EA030623B1 - Комбинация для лечения hcv инфекции - Google Patents

Комбинация для лечения hcv инфекции Download PDF

Info

Publication number
EA030623B1
EA030623B1 EA201491361A EA201491361A EA030623B1 EA 030623 B1 EA030623 B1 EA 030623B1 EA 201491361 A EA201491361 A EA 201491361A EA 201491361 A EA201491361 A EA 201491361A EA 030623 B1 EA030623 B1 EA 030623B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
independently selected
alkylcarbonyl
heterocyclyl
mmol
Prior art date
Application number
EA201491361A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491361A1 (ru
Inventor
Пиясена Хевавасам
Джон Ф. Кадов
Омар Д. Лопез
Николас А. Минвелл
Юн Ту
Алан Сяндун Ван
Ниннин Сюй
Маконен Белема
Роберт А. Фриделл
Мин Гао
Джюли А. Лемм
Дональд Р. О'Бойл II
Цзинь-Хуа Сунь
Чуньфу Ван
Ин-Каи Ван
Самаямунтула Венката Сатя Арун Кумар Гупта
Потхуканури Сринивасу
Индаси Гопи Кумар
Понугупати Суреш Кумар
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Компани
Publication of EA201491361A1 publication Critical patent/EA201491361A1/ru
Publication of EA030623B1 publication Critical patent/EA030623B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/217—IFN-gamma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)

Abstract

Изобретение в целом относится к противовирусным соединениям и более конкретно относится к комбинациям, содержащим нацеленное на NS5A соединение, представляющее собой соединение формулы (VII)или его фармацевтически приемлемую соль, и NS5A-синергист, представляющий собой соединение формулы (I)или его фармацевтически приемлемую соль, которые могут ингибировать функцию белка NS5A, кодируемого вирусом гепатита С (HCV), к композициям, содержащим такие комбинации, и к способам ингибирования функции белка NS5A.

Description

изобретение относится к комбинации для лечения HCV инфекции, содержащей нацеленное на NS5A соединение, представляющее собой соединение формулы (VII)
или его фармацевтически приемлемую соль,
где L отсутствует или выбран из -О-, -CH2-Q-CH2-, -OCH2-, С2алкила, С2алкинила, циклопропила, этинилбензила, фенила, пиразинила и пиридинила;
А выбран из арила, Cз-l4циклоалкенила и гетероарила;
В выбран из арила, ^^бициклоалкила, Cз-l4циклоалкенила и гетероарила; каждый R1 независимо выбран из
каждый m независимо имеет значения 0, 1 или 2;
каждый X независимо выбран из CH2, NH и NRa; где Ra представляет собой C1-7алкил;
каждый R2 независимо выбран из ^щлкила, гало и гидрокси; где указанный ^^алкил необязательно может образовывать конденсированное трех-шестичленное кольцо с соседним атомом углерода, четырех- или пятичленное кольцо с внутренним мостиком с другим атомом углерода на кольце, или спироциклическое трех-шестичленное кольцо с атомом углерода, к которому он присоединен;
где каждое кольцо необязательно замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из ^-7алкила, гало и ^щалоалкила; или
R2 совместно с атомом углерода, к которому он присоединен, образует С2олефин;
каждый R3 независимо выбран из C1-7алкокси, C1-7алкила, арилС1-7алкокси, арилС1-7алкила,
Cз-14циклоалкила, (C3-14Циклоалкил)С1-7алкила, ^мциклоалкилокси, гетероциклила, гетероциклилС1-7алкила, (NRcRd)C2-6алкенила и (NRcRd)C1-7алкила;
каждый R4 независимо выбран из водорода, ^щлкила, ^мциклоалкила и С1-7галоалкила; каждый R5 независимо выбран из водорода и ^-7алкила;
каждый Rp независимо выбран из водорода, C1-7алкила, циано, гало, C1-7галоалкокси и C1-7галоалкила; и каждый Rq независимо выбран из водорода, ^-7алкила, гало и -P(O)-(OR)2, где каждый R представляет собой ту же самую или другую алкильную группу,
и Ж5А-синергист, представляющий собой соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемую соль,
где L отсутствует или выбран из С2алкила, С2алкенила, С2алкинила, С4алкинила и С3циклоалкила;
А отсутствует или выбран из изохинолинила, нафтила, фенила, пиразинила, пиридинила, пиримидинила и хинолинила;
В выбран из антраценила, бензофуранила, C6-12бициклоалкила, инданила, индолила, нафтила, фенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, тетрагидронафтила, тиенила и ? ;
каждый X независимо выбран из О и NRq, где Rq выбран из водорода, C1-7алкила, гидрокси и -NH2; каждый R1 независимо выбран из С1-7алкоксиС1-7алкила, ^-7алкила, арила, арилС1-7алкила,
^мциклоалкила, C1-7галоалкила, гетероциклила и C1-7гидроксиалкила; каждый R1a независимо выбран из водорода и С1-7алкила или
- 2 030623
R1 и R1a совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 3-6-членное спироциклическое кольцо, где указанное спироциклическое кольцо, если является четырех- и шестичленным, может необязательно быть конденсировано с фенильным кольцом, и где каждая кольцевая система необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из С1-7алкила и гало;
каждый Rf независимо выбран из водорода, метила, гидрокси и -NH2(Rz), где Rz представляет собой С1-7алкил;
каждый Rp независимо выбран из водорода, С1-7алкила, циано, гало, С1-7галоалкокси и С1-7галоалкила;
каждый Rq независимо выбран из водорода, CV-алкила, гало и -P(O)-(OR)2, где каждый R представляет собой ту же самую или другую С1-7алкильную группу; и
каждый R2 независимо выбран из водорода, С2-6алкенилкарбонила, С1-7алкокси С1-7алкилкарбонила, С1-7алкоксиС1-7алкилкарбонилкарбонила, С1-7алкоксикарбонила, С1-7алкоксикарбонилС1-7алкилкарбонила, С1-7алкоксикарбонилкарбонила, С1-7алкила, С1-7алкилкарбонила, С1-7алкилкарбонилС1-7алкилкарбонила, С1-7алкилкарбонилкарбонила, С1-7алкилсульфинила, С1-7алкилсульфонила, С2-6алкинила, С2-6алкинилоксикарбонила, С2-6алкинилкарбонила, арилкарбонила, арилкарбонилкарбонила, арилС2-6алкенилкарбонила, арилС1-7алкоксикарбонила, арилС1-7алкилкарбонила, арилоксиС1-7алкилкарбонила, арилсульфанилС1--алкилкарбонила, арилсульфинила, арилсульфонила, бициклоС6-12алкилкарбонила, карбоксиС1-7алкилкарбонила, карбоксикарбонила, цианоС1-7алкилкарбонила, (С3-14циклоалкенил)С1-7алкилкарбонила, (С3-14циклоалкил)С1-7алкила, (С3-14циклоалкил)С1-7алкилкарбонила, С3-14циклоалкилкарбонила, С3-14циклоалкилкарбонилкарбонила, С3-14циклоалкилоксикарбонила, галоС2-6алкенилкарбонила, галоС1--алкоксиалкилкарбонила, галоС1--алкилкарбонила, галоС1--алкилкарбонилкарбонила, гетероциклила, (гетероциклил)С1-7алкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилкарбонилС1-7алкилкарбонила, гетероциклилкарбонилкарбонила, гидроксиС2-6алкенилкарбонила, гидроксиС1--алкилкарбонила, (NRcRd)C1--алкилкарбонила, (NRcRd)карбонила, (NRcRd)карбонилС1--алкилкарбонила,
о
(NRcRd)карбонилкарбонила и бу
где R и R', каждый, представляют собой С1-7алкил или совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленное кольцо, необязательно содержащее один атом кислорода или азота; или
R2 и Rf совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленное кольцо, необязательно замещенное одной или двумя группами, независимо выбранными из С1--алкоксикарбониламино и оксо; или
R2 и Rf, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют
Rc и Rd независимо выбраны из водорода, С2-6алкенилоксикарбонила, С1-7алкоксиС1-7алкила, С1-7алкоксиС1-7алкилкарбонила, С1-7алкоксикарбонила, С1-7алкила, С1-7алкилкарбонила, С1-7алкилсульфонила, С2-6алкинила, С2-6алкинилоксикарбонила, арила, арилС1-7алкоксикарбонила, арилС1-7алкила, арилС1--алкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила, арилсульфонила, цианоС1--алкила, С3-14циклоалкила, С3-14циклоалкилокси, С3-14циклоалкилоксикарбонила, С3-14циклоалкилсульфонила, формила, галоС1--алкоксикарбонила, C1--галоалкила, гетероциклила, гетероциклилС1--алкоксикарбонила, гетероциклилС1--алкила, гетероциклилС1--алкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, гидроксиС1-7алкилкарбонила, (NReRf)C1--алкила, (NReRf)C1--алкилкарбонила,
(]Ж^)карбонила, (]Ж^)сульфонила, -C(NCN)OR', и -C(NCN)NRxRy,
где R' выбран из С1-7алкила и незамещенного фенила, и где С1-7алкильная часть указанных арилС1-7алкила, арилалкилкарбонила, гетероциклилС1-7алкила и гетероциклилС1-7алкилкарбонила дополнительно необязательно замещена одной -NReRf группой; и
где арил, арильная часть указанных арилС1-7алкоксикарбонила, арилС1-7алкила, арилС1-7алкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила, и арилсульфонила, гетероциклила, и гетероциклильная часть указанных гетероциклилС1-7алкоксикарбонила, гетероциклилС1-7алкила, гетероциклилС1-7алкилкарбонила, гетероциклилкарбонила и гетероциклилоксикарбонила дополнительно необязательно замещена одним, двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из C1--алкокси, C1--алкила, циано, гало, галоС1-7алкокси, галоС1-7алкила и нитро;
Re и Rf независимо выбраны из водорода, С1-7алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкила, незамещенного С3-14циклоалкила, незамещенного (С3-14циклоалкил)С1-7алкила, незамещенного гетероциклила, незамещенного гетероциклилалкила, (NRxRy)C1--алкила и (NRxRy)карбонила;
Rx и Ry независимо выбраны из водорода и С1-7алкила;
где "арил" относится к фенильной группе, или бициклической конденсированной кольцевой системе, состоящей из фенильной группы, конденсированной с четырех-шестичленным ароматическим или
- 3 030623
неароматическим карбоциклическим кольцом, или трициклической конденсированной кольцевой системе, состоящей из бициклической конденсированной кольцевой системы, конденсированной с четырехшестичленным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом, где по меньшей мере одно кольцо представляет собой фенильную группу; и
"гетероарил" относится к ароматическому пяти- или шестичленному кольцу, где по меньшей мере один атом выбран из N, О и S и остальные атомы представляют собой углерод, причем указанное гетероарильное кольцо может быть конденсировано с четырех-шестичленным ароматическим или неароматическим кольцом, содержащим ноль, один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S; и
"гетероциклил" относится к моноциклическому четырех-, пяти-, шести- или семичленному кольцу, содержащему один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем четырехчленное кольцо не содержит двойных связей, пятичленное кольцо содержит от нуля до двух двойных связей, и шести-и семичленные кольца содержат от нуля до трех двойных связей; или "гетероциклил" относится к бициклической и трициклической системе, в которой по меньшей мере одно из колец является гетероциклическим, причем указанная бициклическая или трициклическая система может быть конденсированной, спироциклической, с внутренним мостиком или их комбинацией; и
"(НКЖ'/алкенил" относится к
Rc
где Rc и Rd такие, как определено выше, и каждый Rq независимо представляет собой водород или С1-3алкил.
В четвертом варианте осуществления второго аспекта настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей нацеленное на NS5A соединение и №5А-синергист или ее фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно дополнительное соединение, обладающее противовирусной активностью в отношении HCV, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений выбрано из интерферона или рибавирина.
В пятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей нацеленное на NS5A соединение и ^5А-синергист или ее фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно дополнительное соединение, обладающее противовирусной активностью в отношении HCV, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений является эффективным, чтобы ингибировать функцию мишени, выбранной из протеазы HCV, полимеразы HCV, геликазы HCV, белка NS4B HCV, проникновения вирионов HCV в клетку, сборки вирионов HCV, выхода вирионов HCV из клетки, белка NS5A HCV и IMPDH для лечения HCV инфекции.
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения инфекции HCV у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей направленное на NS5A соединение и синергист NS5A, или его фармацевтически приемлемые соли. В первом варианте осуществления третьего аспекта способ дополнительно включает введение одного или двух дополнительных соединений, обладающих противовирусной активностью в отношении HCV до, после или одновременно с комбинацией. Во втором варианте осуществления третьего аспекта по меньшей мере одно из дополнительных соединений представляет собой интерферон или рибавирин. В третьем варианте осуществления третьего аспекта указанный интерферон выбран из интерферона альфа 2В, пегилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2А, пегилированного интерферона лямбда и лимфобластоидного интерферона тау.
В четвертом варианте осуществления третьего аспекта настоящее изобретение относится к способу лечения инфекции HCV у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей нацеленное на NS5A соединение и NS5A-синергист, которая при введении обеспечивает синергетическую противовирусную активность в отношении HCV по сравнению с вариантами, которые содержат мутацию(и), придающую устойчивость к нацеленному на NS5A соединению, взятому отдельно, или ее фармацевтически приемлемые соли, и введение по меньшей мере одного дополнительного соединения, обладающего противовирусной активностью в отношении HCV до, после или одновременно с комбинацией, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений выбрано из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интерлейкина 12, соединения, которое усиливает развитие ответа Т-хелперов 1 типа, интерферирующей РНК, антисмысловой РНК, имиквимода, рибавирина, ингибитора инозин-5'-монофосфат-дегидрогеназы, амантадина и римантадина.
В пятом варианте осуществления третьего аспекта настоящее изобретение относится к способу лечения инфекции HCV у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей нацеленное на NS5A соединение и NS5A-синергист, которая при введении обеспечивает синергетическую противовирусную активность в отношении HCV по сравнению с ва- 4 030623
риантами, которые содержат мутацию(и), придающую устойчивость к нацеленному на NS5A соединению, взятому отдельно, или его фармацевтически приемлемые соли, и введение одного или двух дополнительных соединений, обладающих противовирусной активностью в отношении HCV до, после или одновременно с комбинацией, или их фармацевтически приемлемых солей, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений является эффективным, чтобы ингибировать функцию мишени, выбранной из протеазы HCV, полимеразы HCV, геликазы HCV, белка NS4B HCV, проникновения вирионов HCV в клетку, сборки вирионов HCV, выхода вирионов HCV из клетки, белка NS5A HCV и IMPDH для лечения HCV инфекции.
Еще в одном аспекте настоящего изобретения комбинация для лечения HCV инфекции содержит нацеленное на NS5A соединение, представляющее собой соединение, выбранное из
или его фармацевтически приемлемой соли.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения могут включать подходящие комбинации вариантов осуществления, раскрытых в данном описании.
В то же время другие аспекты и варианты осуществления изобретения будут очевидны из приведенного ниже описания.
Описание настоящего изобретения следует истолковывать в соответствии с законами и принципами образования химических связей. В некоторых случаях может быть необходимым удалить атом водорода для того, чтобы поместить заместитель в любом данном положении.
В некоторых случаях число атомов углерода в какой-либо конкретной группе обозначается перед перечислением группы. Например, термин "С2-6алкенил" обозначает алкенильную группу, содержащую от двух до шести атомов углерода. В случае, где эти обозначения существуют, они заменяют все другие определения, содержащиеся в настоящем документе.
Необходимо понимать, что соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения, которые являются достаточно стабильными для их использования в качестве фармацевтического соединения.
Подразумевается, что определение любого заместителя или переменной в конкретном положении в молекуле не зависит от его определений в любых других положениях в данной молекуле. Например, когда n равно 2, каждая из двух R2 групп может быть одинаковой или различаться.
Все патенты, заявки на патенты и литературные публикации, цитированные в описании изобретения, включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. В случае несоответствия настоящее описание, включая определения, имеет преимущественную силу.
Используемые в данном описании термины имеют значения, обозначающие следующее.
Если не указано иное, все арильные, циклоалкильные и гетероциклильные группы по настоящему изобретению могут быть замещены, как описано в каждом из их соответствующих определений. Напри- 5 030623
мер, арильная часть арилалкильной группы может быть замещена, как описано в определении термина "арил".
В контексте данного описания термин "NS5A синергист" относится к молекуле, которая взятая отдельно показывает более слабую активность против HCV дикого типа, чем нацеленное на NS5A соединение, но, в сочетании с нацеленным на NS5A соединением, показывает более чем трехкратное увеличение значения EC50 по сравнению с активностью только нацеленного на NS5A соединения, взятого отдельно.
В контексте данного описания термин "синергическая противовирусная активность в отношении HCV" относится к более чем трехкратному увеличению значения EC50 по сравнению с активностью только нацеленного на NS5A соединения, взятого отдельно.
В контексте данного описания, термин "нацеленное на NS5A соединение" относится к молекуле, которая ингибирует репликацию HCV, для которой по меньшей мере одна устойчивая замена локализуется в белке NS5A и чаще всего в пределах, не ограниченных первыми 100 остатками NS5A.
Термин "алкенил" в контексте данного описания относится к группе из двух-шести атомов углерода с нормальной неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь.
Термин "алкенилкарбонил" в контексте данного описания относится к алкенильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "алкенилокси" в контексте данного описания относится к алкенильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода.
Термин "алкенилоксикарбонил" в контексте данного описания относится к алкенилокси группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "алкокси" в контексте данного описания относится к алкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода.
Термин "алкоксиалкокси" в контексте данного описания относится к алкоксиалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода.
Термин "алкоксиалкоксикарбонил" в контексте данного описания относится к алкоксиалкокси группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "алкоксиалкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя алкокси группами.
Термин "алкоксиалкилкарбонил" в контексте данного описания относится к алкоксиалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "алкоксикарбонил" в контексте данного описания относится к алкокси группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "алкоксикарбонилалкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной или двумя алкоксикарбонильными группами.
Термин "алкоксикарбонилалкилкарбонил" в контексте данного описания относится к алкоксикарбонилалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "алкоксикарбонилкарбонил" в контексте данного описания относится к алкоксикарбонильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством второй карбонильной группы.
Термин "алкоксикарбониламино" в контексте данного описания относится к R"O-C(O)-N(H)-, где R'' представляет собой алкильную группу.
Термин "алкил" в контексте данного описания относится к группе, являющейся производной от насыщенного углеводорода с нормальной или разветвленной цепью, содержащей от одного до семи атомов углерода.
Термин "алкилкарбонил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "алкилкарбонилалкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя алкилкарбонильными группами.
Термин "алкилкарбонилалкилкарбонил" в контексте данного описания относится к алкилкарбонилалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "алкилкарбонилкарбонил" в контексте данного описания относится к алкилкарбонильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством второй карбонильной группы.
Термин "алкилкарбонилокси" в контексте данного описания относится к алкилкарбонильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода.
Термин "алкилсульфанил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом серы.
Термин "алкилсульфинил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, присоеди- 6 030623
ненной к основному молекулярному фрагменту посредством сульфинильной группы.
Термин "алкилсульфонил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством сульфонильной группы.
Термин "алкинил" в контексте данного описания относится к нормальной или разветвленной углеводородной цепи с длиной от двух до шести атомов углерода, содержащей по меньшей мере одну углерод-углерод тройную связь.
Термин "алкинилокси" в контексте данного описания относится к алкинильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода.
Термин "алкинилоксикарбонил" в контексте данного описания относится к алкинилокси группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "арил" в контексте данного описания относится к фенильной группе, или бициклической или трициклической конденсированной кольцевой системе, где по меньшей мере одно кольцо представляет собой фенильную группу. Бициклические конденсированные кольцевые системы состоят из фенильной группы, конденсированной с четырех-шестичленным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом. Трициклические конденсированные кольцевые системы состоят из бициклической конденсированной кольцевой системы, конденсированной с четырех-шестичленным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом. Арильные группы по настоящему изобретению могут быть присоединены к основному молекулярному фрагменту посредством любого замещаемого атома углерода в этой группе. Типичные примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, инданил, инденил, нафтил, фенил и тетрагидронафтил. Арильные группы по настоящему изобретению необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, второй арильной группы, арилокси, алкокси, арилалкила, арилкарбонила, арилокси, циано, циклоалкила, гало, галоалкокси, галоалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклилкарбонила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро, -NRxRy, (НЕЕ/алкила, оксо и -P(O)OR2, где каждый R независимо выбран из водорода и алкила; и где алкильная часть арилалкила и гетероциклилалкила не замещена, и где вторая арильная группа, арильная часть арилалкила, арильная часть арилкарбонила, арильная часть арилокси, циклоалкил, гетероциклил и гетероциклильная часть гетероциклилалкила и гетероциклилкарбонила являются также необязательно замещенными одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, гало, галоалкокси, галоалкила и нитро.
Термин "арилалкенил" в контексте данного описания относится к алкенильной группе, замещенной одной, двумя или тремя арильными группами.
Термин "арилалкенилкарбонил" в контексте данного описания относится к арилалкенильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "арилалкокси" в контексте данного описания относится к арильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством алкокси группы. Термин "арилалкоксикарбонил" в контексте данного описания относится к арилалкокси группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "арилалкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя арильными группами. Алкильная часть арилалкила также необязательно замещена одной, двумя или тремя дополнительными группами, независимо выбранными из алкокси, алкилкарбонилокси, гало, галоалкокси, галоалкила, гетероциклила, гидрокси и -NRcRd, где указанный гетероциклил также необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкокси, незамещенного арилалкоксикарбонила, гало, галоалкокси, галоалкила, гидрокси, -NRxRy и оксо.
Термин "арилалкилкарбонил" в контексте данного описания относится к арилалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "арилкарбонил" в контексте данного описания относится к арильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "арилкарбонилкарбонил" в контексте данного описания относится к арилкарбонильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "арилокси" в контексте данного описания относится к арильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода.
Термин "арилоксиалкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя арилокси группами.
Термин "арилоксиалкилкарбонил" в контексте данного описания относится к арилоксиалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "арилоксикарбонил" в контексте данного описания относится к арилокси группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "арилсульфанил" в контексте данного описания относится к арильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом серы. Термин "арилсульфанилалкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя арилсуль- 7 030623
фанильными группами. Алкильная часть арилсульфанилалкильной группы также может быть необязательно замещена одной или двумя гало группами.
Термин "арилсульфанилалкилкарбонил" в контексте данного описания относится к арилсульфанилалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "арилсульфонил" в контексте данного описания относится к арильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством сульфонильной группы.
Термин "бициклоалкил" в контексте данного описания относится к насыщенной, конденсированной, с внутренним мостиком или спироциклической бициклической углеводородной кольцевой системе, содержащей от шести до двенадцати атомов углерода и ноль гетероатомов. Бициклоалкильные группы по настоящему описанию необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из алкила, гало и галоалкила.
Термин "бициклоалкилкарбонил" в контексте данного описания относится к бициклоалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "карбонил" в контексте данного описания относится к -С(О)-.
Термин "карбокси" в контексте данного описания относится к -CO2H.
Термин "карбоксиалкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя карбокси группами.
Термин "карбоксиалкилкарбонил" в контексте данного описания относится к карбоксиалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "карбоксикарбонил" в контексте данного описания относится к карбокси группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "циано" в контексте данного описания относится к -CN.
Термин "цианоалкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя цианогруппами.
Термин "цианоалкилкарбонил" в контексте данного описания относится к цианоалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "циклоалкенил" в контексте данного описания относится к неароматической, частично ненасыщенной моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе, содержащей от трех до четырнадцати атомов углерода и ноль гетероатомов. Типичные примеры циклоалкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклогексенил, октагидронафталенил и норборниленил.
Циклоалкенильные группы по настоящему описанию необязательно замещены одной, двумя или тремя алкильными группами.
Термин "(циклоалкенил)алкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя циклоалкенильными группами. Алкильная часть (циклоалкенил)алкила также может быть необязательно замещена алкоксикарбонильной группой.
Термин "циклоалкил" в контексте данного описания относится к насыщенной моноциклической, бициклической или трициклической углеводородной кольцевой системе, содержащей от трех до четырнадцати атомов углерода и ноль гетероатомов. Бициклические или трициклические системы могут быть конденсированными, с внутренним мостиком или спироциклическими, или их любой комбинацией. Типичные примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклопентил, бицикло[3.1.1]гептил и адамантил. Циклоалкильные группы по настоящему описанию необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкенила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилокси, арила, арилалкила, циано, циклоалкенила, второй циклоалкильной группы, экзоциклической двойной связи, необязательно замещенной одной или двумя гало группами, гало, галоалкокси, галоалкила, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилкарбонилокси, гидрокси, гидроксиалкила, нитро, -NRxRy, (NRxRy)алкила, (NRxRy)карбонилокси и оксо; где указанные арил, арильная часть арилалкила, циклоалкенил, вторая циклоалкильная группа и гетероциклил также необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, гало, галоалкокси, галоалкила и гидрокси.
Термин "(циклоалкил)алкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя циклоалкильными группами. Алкильная часть (циклоалкил)алкила также может быть необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из алкокси, алкоксикарбонила, гало и гидрокси. Термин "(циклоалкил)алкилкарбонил" в контексте данного описания относится к (циклоалкил)алкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "циклоалкилкарбонил" в контексте данного описания относится к циклоалкильной группе,
присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "циклоалкилкарбонилкарбонил" в контексте данного описания относится к циклоалкилкарбонильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной
группы.
- 8 030623
Термин "циклоалкилокси" в контексте данного описания относится к циклоалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода.
Термин "циклоалкилоксикарбонил" в контексте данного описания относится к циклоалкилокси группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "циклоалкилсульфонил" в контексте данного описания относится к циклоалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством сульфонильной группы.
Термин "формил" в контексте данного описания относится к -СНО.
Термин "гало" в контексте данного описания относится к Cl, Br, F или I.
Термин "галоалкенил" в контексте данного описания относится к алкенильной группе, замещенной одним, двумя, тремя или четырьмя атомами галогена.
Термин "галоалкокси" в контексте данного описания относится к галоалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода.
Термин "галоалкоксиалкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя галоалкокси группами.
Термин "галоалкоксиалкилкарбонил" в контексте данного описания относится к галоалкоксиалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "галоалкоксикарбонил" в контексте данного описания относится к галоалкокси группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "галоалкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одним, двумя, тремя или четырьмя атомами галогена.
Термин "галоалкилкарбонил" в контексте данного описания относится к галоалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "галоалкилкарбонилкарбонил" в контексте данного описания относится к галоалкилкарбонильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "гетероарил" в контексте данного описания относится к ароматическому пяти-или шестичленному кольцу, где по меньшей мере один атом выбран из N, О и S, и остальные атомы представляют собой углерод. Термин "гетероарил" также включает бициклические системы, в которых гетероарильное кольцо конденсировано с четырех-шестичленным ароматическим или неароматическим кольцом, содержащим ноль, один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S. Гетероарильные группы присоединены к основному молекулярному фрагменту посредством любого замещаемого атома углерода или азота в этой группе. Типичные примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, бензоксадиазолил, бензоксазолил, бензофуранил, бензотиенил, фуранил, имидазолил, индазолил, индолил, изоксазолил, изохинолинил, изотиазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, хинолинил, тиазолил, тиенопиридинил, тиенил, триазолил, тиадиазолил и триазинил.
Термин "гетероциклил" в контексте данного описания относится к моноциклическому четырех-, пяти-, шести- или семичленному кольцу, содержащему один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Четырехчленное кольцо не содержит двойных связей, пятичленное кольцо содержит от нуля до двух двойных связей, и шести- и семичленные кольца содержат от нуля до трех двойных связей. Термин "гетероциклил" также включает бициклические и трициклические системы, в которых по меньшей мере одно из колец является гетероциклическим. Бициклические и трициклические системы могут быть конденсированными, спироциклическими, с внутренним мостиком или их комбинацией. Гетероциклильные группы по настоящему описанию могут быть присоединены к основному молекулярному фрагменту посредством любого атома углерода или азота в этой группе. Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются ими, бензотиенил, фурил, имидазолил, индолинил, индолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксетанил, пиперазинил, пиперидинил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пирролопиридинил, пирролил, хинолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тиазолил, тиенил и тиоморфолинил. Гетероциклильные группы по настоящему описанию необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкенила, алкокси, алкоксиалкоксикарбонила, алкоксиалкила, алкоксиалкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, алкилсульфонила, арила, арилалкоксикарбонила, арилалкила, арилкарбонила, циано, циклоалкилкарбонила, циклоалкилоксикарбонила, экзоциклической двойной связи, необязательно замещенной одной или двумя гало группами, гало, галоалкокси, галоалкоксикарбонила, галоалкила, второй гетероциклильной группы, гетероциклилалкила, гетероциклилкарбонила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро, -NRxRy, (NRxRy)алкила и оксо, где алкильная часть арилалкила и гетероциклилалкила является незамещенной, и где указанные арил, арильная часть арилалкила, арильная часть арилкарбонила, циклоалкил, вторая гетероциклильная группа и гетероциклильная часть гетероциклилалкила и гетероциклилкарбонила также необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, гало, галоалкокси, галоалкила, гидрокси и нитро.
- 9 030623
Термин "гетероциклилалкокси" в контексте данного описания относится к гетероциклильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством алкокси группы.
Термин "гетероциклилалкоксикарбонил" в контексте данного описания относится к гетероциклилалкокси группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "гетероциклилалкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя гетероциклильными группами. Алкильная часть гетероциклилалкила также необязательно замещена одной, двумя или тремя дополнительными группами, независимо выбранными из алкокси, алкилкарбонилокси, арила, гало, галоалкокси, галоалкила, гидрокси и -NRcRd, где указанный арил также необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкокси, незамещенного арилалкоксикарбонила, гало, галоалкокси, галоалкила, гидрокси и -NRxRy.
Термин "гетероциклилалкилкарбонил" в контексте данного описания относится к гетероциклилалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "гетероциклилкарбонил" в контексте данного описания относится к гетероциклильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "гетероциклилкарбонилалкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя гетероциклилкарбонильными группами.
Термин "гетероциклилкарбонилалкилкарбонил" в контексте данного описания относится к гетероциклилкарбонилалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "гетероциклилкарбонилкарбонил" в контексте данного описания относится к гетероциклилкарбонильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "гетероциклилокси" в контексте данного описания относится к гетероциклильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода.
Термин "гетероциклилоксикарбонил" в контексте данного описания относится к гетероциклилокси группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "гидрокси" в контексте данного описания относится к -ОН.
Термин "гидроксиалкенил" в контексте данного описания относится к алкенильной группе, замещенной одной, двумя или тремя гидрокси группами.
Термин "гидроксиалкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя гидрокси группами. Алкильная часть гидроксиалкила также необязательно замещена одной, двумя или тремя гало группами.
Термин "гидроксиалкилкарбонил" в контексте данного описания относится к гидроксиалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "нитро" в контексте данного описания относится к -NO2.
Термин "-NRcRd" в контексте данного описания относится к двум группам, Rc и Rd, которые присоединены к основному молекулярному фрагменту посредством атома азота.
Rc и Rd независимо выбраны из водорода, алкенилоксикарбонила, алкоксиалкила, алкоксиалкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, алкилсульфонила, алкинила, алкинилоксикарбонила, арила, арилалкоксикарбонила, арилалкила, арилалкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила, арилсульфонила, цианоалкила, циклоалкила, циклоалкилокси, циклоалкилоксикарбонила, циклоалкилсульфонила, формила, галоалкоксикарбонила, галоалкила, гетероциклила, гетероциклилалкоксикарбонила, гетероциклилалкила, гетероциклилалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, гидроксиалкилкарбонила, (NReRf)алкила, (NReRf)алкилкарбонила, (NReRf)карбонила, (NReRf)сульфонила, C(NCN)OR' и -C(NCN)NRxRy, где R' выбран из алкила и незамещенного фенила, и где алкильная часть указанных арилалкила, арилалкилкарбонила, гетероциклилалкила и гетероциклилалкилкарбонила также необязательно замещена одной -NReRf группой; и где указанные арил, арильная часть арилалкоксикарбонила, арилалкила, арилалкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила и арилсульфонила, гетероциклил и гетероциклильная часть указанных гетероциклилалкоксикарбонила, гетероциклилалкила, гетероциклилалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила и гетероциклилоксикарбонила также необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, гало, галоалкокси, галоалкила и нитро.
Термин "(NRcRd)алкенил" в контексте данного описания относится к
Rq R4
где Rc и Rd являются такими, как определено в настоящем документе, и каждый Rq независимо
- 10 030623
представляет собой водород или С^алкил.
Термин "(NRlR'/a.iKn.i" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -NRcRd группами. Алкильная часть (NRcRd)алкила также необязательно замещена одной или двумя дополнительными группами, выбранными из алкокси, алкоксиалкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкилсульфанила, арилалкоксикарбонила, карбокси, циклоалкила, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, гидрокси и (NReRf)карбонила; где указанный гетероциклил также необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, гало, галоалкокси, галоалкила и нитро.
Термин "(NRcRd)алкилкарбонил" в контексте данного описания относится к (NRcRd)алкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы. Алкильная часть (NRcRd)алкилкарбонила м жет быть необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из арила и циклоалкила.
Термин "(NRcRd)карбонил" в контексте данного описания относится к -NRcRd группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "(NRcRd)карбонилалкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя (NRcRd)карбонильными группами.
Термин "(NRcRd)карбонилалкилкарбонил" в контексте данного описания относится к (NRcRd)карбонилалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "(NRcRd)карбонилкарбонил" в контексте данного описания относится к (NRcRd)карбонильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "-NReRf" в контексте данного описания относится к двум группам, Re и Rf, которые присоединены к основному молекулярному фрагменту посредством атома азота.
Re и Rf независимо выбраны из водорода, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного (циклоалкил)алкила, незамещенного гетероциклила, незамещенного гетероциклилалкила, (NRxRy) алкила и (NRxRy)карбонила.
Термин "(NReRf)алкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -NReRf группами.
Термин "(NReRf)алкилкарбонил" в контексте данного описания относится к (NReRf)алкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "(NReRf)карбонил" в контексте данного описания относится к -NReRf группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "(NReRf)сульфонил" в контексте данного описания относится к -NReRf группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством сульфонильной группы.
Термин "-NRxRy'' в контексте данного описания относится к двум группам, Rx и Ry, которые присоединены к основному молекулярному фрагменту посредством атома азота.
Rx и Ry независимо выбраны из водорода, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, незамещенного арила, незамещенного арилалкоксикарбонила, незамещенного арилалкила, незамещенного циклоалкила, галоалкоксикарбонила, галоалкила, незамещенного гетероциклила, незамещенного гетероциклилкарбонилокси и (NRxRy)карбонила, где Rx и Ry независимо выбраны из водорода и алкила.
Термин "NRxRy" в контексте данного описания относится к двум группам, Rx и Ry, которые присоединены к основному молекулярному фрагменту посредством атома азота.
Rx и Ry независимо выбраны из водорода и алкила.
Термин "(NRxRy)алкил" в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -NRxRy группами.
Термин "(NRxRy)карбонил" в контексте данного описания относится к -NRxRy группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "(NRxRy)карбонил" в контексте данного описания относится к -NRxRy группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин "оксо" в контексте данного описания относится k=O.
Термин "сульфинил" в контексте данного описания относится к -S(O)-.
Термин "сульфонил" в контексте данного описания относится к -SO2-.
В соединениях по настоящему изобретению существуют центры асимметрии. Эти центры обозначены символами "R" или "S" в зависимости от взаимного расположения заместителей вокруг хирального атома углерода. Следует понимать, что изобретение охватывает все стереохимические изомерные формы или их смеси, которые обладают способностью ингибировать NS5A. Отдельные стереоизомеры соединений могут быть получены синтетическим путем из коммерчески доступных исходных материалов, которые имеют хиральные центры, или путем получения смесей энантиомерных продуктов с последующим разделением, таким как преобразование в смесь диастереомеров, сопровождаемое их разделением с применением методик повторной кристаллизации, хроматографии или прямого разделения энантиомеров на хиральных хроматографических колонках. Исходные соединения в отдельных вариантах стереохимии
- 11 030623
являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены и разделены способами, известными в данной области.
