混合物18小时，且在该过程中使其升温至室温。由冷1 N HCl淬灭反应混合物，且用EtOAc (2×)萃取。用水、盐水洗涤经合并的有机溶液，干燥(MgSO4)，移除溶剂且通过硅胶快速层析纯化，得到产物(9.4 g，72.3%)。
将(R)-2-(烯丙氧基)-2-甲基戊-4-烯酸苄酯(4.3 g，16.52 mmol)于甲苯(150 mL)中的溶液用N2净化5分钟，随后添加GrubbsI (0.26 g，0.311 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1.5小时。用N2净化反应混合物，且添加CuCl (20 mg，0.202 mmol)，在室温下搅拌10分钟。添加GrubbsI (0.26 g，0.311 mmol)及三甲基甲硅烷(2.2 mL，13.77 mmol)。在110℃浴中于密封管中加热反应混合物过夜且浓缩至干燥，在80 g硅胶筒上(EtOAc/己烷：0%至30%)纯化，得到呈油状的产物(3.5 g，91%)。
在冰水浴中，于10分钟内，向(R)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(3.5 g，15.07 mmol)于THF (30 ml)中的溶液中逐滴添加BH3·THF (10.55 ml，10.55 mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。在冰-水浴中再冷却反应混合物，且通过添加乙酸钠(1.3 g，15.85 mmol)于水(15 ml)中的溶液淬灭。在该温度下搅拌反应混合物10分钟，添加过氧化氢(3 mL，48.9 mmol)，且在室温下搅拌1小时。用EtOAc稀释反应混合物，且用NH4Cl、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，移除溶剂，得到粗产物(3.4 g，90%)。粗产物未经纯化即用于下一反应中。
在冰浴中，向(2R)-5-羟基-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(3.4 g，13.58 mmol)及MS (4Å，15 g，粉末状)于DCM (30 mL)中的混合物中分两份添加PCC (4 g，18.56 mmol)。在室温下搅拌反应混合物20小时，且用20 mL己烷稀释，在硅胶垫上直接纯化(20% EtOAc/己烷至100%)，得到产物(2.3 g，68%)。
在0℃下，向Deoxo-Fluor® (4.27 mL，23.16 mmol)于DCM (15 mL)中的溶液中逐滴添加三氟化硼乙醚络合物(2.93 mL，23.16 mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。在0℃浴中，逐滴添加(R)-2-甲基-5-氧代四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(2.3 g，9.26 mmol)于DCM (5 mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。在0℃下逐滴添加另一份Deoxo-Fluor® (3.6 mL，19.53 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物小心倾倒至搅拌的冰冷NaHCO3水溶液中，且用EtOAc (2×)萃取。用NaHCO3、盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)。在冰浴中，将粗产物溶解于丙酮(4 mL)、THF (16 ml)中，且添加水(4 mL)、NMO (1.5 g，12.80 mmol)及四氧化锇(0.4 mL，0.032 mmol)。在室温下搅拌反应混合物3天。用EtOAc稀释反应混合物，且用水、NH4Cl、盐水洗涤，干燥(MgSO4)且通过硅胶快速层析纯化，得到产物(1.5 g，59.9%)。
将(R)-5,5-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(0.51 g，1.887 mmol)及Pd/C (0.05 g，0.047 mmol)于MeOH (20 mL)中的混合物脱气且再填充H2。在室温下于H2气球压力下搅拌反应混合物1天。过滤反应混合物，且浓缩滤液至干燥，得到Cap Y-8b (0.33 g，96%)。
Cap Y-9
使KO-tBu (7.4 g，65.9 mmol)及溴(甲基)三苯基膦(21.6 g，60.5 mmol)于乙醚(100 mL)中的混合物回流0.5小时。接着在1.5小时内逐滴添加1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(6.24 g，40.0 mmol)于乙醚(100 mL)中的溶液。搅拌反应混合物2小时，冷却至室温，过滤且浓缩滤液。通过硅胶层析(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈透明油状的8-亚甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(1.5 g)。
将二乙酰氧基铑(0.14 g，0.317 mmol)及8-亚甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(1.5 g，9.73 mmol)于DCM (20 mL)中的溶液加热至回流，且经由注射泵以3.0 mL/h向其中添加2-重氮乙酸乙酯(2.018 mL，19.45 mmol)于DCM (6 mL)中的溶液。添加完成后，搅拌反应混合物2小时，冷却至室温且浓缩。通过硅胶层析(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到(1S)-6-氧代螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯(1.9 g)。
向(1S)-6-氧代螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯(1.9 g，7.91 mmol)于丙酮(20 mL)及水(5 mL)中的溶液中添加PPTS (0.1 g，0.398 mmol)。在60℃下加热反应混合物5小时，接着在室温下搅拌45小时。用EtOAc稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩，得到呈油状的6-氧代螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯(1.32 g)。
向6-氧代螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯(1.32 g，6.73 mmol)于CH2Cl2 (5 mL)中的溶液中添加Deoxo-Fluor® (2.7 mL，14.64 mmol)及EtOH (5 µL)。在室温下搅拌所得微黄色溶液18小时。将反应混合物分配于饱和NaHCO3与EtOAc之间。用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤有机相，且经无水MgSO4干燥，过滤并干燥，得到6,6-二氟螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯(0.72 g)。
向6,6-二氟螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯(0.72 g，3.30 mmol)于THF (5 mL)及MeOH (2.5 mL)中的溶液中添加水(2.500 mL)及LiOH·H2O (1.108 g，26.4 mmol)。在室温下搅拌反应混合物32小时。用EtOAc稀释反应混合物，且用1 N HCl (30 mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥，得到Cap Y-9 (0.627 g)。
Cap Y-10
向干燥烧瓶中添加Pd2(dba)3 CHCl3加合物(0.1 g，0.097 mmol)、N,N'-((1S,2S)-环己-1,2-二基)双(2-(二苯基膦基)苯甲酰胺) (0.2 g，0.290 mmol)。将烧瓶脱气且用N2净化。添加DCM (200 mL)，接着脱气且用N2净化。添加烯丙醇(3 mL，44.1 mmol)，且脱气，再填充N2。在室温下搅拌混合物20分钟，且颜色变成橙色。添加三乙基硼烷/己烷(0.4 mL，0.400 mmol)且搅拌2分钟，随后添加2-甲基-2-乙烯基环氧乙烷(4 mL，40.8 mmol)。在室温下搅拌反应混合物17小时且浓缩至干燥，得到产物(5.8 g，100%)。粗产物未经纯化即用于下一步骤中。
在冰浴中，向(R)-2-(烯丙氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-醇(5.8 g，40.8 mmol)于DCM (100 mL)中的溶液中逐滴添加DIPEA (8.6 ml，49.2 mmol)及苯甲酰氯(5.2 mL，44.8 mmol)。在室温下搅拌反应混合物5小时。添加乙醚(100 mL)及TEA (5 mL，35.9 mmol)，且再搅拌20小时。用EtOAc及己烷稀释反应混合物，用HCl (1 N，2×)、NaOH (1 N，2×)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，移除溶剂且通过硅胶快速层析纯化，得到产物(5.4 g，54%)。
将苯甲酸(R)-2-(烯丙氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-基酯(5.4 g，21.92 mmol)于DCM (200 mL)中的溶液脱气且用N2净化5分钟。添加Grubbs II (0.16 g，0.188 mmol)，且在室温下搅拌反应混合物16小时。浓缩反应混合物且通过硅胶快速层析(EtOAc/己烷：0%至20%)纯化，得到产物(3.7 g，77%)。
在冰浴中，向苯甲酸(R)-(2-甲基-2,5-二氢呋喃-2-基)甲酯(3.6 g，16.49 mmol)于THF (40 mL)中的溶液中逐滴添加甲硼烷-二甲硫醚络合物(6 mL，12.00 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。在冰浴中冷却反应混合物，且将乙酸钠(1.353 g，16.49 mmol)于水(15 mL)中的溶液小心添加至反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物25分钟，随后添加过氧化氢(1.516 mL，24.74 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。添加另一份过氧化氢(1.516 mL，24.74 mmol)且在室温下搅拌2小时。用EtOAc稀释反应混合物，且用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，移除溶剂，得到产物(3.9 g，100%)。粗产物未经纯化即用于下一反应中。
在冰浴温度下，向(5R)-5-((苄氧基)甲基)-5-甲基四氢呋喃-3-醇(3.9 g，17.55 mmol)及MS (4Å，6 g，粉末状)的混合物中分两份添加PCC (5.29 g，24.56 mmol)。在室温下搅拌反应混合物20小时且用20 mL己烷稀释，在硅胶柱上(10% EtOAc/己烷至80%)直接纯化，得到产物(1.6 g，39%)。
在0℃下，向Deoxo-Fluor® (3.8 mL，20.61 mmol)于DCM (10 mL)中的溶液中添加三氟化硼乙醚络合物(2.60 mL，20.49 mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。冷却反应混合物至0℃，且添加三乙胺三氢氟酸盐(0.2 mL，1.228 mmol)、含苯甲酸(R)-(2-甲基-4-氧代四氢呋喃-2-基)甲酯(1.6 g，6.83 mmol)的DCM (5 mL)。在室温下搅拌反应混合物20小时，且小心倾倒至搅拌的冰冷NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取。用NaHCO3、盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)，浓缩且在25 g硅胶筒上(EtOAc/己烷：0%至30%)纯化，得到产物(1.1 g，63%)。
将苯甲酸(R)-(4,4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)甲酯(1.1 g，4.29 mmol)于THF (10 mL)、MeOH (10.00 mL)及氢氧化钠(1 N，25.00 mmol)中的混合物在室温下搅拌过夜。部分浓缩反应混合物，且将残余物分配于1 N NaOH与乙醚之间。用乙醚(2×)萃取水层。用1 N NaOH、水、盐水洗涤经合并的有机溶液，干燥(MgSO4)，移除溶剂，得到产物(0.65 g，100%)。
在0℃下，向(R)-(4,4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)甲醇(0.65 g，4.27 mmol)于丙酮(10 mL)中的溶液中添加琼斯试剂(Jones' Reagent) (2.5 M，3.4 mL，8 mmol)。在浴中搅拌反应混合物18小时，且在该过程中使其升温至室温。用EtOAc稀释反应混合物，且用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，移除溶剂且在25 g硅胶筒上(MeOH/DCM：0%至20%)纯化，得到Cap Y-10 (0.16 g，23%)。
Cap Y-11
向干燥烧瓶中添加Pd2(dba)3 CHCl3加合物(0.15 g，0.145 mmol)、N,N'-((1S,2S)-环己-1,2-二基)双(2-(二苯基膦基)苯甲酰胺) (0.3 g，0.434 mmol)。将烧瓶在真空下脱气且用N2净化。重复该程序2次。添加DCM (200 mL)，接着在真空下脱气且用N2净化。添加丁-3-烯-1-醇(4.4 mL，51.9 mmol)，且脱气，再填充N2。在室温下搅拌混合物20分钟。颜色变成橙色。添加三乙基硼烷/己烷(0.8 mL，0.800 mmol)。搅拌2分钟后，在室温下添加2-甲基-2-乙烯基环氧乙烷(4 mL，40.8 mmol)。在室温下搅拌反应混合物19小时。浓缩反应混合物至干燥，得到产物。粗产物未经纯化即用于下一反应中(6.37 g，100%)。
在冰浴中，向(R)-2-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-醇(6.4 g，41.0 mmol)于DCM (80 ml)中的溶液中逐滴添加DIPEA (9.30 mL，53.3 mmol)及苯甲酰氯(6 mL，51.7 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1天。将乙醚(150 mL)及TEA (8 mL，57.4 mmol)、苯甲酰氯(6 mL，51.7 mmol)添加至反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物3小时。用EtOAc及己烷稀释反应混合物，用NaOH (1 N，2×)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，移除溶剂且插塞通过(plug through)硅胶垫，在160硅胶筒上(EtOAc/己烷：0%至15%)纯化，得到产物(10.5 g，79%)。
将苯甲酸(R)-2-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-基酯(10.5 g，32.3 mmol)于DCM (600 mL)中的溶液脱气且用N2净化5分钟。添加GrubbsII (0.18 g，0.212 mmol)，且在室温下搅拌反应混合物3天。浓缩反应混合物且在160 g硅胶筒上(EtOAc/己烷：0%至18%)纯化，得到呈液体状的产物(5.9 g，79%)。
在冰水浴中，于10分钟内，向苯甲酸(R)-(2-甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲酯(5.9 g，25.4 mmol)于THF (60 mL)中的溶液中逐滴添加BH3·THF (15.3 mL，15.30 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在0℃下添加另一份BH3·THF (15.3 ml，15.30 mmol)，且在室温下搅拌反应混合物0.5小时。在冰-水浴中再冷却反应混合物，通过小心添加乙酸钠(2 g，24 mmol)于水(15 ml)中的溶液淬灭。搅拌10分钟后，添加过氧化氢(4.67 mL，76 mmol)，且在室温下搅拌1小时。用EtOAc稀释反应混合物，且用NH4Cl、饱和Na2S2O3 (2×)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，移除溶剂且在160 g硅胶柱上纯化，得到产物(1.6 g，25%)。
在冰浴中，向苯甲酸((2R)-4-羟基-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯(1.6 g，6.39 mmol)及MS (4Å，3 g，粉末状)的混合物中分两份添加PCC (2 g，9.28 mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。经硅胶垫过滤反应混合物，浓缩且通过快速层析(EtOAc/己烷)纯化，得到产物(0.7 g，44%)。
在0℃下，向Deoxo-Fluor® (1.5 mL，8.14 mmol)于DCM (5 mL)中的溶液中逐滴添加三氟化硼乙醚络合物(1 mL，7.89 mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。在0℃下逐滴添加苯甲酸(R)-(2-甲基-4-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯(0.7 g，2.82 mmol)于DCM (5 mL)中的溶液及三乙胺三氢氟酸盐(0.1 mL，0.614 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时，且在冰浴中再冷却反应混合物，逐滴添加另一份Deoxo-Fluor® (1 mL，5.42 mmol)。在室温下再搅拌反应混合物2小时。将反应混合物小心倾倒至经搅拌的冰冷NaHCO3水溶液中，且用EtOAc (2×)萃取。用NaHCO3、盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，移除溶剂且在25 g硅胶筒上(EtOAc/己烷：0%至20%)纯化，得到被乙烯基副产物污染的产物。在冰浴中，将该产物溶解于丙酮(4 mL)、THF (16 mL)中，且添加水(4 mL)、NMO (0.330 g，2.82 mmol)及四氧化锇(0.4 mL，0.032 mmol)。在室温下搅拌反应混合物3天，且用EtOAc稀释，用水、NH4Cl、盐水洗涤，干燥(MgSO4)且通过硅胶快速层析纯化，得到苯甲酸(R)-(4,4-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯(0.48 g，63%)。
将苯甲酸(R)-(4,4-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯(0.45 g，1.665 mmol)于THF (5 mL)、MeOH (4 mL)及氢氧化钠(4 mL，4.00 mmol)中的混合物在室温下搅拌5小时。用乙醚稀释反应混合物，且用1 N NaOH、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，移除溶剂，得到呈液体状的产物(0.22 g，80%)。
在0℃下，向(R)-(4,4-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(0.22 g，1.324 mmol)于丙酮(10 mL)中的溶液中添加琼斯试剂(1.1 mL，2.75 mmol)。在浴中搅拌反应混合物18小时，且在该过程中使其升温至室温。用EtOAc稀释混合物，用水、盐水洗涤，且在4 g硅胶柱上(MeOH/DCM：0%至12%)纯化，得到Cap Y-11 (0.16 g，67%)。
Cap Y-12
在-78℃下，于10分钟内，向DIPEA (1.220 mL，8.56 mmol)于10 ml THF中的溶液中逐滴添加正丁基锂(2.9 mL，7.25 mmol)，接着在冰浴中搅拌20分钟。在-78℃浴中再冷却反应混合物，且在-78℃下逐滴添加4-亚甲基环己烷甲酸乙酯(1.2 g，7.13 mmol)于THF (5 mL)中的溶液。在-78℃下搅拌所产生的溶液0.5小时。在5分钟内逐滴添加N-氟苯磺酰亚胺(2.249 g，7.13 mmol)于THF (15 mL)中的溶液。在浴中搅拌反应混合物18小时，且在该过程中使其升温至室温。用EtOAc稀释反应混合物，且用饱和NH4Cl水溶液(2×)、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，移除溶剂且在25 g硅胶筒上纯化，得到产物(0.8 g，60%)。
将1-氟-4-亚甲基环己烷甲酸乙酯(0.2 g，1.074 mmol)于THF (5 mL)、MeOH (4 mL)及氢氧化钠(3 mL，3.00 mmol)中的混合物在室温下搅拌5小时，且用2 N HCl酸化至pH<2，用EtOAc (2×)萃取。用盐水洗涤经合并的有机溶剂，干燥(MgSO4)，移除溶剂，得到Cap Y-12 (0.17 g，100%)。
Cap Y-13
在N2下，向4-亚甲基环己烷甲酸乙酯(2 g，11.89 mmol)于乙醚(40 mL)中的溶液中逐份添加LAH (0.5 g，13.17 mmol)。使反应混合物回流1小时，且通过添加1 mL EtOAc小心淬灭并回流10分钟。使反应混合物冷却降温，且添加3 mL 1 N NaOH并搅拌5分钟，滤除固体且用乙醚洗涤。用水、盐水洗涤滤液，干燥(MgSO4)，且移除溶剂，得到(4-亚甲基环己基)甲醇。
在0℃下，向(4-亚甲基环己基)甲醇(1.1 g，8.72 mmol)于乙腈(40 mL)中的溶液中添加碘(3.32 g，13.07 mmol)于乙腈(120 mL)中的混合物。在0℃下搅拌反应混合物3小时。用EtOAc稀释反应混合物，且用Na2S2O3水溶液、1 N NaOH、盐水洗涤，干燥(MgSO4)且在40 g硅胶筒上(EtOAc/己烷：0%至20%)纯化，得到产物(0.53 g，24%)。
向1-(碘甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷(0.53 g，2.102 mmol)于DMF (15 mL)中的溶液中添加乙酸钾(1.5 g，15.28 mmol)。在110℃浴中搅拌反应混合物63小时且在125℃下搅拌46小时。用乙醚稀释反应混合物，且用水(3×)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，移除溶剂，得到粗产物(0.3 g，80%)。粗产物直接用于下一反应中。
向乙酸2-氧杂双环[2.2.2]辛-1-基甲酯(0.3 g，1.628 mmol)于THF (4 mL)中的溶液中添加1 N NaOH (4 mL，4.00 mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。浓缩反应混合物且分配于乙醚与水之间。用水、盐水洗涤有机溶液，干燥(MgSO4)，且移除溶剂，得到产物(0.23 g，79%)。粗产物用于下一反应中。
在0℃下，向2-氧杂双环[2.2.2]辛-1-基甲醇(0.23 g，1.617 mmol)于丙酮(4 mL)中的溶液中添加琼斯试剂(1.5 mL，3.75 mmol)。在浴中搅拌反应混合物，且在该过程中使其升温至室温。搅拌反应混合物18小时，且用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，且在25 g硅胶柱上(MeOH/DCM：0%至20%)纯化，得到Cap Y-13 (0.24 g，产物含有杂质)。
Cap Y-14
向4-甲酰基环己烷甲酸甲酯(0.37 g，2.174 mmol)于DCM (5 mL)中的溶液中添加Deoxo-Fluor® (1.0 ml，5.42 mmol)，继而添加催化量的乙醇(5 µl，0.086 mmol)。在室温下搅拌所得微黄色溶液18小时。将反应混合物分配于饱和NaHCO3与EtOAc之间。用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤有机相，经无水MgSO4干燥，过滤且浓缩至干燥，得到黄色油状物，在25 g硅胶柱上(EtOAc/己烷：0%至50%)纯化，得到呈同式与反式的混合物形式的产物。
向4-(二氟甲基)环己烷甲酸甲酯(0.18 g，0.937 mmol)于THF (3 mL)中的溶液中添加MeOH (2 mL)及1 N氢氧化钠(2 mL，2.000 mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，移除溶剂，且将残余物分配于1 N NaOH与EtOAc之间。将水层酸化至pH<2且用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)萃取物且浓缩至干燥，得到Cap Y-14 (0.12 g，72%)。1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) ppm 5.96-5.40 (m, 1H)。
Cap N-9
在-78℃下，向二异丙胺(3.31 mL，23.22 mmol)于THF (5 mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi/己烷(9.29 mL，23.22 mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物5分钟，接着在冰浴中搅拌20分钟。在0℃下，向反应混合物中逐滴添加异丁酸(1.055 mL，11.61 mmol)于THF (5 mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物30分钟且在60℃下搅拌2小时。将烧瓶再冷却至0℃，且逐滴添加2-氟苯甲醛(1.441 g，11.61 mmol)于THF (5 mL)中的溶液。接着使溶液升温至室温且搅拌16小时。用1 N HCl淬灭反应物直至pH值约为3，且用EtOAc萃取。用1 N NaOH洗涤经合并的有机层。用HCl酸化经合并的碱性洗涤液，且用EtOAc萃取。接着用饱和NaCl洗涤有机相，经无水MgSO4干燥且浓缩，得到3-(2-氟苯基)-3-羟基-2,2-二甲基丙酸(1.5 g，60.9%产率)作为Cap N-9。
Cap N-10
根据针对制备Cap N-9所述的程序，以2-甲氧基苯甲醛异丁酸起始，以类似方式制备Cap N-10。
Cap N-11
在-78℃下，向二异丙胺(1.203 mL，8.44 mmol)于THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi/己烷(3.38 mL，8.44 mmol)。在浴中搅拌反应混合物5分钟，接着在冰浴中搅拌30分钟。在-78℃下，向反应混合物中逐滴添加环丙烷甲酸叔丁酯(1 g，7.03 mmol)于THF (5 mL)中的溶液。在-78℃下搅拌反应混合物2小时。在-78℃下逐滴添加苯甲醛(0.746 g，7.03 mmol)于THF (2 mL)中的溶液。接着使溶液升温至室温且搅拌1小时。用NH4Cl淬灭反应物，接着用EtOAc稀释。接着用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，且浓缩，得到油状物。通过用0-50% EtOAc/己烷进行硅胶层析来纯化粗物质，得到呈透明油状的1-(羟基(苯基)甲基)环丙烷甲酸叔丁酯(1.01 g，57.8%产率)。
向1-(羟基(苯基)甲基)环丙烷甲酸叔丁酯(0.56 g，2.255 mmol)于THF (4 mL)及MeOH (1 mL)中的溶液中添加10 N氢氧化钠(3 mL，30.0 mmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时。用1 N HCl稀释反应物，用2×EtOAc萃取，且用饱和NaCl洗涤经合并的有机相，干燥(无水Na2SO4)，过滤并浓缩，得到1-(羟基(苯基)甲基)环丙烷甲酸(0.35 g，81%产率)作为Cap N-11。
Cap N-12
Cap N-12A及N-12B：两种对映异构体
在-78℃下，向二异丙胺(1.675 mL，11.75 mmol)于THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi/己烷(4.70 mL，11.75 mmol)。在浴中搅拌反应混合物5分钟，接着在冰浴中搅拌30分钟。在-78℃下，向反应混合物中逐滴添加异丁酸甲酯(1 g，9.79 mmol)于THF (5 mL)中的溶液。在-78℃下搅拌反应混合物2小时。在-78℃下逐滴添加吡啶甲醛(1.258 g，11.75 mmol)于THF (2 mL)中的溶液。接着使溶液升温至室温且搅拌1小时。用NH4Cl淬灭反应物，接着用EtOAc稀释。接着用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，且浓缩，得到油状物。通过用0-100% EtOAc/己烷进行硅胶层析来纯化粗物质，得到呈透明油状的3-羟基-2,2-二甲基-3-(吡啶-2-基)丙酸甲酯(1.0 g)。
通过手性HPLC (chiralpak AD，21×250 mm，10 μ，UV=254 nm，流速=15 mL/min，30% B等浓度洗脱17分钟，溶剂A：0.1%二乙胺/庚烷，溶剂B：100%乙醇)分离3-羟基-2,2-二甲基-3-(吡啶-2-基)丙酸甲酯(0.42 g)，得到两种对映异构体。对映异构体1：RT=6.071 min，对映异构体2：RT=9.356 min。对各对映异构体进行NaOH水解，分别得到Cap N-12A及N-12B。
Cap N-13
根据针对制备Cap N-11所述的程序，以2-甲氧基苯甲醛异丁酸及1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛起始，以类似方式制备Cap N-13。
Cap P-26
在-78℃下，于氮气下，将2-甲氧基丙酸甲酯(177 mg，1.5 mmol)于THF (1 mL)中的溶液添加至自二异丙胺(0.212 mL，1.50 mmol)及丁基锂(0.60 mL，1.50 mmol)制备的LDA于THF (2 mL)中的溶液中。使混合物经1小时逐渐升温至-20℃，再冷却至-78℃，接着添加叔丁基氯二甲基甲硅烷(233 mg，1.50 mmol)于THF (1 mL)中的溶液。使混合物经2小时升温至室温且搅拌过夜。用饱和NaHCO3 (5 mL)淬灭反应物，用DCM (10 mL)稀释。分离有机层, 用水、盐水洗涤且干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到呈透明油状的叔丁基((1,2-二甲氧基丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基甲硅烷且未经进一步纯化即用于下一步骤中。
将纯BF3·OEt2 (0.152 mL，1.200 mmol)逐滴添加至4,4-二氟环己酮(0.134 g，1 mmol)及叔丁基((1,2-二甲氧基丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基甲硅烷(0.311 g，1.338 mmol)于无水DCM (2 mL)中的冷(-40℃)的经搅拌溶液中，且使混合物逐渐升温至室温过夜。用饱和NaHCO3淬灭反应物，用DCM (10 mL)稀释。分离有机层，用水、盐水洗涤且干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到淡棕色油状物(238 mg)，通过硅胶FCC (5% EtOAC/DCM)纯化该油状物，得到呈透明油状的2-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-甲氧基丙酸甲酯(177 mg)。
使甲酯的小样品(约37 mg)皂化(LiOH.H2O，MeOH-THF-水)，得到呈灰白色半固体状的Cap P-26 (35 mg)。
Cap P-27
将Deoxo-Fluor® (0.737 mL，4.00 mmol)于DCM (4 ml)中的溶液添加至(3as,6as)-四氢并环戊二烯-2,5(1H,3H)-二酮(276 mg，2 mmol)于DCM (20 mL)中的冷(0℃)溶液中，继而添加催化量的EtOH (0.035 mL，0.600 mmol)。在室温下搅拌所得微黄色溶液过夜。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应物，且用DCM (2×)萃取混合物。用水、盐水洗涤经合并的有机层且干燥(MgSO4)，过滤并干燥，得到黄色-橙色油状物。通过硅胶FCC (DCM)分离得到呈无色油状的目标二氟化一元酮(3aR,6aS)-5,5-二氟六氢并环戊二烯-2(1H)-酮。
将纯BF3·OEt2 (0.104 ml，0.819 mmol)逐滴添加至(3aR,6aS)-5,5-二氟六氢并环戊二烯-2(1H)-酮(82 mg，0.512 mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基甲硅烷(198 mg，1.024 mmol)于无水DCM (1 mL)中的冷(-78℃)的经搅拌溶液中，且使混合物逐渐升温至室温并搅拌过夜。用饱和NaHCO3 (5 mL)淬灭反应物，用DCM (10 mL)稀释，接着分离有机层，且用0.25 M HF水溶液、水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到透明油状物，通过硅胶FCC (0-2% EtOAc/DCM)纯化该油状物。分离得到呈无色油状的主要异构体2-((2s,3aR,6aS)-5,5-二氟-2-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-2-甲基丙酸甲酯。
将2-((3aR,6aS)-5,5-二氟-2-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(58 mg，0.221 mmol)及单水合氢氧化锂(27.8 mg，0.663 mmol)于THF (0.5 mL)、MeOH (0.5 mL)及水(0.5 mL)中的经搅拌溶液在60℃下加热过夜。酸性处理及EtOAc萃取得到呈灰白色固体状的Cap P-27。
Cap P-28及P-29
将锌(0.981 g，15.01 mmol)于环己酮(0.491 g，5.0 mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(2.031 g，10.01 mmol)于无水THF (5 mL)中的溶液中的经搅拌悬浮液声处理4-5小时，接着加热至回流，维持1-2小时。冷却反应混合物且用乙醚稀释，用1 N HCl、饱和NaHCO3、水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到油状物，通过硅胶FCC (5-10% EtOAc/DCM)纯化该油状物，得到呈透明油状的2,2-二氟-2-(1-羟基环己基)乙酸乙酯(770 mg，约70%)。
使乙酯皂化(1 N NaOH，THF-MeOH，室温)，得到呈白色固体状的Cap P-28。
将60% NaH (88 mg，2.204 mmol)添加至Cap P-28 (194.5 mg，1.002 mmol)于THF (2 mL)中的冷(0℃)溶液中，且搅拌混合物约30分钟，接着添加硫酸二甲酯(0.227 mL，2.404 mmol)。使混合物升温至室温且搅拌过夜。通过硅胶FCC (DCM)纯化粗产物，得到呈透明油状的2,2-二氟-2-(1-甲氧基环己基)乙酸甲酯。
使甲酯中间体皂化(1 N NaOH，THF-MeOH，室温)，得到呈白色固体状的Cap P-29。
Cap P-30
。
Cap P-31
。
Cap P-32
通过使用Cap P-28中所述的方法制备Cap P-30、P-31及P-32。
Cap P-33
在氮气下，于帕尔震荡瓶中，将10% Pd-C (80 mg，0.753 mmol)添加至2-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(377 mg，1.506 mmol)于MeOH (20 mL)中的溶液中，且在30 psi下氢化过夜。过滤悬浮液，且蒸发滤液至干燥，得到呈透明油状的2-(羟基甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(0.43 g，97.5%)。
将Deoxo-Fluor® (800 mg，1.808 mmol)及4,4-二氟-1-(羟基甲基)环己烷甲酸乙酯(224 mg)的纯的经搅拌混合物在70℃下加热过夜。冷却反应物至室温，且用冰淬灭并用DCM萃取，用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤且干燥(MgSO4)。蒸发DCM，得到淡棕色油状物，通过硅胶FCC (1:2己烷-DCM)纯化该油状物，得到呈无色油状的2-(氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸甲酯(184 mg，82%)。
将LiOH·H2O (42 mg，1 mmol)于水(0.5 mL)中的溶液添加至4,4-二氟-1-(氟甲基)环己烷甲酸乙酯(180 mg，0.80 mmol)于THF (1 mL)及MeOH (1 mL)中的溶液中，且在室温下搅拌混合物过夜。酸性处理后，用EtOAc萃取产物，用盐水洗涤且干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到呈白色固体状的Cap P-33。
Cap P-34
将锌(294 mg，4.50 mmol)于2-氧代丙酸乙酯(348 mg，3 mmol)及3-溴-3,3-二氟丙-1-烯(565 mg，3.60 mmol)于无水THF (3 mL)中的溶液中的经搅拌悬浮液声处理约30分钟，接着在40℃下加热过夜。在冰浴中冷却反应混合物，且用乙醚(20 mL)稀释并与1 N HCl (10 mL)一起搅拌。分离各层，且用水、饱和NaHCO3、水、盐水洗涤有机相并干燥(Na2SO4)。通过硅胶FCC (DCM)纯化粗产物，得到呈透明油状的3,3-二氟-2-羟基-2-甲基戊-4-烯酸乙酯。
将60% NaH (48.5 mg，1.212 mmol)添加至3,3-二氟-2-羟基-2-甲基戊-4-烯酸乙酯(214 mg，1.102 mmol)于DMF (2 mL)中的冷(-20℃)溶液中，且使混合物升温至室温(约30分钟)，接着添加3-溴丙-1-烯(0.113 mL，1.323 mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，用乙醚(20 mL)稀释，且用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过硅胶FCC (2:1 DCM-己烷)纯化粗产物，得到呈透明油状的2-(烯丙氧基)-3,3-二氟-2-甲基戊-4-烯酸乙酯。
将2-(烯丙氧基)-3,3-二氟-2-甲基戊-4-烯酸乙酯(165 mg，0.704 mmol)及Grubbs II (29.9 mg，0.035 mmol)于DCM (20 mL)中的经搅拌脱气溶液在室温下搅拌过夜。蒸发反应混合物至干燥且通过硅胶FCC (2% EtOAc/己烷)纯化，得到呈透明油状的3,3-二氟-2-甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(约138 mg，95%)。
将10% Pd-C (37.5 mg，0.035 mmol)于3,3-二氟-2-甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯于EtOAc (10 mL)中的溶液中的经搅拌悬浮液在气球压力下氢化1小时。过滤悬浮液且蒸发至干燥，得到呈透明油状的3,3-二氟-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(136 mg，96%)。
将乙酯中间体溶解于THF (2 mL)及MeOH (1.5 mL)中，且用单水合氢氧化锂(59.1 mg，1.409 mmol)于水(1.5 mL)中的溶液处理，且将混合物声处理2小时。蒸发反应混合物，酸化且用EtOAc萃取，得到呈透明黏性油状的Cap P-34。
Cap P-35
将纯1,2-二溴乙烷(0.094 g，0.500 mmol)添加至锌(1.308 g，20.00 mmol)于THF (7 mL)中的悬浮液中。将反应混合物声处理3小时并冷却至室温，且添加二氯化二茂钛(0.062 g，0.250 mmol)并搅拌10-15分钟。添加四氢-2H-吡喃-2-酮(0.501 g，5 mmol)于THF (3 ml)中的溶液，继而添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.218 g，6.0 mmol)于THF (3 mL)中的溶液，且在室温下搅拌混合物过夜。冷却(0℃)反应物且用乙醚稀释，用1 N HCl、水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到油状物，通过硅胶FCC (5-10% EtOAc/DCM)纯化该油状物，得到呈透明油状的2,2-二氟-2-(2-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸乙酯(365 mg，32.5%)。将2,2-二氟-2-(2-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸乙酯(约200 mg)、三乙基甲硅烷(0.799 mL，5.00 mmol)及TFA (0.385 mL，5.00 mmol)的纯混合物在60℃下加热3小时且蒸发至干燥，得到油状物，通过硅胶FCC (DCM)纯化该油状物，得到呈透明油状的2,2-二氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙酸乙酯(145 mg，78%)，使其皂化(1 N NaOH，THF-MeOH，室温)，得到呈白色固体状的Cap P-35 (75 mg，83%)。
Cap P-36
将锌(0.981 g，15.00 mmol)于苯甲醛(0.531 g，5 mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.522 g，7.50 mmol)于无水THF (10 mL)中的溶液中的经搅拌悬浮液声处理4-5小时，接着在室温下搅拌过夜。冷却反应物且用乙醚稀释，用1 N HCl、水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到透明油状物，通过硅胶FCC (0-10% EtOAc/DCM)纯化该油状物，得到呈透明油状的2,2-二氟-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯(619 mg，约54%)。
使乙酯中间体皂化(LiOH·H2O，THF-MeOH-水)，得到呈白色固体状的Cap P-36。
Cap P-37
将60% NaH (0.233 g，5.81 mmol)添加至硫酚(0.566 mL，5.54 mmol)于DMSO (6 mL)中的冷(0℃)溶液中，且使反应混合物经30分钟升温至室温。接着添加纯2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.236 g，6.09 mmol)，且在室温下搅拌混合物过夜。用饱和NH4Cl淬灭反应物，且用乙醚萃取，用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过硅胶FCC (1:1 DCM-己烷)纯化粗分离物，得到呈透明油状的2,2-二氟-2-(苯硫基)乙酸乙酯(1.076 g，84%)：
。
使乙酯中间体皂化(1 N NaOH，MeOH-THF)，得到呈褐色固体状的Cap P-37。
Cap P-38
在100℃下，将纯二溴(16.78 g，105 mmol)逐滴添加至ε-己内酯(11.41 g，100 mmol)及三溴膦(0.05 ml，100 μmol)的经搅拌混合物中，同时通过Br2添加速率保持釜温低于120℃。继续加热直至HBr停止释出。在冰浴中冷却粗混合物，用MeOH (100 mL)稀释，用HCl饱和，且在室温下搅拌过夜。蒸发过量MeOH，且用1:1乙醚-己烷萃取残余物，经MgSO4干燥，浓缩且在减压下蒸馏，得到呈透明油状的2,6-二溴己酸甲酯(在约1托下，沸点75-80℃)。
将纯硫代乙酸钾(571 mg，5 mmol)添加至2,6-二溴己酸甲酯(1440 mg，5 mmol)于DMSO (5 mL)中的溶液中，且在室温下搅拌混合物过夜。用水淬灭反应物，且用乙醚萃取，用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过硅胶FCC (DCM)纯化粗分离物，得到呈透明油状的2-(乙酰基硫基)-6-溴己酸甲酯。
将纯甲醇钾(133 mg，1.893 mmol)添加至2-(乙酰基硫基)-6-溴己酸甲酯(536 mg，1.893 mmol)于无水THF (18 mL)中的溶液中，且在室温下于氮气下搅拌混合物2天。通过硅胶FCC (DCM)纯化粗分离物，得到呈透明油状的四氢-2H-噻喃-2-甲酸甲酯，使其皂化(1 N NaOH，MeOH-THF)，得到Cap P-38。
Cap P-39
将2-溴-2-甲基丙酸乙酯(0.975 g，5 mmol)、环己胺(0.496 g，5.00 mmol)、碳酸钾(1.382 g，10.00 mmol)及碘化钠(0.600 g，4.00 mmol)于乙腈(10 ml)中的经搅拌悬浮液在90℃下于氮气下加热过夜。冷却反应混合物，过滤且蒸发至干燥，接着通过硅胶FCC (5% EtOAc/DCM)纯化，得到呈透明油状的2-(环己基氨基)-2-甲基丙酸乙酯(215 mg，约20%)。
通过在浓盐酸中回流3小时来水解乙酯中间体，接着蒸发至干燥，得到Cap P-39。
Cap P-40