Некоторые соединения по настоящему изобретению также могут существовать в виде различных устойчивых конформационных форм, которые могут быть разделены. Торсионная асимметрия может позволить разделение различных конформеров вследствие ограниченного вращения вокруг асимметричной одинарной связи, например, из-за стерических препятствий или напряжения кольца. Настоящее изобретение включает каждый конформационный изомер этих соединений и их смеси.
Соединения по настоящему изобретению существуют также в виде таутомеров; поэтому настоящее изобретение также включает все таутомерные формы.
Термин "соединения по настоящему изобретению" и эквивалентные выражения предназначены, чтобы охватить соединения, составляющие комбинацию по настоящему изобретению, и их фармацевтически приемлемые энантиомеры, диастереомеры и соли. Подобным образом, ссылки на промежуточные соединения предназначены, чтобы охватить их соли, где контекст позволяет это сделать.
Настоящее изобретение предполагает включение всех изотопов атомов, встречающихся в настоящих соединениях. Изотопы включают те атомы, которые имеют один и тот же атомный номер, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают 13С и 14С. Меченные изотопами соединения по изобретению обычно могут быть получены общепринятыми способами, известными специалистам в данной области, или с помощью способов, аналогичных описанным в настоящем документе с использованием соответствующего изотопно-меченого реагента вместо немеченого реагента, который используется в противном случае. Такие соединения могут иметь множество потенциальных применений, например, в качестве стандартов и реагентов при определении биологической активности. В случае стабильных изотопов, такие соединения могут иметь потенциал для благоприятного изменения биологических, фармакологических или фармакокинетических свойств.
Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей. Термин "фармацевтически приемлемая соль" в контексте данного описания означает соли или цвиттер-ионные формы соединений по настоящему изобретению, которые являются растворимыми или диспергируемыми в воде или масле, являются, по результатам медицинской оценки, пригодными для использования в контакте с тканями пациентов, не обладают чрезмерной токсичностью, не вызывают чрезмерного раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением пользы и риска, и являются эффективными, если используются по назначению. Данные соли могут быть получены на заключительной стадии выделения и очистки соединений или отдельно в результате взаимодействия подходящего атома азота с подходящей кислотой. Типичные примеры солей присоединения кислоты включают ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат; диглюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, формиат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глутамат, бикарбонат, пара-толуолсульфонат и ундеканоат. Примеры кислот, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения, включают неорганические кислоты, такие как соляная, бромистоводородная, серная и фосфорная, и органические кислоты, такие как щавелевая, малеиновая, янтарная и лимонная.
Соли присоединения оснований могут быть получены на заключительных стадиях выделения и очистки соединений в результате взаимодействия карбоксильной группы с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металла, или с аммиаком или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Катионы фармацевтически приемлемых солей включают катионы лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия, а также нетоксичные катионы четвертичных аминов, такие как аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин, трибутиламин, пиридин, N.N-диметиланилин. N-метилпиперидин, N-метилморфолин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, Ν,Ν-дибензилфенэтиламин и Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин. Другие типичные органические амины, которые могут быть использованы для получения солей присоединения оснований, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин и пиперазин.
Когда возможно, что для применения в терапии могут быть введены терапевтически эффективные количества каждого соединения комбинации, а также их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть введены в виде чистого химического вещества, то можно представить активный ингредиент в виде фармацевтической композиции. Соответственно изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, которые включают терапевтически эффективные количества соединений, содержащих композицию или их фармацевтически приемлемые соли, и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных веществ. Термин "терапевтически эффективное количество" в контексте данного описания означает общее количество каждого активного компо- 12 030623
нента, которое является достаточным, чтобы оказать существенную пользу пациенту, например устойчивое снижение вирусной нагрузки. Применительно к единичному активному ингредиенту, вводимому в чистом виде, термин означает, что этот ингредиент единственный. При применении к комбинации, термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые приводят к терапевтическому эффекту, независимо от того, вводятся ли они в комбинации, последовательно или одновременно. Соединения комбинации, их фармацевтически приемлемые соли являются такими, как описано выше. Носитель(и), разбавитель(и) или вспомогательное(ые) вещество(а) должны быть приемлемыми в том смысле, что они должны быть совместимыми с другими ингредиентами композиции и не вредными для реципиента. В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится также к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешивание соединений комбинации или их фармацевтически приемлемых солей с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами. Фраза "фармацевтически приемлемый" в контексте данного описания относится к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые, по результатам медицинской оценки, подходят для использования в контакте с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других расстройств или осложнений, соизмеримых с приемлемым соотношением польза/риск, и являются эффективными при их применении по назначению.
Фармацевтические композиции могут быть представлены в форме стандартной дозы, содержащей определенное количество активного ингредиента на единицу дозы. Уровни дозирования от около 0,01 до около 250 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно от около 0,05 до около 100 мг/кг массы тела в сутки соединений по настоящему изобретению являются типичными при монотерапии предупреждения и лечения HCV опосредованного заболевания. Как правило, фармацевтические композиции по изобретению вводятся от 1 до 5 раз в сутки или, в виде альтернативы, как непрерывная инфузия. Такое введение может применяться в качестве терапии хронического или острого состояния. Количество активного ингредиента, которое может быть соединено с материалами носителя для получения единичной лекарственной формы, будет меняться в зависимости от состояния пациента, тяжести состояния, времени введения, способа введения, скорости выведения принимаемого соединения, продолжительности лечения и возраста, пола, веса и состояния пациента. Предпочтительные единичные дозировки композиций представляют собой такие, которые содержат суточную дозу или часть дозы так, как изложено здесь выше, или подходящую часть ее как активного ингредиента. Как правило, лечение может начинаться с маленьких доз, существенно меньших, чем оптимальная доза соединения. Затем доза увеличивается небольшими порциями до тех пор, пока при данных обстоятельствах не будет достигнут оптимальный эффект. В общем, соединение, наиболее желательно, вводится при уровне концентрации, который, как правило, окажет эффективные противовирусные воздействия, не вызывая никаких вредных или разрушительных побочных эффектов.
Когда композиции по настоящему изобретению содержат комбинацию соединения по настоящему изобретению и одного или более дополнительных терапевтических и/или профилактических средств, тогда как соединение, так и дополнительное средство обычно присутствуют в дозах от около 10 до 150%, и более предпочтительно от около 10 до 80% от дозы, обычно вводимой в режиме монотерапии.
Фармацевтические композиции могут быть адаптированы для введения любым подходящим способом, например перорально (в том числе буккально или сублингвально), ректально, назально, местно (в том числе буккально, сублингвально или трансдермально), вагинально или парентерально (в том числе подкожно, внутрикожно, внутримышечно, внутрисуставно, надчревно, интратекально, внутрь пораженных тканей, внутривенно или внутрикожно посредством инъекции или инфузии). Такие композиции могут быть получены любым способом, известным в области фармацевтики, например путем введения в композицию активного ингредиента с носителем (носителями) или вспомогательным веществом (веществами). Пероральное введение или введение путем инъекции является предпочтительным. Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошки или гранулы; в виде растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; съедобных пен или взбитых масс; или жидких эмульсий масло-в-воде или эмульсий вода-в-масле.
Например, для перорального введения в форме таблеток или капсул активный лекарственный компонент может быть соединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Порошки получают путем измельчения соединения до соответствующего тонкого размера частиц и смешивания с подобным образом измельченным фармацевтическим носителем, таким как съедобный углевод, как, например, крахмал или маннит. Также могут присутствовать ароматизатор, консервант, диспергирующее и окрашивающее вещества.
Капсулы изготавливаются путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и наполнения ею сформированных желатиновых оболочек. К порошковой смеси до заправки капсул могут быть добавлены вещества, способствующие скольжению, и смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль. Также может быть добавлено дезинтегрирующее или растворяющее вещество, такое как агар-агар, карбонат кальция
- 13 030623
или карбонат натрия, для улучшения доступности лекарственного средства, когда капсула проглатывается.
Кроме того, при желании или необходимости в смесь также могут быть введены подходящие связующие, смазывающие, дезинтегрирующие агенты и окрашивающие вещества. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические смолы, такие как камедь, трагакант или натрия альгинат, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль и тому подобное. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Дезинтеграторы включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бетонит, ксантановую смолу и тому подобное. Таблетки изготавливаются, например, путем получения порошковой смеси, гранулирования или брикетирования с добавлением скользящего вещества и разрыхлителя, и прессования в таблетки. Порошковая смесь готовится путем смешивания соединения, подходящим образом измельченного, с разбавителем или основой, как описано выше, и, необязательно, со связующим веществом, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как парафин, ускорителем резорбции, таким как четвертичная соль, и/или поглощающим веществом, таким как бетонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковая смесь может быть гранулирована путем смачивания со связующим, таким как сироп, крахмальный клейстер, клейкое вещество на основе камеди, или с растворами целлюлозных или полимерных материалов и пропускания через сито. В качестве альтернативы гранулированию порошковая смесь может быть пропущена через таблеточную машину и образовывать не полностью сформированные заготовки, измельчаемые в гранулы. Гранулы могут быть смазаны, чтобы предотвратить прилипание к формирующему таблетки штампу, путем добавления стеариновой кислоты, стеаратной соли, талька или минерального масла. Смазанная смесь затем прессуется в таблетки. Соединения по настоящему изобретению могут быть также объединены с сыпучим инертным носителем и спрессованы в таблетки непосредственно, минуя стадии гранулирования или получения заготовок. Могут применяться прозрачное или непрозрачное защитное покрытие, состоящее из изолирующего слоя шеллака, покрытие из сахара или полимерного материала, и полирующее покрытие воском. К этим покрытиям могут быть добавлены красящие вещества, чтобы сделать различия между лекарственными формами.
Пероральные жидкости, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть изготовлены в форме единицы дозирования, так что данная величина содержит определенное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в соответствующим образом ароматизированном водном растворе, при этом эликсиры готовятся с использованием нетоксичных носителей. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые простые эфиры сорбита, консерванты, ароматизирующие добавки, такие как масло мяты перечной, или натуральные подсластители, или сахарин, или другие искусственные подсластители, и тому подобное.
В случае необходимости, единица дозирования композиций для перорального введения может быть микрокапсулирована. Композиция может быть изготовлена таким образом, чтобы продлить или замедлить высвобождение, например, посредством покрытия или закладывания дисперсного материала в полимеры, воск и тому подобное. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут также вводиться в форме липосомных систем доставки, таких как маленькие моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть сформированы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения комбинации и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть доставлены с использованием моноклональных антител как отдельных носителей, к которым присоединяются молекулы соединения. Соединения также могут быть присоединены к растворимым полимерам, как наводимым на цель носителям лекарственных средств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный группами палитоила. Кроме того, соединения могут быть связаны с биологически разлагаемыми полимерами, полезными в достижении контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, с полимерами молочной кислоты, полиэпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, поли-(орто)-сложными эфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатичными блок-сополимерами гидрогелей.
Фармацевтические композиции, адаптированные для трансдермального введения, могут быть представлены в виде дискретных пластырей, которые предназначены оставаться в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение продолжительного периода времени. Например, активный ингредиент может быть доставлен из пластыря посредством ионофореза, как, в общем, описано в Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318.
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть составлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз или других внешних тканей, например рта и кожи, композиции предпочтительно применять в качестве наружной мази или крема. Когда композиция приготовлена в виде мази, активный
- 14 030623
ингредиент может быть использован либо с парафиновой, либо со смешивающейся с водой мазевой основой. В качестве альтернативы, активный ингредиент может быть введен в крем с основой для крема масло-в-воде или вода-в-масле.
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения в глаз, включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворяют или суспендируют в подходящем носителе, главным образом в водном растворителе.
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения в рот, включают таблетки, пастилки и жидкости для полоскания рта.
Фармацевтические композиции, адаптированные для ректального введения, могут быть представлены в виде суппозиториев или в виде клизм.
Фармацевтические композиции, адаптированные для назального введения, где носитель представляет собой твердое вещество, включают порошок для курсового приема, который вводят посредством вдыхания через нос, то есть посредством быстрого вдоха через носовой проход из контейнера с порошком, который удерживается вплотную к носу.
Подходящие композиции, в которых носитель представляет собой жидкость для введения в виде назального спрея или назальных капель, включают водные или масляные растворы активного ингредиента.
Фармацевтические композиции, адаптированные для введения путем ингаляции, включают частицы в виде мелкой пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных типов дозирующих, нагнетающих аэрозоли ингаляторов, небулайзеров или инсуфляторов.
Фармацевтические композиции, адаптированные для вагинального применения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или распыляемых составов.
Фармацевтические композиции, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворы, которые переводят композицию в состояние, изотоническое с кровью предполагаемого реципиента; водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например в запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требуя лишь добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением.
Изготовленные для немедленного введения растворы для инъекций и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Следует иметь в виду, что в дополнение к ингредиентам, в частности, упомянутым выше, композиции могут включать другие вещества, общепринятые в данной области, с учетом типа рассматриваемой композиции, например композиции, подходящие для перорального введения, могут включать ароматизаторы.
Термин "пациент" включает и человека, и других млекопитающих.
Термин "лечение" относится к (i) предупреждению заболевания, расстройства или патологического состояния, встречающегося у пациента, который может быть предрасположен к болезни, расстройству и/или патологическому состоянию, но которому еще не поставлен такой диагноз; (ii) ингибированию заболевания, расстройства или патологического состояния, то есть остановке его развития; и (iii) облегчению болезни, расстройства или патологического состояния, то есть приведению к регрессии заболевания, расстройства и/или патологического состояния.
Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться с циклоспорином, например с циклоспорином А. Циклоспорин А, как было показано, проявляет противовирусную активность в отношении HCV в клинических исследованиях (Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313, 42; J. Gastroenterol. 2003, 38, 567).
В табл. А ниже приведены некоторые иллюстративные примеры соединений, которые могут быть введены с соединениями по настоящему изобретению. Соединения по изобретению могут вводиться с другими соединениями, обладающими противовирусной активностью в отношении HCV, в комбинированной терапии либо совместно, либо отдельно, либо путем объединения соединений в композицию.
- 15 030623
Таблица А
Торговая марка Физиологический класс Тип Ингибитора или Мишень Фирма-поставщик
NIM811 Ингибиторы циклофилина Novartis
Задаксин Иммуномодулятор Sciclone
Suvus Метиленовый синий Bioenvision
Actilon (CPG10101) TLR9 агонист Coley
Батабулин (Т67) Противораковый Ингибитор βтубулина Tularik Inc., South San Бгапциссо, CA
ISIS 14803 Противовирусный Антисмысловой ISIS Pharmaceuticals Inc, Carlsbad, CA/Elan Phamaceuticals Inc., New York, NY
Summetrel Противовирусный Противовирусный Endo Pharmaceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, PA
GS-9132 (ACH-806) Противовирусный Ингибитор HCV Achillion / Gilead
Пиразолопиримидин, соединения и соли Из WO 2005/047288 26 мая 2005 Противовирусный Ингибиторы HCV Arrow Therapeutics Ltd.
- 16 030623
Левовирин Противовирусный Ингибитор IMPDH Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA
Меримеподиб (VX-497) Противовирусный Ингибитор IMPDH Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA
XTL-6865 (XTL-002) Противовирусный Моноклональное антитело XTL Bi opharmaceuti cal s Ltd., Rehovot, Isreal
Телапревир (VX-950, LY-570310) Противовирусный Ингибитор NS3 серин-протеазы Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, МА/ Eli Lilly и Co. Inc., Indianapolis, IN
HCV-796 Противовирусный Ингибитор NS5B репликазы Wyeth / Viropharma
NM-283 Противовирусный Ингибитор NS5B репликазы Idenix / Novartis
GL-59728 Противовирусный Ингибитор NS5B репликазы Gene Labs / Novartis
GL-60667 Противовирусный Ингибитор NS5B репликазы Gene Labs / Novartis
2'С МеА Противовирусный Ингибитор NS5B репликазы Gilead
PSI6130 Противовирусный Ингибитор NS5B репликазы Roche
R1626 Противовирусный Ингибитор NS5B репликазы Roche
2'С Метиладенозин Противовирусный Ингибитор NS5B репликазы Merck
JTK-003 Противовирусный Ингибитор RdRp Japan Tobacco Inc., Tokyo, Japan
- 17 030623
Левовирин Противовирусный Рибавирин ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA
Рибавирин Противовирусный Рибавирин Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
Вирамидин Противовирусный Рибавирин пролекарство Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA
Г ептазим Противовирусный Рибозим Ribozyme Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO
BILN-2061 Противовирусный Ингибитор серинпротеазы Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Germany
SCH 503034 Противовирусный Ингибитор серинпротеазы Schering Plough
Задазим Иммуномодулятор Иммуномодулятор SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA
Цеплен Иммуномодулятор Иммуномодулятор Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA
Селлсепт Иммунодепрессант IgG иммунодепрессант HCV F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland
Цивацир Иммунодепрессант IgG иммунодепрессант HCV Nabi Bi opharmaceuti cal s Inc., Boca Raton, FL
Альбуферон-а Интерферон Альбумин IFN-a2b Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD
- 18 030623
Инферген А Интерферон IFN альфакон-1 InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA
Омега IFN Интерферон IFN-ω Intarcia Therapeutics
IFN-β HEMZ701 Интерферон IFN-β HEMZ701 TpaHcition Therapeutics Inc., Ontario, Canada
Ребиф Интерферон IFN-β 1а Serono, Geneva, Switzerland
Роферон А Интерферон IFN-a2a F. Hoffmann-Fa Roche FTD, Basel, Switzerland
Интрон А Интерферон IFN-a2b Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
Интрон А и Задаксин Интерферон IFN-a2b/alтимозин RegeneRx Biopharma. Inc., Bethesda, MD/ SciClone Pharmaceuticals Inc, San Mateo, CA
Ребетрон Интерферон IFN-a2b / рибавирин Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
Актиммун Интерферон INF-γ InterMune Inc., Brisbane, CA
Интерферон-β Интерферон Интерферон-β-1а Serono
Мультиферон Интерферон Пролонгировании й IFN Viragen/ Valentis
Вэллферон Интерферон Лимфобластный IFN-anl GlaxoSmithKline pic, Uxbridge, UK
Омниферон Интерферон Натуральный IFNa Viragen Inc., Plantation, FF
- 19 030623
Пегасис Интерферон Пегилированный IFN-a2a F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland
Пегасис и Цеплен Интерферон Пегилированный IFN-a2a / Иммуномодулятор Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA
Пегасис и Рибавирин Интерферон Пегилированный IFN-a2a / рибавирин F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland
ПегИнтрон Интерферон Пегилированный IFN-a2b Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
ПегИнтрон / Рибавирин Интерферон Пегилированный IFN-a2b / рибавирин Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
ГР-501 Защита печени Противофиброзный Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA
IDN-6556 Защита печени Ингибитор каспазы Idun Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA
ITMN-191 (R-7227) Противовирусный Ингибитор серинпротеазы InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA
GL-59728 Противовирусный Ингибитор NS5B репликазы Genelabs
ANA-971 Противовирусный TLR-7 агонист Anadys
Боцепревир Противовирусный Ингибитор протеазы серина Schering Plough
ТМС-435 Противовирусный Ингибитор протеазы серина Tibotec BVBA, Mechelen, Belgium
- 20 030623
BI-201335 Противовирусный Ингибитор протеазы серина Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Germany
МК-7009 Противовирусный Ингибитор протеазы серина Merck
PF-00868554 Противовирусный Ингибитор репликазы Pfizer
ANA598 Противовирусный Ненуклеозидный ингибитор NS5B полимеразы Anadys Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA, USA
ШХ375 Противовирусный Ненуклеозидный ингибитор репликазы Idenix Pharmaceuticals, Cambridge, MA, USA
BILB 1941 Противовирусный Ингибитор NS5B полимеразы Boehringer Ingelheim Canada Ltd R&D, Laval, QC, Canada
PSI-7851 Противовирусный Нуклеозидный ингибитор полимеразы Pharmasset, Princeton, NJ, USA
PSI-7977 Противовирусный Нуклеотид ингибитор NS5B полимеразы Pharmasset, Princeton, NJ, USA
VCH-759 Противовирусный Ингибитор NS5B полимеразы ViroChem Pharma
VCH-916 Противовирусный Ингибитор NS5B полимеразы ViroChem Pharma
GS-9190 Противовирусный Ингибитор NS5B полимеразы Gilead
Пегинтерферон лямбда Противовирусный Интерферон ZymoGenetics/Bristol -Myers Squibb
Даклатасвир Противовирусный Ингибитор NS5A Bristol-Myers Squibb
BMS-791325 Противовирусный Ингибитор NS5B полимеразы Bristol-Myers Squibb
АСН-3102 Противовирусный Ингибитор NS5A Bristol-Myers Squibb
Асунапревир Противовирусный Ингибитор протеазы серина Bristol-Myers Squibb
Соединения по настоящему изобретению могут также применяться в качестве лабораторных реагентов. Соединения могут играть важную роль в обеспечении исследовательских инструментов при разработке анализов вирусной репликации, проверки правильности животных тест-систем и структурных биологических исследований для дальнейшего расширения знаний о механизмах заболевания вирусным гепатитом С. Кроме того, соединения по настоящему изобретению полезны в установлении или определении сайтов связывания других противовирусных соединений, например, путем конкурентного ингибирования.
Соединения по настоящему изобретению могут также применяться для обработки или предупреждения вирусного загрязнения материалов и, следовательно, снижать риск вирусного заражения лабораторных или медицинских работников и пациентов, которые вступают в контакт с такими материалами, например с кровью, тканями, хирургическими инструментами и одеждой, лабораторными инструмента- 21 030623
ми и одеждой, и аппаратами и материалами для сбора или переливания крови.
Это изобретение предназначено охватить соединения, имеющие формулу (I), при получении синтетическим способом или в процессах обмена веществ, включая те, которые происходят в организме человека или животного (in vivo), или в процессах, происходящих in vitro.
Сокращения, применяемые в настоящей заявке, включая, в частности, иллюстративные схемы и примеры, которые следуют далее, хорошо известны специалистам в данной области. Некоторые из используемых сокращений представляют собой следующие: мин или mins для минут; TFA для трифторуксусной кислоты; ACN или MeCN для ацетонитрила; МеОН для метанола; ОАс для ацетата; Bn для бензила; DCM для дихлорметана; DIEA, или DiPEA, или DIPEA для диизопропилэтиламина; HATU для О(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфата; EtOAc для этилацетата; RT или rt для комнатной температуры или времени удерживания (согласно контексту); h, или hr, или hrs для часов; DMSO для диметилсульфоксида; DME для диметоксиэтана; DMF для N,N-диметилформамида; Boc или ВОС для трет-бутилоксикарбонила; Hex для гексанов; Et для этила; АсОН для уксусной кислоты; THF для тетрагидрофурана; n-BuLi для n-бутиллития; NBS для N-бромосукцинимида; Ph для фенила; TBTU для О-(бензоΊриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторбората; TEA или Et3N для триэтиламина; DMAP для 4-N,N-диметиламинопиридина; Cbz для карбобензилокси; HBTU для ОбензоΊриазол-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфата; EtOH для этанола; Ph для фенила; Me для метила; TMSCN для триметилсилилцианида; РСС для хлорхромата пиридиния; DCC для дициклогексилкарбодиимида; DMA для N,N-диметилацетамида; DEA для диэтиламина; Et2O для диэтилового эфира; BuOH для бутанола; EtO для этоксида; Bu2O для дибутилового эфира; AcCl для ацетилхлорида; ТРР для мезо-тетрафенилпорфирина; TBAF для тетрабутиламмония фторида; dppf для дифенилфосфиноферроцена; DDQ для 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона; LDA для диизопропиламида лития; ОМе для метоксида; CDI для 1,1-карбонилдиимидазола; DCE для 1,2-дихлорэтана и НМРА для гексаметилфосфортриамида.
Настоящее изобретение будет описано в связи с некоторыми вариантами осуществления изобретения, которые не предназначены для ограничения его объема. Напротив, настоящее изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем изобретения. Таким образом, следующие примеры, которые включают конкретные варианты осуществления, будут иллюстрировать одно применение на практике настоящего изобретения, при том понимании, что примеры приводятся для целей иллюстрации конкретных вариантов осуществления и представлены для того, чтобы предложить то, что считается наиболее полезным и легко понимаемым описанием приемов и концептуальных аспектов.
Исходные материалы могут быть получены из коммерческих источников или приготовлены общепринятыми описанными в литературе способами, известными специалистам в данной области.
Методики ЖХ/МС.
Условие N-1:
колонка=Phenomenex, 2.0x50 мм, 3 мкм; начальная концентрация растворителя В (%)=0; конечная концентрация растворителя В (%)=100; продолжительность градиентного элюирования=4 мин; длительность анализа=5 мин;
скорость потока=0.8 мл/мин; длина волны=220 нм;
растворитель А=0.1% TFA в 10% метанол/90% вода; растворитель В=0.1% TFA в 90% метанол/10% вода; температура печи=40°С.
Условие N-2:
колонка=Sunfire, С18, 3.0x150 мм, 3.5 мкм; начальная концентрация растворителя В (%)=0; конечная концентрация растворителя В (%)=100; продолжительность градиентного элюирования=15 мин; длительность анализа=18 мин;
скорость потока=1 мл/мин; длина волны 1=220 нм; длина волны 2=254 нм;
растворитель А=0.1% TFA в 5% MeCN/95% вода; растворитель В=0.1% TFA в 95% MeCN/5% вода.
Методика ЖХ/МС YT-1:
начальная концентрация растворителя В (%)=0; конечная концентрация растворителя В (%)=100; продолжительность градиентного элюирования=3 мин;
- 22 030623
длительность анализа=4 мин;
скорость потока=0.8 мл/мин;
длина волны=220 нм;
парные растворители=MeOH:H2O :TFA;
растворитель А=10% МеОН - 90% Н2О - 0.1% TFA; растворитель В=90% МеОН - 10% Н2О - 0.1% TFA; колонка: Phenomenex 2.0x30 мм 3 мкм.
Методика ЖХ/МС YT-2:
начальная концентрация растворителя В (%)=0; конечная концентрация растворителя В (%)=100; продолжительность градиентного элюирования=4 мин; длительность анализа=5 мин;
скорость потока=1 мл/мин;
длина волны=220 нм;
парные растворители=МеОН: H2O:TFA;
растворитель А=10% МеОН - 90% Н2О - 0.1% TFA; растворитель В=90% МеОН - 10% Н2О - 0.1% TFA; колонка: Phenomenex 2.0x30 мм 3 мкм.
Методика ЖХ/МС YT-3:
начальная концентрация растворителя В (%)=0; конечная концентрация растворителя В (%)=100; продолжительность градиентного элюирования=2 мин; длительность анализа=3 мин;
скорость потока=0.8 мл/мин;
длина волны=220 нм;
парные растворители=MeOH:H2O :TFA;
растворитель А=10% МеОН - 90% Н2О - 0.1% TFA; растворитель В=90% МеОН - 10% Н2О - 0.1% TFA; колонка: Phenomenex 2.0x30 мм 3 мкм.
Методика ЖХ/МС Р-1:
начальная концентрация растворителя В (%)=0; конечная концентрация растворителя В (%)=100; продолжительность градиентного элюирования=3 мин; длительность анализа=4 мин;
скорость потока=0.8 мл/мин;
длина волны=220 нм;
растворитель А=10% МеОН - 90% Н2О - 0.1% TFA; растворитель В=90% МеОН - 10% Н2О - 0.1% TFA; колонка: Phenomenex 2.0x50 мм 3 мкм.
Методика ЖХ/МС Р-2:
начальная концентрация растворителя В (%)=0; конечная концентрация растворителя В (%)=100; продолжительность градиентного элюирования=2 мин; длительность анализа=3 мин;
скорость потока=1 мл/мин;
длина волны=220 нм;
растворитель А=10% МеОН - 90% Н2О - 0.1% TFA; растворитель В=90% МеОН - 10% Н2О - 0.1% TFA; колонка: Phenomenex 2.0x30 мм 3 мкм.
Методика ЖХ/МС Р-3:
начальная концентрация растворителя В (%)=0; конечная концентрация растворителя В (%)=100; продолжительность градиентного элюирования=4 мин; длительность анализа=5 мин;
скорость потока=0.8 мл/мин;
длина волны=220 нм;
растворитель А=10% МеОН - 90% Н2О - 0.1% TFA; растворитель В=90% МеОН - 10% Н2О - 0.1% TFA; колонка: Phenomenex 2.0x50 мм.
Методика ЖХ/МС PS-1:
длина волны=220 нм;
- 23 030623
подвижная фаза: А=5:95 ACN:eoga; В=95:5 ACN:eoga; модификатор=10 мм NH4OAc;
градиент: 0-100% В на протяжении 8 мин, затем 1 мин удерживание при 100% В; скорость потока=2.0 мл/мин;
колонка: Supelco Ascentis Express 4.5x50 мм 3 мкм С18 методика ЖХ/МС PS-2; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мм ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мм ацетата аммония;
градиент: 0.5 мин удерживание при 0% В, 0-100% В на протяжении 4 мин, затем 0.5 мин удерживание при 100% В;
скорость потока=1 мл/мин;
колонка: Waters ВЕН С18, 2.0x50 мм, 1.7-мкм частицы.
Методика ЖХ/МС PS-3:
подвижная фаза А: 5:95 метанол:вода с 10 мм ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 метанол:вода с 10 мм ацетата аммония;
градиент: 0.5 мин удерживание при 0% В, 0-100% В на протяжении 4 мин, затем 0.5 мин удерживание при 100% В;
скорость потока=0.5 мл/мин; колонка: Waters ВЕН С18.
Условие L-1:
кoлoнкa=Phenomenex, 2.0x50 мм, 3 мкм; начальная концентрация растворителя В (%)=0; конечная концентрация растворителя В (%)=100; продолжительность градиентного элюирования=4 мин; длительность анализа=5 мин;
скорость потока=0.8 мл/мин; длина волны=220 нм;
растворитель А=0.1% TFA в 10% MeCN/90% вода; растворитель В=0.1% TFA в 90% MeCN/10% вода; температура печи=40°С.
Условие L-2:
кoлoнкa=Phenomenex, 3.0x2 мм, 3 мкм; начальная концентрация растворителя В (%)=0; конечная концентрация растворителя В (%)=100; продолжительность градиентного элюирования=2 мин; длительность анализа=3 мин;
скорость потока=1 мл/мин; длина волны=220 нм;
растворитель А=0.1% TFA в 10% MeCN/90% вода; растворитель В=0.1% TFA в 90% MeCN/10% вода; температура печи=40°С
Условие W-1:
кoлoнкa=Phenomenex, 2.0x30 мм, 3 мкм; начальная концентрация растворителя В (%)=0; конечная концентрация растворителя В (%)=100; продолжительность градиентного элюирования=2 мин; длительность анализа=3 мин;
скорость потока=1 мл/мин; длина волны=220 нм;
растворитель А=0.1% TFA в 10% МеОН/90% вода; растворитель В=0.1% TFA в 90% МеОН/10% вода; температура печи=40°С.
Условие W-2:
кoлoнкa=Phenomenex Luna С18, 2.0x30 мм, 3 мкм; начальная концентрация растворителя В (%)=0; конечная концентрация растворителя В (%)=100; продолжительность градиентного элюирования=2 мин; длительность анализа=3 мин;
скорость потока=1 мл/мин; длина волны=220 нм;
растворитель А=0.1% TFA в 10% CH3CN/90% вода; растворитель В=0.1% TFA в 90% CH3CN/10% вода;
- 24 030623
температура печи=40°С.
Условие W-3:
колонка=Phenomenex Luna С18,2.0х30 мм, 3 мкм
начальная концентрация растворителя В (%)=30;
конечная концентрация растворителя В (%)=100;
продолжительность градиентного элюирования=4 мин;
длительность анализа=5 мин;
скорость потока= 1 мл/мин;
длина волны=220 нм;
растворитель А=10 мм NH4OAc в 5% СН3ОН/95% вода;
растворитель В=10 мм NH4OAc в 95% СН3ОН/5% вода;
температура печи=40°С.
Условие В-1:
колонка=Xbridge phenyl, 4.6x150 мм, 3.5 мкм;
растворитель А=буфер: CH3CN (95:5);
растворитель В=буфер: CH3CN (5:95);
буфер=0.05% TFA в H2O (рН 2.5, доведенный разбавленным аммиаком); начальная концентрация растворителя В (%)=10; конечная концентрация растворителя В (%)=100; продолжительность градиентного элюирования=12 мин; длительность анализа=23 мин;
изократическое время=3 мин;
скорость потока=1 мл/мин;
длина волны=220 & 254 нм.
Условие В-2:
колонка=Sunfire С18, 4.6x150 мм, 3.5 мкм;
растворитель А=буфер: CH3CN (95:5);
растворитель В=буфер: CH3CN (5:95);
буфер=0.05% TFA в H2O (рН 2.5, доведенный разбавленным аммиаком); начальная концентрация растворителя В (%)=10; конечная концентрация растворителя В (%)=100; продолжительность градиентного элюирования=12 мин; длительность анализа=23 мин;
изократическое время=3 мин;
скорость потока=1 мл/мин;
длина волны=220 & 254 нм
Условие В-3:
колонка=YMC triart, 4.6x150 мм, 5 мкм;
растворитель А=буфер: CH3CN (95:5);
растворитель В=буфер: CH3CN (5:95);
буфер=0.05% TFA в H2O (рН 2.5, доведенный разбавленным аммиаком); начальная концентрация растворителя В (%)=10; конечная концентрация растворителя В (%)=100; продолжительность градиентного элюирования=12 мин; длительность анализа=23 мин;
изократическое время=3 мин;
скорость потока=1 мл/мин;
длина волны=220 & 254 нм.
Условие В-4:
колонка=Sunfire C18, 4.6x150 мм, 3.5 мкм;
растворитель А=буфер: CH3CN (95:5);
растворитель В=буфер: CH3CN (5:95);
буфер=0.05% TFA в H2O (рН 2.5, доведенный разбавленным аммиаком); начальная концентрация растворителя В (%)=0; конечная концентрация растворителя В (%)=50;
Продолжительность градиентного элюирования-1=15 мин; конечная концентрация растворителя В (%)=100;
Продолжительность градиентного элюирования-2=3 мин; изократическое время=5 мин;
длительность анализа=28 мин;
скорость потока=1 мл/мин;
- 25 030623
длина волны=220 & 254 нм.
Условие В-5:
колонка=Sunfire С18, 4.6x150 мм, 3.5 мкм;
растворитель А=буфер: CH3CN (95:5);
растворитель В=буфер: CH3CN (5:95);
буфер=0.05% TFA в H2O (рН 2.5, доведенный разбавленным аммиаком); начальная концентрация растворителя В (%)=10; конечная концентрация растворителя В (%)=100; продолжительность градиентного элюирования=25 мин; длительность анализа=36 мин;
изократическое время=5 мин;
скорость потока=1 мл/мин;
длина волны=220 & 254 нм.
Условие В-6:
колонка=Xbridge phenyl, 4.6x150 мм, 3.5 мкм;
растворитель А=буфер: CH3CN (95:5);
растворитель В=буфер: CH3CN (5:95);
буфер=0.05% TFA в H2O (рН 2.5, доведенный разбавленным аммиаком); начальная концентрация растворителя В (%)=10; конечная концентрация растворителя В (%)=100; продолжительность градиентного элюирования=25 мин; длительность анализа=36 мин;
изократическое время=5 мин;
скорость потока=1 мл/мин;
длина волны=220 & 254 нм.
Условие В-7:
колонка=Eclipse XDB C18, 4.6x150 мм, 3.5 мкм;
растворитель А=20 мм NH4OAc в H2O;
растворитель В=CH3CN;
начальная концентрация растворителя В (%)=10;
конечная концентрация растворителя В (%)=100;
продолжительность градиентного элюирования=25 мин;
длительность анализа=36 мин;
изократическое время=5 мин;
скорость потока=1 мл/мин;
длина волны=220 & 254 нм.
Условие В-8:
колонка=Eclipse XDB C18, 4.6x150 мм, 3.5 мкм;
растворитель А=20 мм NH4OAc в H2O;
растворитель В=CH3CN;
начальная концентрация растворителя В (%)=10;
конечная концентрация растворителя В (%)=100;
продолжительность градиентного элюирования=12 мин;
длительность анализа=26 мин;
изократическое время=8 мин;
скорость потока=1 мл/мин;
длина волны=220 & 254 нм.