将叔丁醇钾(3.00 mL，3.00 mmol)于THF中的1 M溶液添加至2-溴-N-(叔丁基)-2-甲基丙酰胺(0.666 g，3 mmol)于无水乙醚(30 mL)中的冷(0℃)的经搅拌溶液中，且在0℃下搅拌混合物2-3小时。接着添加第2当量的叔丁醇钾(3.00 mL，3.00 mmol)，且使混合物升温至室温并搅拌过夜。用饱和NH4Cl淬灭反应物，分离有机层且用水、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。通过硅胶FCC (3% MeOH/DCM)纯化粗分离物，得到呈淡棕色油状的2-(叔丁基氨基)-2-甲基丙酸叔丁酯(365 mg)。
将叔丁酯中间体溶解于DCM中且用TFA处理1小时，接着蒸发至干燥，得到Cap P-40。
Cap P-41
在帕尔震荡瓶中，将10% Pd-C (45.8 mg，0.043 mmol)于(R)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(200 mg，0.861 mmol)于EtOAc (10 mL)中的溶液中的经搅拌悬浮液在50 psi下氢化过夜。过滤悬浮液且蒸发至干燥，得到呈透明油状的Cap P-41。
Cap P-42
在不锈钢Hoke圆筒中，通过鼓泡通过2-氧代丙二酸二乙酯(5 g，28.7 mmol)及少许BHT晶体于乙腈(50 mL)中的冷(-60℃)的经搅拌溶液而使丁-1,3-二烯(9.68 g，179 mmol)气体冷凝。将圆筒封盖并密封，且在140℃下加热24小时。冷却反应混合物至室温且浓缩至一半体积，接着添加25 ml乙醇。滤除沉淀的固体，且蒸发滤液至干燥，得到淡黄色黏性油状物(5.89 g)，通过硅胶FCC (DCM)纯化该油状物，得到呈透明油状的2H-吡喃-2,2(3H,6H)-二甲酸二乙酯。
将10% Pd-C (0.511 g，0.480 mmol)于2H-吡喃-2,2(3H,6H)-二甲酸二乙酯(2.74 g，12.00 mmol)于EtOAc (50 mL)中的溶液中的经搅拌悬浮液在气球压力下氢化3小时。过滤悬浮液，且蒸发滤液至干燥，得到呈透明油状的四氢-2H-吡喃-2,2-二甲酸二乙酯。
将1 M氢化三叔丁氧基铝锂溶液(8.79 mL，8.79 mmol)逐滴添加至四氢-2H-吡喃-2,2-二甲酸二乙酯(0.810 g，3.52 mmol)于无水THF (9 mL)中的冷(0℃)的经搅拌溶液中。添加完成后，使混合物升温至室温，且加热至回流，维持4-5小时。冷却反应混合物，用乙醚稀释，且在剧烈搅拌下用20% NaHSO4溶液淬灭。分离有机层，用盐水洗涤且经MgSO4干燥。通过硅胶FCC (5% MeOH/DCM)纯化粗分离物，得到呈透明油状的2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯。
将2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(52 mg，0.276 mmol)及单水合氢氧化锂(39 mg，0.929 mmol)于THF (1 mL)、MeOH (0.5 mL)及水(0.5 mL)中的经搅拌溶液声处理1-2小时。蒸发溶剂，且用6 N HCl (0.5 mL)酸化水性残余物并用EtOAc萃取，用盐水洗涤且干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到呈黏性油状的Cap P-42。
Cap P-43
将纯Deoxo-Fluor® (342 mg，1.546 mmol)添加至冷的(0℃)经搅拌的2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(194 mg，1.031 mmol)中，且在70℃下加热混合物过夜。用冰淬灭反应物，且用饱和NaHCO3水溶液中和并用DCM (2×)萃取。用水、盐水洗涤经合并的有机层且干燥(MgSO4)，过滤并干燥，得到黄色-橙色油状物，通过硅胶FCC (0-5% EtOAc/DCM)纯化该油状物，得到呈无色油状的2-(氟甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(125 mg，63%)，使其皂化(LiOH·H2O，MeOH-THF-H2O，声处理)，得到呈黏性油状的Cap P-43 (82 mg，77%)。
Cap P-44
将纯PCC添加至粉末状4Å分子筛(约0.5 g)于2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(165 mg，0.877 mmol)于DCM (6 mL)中的溶液中的经搅拌悬浮液中，且在室温下搅拌混合物5小时。经硅胶塞过滤悬浮液且用(0-2% EtOAc/DCM)洗脱，得到2-甲酰基四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯。
将纯Deoxo-Fluor® (196 mg，0.886 mmol)添加至2-甲酰基四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(55 mg，0.295 mmol)于DCM (1 mL)中的溶液中，且在室温下搅拌混合物过夜。用冰冷饱和NaHCO3淬灭反应物，且用DCM萃取，用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过硅胶FCC (DCM)纯化粗分离物，得到呈透明油状的2-(二氟甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯。
使乙酯中间体皂化(LiOH·H2O，MeOH-THF-H2O，声处理)，得到呈黏性油状的Cap P-44。
Cap P-45
将60% NaH (40.3 mg，1.007 mmol)添加至2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(158 mg，0.839 mmol)于THF (3 mL)中的冷(-20℃)溶液中，且使混合物经约30分钟升温至室温。在0℃下添加纯硫酸二甲酯(127 mg，1.007 mmol)，且使其升温至室温并搅拌过夜。用TEA淬灭过量硫酸二甲酯，接着用1 N HCl酸化，用乙醚萃取产物，用水、盐水洗涤且干燥(MgSO4)。通过硅胶FCC (0-2% MeOH/DCM)纯化粗分离物，得到2-(甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯。
使乙酯中间体皂化(LiOH·H2O，THF-MeOH-H2O)，得到呈黏性油状的Cap P-45 (59 mg，40%)。
Cap L-18
。
Cap L-18步骤a
向1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷甲酸(2，9.94 mmol)及Et3N (3.32 mL，23.85 mmol)于DMF (40 mL)中的溶液中逐滴添加苄基溴(2.84 mL，23.85 mmol)，且在室温下搅拌所得混合物16小时。用EtOAc (40 mL)及水(75 mL)稀释后，分离水层且用EtOAc (50 mL)反萃取。用饱和NH4Cl、水及盐水洗涤经合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，得到灰白色固体。通过快速层析(10% EtOAc/己烷)纯化残余物，得到白色固体，对应于Cap L-18步骤a (1.81 g)。
Cap L-18步骤b
将HCl (7.77 mL，31.1 mmol，2 N，于二氧杂环己烷中)添加至Cap L-18步骤a (1.81 g，6.21 mmol)于DCM (25 mL)中的溶液中，且在室温下搅拌所得溶液2小时。在减压下移除挥发物，且用Et2O湿磨剩余残余物。分离得到灰白色固体，对应于Cap L-18步骤b盐酸盐(1.39 g)，且未经进一步纯化即使用。
Cap L-18步骤c
将1-乙氧基-2,2,2-三氟乙醇(0.172 mL，1.318 mmol)添加至Cap L-18步骤b盐酸盐(300 mg，1.318 mmol)及MgSO4 (1063 mg，8.83 mmol)于DCM (10 mL)中的悬浮液中，继而添加TFA (0.531 mL，6.89 mmol)。接着在室温下搅拌白色悬浮液16小时。接着添加NaCNBH3 (166 mg，2.64 mmol)且再继续搅拌3小时。过滤反应物，且用EtOAc (50 mL)稀释滤液，用水(50 mL)及盐水(50 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。回收透明油状物。通过快速层析(10% EtOAc/己烷)纯化残余物且分离得到透明油状物，对应于Cap L-18步骤c (100 mg)。
向苄基Cap L-18步骤c (100 mg，0.366 mmol)于MeOH (3 mL)中的溶液中添加10% Pd-C (20 mg，0.019 mmol)，且在1 atm H2下氢化混合物16小时。过滤混合物且用MeOH洗涤。浓缩经合并的滤液至干燥，得到呈白色固体状的Cap L-18 (63 mg)。
Cap L-19
。
Cap L-19步骤a
通过采用针对合成Cap L-6步骤a所述的程序，以(R)-1,1,1-三氟丙-2-醇及1-氨基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐起始来制备Cap L-19步骤a。
Cap L-19步骤b
将KOtBu (0.173 g，1.538 mmol)添加至Cap L-19步骤a (0.36 g，1.337 mmol)于DMF (10 mL)中的溶液中，且在室温下搅拌所得溶液45分钟。用饱和NaCO3 (10 mL)淬灭反应物，接着用Et2O (3×)萃取混合物。用盐水洗涤经合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩。通过快速层析(10% EtOAc/己烷)纯化残余物且分离得到透明油状物，对应于Cap L-19步骤b (0.21 g)。
向Cap L-19步骤b (0.21 g，0.741 mmol)于THF (7 mL)中的溶液中添加LiOH (36 mg，1.483 mmol)于水(3 mL)中的溶液，且在室温下搅拌所得混合物72小时。用H2O (7 mL)稀释反应混合物，且用Et2O (10 mL)洗涤。接着用1 N HCl将水层酸化至pH值约为2，且用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)经合并的有机层，过滤且浓缩，得到Cap L-19 (0.18 g)。
Cap L-20
通过采用针对合成Cap L-6所述的程序，以1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇起始来制备Cap L-20。
Cap L-21
。
Cap L-21步骤a
将Deoxo-Fluor® (0.449 mL，2.433 mmol)添加至1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代环己烷甲酸甲酯(300 mg，1.106 mmol)于DCM (15 mL)中的溶液中，继而添加催化量的EtOH (0.032 mL，0.553 mmol)，且在室温下搅拌所得溶液16小时。用饱和NaHCO3淬灭反应物且用DCM (2×)萃取。用水、盐水洗涤经合并的有机层且干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到黄色-橙色油状物，通过快速层析(20% EtOAc/己烷)纯化该油状物，得到呈无色油状的Cap L-21步骤a (619 mg)。
将LiOH (22.86 mg，0.955 mmol)于水(3 mL)中的溶液添加至Cap L-21步骤a (140 mg，0.477 mmol)于THF (5 mL)中的溶液中，且在室温下搅拌所得混合物3小时。用H2O (10 mL)稀释混合物，且用E2O (10 mL)洗涤。接着用1 N HCl将水层酸化至pH值约为2，且用EtOAc (3×10 mL)萃取。干燥(MgSO4)经合并的有机层，过滤且浓缩，得到白色固体，对应于Cap L-21 (50 mg)，其未经进一步纯化即使用。
Cap L-22
通过采用针对合成Cap L-18所述的程序，以(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸起始来制备Cap L-22。
Cap L-23
。
Cap L-23步骤a
将(S)-哌啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(0.5 g，2.78 mmol)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.802 mL，5.57 mmol)及DIEA (1.458 mL，8.35 mmol)于DMF (20 mL)中的溶液加热至50℃，维持24小时。在减压下移除挥发物，且通过快速层析(15% EtOAc/己烷)纯化残余物。分离得到透明油状物，对应于Cap L-23步骤a (0.385 g)。
在0℃下，将含LiOH (0.082 g，3.42 mmol)的水(3 mL)添加至Cap L-23步骤a (0.385 g，1.710 mmol)于THF (10 mL)中的溶液中，且在室温下搅拌所得混合物3小时。接着用H2O (10 mL)稀释混合物，且用Et2O (10 mL)洗涤。接着用10%柠檬酸水溶液酸化水层，且用EtOAc (3×10 ml)萃取。干燥(MgSO4)经合并的有机层，过滤且在减压下浓缩，得到白色固体，对应于Cap L-23 (0.35g)，其未经进一步纯化即使用。
Cap L-24
通过采用针对合成Cap L-22所述的程序，以(S)-吡咯烷-2-甲酸苄酯盐酸盐起始来制备Cap L-24。
Cap L-25
将LiOH (0.046 g，1.928 mmol)于水(2 mL)中的溶液添加至(S)-2,2-二甲基噁唑烷-3,4-二甲酸3-叔丁酯4-甲酯(0.5 g，1.928 mmol)于THF (6 mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得混合物48小时，用1 N盐酸水溶液酸化至pH 4，且用乙酸乙酯萃取三次。干燥(MgSO4)经合并的有机相，过滤且在真空下浓缩，得到呈黄色油状的Cap L-25 (0.2 g)。未经进一步纯化即使用。
Cap L-26
通过采用针对合成Cap L-3所述的程序，以3-氨基氧杂环丁烷-3-甲酸起始来制备Cap L-26。
Cap L-27
通过采用针对合成Cap L-18所述的程序，以2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-2-甲基丙酸起始来制备Cap L-27。
Cap L-28
。
Cap L-28步骤a
将TMS-重氮甲烷(2 M，于Et2O中) (2.011 mL，4.02 mmol)逐滴添加至(S)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-3-甲酸(0.93 g，4.02 mmol)于苯(20 mL)及MeOH (15 mL)中的溶液中，直至溶液保持呈黄色且不再观测到气体释出。在减压下移除溶剂且分离得到透明油状物，对应于Cap L-28步骤a (0.96 g)。未经进一步纯化即使用。
Cap L-28步骤b
将HCl (5.10 mL，20.39 mmol)逐滴添加至Cap L-28步骤a (1 g，4.08 mmol)于DCM (30 mL)中的溶液中，且在室温下搅拌混合物3小时。在减压下移除溶剂且分离得到白色固体，对应于Cap L-28步骤b盐酸盐(0.73 g)。未经进一步纯化即使用。
接着通过采用针对合成Cap L-23所述的程序制备Cap L-28。
Cap L-29
在迪恩-斯达克装置(Dean-Stark apparatus)中，将2-氧代丙酸(1.200 mL，17.03 mmol)、丙-1,3-二醇(1.834 mL，25.6 mmol)及Amberlite 15 (2 g，17.03 mmol)于苯(50 mL)中的混合物在回流下加热16小时。冷却后，过滤反应混合物且在减压下浓缩。将残余物再溶解于2 M NaOH水溶液(10 mL)中，且加热至回流，维持2小时。接着用冰冷6 M H3PO4水溶液将反应混合物酸化至pH=1，且用EtOAc (3×)快速萃取。干燥(MgSO4)经合并的有机层，过滤且在真空下浓缩，得到微黄色油状物，对应于Cap L-29，其静置时凝固。
Cap L-30
通过采用针对合成Cap L-29所述的程序，以环丙-1,1-二基二甲醇起始来制备Cap L-30。
Cap L-31
。
Cap L-31步骤a
向2-氧代丙酸甲酯(0.867 mL，9.60 mmol)及(2S,4S)-戊-2,4-二醇(0.5 g，4.80 mmol)于MeCN (15 mL)中的溶液中逐滴添加BF3.OEt2 (1.217 mL，9.60 mmol)，且在室温下搅拌混合物24小时。用饱和NaHCO3水溶液小心淬灭反应物，且在室温下搅拌30分钟。在真空下将反应混合物的体积缩减至其原始体积的三分之一，接着用CH2Cl2 (3×10 mL)萃取，且干燥(MgSO4)经合并的有机层，过滤且在真空下浓缩。回收黄色油状物，且通过快速层析(10% EtOAc/己烷)纯化。回收透明油状物，对应于Cap L-31步骤a (0.32 g)。
将Cap L-31步骤a (0.27 g，1.434 mmol)及NaOH (0.258 g，6.46 mmol)于THF (10 mL)及H2O (5 mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。在真空下浓缩反应混合物，且用冷6 N H3PO4将剩余水层酸化至pH=2，且用EtOAc (3×)快速萃取。干燥(MgSO4)经合并的有机层，过滤且浓缩，得到黄色油状物，对应于Cap L-31 (0.22 g)。未经进一步纯化即使用。
Cap L-32
。
Cap L-32步骤a
将DBU (1.021 mL，6.77 mmol)添加至(R)-2-羟基-3-甲基丁酸(0.8 g，6.77 mmol)及苄基溴(1.390 g，8.13 mmol)于DMF (10 mL)中的溶液中，且在室温下搅拌所得微黄色溶液16小时。接着将混合物溶解于EtOAc (50 mL)及水(30 ml)中，且分离有机层。用EtOAc萃取水层，且用盐水洗涤经合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到透明油状物。通过快速层析(10% EtOAc/己烷)纯化残余物。回收透明油状物，对应于Cap L-32步骤a (1.3 g)。
Cap L-32步骤b
将氧化银(I) (1.113 g，4.80 mmol)添加至Cap L-32步骤a (0.5 g，2.401 mmol)及MeI (0.751 mL，12.00 mmol)于E2O (10 mL)中的溶液中，且在40℃下搅拌悬浮液72小时。经玻璃纤维过滤器过滤悬浮液以移除银盐，且在减压下浓缩。回收透明油状物，且通过快速层析(2% EtOAc/己烷)纯化此残余物。回收透明油状物，对应于Cap L-32步骤b (0.14 g)。
将Pd/C (0.029 g，0.027 mmol)添加至Cap L-32步骤b (0.12 g，0.540 mmol)于EtOAc (5 mL)中的溶液中，且将混合物置于1 atm H2 (1.088 mg，0.540 mmol) (气球)下，在室温下搅拌3小时。经硅藻土垫过滤催化剂，且在真空下浓缩。回收透明油状物，对应于Cap L-32 (0.07 g)。
Cap L-33
。
Cap L-33步骤a
向乙醇(15 mL)及NaOEt (21%，于乙醇中，1.619 mL，4.34 mmol)的混合物中添加固体(1s,4s)-1-甲基-2,5,7-三氧杂双环[2.2.2]辛-6-酮(2.5 g，17.35 mmol，根据Gellas及Thiallier, Carbohydrate 　 Research,　1973,　20, 21的方法，自丙酮酸甲酯及甘油获得)，形成澄清溶液。在室温下搅拌混合物16小时。在室温下，向此乙醇溶液中添加2.5 mL湿体积的酸性形式的陶氏树脂(dowex resin) (50W 8X-200)，且继续搅拌30分钟，随后通过过滤将其移除。在高真空下干燥滤液，得到黄色浆状物，对应于Cap L-33步骤a (2.5 g)，其未经进一步纯化即使用。
Cap L-33步骤b
在-78℃下，将乙二酰二氯(1.376 mL，15.77 mmol)添加至含有DCM (25 mL)的250 ml RBF中。再冷却混合物至-78℃，且以足够缓慢以允许释出气体适当排去的速率逐滴添加DMSO (1.213 mL，17.09 mmol)。在-78℃下搅拌混合物30分钟，继而添加含Cap L-33步骤a (2.5 g，13.14 mmol)的DCM (10 mL)。在-78℃下继续搅拌45分钟，随后用Et3N (4.40 mL，31.5 mmol)处理反应混合物。在-78℃下搅拌所得白色悬浮液30分钟，接着在0℃下再搅拌30分钟。用50 ml饱和NaHCO3水溶液淬灭反应物，且用DCM (4×20 mL)萃取水层。干燥(MgSO4)经合并的有机层且在减压下浓缩，得到透明黄色油状物。通过快速层析(15% EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈透明油状的Cap L-33步骤b (0.54 g)。
Cap L-33步骤c
用Deoxo-Fluor® (0.882 mL，4.78 mmol)处理含Cap L-33步骤b (0.36 g，1.913 mmol)的DCM (10 mL)，且在室温下搅拌黄色溶液2小时。冷却反应混合物至0℃，用CH2Cl2 (5 mL)稀释，且用饱和NaHCO3水溶液小心淬灭。搅拌混合物15分钟直至气体停止释出，且用CH2Cl2 (2×)萃取水层。干燥(MgSO4)经合并的有机层，过滤且浓缩。回收黄色油状物，对应于粗Cap L-33步骤c (0.1 g)，且未经进一步纯化即使用。
将LiOH.H2O (23.96 mg，0.571 mmol)于H2O (1.5 mL)中的溶液添加至Cap L-33步骤c (60 mg，0.285 mmol)于THF (5 mL)中的溶液中，且在室温下搅拌所得混合物3小时。接着用6 M H3PO4酸化反应混合物直至pH值约为2，且用EtOAc (3×)萃取水层。干燥(MgSO4)经合并的有机层，过滤且浓缩，得到呈棕色油状的Cap L-33 (50 mg)。未经进一步纯化即使用。
Cap L-34
通过采用针对合成Cap L-31所述的程序，以(2R,4R)-戊-2,4-二醇起始来制备Cap L-34。
Cap W-16
向N,N-二异丙基乙胺(6.11 mL，35.1 mmol)于DCM (50 mL)中的冰冷却溶液中添加呈固体状的(1R,2S,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(3.715 g，29.2 mmol)。经加料漏斗，向此混合物中逐滴添加二碳酸二叔丁酯(8.29 g，38.0 mmol)于DCM (25.00 mL)中的溶液。在室温下搅拌最终混合物过夜。用5%柠檬酸水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤有机相，经MgSO4干燥且蒸发，得到7.6 g黏性油状物，其在冷冻器中静置时未能凝固。将残余物再溶解于EtOAc (100 mL)中，用0.2 M NaOH (100 mL)洗涤，且在0℃下用1 M HCl将分离的水层酸化至pH 2，用固体NaCl饱和且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在真空中蒸发，得到呈泡沫状的Cap W-16 (3.90 g)。
Cap W-17