Условие В-9:
колонка=Zorbax SB С18, 4.6x50 мм, 5 мкм;
растворитель А=МеОН (10%) + 0.1% TFA в Н2О (90%);
растворитель В=МеОН (90%) + 0.1% TFA в Н2О (10%);
начальная концентрация растворителя В (%)=0;
конечная концентрация растворителя В (%)=100;
продолжительность градиентного элюирования=2 мин;
длительность анализа=3 мин;
скорость потока=5 мл/мин;
длина волны=220 нм.
Условие В-10:
колонка=Purospher@star RP-18, 4.0x55 мм, 3 мкм;
растворитель А=ACN (10%) + 20 мм NH4OAc в Н2О (90%);
растворитель В=ACN (90%) + 20 мм NH4OAc в Н2О (10%);
- 26 030623
начальная концентрация растворителя В (%)=0;
конечная концентрация растворителя В (%)=100;
продолжительность градиентного элюирования=2 мин; длительность анализа=3 мин; изократическое время=0.5 мин; скорость потока=2.5 мл/мин; длина волны=220 нм.
Условие В-11:
колонка=Purospher@star RP-18, 4.0x55 мм, 3 мкм;
растворитель А=ACN (10%) + 20 мм NH4OAc в Н2О (90%); растворитель В=ACN (90%) + 20 мм NH4OAc в Н2О (10%); начальная концентрация растворителя В (%)=0; конечная концентрация растворителя В (%)=100; продолжительность градиентного элюирования=1.8 мин; длительность анализа=4 мин;
изократическое время=1.5 мин;
скорость потока=2.5 мл/мин;
длина волны=220 нм.
Условие В-12:
колонка=Ascentis Express С18, 2.1x50 мм, 2.7 мкм;
растворитель А=CH3CN (2%) + 10 мм NH4COOH в Н2О (98%); растворитель В^И^Ы (98%) + 10 мм NH4COOH в Н2О (2%); начальная концентрация растворителя В (%)=0;
конечная концентрация растворителя В (%)=100;
продолжительность градиентного элюирования=1.4 мин;
длительность анализа=4 мин;
длительность анализа=4 мин;
скорость потока=1 мл/мин;
длина волны=220 нм.
Условие В-13:
колонка=Ascentis Express C8, 2.1x50 мм, 2.7 мкм;
растворитель A=CH3CN (2%) + 10 мм NH4COOH в Н2О (98%); растворитель В^ЩШ (98%) + 10 мм NH4COOH в Н2О (2%); начальная концентрация растворителя В (%)=0;
конечная концентрация растворителя В (%)=100;
продолжительность градиентного элюирования=1.5 мин;
длительность анализа=4 мин;
изократическое время=1.7 мин;
скорость потока=1 мл/мин;
длина волны=220 нм.
Условие В-14:
колонка=Ascentis Express C8, 2.1x50 мм, 2.7 мкм;
растворитель A=CH3CN (10%) + 10 мм NH4COOH в Н2О (90%); растворитель В=CH3CN (90%) + 10 мм NH4COOH в Н2О (10%); начальная концентрация растворителя В (%)=0;
конечная концентрация растворителя В (%)=100;
продолжительность градиентного элюирования=1.6 мин;
длительность анализа=4 мин;
изократическое время=1.6 мин;
скорость потока=1 мл/мин;
длина волны=220 нм.
Условие В-15:
колонка=Ascentis Express C18, 2.1x50 мм, 2.7 мкм;
растворитель A=CH3CN (2%) + 10 мм NH4COOH в Н2О (98%); растворитель В=CH3CN (98%) + 10 мм NH4COOH в Н2О (2%); начальная концентрация растворителя В (%)=0;
конечная концентрация растворителя В (%)=100;
продолжительность градиентного элюирования=1.5 мин; длительность анализа=4 мин; изократическое время=1.7 мин; скорость потока=1 мл/мин;
- 27 030623
длина волны=220 нм.
Условие В-16:
колонка=Acquity ВЕН С18, 2.1x50 мм, 3 мкм;
растворитель A=ACN (5%) + 5 мм NH4OAc в Н2О (95%); растворитель В=ACN (95%) + 5 мм NH4OAc в Н2О (5%); начальная концентрация растворителя В (%)=5; конечная концентрация растворителя В (%)=95; продолжительность градиентного элюирования=1.1 мин; длительность анализа=2.4 мин;
изократическое время=0.6 мин;
скорость потока=0.8 мл/мин;
длина волны=220 нм.
Условие В-17:
колонка=АСЕ Excel 2 С18, 3.0x50 мм, 2.0 мкм;
растворитель А=CH3CN (2%) + 10 мм NH4COOH в Н2О (98%); растворитель В^Ц^ (98%) + 10 мм NH4COOH в Н2О (2%); начальная концентрация растворителя В (%)=5;
конечная концентрация растворителя В (%)=100;
продолжительность градиентного элюирования=1.8 мин;
длительность анализа=4 мин;
изократическое время=0.8 мин;
скорость потока=1.2 мл/мин;
длина волны=220 нм.
Условие В-18:
колонка=ВЕН С18, 3.0x50 мм, 5.0 мкм;
растворитель A=CH3CN (5%) + 10 мм NH4OAc в Н2О (95%); растворитель В=CH3CN (95%) + 10 мм NH4OAc в Н2О (5%); начальная концентрация растворителя В (%)=5; конечная концентрация растворителя В (%)=100; продолжительность градиентного элюирования=1.8 мин; длительность анализа=4 мин;
изократическое время=1.4 мин;
скорость потока=1.2 мл/мин;
длина волны=220 нм.
Условие В-19:
колонка=ХЬп0де С18, 2.1x50 мм, 2.5 мкм;
растворитель A=CH3CN (5%) + 10 мм NH4HCO3 в Н2О (95%); растворитель В^ШО^ (95%) + 10 мм NH4HCO3 в Н2О (5%); начальная концентрация растворителя В (%)=0;
конечная концентрация растворителя В (%)=100;
продолжительность градиентного элюирования=1.7 мин;
длительность анализа=4 мин;
изократическое время=1.5 мин;
скорость потока=1.0 мл/мин;
длина волны=220 нм.
Условие В-20:
колонка=2отЬах SB-Aq, 4.6x50 мм, 3.5 мкм;
растворитель A=CH3CN (5%) + 10 мм NH4COOH в Н2О (95%); растворитель R=CH3CN (95%) + 10 мм NH4COOH в Н2О (5%); начальная концентрация растворителя В (%)=5;
конечная концентрация растворителя В (%)=95;
продолжительность градиентного элюирования=1.7 мин;
длительность анализа=4 мин;
изократическое время=1.5 мин;
скорость потока=1.0 мл/мин;
длина волны=220 нм.
Условие В-21:
колонка=Ascentis Express С18, 2.1x50 мм, 2.7 мкм;
растворитель A=CH3CN (2%) + 10 мм NH4COOH в Н2О (98%); растворитель R=CH3CN (98%) + 10 мм NH4COOH в Н2О (2%); начальная концентрация растворителя В (%)=0;
- 28 030623
конечная концентрация растворителя В (%)=100;
продолжительность градиентного элюирования=1.6 мин;
длительность анализа=4 мин;
изократическое время=1.6 мин;
скорость потока= 1 мл/мин;
длина волны=220 нм.
Условие В-22:
колонка=А8сепЙ8 Express C8, 2.1x50 мм, 2.7 мкм;
растворитель A=CH3CN (2%) + 10 мм NH4COOH в Н2О (98%); растворитель (98%) + 10 мм NH4COOH в Н2О (2%);
начальная концентрация растворителя В (%)=0;
конечная концентрация растворителя В (%)=100;
продолжительность градиентного элюирования=1.5 мин;
длительность анализа=4 мин;
изократическое время=1.7 мин;
скорость потока=1 мл/мин;
длина волны=220 нм.
Условие В-23:
колонка=2огЪах SB С18, 4.6x50 мм, 3.5 мкм;
растворитель A=ACN (10%) + 20 мм NH4OAc в Н2О (90%); растворитель В=ACN (90%) + 20 мм NH4OAc в Н2О (10%); начальная концентрация растворителя В (%)=0; конечная концентрация растворителя В (%)=100; продолжительность градиентного элюирования=2.5 мин; длительность анализа=3 мин;
скорость потока=2.5 мл/мин;
длина волны=220 нм
Условие В-24:
колонка=2огЪах SB С18, 2.1x30 мм, 3.5 мкм;
растворитель A=CH3CN (2%) + 10 мм NH4COOH в Н2О (98%); растворитель (98%) + 10 мм NH4COOH в Н2О (2%);
начальная концентрация растворителя В (%)=6;
конечная концентрация растворителя В (%)=100;
продолжительность градиентного элюирования=1.5 мин;
длительность анализа=3 мин;
изократическое время=1.7 мин;
скорость потока=2.5 мл/мин;
длина волны=220 нм.
Условие В-25:
колонка=2огЪах SB-Aq, 4.6x50 мм, 3.5 мкм;
растворитель A=ACN (10%) + 0.1% НСООН в Н2О (90%); растворитель В=ACN (90%) + 0.1% НСООН в Н2О (10%); начальная концентрация растворителя В (%)=0; конечная концентрация растворителя В (%)=20; продолжительность градиентного элюирования=1=1.5 мин; конечная концентрация растворителя В (%)=95; продолжительность градиентного элюирования=2=2.5 мин; длительность анализа=4 мин;
скорость потока=1 мл/мин;
длина волны=220 нм.
Условие В-26:
колонка=ХЪг1Йде ВЕН С18, 2.1x50 мм, 2.5 мкм;
растворитель А=0.1% НСООН в Н2О;
растворитель В=0.07% НСООН в ACN;
начальная концентрация растворителя В (%)=10;
конечная концентрация растворителя В (%)=100;
продолжительность градиентного элюирования=2.0 мин;
длительность анализа=4.0 мин;
изократическое время=1. мин;
скорость потока=1.2 мл/мин;
длина волны=220 нм.
- 29 030623
Условие В-27:
колонка=2огЪах SB С18, 2.1x30 мм, 3.5 мкм;
растворитель A=CH3CN (2%) + 10 мм NH4COOH в Н2О (98%); растворитель B=CH3CN (98%) + 10 мм NH4COOH в Н2О (2%); начальная концентрация растворителя В (%)=6;
конечная концентрация растворителя В (%)=100;
продолжительность градиентного элюирования=1.5 мин;
длительность анализа=3 мин;
изократическое время=0.7 мин;
скорость потока=1.5 мл/мин;
длина волны=220 нм.
Условие В-28:
колонка=А8сеи118 Express С18, 4.6x50 мм, 2.7 мкм;
растворитель A=CH3CN (5%) + 10 мм NH4COOH в Н2О (95%); растворитель B=CH3CN (95%) + 10 мм NH4COOH в Н2О (5%); начальная концентрация растворителя В (%)=0;
конечная концентрация растворителя В (%)=100;
продолжительность градиентного элюирования=4 мин;
длительность анализа=5 мин;
скорость потока=4.0 мл/мин;
длина волны=220 нм.
Условие В-29:
колонка=ХЪг1Йде С18, 2.1x50 мм, 2.5 мкм;
растворитель А=10 мм NH4HCO3;
растворитель B=CH3CN;
начальная концентрация растворителя А (%)=100;
конечная концентрация растворителя В (%)=100;
продолжительность градиентного элюирования=1.7 мин;
длительность анализа=4 мин;
изократическое время=1.5 мин;
скорость потока=1.0 мл/мин;
длина волны=220 нм.
Условие В-30:
колонка=Suиfire C18, 4.6x150 мм, 3.5 мкм;
растворитель А=буфер: CH3CN (95:5);
растворитель В=буфер: CH3CN (5:95);
буфер=0.05% TFA в H2O (рН 2.5, доведенный разбавленным аммиаком); начальная концентрация растворителя В (%)=10; конечная концентрация растворителя В (%)=100; продолжительность градиентного элюирования=12 мин; длительность анализа=18 мин;
изократическое время=3 мин;
скорость потока=1 мл/мин;
длина волны=220 & 254 нм.
Условие В-31:
колонка=ХВг1Йде, 4.6x150 мм, 3.5 мкм;
растворитель А=буфер: CH3CN (95:5);
растворитель В=буфер: CH3CN (5:95);
буфер=0.05% TFA в H2O (рН 2.5, доведенный разбавленным аммиаком); начальная концентрация растворителя В (%)=10; конечная концентрация растворителя В (%)=100; продолжительность градиентного элюирования=12 мин; длительность анализа=18 мин;
изократическое время=3 мин;
скорость потока=1 мл/мин;
длина волны=220 & 254 нм.
Условие В-32:
колонка=Suиfire С18, 4.6x150 мм, 3.5 мкм;
растворитель А=буфер: CH3CN (95:5);
растворитель В=буфер: CH3CN (5:95);
буфер=0.05% TFA в H2O (рН 2.5, доведенный разбавленным аммиаком);
- 30 030623
начальная концентрация растворителя В (%)=10;
конечная концентрация растворителя В (%)=100;
продолжительность градиентного элюирования=12 мин;
длительность анализа=20 мин;
изократическое время=3 мин;
скорость потока=1 мл/мин;
длина волны=220 & 254 нм.
Условие В-33:
колонка=Zorbax-SB-CN, 4.6x150 мм, 5.0 мкм;
растворитель АУЩа^ (10%) + 10 мм NH4COOH в Н2О (90%); растворитель В=CHзCN (90%) + 10 мм NH4COOH в Н2О (10%); начальная концентрация растворителя В (%)=10;
конечная концентрация растворителя В (%)=100;
продолжительность градиентного элюирования=20 мин;
длительность анализа=27 мин;
изократическое время=5 мин;
скорость потока=1 мл/мин;
длина волны=220 & 254 нм.
Условие В-34:
колонка=Kinetex C-18, 2.1x50 мм, 2.6 мкм;
растворитель А=ACN (2%) + 0.1% NH4COOH в Н2О (98%);
растворитель В=ACN (98%) + 0.1% NH4COOH в Н2О (2%);
начальная концентрация растворителя В (%)=0;
конечная концентрация растворителя В (%)=100;
продолжительность градиентного элюирования=1.7 мин;
длительность анализа=4 мин;
изократическое время=1.5 мин;
скорость потока=1 мл/мин;
длина волны=220 нм.
Условие В-35:
колонка=Xbridge phenyl, 4.6x150 мм, 3.5 мкм;
растворитель А=буфер: CH3CN (95:5);
растворитель В=буфер: CH3CN (5:95);
буфер=0.05% TFA в Н2О (рН 2.5, доведенный разбавленным аммиаком); начальная концентрация растворителя В (%)=10; конечная концентрация растворителя В (%)=100; продолжительность градиентного элюирования=12 мин; длительность анализа=18 мин;
изократическое время=3 мин;
скорость потока=1 мл/мин;
длина волны=220 & 254 нм.
Условие В-36:
колонка=Eclipse XDB C18, 4.6x150 мм, 3.5 мкм;
растворитель А=10 мм NH4OAc в H2O;
растворитель В=CHзCN;
начальная концентрация растворителя В (%)=10;
конечная концентрация растворителя В (%)=100;
продолжительность градиентного элюирования=12 мин;
длительность анализа=17 мин;
изократическое время=3 мин;
скорость потока=1 мл/мин;
длина волны=220 & 254 нм.
Условие В-37:
колонка=Zorbax SB С18, 4.6x50 мм, 3.5 мкм;
растворитель А=ACN (10%) + 20 мм NH4OAc в Н2О (90%);
растворитель В=ACN (90%) + 20 мм NH4OAc в Н2О (10%);
начальная концентрация растворителя В (%)=10;
конечная концентрация растворителя В (%)=100;
продолжительность градиентного элюирования=2.0 мин;
длительность анализа=3 мин;
скорость потока=2.5 мл/мин;
- 31 030623
длина волны=220 нм. Пример N-1
Пример N-1, стадия а
К суспензии 2-амино-1-(4-бромофенил)этанона, HCl (1 г, 3.99 ммоль) в DCM добавляли (S)-2(бензилоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (1.003 г, 3.99 ммоль), DIPEA (1.534 мл, 8.78 ммоль) и HATU (1.518 г, 3.99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с выходом продукта ^)-бензил 1-(2-(4-бромофенил)-2-оксоэтиламино)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат в виде бледножелтого твердого вещества. Продукт использовали без дополнительной очистки. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 447.12, Rt=3.766 мин.
Пример N-1, стадия b
К раствору ^)-бензил 1-(2-(4-бромофенил)-2-оксоэтиламино)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата (1.9 г, 4.25 ммоль) в пиридине (6 мл) добавляли POCl3 (3 мл, 32.2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, медленно выливали в холодный насыщенный раствор NaHCO3 при 0°С. Органическую фазу промывали водой, насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с выходом масла. Остаток загружали на 80-г картридж с силикагелем и элюировали 20 мин с градиентом 0-100% EtOAc в гексане. Продукт ^)-бензил 1-(5-(4-бромофенил)оксазол-2-ил)-2-метилпропилкарбамат (0.71 г) собирали в виде желтого масла. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 429.17, Rt=4.193 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) ppm 8.06 (1H, d, J=8.78 Гц), 7.59-7.75 (5H, m), 7.16-7.41 (5H, m), 5.07 (2H, s), 4.58 (1H, t, J=8.16 Гц), 2.20 (1H, dq, J=13.90, 6.91 Гц), 0.97 (3H, d, J=6.78 Гц), 0.86 (3H, d, J=6.78 Гц).
Пример N-1, стадия с
К раствору 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0.461 г, 1.817 ммоль) и (S)бензил 1-(5-(4-бромофенил)оксазол-2-ил)-2-метилпропилкарбамата (0.39 г, 0.908 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли ацетат калия (0.223 г, 2.271 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 5 мин с последующим добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0.052 г, 0.045 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3, водой, насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с выходом масла. Сырой продукт загружали на 40 г картридж с силикагелем, который элюировали 20 мин с градиентом 0-100% EtOAc в гексане. Продукт ^)-бензил 2-метил-1-(5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)оксазол-2-ил)пропилкарбамат (0.35 г) собирали в виде желтого масла. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 477.31, Rt=4.353 мин.
Пример N-1, стадия d
К раствору ^)-бензил 2-метил-1-(5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)оксазол2-ил)пропилкарбамата (0.35 г, 0.735 ммоль) и ^)-бензил 1-(5-(4-бромофенил)оксазол-2-ил)-2метилпропилкарбамата (0.35 г, 0.815 ммоль) в DME (1 мл) и воде (0.25 мл) добавляли бикарбонат натрия (0.309 г, 3.67 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 5 мин с последующим добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0.042 г, 0.037 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3, водой, насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с выходом твердого вещества. Сырой продукт загружали на 80 г картридж с силикагелем, который элюировали 20 мин с градиентом 0-100% EtOAc в гексане. Продукт бензил (^,1^)-1,1'-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(оксазол-5,2- 32 030623
диил))-бис-(2-метилпропан-1,1-диил)дикарбамат (0.32 г) собирали в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 699.37, Rt=4.53 мин.
Пример N-1, стадия е
К смеси бензил (18,1'8)-1,1'-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(оксазол-5,2-диил))-бис-(2-метилпропан1,1-диил)дикарбамата (0.1 г, 0.143 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли Pd/C (0.015 г, 0.014 ммоль) с последующим добавлением 6н. HCl/диоксан (0.1 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 4 дней. Реакционную смесь фильтровали и полученное твердое вещество промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали с выходом (18,1'8)-1,1'-(5,5'-(бифенил4,4'-диил)-бис-(оксазол-5,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1-амин) (0.06 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [M+Na]+ 453.25, Rt=3.05 мин.
Пример N-1.
К смеси (1S,1 'S)-1,1 '-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(оксазол-5,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1 -амин) (0.03 г), ^)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (0.024 г, 0.139 ммоль) и HATU (0.058 г, 0.153 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIEA (0.049 мл, 0.279 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали с помощью обращеннофазовой ВЭЖХ с выходом примера N-1 (0.015 г) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N1): [М+Н]+ 745.49, Rt=4.183 мин. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) ppm 7.74-7.87 (8H, m), 7.50 (2H, s), 4.92-5.01 (4H, m), 3.63 (6H, s), 2.30-2.44 (2H, m), 2.10 (2H, d, J=6.78 Гц), 1.04-1.12 (6H, m), 0.99 (16Н, dd, J=9.41, 6.90 Гц), 0.96 (2H, s).
Пример N-2
К смеси (1S,1 'S)-1,1 '-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(оксазол-5,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1 -амин) (0.03 г), триметилуксусной кислоты (0.014 г, 0.139 ммоль) и HATU (0.058 г, 0.153 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIEA (0.049 мл, 0.279 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с выходом примера N-2 (0.010 г) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 599.45, Rt=4.408 мин. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) ppm 7.74-7.82 (8Н, m), 7.50 (2H, s), 4.97-4.99 (1H, m), 4.96 (1H, s), 2.29-2.47 (2H, m), 1.21-1.30 (18Н, m), 1.04-1.10 (6H, m), 0.95 (6H, d, J=6.53 Гц).
Пример N-3
Пример N-3, стадия а
К суспензии 2-амино-1-(4-бромофенил)этанона, HCl (4.0 г, 15.97 ммоль) в DCM (50.0 мл) добавляли бикарбонат натрия (4.02 г, 47.9 ммоль). Затем к этому раствору добавляли Вос-ангидрид (3.89 мл, 16.77 ммоль) и DIEA (3 мл, 17.18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой, органическую фазу промывали 5% лимонной кислотой, водой и насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с выходом трет-бутил 2-(4-бромофенил)-2-оксоэтилкарбамата (5.0 г) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) ppm 7.89 (2H, m), 7.68 (2H, m, J=8.53 Гц), 4.52 (2H, s), 1.38-1.51 (9H, m). ЖХ/МС (условие N-1): Rt=3.56 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M+Na]+ C13H16BrNaNO3: 336.03; найдено: 335.97.
Пример N-3, стадия b
Ху—Х<
BocHN^ 4=7 W4HBoc
К раствору трет-бутил 2-(4-бромофенил)-2-оксоэтилкарбамата (2.0 г, 6.37 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 1,2-бис-(триметилстаннил)этин (1.119 г, 3.18 ммоль). Реакционную смесь дегазировали, добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0.184 г, 0.159 ммоль), и эту смесь нагревали при 90°С в течение 4 ч. Сырую реакционную смесь загружали на 90 г силикагелевый картридж, которую элюировали 20 мин градиентом 0-60% EtOAc в гексане. трет-Бутил 2,2'-(4,4'-(этин-1,2-диил)-бис-(4,1-фенилен))бис-(2-оксоэтан-2,1-диил)дикарбамат (0.83 г) собирали в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (ус- 33 030623
ловие N-1): Rt=4.1 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M+Na]+ C28H32NaN2O6: 515.23; найдено: 515.10.
Пример N-3, стадия с
К раствору трет-бутил 2,2'-(4,4'-(этин-1,2-диил)-бис-(4,1-фенилен))-бис-(2-оксоэтан-2,1диил)дикарбамата (1.13 г, 2.294 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (4 мл, 16.00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха с выходом желтого твердого вещества. Это твердое вещество промывали гексаном и EtOAc, затем высушивали с выходом 1,1'-(4,4'-(этин-1,2-диил)-бис-(4,1-фенилен))-бис-(2аминоэтанон), 2 HCl (0.508 г). *Н ЯМР (400 МГц, MeOD) ppm 8.10 (4H, d, J=8.53 Гц), 7.78 (4H, d, J=8.53 Гц), 4.64 (4H, s). ЖХ/МС (условие N-1): Rt=1.94 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ Ci8Hi7N2O2: 293.12; найдено: 293.07.
Пример N-3, стадия d
К смеси (Б)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-диметилбутановой кислоты (0.190 г, 0.821 ммоль), 1,1'-(4,4'-(этин-1,2-диил)-бис-(4,1-фенилен))-бис-(2-аминоэтанон), 2 HCl (0.15 г, 0.411 ммоль), HATU (0.312 г, 0.821 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли DIEA (0.359 мл, 2.053 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь загружали на 40 г картридж с силикагелем, которую элюировали 20 мин с градиентом 0-100% EtOAc в гексане. трет-Бутил (2S,2'S)1,1 '-(2,2'-(4,4'-(этин- 1,2-диил)-бис-(4,1 -фенилен))-бис-(2-оксоэтан-2,1 -диил))-бис-(азанедиил)-бис-(3,3диметил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамат (0.3 г) собирали в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [M+Na]+ 741.70, Rt=4.39 мин.
Пример N-3, стадия е
В герметично закрытой пробирке смесь трет-бутил (2S,2'S)-1,1'-(2,2'-(4,4'-(этин-1,2-диил)-бис-(4,1фенилен))-бис-(2-оксоэтан-2,1 -диил))-бис-(азанедиил)-бис-(3,3-диметил-1-оксобутан-2,1 -диил)дикарбамата (0.3 г, 0.417 ммоль) и ацетата аммония (0.322 г, 4.17 ммоль) в ксилене (5 мл) нагревали при 130°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой, органический слой промывали насыщенным NaHCO3 и насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток загружали на 40 г картридж с силикагелем, который элюировали 15 мин градиентом 0-100% EtOAc/гексан. Продукт трет-бутил (1S,1'S)-1,1 '-(5,5'-(4,4'-(этин-1,2-диил)-бис-(4,1 -фенилен))-бис-( 1Hимидазол-5,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1,1-диил)дикарбамат (0.12 г) собирали в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 681.52, Rt=3.418 мин.
Пример N-3, стадия f
h2n
К реакционной смеси трет-бутил (^,1^)-1,1'-(5,5'-(4,4'-(этин-1,2-диил)-бис-(4,1-фенилен))-бис-(1Нимидазол-5,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1,1-диил)дикарбамата (0.12 г, 0.176 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли 4 М хлорида водорода в диоксане (2 мл, 8.00 ммоль) и некоторое количество МеОН. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем концентрировали досуха с выходом (1S,1'S)-1,1 '-(5,5'-(4,4'-(этин-1,2-диил)-бис-(4,1 -фенилен))-бис-( 1 H-имидазол-5,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1-амин), 4 HCl (0.1 г) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 481.32, Rt=3.228 мин.
Пример N-3.
К смеси 3-метилбутановой кислоты (0.018 г, 0.176 ммоль), (^,1^)(5,5'-(4,4'-(этин-1,2-диил)-бис(4,1-фенилен))-бис-(Ш-имидазол-5,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1-амин), 4 HCl (0.05 г, 0.080 ммоль) и HATU (0.067 г, 0.176 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIEA (0.084 мл, 0.479 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с выходом TFA соли примера N-3 (0.008 г) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 649.54, R=3.456 мин. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) ppm 7.92 (2H, s), 7.777.82 (4H, m), 7.68-7.73 (4H, m), 4.95 (2H, s), 2.17-2.35 (4H, m), 1.98-2.14 (2H, m), 1.09-1.17 (18H, m), 0.91- 34 030623
1.00 (12Н, m).
Примеры N-4-N-6.
Примеры N-4-N-6 (бис-TFA соль) получали исходя из аминокетона N-3e и соответствующих исходных веществ, полученных из коммерческих источников, используя методики, описанные для синтеза примера N-3.
Пример R Аналитические условия
N-4 'Y'7 н ο<%·Νγθ^ ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности 95%. ЖХ/МС (Условие Ν-l): [М+Н]+ 875.02, Rt = 3.306 мин.
N-5 н ° jTNY°^ ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие Ν-l): [М+Н]+ 767.56, Rt = 3.343 мин.
N-6 ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие Ν-l): [М+Н]+ 621.61, Rt = 3.466 мин.
Примеры N-7-N-9 и Р-1-Р-2.
Примеры N-7-N-9 и Р-1-Р-2 (бис-TFA соль) получали исходя из 2-бромо-1-(4-(6-(2бромоацетил)нафталин-2-ил)фенил)этанона и соответствующих исходных веществ, полученных из коммерческих источников, используя методики, описанные для синтеза примера N-3.
Пример R Аналитические условия
N-7 V-ΝΗ н 0>χΝγ0·. ЖХ (Условие Ν-2): индекс гомогенности 95%. ЖХ/МС (Условие Ν-l): [М+Н]+ 821.56, Rt = 3.316 мин.
N-8 Ψ у%н н ° ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие Ν-l): [М+Н]+ 821.55, Rt = 3.348 мин.
N-9 Ψ Ύ'νη % ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие Ν-l): [М+Н]+ 675.51, Rt = 3.488 мин.
Р-1 V^NH н ° jTNY°x' ЖХ (Условие 2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие 3): [М+Н]+ 793.60, Rt = 2.25 мин.
Р-2 А ЖХ (Условие 2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие 3): [М+Н]+ 647.60, Rt = 2.38 мин.
- 35 030623
Пример N-10
Пример N-10, стадия а
К раствору 1,1'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(2-бромоэтанон) (0.25 г, 0.631 ммоль) и Вос-1-амино-1циклобутанкарбоновой кислоты (0.285 г, 1.326 ммоль) в DCM добавляли DIEA (0.243 мл, 1.389 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь загружали на 40 г картридж с силикагелем, которую элюировали 15 мин градиентом 0-100% EtOAc в гексане. Продукт 2,2'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(2-оксоэтан-2,1-диил)-бис-(1-(трет-бутоксикарбониламино)циклобутанкарбоксилат) (0.25 г) собирали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [M+Na]+ 687.47, Rt=4.37 мин.
Пример N-10, стадия b
В герметично закрытой пробирке смесь 2,2'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(2-оксоэтан-2,1-диил)-бис-(1(трет-бутоксикарбониламино)циклобутанкарбоксилат) (0.25 г, 0.376 ммоль) и ацетата аммония (0.290 г, 3.76 ммоль) в ксилене нагревали при 130°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой, органический слой промывали насыщенным NaHCO3 и насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток загружали на 40 г картридж с силикагелем, который элюировали 15 мин градиентом 0-100% EtOAc/гексан. Продукт трет-бутил 1,1'-(4,4'-(бифенил-4,4'-диил)бис-(Ш-имидазол-4,2-диил))-бис-(циклобутан-1,1-диил)дикарбамат (0.1 г) собирали в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 625.23, Rt=3.201 мин.
Пример N-10, стадия с
К реакционной смеси трет-бутил 1,1'-(4,4'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-4,2-диил))-бис(циклобутан-1,1-диил)дикарбамата (0.1 г, 0.160 ммоль) в DCM добавляли 4 М хлорида водорода в диоксане (2 мл, 8.00 ммоль) и МеОН (0.1 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха с выходом 1,1'-(4,4'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(1Нимидазол-4,2-диил))дициклобутанамина, 4 HCl (0.08 г) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 425.22, Rt=2.502 мин.
Пример N-10.
К смеси 1,1'-(4,4'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-4,2-диил))дициклобутанамина, 4 HCl (0.034 г, 0.08 ммоль), ^)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (0.014 г, 0.080 ммоль) и HATU (0.067 г, 0.176 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIEA (0.056 мл, 0.320 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с выходом TFA соли примера N-10 (0.035 г) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 739.51, Rt=3.033 мин. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) ppm 7.80-7.96 (10H, m), 3.89 (2H, d, J=7.28 Гц), 3.64 (6H, s), 2.90-3.00 (2H, m), 2.77-2.89 (2H, m), 2.64 (4H, ddd, J=13.74, 8.60, 5.52 Гц), 2.20-2.36 (2H, m), 2.00-2.19 (4H, m), 1.02 (12Н, t, J=7.03 Гц).
Примеры N-11-N-27.
Примеры N-11-N-27 (бис-TFA) получали из 1,1'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(2-бромоэтанон) и соответствующих исходных веществ, полученных из коммерческих источников, используя методики, описанные для синтеза примера N-10.
- 36 030623
Пример R Аналитические условия
N-ll Я % ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 593.48, Rt = 3.143 мин.
N-12 % ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 621.54, Rt = 3.191 мин.
N-13 Q 'Ύ H ° ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 767.56, Rt = 3.095 мин.
N-14 о 4 Iм H oYy> ° ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 763.46, Rt = 2.951 мин.
N-15 о 4 Iм H °ΛγΝγο" ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 763.46, Rt = 2.948 мин.
N-16 P VSlH % ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 617.48, Rt = 3.085 мин.
N-17 о \Хи н cA-Νγ0^ о ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 863.49, Rt = 3.291 мин.
N-18 О \Х,Н н οΛ<Νγο- ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 863.43, Rt = 3.415 мин.
N-19 vIh Ή ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 717.52, Rt = 3.523 мин.
N-20 \Хи н °PrNY°x ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+711.51, Rt = 2.79 мин.
- 37 030623
N-21 \Чын Ή ЖХ (Условие Ν-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 565.46, Rt = 2.848 мин.
N-22 Йи н 0%Νγ°χ о ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%). ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 795.58, Rt = 3.07 мин.
N-23 °ч о / ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 795.58, Rt = 3.07 мин.
N-24 ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 649.54, Rt-3.211 мин.
N-25 чХи н θΧΝγ°- ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+715.51, Rt = 2.798 мин.
N-26 чХн Ή ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 569.47, Rt - 2.891 мин.
N-27 о чХи н θΧΝγ°- ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие 3): [М+Н]+ 767.40, Rt = 2.17 мин.
Пример N-28
Пример N-28, стадия а
К раствору 1,1'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(2-бромоэтанон) (0.85 г, 2.146 ммоль) и ^)-2-(третбутоксикарбониламино)-3,3-диметилбутановой кислоты (1.042 г, 4.51 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли DIEA (0.825 мл, 4.72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с выходом продукта (2S,2'S)-2,2'(бифенил-4,4'-диил)-бис-(2-оксоэтан-2,1-диил)-бис-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-диметилбутаноат) (1.5 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 697.41, Rt=4.488 мин.
Пример N-28, стадия b
В герметично закрытой пробирке смесь (2S,2'S)-2,2'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(2-оксоэтан-2,1-диил)бис-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-диметилбутаноат) (1.5 г, 2.153 ммоль) и ацетата аммония (1.659 г, 21.53 ммоль) в ксилене нагревали при 130°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой, органический слой промывали насыщенным NaHCO3 и насыщенным NaCl, высушивали над без- 38 030623
водным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток загружали на 80 г картридж с силикагелем, который элюировали 15 мин градиентом 0-100% EtOAc/гексан. Продукт трет-бутил (1S,1'S)-1,1'-(4,4'(бифенил-4,4'-диил)-бис-( 1 H-имидазол-4,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1,1 -диил)дикарбамат (0.86 г) собирали в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 657.55, Rt=3.295 мин.
Пример N-28, стадия с
К реакционной смеси трет-бутил (Ш,1Я)-1,1'-(4,4'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-4,2диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1,1-диил)дикарбамата (0.86 г, 1.309 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли 4 М хлорида водорода в диоксане (2 мл, 8.00 ммоль) и некоторое количество МеОН. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха с выходом (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-( 1 H-имидазол-4,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1 -амин), 4 HCl (0.8 г) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 457.35, Rt=2.988 мин.
Пример N-28.
К смеси (Ш,1Я)-1,1'-(4,4'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-4,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1-амин), 4 HCl (0.07 г, 0.116 ммоль), ^)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (0.041 г, 0.232 ммоль) и HATU (0.097 г, 0.256 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIEA (0.081 мл, 0.465 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с выходом TFA соли примера N-28 (0.06 г) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 771.71, Rt=3.29 мин. JH ЯМР (400 МГц, MeOD) ppm 7.79-8.02 (10H, m), 4.95 (2H, s), 4.06 (2H, d, J=7.53 Гц), 3.58-3.72 (6H, m), 2.03 (2H, dq, J=13.87, 6.84 Гц), 1.10-1.25 (18H, m), 0.89-1.08 (12Н, m).
Примеры N-29-N-44 и Р-3-Р-10.
Примеры N-29-N-44 и Р-3-Р-10 (бис-TFA соль) получали исходя из 1,1'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(2бромоэтанон) и соответствующих исходных веществ, полученных из коммерческих источников, используя методики, описанные для синтеза примера N-28.
Пример R Аналитические условия
N-29 А Амн н οΑ,-ΝγΟ.,. А\ ° ЖХ (Условие Ν-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие Ν-1): [М+Н]+ 771.71, Rt = 3.35 мин.
- 39 030623
N-30 A "A" H οΑγ< ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие Ν-l): [М+Н]+ 771.71, Rt = 3.35 мин.
N-31 л V^NH % ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие Ν-l): [М+Н]+ 625.69, Rt = 3.498 мин.