。
Cap W-17步骤A
在-78℃下，经由注射器，向(S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1.552 g，5.68 mmol)于THF (50 mL)中的溶液中逐滴添加含2 M二异丙基氨基锂的THF (3.12 mL，6.24 mmol)。在-78℃下搅拌淡黄色溶液30分钟(在此期间其变成淡棕色溶液)后，经由注射器逐滴添加碘甲烷(0.389 mL，6.24 mmol)。在-78℃下搅拌2小时后，在0℃下搅拌反应混合物2小时，且用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤，且在真空中浓缩。通过FCC (90 g硅胶筒)，以0-30%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱来纯化残余油状物，得到呈无色油状的Cap W-17步骤A (526 mg)。
将含有4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(118 mg，0.423 mmol)、THF (4 mL)及1 M氢氧化钠(4.23 mL，4.23 mmol)的小瓶密封，且在微波系统中于80℃下加热2小时。在真空中移除挥发物。用乙醚萃取剩余水层，用5%柠檬酸将分离的水层酸化至pH 3，且用NaCl饱和，用EtOAc (10 ml，3×)萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发，得到呈无色黏性油状的Cap W-17 (100 mg，0.377 mmol，89%产率)，其在工作台上静置时凝固。
Cap W-18
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Cap W-18步骤A
向1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代环己烷甲酸(988 mg，3.72 mmol)于甲醇(15 mL)中的冰冷却溶液中逐滴添加含2 M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷(7.45 mL，14.90 mmol)，直至溶液变成淡黄色。在室温下将其搅拌过夜。在真空中移除挥发物。通过FCC (90 g硅胶筒)，以20%-50% EtOAc-己烷的梯度洗脱来纯化残余物(1.2 g)，得到呈白色固体状的Cap W-18步骤A (1.01 g)。
Cap W-18步骤B
向100 ml三颈RBF中装入Cap W-18步骤A (1.00 g，3.69 mmol)及THF (20 mL)，用干冰-丙酮浴冷却。经加料漏斗，向此溶液中逐滴添加含1 M三仲丁基硼氢化锂的THF (4.43 mL，4.43 mmol) (费时5分钟完成)。在-78℃下搅拌3小时，接着通过在-78℃下添加饱和NH4Cl水溶液(20 mL)淬灭反应物，接着用EtOAc (20 mL)及水(20 mL)稀释，且在室温下将其搅拌1小时。用盐水洗涤分离的有机层，经MgSO4干燥，过滤，在真空中移除溶剂。通过快速层析(30%至70%丙酮-己烷)纯化残余油状物。在真空中浓缩经合并的级分，得到呈白色泡沫状的目标产物Cap W-18步骤B (910 mg)。
Cap W-18步骤C
经由注射器，向Cap W-18步骤B (890 mg，3.26 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.851 mL，4.88 mmol)于DCM (20 mL)中的冰冷却溶液中逐滴添加甲磺酰氯(0.302 mL，3.91 mmol)。在室温下搅拌所形成的淡黄色溶液2小时。用饱和NaHCO3淬灭。用5%柠檬酸及盐水洗涤分离的有机层，经MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。通过FCC (90 g硅胶筒)，以30%-60% EtOAc-己烷的梯度洗脱来纯化残余固体，得到呈白色泡沫状的目标产物Cap W-18步骤C (893 mg)。
Cap W-18步骤D
经由注射器，向Cap W-18步骤C (883 mg，2.51 mmol)于THF (15 mL)中的溶液中逐滴添加含1 M叔丁醇钾的THF (3.27 mL，3.27 mmol)。在室温下搅拌所形成的淡黄色溶液过夜(1小时后其变混浊)。用水(100 ml)淬灭反应物，且用EtOAc (20 mL)萃取。用NaCl饱和分离的水层，且用EtOAc (20 mL)萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在真空中蒸发。通过快速层析(10%至40% EtOAc-己烷)纯化残余油状物，得到呈无色油状的Cap W-18步骤C (324 mg)。
将含有Cap W-18步骤C (128 mg，0.5 mmol)、THF (5 mL)及1 M氢氧化钠(5.00 mL，5 mmol)的小瓶密封，且在微波系统中于100℃下加热2小时。在真空中移除挥发物，且用水(5 mL)稀释剩余水层，且用乙醚(10 mL)萃取。用2 M HCl将分离的水层酸化至pH 3，用NaCl饱和，且用EtOAc (5 mL，×3)萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发，得到呈白色固体状的Cap W-18 (85 mg)。
Cap W-19
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Cap W-19步骤A
向氢化钠(228 mg，5.71 mmol) (用己烷预洗涤)及DMF (10 mL)的冰冷却混合物中一次性添加呈固体状的(2S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(600 mg，2.59 mmol)。在此温度下搅拌所形成的浆液30分钟，随后逐滴添加碘甲烷(0.485 mL，7.78 mmol)。在室温下搅拌最终反应混合物过周末。倾倒至水(100 mL)中，用EtOAc (20 mL，×2)萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。通过FCC (0%至50% EtOAc-己烷)纯化残余物，得到呈无色油状的Cap W-19步骤A (550 mg)。
向Cap W-19步骤A (140 mg，0.540 mmol)于MeOH (2 mL)及THF (2.0 mL)中的溶液中添加单水合氢氧化锂(45.3 mg，1.080 mmol)于水(2.0 mL)中的预制溶液。在室温下搅拌所形成的混浊溶液过夜。在真空中移除挥发物。用水(10 mL)稀释剩余水层，且用乙醚(10 mL)萃取。用冰冷却分离的水相，且用2 M HCl酸化至pH 2，且用NaCl饱和，用EtOAc (10 mL，×3)萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发，得到呈无色油状的Cap W-19 (123 mg)，其静置时凝固。
Cap W-20
在-42℃下，向(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酸(229 mg，0.999 mmol)于THF (5 mL)中的溶液中逐滴添加甲基溴化镁于乙醚中的3 M溶液(0.832 mL，2.497 mmol)。在此温度下搅拌混合物1小时，且用冰浴冷却并搅拌过夜。接着将混合物倾倒至冰冷1 M HCl中，且用EtOAc萃取。用盐水洗涤分离的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在真空中蒸发，得到白色固体，将其用4:1己烷-EtOAc (5 mK)湿磨，得到呈白色粉末状的目标产物Cap W-20 (156 mg)。
中间体W-1
在4℃下，将(用己烷)预洗涤的氢化钠(183 mg，4.58 mmol)悬浮于THF (20 mL)中，继而缓慢添加1-甲基环丙醇(300 mg，4.16 mmol)。在此温度下搅拌所形成的淡黄色混浊溶液30分钟，接着添加碳酸二(吡啶-2-基)酯(899 mg，4.16 mmol)。在室温下搅拌最终混合物过夜，倾倒至冰冷水中，且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发。通过FCC (0%至50% EtOAc-己烷)纯化残余物，得到呈无色油状的中间体W-1 (264 mg，1.298 mmol，31.2%产率)。
Cap W-21
在密封管中，将4-溴双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(183 mg，0.741 mmol)及0.25 M氢氧化钠(15 mL，3.75 mmol)的混合物在100℃下于油浴中加热24小时。用乙醚萃取混合物，且用冰浴冷却分离的水相，用2 M HCl酸化至pH 3，且用EtOAc (20 mL，×3)萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且蒸发，得到呈白色固体状的Cap W-21 (110 mg)。
Cap W-22
。
Cap W-22步骤A
将四氢-2H-吡喃-4-甲酸(1.36 g，10.45 mmol)及亚硫酰氯(7.63 mL，105 mmol)的混合物加热至缓缓回流，维持2.5小时。接着冷却混合物至室温且在真空中蒸发。向此四氢-2H-吡喃-4-甲酰氯于DCM (15 mL)中的溶液中逐滴添加Et3N (4.36 mL，31.4 mmol)及苄醇(1.622 mL，15.68 mmol)，同时用冰浴冷却。在冷却下搅拌所形成的浆液30分钟，接着在室温下搅拌30分钟。接着依次用水、5%柠檬酸及饱和氯化钠水溶液洗涤混合物。经MgSO4干燥有机溶液，接着在减压下浓缩。通过柱层析(5%至30% EtOAc-己烷)纯化所得残余物，得到呈无色油状的Cap W-22步骤A (1.83 g)。
Cap W-22步骤B
在-78℃下，经由注射器，向双(异丙基)胺(0.308 mL，2.197 mmol)于THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加含1.6 M丁基锂的己烷(1.373 mL，2.197 mmol)。在-78℃下搅拌所形成的溶液30分钟后，添加Cap W-22步骤A (440 mg，1.998 mmol)，且再搅拌所得黄色溶液30分钟。此后，经由注射器逐滴添加碘甲烷(0.149 mL，2.397 mmol)。在-78℃下搅拌30分钟后，在0℃下搅拌反应混合物2小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭，且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。通过FCC (5%-30% EtOAc-己烷)纯化残余油状物，得到呈无色油状的Cap W-22步骤B。LC/MS (条件W-2): [M+H]+ 235.2, Rt=1.95 min。
在H2 (40 psi)下，将Cap W-22步骤B (100 mg，0.427 mmol)及Pd/C (45.4 mg，0.043 mmol)于MeOH (2 mL)中的混合物置于帕尔震荡器中4小时。经硅藻土过滤混合物且在真空中蒸发。用己烷湿磨残余物，用己烷洗涤，且在真空下干燥滤液，得到呈白色粉末状的Cap W-22 (25 mg)。通过N2吹拂缓慢蒸发己烷洗涤溶液，得到另一份28 mg呈白色固体状的产物。
Cap W-23
。
Cap W-23步骤A
在封盖小瓶中，将顺式-2,6-二甲基吗啉(460 mg，4.00 mmol)、2-溴-2-甲基丙酸苄酯(514 mg，1.999 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.393 mL，8.00 mmol)于乙腈(10 mL)中的混合物在微波系统中于105℃下加热8小时。在真空中移除溶剂，且将残余物溶解于EtOAc中。用水及盐水洗涤混合物，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过制备型HPLC (MeOH-H2O-TFA)纯化残余物。浓缩所收集的级分，得到呈胶黏固体状的产物的三氟乙酸盐。将此残余物溶解于MeOH中，倾倒至饱和NaHCO3中，且用EtOAc萃取。用盐水洗涤分离的有机层，经MgSO4干燥，过滤且蒸发，得到呈灰白色油状的Cap W-23步骤A (286 mg)。
在50 psi H2下，将含有10% Pd/C (53.3 mg，0.050 mmol)、Cap W-23步骤A (286 mg，0.932 mmol)及MeOH (4 mL)的容器置于帕尔震荡器上过夜。经硅藻土过滤悬浮液且在真空中蒸发，得到呈白色固体状的Cap W-23 (90 mg)。
Cap W-24
。
Cap W-24步骤A
在-78℃下，经加料漏斗，向6-甲基庚-5-烯-2-酮(5.05 g，40 mmol)于THF (100 mL)中的溶液中逐滴添加含0.5 M乙炔基溴化镁的THF (96 mL，48.0 mmol)。使所形成的白色浆液升温至室温且搅拌2小时。用饱和NH4Cl淬灭，用乙醚萃取。用盐水洗涤分离的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中蒸发。通过FCC (0%至35% EtOAc-己烷)纯化残余油状物，得到呈无色油状的目标产物Cap W-24步骤A (5.87 g)。
Cap W-24步骤B
将Cap W-24步骤A (3.87 g，25.4 mmol)及Amberlyst(R) 15 (1.00 g，25.4 mmol)于DCM (50 mL)中的混合物加热至缓缓回流，维持6小时。冷却混合物至室温，过滤，且用DCM洗涤树脂。用饱和NaHCO3及盐水洗涤滤液，经MgSO4干燥，过滤且在不加热下于真空中蒸发。通过在室内真空(house vacuum)下蒸馏来纯化残余油状物，收集在90℃至95℃之间蒸馏的馏份，得到呈无色油状的Cap W-24步骤B (3.50 g)。
Cap W-24步骤C
在4℃下，经加料漏斗，向Cap W-24步骤B (228 mg，1.5 mmol)于丙酮(8 mL)中的溶液中逐滴添加高锰酸钾(711 mg，4.50 mmol)于水(8 mL)中的预制溶液。在室温下搅拌所得混合物过夜，且用异丙醇(2 ml)淬灭，搅拌1小时，经硅藻土床过滤，且在真空中蒸发。用1 M HCl稀释剩余水层，且用EtOAc萃取。用盐水洗涤分离的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在真空中蒸发，得到呈无色油状的目标产物Cap W-24 (265 mg)。
Cap W-25及Cap W-26
。
Cap W-25/Cap W-26步骤A
将3-氧代环丁烷甲酸(2.15 g，18.84 mmol)、苄醇(2.145 mL，20.73 mmol)及N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺盐酸盐(5.42 g，28.3 mmol)于DCM (100 mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。用水(3×)洗涤反应混合物，且用DCM萃取经合并的水层。用盐水洗涤经合并的有机层，经无水MgSO4干燥，且在真空中浓缩。通过FCC (0%至35% EtOAc-己烷)纯化粗产物，得到呈无色油状的目标产物Cap W-25/Cap W-26步骤A (3.15 g)。
Cap W-25/Cap W-26步骤B
在0℃下，向Cap W-25/Cap W-26步骤A (613 mg，3 mmol)于THF (10 mL)中的溶液中逐滴添加甲基溴化镁于乙醚中的3.18 M溶液(1.321 mL，4.2 mmol)。在此温度下搅拌所形成的褐色溶液4小时，且倾倒至冰冷1 M HCl中。接着用NaCl饱和混合物，用EtOAc萃取，且用盐水洗涤分离的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在真空中蒸发。通过制备型HPLC (CH3CN-H2O-NH4OAc)纯化残余油状物，得到呈无色油状的主要产物，其对应于Cap W-25步骤B (160 mg)。　
还分离得到较大极性且次要的产物且其对应于Cap W-26步骤B (60 mg)。
在30 psi H2下，将含有Cap W-25步骤B (80 mg，0.363 mmol)、Pd/ (38.7 mg，0.036 mmol)及MeOH (5 mL)的容器置于帕尔震荡器上5小时。经硅藻土床过滤悬浮液且在真空中蒸发，得到呈白色固体状的Cap W-25 (25 mg)。
通过与上文针对Cap W-25所述相同的程序制备Cap W-26。
Cap W-27
通过与Cap W-25中所述相同的程序制备Cap W-27。
Cap W-28
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Cap W-28步骤A
向配备有Dean-Stork阱的250 ml RBF中装入Cap W-25/Cap W-26步骤A (2 g，9.79 mmol)、聚乙二醇(1.638 mL，29.4 mmol)、单水合对甲苯磺酸(0.186 g，0.979 mmol)及甲苯(50 mL)。加热混合物至缓缓回流，维持2小时，且分离所形成的水。在真空中移除溶剂，且将剩余残余物溶解于EtOAc (50 mL)中，用饱和NaHCO3及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中蒸发。通过FCC (0%至50% EtOAc-己烷)纯化残余油状物，得到呈无色油状的Cap W-28步骤A (1.90 g)。
通过与Cap W-25中所述相同的程序氢化Cap W-28。
Cap W-29及Cap W30
。
Cap W-29/Cap W-30步骤A
将(2S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(5.22 g，22.57 mmol)、碳酸铯(16.18 g，49.7 mmol)及苄基溴(3.22 mL，27.1 mmol)于DMF (70 mL)中的混合物在65℃下于油浴中加热3小时。接着将混合物倾倒至冰冷水(500 ml)中，且用EtOAc (100 mL，×2)萃取。用水、0.2 M NaOH及盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在真空中蒸发。通过FCC (20%至60%丙酮-己烷)纯化残余油状物，得到呈无色黏性油状的Cap W-29/Cap W-30步骤A (2.98 g)。
Cap W-29/Cap W-30步骤B
向Cap W-29/Cap W-30步骤A (2.98 g，9.27 mmol)、咪唑(3.16 g，46.4 mmol)及4-二甲基氨基吡啶(0.113 g，0.927 mmol)于DMF (20 mL)中的冰冷却溶液中逐滴添加氯化叔丁基二甲基甲硅烷(2.59 mL，20.40 mmol)于DMF (10.00 mL)中的溶液。在室温下搅拌所形成的溶液过夜，倾倒至冰冷水(300 mL)中，且用EtOAc (50 mL，×2)萃取。用水及盐水洗涤分离的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在真空中蒸发。通过FCC (0%至30% EtOAc-己烷)纯化残余油状物，得到呈无色黏性油状的Cap W-29/Cap W-30步骤B (3.64 g)，其静置时凝固。
Cap W-29/Cap W-30步骤C
在-78℃下，经加料漏斗，向双(异丙基)胺(1.281 mL，9.14 mmol)于THF (40 mL)中的溶液中逐滴添加含1.6 M丁基锂的己烷(5.45 mL，8.73 mmol)。在-78℃下搅拌所形成的溶液30分钟后，添加Cap W-29/Cap W-30步骤B (3.62 g，8.31 mmol)于THF (10.00 mL)中的溶液，且再搅拌30分钟。接着经由注射器逐滴添加碘甲烷(0.673 mL，10.80 mmol)。在-78℃下搅拌2小时后，在0℃下搅拌反应混合物2小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。通过FCC (0%至30% EtOAc-己烷)纯化残余油状物，得到呈无色黏性油状的Cap W-29/Cap W-30步骤C (1.05 g)。
Cap W-29步骤D
向Cap W-29/Cap W-30步骤C (950 mg，2.113 mmol)于THF (10 mL)中的冰冷却溶液中逐滴添加含1 M四丁基氟化铵的THF (4.23 mL，4.23 mmol)。在此温度下搅拌所形成的溶液2小时后，将其用水(50 ml)淬灭且用乙酸乙酯(20 mL，×2)萃取。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，且在真空中浓缩。通过FCC (0%至50%丙酮-己烷)纯化残余油状物，得到呈无色黏性油状的Cap W-29/Cap W-30步骤D (590 mg)。
Cap W-29/Cap W-30步骤E
在0℃下，向Cap W-29/Cap W-30步骤D (540 mg，1.610 mmol)于DCM (5 mL)中的溶液中逐滴添加三氟化二乙基氨基硫(0.642 mL，4.83 mmol)。在室温下搅拌所形成的溶液3天。用冰浴将其冷却且用DCM稀释后，用饱和Na2HPO4水溶液淬灭反应物。分离有机层且用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在真空中蒸发。通过FCC (0%至30% EtOAc-己烷)纯化残余物。自柱收集呈油状的第一洗脱化合物作为非对映异构纯的Cap W-29步骤E (124 mg，α碳的绝对立体化学指派为2-(S))。
自柱收集呈浅黄色油状的第二洗脱化合物作为非对映异构纯的Cap W-30步骤E (280 mg，α碳的绝对立体化学指派为2-(R))，其静置时凝固。
在30 psi H2下，将含有Cap W-29步骤E (100 mg，0.296 mmol)、10% Pd/C (63 mg，0.059 mmol)及MeOH (5 mL)的容器置于帕尔震荡器上24小时。经硅藻土床过滤悬浮液，且在真空中蒸发。用己烷湿磨残余物，过滤且在真空中干燥，得到呈白色固体状的Cap W-29 (61 mg)。　
(由NOE研究确认绝对立体化学)。
Cap W-30
通过根据合成Cap W-29所用的程序进行氢化来获得Cap W-30。　
(由NOE研究确认绝对立体化学)。
Cap B-1
。
Cap B-1，步骤a
在-78℃下，向环丁酮(500 mg，7.13 mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基甲硅烷(2487 mg，14.27 mmol)于DCM (10 mL)中的溶液中逐滴添加纯BF3·OEt2 (1.446 mL，11.41 mmol)，且搅拌反应混合物5小时，同时升温至室温。用饱和NaHCO3 (50 mL)淬灭反应混合物，用DCM (50 mL)稀释。分离有机层，且用10% NaHCO3溶液(50 mL)、盐水(50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱层析(硅胶60-120，5-10% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，获得呈无色液体状的羟基酯B-1a (220 mg)。
Cap B-1