N-32 a А н ,/'ΗγΟχ А\ ° ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие Ν-l): [М+Н]+ 771.71, Rt = 3.348 мин.
N-33 а чАи Η οΑΝγΟχ ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие Ν-l): [М+Н]+ 771.71, Rt = 3.35 мин.
N-34 υ V^NH % ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-l): [М+Н]+ 625.45, Rt = 3.411 мин.
N-35 А чАи н οΑΝγΟ.„ ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-l): [М+Н]+ 771.71, Rt = 3.43 мин.
N-36 А ЧАн % ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-l): [М+Н]+ 625.69, Rt = 3.366 мин.
- 40 030623
N-3 7 П" H ° ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-l): [М+Н]+ 687.45, Rt = 2.873 мин.
N-3 8 Af H oArNY°- ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-l): [М+Н]+ 687.45, Rt = 2.896 мин.
N-3 9 V%H ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-l): [М+Н]+ 541.42, Rt = 3.071 мин.
N-40 Yf H ° ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-l): [М+Н]+715.51, Rt = 2.945 мин.
N-41 Yf H 0 j(NYo^ ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-l): [М+Н]+ 715.44, Rt = 3.023 мин.
N-42 V^NH A ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-l): [М+Н]+ 569.47, Rt = 3.133 мин.
N-43 ' -Z.7L °4 о / ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-l): [М+Н]+ 795.58, Rt = 3.236 мин.
N-44 Q ySh ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-l): [М+Н]+ 649.54, Rt = 3.42 мин.
- 41 030623
Р-З у 4ΛΝΗ н %χΝγΟ„, ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие Р-1): [М+Н]+ 739.6, Rt = 2.103 мин.
Р-4 А V^NH % ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие Р-З): [М+Н]+ 653.54, Rt = 3.485 мин.
Р-5 0 V^NH % ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие Р-З): [М+Н]+ 665.49, Rt = 3.220 мин.
Р-6 _J3 % ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие Р-З): [М+Н]+ 693.42, Rt = 3.431 мин.
Р-7 V^NH % ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие Р-З): [М+Н]+ 793.8, Rt = 3.483 мин.
Р-8 V^NH % ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие Р-З): [М+Н]+ 793.7, Rt = 3.446 мин.
Р-9 A/0Me ‘A'MMH 4 ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие Р-З): [М+Н]+ 657.40, Rt = 3.158 мин.
Р-10 A/0Me ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие Р-З): [М+Н]+ 693.38, Rt = 3.071 мин.
Примеры N-45a, N-45b, N-45c
(^,1Я)-1,1'-(4,4'-(Бифенил-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-4,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1амин), 4 HCl, связывали с 2,2-дифторциклопропанкарбоновой кислотой, используя методику, описанную для синтеза примера N-28. Полученные в результате три диастереомера (TFA соли) разделяли, применяя следующее условие: колонка - Phenomenex AXIA 5 мкм 30x100 мм, начальная концентрация растворителя В (%)=0; конечная концентрация растворителя В (%)=65; продолжительность градиентного элюирования=20 мин; длительность анализа=22 мин; скорость потока=40 мл/мин; длина волны=220 нм; растворитель А=0.1% TFA в 10% МеОН/90% вода; растворитель В=0.1% TFA в 90% МеОН/10% вода. Пример N-45a: ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 665.43, Rt=3.051 мин. JH ЯМР (400 МГц, MeOD) ppm 7.82-7.93
- 42 030623
(10H, m), 4.92-4.96 (2H, m), 2.89 (2H, ddd, J=13.05, 10.79, 7.78 Гц), 1.93-2.08 (2H, m), 1.75-1.91 (2H, m), 1.03-1.23 (18H, m). Пример N-45b: ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 665.43, Rt=3.111 мин. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) ppm 7.92 (2H, d, J=6.78 Гц), 7.83-7.90 (8H, m), 4.94-4.96 (1H, s), 4.93 (1H, s), 2.78-2.98 (2H, m), 1.89-2.08 (2H, m), 1.73-1.89 (2H, m), 1.10-1.20 (18H, m). Пример N-45c: ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 665.43, Rt=3.15 мин. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) ppm 7.92 (2H, s), 7.84-7.92 (8H, m), 4.94 (2H, s), 2.83 (2H, ddd, J=13.05, 10.79, 7.78 Гц), 1.90-2.03 (2H, m), 1.73-1.86 (2H, m), 1.09-1.21 (18H, m).
Примеры N-46-N-66, N-111-N-117, Р-11-Р-47, Y-1-Y-10.
Примеры N-46-N-66, N-111-N-117, Р-11-Р-47, Y-1-Y-10 (бис-TFA соль) получали исходя из (1S,1'S)1,1 '-(4,4'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-4,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1 -амин), 4 HCl, и подходящей исходной кислоты, полученной из коммерческих источников, или приготовленной внутрилабораторно, используя методики, описанные для синтеза примера N-28.
Т аблица 1. N,N'-( 1S,1'S)-1,1 '-(4,4'-(Бифенил-4,4'-диил)-бис-( 1 Н-имидазол-4,2-диил))-бис-(2,2диметилпропан-1,1 -диил)диамиды
Пример R Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемые масс, ионы (М+Н)+
N-46 N-1 3.393 625.48
N-47 Ά F N-1 3.513 749.5
N-48 Л-9 F N-1 3.386 729.44
N-49 иСО" N-1 3.495 729.44
N-50 N-1 3.701 705.63
N-51 F N-1 3.575 737.41
N-52 у. N-1 3.685 785.56
- 43 030623
N-53 An NV9CI N-1 3.431 735.41
N-54 N-1 3.345 725.46
N-55 О N-1 3.77 705.56
N-56 У” N-1 3.788 813.38
N-57 АУ N-1 4.02 841.39
N-58 О N-1 3.683 681.59
N-59 Ay N-1 3.295 709.57
N-60 N-1 3.581 721.46
N-61 N-1 3.625 721.46
N-62 Ая N-1 4.025 781.65
N-63 Αχγ N-1 4.091 809.67
- 44 030623
N-64 Ay N-1 3.533 705.36
N-65 A>ci N-1 3.69 745.02
N-66 O F ύό N-1 3.286 769.12
N-111A симметричный диастереомер-1 N-1 3.346 721.64
N-11 IB KV симметричный диастереомер-2 N-1 3.40 721.63
N-112 АлА N-1 3.591 777.71
N-113 Ao N-1 3.053 653.29
N-114 Ат N-1 3.631 813.12
N-115 о р А N-1 3.12 633.51
N-116 N-1 3.323 757.55
N-117 vy N-1 3.366 625.44
- 45 030623
P-ll 4¼ Р-3 3.443 653.47
P-12 Р-3 3.246 685.43
P-13 Р-3 3.023 657.45
P-14 X' Р-3 3.073 657.41
P-15 о О Р-3 3.358 753.37
P-16 ох Р-3 3.283 775.34
P-17 Ху F Р-3 3.238 693.28
P-18 0^ Р-3 3.518 753.39
P-19 X Р-3 2.995 661.23
P-20 Х>: Р-3 3.273 777.20
P-21 / г\Г о У0 Р-3 3.305 681.86
- 46 030623
Р-22 Ээ 0 N—' Р-3 3.091 703.13
Р-23 F Р-3 3.328 701.14
Р-24 /Ъ Р-3 3.156 703.37
Р-25 о ochf2 Р-3 3.361 797.49
Р-26 X’ Р-3 3.348 685.45
Р-27 \ о N Р-3 3.171 653.31
Р-28 МеО R) Р-3 3.298 725.38
Р-29 ЕЮ Р-3 3.393 753.43
Р-30 ^CF’ о Р-3 3.395 729.34
Р-31 0 Р-3 3.498 733.36
Р-32 LL >t <° Р-3 3.371 697.40
- 47 030623
Р-33 но /—ч „ о Р-3 3.331 781.42
Р-34 Юх1 О=/ Οτι Tl Р-3 3.531 809.46
Р-35 Λ>··<ί’ О N / Р-3 3.141 751.44
Р-36 νφ о 1 Р-3 2.860 679.50
Р-37 он АО: О Р-3 3.375 809.50
Р-38 LL LL А % Р-3 3.556 813.48
Р-39 Уо; о Р-3 3.486 785.44
Р-40 Р-3 3.64 765.51
Р-41 OMe 4О< 0 Р-3 3.565 837.71
Р-42 УСОч Р-3 3.620 801.60
Р-43 уо>: Р-3 3.676 801.68
- 48 030623
Р-44 ,Ν Р-3 3.741 801.68
Р-45 Р-3 3.701 801.68
Р-46 Р-3 3.565 773.60
Р-47 Но Р-3 3.793 705.71
Υ-1 О'Рг •О YT-2 3.37 713.5
Υ-2 OCH2CF3 о YT-2 3.3 793.42
Υ-3 •Hr YT-2 3.015 721.49
Υ-4 °Y<Xp ч/ν' |L YT 1 2.81 817.52
Υ-5 <э о—< АТЗ симметричный диастереомер-1 YT-1 2.40 681.49
Υ-6 (НО симметричный диастереомер-2 YT-1 2.39 681.49
Υ-7 YT-1 2.23 745.5
Υ-8 ‘Лс-, YT-1 2.41 761.55
Υ-9 н YT-1 2.71 745.59,
Υ-10 о Н F YT-1 4.21 745.6
Пример N-67
Пример N-67 (бис-TFA соль) получали исходя из 1,1'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(2-бромоэтанон) и соответствующих исходных веществ, полученных из коммерческих источников, используя методики, описанные для синтеза примера N-28. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 625.44, Rt=3.37 мин. 1H ЯМР (400
- 49 030623
МГц, MeOD) ppm 7.92 (2H, s), 7.83-7.90 (8H, m), 4.98 (2H, s), 2.17-2.37 (4H, m), 1.99-2.15 (2H, m), 1.091.20 (18H, m), 0.91-1.00 (12Н, m).
Пример N-68
Пример N-68, стадия а
К раствору 1,1'-(9Н-флюорен-2,7-диил)диэтанон (0.5 г, 1.998 ммоль) в АсОН добавляли раствор Br2 (0.226 мл, 4.39 ммоль) в АсОН (1 мл) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным Na2SO3, водой и насыщенным NaCl. Твердое вещество фильтровали, промывали DCM и высушивали с выходом 1,1'(9Н-флюорен-2,7-диил)-бис-(2-бромоэтанон) (0.57 г).
Пример N-68, стадия b
К раствору 1,1'-(9Н-флюорен-2,7-диил)-бис-(2-бромоэтанон) (0.57 г) и ^)-2-(третбутоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (0.637 г, 2.93 ммоль) в DCM и DMF добавляли DIEA (0.537 мл, 3.07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакцию разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с выходом бледно-желтого твердого вещества. Сырой продукт растворяли в малом количестве метиленхлорида и загружали на 40 г картридж с силикагелем, который элюировали 20 мин градиентом 0-80% EtOAc в гексане. ^,2^)-2,2'-(9Н-флюорен-2,7диил)-бис-(2-оксоэтан-2,1-диил)-бис-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутаноат) (0.75 г) собирали в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [M+Na]+ 703.40, Rt=4.393 мин.
Пример N-68, стадия с
В герметично закрытой пробирке смесь ^,2^)-2,2'-(9Н-флюорен-2,7-диил)-бис-(2-оксоэтан-2,1диил)-бис-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутаноат) (0.75 г, 1.102 ммоль) и ацетата аммония (0.849 г, 11.02 ммоль) в ксилене нагревали при 130°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой, органический слой промывали насыщенным NaHCO3 и насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в метиленхлориде и загружали на 40 г картридж с силикагелем, который элюировали 15 мин градиентом 0-100% EtOAc/гексан и 100% EtOAc в течение 10 мин. трет-Бутил (^,1^)-1,1'-(4,4'-(9Н-флюорен-2,7-диил)-бис-(Ш-имидазол4,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1,1-диил)дикарбамат (0.28 г) собирали в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 641.2, Rt=3.38 мин.
Пример N-68, стадия d
К реакционной смеси трет-бутил (^,1^)-1,1'-(4,4'-(9Н-флюорен-2,7-диил)-бис-(Ш-имидазол-4,2диил))-бис-(2-метилпропан-1,1-диил)дикарбамата (0.28 г, 0.437 ммоль) в DCM добавляли 4 М хлорида водорода в диоксане (2 мл) и МеОН (0.1 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха. (^,1^)-1,1'-(4,4'-(9Н-флюорен-2,7-диил)-бис-(Шимидазол-4,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1-амин), 4 HCl (0.26 г), собирали в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [M+H]+ 441.13, Rt=2.756 мин.
Пример N-68.
К смеси (1S,1'S)-1,1 '-(4,4'-(9Н-флюорен-2,7-диил)-бис-( 1 H-имидазол-4,2-диил))-бис-(2метилпропан-1-амин), 4 HCl (0.042 г), триметилуксусной кислоты (0.015 г, 0.143 ммоль) и HATU (0.060 г, 0.158 ммоль) в DMF (объем 1 мл) добавляли DIEA (0.075 мл, 0.430 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с выходом TFA соли примера N-68 (0.033 г). ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 609.15, Rt=3.305 мин. Ίί ЯМР (400 МГц, MeOD) ppm 8.01 (1H, s), 7.98 (3H, d, J=5.0 Гц), 7.88 (2H, s), 7.78 (2H, dd, J=8.0, 1.5 Гц), 4.89 (2H, dt, J=9.8, 3.5 Гц), 4.06 (2H, s), 2.36-2.50 (2H, m, J=9.7, 6.6, 6.6, 6.6, 6.6 Гц), 1.21- 50 030623
1.27 (18Н, m), 1.16 (6H, d, J=6.5 Гц), 0.92 (6H, d, J=6.8 Гц).
Примеры N-69-N-73
Примеры N-69-N-73 (TFA соль) получали исходя из диамина 68d и подходящих кислот, используя методики, описанные для синтеза примера 68.
Пример R Аналитические условия
N-69 Ар ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности 95%, ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+689.14, Rt = 3.726 мин.
N-70 LL ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности >95%. ЖХ/МС (УсловиеN-1): [М+Н]+ 733.2, Rt = 3.398 мин.
N-71 F ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности >95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 677.19, Rt = 3.235 мин.
N-72 Аэ ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности >95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 661.23, Rt = 3,55 мин.
N-73 О F Аф CI ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности >95%. ЖХ/МС (УсловиеN-1): [М+Н]+ 753.04, Rt = 3.551 мин.
Пример N-74
Пример N-74, стадия а
К суспензии хлорида алюминия (0.925 г, 6.94 ммоль) и ацетилхлорида (4.93 мл, 69.4 ммоль), охлажденной до 0°С, добавляли по каплям 9,10-дигидрофенантрен (0.5 г, 2.77 ммоль) в DCM (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали путем выливания на лед. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали 1н. NaOH, насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с выходом масла. Сырой продукт растворяли в метиленхлориде и загружали на 40 г картридж с силикагелем, который элюировали 20 мин градиентом 0-100% EtOAc в гексане. 1,1'-(9,10Дигидрофенантрен-2,7-диил)диэтанон (0.64 г) собирали в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 265.08, Rt=3.641 мин. JH ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 7.73-7.90 (6H, m), 2.90 (4H, d, J=2.26 Гц), 2.55-2.64 (6H, m).
Пример N-74, стадия b
К раствору 1,1'-(9,10-дигидрофенантрен-2,7-диил)диэтанона (0.64 г) в АсОН (4 мл) добавляли раствор Br2 (0.274 мл) в АсОН (1 мл) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным Na2SO3, водой и
- 51 030623
насыщенным NaCl. Твердое вещество, которое осаждалось в органическую фазу, фильтровали, промывали DCM и высушивали с выходом 1,1'-(9,10-дигидрофенантрен-2,7-диил)-бис-(2-бромоэтанон) (0.5 г).
Пример N-74, стадия с
К раствору 1,1'-(9,10-дигидрофенантрен-2,7-диил)-бис-(2-бромоэтанон) (0.5 г) и ^)-2-((третбутоксикарбонил)амино)-3-метилбутановой кислоты (0.540 г, 2.487 ммоль) в DCM добавляли DIEA (0.455 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакцию разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с выходом бледно-желтого твердого вещества. Сырой продукт растворяли в метиленхлориде и загружали на 40 г картридж с силикагелем, который элюировали 20 мин градиентом 0-80% EtOAc в гексане. ^,2^)-2,2'-(9,10-Дигидрофенантрен-2,7-диил)-бис-(2оксоэтан-2,1-диил)-бис-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутаноат) (0.68 г) собирали в виде бледно-желтого твердого вещества: ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 717.46, Rt=4.436 мин.
Пример N-74, стадия d
В герметично закрытой пробирке смесь ^,2^)-2,2'-(9,10-дигидрофенантрен-2,7-диил)-бис-(2оксоэтан-2,1-диил)-бис-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутаноат) (0.68 г) и ацетата аммония (0.754 г) в ксилене нагревали при 130°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой, органический слой промывали насыщенным NaHCO3 и насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в метиленхлориде и загружали на 40 г картридж с силикагелем и элюировали градиентом 0-100% EtOAc в гексане 18 мин. трет-Бутил (1S,1'S)-1,1'(4,4'-(9,10-дигидрофенантрен-2,7-диил)-бис-( 1 H-имидазол-4,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1,1 -диил)дикарбамат (0.25 г) собирали в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 655.55, Rt=3.381 мин.
Пример N-74, стадия е
К реакционной смеси трет-бутил (^,1^)-1,Г-(4,4'-(9,10-дигидрофенантрен-2,7-диил)-бис-(Шимидазол-4,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1,1-диил)дикарбамата (0.25 г) в DCM (2 мл) добавляли 4 М хлорида водорода в диоксане (2 мл) и МеОН (0.1 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха с выходом (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9,10дигидрофенантрен-2,7-диил)-бис-(1Н-имидазол-4,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1-амин), 4 HCl (0.24 г), который собирали в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 443.23, Rt=2.706 мин.
Пример N-74.
К смеси (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9,10-дигидрофенантрен-2,7-диил)-бис-( 1 H-имидазол-4,2-диил))-бис-(2метилпропан-1-амин), 4 HCl (0.038 г), триметилуксусной кислоты (0.013 г) и HATU (0.053 г) в DMF (1 мл) добавляли DIEA (0.066 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с выходом TFA соли примера N-74 (0.032 г). ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 623.55, Rt=3.355 мин. JH ЯМР (400 МГц, метанол-d^ ppm 8.01 (2H, d, J=8.03 Гц), 7.91 (2H, s), 7.73-7.71 (4H, m), 4.84-4.88 (2H, m), 3.01 (4H, s), 2.41 (2H, dt, J=9.54, 6.65 Гц), 1.22-1.28 (18H, m), 1.16 (6H, d, J=6.53 Гц), 0.92 (6H, d, J=6.78 Гц).
Примеры N-75-N-76.
Примеры N-75-N-76 (TFA соль) получали исходя из диамина N74e и соответствующих кислот, используя методики, описанные для синтеза примера N-74.
- 52 030623
Пример R Аналитические условия
N-75 ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 631.5, Rt= 3.14 мин.
N-76 О F CI ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 767.36, Rt= 3.518 мин.
Пример N-77
Пример N-77, стадия а
К раствору 1-(4-бромо-2-метилфенил)этанона (0.525 г, 2.464 ммоль) в THF добавляли фенилтриметиламмония трибромид (0.926 г, 2.464 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли (Celite®), и фильтрат концентрировали с выходом 2-бромо-1-(4-бромо-2-метилфенил)-этанона (0.61 г) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 290.84, Rt=3.88 мин.
Пример N-77, стадия Ъ
К раствору 2-бромо-1-(4-бромо-2-метилфенил)этанона (0.61 г, 2.089 ммоль) и ^)-2-(третбутоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (0.454 г, 2.089 ммоль) в DCM добавляли DIEA (0.474 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Сырой продукт растворяли в малом количестве метиленхлорида и загружали на 80 г картридж с силикагелем, который элюировали 20 мин градиентом 0-45% EtOAc в гексане. ^)-2-(4-Бромо-2-метилфенил)-2-оксоэтил 2-(третбутоксикарбониламино)-3-метилбутаноат (0.9 г) собирали в виде бледно-желтого масла. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 451.92, Rt=4.145 мин.
Пример N-77, стадия с
В герметично закрытой пробирке смесь ^)-2-(4-бромо-2-метилфенил)-2-оксоэтил 2-(третбутоксикарбониламино)-3-метилбутаноата (1.0 г, 2.335 ммоль) и ацетата аммония (1.8 г, 23.35 ммоль) в ксилене нагревали при 130°С в течение 3 ч. Реакцию разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с выходом желтого масла. Остаток растворяли в метиленхлориде и загружали на 80 г картридж с силикагелем, который элюировали 20 мин градиентом 0-80% EtOAc/гексан. ^)-трет-Бутил 1-(4-(4-бромо-2метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-метилпропилкарбамат (0.52 г) собирали в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 408.98, Rt=3.296 мин.
Пример N-77, стадия d
IX
К раствору 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0.747 г) и ^)-трет-бутил 1-(4(4-бромо-2-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-метилпропилкарбамата (0.58 г, полученного из 2-бромо-1(4-бромофенил)этанона с использованием методик, описанных на стадии Ъ-с) в диоксане добавляли ацетат калия (0.361 г), его дегазировали в течение 5 мин, и добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0.085 г). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3, водой, насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с выходом масла. Сырой продукт растворяли в метиленхлориде и загружали на 40 г картридж с силикагелем, который элюировали 20 мин градиентом 0-100% EtOAc в гексане. ^)-трет-Бутил 2-метил-1-(4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- 53 030623
диоксаборолан-2-ил)фенил)-Ш-имидазол-2-ил)пропилкарбамат (0.62 г) собирали в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 442.19, Rt=3.53 мин.
Пример N-77, стадия е
К раствору ^)-трет-бутил 2-метил-1 -(4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Hимидазол-2-ил)пропилкарбамата (0.562 г) и ^)-трет-бутил 1-(4-(4-бромо-2-метилфенил)-Ш-имидазол-2ил)-2-метилпропилкарбамата (0.52 г) в DME и воде добавляли NaHCO3 (0.535 г), дегазировали в течение 5 мин и добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0.074 г). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3, водой, насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с выходом твердого вещества. Сырой продукт растворяли в метиленхлориде и загружали на 80 г картридж с силикагелем, который элюировали 20 мин градиентом 0-100% EtOAc в гексане. трет-Бутил (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(3метилбифенил-4,4'-диил)-бис-( 1 H-имидазол-4,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1,1 -диил)дикарбамат (0.2 г) собирали в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 643.31, Rt=3.036 мин.
Пример N-77, стадия f
К раствору трет-бутил (1S,1'S)-1,1 '-(4,4'-(3-метилбифенил-4,4'-диил)-бис-( 1 H-имидазол-4,2-диил))бис-(2-метилпропан-1,1-диил)дикарбамата (0.2 г, 0.311 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли 4 М хлорида водорода в диоксане (2 мл) и МеОН (0.1 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрировали досуха. (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(3-Метилбифенил-4,4'-диил)-бис-(1H-имидазол-4,2диил))-бис-(2-метилпропан-1-амин), 4 HCl (0.2 г), собирали в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 443.23, Rt=2.706 мин.
Пример N-77.
К смеси (Л,1А)-1,Г-(4,4'-(3-\1етидбифенил-4,4'-диил)-бис-(111-имидазол-4,2-диил))-бис-(2метилпропан-1-амин), 4 HCl (0.05 г), триметилуксусной кислоты (0.017 г) и HATU (0.071 г) в DMF добавляли DIEA (0.089 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с выходом TFA соли примера N-77 (0.028 г). ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 611.29, Rt=2.98 мин. Ίί ЯМР (400 МГц, MeOD) ppm 8.04 (1H, dd, J=18.9, 6.7 Гц), 7.91 (1H, s), 7.85-7.89 (3H, m), 7.75 (1H, s), 7.68-7.72 (1H, m), 7.66 (1H, s), 7.57-7.62 (1H, m), 4.83-4.90 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.35-2.48 (2H, m), 1.21-1.26 (18H, m), 1.13-1.19 (6H, m), 0.93 (6H, t, J=6.9 Гц).
Примеры N-78-N-84
Примеры N-78-N-84 (TFA соль) получали исходя из диамина N-77f и соответствующих кислот, используя методики, описанные для синтеза примера N-77.
Пример R Аналитические условия
N-78 % F ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+679.12, Rt= 3.158 мин.
- 54 030623
N-79 Ло ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+691.21, Rt= 3.661 мин.
N-80 У ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 663.23, Rt = 3.5 мин.
N-81 О F ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 755.03, Rt = 2.87 мин.
N-82 ЛоF ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+735.14, Rt= 3.055 мин.
N-83 Ау ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 730.09, Rt= 3.21 мин.
N-84 F ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+763.1 l,Rt= 3.563 мин.
Примеры N-85-N-100.
Примеры N-85-N-100 (TFA соль) получали исходя из соответствующих исходных веществ, используя методики, описанные для синтеза примера N-77.
Пример R Аналитические условия
N-85 чаЦ-°ч ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 671.51, Rt = 3.28 мин.
N-86 ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 639.52, Rt = 3.353 мин.
- 55 030623
F
Пример R Аналитические условия
N-87 ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%, ЖХ/МС (Условие N-l): [М+Н]+ 647.53, Rt = 3.2 мин.
N-88 О F Cl ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-l): [М+Н]+ 759.34, Rt = 3.28 мин.
N-89 4¼ ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-l): [М+Н]+ 615.54, Rt = 3.283 мин.
N-90 4A^F ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-l): [М+Н]+ 623.49, Rt = 3.096 мин.
N-91 ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-l): [М+Н]+ 747.46, Rt = 3.25 мин.
N-92 О F N0 ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-l): [М+Н]+ 691.42, Rt = 3.268 мин.
F
Пример R Аналитические условия
N-93 4¼ ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности >95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 643.53, Rt = 3.4 мин.
N-94 / о ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-l): [М+Н]+ 675.52, Rt = 3.26 мин.
N-95 О F N5 ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 719.47, Rt = 3.358 мин.
- 56 030623
F
Пример R Аналитические условия
N-96 О ЖХ (Условие N-2): индекс
гомогенности >95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 647.53, Rt = 3.05 мин.
N-97 О и / ЖХ (Условие N-2): индекс
VF гомогенности >95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 623.42, Rt = 3.03 мин.
N-98 о и / F ЖХ (Условие N-2): индекс
аЦ'0 Ά гомогенности >95%. ЖХ/МС (Условие
Г N-1): [М+Н]+ 747.46, Rt = 3.235 мин.
N-99 о и F 1 ЖХ (Условие N-2): индекс
Л гомогенности >95%. ЖХ/МС (Условие
г CI N-1): [М+Н]+ 759.34, Rt = 3.49 мин.
N-100 о II / ЖХ (Условие N-2): индекс
А гомогенности >95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 615.54, Rt = 3.28 мин.
Пример N-101
П-((8)-2-Метил-1 -(4-(4-(6-(2-((8)-2-метил-1 -пиваламидопропил)-1 И-имидазол-4-ил)пиридин-3ил)фенил)-1 Н-имидазол-2-ил)пропил)пиваламид.
Пример N-101, стадия а
К смеси 2,5-дибромопиридина (6 г, 25.3 ммоль) в толуоле добавляли n-BuLi (11.95 мл, 29.9 ммоль) по каплям при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Затем добавляли третбутил (2-(метокси(метил)амино)-2-оксоэтил)карбамат (2.77 г, 12.69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, затем останавливали насыщенным NH4Cl, разбавляли EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с выходом масла. Сырой продукт растворяли в метиленхлориде и загружали на 40 г картридж с силикагелем, который элюировали 20 мин градиентом 0-30% EtOAc в гексане. трет-Бутил 2-(5бромопиридин-2-ил)-2-оксоэтилкарбамат (0.7 г) собирали в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [M+Na]+ 337.14, RT=3.64 мин. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-й4) ppm 8.80 (1H, dd, J=2.26, 0.75 Гц), 8.19 (1H, dd, J=8.28, 2.26 Гц), 7.96 (1H, d, J=8.28 Гц), 4.71 (2H, s), 1.49 (9H, s).
Пример N-101, стадия b
К реакционной смеси трет-бутил 2-(5-бромопиридин-2-ил)-2-оксоэтилкарбамата (0.36 г, 1.142 ммоль) в DCM добавляли 4 М хлорида водорода в диоксане (2 мл, 8.00 ммоль) и некоторое количество МеОН. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха с выходом 2-амино-1-HCl соли (5-бромопиридин-2-ил)этанона (0.32 г) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 215.13, RT=0.945 мин.
Пример N-101, стадия с
- 57 030623
К смеси (5-бромопиридин-2-ил)этанона (0.16 г), ^)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3метилбутановой кислоты (0.133 г) и HATU (0.232 г) в DCM добавляли DIEA (0.340 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле. ^)-трет-Бутил 1-(2-(5-бромопиридин-2-ил)-2-оксоэтиламино)-3-метил-1оксобутан-2-илкарбамат (0.1 г) собирали в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [M+Na]+ 436.07, RT=3.365 мин.
Пример N-101, стадия d
В герметично закрытой пробирке смесь ^)-трет-бутил 1-(2-(5-бромопиридин-2-ил)-2оксоэтиламино)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата (0.1 г) и ацетата аммония (0.186 г) в ксилене нагревали при 130°С в течение 3 ч. Реакцию разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с выходом желтого масла. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане) с выходом ^)-трет-бутил 1-(4-(5-бромопиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-метилпропилкарбамата (0.06 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 395.17, RT=3.06 мин.
Пример N-101.
Пример N-101 (TFA соль) получали исходя из N-101d, N-77d и соответствующих исходных веществ, используя методики, описанные для синтеза примера N-77. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 598.42, RT=3.218 мин. 1H ЯМР (400 МГц, метанол^) d ppm 9.03 (1H, dd, J=2.26, 0.75 Гц), 8.29 (1H, dd, J=8.41, 2.38 Гц), 8.16 (1H, s), 8.00-8.07 (1H, m), 7.90-7.97 (5H, m), 4.84-4.92 (2H, m), 2.31-2.52 (2H, m), 1.24 (18H, d, J=0.75 Гц), 1.16 (6H, dd, J=6.65, 3.14 Гц), 0.92 (6H, dd, J=6.78, 2.01 Гц).
Примеры N-102-N-103.
Примеры N-102-N-103 (TFA соль) получали исходя из соответствующих исходных веществ, используя методики, описанные для синтеза примера N-101.
Пример R Аналитические условия
N-102 ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 630.4, Rt = 3.0 мин.
N-103 ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 598.4, Rt = 3.12 мин.
Пример N-104
Пример N-104, стадия а
К раствору 2,5-дибромопиразина (1 г, 4.20 ммоль) в DMF добавляли 1-этоксивинилтри-пбутилолово (1.420 мл, 4.20 ммоль) и бис-(трифенилфосфин)палладия(11) хлорид (0.148 г, 0.210 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и водным KF. Двухфазную смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре, после чего фильтровали через диатомитовую землю (Celite®). Фильтрат промывали насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане) с выходом 2-бромо-5-(1-этоксивинил)пиразина (0.65 г). ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 229.05, RT=3.799 мин.
Пример N-104, стадия b
Br
К раствору 2-бромо-5-(1-этоксивинил)пиразина (0.65 г, 2.84 ммоль) в THF и воде добавляли NBS (0.505 г, 2.84 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем разбавляли
- 58 030623
EtOAc и водным KF. Двухфазную смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре, после чего фильтровали через диатомитовую землю (Celite®). Фильтрат промывали насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане) с выходом 2-бромо-1-(5бромопиразин-2-ил)этанона (0.38 г) в виде желтого масла. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 280.91, RT=2.945 мин.
Пример N-104.
Пример N-104 (TFA соль) получали исходя из дибромо N-104b и соответствующих исходных веществ, используя методики, описанные для синтеза примера N-77. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 751.63, RT=3.461 мин. Ίί ЯМР (400 МГц, метанол^4) ppm 9.30 (1H, d, J=1.51 Гц), 9.22 (1H, d, J=1.51 Гц), 8.338.39 (2H, m), 8.30 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.91-7.97 (2H, m), 4.99 (2H, d, J=14.81 Гц), 2.54-2.69 (2H, m), 2.042.21 (4H, m), 1.67-1.97 (12Н, m), 1.14 (18H, d, J=2.76 Гц).
Пример N-105 (TFA соль) получали исходя из соответствующих исходных веществ, используя методики, описанные для синтеза примера N-104.
Пример R Аналитические условия
N-105 4¼ ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N-1): [М+Н]+ 627.58, Rt = 3.4 мин.
Примеры Y-11-Y-12
Схема 1
Реакционную смесь 1-(4-бромо-2-гидроксифенил)этанона (1.1 г, 5.12 ммоль), хлордифторацетата натрия (1.96 г, 12.89 ммоль) и CS2CO3 (3.33 г, 10.23 ммоль) в DMF (8 мл) нагревали в течение 1.5 ч при 100-110°С. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc. Органическую фазу промывали водой, рассолом, высушивали (MgSO4), растворитель удаляли и остаток очищали на 25-г колонке с силикагелем (EtOAc/гексан: от 0 до 50%) с получением обозначенного соединения в виде бежевого твердого вещества (1.2 г). 'и ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.69 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.47 (dd, J=8.3, 1.8 Гц, 1H), 7.40-7.36 (m,
1H), 6.63 (t, 72.78 Гц, III), 2.63 (s, 3H).
К раствору 1-(4-бромо-2-(дифторметокси)фенил)этанона (1.2 г, 4.53 ммоль) в АсОН (5 мл) добавляли раствор Br2 (0.257 мл, 4.98 ммоль) в АсОН (1 мл) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и разбавляли EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным Na2SO3, водой, рассолом, высушивали (MgSO4), и растворитель удаляли с получением обозначенного соединения в виде коричневого вязкого масла, которое использовали на следующей стадии. К реакционной смеси 2-бромо-1-(4-бромо-2-(дифторметокси)фенил)этанона (0.53 г, 1.541 ммоль) и А)-2-(третбутоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (0.402 г, 1.849 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли DIPEA (0.3 мл, 1.718 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и добавляли другую порцию А)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (0.2 г) и DIPEA (0.3 мл, 1.718 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч и концентрировали. Остаток очищали на 40-г колонке с силикагелем (EtOAc/гексан: от 0 до 50%) с получением обозначенного соединения в виде коричневой массы. Реакционную смесь ацетата аммония (3 г, 38.9 ммоль) и ^)-2-(4-бромо-2-(дифторметокси)фенил)-2-оксоэтил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноата (0.6 г, 1.249 ммоль) в ксилене (3 мл) в герметично закрытой пробирке нагревали при 138°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3, рассолом, высушивали (MgSO4). Растворитель удаляли и остаток очищали на 40-г колонке с силикагелем (EtOAc/гексан: от 0 до 100%) с получением обозначенного соединения в виде коричневого твердого вещества (0.21 г). 'll ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.09 (br. s., 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.28 (br. s., 1H), 6.51 (t, J=74.0 Гц, 1H), 5.46 (br. s., 1H), 4.49-4.33 (m, 1H), 2.39 (d,
- 59 030623
J=16.1 Гц, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (d, J=6.3 Гц, 3H), 0.91 (d, J=6.5 Гц, 3H). ЖХ/МС (методика YT-3): [М+Н]+ 461.9, Rt=2.233 мин.
Азот барботировали в течение 5 мин через смесь ^)-трет-бутил (2-метил-1-(5-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-Ш-имидазол-2-ил)пропил)карбамата (0.242 г, 0.547 ммоль), ^)-трет-бутил (1 -(5-(4-бромо-2-(дифторметокси)фенил)-1 H-имидазол-2-ил)-2-метилпропил)карбамата (0.21 г, 0.456 ммоль) и бикарбоната натрия (0.192 г, 2.281 ммоль) в DME (4 мл) и воде (2 мл), добавляли Pd(PPh3)4 (0.026 г, 0.023 ммоль) и барботирование азота продолжали в течение дополнительных 3 мин. Реакционную смесь перемешивали при 78°С в течение 18 ч. Затем ее охлаждали и разбавляли EtOAc, промывали водой, рассолом, высушивали (MgSO4) и остаток очищали на 25-г колонке с силикагелем (EtOAc/гексан: от 0 до 100%) с получением продукта (0.27 г). 'll ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.04 (br. s., 1H), 7.81 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.72 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.62 (dd, J=8.0, 1.8 Гц, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.20-6.77 (m, 1H), 4.56 (t, J=7.9 Гц, 2H), 2.25-2.09 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (s, 9H), 1.02 (d, J=6.8 Гц, 6H), 0.92-0.88 (m, 6H). ЖХ/МС (методика YT-1): [М+Н]+ 695.49, Rt=2.66 мин.
К раствору ди-трет-бутил ((1S,1'S)-(5,5'-(3-(дифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(1Hимидазол-5,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1,1-диил))дикарбамата (0.27 г, 0.387 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли 4н. HCl/диоксан (2.5 мл, 10.00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Ее разбавляли 5 мл толуола и летучий компонент удаляли под вакуумом с получением продукта в виде коричневого твердого вещества (0.248 г). ЖХ/МС (методика YT-1): [М+Н]+ 495.4, Rt=2.28 мин.
Примеры Y-11 и Y-12 получали в виде бис-TFA солей, следуя общей методике амидного сочетания с использованием TBTU.
Пример Y-11
Ί( ЯМР (400 МГц, MeOD) δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 5Н), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.14 (t, J=73.0 Гц, 1H), 2.41 (br. s., 2H), 1.24 (s, 18H), 1.15 (d, J=6.3 Гц, 6H), 0.93 (d, J=6.8 Гц, 6H). ЖХ/МС (методика YT-1): [M+H]+ 663.57, Rt=2.65 мин.
Пример Y-12
ЖХ/МС (методика YT-1): [M+H]+ 743.59, Rt=2.87 мин. Пример N-106
Примеры N-106A-N-106C: (три диастереомера). Пример N-106, стадия а
К раствору 1,1'-([1,1'-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(2-бромоэтанон) (0.073 г, 0.185 ммоль) и 2-((третбутоксикарбонил)амино)-3-фтор-3-метилбутановой кислоты (0.087 г, 0.370 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли DIEA (0.071 мл, 0.407 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и выпаривали досуха, остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане) с выходом 2,2'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(2-оксоэтан-2,1-диил)-бис-(2-(третбутоксикарбониламино)-3-фтор-3-метилбутаноат) (0.1 г). ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 727.52, RT=4.26 мин.
Пример N-106, стадия b
В герметично закрытой пробирке смесь 2,2'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(2-оксоэтан-2,1-диил)-бис-(2(трет-бутоксикарбониламино)-3-фтор-3-метилбутаноат) (0.1 г) и ацетата аммония (0.109 г, 1.419 ммоль) в ксилене (2 мл) нагревали при 130°С в течение 3 ч. Реакцию разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентриро- 60 030623
вали с выходом желтого масла. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане) с выходом трет-бутил 1,Г-(4,4'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-4,2-диил))-бис(2-фтор-2-метилпропан-1,1-диил)дикарбамата в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 665.53, RT=3.325 мин. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ ppm 7.78 (4H, d, J=8.28 Гц), 7.69 (4H, d, J=8.53 Гц), 7.43 (2H, s), 4.98 (2H, m), 1.44-1.55 (21H, m), 1.41 (3H, br. s.), 1.35 (3H, s), 1.30 (3H, s). Три диастереомера разделяли с помощью хиральной SFC (ChiralPak IC-H, 30x250 мм, 5 мкм, подвижная фаза: 20% МеОН w/0.1% DEA/80% СО2, давление: 120 бар, температура: 35°С, скорость потока: 70 мл/мин). Диастереомер 1: RT=8.58 мин; диастереомер 2: RT=9.78 мин; диастереомер 3: RT=11.34 мин.
Пример N-106A-N-106C.
Пример N-106A-N-106C (TFA соль) получали исходя из соответствующего карбамата с использованием подходящих исходных материалов и методик, описанных для синтеза примера N-28.
Пример N-106A (стереоизомер-1): ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 757.45, RT=3.368 мин. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ ppm 7.96 (2H, s), 7.85-7.91 (8H, m), 5.40 (1H, s), 5.34 (1H, s), 2.52-2.63 (2H, m), 2.052.19 (4H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 1.70-1.91 (10H, m), 1.62 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.41 (3H, s).
Пример N-106B (стереоизомер-2): ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 757.63, RT=3.37 мин. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ ppm 7.98 (2H, s), 7.85-7.93 (8H, m), 5.38 (1H, s), 5.33 (1H, s), 2.51-2.63 (2H, m), 2.042.20 (4H, m), 1.97 (2H, d, J=9.79 Гц), 1.68-1.91 (10H, m), 1.63 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.41 (3H, s).
Пример N-106C (стереоизомер-3): ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 757.5, RT=3.38 мин. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ ppm 7.96 (2H, s), 7.85-7.92 (8H, m), 5.41 (1H, s), 5.35 (1H, s), 2.51-2.64 (2H, m), 2.04-2.20 (4H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 1.66-1.92 (10H, m), 1.62 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.41 (3H, s).
Пример N-107
N-107A до N-107B: (два симметричных диастереомера). Пример N-107, стадия а
трет-Бутил (4-(4-бромофенил)-Ш-имидазол-2-ил)(1-(трифторметил)циклопропил)метилкарбамат получали исходя из соответствующих исходных веществ, используя методики, описанные для синтеза примера N-77. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 460.12, RT=3.286 мин. Два энантиомера разделяли с помощью хиральной SFC (Chiralpak AD-H, 30x250 мм, 5 мкм, подвижная фаза: 15% МеОН (0.1% DEA) в СО2 @ 150 бар, температура: 35°С, скорость потока: 70 мл/мин). Энантиомер 1: RT=4.52 мин; энантиомер 2: RT=8.31 мин.
Пример N-107A-N-107B.
Пример N-107A-N-107B (TFA соль) получали исходя из отдельных энантиомеров бромида N-107a и соответствующих материалов, используя методики, описанные для синтеза примера N-77.
Пример N-107A: ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 729.39, RT=3.458 мин. 1H ЯМР (400 МГц, метанолd4) ppm 7.89-7.92 (2H, m), 7.86 (8H, s), 5.71-5.82 (2H, m), 1.17-1.32 (24Н, m), 0.97 (2H, d, J=7.03 Гц).
Пример N-107B: ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 729.39, RT=3.386 мин. 1H ЯМР (400 МГц, метанолd4) ppm 7.89-7.92 (2H, m), 7.83-7.89 (8H, m), 5.75-5.79 (2H, m), 1.15-1.34 (24Н, m), 0.90-1.03 (2H, m).
Примеры N-108-N-109 (TFA соль) получали исходя из соответствующих исходных веществ, используя методики, описанные для синтеза примера N-107.
- 61 030623
Пример R Аналитические условия
N-108A no N-108B Пример 108-A: ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N1): [М+Н]+ 761.39, Rt = 3.365 мин. Пример 108-В: ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N1): [М+Н]+ 761.39, Rt = 3.371 мин.
N-109B XF Пример 109-В: ЖХ (Условие N-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие N1): [М+Н]+ 853.4, Rt = 3.47 мин.
Пример N-110
Пример N-110, стадия а
К раствору (R)-3-гидрокси-4,4-диметилдигидрофуран-2(3H)-она (5 г) в DCM (5 мл) добавляли пиридин (3.73 мл). Реакционную смесь охлаждали до -78°С, и добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (7.07 мл, 41.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию разбавляли EtOAc, промывали водой, насыщенным NaHCO3, водой, лимонной кислотой, водой и насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с выходом ^)-4,4-диметил-2оксотетрагидрофуран-3-ил трифторметансульфонат (10 г) в виде прозрачного масла. ЖХ/МС (условие N1): [М+Н]+ 263.17, RT=3.235 мин. JH ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ppm 5.09 (1H, s), 4.04-4.20 (2H, m), 1.32 (3H, s), 1.23 (3H, s).
Пример N-110, стадия b
К раствору ^)-4,4-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-ил трифторметансульфоната (10 г) в DCM (10 мл) добавляли азид тетра-н-бутиламмония (11.1 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию разбавляли EtOAc, промывали водой, насыщенным NaHCO3, лимонной кислотой, водой и насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с выходом масла. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0100% EtOAc в гексане) с выходом (S)-3-азидо-4,4-диметилдигидрофуран-2(3H)-она в виде белого твердого вещества. JH ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ppm 3.87-4.02 (3H, m), 1.17 (3H, s), 1.02 (3H, s).
Пример N-110, стадия с
°^Q
BocHN'
К раствору (S)-3-азидо-4,4-диметилдигидрофуран-2(3H)-он (5.52 г) в МеОН 910 мл) добавляли 10% Pd/C (0.379 г, 0.356 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере H2 при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию фильтровали через диатомитовую землю (Celite®), промывали EtOAc, и фильтрат концентрировали с выходом прозрачного масла. К вышеуказанному маслу в DCM (10 мл) добавляли ВОС2О (9.09 мл) и TEA (13.88 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3, лимонной кислотой, водой, насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с выходом масла. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане) с выходом ^)-трет-бутил 4,4-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-илкарбамата (3.8 г) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [M+Na]+ 252.06, RT=2.75 мин. JH ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ppm 4.81-4.95 (1H, m), 4.38 (1H, d, J=7.78 Гц), 3.97-4.07 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.25 (3H, s), 1.01 (3H, s).
- 62 030623
Пример N-110, стадия d
К раствору А)-трет-бутил 4,4-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3-илкарбамата (0.3 г) в THF (3 мл) добавляли раствор KOH (0.088 г) в воде (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха с выходом белого твердого вещества, которое растворяли в DMF (3 мл) и обрабатывали бензилбромидом (0.156 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3, водой, насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с выходом масла. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане) с выходом А)-бензил 2-(трет-бутоксикарбониламино)4-гидрокси-3,3-диметилбутаноата (0.13 г). ЖХ/МС (условие N-1): [M+Na]+ 360.21, RT=3.59 мин.
Пример N-110, стадия с
К раствору А)-бензил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидрокси-3,3-диметилбутаноата (0.3 г) в DCM (3 мл) добавляли DMAP (0.109 г, 0.889 ммоль) и уксусный ангидрид (0.084 мл, 0.889 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3, водой, насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с выходом масла. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане) с выходом А)-бензил 4-ацетокси-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3диметилбутаноата (0.31 г). ЖХ/МС (условие N-1): [M+Na]+ 402.22, RT=3.821 мин.
Пример N-110, стадия d
о
А
К раствору А)-бензил 4-ацетокси-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-диметилбутаноата (0.26 г) в МеОН (10 мл) добавляли 10% Pd/C (0.020 г) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере H2 при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию фильтровали через диатомитовую землю (Celite®), промывали EtOAc и концентрировали с выходом А)-4-ацетокси-2-(третбутоксикарбониламино)-3,3-диметилбутановой кислоты (0.18 г). ЖХ/МС (условие N-1): [M+Na]+ 312.21, RT=3.12 мин.
Пример N-110, стадия е
К раствору 1,1'-([1,1'-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(2-бромоэтанон) (0.123 г) и А)-4-ацетокси-2-(третбутоксикарбониламино)-3,3-диметилбутановой кислоты (0.18 г) в DCM (3 мл) добавляли DIEA (0.120 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, затем разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с выходом бледно-желтого масла. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане) с выходом ^,2^)-2,2'-(бифенил-4,4'диил)-бис-(2-оксоэтан-2,1-диил)-бис-(4-ацетокси-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-диметилбутаноат) (0.18 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [M+Na]+ 835.43, RT=4.173 мин.
Пример N-110, стадия f
В герметично закрытой пробирке смесь ^,2^)-2,2'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(2-оксоэтан-2,1-диил)бис-(4-ацетокси-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-диметилбутаноат) (0.18 г) и ацетата аммония (0.171 г) в ксилене нагревали при 130°С в течение 3 ч. Реакцию разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентриро- 63 030623
вали с выходом желтого масла. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0100% EtOAc в гексане) с выходом ^,3^)-3,3'-(4,4'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-4,2-диил))бис-(3-(трет-бутоксикарбониламино)-2,2-диметилпропан-3,1-диил)диацетата (0.1 г) в виде бледножелтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 773.56, RT=3.246 мин.
Пример N-110, стадия g
Реакционную смесь (3S,3'S)-3,3 '-(4,4'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-4,2-диил))-бис-(3(трет-бутоксикарбониламино)-2,2-диметилпропан-3,1-диил)диацетата (0.1 г), THF (2 мл) и 1н. NaOH (0.388 мл, 0.388 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с выходом желтого масла. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане) с выходом трет-бутил (1S,1'S)-1,1'-(4,4'(бифенил-4,4'-диил)-бис-( 1 H-имидазол-4,2-диил))-бис-(3 -гидрокси-2,2-диметилпропан-1,1 -диил)дикарбамата (0.066 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 689.50, RT=3.211 мин.
Пример N-110.
Пример N-110 (TFA соль) получали исходя из карбамата N-110g и применяя соответствующие материалы, используя методики, описанные для синтеза примера N-28. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 657.43, RT=2.98 мин. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) ppm 7.92 (2H, s), 7.82-7.91 (8H, m), 5.07-5.12 (2H, m), 3.45-3.60 (4H, m), 1.24 (18H, s), 1.19 (6H, s), 0.99 (6H, s).
Пример Y-13.
Схема 2
Реакционную смесь А)-трет-бутил 2-метил-1-(5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-Ш-имидазол-2-ил)пропилкарбамата (полученного с использованием методики, описанной в заявке на патент США 2008299075, 04 декабря 2008 г.) (1.47 г, 3.33 ммоль), А)-бензил 2-(5-(4бромофенил)-Ш-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (1.704 г, 4.00 ммоль) и бикарбоната натрия (1.399 г, 16.65 ммоль) в DME (15мл) и воде (8 мл) продували N2 в течение 5 мин и добавляли Pd(PPh3)4 (0.192 г, 0.167 ммоль), и продували N2 в течение еще 3 мин. Реакционную смесь перемешивали при 78°С в течение 18 ч, охлаждали, разбавляли EtOAc, промывали водой, рассолом, высушивали (MgSO4) и очищали на 80-г колонке с силикагелем (EtOAc/гексан: от 0 до 100%) с получением соединения 3 (0.58 г). ЖХ/МС (время удерживания: 2.610 мин, методика Р-1), m/z 661 (М+Н)+.
К раствору ^)-бензил 2-(5-(4'-(2-(А)-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропил)-Шимидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-Ш-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (0.33 г, 0.499 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли 4н. HCl в диоксане (4 мл, 16.00 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь выпаривали досуха с получением соединения 4 (трис-HCl соль) в виде желтого твердого вещества (335 мг). ЖХ/МС (время удерживания: 2.478 мин, методика Р-1), m/z 561 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ ppm 7.73-8.12 (11H, m), 7.31-7.45 (2H, m), 7.04-7.20 (2H, m), 5.11-5.30 (2H, m), 4.53 (1H, d, J=8.53 Гц), 3.60-3.88 (4H, m), 2.462.69 (2H, m), 1.99-2.27 (3H, m), 1.25 (3H, d, J=6.53 Гц), 1.01 (3H, d, J=6.78 Гц).
К раствору ^)-бензил 2-(5-(4'-(2-(А)-1-амино-2-метилпропил)-Ш-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)Ш-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата, 3 HCl (0.2 г, 0.298 ммоль) и триметилуксусной кислоты (0.034 г, 0.328 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли №этил-Л-изопропилпропан-2-амин (0.309 г, 2.388 ммоль) и HBTU (0.136 г, 0.358 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Сырую реакционную смесь очищали на 12-г колонке с силикагелем (EtOAc/гексан: от 0 до 100%) с получением соединения 5 (145 мг). ЖХ/МС (время удерживания: 2.641 мин, методика Р-1), m/z 645 (М+Н)+.
В атмосфере азота 10% Pd-C (11.97 мг, 0.011 ммоль) добавляли к раствору ^)-бензил 2-(5-(4'-(2(^)-2-метил-1-пиваламидопропил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1карбоксилата (145 мг, 0.225 ммоль) в EtOH, содержащему HCl в диоксане (0.5 мл, 2.000 ммоль). Суспензию перемешивали под баллонным давлением водорода при комнатной температуре в течение двух дней.
- 64 030623
Суспензию фильтровали, и фильтрат выпаривали досуха с получением соединения 6 (трис-HCl соль) в виде желтого твердого вещества (124 мг). ЖХ/МС (время удерживания: 2.420 мин, методика Р-1), m/z 511 (М+Н)+.
К раствору ^(^)-2-метил-1-(5-(4'-(2-(^)-пирролидин-2-ил)-Ш-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Нимидазол-2-ил)пропил)пиваламида, 3 HCl (40 мг, 0.065 ммоль) и 3-метоксиизохинолин-1-карбоновой кислоты (15.73 мг, 0.077 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли ^этил-№-изопропилпропан-2-амин (41.7 мг, 0.323 ммоль) и HBTU (29.4 мг, 0.077 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1.5 ч, реакционную смесь разбавляли МеОН (1 мл) и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения Y-13 в виде бис-TFA соли (9 мг). ЖХ/МС (время удерживания: 2.658, методика Р-1), m/z 696.51 (М+Н)+. Смесь ротамеров (соотношение 1:2) установили с помощью 1H ЯМР. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) данные для основного ротамера: δ ppm 0.92 (d, J=6.78 Гц, 3H), 1.16 (d, J=6.53 Гц, 3H), 1.24 (s, 9H), 2.09-2.49 (m, 4Н), 2.66-2.79 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.85-4.88 (m, 1H), 5.66 (dd, J=8.16, 6.65 Гц, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.48-7.60 (m, 2H), 7.66-7.75 (m, 1H), 7.84-7.98 (m, 9H) 8.00 (s, 1H), 8.03-8.10 (m, 1H).
Примеры Y-14-Y-16 (табл. 2).
Примеры Y-14-Y-16 (бис-TFA соль) получали с использованием методики, описанной в схеме 2 для синтеза примера Y-13.
Пример Структура ЖХ/МС
Методика Время удерживания (мин) Наблюдаемый М/С ион (М+Н)+
Y-14 Ρ-1 2.517 595.51
Y-15 Yh н О HN'N-N /=\ Ny'S oYnJYZYCYvn Ph>o Ρ-1 2.530 635.44
Y-16 Yh η О Г^nyyYx^ k -Y ν-Y ΥΥ ΥΥ Υν Υο Ρ-1 2.518 595.51
Примеры Y-17-Y-18.
Соединения Y-17 и Y-18 получали, как показано на схеме 3.
Схема 3
К раствору трет-бутил (1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-5,2-диил))-бис-(2метилпропан-1,1-диил)дикарбамата (0.45 г, 0.716 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли K2CO3 (0.218 г, 1.574 ммоль) и охлаждали до -10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, и затем добавляли иодометан (0.098 мл, 1.574 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, разбавляли EtOAc, промывали водой, рассолом, высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали на 25-г колонке с силикагелем (MeOH/DCM: от 0 до 10%) с получением соединения 2 в виде желтого твердого вещества (0.17 г). ЖХ/МС (время удерживания: 2.705 мин, методика Р-1), m/z 657.48 (М+Н)+. Ίί ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 7.80 (4H, d, J=8.3 Гц), 7.63 (4H, d, J=8.5 Гц), 7.10 (2H, s), 5.39 (2H, d, J=9.3 Гц), 4.59 (2H, t, J=8.7 Гц), 3.71 (6H, s), 2.19-2.33 (2H, m), 1.45 (18H, s), 1.06 (6H, d, J=6.8 Гц), 0.92 (6H, d, J=6.5 Гц).
Удалением Boc группы с использованием 4н. HCl в диоксане, как описано в схеме 2, получали соединение 3 (4HC1 соль) в виде бежевого твердого вещества. ЖХ/МС (время удерживания: 2.503 мин, методика Р-1), МС m/z 457.35 (М+1)+.
Примеры Y-17 и Y-18 получали с использованием стандартной методики амидного связывания как
- 65 030623
показано на схеме 3, очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и выделяли в виде бис-TFA солей. Пример Y-17: ЖХ/МС (время удерживания: 2.616 мин, методика Р-1), МС m/z 771.57 (М+Н)+. 1H
ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ppm 0.94 (d, J=6.78 Гц, 6H), 0.98-1.03 (m, 12Н), 1.23 (d, J=6.53 Гц, 6H), 1.932.08 (m, J=14.24, 7.03, 6.81, 6.81 Гц, 2H), 2.38-2.53 (m, 2Н), 3.53 (s, 6H), 3.87 (d, J=8.03 Гц, 2H), 4.05 (s, 6H), 4.85 (d, J=10.29 Гц, 2H), 7.87 (s, 8H), 7.88 (s, 2H).
Пример Y-18: ЖХ/МС (время удерживания: 1.812 мин, методика Р-2), МС m/z 625.56 (М+Н)+. Пример Р-48.
Беспримесный 1-хлорпирролидин-2,5-дион (60.5 мг, 0.444 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил (1S,1 'S)-1,1 '-(4,4'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-4,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1,1 -диил)дикарбамата (133 мг, 0.212 ммоль) в DMF (2 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Сырой продукт очищали с помощью FCC на силикагеле (3% МеОН в DCM) с получением соединения 2 в виде бежевого твердого вещества (131 мг).
Раствор 4н. HCl (1.878 мл, 7.51 ммоль) в диоксане добавляли к раствору соединения 2 (131 мг, 0.188 ммоль) в DCM (2 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, и в полученную в результате суспензию добавляли толуол (5 мл) и выпаривали досуха с получением соединения 3 (4HCl соль) в виде желтого твердого вещества.
HATU (78 мг, 0.205 ммоль) добавляли к перемешанному раствору (^,1^)-1,1'-(4,4'-(бифенил-4,4'диил)-бис-(5-хлор-Ш-имидазол-4,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1-амин), 4 HCl (60 мг, 0.093 ммоль), 3метилбутановой кислоты (20.96 мг, 0.205 ммоль) и DIPEA (0.104 мл, 0.597 ммоль) в DCM (2 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха и затем очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением бис-TFA соли примера Р-48 в виде бежевого твердого вещества: ЖХ/МС (время удерживания: 4.48 мин, методика Р-3), МС m/z 665.49 (М+Н)+.
Пример Р-49
О
DCM
HATU (56.3 мг, 0.148 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 4,4'-6ho-(2-((1R,3S,5R)-2азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-Ш-имидазол-5-ил)бифенила, 4 HCl (40 мг, 0.067 ммоль), 3-хлор-5метоксиизохинолин-1-карбоновой кислоты (32.0 мг, 0.135 ммоль) и ^этил-^изопропилпропан-2-амина (0.070 мл, 0.404 ммоль) в DMF (1.0 мл) и DCM (1.0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха под высоким вакуумом и затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением TFA соли примера Р-49 (25 мг) в виде бежевого твердого вещества: ЖХ/МС (время удерживания: 1.948 мин, методика Р-2), m/z 887.46 (М+Н)+.
Пример Р-50
Пример Р-50 получали путем стандартной методики амидного связывания, описанной для получения примера Р-49, и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и выделяли в виде бис-TFA соли: ЖХ/МС (время удерживания: 1.682 мин, методика Р-2), m/z 887.46 (М+Н)+.
Пример Р-51
Пример Р-51
HATU (76 мг, 0.200 ммоль) добавляли к перемешанному раствору соединения 1 (65.3 мг, 0.1 ммоль), 3-метилбутановой кислоты (22.47 мг, 0.220 ммоль) и DIPEA (0.105 мл, 0.600 ммоль) в DCM (2 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, выпаривали досуха и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением примера Р-51 (38 мг, 43%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (время удерживания: 1.780 мин, методика Р-2), m/z 621.61 (М+Н)+.
- 66 030623
Пример Р-52.
К раствору 5-хлорпентаноил хлорида (533 мг, 3.30 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли перемешанный холодный (0-5°С) двухфазный раствор ^)-бензил 2-амино-3-метилбутаноата, HCl (731 мг, 3 ммоль) в DCM (10 мл) и бикарбоната натрия (554 мг, 6.60 ммоль) в воде (5.00 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2-3 ч, и затем органический слой отделяли, промывали водой, рассолом и высушивали (MgSO4). Выпариванием растворителя получали соединение 3 (996 мг, 95%) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор бис-(триметилсилил)амида натрия (1.459 мл, 1.459 ммоль) в THF (5 мл) добавляли по каплям к перемешанному холодному (-78°С) раствору ^)-бензил 2-(5-хлорпентанамидо)-3-метилбутаноата (490 мг, 1.459 ммоль) в THF (10 мл), и эту смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, и перемешивали в течение 2-3 ч.
Реакцию останавливали насыщенным NH4Cl и разбавляли простым эфиром. Органический слой промывали водой, рассолом и высушивали (Na2SO4). Выпариванием растворителя получали светлокоричневое масло, которое очищали с помощью FCC на силикагеле (3% МеОН в DCM) с получением соединения 4 (333 мг). Промежуточное соединение 4 гидрировали в EtOAc с 10% Pd-C под баллонным давлением в течение 16 ч с получением дебензилированного продукта 5 (157 мг, 54%).
DIPEA (0.220 мл, 1.259 ммоль) добавляли к перемешанной смеси 1,1'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(2бромоэтанон) (227 мг, 0.572 ммоль) и ^)-3-метил-2-(2-оксопиперидин-1-ил)бутановой кислоты (228 мг, 1.144 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) и хлороформе (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, затем выпаривали досуха и очищали с помощью FCC на силикагеле (0-3% МеОН в DCM) с получением соединения 7 (322 мг, 95%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (время удерживания: 2.238 мин, методика Р-2), m/z 633.5 (М+Н)+.
Перемешанную суспензию ^,2^)-2,2'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(2-оксоэтан-2,1-диил)-бис-(3метил-2-(2-оксопиперидин-1-ил)бутаноат) (322 мг, 0.509 ммоль) и ацетата аммония (785 мг, 10.18 ммоль) в ксилене (6 мл) нагревали при 140°С в течение 2.5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc (20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным NaHCO3, водой, рассолом и высушивали (Na2SO4) с получением коричневого твердого вещества, которое очищали с помощью FCC на силикагеле (5-10% МеОН в DCM) с получением примера Р-52. ЖХ/МС (время удерживания: 2.192 мин, методика Р-2), m/z 593.5 (М+Н)+.
Пример Р-53.
HATU (760 мг, 2.000 ммоль) добавляли к перемешанному раствору ^)-бензил 2-амино-3метилбутаноата, HCl (487 мг, 2 ммоль), ^)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(метилтио)бутановой кислоты (499 мг, 2.000 ммоль) и DIPEA (0.768 мл, 4.40 ммоль) в DCM (5 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Сырой продукт очищали с помощью FCC на силикагеле (3% МеОН в DCM) с получением соединения 3 (854 мг, 97%) в виде вязкого масла. Смесь соединения 3 (0.850 г, 1.938 ммоль) и иодометана (4 мл, 64.1 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Избыток MeI удаляли путем выпаривания досуха с получением соединения 4 в виде бежевой пены. ЖХ/МС (время удерживания: 1.895 мин, методика Р-2), m/z 453.34 (М+Н)+.
Раствор LiHMDS (1.000 мл, 1.000 ммоль) в THF добавляли к холодному (0°С) перемешанному раствору соединения 4 (581 мг, 1 ммоль) в THF (20 мл) и эту смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь останавливали насыщенным NH4Cl и разбавляли простым эфиром. Органический
- 67 030623
слой промывали водой, рассолом и высушивали (Na2SO4). Сырой продукт очищали с помощью FCC на силикагеле (3% МеОН в DCM) с получением соединения 5 (282 мг, 72%) в виде масла. Перемешанную суспензию соединения 5 (142 мг, 0.364 ммоль) и 10% Pd-C (38.7 мг, 0.036 ммоль) в МеОН (10 мл) гидрировали в шейкере Парра при 50 psi (фунт на кв. дюйм) в течение 2 ч. Суспензию отфильтровывали, и фильтрат выпаривали досуха с получением соединения 6 (105 мг, 96%). ЖХ/МС (время удерживания: 2.252 мин, методика Р-2), m/z 299.3 (N-Н)-. Смесь 1,1'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(2-бромоэтанон) (69.2 мг, 0.175 ммоль), соединения 6 (105 мг, 0.350 ммоль) и DIPEA (0.067 мл, 0.385 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) и CHCl3 (1 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь выпаривали досуха и затем очищали с помощью FCC на силикагеле (3-4% МеОН в DCM) с получением соединения 8 (126 мг, 87%) в виде бежевой пены. Перемешанную суспензию соединения 8 (126 мг, 0.151 ммоль) и ацетата аммония (233 мг, 3.02 ммоль) в ксилене (4 мл) в закрытом сосуде нагревали при 140°С в течение 2.5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли DCM (20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным NaHCO3, водой, рассолом, и высушивали (Na2SO4) с получением коричневого твердого вещества, которое очищали с помощью FCC на силикагеле (5-10% МеОН в DCM) с получением трет-бутил ^,3^)-1,1'-((^,1^)-1,1'-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол5,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1,1-диил))-бис-(2-оксопирролидин-3,1-диил)дикарбамата (64 мг, 54%). К вышеуказанному продукту (32 мг, 0.040 ммоль) в DCM (0.5 мл) добавляли 4н. HCl (0.201 мл, 0.805 ммоль) в диоксане. Эту смесь перемешивали в течение 2 ч и затем выпаривали досуха с получением незащищенного промежуточного соединения в виде 4 HCl соли, которое суспендировали в DCM (0.5 мл) и смешивали с раствором бикарбоната натрия (67.6 мг, 0.805 ммоль) в воде (1 мл), и затем обрабатывали раствор метилхлорформиатом (0.031 мл, 0.403 ммоль) в DCM (0.5 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1-2 ч, органический слой отделяли и промывали 1н. NaOH (2 мл), водой, рассолом, и высушивали (MgSO4). Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением примера Р-53 (17 мг, 44%) в виде белой пены и выделяли в виде бис-TFA соли. ЖХ/МС (время удерживания: 1.623 мин, методика Р-2), m/z 711.59 (М+Н)+.
Пример Р-54.
DIPEA (0.123 мл, 0.705 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии 1,1'-(бифенил-4,4'-диил)-бис(2-бромоэтанон) (127 мг, 0.321 ммоль) и ^)-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-3-метилбутановой кислоты (74.2 мг, 0.321 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) и хлороформе (2 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, затем выпаривали досуха и остаток очищали с помощью FCC на силикагеле (0-5% МеОН в DCM) с получением соединения 3 в виде не совсем белого твердого вещества (218 мг).
Перемешанную суспензию 3 (218 мг, 0.313 ммоль) и ацетат аммония (482 мг, 6.26 ммоль) в ксилене (5 мл) нагревали при 140°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc (20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным NaHCO3, водой, рассолом и высушивали (Na2SO4) с получением коричневого твердого вещества, которое очищали с помощью FCC на силикагеле (5-10% МеОН в DCM) с получением соединения 4.
Раствор 4н. HCl в диоксане (1 мл, 4 ммоль) добавляли к раствору 4 (70 мг, 0.106 ммоль) в DCM (1 мл). Эту смесь перемешивали в течение 3 ч и затем выпаривали досуха с получением (1S,1'S)-1,1'-(4,4'(бифенил-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-4,2-диил))-бис-(^2-диметилпропан-1-амин), 4 HCl (61 мг), в виде желтого твердого вещества, которое суспендировали в DCM (3 мл), и добавляли 3-метилбутановую кислоту (23 мг, 0.225 ммоль), DIPEA (0.106 мл, 0.607 ммоль) и HATU (85 мг, 0.223 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем выпаривали досуха и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением бис-TFA соли примера Р-54 в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (время удерживания: 1.885 мин, методика Р-2), m/z 625.62 (М+Н)+.
Пример Р-54.1.
Пример Р-54.1 получали с использованием стандартной методики амидного сочетания, промежуточного соединения 1-3 (см. ниже) и изомасляной кислоты, и выделяли в виде бис-TFA соли
ЖХ/МС (время удерживания: 2.288 мин, методика Р-2), m/z 597.5 (М+Н)+.
- 68 030623
Пример V-1
Пример V-1, стадия а
Получали в соответствии со следующей ссылкой: J. Org. Chem. 2000, 65, p. 6984. Пример V-1, стадия b
Получали исходя из сложного эфира V-1a в соответствии с методикой, описанной в Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, p. 620.
Пример V-1, стадия с
К раствору 2-амино-4'-бромоацетофенона HCl (6.676 г, 0.031 моль), сложного эфира V-1b (5.37 г, 0.031 моль) и К,К-диизопропилэтиламина (11 мл, 0.063 моль) в DMF (100 мл) добавляли HATU (13 г, 0.034 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 2 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом, и остаток переносили в этилацетат (100 мл) и промывали водой. Водный слой подвергали обратной экстракции этилацетатом (2x100 мл). Объединенный органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток переносили в CH2Cl2 (10 мл) и загружали на силикагельную колонку Biotage и элюировали 75% этилацетат/гексаны с получением амида V-1c в виде светло-желтого твердого вещества (10.5 г). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-dg) δ ppm 8.27 (t, J=5.49, 1H), 7.91 (d, J=8.55, 2H), 7.76 (d, J=8.55, 2H), 4.65-4.46 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.11-2.91 (m, 2H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 3H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C16H1979BrNO4: 368.05; найдено 368.11.
Пример V-1, стадия d
Смесь амида V-1c (7.3 г, 0.020 моль) и NH4OAc (9.17 г, 0.119 моль) в ксилене (130 мл) в герметично закрытом реакционном сосуде нагревали при 140°С в течение 5 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры. Все растворители удаляли под вакуумом. Остаток переносили в этилацетат (300 мл) и осторожно разделяли водой (100 мл) и насыщенным NaHCO3 (водный 100 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x150 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, и концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток растворяли в CH2Cl2 и загружали на силикагелевый картридж Biotage, элюируя 25% этилацетат/CH^h с получением имидазола V-1d в виде светло-желтого твердого вещества (3.63 г). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.17/11.93 (два bs, 1H), 7.69 (d, J=8.24, 2H), 7.54 (d, J=1.83, 1H), 7.50 (d, J=8.55, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.443.34 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 1H), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.86-1.66 (m, 4H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C16H18 79BrN2O2: 349.06; найдено 349.13.
Пример V-1, стадия е
В герметично закрытом реакционном сосуде к смеси бромида V-1d (1.8 г, 5.15 ммоль), диборон пинаколового эфира (2.61 г, 10.3 ммоль) и ацетата калия (1.29 г, 13.1 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0.18 г, 0.16 ммоль). Реакционный сосуд тщательно промывали струей азота, герметично закрывали и нагревали при 80°С в течение 18 ч. Летучий компонент уда- 69 030623
ляли под вакуумом, и остаток переносили в CH2Cl2 (100 мл) и воду (25 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO3 (водн.), высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток загружали на силикагелевый картридж Biotage и элюировали 25% этилацетат/CH^h с получением бороната V1e в виде белой пены (1.9 г). ЖХ/МС аналитически рассчитано для [М+Н]+ C22H30BN2O4: 397.23; найдено 397.33.
Пример V-1, стадия f
В герметично закрытом реакционном сосуде к смеси бромида V-1d (1.2 г, 3.4 ммоль), бороната V-1e (1.86 г, 4.7 ммоль) и NaHCO3 (0.862 г, 10.3 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (30 мл) и воде (10 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0.12 г, 0.10 ммоль). Реакцию тщательно продували азотом, герметично закрывали и нагревали при 80°С в течение 24 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом, и остаток переносили в 20% МеОН/CHC^ и промывали водой. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали 20% МеОН/CHC^ (2x100 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3 (водн.), высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в минимальном количестве 5% МеОН/CHCl^ загружали на силикагелевый картридж Biotage и элюировали 25% этилацетат/CH^h с получением V-1f в виде светло-желтого твердого вещества (1.3 г). ЖХ/МС аналитически рассчитано для [М+Н]+ C32H35N4O4: 539.27; найдено 539.40.
Пример V-1, стадия g
К раствору V-1f (1.2 г, 2.2 ммоль) в МеОН/^O добавляли 1н. NaOH (водн., 4.5 мл, 4.5 ммоль), и эту смесь перемешивали при ~25°С в течение 19 ч. Реакцию охлаждали на бане лед/вода и подкисляли 1н. HCl (водн., 6 мл, 6 ммоль). Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали водой с получением HCl соли кислоты V-1g в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (838.2 мг). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.31 (bs, 4Н), 7.80 (d, J=8.24, 4H), 7.69 (d, J=8.24, 4H), 7.51 (s, 2H), 3.40 (app q, J=8.24, 2H), 3.16 (app q, J=8.44, 2H), 2.19-2.01(m, 4H), 1.89-1.69 (m, 8H). ЖХ/Мс: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C30H31N4O4: 511.23; найдено 511.15.