在0℃下，向羟基酯B-1a (50 mg，0.290 mmol)于THF (3 mL)、MeOH (1.5 mL)及水(1.5 mL)中的溶液中添加LiOH (69.5 mg，2.90 mmol)，且在室温下搅拌12小时。接着冷却反应混合物至0℃，且用1.5 N HCl溶液将反应混合物的pH值调整至(约3)。接着用DCM (2×50 mL)萃取反应混合物，且用盐水(25 mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，获得Cap B-1 (22 mg)。
Cap B-2
。
Cap B-2，步骤a
在-78℃下，向环己酮(10.0 g，102 mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基甲硅烷(35.5 g，204 mmol)于DCM (100 mL)中的溶液中逐滴添加纯BF3.OEt2 (20.66 mL，163 mmol)，且搅拌反应混合物5小时，同时升温至室温。用饱和NaHCO3 (50 mL)淬灭反应混合物，用DCM (250 mL)稀释。分离有机层，且用10% NaHCO3溶液(3×50 mL)、盐水(50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱层析(硅胶60-120，5-10% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，获得呈无色液体状的羟基酯B-2a (10.2 g)。
Cap B-2，步骤b
在0℃下，向羟基酯B-2a (2 g，9.99 mmol)于DCM (10 mL)中的溶液中添加DAST (1.319 mL，9.99 mmol)，且在室温下搅拌11小时。将反应混合物倾倒至10% NaHCO3 (50 mL)中，且用DCM (50 mL)萃取。用盐水(50 mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱层析纯化残余物，得到呈无色液体状的酯B-2b (750 mg)。
Cap B-2，步骤c
向酯B-2b (650 mg，3.57 mmol)于MeOH (10 mL)中的溶液中添加Pt/C (5%，69.6 mg，0.178 mmol)。接着添加AcOH (0.204 mL，3.57 mmol)，且用氮气净化反应混合物2分钟。接着在环境温度下氢化反应混合物2小时。经硅藻土过滤反应混合物，且用MeOH (10 mL)洗涤。接着在减压下浓缩滤液，获得呈无色液体状的酯Cap B-2b (220 mg)，其未经任何进一步纯化即按原样用于下一步骤中。
Cap B-2
在0℃下，向酯B-2b (50 mg，0.271 mmol)于THF (3 mL)、MeOH (1.5 mL)及水(1.5 mL)中的溶液中添加LiOH (65.0 mg，2.71 mmol)，且在70℃下加热12小时。接着冷却反应混合物至0℃，且用1.5 N HCl溶液将反应混合物的pH值调整至(约3)。接着用EtOAc (2×50 mL)萃取反应混合物，且用盐水(25 mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，获得呈白色固体状的Cap B-2 (20 mg)。
Cap B-3及B-4
。
Cap B-3及B-4，步骤a
在-78℃下，向(1-乙氧基环丙氧基)三甲基甲硅烷(500 mg，2.87 mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基甲硅烷(1.163 mL，5.74 mmol)于DCM (10 mL)中的溶液中逐滴添加纯BF3.OEt2 (0.582 mL，4.59 mmol)，且搅拌反应混合物5小时，同时升温至室温。用饱和NaHCO3 (50 mL)淬灭反应混合物，用DCM (50 mL)稀释。分离有机层，且用10% NaHCO3溶液(50 mL)、盐水(50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱层析(硅胶60-120，5-10% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，获得呈无色液体状的羟基酯B-3a (120 mg)。
Cap B-3及B-4
在0℃下，向羟基酯B-3a (50 mg，0.316 mmol)于THF (3 mL)、MeOH (1.5 mL)及水(1.5 mL)中的溶液中添加LiOH (76 mg，3.16 mmol)，且在室温下搅拌12小时。接着冷却反应混合物至0℃，且用1.5 N HCl溶液将反应混合物的pH值调整至(约3)。接着用DCM (2×50 mL)萃取反应混合物，且用盐水(25 mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，获得呈黄色液体状的Cap B-3与B-4的混合物(40 mg)。
Cap B-5
。
Cap B-5，步骤a
将二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(1.887 mL，19.98 mmol)及2-(三苯基亚膦基)乙酸乙酯(13.92 g，40.0 mmol)于甲苯(50 mL)中的溶液在90℃下加热12小时。冷却反应混合物至室温且在真空下浓缩。通过Combi-flash (硅胶，40 g，Redisep，5-10% EtOAc/石油醚)纯化所得粗物质，获得呈无色液体状的酯B-5a (3.7 g)。
Cap B-5
在0℃下，向酯B-5a (500 mg，2.94 mmol)于THF (3 mL)、MeOH (1.5 mL)及水(1.5 mL)中的溶液中添加LiOH (704 mg，29.4 mmol)，且在室温下搅拌12小时。接着冷却反应混合物至0℃，且用1.5 N HCl溶液将反应混合物的pH值调整至(约3)。接着用DCM (2×50 mL)萃取反应混合物，且用盐水(25 mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，获得呈无色液体状的Cap B-5 (300 mg)。
Cap B-6
。
Cap B-6，步骤a
将碘化三甲基氧化锍(800 mg，3.63 mmol)及NaH (60%，于矿物油中，153 mg，6.37 mmol)于DMSO (10 mL)中的溶液在0℃至室温下搅拌20分钟。接着冷却反应混合物至0℃，且添加含酯B-5a (500 mg，2.94 mmol)的DMSO (5 mL)，且在室温下搅拌18小时。用水(20 mL)淬灭反应混合物，且用EtOAc (2×50 mL)萃取。用水(2×50 mL)、盐水(50 mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱层析(硅胶60-120，10-15% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，获得呈无色液体状的酯B-6a (280 mg)。
Cap B-6
在0℃下，向酯B-6a (50 mg，0.271 mmol)于(2:1:1) THF (3 mL)、MeOH (1.5 mL)及水(1.5 mL)中的溶液中添加LiOH (65.0 mg，2.71 mmol)，且在室温下搅拌12小时。接着冷却反应混合物至0℃，且用1.5 N HCl溶液将反应混合物的pH值调整至(约3)。接着用DCM (2×50 mL)萃取反应混合物，且用盐水(25 mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，获得呈无色液体状的Cap B-6 (35 mg)。
Cap B-7
向Cap B-5 (100 mg，0.703 mmol)于MeOH (5 mL)中的溶液中添加Pd/C (374 mg，0.352 mmol)，且用氮气净化反应混合物2分钟。接着在环境温度下氢化反应混合物12小时。经硅藻土过滤反应混合物，且用MeOH (2×10 mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，获得呈无色液体状的Cap B-7 (82 mg)。
Cap B-8
。
Cap B-8，步骤a
在-78℃下，向环丁烷甲酸甲酯(250 mg，2.190 mmol)于THF (3 mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加LDA (1.095 mL，2.190 mmol) (2 M，于THF中)，且在-78℃下搅拌反应混合物1小时。将环己酮(150 mg，1.533 mmol)于THF (2 mL)中的溶液逐滴添加至反应混合物中，且在-78℃下继续搅拌2小时并在室温下搅拌过夜。将冰冷饱和NH4Cl溶液(10 mL)添加至反应混合物中，且用EtOAc (2×10 mL)萃取。用水(20 mL)、盐水(20 mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析(硅胶230-400，3% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到呈无色油状的羟基酯B-8a (145 mg)。
Cap B-8
在0℃下，将LiOH (56.4 mg，2.355 mmol)添加至羟基酯B-8a (50 mg，0.236 mmol)于THF (0.5 mL)及水(0.5 mL)中的经搅拌溶液中，且在室温下搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物。将水(10 mL)添加至残余物中，且用10% EtOAc/石油醚(10 mL)萃取。用1.5 N HCl酸化水层且用DCM (2×10 mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的Cap B-8 (16 mg)。
Cap B-9
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Cap B-9，步骤a
在-78℃下，向环丁烷甲酸甲酯(200 mg，1.752 mmol)于THF (2 mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加LDA (0.876 mL，1.752 mmol) (2 M，于THF中)，且在-78℃下搅拌反应混合物1小时。将4,4-二氟环己酮(165 mg，1.227 mmol)于THF (2 mL)中的溶液逐滴添加至反应混合物中；在-78℃下继续搅拌2小时且在室温下搅拌过夜。将冰冷饱和NH4Cl溶液(10 mL)添加至反应混合物中，且用EtOAc (2×10 mL)萃取。用水(20 mL)及盐水(20 mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析(硅胶230-400，3% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的羟基酯B-9a (220 mg)。
Cap B-9
在0℃下，将LiOH (48.2 mg，2.014 mmol)添加至羟基酯B-9a (50 mg，0.201 mmol)于THF (0.5 mL)及水(0.5 mL)中的经搅拌溶液中，且在室温下搅拌反应混合物过夜。将LiOH (48.2 mg，2.014 mmol)再次添加至反应混合物中，且再继续搅拌24小时。在减压下移除挥发性组分。将水(10 mL)添加至残余物中，且用10% EtOAc/石油醚(10 mL)萃取。用1.5 N HCl酸化水层且用DCM (2×10 mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的Cap B-9 (32 mg)。
Cap B-10
。
Cap B-10，步骤a
在-78℃下，向环丁烷甲酸甲酯(200 mg，1.752 mmol)于THF (2 mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加LDA (0.876 mL，1.752 mmol) (2 M，于THF中)，且在-78℃下搅拌反应混合物1小时。将二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(123 mg，1.227 mmol)于THF (1 mL)中的溶液逐滴添加至反应混合物中；在-78℃下继续搅拌2小时且在室温下搅拌过夜。将冰冷饱和NH4Cl溶液(10 mL)添加至反应混合物中，且用EtOAc (2×10 mL)萃取。用水(20 mL)及盐水(20 mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过柱层析(硅胶230-400，18% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到呈无色油状的羟基酯B-10a (150 mg)。
Cap B-10
在0℃下，将LiOH (168 mg，7.00 mmol)添加至羟基酯B-10a (150 mg，0.700 mmol)于THF (1 mL)及水(1 mL)中的经搅拌溶液中，且在室温下搅拌反应混合物48小时。在减压下浓缩反应混合物。将水(10 mL)添加至残余物中，且用10% EtOAc/石油醚(10 mL)萃取。用1.5 N HCl酸化水层且用DCM (2×10 mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的Cap B-10 (28 mg)。
Cap B-11
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Cap B-11，步骤a
在-78℃下，向二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2 g，19.98 mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基甲硅烷(6.96 g，40.0 mmol)于DCM (20 mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加BF3.OEt2 (4.05 mL，32.0 mmol)，且使反应混合物逐渐升温至室温。将冰冷饱和NH4Cl溶液(100 mL)添加至反应混合物中，且用EtOAc (2×100 mL)萃取。用水(100 mL)、盐水(100 mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱层析(硅胶60-120，15% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到呈无色油状的羟基酯B-11a (4 g)。
Cap B-11，步骤b
在-78℃下，向羟基酯B-11a (1 g，4.94 mmol)于DCM (10 mL)中的经搅拌溶液中添加DAST (1.307 mL，9.89 mmol)，且使反应混合物逐渐达到室温并搅拌12小时。冷却反应混合物至0℃且用冷的10% NaHCO3溶液(50 mL)淬灭。用DCM (2×50 mL)萃取反应混合物，且用水(100 mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层且在减压下浓缩。通过柱层析(硅胶60-120，5% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到呈黄色油状的酯Cap B-11b (600 mg)。
Cap B-11
向酯Cap B-11b (100 mg，0.543 mmol)于水(1 mL)及THF (1 mL)中的经搅拌溶液中添加LiOH (195 mg，8.14 mmol)，且在室温下搅拌反应混合物24小时。在减压下移除挥发性组分。将水(10 mL)添加至残余物中，且用10% EtOAc/石油醚(10 mL)萃取。用1.5 N HCl酸化水层且用DCM (2×10 mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层且在减压下浓缩，得到呈棕色油状的Cap B-11 (80 mg)。
Cap B-12
向Cap B-11 (25 mg，0.147 mmol)于MeOH (1.5 mL)中的经搅拌溶液中依序添加AcOH (0.05 mL)、Pd/C (15.63 mg，0.015 mmol)，且在微量型压力反应釜(tinyclave)中于氢气氛围(5 kg/cm2)下搅拌反应混合物过夜。经硅藻土过滤反应混合物，且用MeOH (2×5 mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩经合并的滤液，得到呈灰白色固体状的Cap B-12 (17 mg)。
Cap B-13
。
Cap B-13，步骤a
在-78℃下，向环丙烷甲酸叔丁酯(350 mg，2.461 mmol)于THF (2 mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加LDA (1.600 mL，3.20 mmol) (2 M，于THF中)，且在-78℃下搅拌反应混合物1小时。接着逐滴添加含二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(172 mg，1.723 mmol)的THF (1 mL)；在-78℃下继续搅拌1小时且在室温下搅拌过夜。将冰冷饱和NH4Cl溶液(10 mL)添加至反应混合物中，且用EtOAc (2×20 mL)萃取。用水(20 mL)、盐水(20 mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过Combiflash Isco (硅胶，4 g，Redisep，18% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到呈无色油状的羟基酯B-13a (350 mg)。
Cap B-13
在0℃下，向羟基酯B-13a (100 mg，0.413 mmol)于DCM (0.5 mL)中的经搅拌溶液中添加含TFA (0.6 mL，7.79 mmol)的DCM (1.2 mL)，且在室温下搅拌反应混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物至干燥。将残余物与DCM (3×5 mL)一起共蒸发，得到呈灰白色固体状的Cap B-13 (85 mg)。
Cap B-14
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Cap B-14，步骤a
在-78℃下，向羟基酯B-13a (100 mg，0.413 mmol)于DCM (2 mL)中的经搅拌溶液中添加DAST (0.109 mL，0.825 mmol)，且使反应混合物逐渐达到室温并搅拌12小时。冷却反应混合物至0℃且用冰冷10% NaHCO3溶液(10 mL)淬灭。用DCM (2×20 mL)萃取反应混合物，且用水(30 mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层且在减压下浓缩。通过柱层析(硅胶60-120，5% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，获得呈黄色油状的酯B-14a (35 mg)。
Cap B-14
在0℃下，向酯B-14a (200 mg，0.819 mmol)于DCM (0.5 mL)中的经搅拌溶液中添加TFA (0.378 mL，4.91 mmol)于DCM (0.3 mL)中的溶液，且在室温下搅拌反应混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物至干燥。将残余物与DCM (3×5 mL)一起共蒸发，得到呈灰白色固体状的Cap B-14 (150 mg)。
Cap B-15
在0℃下，向Cap B-14 (330 mg，1.753 mmol)于DCM (1 mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加BF3.OEt2 (1.111 mL，8.77 mmol)，且在0℃下搅拌反应混合物1小时并在室温下搅拌12小时。在减压下于室温下浓缩反应混合物。将水(15 mL)添加至残余物中，继而添加10% NaHCO3溶液(25 mL)，且用10% EtOAc/石油醚(50 mL)萃取。用1.5 N HCl酸化水层且用EtOAc (2×50 mL)萃取。用盐水(50 mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的Cap B-15 (200 mg)。
Cap B-16
向Cap B-15 (85 mg，0.505 mmol)于MeOH (2 mL)中的经搅拌溶液中依序添加AcOH (0.01 mL)、Pd/C (26.9 mg，0.025 mmol)，且在室温下于微量型压力反应釜中在氢气氛围(5 kg/cm2)下搅拌反应混合物12小时。过滤反应混合物，且在减压下浓缩滤液。将10% NaHCO3溶液(20 mL)添加至残余物中，且用含10% EtOAc的石油醚(20 mL)萃取。用1.5 N HCl酸化水层且用EtOAc (2×20 mL)萃取。用盐水(20 mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到呈棕色胶黏固体状的Cap B-16 (65 mg)。
Cap B-17
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Cap B-17，步骤a
在-78℃下，向环丙烷甲酸叔丁酯(0.5 g，3.52 mmol)于THF (4 mL)中的经搅拌溶液中添加LDA (0.452 g，4.22 mmol)，且搅拌2小时。接着在-78℃下逐滴添加环己酮(0.207 g，2.110 mmol)并在相同温度下搅拌2小时，且使反应混合物缓慢达到环境温度并搅拌12小时。用水(50 mL)淬灭反应物，且用EtOAc (250 mL)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发。通过快速层析(硅胶230-400，5-10% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到呈浅黄色固体状的羟基酯B-17a (0.3 g)。
Cap B-17
在环境温度下，向羟基酯B-17a (0.1 g，0.416 mmol)于DCM (1 mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加TFA (0.5 mL，6.49 mmol)，且搅拌反应混合物2小时。在减压下蒸发挥发性组分，得到呈灰白色固体状的Cap B-17 (0.08 g)。
Cap B-18
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Cap B-18，步骤a
在-20℃下，向1-(4,4-二氟-1-羟基环己基)环丙烷甲酸叔丁酯(0.2 g，0.724 mmol)于DCM (4 mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加DAST (0.096 mL，0.724 mmol)，且使反应混合物缓慢达到环境温度并搅拌1小时。接着用NaHCO3 (25 mL)饱和反应混合物，且用DCM (200 mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下蒸发。通过快速层析(硅胶230-400，4% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到酯B-18a (0.07 g)。
Cap B-18
在0℃下，向酯B-18a (0.06 g，0.216 mmol)于DCM (1 mL)中的经搅拌溶液中添加TFA (0.083 mL，1.078 mmol)，且在相同温度下搅拌1小时。在减压下蒸发反应混合物，且使所得粗物质与DCM (3×5 mL)一起共蒸发，在高真空下干燥，得到呈灰白色固体状的Cap B-18 (0.045 g)。
Cap B-19
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Cap B-19，步骤a
在-78℃下，向环丁烷甲酸甲酯(0.44 g，3.85 mmol)于THF (2 mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加LDA (0.496 g，4.63 mmol)，且在相同温度下搅拌所得混合物2小时。接着在-78℃下逐滴添加无水丙酮(0.198 mL，2.70 mmol)；使反应混合物缓慢达到环境温度且搅拌12小时。用碎冰淬灭反应混合物，且用EtOAc (100 mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发。通过(硅胶230-400，8% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到呈浅黄色液体状的羟基酯B-19a (0.25 g)。
Cap B-19
向羟基酯B-19a (0.12 g，0.697 mmol)于THF (2 mL)、MeOH (2 mL)及水(2 mL)中的经搅拌溶液中添加LiOH (0.083 g，3.48 mmol)，且在室温下搅拌所得反应混合物12小时。接着在减压下蒸发挥发性组分。将所得残余物溶解于水(50 mL)中，且用0.5 N HCl溶液将pH值调整至4-5。用DCM (250 mL)萃取水溶液，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发，得到呈无色液体状的Cap B-19 (0.065 g)。
Cap B-20
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Cap B-20，步骤a
在室温下，向3-氧代丁酸乙酯(1 g，7.68 mmol)于DMSO (10 mL)中的经搅拌溶液中添加K2CO3 (3.19 g，23.05 mmol)，继而逐滴添加1,2-二溴乙烷(3.61 g，19.2 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物48小时，且用水(50 mL)淬灭。用EtOAc (200 mL)萃取反应混合物，用盐水(50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发。通过快速层析(硅胶230-400，2% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到酮酯B-20a (0.6 g)。
Cap B-20
向酮酯B-20a (0.3 g，1.921 mmol)于MeOH (4 mL)中的经搅拌溶液中添加LiOH (0.460 g，19.21 mmol)，且在室温下搅拌所得混合物12小时。在减压下蒸发挥发性组分，且用水(50 mL)稀释。用1 N HCl将反应混合物的pH值调整至3-4，且用DCM (250 mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下蒸发，得到Cap B-20 (0.07 g)。
Cap B-21
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Cap B-21，步骤a
在室温下，向3-(((3-氧代丁酰基)氧基)甲基)苯-1-基鎓(1 g，5.23 mmol)于DMSO (10 mL)中的经搅拌溶液中添加K2CO3 (2.168 g，15.69 mmol)，继而逐滴添加1,2-二溴乙烷(2.456 g，13.08 mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物24小时，接着加热至80℃，维持24小时。用水(100 mL)淬灭反应物，且用EtOAc (200 mL)萃取。用盐水(50 mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发。通过反相HPLC (ACN/水/NH4OAc)纯化粗物质，得到酮酯B-21a (0.3 g)。
Cap B-21，步骤b
在0℃下，向酮酯B-21a (0.5 g，2.291 mmol)于THF (10 mL)中的经搅拌溶液中添加MeMgBr (0.273 g，2.291 mmol)，且使所得混合物缓慢达到环境温度并搅拌12小时。用水淬灭反应物且用EtOAc (200 mL)萃取。用盐水(50 mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发。通过快速层析(硅胶230-400，12% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到羟基酯B-21b (0.3 g)。
Cap B-21
向羟基酯B-21b (0.1 g，0.427 mmol)于EtOAc (5 mL)中的经搅拌溶液中添加Pd/C (0.018 g，0.017 mmol)，且在气球压力下使所得混合物氢化12小时。经硅藻土过滤反应混合物，且用EtOAc (3×5 mL)洗涤滤饼。在减压下蒸发滤液，得到呈白色固体状的Cap B-21 (0.06 g)。
Cap B-22
。
Cap B-22，步骤a
在-20℃下，向羟基酯B-21b (0.2 g，0.854 mmol)于DCM (5 mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加DAST (0.135 mL，1.024 mmol)，且使反应混合物缓慢达到环境温度并搅拌2小时。冷却反应物至0℃，且用饱和NaHCO3 (50 mL)淬灭并用DCM (200 mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下蒸发，得到呈棕色液体状的酯Cap B-22a (0.15 g)。
Cap B-22
向酯B-22a (0.1 g，0.423 mmol)于EtOAc (5 mL)中的经搅拌溶液中添加Pd/C (0.018 g，0.017 mmol)，且在气球压力下使所得混合物氢化12小时。经硅藻土垫过滤反应混合物，且用EtOAc (3×5 mL)洗涤滤饼。在减压下蒸发滤液，得到呈白色固体状的Cap B-22 (0.04 g)。
Cap B-23
。
Cap B-23，步骤a
在0℃下，向酮酯Cap B-21a (0.4 g，1.833 mmol)于MeOH (10 mL)中的经搅拌溶液中逐份添加NaBH4 (0.069 g，1.833 mmol)，且在相同温度下搅拌所得混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，且将所得粗物质溶解于水(20 mL)中。用1.5 N HCl将反应混合物的pH值调整至5-6。用DCM (200 mL)萃取水层，且经Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下蒸发，得到羟基酯B-23a (0.3 g)。
Cap B-23
向羟基酯B-23a (0.2 g，0.908 mmol)于EtOAc (5 mL)中的经搅拌溶液中添加Pd/C (0.966 g，0.908 mmol)，且在气球压力下使所得混合物氢化12小时。经硅藻土垫过滤反应混合物，且用EtOAc (3×5 mL)洗涤滤饼。在减压下蒸发滤液，得到呈浅黄色液体状的Cap B-23 (0.09 g)。
Cap B-24
。
Cap B-24，步骤a
在-20℃下，向羟基酯B-23a (0.2 g，0.908 mmol)于DCM (5 mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加DAST (0.144 mL，1.090 mmol)，且使反应混合物缓慢达到环境温度并搅拌2小时。冷却反应物至0℃，且用饱和NaHCO3 (50 mL)淬灭。用DCM (200 mL)萃取反应混合物，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发，得到呈浅黄色液体状的酯Cap B-24a (0.15 g)。
Cap B-24
向酯B-24a (0.15 g，0.675 mmol)于EtOAc (5 mL)中的经搅拌溶液中添加Pd/C (0.718 g，0.675 mmol)，且在气球压力下使所得混合物氢化12小时。经硅藻土垫过滤反应混合物，且用EtOAc (3×5 mL)洗涤滤饼。在减压下蒸发滤液，得到Cap B-24 (0.06 g)。
Cap B-25
。
Cap B-25，步骤a
在室温下，向3-氧代丁酸苄酯(3 g，15.61 mmol)于DMSO (30 mL)中的经搅拌溶液中添加K2CO3 (6.47 g，46.8 mmol)，继而逐滴添加MeI (2.93 mL，46.8 mmol)。接着在环境温度下搅拌反应混合物24小时。用水(100 mL)淬灭反应物，且用EtOAc (200 mL)萃取。用盐水(50 mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发。通过反相HPLC (ACN/水/NH4OAc)纯化粗物质，得到酮酯B-25a (3 g)。
Cap B-25，步骤b
在0℃下，向酮酯B-25a (0.5 g，2.270 mmol)于THF (10 mL)中的经搅拌溶液中添加MeMgBr (0.271 g，2.270 mmol)，且使所得混合物缓慢达到环境温度并搅拌12小时。用水淬灭反应物且用EtOAc (200 mL)萃取。用盐水(50 mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发。通过快速层析(硅胶230-400，15% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到羟基酯B-25b (0.3 g)。
Cap B-25，步骤c
在-20℃下，向羟基酯B-25b (0.2 g，0.846 mmol)于DCM (5 mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加DAST (0.134 mL，1.016 mmol)，且使反应混合物缓慢达到环境温度并搅拌2小时。冷却反应物至0℃，且用饱和NaHCO3 (50 mL)淬灭并用DCM (200 mL)萃取。用盐水(50 mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥且在减压下蒸发，得到呈棕色液体状的酯B-25c (0.12 g)。
Cap B-25
向酯B-25c (0.1 g，0.420 mmol)于EtOAc (5 mL)中的经搅拌溶液中添加Pd/C (0.018 g，0.017 mmol)，且在气球压力下使所得混合物氢化12小时。经硅藻土垫过滤反应混合物，且用EtOAc (3×5 mL)洗涤滤饼。在减压下蒸发滤液，得到Cap B-25 (0.04 g)。
Cap B-26
。
Cap B-26，步骤a
在0℃下，向酮酯B-25a (0.8 g，3.63 mmol)于MeOH (10 mL)中的经搅拌溶液中逐份添加NaBH4 (0.137 g，3.63 mmol)，且在相同温度下搅拌所得混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，且将所得粗物质溶解于水(20 mL)中。用1.5 N HCl将反应混合物的pH值调整至5-6。用DCM (200 mL)萃取水层，且经Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下蒸发，得到呈浅黄色液体状的羟基酯B-26a (0.7 g)。
Cap B-26
向羟基酯B-26a (0.5 g，2.249 mmol)于EtOAc (5 mL)中的经搅拌溶液中添加Pd/C (2.394 g，2.249 mmol)，且在气球压力下使所得混合物氢化12小时。经硅藻土垫过滤反应混合物，且用EtOAc (3×5 mL)洗涤滤饼。在减压下蒸发滤液，得到呈无色液体状的Cap B-26 (0.2 g)。
Cap B-27
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Cap B-27，步骤a
在室温下，向酮酯B-21a (0.5 g，2.291 mmol)于Et2O (5 mL)中的经搅拌溶液中逐份添加亚甲基三苯基膦(0.760 g，2.75 mmol)，且搅拌4小时。用水(50 mL)淬灭反应物且用EtOAc (200 mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下蒸发。通过快速层析(硅胶230-400，5% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到呈浅黄色液体状的酯B-27a (0.5 g)。
Cap B-27
向酯B-27a (0.2 g，0.925 mmol)于MeOH (5 mL)及水(3 mL)中的经搅拌溶液中添加LiOH (0.111 g，4.62 mmol)，且在环境温度下搅拌所得混合物14小时。在减压下蒸发挥发性组分，且用水(25 mL)稀释所得残余物。用1 N HCl将反应混合物的pH值调整至3-4，且用DCM (200 mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下蒸发，得到呈棕色固体状的Cap B-27 (0.045 g)。
Cap B-28
。
Cap B-28，步骤a
在室温下，向酮酯B-25a (0.5 g，2.270 mmol)于Et2O (5 mL)中的经搅拌溶液中逐份添加亚甲基三苯基膦(0.753 g，2.72 mmol)，且搅拌4小时。用水(50 mL)淬灭反应物且用EtOAc (200 mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下蒸发。通过快速层析(硅胶230-400，5% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到呈浅黄色液体状的酯Cap B-28a (0.5 g)。
Cap B-28
向酯B-28a (0.2 g，0.916 mmol)于MeOH (5 mL)及水(3 mL)中的经搅拌溶液中添加LiOH (0.110 g，4.58 mmol)，且在环境温度下搅拌所得混合物14小时。在减压下蒸发挥发性组分，且用水(25 mL)稀释所得残余物。用1 N HCl将反应混合物的pH值调整至3-4，且用DCM (200 mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下蒸发，得到呈浅黄色液体状的Cap B-28 (0.035 g)。
Cap B-29
向酯B-28a (0.12 g，0.550 mmol)于MeOH (5 mL)中的经搅拌溶液中添加Pd/C (0.059 g，0.550 mmol)，且在微量型压力反应釜中使所得混合物氢化(40 psi) 12小时。经硅藻土垫过滤反应混合物，且用EtOAc (3×5 mL)洗涤滤饼。在减压下蒸发滤液，得到呈白色固体状的Cap B-29 (0.03 g)。
Cap B-30
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Cap B-30，步骤a
在-78℃下，向丙-2-酮(0.5 g，8.61 mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基甲硅烷(3.00 g，17.22 mmol)于DCM (15 mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加BF3.OEt2 (1.745 mL，13.77 mmol)。搅拌反应混合物6小时，同时升温至环境温度。用10% NaHCO3 (50 mL)淬灭反应混合物，且将反应混合物溶解于EtOAc (50 mL)中。分离有机层且用盐水(25 mL)洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过快速层析(硅胶230-400，16% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，获得呈无色油状的羟基酯B-30a (910 mg)。
Cap B-30
在室温下，向羟基酯B-30a (800 mg，4.99 mmol)于THF (10 mL)及水(10 mL)中的溶液中添加LiOH (598 mg，24.97 mmol)，且搅拌过夜。用乙醚(25 mL)萃取粗物质，且分离有机层。用1.5 N HCl将水层酸化至pH值达到3-4。接着用5% MeOH/DCM (3×25 mL)萃取水相，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的Cap B-30 (496 mg)。
Cap B-31
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Cap B-31，步骤a-1及a-2
在-78℃下，向环戊酮(5 g，59.4 mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基甲硅烷(20.72 g，119 mmol)于DCM (150 mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加BF3·OEt2 (12.05 mL，95 mmol)。搅拌反应混合物6小时，同时升温至环境温度。用10% NaHCO3 (300 mL)淬灭反应混合物，且分离有机层，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过快速层析(硅胶230-400，20% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，获得羟基酯B-31a-1 (6.3 g，无色油状物)及酯B-31a-2 (2.92 g，无色油状物)。
Cap B-31
在室温下，向羟基酯B-31a-1 (320 mg，1.718 mmol)于THF (3 mL)及水(3 mL)中的溶液中添加LiOH (411 mg，17.18 mmol)，且搅拌过夜。用乙醚(25 mL)萃取粗物质，且分离有机层。用1.5 N HCl将水层酸化至pH值达到3-4。接着用5% MeOH/DCM (2×25 mL)萃取水相，用水(25 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈浅黄色固体状的Cap B-31 (261 mg)。粗物质未经进一步纯化即按原样用于下一步骤中。
Cap B-32
在室温下，向酯B-31a-2 (110 mg，0.654 mmol)于THF (3 mL)及水(3 mL)中的经搅拌溶液中添加LiOH (157 mg，6.54 mmol)。搅拌反应混合物3天。用乙醚(25 mL)萃取粗物质，且分离有机层。用1.5 N HCl将水层酸化至pH值达到3-4。接着用5% MeOH/DCM (3×25 mL)萃取水相，用水(25 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈胶黏物质状的Cap B-32 (67 mg)。此物质未经任何进一步纯化即按原样用于下一步骤中。
Cap B-33
将Cap B-32 (70 mg，0.454 mmol)于MeOH (3 mL)中的溶液用氮气净化5分钟。接着添加Pd/C (50 mg，0.047 mmol)，且施加真空以移除氮气。接着在环境温度下于氢气氛围(气球压力)下搅拌反应混合物过夜。经针筒过滤器过滤催化剂，且用MeOH (4×10 mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，获得呈胶黏物质状的Cap B-33 (58 mg)。粗物质未经进一步纯化即按原样用于下一步骤中。
Cap B-34
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Cap B-34，步骤a
在0℃下，将1-(2-羟基丙-2-基)环丙烷甲酸苄酯(750 mg，3.20 mmol)于THF (15 mL)中的搅拌溶液置于密封管中，添加NaH (192 mg，4.80 mmol)，且在室温下搅拌30分钟。接着在相同温度下将MeI (4.00 mL，64.0 mmol)逐滴添加至反应混合物中，且加热至50℃并维持12小时。反应混合物反应完成后，将其倾倒至冰冷水(100 mL)中，且用EtOAc (3×50 mL)萃取。用盐水(50 mL)洗涤经合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，且在减压下移除溶剂。通过Combiflash (Redisep，24 g二氧化硅，3% EtOAc/石油醚)纯化粗物质，得到呈无色油状的酯B-34a (275 mg，1.107 mmol，34.6%产率)。
Cap B-34
将1-(2-甲氧基丙-2-基)环丙烷甲酸苄酯(215 mg，0.866 mmol)溶解于MeOH (8 mL)中，置于微量型压力反应釜中，向其中添加10% Pd/C (46.1 mg，0.043 mmol)。在室温下于H2氛围(2.5 kg/cm2)下搅拌混合物2.5小时。经硅藻土床滤除催化剂；用MeOH (15 mL)洗涤床。在减压下浓缩经合并的滤液，得到呈白色固体状的Cap B-34 (113 mg，0.714 mmol，83%产率)。
Cap B-35
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Cap B-35，步骤a
在-20℃下，向二乙基锌(5.50 mL，5.50 mmol)于甲苯(2 mL)中的经搅拌悬浮液中缓慢逐滴添加氯碘甲烷(0.798 mL，10.99 mmol)，且搅拌1小时。在-20℃下，将2,2,3-三甲基丁-3-烯酸苄酯(0.4 g，1.832 mmol)于甲苯(2 mL)中的溶液逐滴添加至反应混合物中，且在相同温度下继续搅拌6小时，接着使其达到25℃。反应完成后，将其冷却至0℃且用饱和NH4Cl水溶液(25 mL)淬灭。将产物萃取至EtOAc (3×50 mL)中，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，且在减压下蒸发有机部分。通过柱层析(二氧化硅，230-400，2% EtoAc/石油醚)纯化由此获得的粗残余物，获得呈浅黄色液体状的B-35a (0.2 g，0.861 mmol，47.0%产率)。
Cap B-35
在0℃下，向2-甲基-2-(1-甲基环丙基)丙酸苄酯(150 mg，0.646 mmol)于MeOH (3 mL)中的经搅拌溶液中添加15% NaOH水溶液(51.6 mg，1.291 mmol)，且将其搅拌48小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于水(20 mL)中，且用乙醚(50 mL)洗涤。用1.5 N HCl将水层的pH值调整至3-4，且用DCM (3×50 mL)萃取。在减压下蒸发溶剂后，获得呈灰白色固体状的Cap B-35 (0.02 g，0.141 mmol，21.78%产率)。