Пример V-1, стадия h
HN—NH
°к
О
/
Раствор метил карбазата (2.0 г, 22.2 ммоль) и ацетона (1.63 мл, 22.2 ммоль) в МеОН (33 мл) нагревали в атмосфере азота при 70°С в течение 19 ч. Реакцию охлаждали до ~25°С, и добавляли NaBH3CN (1.4 г, 22.3 ммоль), с последующим добавлением по каплям уксусной кислоты (1 мл, 17.5 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при ~25°С в атмосфере азота, все летучие компоненты удаляли под вакуумом. К остатку добавляли воду, и продукт экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением карбазата V-1h в виде бесцветного масла, которое затвердевало до белого твердого вещества при стоянии (2.6 г). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 6.44 (br s, 1H), 4.23 (br s, 1H), 3.69 (br s, 3H), 3.15 (app br s, 1H), 1.01 (d, J=6.41, 6H).
Пример V-1.
К смеси кислоты V-1g (0.100 г, 0.196 ммоль), карбазата V-1h (0.155 г, 1.175 ммоль) и N,Nдиизопропилэтиламина (0.150 мл, 0.859 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли HATU (0.164 г, 0.431 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч и затем нагревали при 45°С в течение 15 ч. После того как смеси давали остыть до температуры окружающей среды, эту смесь разбавляли МеОН (5 мл) и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (МеОН/вода/TFA) с получением белого твердого вещества. Твердое вещество повторно очищали с помощью другой обращено-фазовой препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил/вода/TFA) с получением TFA соли примера V-1 в виде белого твердого вещества (26.6 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 14.38 (app br s, ~3H), 9.78/9.46 (two br s, 2H), 8.13 (br s, 2H), 8.03-7.83 (m, 8H), 4.66-4.46 (m, 2H), 3.91-3.72 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.51-1.48 (четыре перекрывания m, 12H), 1.10-0.91 (m, 12H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H51N8O6: 739.39; найдено 739.45.
- 70 030623
Промежуточное соединение 1-1. (трет-Бутил (Ш,1Б)-1,Г-(4,4'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(1Нимидазол-4,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1,1-диил)дикарбамат) получали с использованием методики, описанной в заявке на патент США 2008299075, 04 декабря 2008 г.
Промежуточное соединение 1-2. (Ш,1Я)-1,1'-(4,4'-(Бифенил-4,4'-диил)-бис-(1Н-имидазол-4,2диил))-бис-(2-метилпропан-1-амин), 4 HCl.
4н. HCl (16 мл, 64.0 ммоль) в диоксане добавляли к частично перемешанному раствору трет-бутил (1S,1'S)-1,1 '-(4,4'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-( 1 H-имидазол-4,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1,1 -диил)дикарбамата (1.42 г, 2.258 ммоль) в DCM (5 мл) и полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч и затем выпаривали досуха с получением промежуточного соединения 1-2 в виде желтого твердого вещества и выделяли в виде 4 HCl соли (1.2 г, 93%). ЖХ/МС: (время удерживания: 2.348 мин, методика Р-1), МС m/z 429 (М+Н)+. JH ЯМР (400 МГц, MeOD) δ ppm 8.11 (2H, Ъг. s.), 7.95-8.03 (4H, m), 7.90 (4H, d, J=7.0 Гц), 4.56 (2H, Ъг. s.), 2.64 (2H, Ъг. s.), 1.27 (6H, d, J=5.8 Гц), 1.01 (6H, d, J=6.8 Гц).
Промежуточное соединение 1-3. (1Я,1'К)-1,1'-(4,4'-(Бифенил-4,4'-диил)-бис-(1Н-имидазол-4,2диил))-бис-(2-метшпропан-1-амин) получали путем следующей методики, описанной в заявке на патент США, 2008299075, 04 декабря 2008 г.
Промежуточное соединение 1-4. 4-(2-((К)-Пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-4'-(2-(^)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил получали путем следующей методики, описанной в международной заявке РСТ 2009020825, 12 февраля 2009 г.
промежуточное
соединение
Промежуточное соединение 1-5. ^)-2-Метил-1-(5-(4'-(2-(^)-пирролидин-2-ил)-Ш-имидазол-5ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пропан-1-амин получали путем следующей методики, описанной в U.S. Pat. Appl. РиЫ., 2008299075, 04 декабря 2008 г.
Общие методики для амидного сочетания.
Методика 1. Приведенная ниже методика представляет собой амидное сочетание с использованием HATU в качестве реагента.
Пример Y-19
К смеси 3-метоксиизохинолин-1-карбоновой кислоты (19.46 мг, 0.096 ммоль) в DCM (1.5 мл) добавляли DIPEA (0.053 мл, 0.305 ммоль), (Ш,1Я)-1,Г-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-5,2диил))-бис-(2-метилпропан-1-амин), 4 HCl (25 мг, 0.044 ммоль) и HATU (36.4 мг, 0.096 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч и разбавляли 1 мл МеОН, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения Y-19 в виде желтого стекла. Продукт выделяли в виде бис-TFA соли (10.5 мг). ЖХ/МС (время удерживания: 2.908 мин, методика Р1), m/z 799.52 (М+Н)+.
Методика 2. Приведенная ниже методика представляет собой амидное сочетание с использованием HBTU в качестве реагента.
Пример Y-20
- 71 030623
К смеси (Щ1^)-1,Г-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-5,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1амин), 4 HCl (80 мг, 0.139 ммоль) и 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (43.6 мг, 0.306 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли Х-этил-Х-изопропилпропан-2-амин (0.2 мл, 1.145 ммоль) и HBTU (116 мг, 0.306 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь разбавляли МеОН (1 мл) и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения Y-20 в виде бис-TFA соли (23.9 мг). ЖХ/МС: время удерживания: 1.933 (методика Р-2); m/z 677 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ ppm 7.91 (2H, s), 7.86 (8H, s), 7.73 (2H, d, J=3.76 Гц), 6.87 (2H, dd, J=3.76, 1.00 Гц), 5.04 (2H, d, J=8.78 Гц), 2.42-2.55 (6H, m), 1.20 (6H, d, J=6.53 Гц), 0.99 (6H, d, J=6.78 Гц).
Методика 3. Параллельный синтез амидных аналогов проводили следующим образом:
Приготавливали сходный раствор (18,Г8)-1,Г-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-5,2диил))-бис-(2-метилпропан-1-амин), 4 HCl (660 мг, 1.15 ммоль) и DIPEA (1.61 мл, 9.2 ммоль) в DMF (11.5 мл) и исходный раствор HATU (1.09 г, 2.87 ммоль) в DMF (11.5 мл) и распределяли в каждый реакционный сосуд. К раствору карбоновой кислоты (0.125 ммоль) в 16x100 мм ампулах Уитона добавляли 0.5 мл раствора HATU. Закрытые ампулы оставляли встряхивать при комнатной температуре в течение 10 мин перед добавлением 0.5 мл раствора (18,Г8)-1,Г-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-5,2диил))-бис-(2-метилпропан-1-амин)/DIPEA в каждую ампулу. Закрытые ампулы оставляли встряхивать при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционные смеси очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соответствующих амидных аналогов.
Методика 4. Параллельный синтез карбаматных аналогов проводили, как представлено ниже
Г отовили исходный раствор (2R,2'R)-N,N'-((1S,1'S)-1,1 '-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол5,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1,1-диил))-бис-(2-амино-3-метилбутанамид), 4 HCl (460 мг, 600 мкмоль) и DIPEA (828 мкл, 4.80 ммоль) в DMF (12 мл) и распределяли в каждую реакционную ампулу следующим образом: к каждому хлорформиату (0.112 ммоль), навешанному в 16x100 мм колбы Уитона с резьбой, добавляли 1.0 мл исходного раствора (2^2^-^№-((Щ1^)-1,Г-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(Шимидазол-5,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1,1-диил))-бис-(2-амино-3-метилбутанамид)/DIPEA. Закрытые ампулы оставляли встряхивать при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционные смеси очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соответствующих карбаматных аналогов (примеры S245 по S-253 в табл. 8).
Методика 5. Параллельный синтез мочевинных аналогов проводили, как представлено ниже
Готовили исходный раствор (Щ1^)-1,Г-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-5,2-диил))бис-(2-метилпропан-1-амин, 4 HCl (304 мг, 531 мкмоль) и DIPEA (558 мкл, 3.2 ммоль) в DMF (9 мл) и распределяли в каждую реакционную ампулу. К каждому карбамил хлориду (0.129 ммоль), навешанному в 16x100 мм колбы Уитона с резьбой, добавляли 1.0 мл раствора (Щ1^)-1,1'-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)бис-(1H-имидазол-5,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1-амин/DIPEA. Закрытые ампулы оставляли встряхивать при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционные смеси очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соответствующих мочевинных аналогов.
- 72 030623
Таблица 2
N,N'-(1S, 1'S)-1,1'-(5,5'-(Бифенил-4,4'-диил)-бис-(1Н-имидазол-5,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1,1 -диил)бис-амиды
Пример R Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемый М/С ион (М+Н)+
S-1 ίχι PS-1 4.59 593.37
S-2 "САР PS-1 7.23 841.41
S-3 PS-1 5.26 649.45
S-4 ЧЭ PS-1 5.34 649.45
S-5 PS-1 4.93 637.35
S-6 „д. -Л PS-1 5.1 741.27
S-7 ук PS-1 4.25 569.36
S-8 П PS-1 4.38 617.29
S-9 ЛЬ PS-1 5.68 765.44
S-10 No PS-1 6.01 737.40
S-11 А PS-1 4.28 585.24
S-12 Ph А* PS-1 6.28 817.45
S-13 PS-1 3.66 573.32
S-14 нэ PS-1 4.93 649.27
S-15 NN" PS-1 4.09 641.30
- 73 030623
S-16 u. A ж PS-1 5.57 709.31
S-17 PS-1 6.46 789.44
S-18 W N-O PS-1 4.76 647.32
S-19 N PS-1 4.19 741.39
S-20 PS-1 4.03 565.43
S-21 PS-1 5.61 717.54
S-22 PS-1 4.49 593.46
S-23 -Ю PS-1 4.87 621.51
S-24 Meo<M> PS-1 6.5 833.63
S-25 PS-1 5.91 677.58
S-26 PS-1 5.75 677.57
S-27 70 PS-1 6.55 821.55
- 74 030623
S-28 XT PS-1 5.04 697.49
S-29 PS-1 3.74 563.37
S-30 OV" Ph PS-1 6.18 845.61
S-31 Et PS-1 3.72 541.41
S-32 PS-1 5.25 625.51
S-33 Pr PS-1 4.24 569.45
S-34 трет-Ви PS-1 4.93 597.47
S-35 PS-1 5.24 697.46
S-36 Bn PS-1 4.96 665.46
S-37 ,20 PS-1 5.06 701.46
S-38 00 PS-1 5.37 733.43
S-39 00 PS-1 5.3 693.52
- 75 030623
S-40 PS-1 4.96 725.51
S-41 PS-1 5.36 693.50
S-42 PS-1 5.38 693.50
S-43 PS-1 5.32 689.50
S-44 —* PS-1 4.17 589.41
S-45 н-Bu PS-1 4.77 597.49
S-46 40 PS-1 4.78 639.42
S-47 PS-1 5.87 721.54
S-48 ox PS-1 5.25 667.45
S-49 Me PS-1 3.38 513.37
S-50 w PS-1 4.39 593.44
S-51 XX°\ PS-1 3.55 601.44
- 76 030623
S-52 MeO. N A PS-1 4.96 699.44
S-53 PS-1 4.59 649.36
S-54 ζΧ PS-1 4.55 615.40
S-55 и PS-1 5.37 721.49
S-56 AD PS-1 6.23 705.62
S-57 PS-1 5.59 721.55
S-58 A а/ PS-1 3.88 701.56
S-59 PS-1 3.27 707.54
S-60 AO PS-1 3.42 669.45
S-61 PS-1 3.71 641.48
S-62 PS-1 4.13 711.64
S-63 DO, PS-1 3 709.36
- 77 030623
S-64 ip LL· PS-1 2.77 709.40
S-65 TO PS-1 2.89 705.31
S-66 to PS-1 3.41 773.17
S-67 о '0 о PS-1 3.45 773.14
S-68 0 \ ' OMe PS-1 2.96 697.47
S-69 А PS-1 3.2 773.40
S-70 то PS-1 2.99 665.46
S-71 PS-1 3.42 693.52
S-72 PS-1 2.84 687.45
S-73 LL· ь PS-1 3.13 673.40
S-74 хг PS-1 3.47 705.23
S-75 CI PS-1 4.06 773.11
- 78 030623
S-76 Cl у Cl PS-1 4.2 773.17
S-77 Ά' PS-1 3.03 697.45
S-78 <u <D О О л PS-1 2.69 757.54
S-79 ТГ PS-1 3.83 773.40
S-80 Ά PS-1 3.31 665.45
S-81 ΥΖΓν PS-1 2.83 687.42
S-82 PS-1 3.08 673.38
S-83 ЧУ PS-1 3.5 705.37
S-84 PS-1 3.86 773.36
S-85 N-0 У PS-1 3.25 799.56
S-86 PS-1 3.43 737.51
S-87 5+0 PS-1 3.35 717.40
- 79 030623
S-88 'X' PS-1 3.13 741.21
S-89 X' PS-1 3.04 709.34
S-90 X PS-1 2.69 645.36
S-91 vU PS-1 2.16 723.52
S-92 A> F PS-1 3.02 745.30
S-93 X” PS-1 3.43 741.20
S-94 'X PS-1 3.05 687.46
S-95 5s N-Ph /А PS-1 4.04 799.54
S-96 X' O-N PS-1 2.37 675.35
S-97 A % PS-1 3.16 701.40
S-98 A..... PS-1 3.26 673.38
S-99 Ay N PS-1 2.54 701.43
- 80 030623
S-100 PS-1 1.97 619.29
S-101 PS-1 3.68 757.61
S-102 PS-1 3.66 781.34
S-103 [АуСРз PS-1 3.28 775.34
S-104 PS-1 2.47 647.32
S-105 'A PS-1 2.03 645.35
P-55 -A P-3 1.80 597.52
P-56 P-3 3.34 625.56
P-57 P-3 3.96 781.63
P-58 P-3 2.90 681.52
P-59 1 0 P-3 2.78 653.47
P-60 si P-3 3.90 753.58
- 81 030623
Р-61 Р-3 3.55 721.52
Р-62 ш Р-3 3.35 693.54
Р-63 То Р-3 3.12 673.44
Р-64 Р-3 3.38 693.47
Р-65 Р-3 3.72 821.49
Р-66 Р-3 2.89 625.49
Р-67 У Р-3 2.92 629.50
Р-68 ч/\Г Р-3 3.36 625.43
Р-69 "ψ°·, ОХР 1 Р-3 3.00 629.47
Р-70 ОХР 1 Р-3 3.16 657.50
Р-71 "Ψ°Η Р-3 2.81 601.45
Р-72 г ОХР 1 Р-3 3.11 633.44
- 82 030623
Р-73 X Р-З 2.97 629.23
Р-74 X' P-3 3.20 681.33
Р-75 (/ У <R>> \=/> P-3 3.23 725.19
Р-76 P-3 2.86 675.32
Р-77 ΖΟ. Ν P-3 3.15 747.29
Р-78 άΧ P-3 3.11 677.26
Р-79 -ο: P-3 3.29 721.32
Р-80 F3C—j-Й Ал P-3 3.61 757.31
Р-81 P-3 3.56 653.40
Р-82 P-3 3.71 781.35
Р-83 X P-3 3.10 665.31
Р-84 ч> P-3 2.87 625.36
- 83 030623
Р-85 слл Р-З 3.38 725.35
Р-86 ΓϊΎ°Μθ P-1 2.908 799.52
Р-87 V CF3 P-1 2.753 705.43
Р-88 Лср3 P-1 2.695 701.42
Р-89 лл P-1 2.448 677.38
Р-90 ЛГ1 P-1 2.032 717.31
Р-91 ЛЛс, P-1 2.552 717.31
Р-92 л-О P-1 2.238 619.35
Р-93 у P-1 2.483 647.39
Р-94 -Л" P-1 2.372 619.42
Р-95 N=\ P-1 2.177 669.24
Р-96 / U^N P-1 2.671 745.29
- 84 030623
Р-97 P-1 2.681 737.21
Р-98 юо P-1 2.978 749.16
Р-99 LL % P-1 2.313 605.90
Р-100 I о P-1 2.77 717.18
Р-101 P-1 2.583 700.12
Р-102 у-NH P-1 2.523 739.44
Р-103 Ph 0 АА/ P-1 2.661 811.44
Р-104 Тлх S Н P-1 2.492 715.39
Р-105 L/y>b- P-1 2.785 771.50
Ph 0 V и
Р-106 Л Я Л И 0 P-1 2.780 839.50
Р-107 /А/ P-1 2.721 771.51
- 85 030623
Р-108 А......В......о....... Р-1 2.818 869.63
Р-109 1—ιΡί Р-1 2.641 689.40
Р-110 уО Р-1 2.643 689.27
Р-111 Р-3 3.626 677.26
Р-112 XV Р-3 749.23 3.233
Р-113 Х°' Р-3 765.16 3.546
Р-114 х> Р-3 649.28 3.495
Р-115 Ъо Р-3 621.31 3.286
Р-116 о Р-3 653.15 3.140
Р-117 657.77 3.251
- 86 030623
Р-3
Р-118 о Р-3 653.11 3.080
Р-119 Е О— Р-3 733.10 3.143
Р-120 Аэ Р-3 675.05 2.985
Р-121 Р-3 675.32 2.888
Р-122 Αν О F Р-3 769.32 3.235
Р-123 \ О Ή Р-3 625.30 3.080
Р-124 nV О F Р-3 669.34 3.283
Р-125 НО /-\ _ να: о Р-3 753.43 3.250
- 87 030623
Р-126 То; о Р-3 781.45 3.476
Р-127 -П "П Р-3 785.44 3.458
Р-128 он То о Р-3 781.45 3.268
Р-129 7%' Р-3 773.42 3.541
Y-21 YT-1 2.73 785.21
Y-22 CI YT-1 7.23 841.41
Y-23 / "П YT-1 2.76 709.10
Y-24 А CI YT-1 2.71 741.01
Y-25 Лл iW YT-1 2.50 701.15
Y-26 О о 7-Т YT-1 2.74 799.17
- 88 030623
Y-27 7^°^CHF2 Λ YT-l 2.49 730.88
Y-28 А? F YT-1 2.48 685.33
Y-29 Ay YT-l 2.72 685.43
Y-30 ъ YT-1 2.71 685.54
Y-31 YT-2 3.20 765.37
Y-32 YT-2 2.87 693.44
Y-33 YT-1 2.745 789.46
Таблица 3
(2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(Бифенил-4,4'-диил)-бис-(1Н-имидазол-5,2-диил))-бис-(пирролидин-2,1-диил)-бисамиды
Пример R ЖХ/МС
Методика Время удерживания (мин) Наблюдаемый М/С ион (М+Н)
S-106 Ph PS-1 4.17 633.72
- 89 030623
S-107 Bn PS-1 4.57 661.89
S-108 Et PS-1 3.41 537.72
S-109 циклопропил PS-1 3.58 561.60
S-110 A PS-1 3.98 589.89
S-111 A PS-1 3.25 621.87
S-112 -A PS-1 2.44 595.86
S-113 Me PS-1 2.99 509.73
S-114 PhO PS-1 5.59 817.40
S-115 MeO2C PS-1 4.56 749.34
S-116 OPh PS-1 5.49 817.39
S-117 (OO PS-1 5.52 785.40
S-118 8La θ A \ PS-1 4.76 795.38
S-119 PS-1 4.97 733.39
- 90 030623
S-120 H PS-1 5.13 711.36
S-121 to PS-1 4.01 721.32
S-122 PS-1 4.98 713.32
S-123 PS-1 4.41 735.36
S-124 oyt PS-1 3.76 735.35
S-125 УР PS-1 3.48 735.37
S-126 РУР PS-1 4.04 737.35
S-127 .to PS-1 3.76 683.33
S-128 Ph PS-1 5.45 785.41
S-129 PS-1 5.46 795.40
S-130 S z-N PS-1 3.66 801.31
S-131 Cl PS-1 3.84 731.29
- 91 030623
S-132 Cl PS-1 3.51 839.36
S-133 Of Cl PS-1 4.4 773.19
S-134 FiCrt PS-1 3.87 771.33
S-135 VnA <r PS-1 2.76 785.27
S-136 to PS-1 3.56 747.26
S-137 PS-1 5.15 765.38
S-138 ax. PS-1 5.23 799.32
S-139 tt PS-1 4.15 717.36
S-140 A>cf’ PS-1 4.23 771.27
S-141 ’^s^O PS-1 5.46 747.28
S-142 % PS-1 4.81 739.41
- 92 030623
S-143 pyPh -A PS-1 6.02 841.48
S-144 A PS-1 5.39 761.42
S-145 ЭСО PS-1 5.38 761.43
S-146 Ph Ph PS-1 6.07 813.45
S-147 JJMZTpn PS-1 5.91 813.47
S-148 N H PS-1 4.43 739.41
S-149 N— PS-1 3.43 663.36
S-150 y- PS-1 3.15 663.36
S-151 vp PS-1 5.32 767.44
S-152 УР PS-1 7.51 797.47
S-153 PS-1 5.78 795.46
S-154 OPh У PS-1 5.91 845.46
- 93 030623
S-155 dp PS-1 6.51 805.43
S-156 •PP PS-1 6.88 873.37
S-157 PS-1 4.66 717.37
S-158 MeO—AA / \ 1/py — PS-1 6.59 829.47
S-159 PS-1 5.43 713.74
S-160 $<\ PS-1 3.91 589.63
S-161 уГуу PS-1 5 713.77
S-162 лл PS-1 4.09 589.69
S-163 РР PS-1 4.92 685.77
S-164 /V PS-1 4.51 617.73
S-165 PS-1 5.05 645.78
S-166 PS-1 5.61 673.88
S-167 ю PS-1 4.93 645.82
S-168 PS-1 5.55 673.88
S-169 Р PS-1 4.24 593.78
S-170 PS-1 4.88 621.84
- 94 030623
S-171 PS-1 3.17 559.67
S-172 PS-1 4.88 621.84
S-173 о— ox4 PS-1 3.57 653.80
S-174 PS-1 4.84 621.88
S-175 X PS-1 4.24 639.82
S-176 ,-o PS-1 5.3 674.00
S-177 PS-1 4.69 593.82
S-178 Ъ F PS-1 4.71 697.94
S-179 PS-1 3.86 585.75
S-180 PS-1 4.38 593.87
S-181 PS-1 4.98 621.92
S-182 vO PS-1 4.29 645.79
S-183 x-O PS-1 4.13 645.78
S-184 χΌ PS-1 3.34 635.82
S-185 О PS-1 3.02 635.82
S-186 nh2 0^4 о PS-1 2.69 623.87
- 95 030623
S-187 О PS-1 2.74 637.83
S-188 X PS-1 3.01 663.89
S-189 A) PS-1 4.44 641.87
S-190 PS-1 6.05 649.52
S-191 X PS-1 3.69 663.91
S-192 PS-1 3.2 597.44
S-193 VCF3 PS-1 4.09 645.38
S-194 PS-1 3.81 611.90
S-195 X PS-1 2.91 637.48
S-196 AO PS-1 2.8483 707.49
S-197 Ay PS-1 5.05 621.57
S-198 N^^-OMe PS-1 2.568 795.34
S-199 ^=\ °Me \=N PS-1 2.608 795.41
S-200 4' PS-1 2.773 803.29
- 96 030623
S-201 PS-1 2.640 795.41
S-202 сО PS-1 2.681 735.43
S-203 tP PS-1 2.202 735.43
S-204 PS-1 2.838 863.41
S-205 Ph Дт PS-1 3.021 754.50
S-206 4—' Cl PS-1 2.805 803.43
Р-136 P-3 3.003 717.54
Таблица 4
Диалкил (1S,1'S)-1,1 '-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-( 1 Н-имидазол-5,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1,1диил)-бис-карбаматы
Пример R Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемый М/С ион (М+Н)
S-207 Et PS-2 4.144 573.43
S-208 n-Pr PS-3 3.005 601.46
S-209 n-Bu PS-3 3.252 629.49
S-210 A< PS-3 2.943 657.63
S-211 PS-3 2.753 629.60
S-212 PS-3 2.268 593.46
S-213 -Ю PS-3 2.771 653.59
S-214 A PS-3 2.487 601.58
S-215 '^Ph PS-3 2.787 697.61
- 97 030623
^,2Я)-Диалкил
карбоксилаты
Таблица 5
2,2'-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(1Н-имидазол-5,2-диил))дипирролидин-1-
Пример R ЖХ/МС
Методика Время удерживания (мин) Наблюдаемый М/С ион (М+Н)
S-216 Вп PS-1 5.43 693.23
S-217 Et PS-1 4.24 569.20
S-218 Рг PS-1 4.76 597.22
S-219 Ви PS-1 5.33 625.25
S-220 i-Pr PS-1 4.68 597.25
S-221 дХд PS-1 5.67 653.28
S-222 нД PS-1 5.28 625.24
S-223 Ph PS-1 5.21 665.22
S-224 PS-1 4.35 589.17
S-225 ъ PS-1 5.17 649.26
S-226 >РО PS-1 6.27 765.25
- 98 030623
Таблица 6
1,1'-(1S,1'S)-1,1 '-(5,5'-(Бифенил-4,4'-диил)-бис-( 1 Н-имидазол-5,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1,1 -диил)бис-(3,3-диалкилмочевина)
Пример R1 I X R2 Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемые масс, ионы (М+Н)+
S-227 Ph I X Ph PS-1 6.65 819.28
S-228 PS-1 3.89 571.22
S-229 г PS-1 4.85 627.28
S-230 Y PS-1 6.15 683.33
S-231 \> PS-1 3.83 655.22
S-232 ю PS-1 4.31 623.26
S-233 PS-1 7.83 815.24
S-234 7-0 PS-1 5.05 651.28
S-235 -.S-г/ \— PS-1 4.03 681.33
Р-130 Р-3 3.24 723.05
Пример Р-130.
Раствор фосгена (3.17 мл, 6.00 ммоль) в толуоле добавляли к перемешанному раствору 4,4дифторпиперидина, HCl (315 мг, 2 ммоль) и TEA (0.669 мл, 4.80 ммоль) в THF (6 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляли простой эфир и реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли (Celite®) и промывали простым эфиром. Фильтрат выпаривали досуха с получением 4,4дифторпиперидин-1-карбонил хлорида в виде светло-желтого масла.
DIPEA (0.039 мл, 0.225 ммоль) добавляли к перемешанной смеси (^,1Я)-1,1'-(4,4'-(бифенил-4,4'диил)-бис-(Ш-имидазол-4,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1-амин), 4 HCl (47 мг, 0.082 ммоль) и 4,4дифторпиперидин-1-карбонил хлорида (33.0 мг, 0.180 ммоль) в DCM (3 мл) и DMF (1 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, затем выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением примера Р-130 в виде бежевого твердого вещества и выделяли в виде бис-TFA соли. ЖХ/МС (методика Р-3): Rt=3.24 мин, 723.05 [М+Н]+; 1H ЯМР (400 МГц,
- 99 030623
метанол-d^ δ 7.91 (s, 2H), 7.90-7.86 (m, 8H), 4.80 (d, J=8.5 Гц, 2H), 3.71-3.54 (m, J=6.5, 5.0 Гц, 8H), 2.452.31 (m, 2H), 2.09-1.89 (m, 8H), 1.18 (d, J=6.5 Гц, 6H), 0.96 (d, J=6.8 Гц, 6H).
Пример Р-131
ЖХ/МС (методика Р-3): Rt=3.03 мин, 719.32 [М+Н]+; JH ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 7.89 (s, 2H),
7.89-7.84 (m, 8H), 5.35-5.25 (m, 2H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.69-3.60 (m, J=7.8, 7.8 Гц, 2Н), 3.58-3.45 (m, 8Н), 2.63-2.50 (m, 2Н), 2.29-2.16 (m, J=6.0, 1.8 Гц, 2Н), 2.15-2.03 (m, 8H), 2.02-1.88 (m, 4H).
Таблица 7
^,2^)-2,2'-(5,5'-(Бифенил-4,4'-диил)-бис-(1Н-имидазол-5,2-диил))-бис-(Н^диалкилпирролидин-1карбоксамид)
Пример R2 N s R1 ЖХ/МС
Методика время удерживания (мин) Наблюдаемый М/С ион (М+Н)
S-236 Ph Aph PS-1 6.39 815.22
S-237 PS-1 3.44 567.17
S-238 PS-1 4.47 623.22
S-239 PS-1 5.56 679.26
S-240 ξΑ \> PS-1 3.28 651.19
S-241 PS-1 3.98 619.207
S-242 чу PS-1 6.84 811.21
S-243 Ю PS-1 4.69 647.23
S-244 PS-1 2.98 677.65
P-131 P-3 3.03 719.32
- 100 030623
Таблица 8
Пример R ЖХ/МС
Методика Время удерживания (мин) Наблюдаемый М/С ион (М+Н)
S-245 Bn PS-1 7.15 895.63
S-246 i-Bu PS-1 7.16 827.71
S-247 Et PS-1 6.24 771.56
S-248 Pr PS-1 6.74 799.61
S-249 Bu PS-1 7.21 827.64
S-250 i-Pr PS-1 6.68 799.62
S-251 Ю PS-1 7.29 851.69
S-252 PS-1 6.11 791.58
S-253 PS-1 7.53 855.67
Примеры Y-34-Y-37 и Р-132-Р-134.
К смеси (1-метилциклопропил)метанола (1.9 г, 22.06 ммоль) в DCM (30 мл) и порошкообразного молекулярного сита 4А (5 г) добавляли РСС (6.18 г, 28.7 ммоль) порциями в течение 30 мин при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляли 60 мл простого эфира, перемешивали в течение 10 мин и фильтровали через диатомитовую землю (Celite® )/силикагель и элюировали DCM/простой эфир (1:2). Фильтрат осторожно концентрировали с получением бледно-коричневого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
К раствору 1-метилциклопропанкарбальдегида в МеОН (20 мл) добавляли ^)-2-амино-2фенилэтанол (3.23 г, 23.54 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2 3 порциями. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем охлаждали на бане лед/вода и добавляли триметилсилил цианид (5.74 мл, 42.8 ммоль) по каплям на протяжении 5 мин. Эту смесь перемешивали в течение 10 мин, ледяную баню удаляли, и реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали на 40-г колонке с силикагелем (EtOAc/гексан: от 0 до 100%) с получением ^)-2-(^)-2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-2-(1метилциклопропил)ацетонитрила. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.40-7.30 (m, 5Н), 4.08 (dd, J=9.2, 4.1 Гц, 1H), 3.82 (dd, J=10.8, 4.0 Гц, 1H), 3.64 (t, J=10.0 Гц, 1H), 2.97 (s, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.63-0.53 (m, 2H),
- 101 030623
0.51-0.42 (m, 2H).
К холодному (0-5°С) перемешанному раствору ^)-2-(^)-2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-2-(1метилциклопропил)ацетонитрила (1.1 г, 4.78 ммоль) в МеОН (20 мл) и DCM (20 мл) добавляли тетраацетат свинца (2.75 г, 6.21 ммоль) 5 порциями. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин. Реакцию останавливали добавлением 20 мл насыщенного NaHCO3 и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат экстрагировали DCM (4X). Объединенные экстракты промывали NaHCO3, рассолом, высушивали (MgSO4) и удаляли растворитель с получением масла, которое кипятили с обратным холодильником в 20 мл концентрированной HCl в течение 20 ч и охлаждали. Прозрачную верхнюю часть раствора сливали в другую колбу и концентрировали досуха с получением белого твердого вещества, которое растворяли в 20 мл МеОН и обрабатывали TEA (1.997 мл, 14.33 ммоль). Эту смесь охлаждали в смеси лед/вода и добавляли ВОС2О (2.085 г, 9.55 ммоль) 5 порциями. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи (20 ч). Растворитель удаляли, и остаток разделяли 10 мл 1н. NaOH и EtOAc/гексан (~1:5). Водную фазу подкисляли ледяной 2н. HCl до достижения рН ~2, затем экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные экстракты промывали рассолом (2x), высушивали (MgSO4). Растворитель удаляли с получением (S)2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(1-метилциклопропил)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5.18 (br. s., 1H), 3.76 (br. S, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.09 (s, 3H), 0.910.77 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 1H), 0.52-0.44 (m, 1H), 0.44-0.35 (m, 1H); [a]D=80.95.
К холодному (0-5°С) перемешанному раствору ^)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(1метилциклопропил)уксусной кислоты (0.81 г, 3.53 ммоль) и DIPEA (0.679 мл, 3.89 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли 1,1'-([1,1'-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(2-бромоэтанон) (0.700 г, 1.766 ммоль) 3 порциями. Суспензию перемешивали на ледяной бане в течение 0.5 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали NH4Cl, рассолом. Растворитель удаляли с получением обозначенного соединения. ЖХ/МС (условие YT-1): [M+Na]+ 715.37, Rt=3.16 мин. Смесь ^,2Х-[1,1'-бифенил]-4,4'-диил-бис-(2-оксоэтан-2,1-диил)-бис-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(1-метилциклопропил)ацетат) (1.22 г, 1.761 ммоль) и ацетата аммония (4.07 г, 52.8 ммоль) в ксилене (5 мл) нагревали при 135°С в течение 3 ч в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc, промывали NaHCO3, рассолом, высушивали (MgSO4), концентрировали и остаток очищали на 25-г колонке с силикагелем (EtOAc/гексан с 50 до 100%) с получением продукта в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (YT-1): [М+Н]+ 653.49, Rt=2.33 мин. К раствору дитрет-бутил ((1S, 1'S)-(5,5'-([1,1 '-бифенил] -4,4'-диил)-бис-( 111-и\иидазол-5,2-диил))-бис-(( 1 -метилциклопропил)метилен))дикарбамата (0.64 г, 0.980 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли 4 М хлорида водорода в диоксане (5 мл, 20.0 ммоль) на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и растворитель удаляли с получением продукта в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (методика YT-1): [М+Н]+ 453.3, Rt=1.58 мин.
Примеры Y-34-Y-37 и Р-132-Р-134 (табл. 9) получали с использованием стандартной методики амидного сочетания.
- 102 030623
*1H ЯМР для Y-34 (400 МГц, метанол^): δ ppm 7.91 (2H, s), 7.87-7.90 (4H, m), 7.83-7.87 (4H, m), 4.46 (2H, s), 2.56 (2H, t, J=10.29 Гц), 2.06-2.20 (4H, m), 1.67-2.01 (12H, m), 1.19 (6H, s), 0.84-0.94 (2H, m), 0.65-0.77 (4H, m), 0.50-0.64 (2H, m).
Пример Р-135
DIPEA (0.044 мл, 0.250 ммоль) добавляли к частично перемешанному раствору (1S,1'S)-(4,4'-([1,1'бнфеннл]-4,4'-дннл)-бнс-(1И-нмндазол-4,2-дннл))-бнс-((1-метнлцнклопропнл)метанамнн), 4 HCl (54.5 мг, 0.091 ммоль), н 4,4-днфторпнпернднн-1-карбоннл хлорида (36.8 мг, 0.200 ммоль) в DCM (2 мл) н DMF (1 мл). Эту смесь перемешивали прн комнатной температуре на протяженнн ночн. Реакционную смесь выпаривали досуха н очнщалн с помощью препаративной ВЭЖХ с получением примера Р-135 в виде бежевого твердого вещества н выделяли в виде бнс-TFA солн. ЖХ/МС (методика Р-3): Rt=3.186 мнн, 747.55 [М+Н]+; 1H ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7.89 (s, 2H), 7.89-7.86 (m, 811), 3.65 (d, J=2.7 Гц, 8H), 2.08-1.96 (m, 8H), 1.19 (s, 6H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.79-0.73 (m, 2H), 0.73-0.67 (m, 2H), 0.60-0.53 (m, 2H).
Примеры Y-38-Y-39.