Cap B-36
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Cap B-36，步骤a
在-20℃下，向二乙基锌(5.55 mL，5.55 mmol)于甲苯(2 mL)中的经搅拌悬浮液中缓慢逐滴添加氯碘甲烷(0.805 mL，11.10 mmol)，且将其搅拌1小时。在-20℃下，向此混合物中逐滴添加1-(丙-1-烯-2-基)环丙烷甲酸苄酯(0.4 g，1.849 mole)于甲苯(2 mL)中的溶液，且在相同温度下将其搅拌6小时，使其达到25℃。反应完成后，将其再次冷却至0℃且用饱和NH4Cl水溶液(20 mL)淬灭，用EtOAc (2×50 mL)萃取，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过柱层析(二氧化硅，230-400，2% EtOAc/石油醚)纯化残余物，获得呈浅黄色液体状的二环丙基苄酯B-36a (0.15 g，0.651 mmol，35.2%产率)。
Cap B-36
向二环丙基苄酯B-36a (200 mg，0.868 mmol)于MeOH (5 mL)中的经搅拌溶液中添加LiOH (83 mg，3.47 mmol)，且在10-15℃下搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂，且将残余物溶解于水(20 mL)中并用乙醚(50 mL)洗涤。使用1.5 N HCl将水层的pH值调整至3-4，且用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。在减压下蒸发有机层，得到呈白色固体状的二环丙基甲酸B-36 (0.03 mg，0.214 µmol，0.025%产率)。
Cap B-37
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Cap B-37，步骤a
将2-氧代丙酸乙酯(1 g，8.61 mmol)溶解于DCM (5 M)中，且冷却至-78℃。向其中添加含四氯化钛(8.61 mL，8.61 mmol)的二氯甲烷(5 mL)，且在此温度下搅拌反应混合物30分钟。在-78℃下向此反应混合物中逐滴添加烯丙基三甲基甲硅烷(1.279 g，11.20 mmol)，且继续搅拌2小时。接着使其达到0℃，且用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并搅拌15分钟，经硅藻土床过滤，且在减压下蒸发滤液，得到无色油状物。通过快速层析(二氧化硅，230-400，10% EtOAc/石油醚)纯化残余物，获得呈黄色液体状的2-羟基-2-甲基戊-4-烯酸乙酯B-37a (0.8 g，5.06 mmol，58.7%产率)。
Cap B-37
向2-羟基-2-甲基戊-4-烯酸乙酯(0.5 g，3.16 mmol)于MeOH (3 mL)中的经搅拌溶液中添加LiOH (0.378 g，15.80 mmol)，且将其搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂，且将残余物溶解于水(20 ml)中。用乙醚(50 mL)处理水性部分。接着用HCl (1.5 N)将水层的pH值调整至6，且萃取至二氯甲烷(250 mL)中。经硫酸钠干燥所获得的有机层，且在减压下蒸发溶剂，得到呈棕色半固体状的Cap B-37 (0.2 g，1.537 mmol，48.6%产率)。
Cap B-38
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Cap B-38，步骤a
在0℃下，于惰性氛围下，向含有酮酯B-25a (200 mg，0.908 mmol)的10 mL圆底烧瓶中添加Deoxo-Fluor (837 µl，4.54 mmol)及催化量的乙醇(1.060 µl，0.018 mmol)。在50℃下加热反应混合物过夜。将其冷却至0℃，且添加饱和NaHCO3溶液(10 mL)。用(3×15 mL)二氯甲烷萃取混合物。用盐水洗涤经合并的有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下移除溶剂，得到暗棕色液体，通过柱层析(60-120硅胶，8-10%乙酸乙酯/石油醚)纯化该液体，得到呈浅黄色液体状的二氟酯B-38a (135 mg)。
Cap B-38
向3,3-二氟-2,2-二甲基丁酸苄酯(130 mg，0.537 mmol)于乙酸乙酯(5 mL)中的经搅拌溶液中添加Pd-C (10%) (57.1 mg，0.537 mmol)，且在室温下使所得混合物(在气囊压力下)氢化4小时。经硅藻土垫过滤反应混合物，且用EtOAC (3×5 mL)洗涤滤饼。在减压下蒸发滤液，得到呈无色浓稠液体状的Cap B-38 (80 mg)。
Cap B-39
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Cap B-39，步骤a
在0℃下，向环丙基酮酯B-21a (250 mg，1.145 mmol)于Deoxo-Fluor (2 mL，11.45 mmol)中的溶液中添加乙醇(3.34 µl，0.057 mmol)。使混合物升温至室温，且在50℃下加热36小时。在0℃下将其冷却，且用25 mL DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液(10 mL)淬灭。用DCM (2×50 mL)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过Combiflash (硅胶，12 g，Redisep，EtOAc/石油醚，10:90)纯化粗物质，得到呈无色液体状的B-39a (220 mg，0.916 mmol，80%产率)。
Cap B-39
向B-39a (200 mg，0.832 mmol)于乙酸乙酯(10 mL)中的溶液中添加10% Pd/C (20.00 mg，0.019 mmol)，且在环境温度下于氢气氛围(气囊压力)下搅拌混合物3小时。经硅藻土床过滤反应混合物，且用EtOAc (2×20 mL)洗涤该床，在减压下浓缩经合并的有机层，获得呈白色固体状的相应酸Cap B-39 (150 mg，0.999 mmol，95%产率)。
Cap B-40
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Cap B-40，步骤a
在-5℃至0℃的温度下，向羟基酮酯23a (500 mg，2.270 mmol)于苯(10 mL)中的溶液中依序添加吡啶(0.459 mL，5.67 mmol)、PBr3 (0.535 mL，5.67 mmol)，且搅拌1小时。使反应混合物升温至25℃且继续搅拌12小时。反应完成后，用10 mL饱和Na2CO3水溶液将其淬灭，且用DCM (3×50 mL)萃取水性部分。用10% NaHCO3水溶液(50 mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下移除溶剂，得到粗物质。将此粗物质溶解于DBU (1.711 mL，11.35 mmol)中，且加热至100℃，维持4小时。冷却反应混合物，用DCM (25 mL)稀释，用1.5 N HCl水溶液(5×100 mL)洗涤，且经无水硫酸钠干燥。将其过滤且在减压下移除溶剂，得到粗物质，通过Combiflash (硅胶，24 g，Redisep，EtOAc/石油醚，10:90)纯化该粗物质，获得呈无色液体状的环丙基乙烯基酯B-40a (110 mg，0.544 mmol，23.96%产率)。
Cap B-40
将1-乙烯基环丙烷甲酸苄酯40a (50 mg，0.247 mmol)溶解于甲醇(2.5 mL)-水(0.5 mL)混合物中，接着在0℃下添加NaOH (1 N) (1 mL，0.247 mmol)。搅拌混合物10分钟并升温至25℃，且再继续搅拌12小时。反应完成后，完全移除溶剂，且添加5 mL水。用乙醚(2×10 mL)萃取此混合物。用1.5 N HCl酸化水层(pH值约为2)，且用DCM (3×10 mL)萃取。用盐水溶液(10 mL)洗涤经合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除有机溶剂，获得呈无色液体状的Cap B-40 (42 mg，0.375 mmol，152%产率)。
Cap B-41
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Cap B-41，步骤a
将含15%二乙基锌的甲苯(4.49 mL，4.94 mmol)及含氯碘甲烷(0.538 mL，7.42 mmol)的甲苯(5 mL)置于25 mL单颈圆底烧瓶中，且在-20℃下搅拌30分钟。向此混合物中添加含1-乙烯基环丙烷甲酸苄酯40a (250 mg，1.236 mmol)的甲苯(2 mL)，且在-20℃下搅拌6小时。用10% NaHCO3 (10 mL)淬灭反应物，且用DCM (25 mL)稀释。用10% NaHCO3水溶液(50 mL)、盐水溶液(50 mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过Combiflash (硅胶，12 g，Redisep，EtOAc/石油醚，10:90)纯化粗物质，获得呈无色液体状的二环丙基苄酯B-41a (220 mg，1.017 mmol，82%产率)，
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Cap B-41
在0℃下，向酯B-41a (100 mg，0.462 mmol)于甲醇(2.5 mL)与水(0.5 mL)的混合物中的溶液中添加NaOH水溶液(1 N) (1 mL，0.247 mmol)，且在0℃下搅拌10分钟，升温至25℃且搅拌12小时。在减压下完全移除挥发性组分。添加水(5 mL)且用乙醚(2×10 mL)萃取。用1.5 N HCl酸化水层(pH值约为2)且用10% MeOH/DCM混合物(3×10 mL)萃取。用盐水溶液(10 mL)洗涤经合并的有机层且经无水Na2SO4干燥。在减压下移除溶剂，获得呈灰白色固体状的Cap B-41 (60 mg，0.476 mmol，93%产率)。
Cap B-42
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Cap B-42，步骤a
向1-乙烯基环丙烷甲酸苄酯B-40a (100 mg，0.494 mmol)于乙酸乙酯(10 mL)中的溶液中添加氧化铂(IV) (28.1 mg，0.124 mmol)。在25℃下于氢气氛围(气囊压力)下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，经硅藻土床将其过滤，且用EtOAc (2×20 mL)洗涤该床。在减压下移除溶剂，获得呈无色液体状的1-乙基-环丙烷甲酸苄酯B-42a (70 mg，0.343 mmol，69.3%产率)。
Cap B-42
在0℃下，向酯42a (200 mg，0.979 mmol)于甲醇(2.5 mL)与水(0.5 mL)的混合物中的溶液中添加NaOH水溶液 (1 N) (1 mL，0.247 mmol)，且在0℃下搅拌10分钟。使其升温至室温且搅拌12小时。在减压下移除挥发性组分。将水添加至残余物中且用乙醚(2×10 mL)萃取。用1.5 N HCl酸化水层(直至pH值约为2)且用DCM (3×10 mL)萃取。用盐水溶液(10 mL)洗涤经合并的有机部分，经无水Na2SO4干燥且在减压下移除有机溶剂，得到呈无色液体状的Cap B-42 (53 mg，0.464 mmol，47.4%产率)。
Cap B-43
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Cap B-43，步骤a
将叔丁醇钾(15.93 g，142 mmol)及2-氧代丙酸(5 g，56.8 mmol)于四氢呋喃(30 mL)中的溶液在-70℃下搅拌10分钟。将含HMPA (19.76 mL，114 mmol)的四氢呋喃(10 mL)添加至反应混合物中，且在-70℃下搅拌20分钟。向此混合物中添加正丁基锂(89 mL，142 mmol)且在-70℃下搅拌1小时，继而添加硫酸二乙酯(26.3 g，170 mmol)。在-70℃下将其搅拌10分钟，且缓慢升温至25℃并继续搅拌12小时。用水(20 mL)淬灭反应混合物。用水(2×20 mL)洗涤有机层，且用CHCl3 (2×100 mL)萃取经合并的水层。用1.5 N HCl酸化水层(pH值约为2)且用乙醚(2×100 mL)萃取。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈无色液体状的2-乙氧基丙烯酸B-43a (3.8 g，32.7 mmol，及57.6%产率)。此粗物质未经纯化即用于下一步骤。
Cap B-43，步骤b
在氮气氛围下，向2-乙氧基丙烯酸B-43a (1 g，8.61 mmol)于DMF (10 mL)中的溶液中依序添加(溴甲基)苯(1.620 g，9.47 mmol)、碳酸钾(1.309 g，9.47 mmol)，且在25℃下搅拌12小时。用水(25 mL)淬灭反应混合物，且用DCM (3×100 mL)萃取。依序用水(3×50 mL)、盐水溶液(50 mL)洗涤经合并的有机层且经无水Na2SO4干燥。将其过滤且在减压下浓缩。通过Combiflash (硅胶，12 g，Redisep，EtOAc/石油醚，10:90)纯化粗物质，获得呈无色液体状的2-乙氧基丙烯酸苄酯B-43b (550 mg，2.67 mmol，31.0%产率)。
Cap B-43，步骤c
向15%二乙基锌于甲苯中的溶液(9.70 mL，10.67 mmol)中添加含氯碘甲烷(1.161 mL，16.00 mmol)的甲苯(5 mL)，且在-20℃下搅拌30分钟。向此混合物中添加含2-乙氧基丙烯酸苄酯B-43b (550 mg，2.67 mmol)的甲苯(2 mL)，且在-20℃下再搅拌6小时。使反应混合物升温至环境温度，且继续搅拌12小时。用10% NaHCO3水溶液(10 mL)淬灭混合物，且用DCM (30 mL)稀释。依序用10% NaHCO3水溶液(50 mL)、盐水溶液(50 mL)洗涤有机部分，且经无水Na2SO4干燥。将其过滤且在减压下浓缩。通过反相HPLC (ACN/水/NH4OAc)纯化残余物，获得呈无色液体状的苄酯B-43c (55 mg，0.250 mmol，9.36%产率) (游离碱)。
Cap B-43
向甲醇(2.5 mL)及水(0.5 mL)的溶液中添加1-乙氧基环丙烷甲酸苄酯B-43c (55 mg，0.250 mmol)，且在0℃下搅拌10分钟。接着添加NaOH水溶液 (1 N) (1 mL，0.247 mmol)且搅拌10分钟。使反应混合物升温至室温，且继续搅拌12小时。在减压下移除挥发性组分，且将水添加至残余物中并用乙醚(2×10 mL)萃取。用1.5 N HCl酸化水层(直至pH值约为2)且用DCM (3×10 mL)萃取。用盐水溶液(10 mL)洗涤经合并的有机层且经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下移除溶剂，得到呈无色液体状的Cap B-43 (25 mg，0.192 mmol，77%产率)。
Cap B-44
向2-乙氧基丙烯酸苄酯B-43a (100 mg，0.485 mmol)于乙酸乙酯(10 mL)中的溶液中添加10% Pd/C (5.00 mg，4.70 µmol)，且用氮气净化反应混合物2分钟。接着在环境温度下使其氢化1小时。经硅藻土过滤反应混合物，且用EtOAc (2×20 mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，获得呈无色液体状的Cap B-44 (55 mg，0.466 mmol，96%产率)，其未经任何进一步纯化即按原样用于下一步骤中。
Cap B-45
在氢气氛围下，将1-苯基环丙烷甲酸(100 mg，0.617 mmol)及PtO2 (7.00 mg，0.031 mmol)于EtOH (5 mL)及AcOH (0.035 mL，0.617 mmol)中的溶液搅拌2小时。经硅藻土床过滤反应混合物，且用EtOH (2×10 mL)洗涤该床。在减压下浓缩滤液，获得呈白色固体状的Cap B-45 (90 mg)。
Cap B-46
在0℃下，向酯B-2b (100 mg，0.549 mmol)于MeOH (1 mL)、THF (2 mL)及水(1 mL)中的溶液中添加LiOH (12.3 mg，0.514 mmol)，且在室温下搅拌反应混合物12小时。接着冷却反应混合物至0℃，且用1.5 N HCl溶液将反应混合物的pH值调整至(约3)。接着用EtOAc (2×100 mL)萃取反应混合物，且用盐水(25 mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，获得呈无色液体状的Cap B-46 (10 mg)。
生物活性
可在滴定相关第二化合物下，使用不同量的NS5A靶向化合物来测定测试化合物的NS5A协同抑制作用。据了解，NS5A靶向化合物与相关第二化合物当针对HCV变异体单独测试时，基本上无活性或活性较弱，且仅当针对HCV变异体以组合形式测试时才恢复3倍或3倍以上抑制的协同抑制效能。在一个实施方案中，可保持作为NS5A靶向化合物的化合物BMS-790052恒定处于200 nM的固定浓度下，随后针对HCV变异体滴定测试化合物。在一个实施方案中，HCV基因型株系可为基因型1a，其在NS5A蛋白质的氨基酸30处含有由谷氨酰胺至谷氨酸组成的变化。测试化合物可选自上文所列的化合物或选自文献中所呈现的其它化合物。本领域技术人员可容易地在如本领域中先前已展示的基于HCV复制子细胞的分析中测试化合物，且可容易地测定特定化合物的50%抑制的有效浓度(EC50)。
为作说明，可在由NS5A蛋白质中谷氨酰胺30变为谷氨酸的基因型-1a变异体组成的基于HCV复制子细胞的分析中滴定化合物P-55。单独滴定BMS-790052将得到约200 nM的EC50值，而单独滴定P-55将得到>200 nM的EC50值。在固定量的200 nM BMS-790052存在下滴定P-55所得到的P-55的EC50值为约2 nM，展示组合的协同抑制作用>100倍。类似地，在固定量的200 nM P-55存在下滴定BMS-790052所得到的BMS-790052的EC50值为约2 nM，展示组合的相互协同抑制作用为约100倍(PCT/US2011/043785，2011年7月13日申请，表3)。可以类似方式测试另外的化合物且确定增效剂活性的等级；下表中展示所选化合物针对基因型1a Q→E变异体的该等级。
应了解，基因型并不限于基因型1a变异体，而可涵盖HCV的所有基因型变异体，包括(但不限于)如PCT/US2011/043785 (2011年7月13日申请)中所展示的1b、2a、3a、4a、5a、6a的HCV变异体。还应了解，协同作用并不限于BMS-790052或P-55组合，而可来源于本身对HCV变异体具有较低效能或无效能的NS5A靶向化合物的其它组合。
已描述一种方法来鉴别当与NS5A靶向化合物(诸如BMS-790052)组合时展示HCV复制子活性的协同抑制的化合物(PCT/US2011/043785，2011年7月13日申请)。简言之，利用在固定浓度的BMS-790052存在下对测试化合物进行的滴定来鉴别NS5A增效剂。随后使用增效剂化合物来鉴别与其组合时具有协同活性的其它NS5A靶向抑制剂(展示于下表中)。
据了解，各化合物当针对一些HCV变异体单独测试时基本上无活性或活性小得多，且仅当以组合形式测试时才具有3倍或3倍以上的协同抑制效能。可使用多种假定NS5A靶向化合物及多种测试化合物来检查组合的协同活性。在一个实施方案中，化合物N47，一种对基因型1a野生型、Y93H及L31V变异体实际上无活性(EC50值>1,000 nM)的已知NS5A增效剂，可保持恒定处于200 nM的固定浓度下，随后针对HCV变异体滴定测试化合物。测试化合物可选自下文所例示的化合物(其通过本领域中已知的方法制备)或选自文献中所公开的其它化合物。本领域技术人员可容易地在如本领域中先前已展示的基于HCV复制子细胞的分析中测试化合物，且可容易地测定特定化合物的50%抑制的有效浓度(EC50)。
为作说明，可在由NS5A蛋白质中亮氨酸31变为缬氨酸的基因型1a L31V变异体组成的基于HCV复制子细胞的分析中，单独及与固定量的化合物N47组合来滴定化合物BMS-790052。单独滴定BMS-790052将得到约56 nM的EC50值；类似地，单独滴定化合物N47将得到>1,000 nM的值。与固定量的200 nM化合物N47组合滴定BMS-790052所得到的BMS-790052的EC50值<0.5 nM，展示组合的协同抑制作用>100倍。类似地，可在由NS5A蛋白质中酪氨酸93变为组氨酸的基因型1a Y93H变异体组成的基于HCV复制子细胞的分析中，单独及与固定量的化合物N47组合测试BMS-790052。单独滴定BMS-790052将得到约69 nM的EC50；类似地，单独滴定化合物N47将得到>1,000 nM的EC50。与固定量的200 nM化合物N47组合滴定BMS-790052所得到的BMS-790052的EC50值<0.5 nM，展示组合的协同抑制作用>100倍。可与保持处于200 nM下的化合物N47组合滴定另外的化合物，且关于协同活性进行分级；下表中展示所选化合物针对基因型1a L31V与Y93H变异体的倍数变化。
应了解，基因型并不限于基因型1a变异体，而可涵盖HCV的所有基因型变异体，包括(但不限于)如PCT/US2011/043785 (2011年7月13日申请)中所展示的1b、2a、3a、4a、5a、6a的HCV变异体。还应了解，协同作用并不限于化合物N47或BMS-790052组合，而可来源于本身对特异性HCV变异体具有较低效能或无效能的化合物的其它组合。
本领域技术人员显而易见，本公开并不限于前述说明性实施例，且其可在不脱离其基本属性的情况下以其它特定形式实施。因此，需要在所有方面中将实施例视为说明性而非限制性的，应参考随附权利要求而非前述实施例，且因此，在权利要求的等效物的含义及范围内的所有变化均欲包涵于其中。

Claims (28)

1.包含NS5A靶向化合物及NS5A增效剂的组合产品，当给药时，其对含有单独给药NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体具有协同抗HCV活性。
2.权利要求1的组合产品，其包含两种或更多种药学上可接受的载体。
3.权利要求1的组合产品，其中所述NS5A靶向化合物与所述NS5A增效剂组合在相同的药学上可接受的载体中。
4.权利要求1的组合产品，其中所述NS5A增效剂为式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
L不存在或选自C2烷基、C2烯基、C2炔基、C4炔基及C3环烷基；
A不存在或选自异喹啉基、萘基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；
B选自蒽基、苯并呋喃基、双环烷基、二氢茚基、吲哚基、萘基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、四氢萘基、噻吩基及；
各X独立地选自O及NRq'，其中Rq'选自氢、烷基、羟基及-NH2；
各R1独立地选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基及羟基烷基；
各R1a独立地选自氢及烷基；或
R1和R1a与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的3至6元螺环，其中该螺环当介于4元与6元之间时可任选稠合于苯环，且其中各环体系任选被一或两个独立地选自烷基及卤素的基团取代；
各Rf独立地选自氢、甲基、羟基及-NH2(Rz)，其中Rz为烷基；
各Rp独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基及卤代烷基；
各Rq独立地选自氢、烷基、卤素及-P(O)-(OR)2，其中各R为相同或不同的烷基；且
各R2独立地选自氢、烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、双环烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(环烯基)烷基羰基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷基羰基、环烷基羰基、环烷基羰基羰基、环烷氧基羰基、卤代烯基羰基、卤代烷氧基烷基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷基羰基羰基、杂环基、(杂环基)烷基羰基、杂环基羰基、杂环基羰基烷基羰基、杂环基羰基羰基、羟基烯基羰基、羟基烷基羰基、(NRcRd)烷基羰基、(NRcRd)羰基、(NRcRd)羰基烷基羰基、(NRcRd)羰基羰基，及
其中R及R'各自为烷基，或与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个氧或氮原子的五或六元环；或
R2及Rf与它们所连接的氮原子一起形成任选被一或两个独立地选自烷氧基羰基氨基及氧代的基团取代的五或六元环；或
R2及Rf与它们所连接的氮原子一起形成
。
5.权利要求1的组合产品，其中所述NS5A增效剂为式(II)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
Y选自O、O(CRz)2及(C(Rz)2)n，其中n为1或2，且各Rz独立地选自氢、烷基及卤素；
各R1独立地选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基及羟基烷基；
各R1a独立地选自氢及烷基；或
R1及R1a与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的3至6元螺环，其中该螺环当介于4元与6元之间时可任选稠合于苯环，且其中各环体系任选被一或两个独立地选自烷基及卤素的基团取代；
各Rf独立地选自氢、甲基、羟基及-NH2(Rz)，其中Rz为烷基；
各Rp独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基及卤代烷基；
各Rq独立地选自氢、烷基、卤素及-P(O)-(OR)2，其中各R为相同或不同的烷基；且
各R2独立地选自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、双环烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(环烯基)烷基羰基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷基羰基、环烷基羰基、环烷基羰基羰基、环烷氧基羰基、卤代烯基羰基、卤代烷氧基烷基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷基羰基羰基、杂环基、(杂环基)烷基羰基、杂环基羰基、杂环基羰基烷基羰基、杂环基羰基羰基、羟基烯基羰基、羟基烷基羰基、(NRcRd)烷基羰基、(NRcRd)羰基、(NRcRd)羰基烷基羰基、(NRcRd)羰基羰基，及
其中R及R'各自为烷基，或与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个氧或氮原子的五或六元环；或
R2及Rf与它们所连接的氮原子一起形成
。
6.权利要求1的组合产品，其中所述NS5A增效剂为式(III)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
A及B独立地选自异喹啉基、萘基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；
各Rp独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基及卤代烷基；
各Rq独立地选自氢、烷基、卤素及-P(O)-(OR)2，其中各R为相同或不同的烷基；
各R1独立地选自：
、及；
其中m为0、1、2或3；且
n为0、1、2或3；
其前提条件为至少一个R1不为
各R2独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、炔基、炔氧基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基硫基烷基、羧基、羧基烷基、氰基烷基、(环烯基)烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基羰基、环烷氧基、卤代烯基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、杂环基、(杂环基)烷基、杂环基羰基烷基、杂环基羰基、羟基烯基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基、(NRcRd)羰基烷基，及
其中R及R'各自为烷基，或与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个氧或氮原子的五或六元环；
各R3独立地选自烷基、卤素及羟基；其中所述烷基可任选与相邻碳形成稠合三至六元环，与环上的另一碳原子形成桥连四或五元环，或与其所连接的碳原子形成螺环三至六元环；其中各环任选被一或两个独立地选自烷氧基、烷基、卤素及卤代烷基的基团取代；
各R6为-N(R')-N(R'')(R''')；其中各R'及R''独立地选自氢、烷基、环烷基及卤代烷基；各R'''独立地选自烷氧基羰基、烷基及芳基；或R''及R'''与它们所连接的氮原子一起形成选自咔唑、吗啉、N-甲基哌嗪、哌啶及吡咯烷的环；
各R7独立地选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基及羟基烷基；
各R7a独立地选自氢及烷基；或
R7及R7a与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的3至6元螺环，其中该螺环当介于4元与6元之间时可任选稠合于苯环，且其中各环体系任选被一或两个独立地选自烷基及卤素的基团取代；
各Rf独立地选自氢、甲基、羟基及-NH2(Rz)，其中Rz为烷基；且
各R8独立地选自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、双环烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(环烯基)烷基羰基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷基羰基、环烷基羰基、环烷基羰基羰基、环烷氧基羰基、卤代烯基羰基、卤代烷氧基烷基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷基羰基羰基、杂环基、(杂环基)烷基羰基、杂环基羰基、杂环基羰基烷基羰基、杂环基羰基羰基、羟基烯基羰基、羟基烷基羰基、(NRcRd)烷基羰基、(NRcRd)羰基、(NRcRd)羰基烷基羰基、(NRcRd)羰基羰基，及
其中R及R'各自为烷基，或与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个氧或氮原子的五或六元环；或
R8及Rf与它们所连接的氮原子一起形成任选被一或两个独立地选自烷氧基羰基氨基及氧代的基团取代的五或六元环；或
R2及Rf与它们所连接的氮原子一起形成
。
7.权利要求1的组合产品，其中所述NS5A增效剂为式(IV)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
A不存在或选自异喹啉基、萘基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；
各R1独立地选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基及羟基烷基；
各R1a独立地选自氢及烷基；或
R1及R1a与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的3至6元螺环，其中该螺环当介于4元与6元之间时可任选稠合于苯环，且其中各环体系任选被一或两个独立地选自烷基及卤素的基团取代；
各Rf独立地选自氢、甲基、羟基及-NH2(Rz)，其中Rz为烷基；
各Rp独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基及卤代烷基；
各Rq独立地选自氢、烷基、卤素及-P(O)-(OR)2，其中各R为相同或不同的烷基；
各R2独立地选自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、双环烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(环烯基)烷基羰基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷基羰基、环烷基羰基、环烷基羰基羰基、环烷氧基羰基、卤代烯基羰基、卤代烷氧基烷基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷基羰基羰基、杂环基、(杂环基)烷基羰基、杂环基羰基、杂环基羰基烷基羰基、杂环基羰基羰基、羟基烯基羰基、羟基烷基羰基、(NRcRd)烷基羰基、(NRcRd)羰基、(NRcRd)羰基烷基羰基、(NRcRd)羰基羰基，及
其中R及R'各自为烷基，或与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个氧或氮原子的五或六元环；或
R2及Rf与它们所连接的氮原子一起形成任选被一或两个独立地选自烷氧基羰基氨基及氧代的基团取代的五或六元环；或
R2及Rf与它们所连接的氮原子一起形成
。
8.权利要求1的组合产品，其中所述NS5A增效剂为式(V)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
L不存在或选自C2烯基、C2炔基、C4炔基及苯基；
A及B独立地选自氮杂苯并咪唑、氮杂萘并咪唑、
、、；且
各R1独立地选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基及羟基烷基；
各R1a独立地选自氢及烷基；或
R1及R1a与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的3至6元螺环，其中该螺环当介于4元与6元之间时可任选稠合于苯环，且其中各环体系任选被一或两个独立地选自烷基及卤素的基团取代；
各Rf独立地选自氢、甲基、羟基及-NH2(Rz)，其中Rz为烷基；
各Rp独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基及卤代烷基；
各Rq独立地选自氢、烷基、卤素及-P(O)-(OR)2，其中各R为相同或不同的烷基；且
各R2独立地选自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、双环烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(环烯基)烷基羰基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷基羰基、环烷基羰基、环烷基羰基羰基、环烷氧基羰基、卤代烯基羰基、卤代烷氧基烷基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷基羰基羰基、杂环基、(杂环基)烷基羰基、杂环基羰基、杂环基羰基烷基羰基、杂环基羰基羰基、羟基烯基羰基、羟基烷基羰基、(NRcRd)烷基羰基、(NRcRd)羰基、(NRcRd)羰基烷基羰基、(NRcRd)羰基羰基，及
其中R及R'各自为烷基，或与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个氧或氮原子的五或六元环；或
R2及Rf与它们所连接的氮原子一起形成任选被一或两个独立地选自烷氧基羰基氨基及氧代的基团取代的五或六元环；或
R2及Rf与它们所连接的氮原子一起形成
。
9.权利要求1的组合产品，其中所述NS5A增效剂为式(VI)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
A选自异喹啉基、萘基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、及；
各R1独立地选自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基及羟基烷基；
各R1a独立地选自氢及烷基；或
R1及R1a与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的3至6元螺环，其中该螺环当介于4元与6元之间时可任选稠合于苯环，且其中各环体系任选被一或两个独立地选自烷基及卤素的基团取代；
各Rf独立地选自氢、甲基、羟基及-NH2(Rz)，其中Rz为烷基；
各Rq独立地选自氢、烷基、卤素及-P(O)-(OR)2，其中各R为相同或不同的烷基；
各Rp独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基及卤代烷基；且
各R2独立地选自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、双环烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(环烯基)烷基羰基、(环烷基)烷基、(环烷基)烷基羰基、环烷基羰基、环烷基羰基羰基、环烷氧基羰基、卤代烯基羰基、卤代烷氧基烷基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷基羰基羰基、杂环基、(杂环基)烷基羰基、杂环基羰基、杂环基羰基烷基羰基、杂环基羰基羰基、羟基烯基羰基、羟基烷基羰基、(NRcRd)烷基羰基、(NRcRd)羰基、(NRcRd)羰基烷基羰基、(NRcRd)羰基羰基，及
其中R及R'各自为烷基，或与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个氧或氮原子的五或六元环；或
R2及Rf与它们所连接的氮原子一起形成任选被一或两个独立地选自烷氧基羰基氨基及氧代的基团取代的五或六元环；或
R2及Rf与它们所连接的氮原子一起形成
。
10.权利要求1的组合产品，其中所述NS5A靶向化合物为式(VII)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L不存在或选自-O-、-CH2-O-CH2-、-OCH2-、C2烷基、C2炔基、环丙基、乙炔基苄基、苯基、吡嗪基及吡啶基；
A选自芳基、环烯基及杂芳基；
B选自芳基、双环烷基、环烯基及杂芳基；
各R1独立地选自
、、、、；
各m独立地为0、1或2；
各X独立地选自CH2、NH及NRa；其中Ra为烷基；
各R2独立地选自烷基、卤素及羟基；其中所述烷基可任选与相邻碳形成稠合三至六元环，与环上的另一碳原子形成桥连四或五元环，或与其所连接的碳原子形成螺环三至六元环；其中各环任选被一或两个独立地选自烷基、卤素及卤代烷基的基团取代；或
R2与其所连接的碳原子一起形成C2烯烃；
各R3独立地选自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基烷基、(NRcRd)烯基及(NRcRd)烷基；
各R4独立地选自氢、烷基、环烷基及卤代烷基；
各R5独立地选自氢及烷基；
各Rp独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基及卤代烷基；且
各Rq独立地选自氢、烷基、卤素及-P(O)-(OR)2，其中各R为相同或不同的烷基。
11.权利要求1的组合产品，其中所述NS5A靶向化合物为式(VIII)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
m及n独立地为0、1或2；
L不存在或选自C2炔基、萘基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，及
X及Y各自独立地选自
、、及，
其中表示与L的连接点且表示与吡咯烷环的连接点；
各Rq独立地选自氢、烷基、卤素及-P(O)-(OR)2，其中各R为相同或不同的烷基；
R1及R2各自独立地选自烷氧基、烷基、卤素、卤代烷基及羟基；其中所述烷基可任选与相邻碳形成稠合三至六元环，与环上的另一碳原子形成桥连四或五元环，或与其所连接的碳原子形成螺环三至六元环；其中各环任选被一或两个独立地选自烷基、卤素及卤代烷基的基团取代；或
R2与其所连接的碳原子一起形成C2烯烃；且
R3及R4各自独立地选自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基烷基、(NRcRd)烯基及(NRcRd)烷基。
12.权利要求1的组合产品，其中所述NS5A靶向化合物为式(IX)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L不存在或选自C2烷基、-C(O)-、异喹啉基、萘基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、喹啉基、
、、、、
、及
其中Q选自O、O(CRz)2及(C(Rz)2)n，其中n为1或2，且各Rz独立地选自氢、烷基及卤素；
X及Y各自独立地选自
、、、、、
、、及；
其中表示与L的连接点且表示与吡咯烷环的连接点；
各Rq独立地选自氢、烷基、卤素及-P(O)-(OR)2，其中各R为相同或不同的烷基；
其前提条件为当L为或时，
X及Y之一不为
m及n各自为0、1或2；
R1及R2各自独立地选自烷基、卤素及羟基；其中所述烷基可任选与相邻碳形成稠合三至六元环，与环上的另一碳原子形成桥连四或五元环，或与其所连接的碳原子形成螺环三至六元环；其中各环任选被一或两个独立地选自烷基、卤素及卤代烷基的基团取代；或
R2与其所连接的碳原子一起形成C2烯烃；且
R3及R4各自独立地选自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基烷基、(NRcRd)烯基及(NRcRd)烷基。
13.权利要求1的组合产品，其中所述NS5A靶向化合物为式(X)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A选自二氢茚基、苯基及吡啶基；
L不存在或选自C2烯基、C2炔基、、、、；
R1选自
、、
及
其中表示与L的连接点；
R2选自及
各m独立地为0、1或2；
各R3独立地选自烷基、卤素及羟基；或
R3与其所连接的碳原子一起形成C2烯烃；且
各R4独立地选自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基烷基、(NRcRd)烯基及(NRcRd)烷基；
各R5及R6独立地选自氢及甲基；
Rx选自氢及烷基；且
X选自CH2、CH2CH2、CHR3、C(R3)2及O。
14.权利要求1的组合产品，其中所述NS5A靶向化合物为式(XI)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L选自C2烯基及。
15.权利要求1的组合产品，其中所述NS5A靶向化合物为式(XII)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L为
R1选自、及
各R2独立地选自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基烷基、(NRcRd)烯基及(NRcRd)烷基；
n为0、1或2；
各R3选自氢、羟基、-NRaRb及；且
各R4独立地选自烷基、卤素及羟基；其中所述烷基可任选与相邻碳形成稠合三至六元环，与环上的另一碳原子形成桥连四或五元环，或与其所连接的碳原子形成螺环三至六元环；其中各环任选被一或两个独立地选自烷基、卤素及卤代烷基的基团取代；或
两个R4基团一起形成亚乙基。
16.权利要求1的组合产品，其中所述NS5A靶向化合物为式(XIII)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
各R1独立地选自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基烷基、(NRcRd)烯基及(NRcRd)烷基。
17.权利要求1的组合产品，其中所述NS5A靶向化合物为式(XIV)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L为C2烷基；且
各R1独立地选自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基烷基、(NRcRd)烯基及(NRcRd)烷基。
18.化合物，其中NS5A靶向化合物选自
；及
或其药学上可接受的盐。
19.组合物，其包含权利要求1的组合产品，或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
20.权利要求19的组合物，其还包含一或两种具有抗HCV活性的另外的化合物。
21.权利要求20的组合物，其中所述另外的化合物中的至少一种为干扰素或病毒唑。
22.权利要求21的组合物，其中所述干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、聚乙二醇化干扰素λ、复合干扰素、干扰素α2A及淋巴母细胞样干扰素τ。
23.权利要求20的组合物，其中所述另外的化合物中的至少一种有效抑制选自以下的标靶的功能以治疗HCV感染：HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白质、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白质及IMPDH。
24.治疗患者的HCV感染的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的组合产品或其药学上可接受的盐。
25.权利要求24的方法，其还包括在所述组合产品或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予一或两种具有抗HCV活性的另外的化合物。
26.权利要求25的方法，其中所述另外的化合物中的至少一种为干扰素或病毒唑。
27.权利要求26的方法，其中干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、聚乙二醇化干扰素λ、复合干扰素、干扰素α2A及淋巴母细胞样干扰素τ。
28.权利要求25的方法，其中所述另外的化合物中的至少一种有效抑制选自以下的标靶的功能以治疗HCV感染：HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白质、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白质及IMPDH。
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