К раствору 1-метнлцнклобутанкарбальдегнда (1 г, 10.19 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли (R)-2амнно-2-феннлэтанол (1.538 г, 11.21 ммоль) прн комнатной температуре в атмосфере N2 тремя порцнямн. Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждалн до -20°С н добавляли по каплям трнметнлснлнл цнаннд (2.73 мл, 20.38 ммоль) на протяженнн 5 мнн. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры н перемешивали прн комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли н остаток очнщалн на 25-г колонке с снлнкагелем (MeOH/DCM: от 0 до 24%) с получением обозначенного продукта (0.64 г). К холодному (0-5°С) перемешанному раствору Щ)-2-((Щ)-2-гндроксн-1 -феннлэтнл)амнно)-2-( 1 -метнлцнклобутнл)ацетонитрила (0.64 г, 2.62 ммоль) в МеОН (20 мл) н DCM (20 мл) добавляли тетраацетат свннца (1.510 г, 3.41 ммоль) 5 порцнямн. Реакционную смесь перемешивали прн 0-5°С в течение 5 мнн н оставляли нагреваться до ком- 103 030623
натной температуры и перемешивали в течение 3.5 ч. Реакционную смесь останавливали 20 мл насыщенного NaHCO3. Твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат экстрагировали DCM (4x). Объединенные экстракты промывали NaHCO3, рассолом, высушивали (MgSO4), и растворитель удаляли с получением масла, которое кипятили с обратным холодильником в концентрированной HCl (20 мл, 240 ммоль) в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали, и прозрачный раствор сливали и концентрировали досуха с получением коричневого твердого вещества, которое растворяли в 20 мл МеОН, добавляли TEA (1.095 мл, 7.86 ммоль) и Вос2О (0.858 г, 3.93 ммоль) 5 порциями на ледяной бане, затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли, и остаток растворяли в EtOAc и промывали ледяной 1н. HCl (2x), рассолом (2x), высушивали (MgSO4), растворитель удаляли с получением обозначенного соединения (0.61 г). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.97 (d, J=8.5 Гц, 1H), 4.40 (d, J=9.3 Гц, 1H), 2.43-2.22 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.46 (d, J=1.0 Гц, 9H), 1.15 (s, 3H); [a]D=27.11.
К холодному (0-5°С) перемешанному раствору ^)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(1метилциклобутил)уксусной кислоты (0.61 г, 2.507 ммоль) и DIPEA (0.482 мл, 2.76 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли 1,1'-([1,1'-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(2-бромоэтанон) (0.497 г, 1.254 ммоль) 3 порциями на ледяной бане. Суспензию перемешивали на ледяной бане в течение 0.5 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Летучий компонент удаляли под вакуумом, и остаток сразу загружали на 25 г колонку с силикагелем и элюировали (EtOAc/гексан: от 0 до 100%) с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0.802 г). ЖХ/МС (методика YT-1): [М+Н]+ 743.50, Rt=3.34 мин. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.02 (d, J=8.3 Гц, 4Н), 7.75 (d, J=8.5 Гц, 4Н), 5.56 (d, J=16.3 Гц, 2H), 5.29 (d, J=16.3 Гц, 2H), 5.05 (d, J=9.0 Гц, 2H), 4.54 (d, J=9.3 Гц, 2H), 2.44-2.32 (m, 2H), 2.24-2.13 (m, 2H), 2.05-1.82 (m, 6H), 1.75-1.65 (m, 2Н), 1.51-1.44 (m, 18Н), 1.27 (s, 6Н).
Смесь (2S,2'S)-[1,1'-бифенил]-4,4'-диил-бис-(2-оксоэтан-2,1-диил)-бис-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(1-метилциклобутил)ацетат) (0.802 г, 1.113 ммоль) и ацетата аммония (2.57 г, 33.4 ммоль) в ксилене (5 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке при 138°С в течение 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным NaHCO3, рассолом, высушивали (MgSO4). Растворитель удаляли и остаток очищали на 40-г колонке с силикагелем (EtOAc/гексан: от 50 до 100%) с получением желтой пены (0.53 г). 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7.83-7.74 (m, 4Н), 7.71-7.63 (m, 4Н), 7.37 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 2.29 (q, J=9.0 Гц, 2H), 2.14 (quin, J=9.5 Гц, 2Н), 2.011.87 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.77-1.54 (m, 4H), 1.51-1.39 (m, 18H), 1.24-1.11 (m, 6H). ЖХ/МС (YT-1): [М+Н]+ 681.45, Rt=2.44 мин.
К холодной (0-5°С) перемешанной суспензии ди-трет-бутил ((Щ1^)-(5,5'-([1,1'-бифенил]-4,4'диил)-бис-(1H-имидазол-5,2-диил))-бис-((1-метилциклобутил)метилен))дикарбамата (0.12 г, 0.176 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли 4н. хлорид водорода в диоксане (2 мл, 8.00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин и растворитель удаляли с получением желтого твердого вещества. ЖХ/МС (YT-1): [М+Н]+ 481.45, Rt=2.30 мин. Этот продукт был разработан для примеров с Y-38-Y-39 с использованием стандартной методики амидного сочетания.
Пример Y-38
ЖХ/МС (методика YT-1): [М+Н]+ 773.49, Rt=2.528 мин; Ίί ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7.91 (s, 2H),
7.90-7.83 (m, 8H), 5.12 (s, 2H), 2.68-2.53 (m, 2H), 2.38-2.21 (m, 2H), 2.22-2.01 (m, 8H), 2.01-1.82 (m, 10H), 1.84-1.65 (m, 8H), 1.31 (s, 6H).
Пример Y-39
ЖХ/МС (методика YT-1): [М+Н]+ 649.44, Rt=2.493 мин; Ίί ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7.93 (s, 2H),
7.91-7.84 (m, 8H), 5.34-5.30 (m, 2H), 2.23 (dt, J=11.0, 8.1 Гц, 2H), 2.18-2.02 (m, 4H), 1.97-1.85 (m, 4H), 1.801.69 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.27 (s, 18H).
- 104 030623
Примеры Y-40-Y-48.
К раствору 1,1'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(2-бромоэтанон) (5 г, 12.6 ммоль) и ^)-2-(третбутоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (2.74 г, 12.62 ммоль) в MeCN (40 мл), THF (100 мл) и DMF (100 мл) добавляли DIPEA (2.315 мл, 13.26 ммоль) по каплям в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и разбавляли EtOAc, промывали ледяной насыщенной лимонной кислотой (2х), водой, рассолом, высушивали (MgSO4) и остаток очищали на 160г силикагелевой колонке (EtOAc/гексан: от 0 до 100%) с получением продукта (2.8 г). ЖХ/МС: время удерживания: 2.873 мин (методика YT-1); m/z 556.03 [M+Na]+; *H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8.078.19 (4H, m), 7.98 (4H, d, J=8.78 Гц), 7.26 (1H, d, J=8.53 Гц), 5.62-5.69 (1H, m), 5.51-5.57 (1H, m), 5.01 (2H, s), 4.01-4.10 (1H, m), 2.09-2.25 (1H, m), 1.41 (9H, s), 0.95-1.06 (6H, m).
К раствору ^)-2-(4'-(2-бромоацетил)бифенил-4-ил)-2-оксоэтил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3метилбутаноата (1.0 г, 1.878 ммоль) и ^)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-диметилбутановой кислоты (0.5 г, 2.162 ммоль) в MeCN (5мл) и DMF (5 мл) добавляли DIPEA (0.361 мл, 2.066 ммоль) по каплям на протяжении 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, и затем разбавляли EtOAc, промывали ледяной насыщенной лимонной кислотой (2х), водой, рассолом, высушивали (MgSO4) и очищали на 25-г колонке с силикагелем (EtOAc/гексан: 20-100%) с получением продукта (1.1 г) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: время удерживания=2.173 мин (методика YT3); m/z 683.20 [М+Н]+; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 8.03 (4H, dd, J=8.53, 2.01 Гц), 7.76 (4H, d, J=8.28 Гц), 5.50-5.64 (2H, m), 5.27-5.39 (2H, m), 5.15 (1H, d, J=9.54 Гц), 5.06 (1H, d, J=9.54 Гц), 4.43 (1H, dd, J=9.16, 4.39 Гц), 4.28 (1H, d, J=9.79 Гц), 2.30-2.46 (1H, m), 1.47 (18H, s), 1.13 (9H, s), 1.09 (3H, d, J=6.78 Гц), 1.05 (3H, d, J=6.78 Гц).
Смесь ^)-2-(4'-(2-(^)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутаноилокси)ацетил)бифенил-4ил)-2-оксоэтил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,3-диметилбутаноата (1.1 г, 1.611 ммоль) и ацетата аммония (2.5 г, 32.4 ммоль) нагревали при 135°С в герметично закрытой пробирке в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли EtOAc, промывали ледяным NaHCO3, рассолом, высушивали (MgSO4).
Растворитель удаляли и остаток очищали на 40-г колонке (EtOAc/гексан: от 20 до 100%) с получением примера Y-40 в виде желтого твердого вещества (0.63 г). ЖХ/МС: время удерживания=2.413 мин (методика YT-1); m/z 643.34 (М+Н)+.
К раствору примера Y-40 (0.62 г, 0.96 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли HCl в диоксане (5.00 мл, 20 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч и выпаривали досуха с получением продукта (0.568 г), который выделяли в виде 4 HCl соли. ЖХ/МС: время удерживания=2.338 мин (методика YT-1); m/z 443.16 (М+Н)+. К смеси ^^-^-(^-^-((З^Ьамино^-метилпропил^Шимидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-Ш-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропан-1-амина, 4 HCl (50 мг, 0.085 ммоль), и соответствующей кислоты (2.2 экв.) в DCM (2 мл) добавляли DIPEA (0.2 мл, 1.145 ммоль) и HBTU (71 мг, 0.187 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин, затем останавливали МеОН (1 мл), выпаривали досуха, и сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением целевых бис-амидных продуктов.
- 105 030623
Таблица 10
Пример R Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемый М/С ион (М+Н)+
Y-40 TV ΥΤ-1 2.413 643.33
Y-41 о ΥΤ-1 2.568 6.11.43
Y-42 ΥΤ-1 2.563 735.35
Y-43 •99 О F ΥΤ-1 2.475 755.17
Y-44 А ΥΤ-1 2.648 731.13
Y-45 W ΥΤ-1 2.578 713.17
Y-46 νθτ, О ΥΤ-1 2.600 719.18
Y-47 5cZCcf· ΥΤ-1 2.587 789.15
Y-48 о ΥΤ-1 2.452 619.48
Примеры Y-49 и Y-50.
К раствору 1,1'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(2-бромоэтанон) (2.207 г, 5.57 ммоль) и (S)-2(бензилоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (1.4 г, 5.57 ммоль) в MeCN (20 мл) и DMF (60 мл) добавляли DIPEA (1.022 мл, 5.85 ммоль) по каплям на протяжении 20 мин.
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, разбавляли EtOAc и промывали ледяной лимонной кислотой (2х), водой, рассолом, высушивали (MgSO4) и остаток очищали на 80-г колонке с силикагелем (EtOAc/гексан: от 0 до 100%) с получением продукта в виде белого твердого вещества (1.6 г). ЖХ/МС: время удерживания: 2.988 мин (методика YT-1); m/z 590.01 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 8.09-8.15 (2H, m), 8.03 (2H, d, J=8.28 Гц), 7.72-7.82 (4H, m), 7.31-7.41 (5H, m), 5.56 (1H, d, J=16.31 Гц), 5.34 (1H, d, J=16.06 Гц), 5.15 (2H, s), 4.50 (2H, s), 4.46-4.57 (1H, m), 2.322.48 (1H, m, J=11.39, 6.79, 6.79, 6.65 Гц), 1.10 (3H, d, J=6.78 Гц), 1.05 (3H, d, J=7.03 Гц).
К раствору ^)-2-(4'-(2-бромоацетил)бифенил-4-ил)-2-оксоэтил 2-(бензилоксикарбониламино)-3метилбутаноата (0.98 г, 1.730 ммоль) и ^)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (0.5 г, 2.323 ммоль) в MeCN (10 мл) добавляли DIPEA (0.332 мл, 1.903 ммоль) по каплям на протяжении
- 106 030623
15 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, растворитель удаляли и остаток очищали на 25-г колонке с силикагелем (EtOAc/гексан: 20-100%) с получением продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (1.05 г). ЖХ/МС: время удерживания: 2.966 мин (методика YT-1); m/z 723.19 (M+Na)+.
Смесь ^)-2-(2-(4'-(2-(^)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-метилбутаноилокси)ацетил)бифенил-4ил)-2-оксоэтил) 1-трет-бутил пирролидин-1,2-дикарбоксилата (1.05 г, 1.498 ммоль) и ацетата аммония (2.5 г, 32.4 ммоль) в герметично закрытой пробирке нагревали при 135°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли EtOAc и промывали ледяным NaHCO3, рассолом, высушивали (MgSO4). Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан: от 20 до 100%) с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0.643 г). жХ/МС: время удерживания=2.373 мин (методика YT-1); m/z 661.30 (М+Н)+.
К раствору ^)-трет-бутил 2-(4-(4'-(2-(^)-1-(бензилоксикарбониламино)-2-метилпропил)-Шимидазол-4-ил)бифенил-4-ил)-Ш-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (0.63 г, 0.953 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли HCl в диоксане (5 мл, 20.00 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч и выпаривали досуха с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0.639 г). ЖХ/МС: время удерживания: 2.265 мин (методика YT-1); m/z 561.21 (М+Н)+.
К смеси бензил А)-2-метил-1-(4-(4'-(2-(^)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)бифенил-4-ил)-Шимидазол-2-ил)пропилкарбамата, 3 HCl, (0.4 г, 0.597 ммоль) и ^)-2-(метоксикарбониламино)-3метилбутановой кислоты (0.125 г, 0.716 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли DIPEA (0.5 мл, 2.86 ммоль) и HBTU (0.272 г, 0.716 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и сразу очищали на 40-г колонке с силикагелем (MeOH/DCM: от 0 до 15%) с получением продукта сочетания в виде желтого твердого вещества (0.29 г).
Смесь продукта сочетания (0.29 г, 0.404 ммоль) и 10% Pd-C (0.1 г, 0.94 ммоль) в EtOH (5 мл) продували N2. Добавляли 4н. HCl в диоксане (2 мл, 8.00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере баллонного H2 на протяжении ночи. Суспензию фильтровали, и фильтрат выпаривали с получением незащищенного продукта (0.28 г). ЖХ/МС: время удерживания: 2.250 мин (методика YT-1); m/z 584.14 (М+Н)+.
Примеры Y-49 и Y-50.
К смеси метил (S)-1 -((S)-2-(4-(4'-(2-((S)-1 -амино-2-метилпропил)-1 H-имидазол-4-ил)бифенил-4-ил)Ш-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата, 3 HCl (60 мг, 0.087 ммоль) и 4,4-дифторциклогексанкарбоновой кислоты (28.4 мг, 0.173 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли DIPEA (0.15 мл, 0.859 ммоль) и HBTU (40 мг, 0.105 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин, разбавляли МеОН (1 мл). Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением примера Y-49 в виде бис-TFA соли (46.9 мг). Пример Y-50 получали, применяя эту же методику.
Пример Структура Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемый М/С ион (М+Н)+
Y-49 *°° YT-1 2.413 730.23
Y-50 \ WV hna vh°/ HN-А ΝΗ / О YT-1 2.398 688.28
- 107 030623
Примеры Y-51-Y-54.
К смеси (1S,1'S)-1,1 '-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(1Н-имидазол-5,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1 амин), 4 HCl (1.6 г, 2.79 ммоль) в DCM (40 мл) и МеОН (40 мл) добавляли DIPEA (2.92 мл, 16.71 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 5 мин до тех пор, пока твердое вещество не растворилось. Добавляли Boc2O (0.608 г, 2.79 ммоль) порциями. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и разбавляли EtOAc/DCM. Органическую фазу промывали водой, рассолом, высушивали (MgSO4) и остаток очищали на 80-г колонке с силикагелем (MeOH/DCM: от 0 до 25%) с получением продукта в виде бежевого твердого вещества (0.8 г). 'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (4H, d, J=8.03 Гц), 7.68 (4H, d, J=8.28 Гц), 7.51 (1H, s), 7.46 (1H, s), 6.84-6.98 (1H, m), 3.67(1H, d, J=6.78 Гц), 1.882.11 (2H, m), 1.35 (9H, s), 0.88 (6H, d, J=6.78 Гц), 0.76 (3H, d, J=6.78 Гц), 0.72 (3H, d, J=6.78 Гц). ЖХ/МС (YT 1): [М+Н]+ 529.23, Rt=2.363 мин.
К смеси трет-бутил ^)-1-(5-(4'-(2-(^)-1-амино-2-метилпропил)-Ш-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)Ш-имидазол-2-ил)-2-метилпропилкарбамата (0.46 г, 0.870 ммоль) и триметилуксусной кислоты (0.107 г, 1.044 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли HBTU (0.396 г, 1.044 ммоль) и DIPEA (0.304 мл, 1.740 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин и разбавляли МеОН (0.5 мл). Летучий компонент удаляли под вакуумом и остаток очищали на 25-г колонке с силикагелем (MeOH/DCM: от 0 до 15%) с получением примера Y-51 в виде желтого твердого вещества (0.4 г). ЖХ/МС (YT-1): М+Н]+ 613.29, Rt=2.547 мин.
К раствору примера Y-51 (0.4 г, 0.653 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли HCl/диоксан (5 мл, 20.00 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч и выпаривали досуха с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0.335 г). 'll ЯМР (400 МГц, MeOD) δ ppm 7.777.97 (10H, m), 4.84 (1H, d, J=9.03 Гц), 4.32 (1H, d, J=8.28 Гц), 2.34-2.54 (2H, m), 1.23 (9H, s), 1.18 (3H, d, J=6.53 Гц), 1.15 (3H, d, J=6.53 Гц), 0.98 (3H, s), 0.93 (3H, d, J=6.78 Гц). ЖХ/МС (YT-1): [М+Н]+ 513.27, Rt=2.278 мин. К смеси ^(^)-1-(5-(4'-(2-(^)-1-амино-2-метилпропил)-Ш-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)1Н-имидазол-2-ил)-2-метилпропил)пиваламида, 3 HCl (50 мг, 0.080 ммоль) и 4,4дифторциклогексанкарбоновой кислоты (15 мг, 0.088 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли DIPEA (0.1 мл, 0.573 ммоль) и HBTU (36.6 мг, 0.096 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 80 мин и разбавляли МеОН (1 мл), летучий компонент удаляли и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением примера Y-52: 'll ЯМР (400 МГц, MeOD) δ ppm 7.91 (2H, s), 7.83-7.90 (8H, m), 4.88 (1H, s), 4.86 (1H, d, J=2.01 Гц), 2.46-2.57 (1H, m), 2.30-2.46 (2H, m), 2.04-2.17 (2H, m), 1.83-1.97 (3H, m), 1.70-1.82 (3H, m), 1.24 (9H, s), 1.16 (6H, d, J=6.53 Гц), 0.97 (3H, d, J=6.78 Гц), 0.92 (3H, d, J=6.78 Гц).
Примеры Y-53 и Y-54 получали с использованием методик, описанных в примере Y-52 исходя из соответствующих кислот.
Пример Структура Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемый М/С ион (М+Н)+
Y-51 YT-1 2.547 613.29
Y-52 A Η ΐ/υ H n YT-1 2.562 659.23
Y-53 YT-1 2.517 686.44
Y-54 АХуе-Афу/А, YT-1 2.615 651.15
- 108 030623
Примеры Y-55-Y-57
К смеси (1S,1'S)-1,1 '-(5,5'-([1,1 '-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(1Н-имидазол-5,2-диил))-бис-(2метилпропан-1-амин), 4 HCl (100 мг, 0.174 ммоль) в DCM (2 мл) и тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты (55 мг, 0.423 ммоль) добавляли DIPEA (0.2 мл, 1.145 ммоль) и HBTU (141 мг, 0.372 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин и останавливали МеОН (1 мл). Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением трех стереоизомерных продуктов, обозначенных как элюаты 1-3. Абсолютную стереохимию не определяли для элюата-1 (пример Y-55) и элюата-3 (пример Y-57). Второй элюат представляет собой несимметричный стереоизомер (пример Y-56).
Пример Структура *Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ
7.93 (s, 2 Η), 7.91 - 7.82 (m, 8 Η), 4.95 (d, J = 9.0 Гц, 2 Η), 4.12 (dd, J= 11.4, 3.1 Гц, 2
ркчА’о Η), 3.94 (dd, J= 11.5, 2.3 Гц, 2 Η), 3.65 -
Y-55 3.52 (m, 2 Η), 2.37 (dquin, J= 9.0, 6.7 Гц,
(элюат-1) (симметричный 2H), 2.01 - 1.84 (m, 4 Η), 1.69 - 1.50 (m, 6
диастереомер-1) Η), 1.47-1.31 (m, 2 Η), 1.13 (d, 7= 6.8 Гц, 6 Η), 0.95 (d, 7= 6.5 Гц, 6 Η)
7.93 (s, 2 Η), 7.91 - 7.81 (m, 8 Η), 4.99 (d, J = 8.8 Гц, 1 Η), 4.13 (d,7= 11.5 Гц, 2 Η),
Y-56 3.97 - 3.84 (m, 2 Η), 3.65 - 3.52 (m, 2 Η),
(элюат-2) 2.36 (br. s., 2 H), 2.03 (d, J= 12.8 Гц, 1 H), 1.98 - 1.84 (m, 3 H), 1.71 - 1.55 (m, 6 H), 1.51 - 1.36 (m, 2 H), 1.13 (dd,7=6.7, 1.6 Гц, 6H), 1.00 - 0.86 (m, 6 H)
7.94 - 7.90 (m, 2 H), 7.90 - 7.81 (m, 8 H),
Y-57 q н я Νχθ 4.99 (d, J= 8.8 Гц, 2 H), 4.19 - 4.07 (m, 2
(элюат-3) H), 3.90 (dd, J= 11.5, 2.5 Гц, 2 H), 3.63 3.52 (m, 2 H), 2.43 - 2.28 (m, 2 H), 2.09 -
(симметричный 1.99 (m, 2 H), 1.94 (d, J= 4.8 Гц, 2 H), 1.73
диастереомер-2) - 1.55 (m, 6H), 1.51 - 1.36 (m, 2 H), 1.13 (d, J= 6.8 Гц, 6 H), 0.96 (d, J= 6.8 Гц, 6 H)
Пример Y-58
Y-58
К суспензии (1S,1'S)-1,1 '-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-( 1 H-имидазол-5,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1-амин), 4 HCl (80 мг, 0.139 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли DIPEA (0.261 мл, 1.494 ммоль) и 4метилбензол-1-сульфонилхлорид (58.4 мг, 0.306 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч и останавливали добавлением 1 мл NH4Cl и перемешивали в течение 20 мин. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением примера Y-58 (53.3 мг). ЖХ/МС (методика YT-1): [М+Н]+ 737.07, Rt=2.453 мин. JH ЯМР (400 МГц, MeOD) δ ppm 7.85-7.92 (4H, m), 7.70-7.81 (6H, m), 7.68 (4H, d, J=8.28 Гц), 7.22-7.38 (4H, m), 4.19-4.41 (2H, m), 2.25 (6H, s), 2.06-2.24 (2H, m, J=13.99, 6.93, 6.93, 6.78 Гц), 1.03 (6H, d, J=6.53 Гц), 0.81 (6H, d, J=6.78 Гц).
Примеры Y-59-Y-61
- 109 030623
К холодной (0-5°С) перемешанной суспензии (^,1^)-1,Г-(5,5'-([1,Г-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(Шимидазол-5,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1-амин), 4 HCl (200 мг, 0.348 ммоль) и DIPEA (0.486 мл, 2.79 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли 2-метилпропан-2-сульфиновый хлорид (0.095 мл, 0.766 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч, останавливали МеОН (1 мл) и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением трех стереоизомерных продуктов (примеры Y-59, Y-60 и Y-61), приведенных в таблице ниже
Пример Структура Ή ЯМР (400 МГц, MeOD) δ
Y-59 (элюат-1) о н aQ'O'' -ίΐ Η ΛΧ \ ° 7.99 (s, 2 Η), 7.93 - 7.84 (m, 8 Η), 4.51 (d, J= 8.8 Гц, 2 Η), 2.51-2.35 (m, 2 Η), 1.27 (s, 18
(симметричный диастереомер-1) Η), 1.21 (d, 7= 6.5 Гц, 6 Η), 0.97 (d, J= 6.8 Гц, 6 Η).
7.97 (s, 1 Η), 7.96 (s, 1 Η), 7.91 - 7.84 (m, 8 Η), 4.52 (d, Л
Y-60 (элюат-2) о % /\ н Ύλ ΥΙ Ν Η θ = 8.8 Гц, 1Н), 4.40 (d, 7=8.8 Гц, 1 Н), 2.50-2.33 (m, 2 Н), 1.31 (s, 9Н), 1.26 (s, 9Н), 1.21 (d, Л=6.5 Гц, ЗН), 1.18 (d, 7= 6.5 Гц, ЗН), 0.96 (t, 7 = 7.4 Гц, 6 Н).
7.97 (s, 2Н), 7.92 - 7.84 (ш,
Y-61 (элюат 3) Η Ύ-λ η Η 8Н), 4.42 (d, 7=8.3 Гц, 2Н), 2.39 (dq, 7=13.9, 7.0 Гц, 2Н), 1.31 (s, 18Н), 1.17 (d, 7=6.5
(симметричный диастереомер-2) Гц, 6Н), 0.97 (d, 7=6.8 Гц, 6Н).
Пример L-1
(1S,1'S)-1,1 '-(4,4'-([1,1 '-Бифенил]-4,4'-диил)-бис-( 1 H-имидазол-4,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1 амин), 4 HCl (50 мг, 0.083 ммоль), пивалальдегид (0.020 мл, 0.183 ммоль) и АсОН (10.45 мкл, 0.183 ммоль) соединяли в CH2Cl2 (3 мл) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 5 мин с последующим добавлением NaCNBH4 (20.86 мг, 0.332 ммоль). МеОН добавляли для растворения твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем останавливали добавлением насыщенного NaHCO3 и органический слой отделяли. Водный слой затем экстрагировали DCM, и объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток повторно растворяли в метаноле и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (MeOH/H2O/TFA) с выходом примера L-1 (30 мг, TFA соль) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (условие L-1): [М+Н]+ 597.6, Rt=2.438 мин. Y ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) ppm 8.12 (br. s., 2H), 7.92 (s, 8H), 3.83 (br. s., 2H), 2.37-2.24 (m, 4H), 1.02 (br. s., 18H), 0.89 (s, 18H).
- 110 030623
Пример L-2 (TFA соль) получали из (^,1^)-1,1'-(4,4'-([1,1'-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол4,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1-амин), 4 HCl, и соответствующих исходных веществ, полученных из коммерческих источников, используя методики, описанные для синтеза примера L-1.
Пример R Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемые масс, ионы (М+Н)+
L-2 СП L-1 2.4 649.7
Светло-желтый мутный раствор (1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1 '-бифенил] -4,4'-диил)-бис-( 111-имидазол-4,2диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1-амин), 4 HCl (60 мг, 0.100 ммоль), 5-бромо-2-фторпиримидина (42.3 мг, 0.239 ммоль) и DIEA (0.122 мл, 0.697 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) нагревали в микроволновой системе при 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (MeOH/H2O/TFA) с получением примера W-16В (11 мг, TFA соль) в виде белого твердого вещества, ЖХ/МС (условие L-1): [М+Н]+ 615.5, Rt=1.23 мин; и примера W-16A (36 мг, TFA соль) в виде белого твердого вещества, ЖХ/МС (условие L-1): [М+Н]+ 771.4, Rt=1.512 мин. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ ppm 8.40 (4H, s), 7.79-7.93 (10H, m), 4.99-5.06 (2H, m), 1.21 (18H, s).
Пример W-17
Ампулу, содержащую пример W-16A (20 мг), 10% Pd/C (3.41 мг) и МеОН (1 мл), помещали в шейкер Парра под давлением 30 psi IF в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли (Celite®). Фильтрат очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (МеОН/^O/TFA) с получением TFA соли примера W-17 (12 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (условие L-1): [М+Н]+ 621.4, Rt=1.105 мин. И ЯМР (400 МГц, MEOD-d4) δ ppm 7.90-7.98 (6H, m), 7.82-7.90 (4H, m), 3.36-3.48 (8H, m), 1.96 (4H, quin, J=5.71 Гц), 1.13 (18H, s).
Пример W-31
Ампулу, содержащую пример W-16A (20 мг, 0.026 ммоль), циклогекс-1-ен-1-илбороновую кислоту (7.85 мг, 0.062 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (6.00 мг, 5.19 мкмоль) и DMA (1 мл) на- 111 030623
гревали в микроволновой системе при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (CH3CN/H2O/NH4OAC) с получением примера W-31. ЖХ/МС (условие L-1): [М+Н]+ 691.6, Rt=1.6 мин. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ ppm 8.32 (2H, s), 8.28 (2H, d, J=4.88 Гц), 7.77 (4H, dd, J=8.39, 1.98 Гц), 7.68 (4H, d, J=8.54 Гц), 7.36 (2H, d, J=1.83 Гц), 6.62 (1H, t, J=4.88 Гц), 5.25 (1H, s), 5.18 (1H, s), 1.08 (18H, d, J=4.58 Гц).
Пример L-3
(1S,1 'S)-1,1 '-(4,4'-([1,1 '-Бифенил]-4,4'-диил)-бис-( 1 H-имидазол-4,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1 амин), 4 HCl (50 мг, 0.083 ммоль), 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропановую кислоту (33.7 мг, 0.166 ммоль) и DIEA (0.101 мл, 0.581 ммоль) соединяли в DMF (2 мл) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 5 мин с последующим добавлением HATU (66.3 мг, 0.174 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Желтый раствор затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (МеОН/H^O/TFA) с выходом белого твердого вещества, соответствующего TFA соли примера L-3 (40 мг). ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 827.0, Rt=3.74 мин. 'H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) ppm 8.19 (br. s., 2H), 8.01-7.83 (m, 8H), 5.22 (br. s., 2H), 1.46-1.21 (m, 30H), 0.96 (s, 18H).
Следующие примеры получали из (^,1^)-1,Г-(4,4'-([1,Г-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол4,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1-амин), 4 HCl и соответствующих исходных веществ, используя методики, описанные для синтеза примера L-3. Полученные в результате продукты очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (MeOH/H2O/TFA или CH3CN/H2O/NH4OAC) и получали в виде их соответствующих TFA солей или в виде свободных оснований. Для примеров W-1, W-3, W-4, W-13, W-14, W-15 синтез Кэп раскрыт в заявке на патент WO2009146347; для примеров W-67, W-68, W-69 синтез Кэп раскрыт в заявке на патент WO2011075439.
Пример R Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемые масс, ионы (М+Н)+ Вид соли
L-4 Н ? ртА Ν-1 3.718 823.9 2TFA
L-5 Ат Ν-1 3.8 852.0 2TFA
L-6 О и и н ι Ν-1 3.93 879.0 2TFA
L-7 Ат Ν-1 4.045 907.0 2TFA
L-8* ? ι А Αγ L-1 2.4 855.85 2TFA
- 112 030623
L-9 У HN"\ /4 L-l 1.748 683.9 2 TFA
L-10 hnA OE> L-l 1.79 679.6 2 TFA
L-ll Ay L-l 1.848 735.65 2 TFA
L-12 Ay L-l 1.98 763.9 2 TFA
L-13 Луу L-l 2.5 851.8 2 TFA
L-14 0 \ P~vA” L-l 2.68 879.5 2 TFA
L-15 (Ao L-l 2.44 879.75 2 TFA
L-16 Q-? 7 ii oA ° L-l 2.44 879.75 Свободное основание
L-17 Oy <A>° L-l 2.6 879.75 Свободное основание
L-19* AV о L-l 2.02 767.8 2 TFA
- 113 030623
L-21 ΡΝγγ о 1 L-1 2.68 951.0 Свободное основание
L-22* Qp po>o L-1 2.6 879.5 Свободное основание
L-23 о -0>0 L-1 2.2 795.7 Свободное основание
L-24 A L-1 2.4 883.8 Свободное основание
L-25 L-1 1.4 711.5 Свободное основание
L-26 vp о С-/ L-1 1.48 763.5 Свободное основание
L-27 L-1 1.9 895.65 Свободное основание
L-28 Ά L-1 2.355 847.75 Свободное основание
L-29 4+ o 1 L-1 1.98 767.65 Свободное основание
L-31 ”0 L-1 2.008 763.7 Свободное основание
- 114 030623
L-32* °Δ ηνΛ7 ϋ^ο F3C^'"" L-1 2.615 903.6 Свободное основание
L-33 AA ° Δ L-1 2.01 727.6 Свободное основание
L-38 A \ >° L-1 2.708 879.7 Свободное основание
L-40 i°A xnA 1 0 L-1 2.718 880.7 Свободное основание
L-43 /уА 0 L-1 2.196 867.6 Свободное основание
W-1 ο °V°4^ Α'^ΝΗ ' λ W-1 1.797 952.1 Свободное основание
W-2 о оу°'У W-1 1.99 976.1 Свободное основание
W-3 ? Α°Α 5 4 ^ΝΗ / χ Δ "V W-1 1.867 904.1 Свободное основание
- 115 030623
W-4 i X NH 1 Λ W-1 1.778 876.1 Свободное основание
W-5 ο °Υ°Ψ W-1 2.033 976.8 Свободное основание
W-6 о °ν°'Έ VX Л Г Ό W-1 2.033 976.8 Свободное основание
W-7 ο° Vf ^ΝΗ 1 ”"\\ W-1 1.8 876.1 Свободное основание
W-8 ο °v°\L· Γ Ό W-1 2.18 976.2 Свободное основание
W-9 α ο О=/ ηνΥ X _ο_ W-1 1.762 880.1 Свободное основание
W-12 Q, ο=ί ηνΥ Ρ W-1 1.772 880.1 Свободное основание
W-51 Α χΥ W-1 2.008 879.8 Свободное основание
W-67 °οΑΛ W-1 1.845 875.8 Свободное основание
W-68 ° «ΛΑ W-1 1.907 879.8 Свободное основание
W-69 VQ·°οΑΧ W-1 2.005 879.8 Свободное основание
*Данные *Н ЯМР.
Пример L-8: Ίί ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.44-11.94 (m, 3H), 7.84-7.63 (m, 8H), 7.54 (d, J=1.8 Гц, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.16-7.02 (m, 2H), 4.99-4.85 (m, 2H), 2.96-2.84 (m, 6H), 1.41 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.06 (br. s., 18H), 0.90 (s, 18H).
Пример L-19: 'H ЯМР (500 МГц, DMSO-d^) δ 12.43-12.01 (m, 2H), 7.88-7.81 (m, 3H), 7.77 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.73-7.67 (m, 4H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.39-7.25 (m, 2H), 5.03-4.83 (m, 2Н), 3.74-3.54 (m, 5H), 3.31 (s, 8H), 3.01-2.91 (m, 6H), 1.48-1.25 (m, 4H), 1.16 (br. s., 4H), 0.89 (s, 18H).
Пример L-22: Ίί ЯМР (500 МГц, DMSO-d^) δ 12.50-11.90 (m, 2Н), 7.80 (d, J=7.3 Гц, 4Н), 7.76-7.63 (m, 6H), 7.60-7.48 (m, 3H), 7.21-7.06 (m, 2H), 5.03-4.80 (m, 2H), 3.58 (br. s., 2Н), 3.43 (br. s., 3H), 2.31-2.09 (m, 2H), 1.99-1.71 (m, 8H), 1.51-1.24 (m, 15H), 1.04-0.88 (m, 36H).
Пример L-32: Ίί ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.50-12.10 (m, 2H), 8.62-8.51 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.2 Гц, 3H), 7.78-7.63 (m, 5H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.43-7.27 (m, 2H), 5.39-5.19 (m, 2H), 4.93-4.82 (m, 2H), 1.47- 116 030623
1.36 (m, 6H), 1.13 (d, J=9.8 Гц, 2H), 1.03 (br. s., 2H), 0.90 (s, 18H).
Следующие примеры получали из (^,1^)-(4,4'-([1,1'-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-4,2диил))-бис-((1-метилциклопропил)метанамин), 4 HCl, и соответствующих исходных веществ, используя методики, описанные для синтеза примера L-3. Полученные в результате продукты очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (CH3CN/H2O/NH4OAC) и получали в виде свободных оснований.
Пример R Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемые масс, ионы (М+Н)+
L-30 АА ° / ъ L-1 2.22 763.6
L-39 У О \ >° У L-1 2.705 875.7
L-42 н Н FsCyyA L-1 2.453 899.55
W-70 Ул W-1 1.818 871.8
W-71* W-1 1.908 875.8
W-72 УУ"·': W-1 1.93 875.8
*Пример W-71: Ίί ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.28-11.89 (2H, m), 8.16-8.10 (2H, m), 7.86-7.35 (10H, m), 4.72-4.62 (2H, m), 4.28-4.27 (2H, m), 3.66-3.65 (2H, m), 2.85-2.84-3.40 (2H, m), 2.37-2.14 (4H, m), 1.41-1.31 (19 Н, m), 1.10-0.97 (13 Н, m), 0.76-0.30 (8H, m).
Следующие примеры получали из (^,1^)-1,1'-(4,4'-([1,1'-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол4,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1-амин), 4 HCl, и соответствующих исходных веществ, используя методики, описанные для синтеза примера 30. Полученные в результате продукты очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (CH3CN/H2O/NH4OAC) и получали в виде свободных оснований за исключением примера W-11, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (MeOH/H2O/TFA) и получали в виде его соответствующей TFA соли.
- 117 030623
Пример R Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемые масс, ионы (М+Н)+
W-10 vVо W-1 0.977 655.7
W-18 AO О W-1 1.582 721.5
W-19 AO О W-1 1.515 733.4
W-20 AO о W-1 1.348 701.5
W-21 о W-1 1.207 707.7
W-22 АО О W-1 1.382 779.6
- 118 030623
W-24* о W-l 1.65 807.9
W-25 о X о W-l 1.288 739.7
W-26 о W-l 1.500 771.8
W-27 о W-l 1.433 743.7
W-28 X О W-l 1.522 751.6
W-32 о W-l 1.56 763.5
W-33 о < Xе о W-l 1.42 711.6
W-34 νΑ'θ о W-l 1.42 711.6
W-35 о Λνζ о W-l 1.068 765.7
W-36 о Л о W-l 1.068 765.7
W-37 о о W-l 1.938 819.25
W-38 vvQ о 1 W-l 1.615 763.7
W-60 уХ F W-l 2.043 871.44
W-63 W-l 1.688 863.7
W-66 -VjV F О W-l 1.823 847.6
*Пример W-24: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.48, 12.18 (2H, s), 9.10, 9.07, 9.05 (2H, b), 7.877.41 (10H, m), 5.01, 4.99, 4.93, 4.91 (2H, s), 3.80-3.70 (2H, m), 3.51-3.47 (6H, m), 2.1-1.98 (8H, m), 1.03-0.99 (18H, m).
Следующие примеры (бис-TFA) получали из (Щ1^)-(4,4'-([1,1'-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(1Нимидазол-4,2-диил))-бис-((1-метилциклопропил)метанамин), 4 HCl, и соответствующих исходных веществ, используя методики, описанные для синтеза примера W-30. Полученные в результате продукты
- 119 030623
очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (CH3CN/H2O/NH4OAC) и получали в виде свободных оснований за исключением примера W-39, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (МеОН/H^/TFA) и получали как его соответствующую TFA соль.
Пример R Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемые масс, ионы (М+Н)+
W-39* LL N N W-1 1.562 803.5
W-57 Αγθ О W-1 1.92 759.48
W-58 А W-1 1.978 759.48
W-59 γοΝ F W-I 2.003 867.36
W-61 о Ао члМ О W-1 1.893 791.43
W-62 АХ W-1 1.615 859.6
W-66 -YjV F X О W-1 1.777 843.6
W-73 Αγθ О (Смесь 3 диастереомеров) W-1 1.602 764.5
*Пример W-39: ‘H ЯМР (500 МГц, MeOH-Τ) δ ppm 7.96-7.88 (10H, m), 4.70-4.15 (2H, s), 3.82-3.80 (4H, m), 3.75-3.73 (4H, m), 2.16-2.07 (8H, m), 1.20 (6H, s), 0.98 (2H, m), 0.81 (2H, m), 0.70-0.67 (4H, m).
Пример W-13 (диастереомер 1), пример W-14 (диастереомер 2), пример W-15 (диастереомер 3)
К кашице (^,1^)-1,1'-(4,4'-([1,1'-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-4,2-диил))-бис-(2,2диметилпропан-1-амин), 4 HCl (40 мг, 0.066 ммоль), 1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2,2дифторциклопропанкарбоновой кислоты (15.75 мг, 0.066 ммоль), HATU (63.1 мг, 0.166 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли DIEA (0.081 мл, 0.465 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (МеОН/H^O/TFA) с получением продукта в виде смеси диастереомеров. ЖХ/МС (условие W-1): [М+Н]+ 896.0, Rt=1.96 мин. Диастереомеры разделяли с помощью хиральной SFC, колонка Kromasil DMB, 21.2x250 мм, 5 мкм (15% IPA (w/0.1% DEA)/85% СО2) с выходом в порядке элюирования примера W-13, примера W-14 и примера
- 120 030623
W-15.
Пример W-23A (диастереомер 1), пример W-23B (диастереомер 2), пример W-23C (диастереомер 3)
К кашице (1S, 1’S)-1,1 ’-(4,4’-([1,1 ’-бифенил] -4,4’-диил)-бис-( 1 Ы-имидазол-4,2-диил))-бис-(2,2диметилпропан-1-амин), 4 HCl (500 мг, 0.830 ммоль), цис-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты (414 мг, 1.701 ммоль), HATU (663 мг, 1.743 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли DIEA (1.015 мл, 5.81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (МеОНМО/TFA) с получением смеси диастереомеров. ЖХ/МС (условие W-1): [М+Н]+ 908.0, Rt=1.832 мин. Диастереомеры разделяли с помощью ChiralPak IC, 30x250 мм, 5 мкм (30% EtOH (w/0.1% DEA)/70% СО2) с выходом в порядке элюирования примера W-23 А, примера W-23 В и примера W-23 С.
Пример W-40A (диастереомер 1), пример W-40B (диастереомер 2), пример W-40C (диастереомер 3)
К раствору (1 S,1’S)-1,1 ’-(4,4’-([1,1 ’-бифенил] -4,4’-диил)-бис-( 1 Ы-имидазол-4,2-диил))-бис-(2,2диметилпропан-1-амин), 4 HCl (35 мг, 0.058 ммоль), 2-(транс-2,6-диметилморфолино)-2-оксоуксусной кислоты (23.47 мг, 0.119 ммоль), HATU (46.4 мг, 0.122 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли DIEA (0.071 мл, 0.407 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (МеОН/^О/TFA) с получением продукта (30 мг) в виде смеси диастереомеров. ЖХ/МС (условие W-1): [М+Н]+ 795.7, Rt=1.427 мин. Три диастереомера разделяли с помощью ChiralCel SFC OD-H (30% МеОН (w/0.1% DEA)/70% CO2) с выходом в порядке элюирования примера W-40 А, примера W-40 В и примера W-40 С.
Пример W-30
К кашице (1S,1’S)-1,1 ’-(4,4’-([1,1 ’-бифенил] -4,4’-диил)-бис-( 1 H-имидазол-4,2-диил))-бис-(2,2диметилпропан-1-амин), 4 HCl (150 мг, 0.249 ммоль), 2-этокси-2-оксоуксусной кислоты (61.5 мг, 0.510 ммоль), HATU (199 мг, 0.523 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли DIEA (0.304 мл, 1.743 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (CH3CN/H2O/NH4OAc) с получением примера W-30: ЖХ/МС (условие W-1): [М+Н]+ 657.6, R=1.447 мин. 1H ЯМР (500 МГц, MEOD-dJ δ ppm 7.95 (2H, s), 7.85-7.92 (8H, m), 5.19 (2H, s), 4.40 (4H, q, J=7.09 Гц), 1.39 (6H, t, J=7.17 Гц), 1.15 (18H, s).
Пример W-11
К кашице (1S,1’S)-1,1 ’-(4,4’-([1,1 ’-бифенил] -4,4’-диил)-бис-( 1 H-имидазол-4,2-диил))-бис-(2,2диметилпропан-1-амин), 4 HCl (100 мг, 0.166 ммоль), 2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)уксусной кислоты (56.3 мг, 0.340 ммоль), HATU (133 мг, 0.349 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли DIEA (0.203 мл, 1.162 ммоль).
- 121 030623
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (МеОН/ИХ/TFA) с получением примера W-11 (95 мг, TFA соль) ЖХ/МС (условие W-1): [М+Н]+ 735.8, Rt=1.518 мин. 'll ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ ppm 7.94-7.97 (2H, m), 7.86-7.93 (8H, m), 5.04 (2H, s), 3.44-3.68 (8H, m), 1.59-1.78 (12Н, m), 1.10-1.24 (18H, m).
Пример W-41
К раствору примера W-2 (100 мг, 0.103 ммоль) в DCM (1 мл) и МеОН (0.5 мл) добавляли 4 М HCl в 1,4-диоксане (1.025 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрировали с выходом примера W-41 (94 мг, HCl соль). ЖХ/МС (условие W-1): [М+Н]+ 775.8, Rt=1.508 мин.
Пример W-41A-B
К смеси примера W-41 (50 мг, 0.054 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при 4°С добавляли DIPEA (0.095 мл) и метилхлорформиат (0.034 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли раствор 2 М аммиака в МеОН (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (MeOH/H2O/TFA) с получением примера W-41A (44 мг, TFA соль) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (условие W-1): [М+Н]+ 891.9, Rt=1.8 мин. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ ppm 7.98 (2H, s), 7.867.96 (8H, m), 7.24-7.35 (5H, m), 7.15-7.22 (5H, m), 5.19 (2H, br. s.), 3.54 (6H, br. s.), 2.89-3.05 (2H, m), 1.98 (2H, dd, J=9.62, 5.83 Гц), 1.78 (2H, dd, J=7.96, 5.91 Гц), 1.16-1.12 (18Н, s); и примера W-41B. ЖХ/МС (условие W-1): [М+Н]+ 833.8, Rt=1.67 мин.
Пример W-42
К светло-желтой кашице (1S,1 'S)-1,1 '-(4,4'-([1,1 '-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-4,2-диил))бис-(2,2-диметилпропан-1-амин), 4 HCl (50 мг, 0.083 ммоль), и DIEA (0.145 мл, 0.830 ммоль) в DCM (5 мл) при 4°С добавляли метилхлорформиат (0.040 мл, 0.415 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли раствор 2 М аммиака в МеОН (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (CH3CN/H2O/NH4OAC) с получением примера W-42 (24 мг). ЖХ/МС (условие W-1): [М+Н]+ 599.5, Rt=1.208 мин.
- 122 030623
Пример W-43A
Пример W-43B
К раствору (1 S,1'S)-1,1 '-(4,4'-([1,1 '-бифенил] -4,4'-диил)-бис-( 1 H-имидазол-4,2-диил))-бис-(2,2диметилпропан-1-амин), 4 HCl (702 мг, 1.166 ммоль), 2-(трет-бутокси)-2-оксоуксусной кислоты (358 мг, 2.45 ммоль), HATU (953 мг, 2.507 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли DIEA (1.426 мл, 8.16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3.5 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (CH3CN/H2O/NH4OAC) с получением примера W-43A (619 мг), ЖХ/МС (условие W-1): [М+Н]+ 713.7, Rt=1.665 мин, 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ ppm 7.83 (3H, br. s.), 7.63-7.76 (5H, m), 7.45 (1H, br. s.), 7.40 (1H, br. s.), 5.06 (2H, s), 1.59 (18Н, s), 0.97-1.11 (18Н, m); и примера W-43B (45 мг), ЖХ/МС (условие W-1): [M+H]+ 683.6, Rt=1.425 мин.
Пример W-44
К раствору примера W-43A (35.5 мг) в DCM (5 мл) на ледяной бане добавляли TFA (0.038 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом с получением примера W-44 (40 мг, TFA соль) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (условие W-1): [М+Н]+ 601.4, Rt=1.162 мин.
Пример W-45
К раствору примера W-44 (30 мг, 0.036 ммоль), цис-2,6-диметилморфолина (8.76 мг, 0.076 ммоль), HATU (28.9 мг, 0.076 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли DIEA (0.044 мл, 0.253 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (CH3CN/H2O/NH4OAC) с выходом примера W-45. ЖХ/МС (условие W-1): [М+Н]+ 795.9, Rt=1.43 мин.
Пример W-46A
К раствору примера W-44 (50 мг, 0.060 ммоль), 3,3-дифторпиперидин/HCl (39.0 мг, 0.247 ммоль), HATU (71.1 мг, 0.187 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли DIEA (0.105 мл, 0.603 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Затем добавляли 2 М аммиака в МеОН (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Летучий компо- 123 030623
нент удаляли под вакуумом и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (CH3CN/H2O/NH4OAC) с выходом примера W-46A (14 мг), ЖХ/МС (условие W-1): [М+Н]+ 807.6, Rt=1.535 мин. Примеры W-47W-50 синтезировали, применяя методику, описанную в примере W-45 и используя коммерчески доступный амин.
Пример R Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемые масс, ионы (М+Н)+
W-47 LL u.^—U. W-1 1.687 819.5
W-48 W-1 1.39 785.6
W-49 %% А W-1 1.65 763.8
W-50 1 W-1 1.34 707.6
*Пример W-47: H1 ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.48-12.14 (2H, m), 9.25-8.96 (2H, m), 7.87-7.41 (10H, m), 5.01-4.91 (2H, m), 4.70-4.15 (4H, m), 3.80-3.70 (2H, m), 3.51-3.40 (4H, m), 1.17-1.15 (6H, m), 0.990.96 (18H, m).
Пример W-49: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.50-12.26 (2H, m), 9.06-8.90 (2H, m), 7.85-7.40 (10H, m), 5.01-4.93 (2H, m), 4.23-4.21 (2H, m), 1.24-1.23 (12Н, m), 1.00-0.99 (18H, m), 0.77-0.47 (10H, m).
Пример L-18
Пример L-18, стадия а
HCl (4н. в диоксанах) (0.292 мл, 1.169 ммоль) добавляли к раствору примера L-8 (100 мг, 0.117 ммоль) в DCM (5 мл) и полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и выделяли бежевое твердое вещество, соответствующее примеру L-18, стадия а (90 мг). ЖХ/МС (условие L-1): [М+Н]+ 655.65, Rt=1.576 мин.
К смеси примера L-18, стадия а, в CH2Cl2 (1.5 мл) добавляли DIPEA (0.061 мл, 0.350 ммоль) и метилхлорформиат (3.9 мкл, 0.050 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли аммиак (2 мл, 4.0 ммоль, 2MB МеОН) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (CH3CN/H2O/NH4OAC) с выходом белого твердого вещества, соответствующего
- 124 030623
примеру L-18 (40 мг). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.01 (br. s., 2H), 7.81 (br. s., 4H), 7.69 (br. s., 4H), 7.57 (br. s., 1H), 7.13 (d, J=9.2 Гц, 2Н), 4.85 (d, J=8.2 Гц, 2H), 3.25 (br. s., 6H), 2.95 (s, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 0.91 (s, 18H). ЖХ/МС (условие L-1): [M+H]+771.7, R=2.01 мин.
Пример L-20
Пример L-20 (бис-TFA) получали, используя методики, описанные для синтеза примера L-18. ЖХ/МС (условие L-1): [М+Н]+ 835.7, Rt=2.14 мин.
Пример L-41
Пример L-41 (бис-TFA) получали исходя из примера L-40 и соответствующих исходных веществ, полученных из коммерческих источников, используя методики, описанные для синтеза примера L-18. ЖХ/МС (условие L-2): [М+Н]+ 795.65, Rt=1.268 мин.
Пример Q-1
Пример Q-1, стадия а
К суспензии примера L1 (320 мг, 0.387 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) добавляли HCl (3 мл, 12.00 ммоль) (4н. в диоксане). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Эту смесь концентрировали. Остаток растворяли в МеОН и растирали с Et2O с получением примера Q-1, стадия а, в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие Р-2): [М+Н]+ 627.63, Rt=1.64 мин. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ ppm 7.99-8.06 (6H, m), 7.90 (4H, d, J=8.51 Гц), 5.38 (2H, s), 1.81 (6H, s), 1.75 (6H, s), 1.16 (18H, s).
К смеси примера Q-1, стадия а, (40 мг, 0.052 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляли DIPEA (0.063 мл, 0.362 ммоль) и метилхлорформиат (0.012 мл, 0.155 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.
Затем добавляли аммиак (2 мл) (2M В МеОН), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (МеОН/H^/TFA) с выходом примера Q-1 (0.03 г) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (условие Р-2): [М+Н]+ 743.58, Rt=1.767 мин. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ ppm 7.93 (2H, s), 7.89 (8H, s), 5.10 (2H, s), 3.66 (6H, s), 1.50 (6H, s), 1.44 (6H,s), 1.11 (18H, s).
Примеры Q-2-Q-6 (бис-TFA) получали из Н№-((^,1^)-(4,4'-([1,Т-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(Шимидазол-4,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1,1-диил))-бис-(2-амино-2-метилпропанамид), 4 HCl, и соответствующих исходных веществ, полученных из коммерческих источников, используя методики, описанные для синтеза примера Q-1.
- 125 030623
Пример R Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемые масс, ионы (М+Н)+
Q-2 О -X Р-2 1.848 771.53
Q-3 ха Р-2 1.91 799.57
Q-4 О f-xAz Р-2 1.768 807.6
Q-5 Р-2 2.01 823.72
Q-6 Q»a Р-2 2.075 880.68
Пример Q-7
К раствору морфолина (1.2 мл, 13.77 ммоль) в BuOH (3 мл) добавляли 2-бромо-2-метилпропановую кислоту (1 г, 5.99 ммоль) и TEA (1.085 мл, 7.78 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли NaOH (0.240 г, 5.99 ммоль), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Эту смесь затем выпаривали досуха, и продукт 2-метил-2-морфолинопропаноат натрия использовали без дополнительной очистки.
(1S,1'S)-1,1 '-(4,4'-( [1,1 '-Бифенил] -4,4'-диил)-бис-( 1 П-имидазол-4,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1 амин), 4 HCl (50 мг), 2-метил-2-морфолинопропаноат натрия (64.8 мг) и DIEA (0.101 мл) соединяли в DMF (10 мл) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 5 мин с последующим добавлением HATU (66.3 мг, 0.174 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (МеОН/^O/TFA) с выходом примера Q-7 в виде белого твердого вещества (18 мг). ЖХ/МС (условие Р-2): [М+Н]+ 767.57, Rt=1.657 мин.
Пример Р-137
DCM-ACN
- 126 030623
Беспримесный DIPEA (0.384 мл) добавляли к перемешанному раствору 1,1'-([1,1'-бифенил]-4,4'диил)-бис-(2-бромоэтанон) (396 мг) и 1-(этоксикарбонил)циклобутанкарбоновой кислоты (362 мг) в ацетонитриле (4 мл) и CHCl3 (4 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и выпаривали досуха и затем очищали с помощью FCC на силикагеле (0-1% МеОН в DCM) с получением О'1,О1-([1,1'-бифенил]-4,4'-диил-бис-(2-оксоэтан-2,1-диил)) 1-диэтил бис-(циклобутан-1,1дикарбоксилат) в виде бежевого твердого вещества (0.576 г). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) ppm 8.01-8.06 (4H, m), 7.74-7.79 (4H, m), 5.43 (4H, s), 4.27 (4H, q, J=7.12 Гц), 2.71-2.81 (4H, m), 2.60-2.70 (4H, m), 1.932.17 (4H, m), 1.26-1.38 (6H, m). В герметично закрытой пробирке перемешанную суспензию О'1,О1-([1,1'бифенил]-4,4'-диил-бис-(2-оксоэтан-2,1-диил)) 1-диэтил бис-(циклобутан-1,1-дикарбоксилат) (0.576 г) и ацетата аммония (1.535 г) в ксилене (5 мл) нагревали до 135°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали насыщенным NaHCO3, водой, насыщенным NaCl, и высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением оранжевого твердого вещества, которое очищали с помощью FCC на силикагеле (3-5% МеОН в DCM) с получением диэтил 1,1'-(4,4'-(бифенил-4,4'-диил)бис-(Ш-имидазол-4,2-диил))дициклобутанкарбоксилата в виде жнлто-оранжевого твердого вещества (0.217 г). Перемешанную суспензию диэтил 1,1'-(4,4'-([1,Г-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-4,2диил))дициклобутанкарбоксилата (217 мг, 0.403 ммоль) и HCl (4.03 мл, 24.17 ммоль) в диоксане (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученный в результате желтый раствор выпаривали досуха с получением 1,1'-(4,4'-([1,1'-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(1Н-имидазол-4,2диил))дициклобутанкарбоновой кислоты, 2 HCl, в виде желтого твердого вещества (55.5 мг). ЖХ/МС (условие Р-2): [М+Н]+ 483.3, Rt=1.73 мин. Беспримесный DIPEA (0.112 мл, 0.640 ммоль) добавляли к частично перемешанному раствору 1,1 '-(4,4'-([1,1 '-бифенил]-4,4'-диил)-бис-( 111-имидазо'1-4,2диил))дициклобутанкарбоновой кислоты, 2 HCl (55.5 мг, 0.1 ммоль), и 4,4-дифторпиперидина, HCl (34.7 мг, 0.220 ммоль) в DCM (1 мл) и ацетонитриле (1 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Сырую реакционную смесь выпаривали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (МеОН/H^/TFA) с получением примера Р-137 (бис-TFA) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (условие Р-3): [М+Н]+ 689.43, Rt=3.173 мин.
Пример Р-138
Беспримесный DIPEA (0.040 мл) добавляли к частично перемешанному раствору (1S,1'S)-1,1'-(4,4'([1,1'-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-4,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1-амин), 4 HCl (50.2 мг) и 4,4-дифторциклогексил карбонохлоридата (0.40 мл, 0.20 ммоль) в DCM (1 мл), ацетонитриле (1 мл) и DMF (0.5 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Сырую смесь выпаривали досуха и затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (МеОН/H^/TFA) с получением примера Р-138 в виде бежевого твердого вещества и выделяли в виде бис-TFA соли (26 мг). 1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ ppm 7.95 (2H, s), 7.84-7.93 (8H, m), 4.73-4.85 (2H, m), 4.00 (2H, s), 2.09-1.78 (16Н, m), 1.14 (18H, s).
Пример Y-84
- 127 030623
К раствору А)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутановой кислоты (1.8 г, 7.78 ммоль) и DIPEA (1.4 мл, 8.02 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляли А)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)3,3-диметилбутановую кислоту (1.8 г, 7.78 ммоль) на ледяной бане. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным NaHCO3, NH4Cl, рассолом, водой, высушивали (MgSO4) и концентрировали с получением (S)-2(2-хлорпиримидин-5-ил)-2-оксоэтил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутаноата. Сырой продукт использовали на следующей стадии без очистки.
Смесь А)-2-(2-хлорпиримидин-5-ил)-2-оксоэтил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,3диметилбутаноата (2.5 г, 6.48 ммоль) и уксусной кислоты, соли аммиака (5 г, 64.9 ммоль) в ксилене (20 мл) загружали в герметично закрытую ампулу и нагревали на бане при 138°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным NaHCO3, рассолом, высушивали (MgSO4), концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением А)-трет-бутил (1-(4(2-хлорпиримидин-5-ил)-Ш-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил)карбамата (0.25 г, 6.5%). ЖХ/МС (условие Y-1): [М+Н]+3 66.2, Rt=2.596 мин.
К раствору ^)-трет-бутил (1-(4-(2-хлорпиримидин-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-2,2диметилпропил)карбамата (0.25 г, 0.683 ммоль) и А)-трет-бутил (2,2-диметил-1-(4-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-Ш-имид азол-2-ил)пропил)карбамата (0.622 г, 1.367 ммоль) в DME (10 мл) и воде (4 мл) добавляли бикарбонат натрия (0.3 г, 3.57 ммоль). Реакционную смесь дегазировали, заполняли N2 и добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0.04 г, 0.035 ммоль), дегазировали и заполняли N2. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали NaHCO3 (2x), рассолом, высушивали (MgSO4), концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением продукта Y-84a (0.16 г, 35%). ЖХ/МС (условие Y-1): [М+Н]+ 659.45, Rt=2.95 мин.
К раствору Y-84a (0.16 г, 0.243 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли хлорид водорода/диоксан (2 мл, 8.00 ммоль) на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, удаляли растворители с получением А)-1-(4-(2-(4-(2-(А)-1-амино-2,2-диметилпропил)-Ш-имидазол-4ил)фенил)пиримидин-5-ил)-Ш-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропан-1-амин тетрагидрохлорида в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие Y-1): [M+H]+ 459, Rt=2.625 мин.
К суспензии А)-1-(5-(2-(4-(2-(А)-1-амино-2,2-диметилпропил)-Ш-имидазол-5-ил)фенил)пиримидин-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропан-1-амина, 4 HCl (0.040 г, 0.066 ммоль) и (R)-5,5дифтор-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты (0.030 г, 0.165 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли DIPEA (0.12 мл, 0.687 ммоль) и HBTU (0.06 г, 0.158 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, разбавляли МеОН (1 мл), удаляли растворитель и очищали с помощью ВЭЖХ с получением ^)^-(^)-1-(5-(2-(4-(2-(А)-1-(^)-5,5-дифтор-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамидо)-2,2-диметилпропил)-Ш-имидазол-5-ил)фенил)пиримидин-5-ил)-Ш-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил)-5,5-дифтор-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксамида, 2 TFA, в виде примера Y-84. ЖХ/МС (условие Y-1): [М+Н]+ 783.45, Rt=2.889 мин.
Пример N-124
Примеры N-124А-N-124C (TFA соль) получали аналогичным способом, начиная с (1S,1'S)-1,1'-(4,4'(бифенил-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-4,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1-амин), 4 HCl, и Кэп N-9, в соответствии с методикой, описанной для получения примера N-28. Три диастереомера разделяли с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка Water Sunfire 30x100 мм, 20 мин градиент от 0-55% В. А=H2O/CHзCN/TFA 90:10:0.1, В=CHзCN/H2O/TFA 90:10:0.1).
Пример N-124A (стереоизомер-1): ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 845.65, RT=3.648 мин.
*H ЯМР (400 МГц, метанол^) ppm 7.94 (s, 2H), 7.93-7.85 (m, 8H), 7.45 (td, J=7.5, 1.5 Гц, 2Н), 7.347.23 (m, 2Н), 7.16-7.08 (m, 2Н), 7.03 (dd, J=9.9, 8.9 Гц, 2Н), 5.24-5.15 (m, 4Н), 1.20 (s, 6H), 1.15 (s, 18H), 1.13-1.05 (m, 6H).
Пример N-124B (стереоизомер-2): ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 845.65, RT=3.648 мин.
*H ЯМР (400 МГц, метанол-^) ppm 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92-7.82 (m, 8H), 7.47 (dt, J=15.1, 7.5 Гц, 1H), 7.47 (dt, J=15.1, 7.6 Гц, 1H), 7.37-7.25 (m, 2H), 7.22-6.98 (m, 4H), 5.24-5.16 (m, 3H), 5.04-4.99 (m, 1H), 1.27-1.06 (m, 30H).
Пример N-124C (стереоизомер-3): ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 845.65, RT=3.648 мин.
*H ЯМР (400 МГц, метанол^) ppm 7.95-7.83 (m, 10H), 7.49 (td, J=7.5, 1.8 Гц, 2Н), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.19 (td, J=7.5, 1.0 Гц, 2H), 7.07 (dd, J=10.0, 9.0 Гц, 1H), 7.07 (dd, J=11.2, 7.7 Гц, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.22-1.13 (m, 18H), 1.09 (s, 6H).
- 128 030623
Пример N-125
Примеры N-125A-N-125C (TFA соль) получали аналогичным способом, начиная с (1S,1'S)-1,1'-(4,4'(бифенил-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-4,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1-амин), 4 HCl, и Кэп N-10 в соответствии с методикой, описанной для получения примера N-28. Три диастереомера разделяли с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка Water Sunfire 30x100 мм, 20 мин градиент от 0-52% В. А=H2O/CH3CN/TFA 90:10:0.1, В=CHзCN/H2O/TFA 90:10:0.1).
Пример N-125A (стереоизомер-1): 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ ppm 8.02-7.83 (m, 10H), 7.33 (dd, J=7.7, 1.6 Гц, 2Н), 7.30-7.18 (m, 2H), 7.01-6.82 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 5.18-5.08 (m, 2H), 3.88-3.70 (m, 6H),
1.22 - -1.05 (m, 30H).
Пример N-125B (стереоизомер-2): 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ ppm 8.00-7.83 (m, 10H), 7.34 (dd, J=7.7, 1.6 Гц, 1H), 7.38 (dd, J=7.7, 1.6 Гц, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.03-6.79 (m, 4Н), 5.37 (d, J=3.5 Гц, 2Н), 5.15 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.27-1.12 (m, 24H), 1.10-1.00 (m, 6Н).
Пример N-125C (стереоизомер-3): 1H ЯМР (400 МГц, метанол^4) ppm 7.97-7.81 (m, 10H), 7.38 (dd, J=7.7, 1.6 Гц, 2Н), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.04-6.90 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 5.01-4.93 (m, 2H), 3.89-3.73 (m, 6H),
1.23 (s, 6H), 1.20-1.12 (m, 18H), 1.09-1.00 (m, 6H).
Пример N-126
Примеры N-126А-N-126C (TFA соль) получали аналогичным способом, начиная с (1S,1'S)-1,1'-(4,4'(бифенил-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-4,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1-амин), 4 HCl, и Кэп N-11 в соответствии с методикой, описанной для получения примера N-28. Три диастереомера разделяли с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка Water Sunfire 30x100 мм, 20 мин градиент от 5-45% В. А=H2O/CH3CN/TFA 90:10:0.1, В=CH3CN/H2O/TFA 90:10:0.1).
Пример N-126A (стереоизомер-1): ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 805.6, RT=3.538 мин. 1H ЯМР (400 МГц, метанол^) ppm 7.93-7.80 (m, 10 Н), 7.42 (d, J=7.3 Гц, 4H), 7.34-7.21 (m, 6H), 5.07-5.04 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 1.17-1.08 (m, 22H), 0.95-0.86 (m, 2H), 0.74-0.67 (m, 2H).
Пример N-126B (стереоизомер-2): ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 805.6, RT=3.604 мин. 1H ЯМР (400 МГц, метанол^) 7.95-7.79 (m, 10 Н), 7.58 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.46-7.34 (m, 4H), 7.34-7.20 (m, 4H), 5.06 (s, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.59 (s, 1Н), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.14-1.05 (m, 11H), 1.00-0.82 (m, 13Н), 0.75-0.65 (m, 1H). Пример N-126B (стереоизомер-3): ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 805.6, RT=3.638 мин. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ ppm 7.94-7.81 (m, 10 Н), 7.58 (d, J=7.8 Гц, 4H), 7.44-7.35 (m, 4H), 7.33-7.25 (m, 2h), 4.75-4.70 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.01-0.84(m, 24H).
Пример N-127
C N-127A no N-127C: (три диастереомера)
Примеры N-127A-N-127C (TFA соль) получали аналогичным способом, начиная с (1S,1'S)-1,1'-(4,4'(бифенил-4,4'-диил)-бис-(1Н-имидазол-4,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1-амин), 4 HCl, и 3-гидрокси2,2-диметил-3-фенилпропановой кислоты, в соответствии с методикой, описанной для получения примера N-28. Три диастереомера разделяли с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка Water Sunfire 30x100 мм, 20 мин градиент от 10-50% В. А=H2O/CH3CN/TFA 90:10:0.1, В=CH3CN/H2O/TFA 90:10:0.1). Пример N-127A (стереоизомер-1): ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 809.7, RT=3.576 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ёд) ppm 8.01-7.83 (m, 10Н), 7.37-7.20 (m, 10Н), 5.25-5.17 (m, 2Н), 4.82 (s, 2Н), 1.21 (s, 6Н), 1.18-1.01 (m, 24Н).
Пример N-127B (стереоизомер-2): ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 809.7, RT=3.365 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) ppm 7.98-7.81 (m, 10Н), 7.40-7.15 (m, 10Н), 5.22-5.16 (m, 1H), 5.00-4.92 (m, 1H), 4.79 (d, J=7.3 Гц, 2Н), 1.29-1.01 (m, 30H).
Пример N-127C (стереоизомер-3): ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 809.7, RT=3.656 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) ppm 8.00-7.83 (m, 10Н), 7.42-7.18 (m, 10Н), 4.99 (t, J=2.5 Гц, 2Н), 4.79 (s, 2H), 1.321.02 (m, 30H).
- 129 030623
Пример N-128
Примеры N-128A и N-128B получали аналогичным способом, начиная с (^,1^)-1,1'-(4,4'-(бифенил4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-4,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1-амин), 4 HCl, и Кэп N-12A или N-12B, в соответствии с методикой, описанной для получения примера N-28.
Пример N-128A (стереоизомер-1): ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 811.53, RT=2.995 мин. 1H ЯМР (400 МГц, метанол^) ppm 8.39 (br. s., 2H), 7.84 (br. s., 4H), 7.72 (br. s., 6H), 7.54 (br. s., 2H), 7.47 (br. s., 2H), 7.39 (br. s., 2H), 7.18 (br. s., 2H), 5.08-4.99 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 1.31 (s, 7H), 1.12 (s, 7H), 1.06 (s, 20H).
Пример N-128B (стереоизомер-2): ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 811.53, RT=2.975 мин. 1H ЯМР (400 МГц, метанол^) ppm 8.53-8.38 (m, 2H), 7.84-7.64 (m, 10 Н), 7.47-7.36 (m, 4H), 7.27 (ddd, J=7.5, 5.0, 1.0 Гц, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.90 (br. s., 2H), 1.18 (d, J=3.5 Гц, 12H), 1.10-0.95 (m, 18H).
Пример N-129
Пример N-129 получали аналогичным способом, начиная с (^,1^)-1,1'-(4,4'-(бифенил-4,4'-диил)бис-(Ш-имидазол-4,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1-амин), 4 HCl, и Кэп N-13, в соответствии с методикой, описанной для получения примера N-28. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 818.3, RT=3.256 мин.
Пример N-130
Пример N-130 получали в соответствии с методикой, описанной для получения примера N-104. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 783.45, RT=3.591 мин. 1H ЯМР (400 МГц, метанол^) ppm 9.10 (br. s., 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.86 (br. s., 2H), 7.76 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.16-5.00 (m, 2Н), 3.86 (td, J=12.7, 6.5 Гц, 2Н), 3.80-3.59 (m, 2Н), 2.32-2.17 (m, 2Н), 2.17-2.02 (m, 2Н), 1.98-1.74 (m, 4Н), 1.58-1.47 (m, 6Н), 1.04-0.92 (m, 18Н).
Пример N-131
Пример N-131 получали в соответствии с методикой, описанной для получения примера N-74. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 779.4, RT=3.563 мин. 1H ЯМР (400 МГц, метанол^) ppm 8.01 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.76-7.63 (m, 4H), 4.99-4.94 (m, 2H), 3.97-3.81 (m, 2H), 3.70 (td, J=13.9, 7.0 Гц, 2H), 3.01 (s, 4H), 2.41 (dquin, J=9.8, 6.6 Гц, 2H), 2.24-2.06 (m, 4H), 2.02-1.76 (m, 4H), 1.50 (s, 6H), 1.21-1.08
Пример N-132 получали в соответствии с методикой, описанной для получения примера N-77. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 771.4, RT=3.508 мин. 1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ppm 7.97 (t, J=8.2 Гц, 1H), 7.84-7.76 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.75-7.65 (m, J=8.5 Гц, 2H), 7.60-7.39 (m, 4H), 4.90-4.81 (m, 2H), 3.933.79 (m, 2H), 3.78-3.60 (m, 2H), 2.34-2.19 (m, 4H), 2.16-2.01 (m, 2H), 1.91-1.71 (m, 4H), 1.55-1.46 (m, 6H), 1.04 (d, J=6.5 Гц, 6H), 0.93-0.80 (m, 6H).
Пример N-133
F
Пример N-133 получали в соответствии с методикой, описанной для получения примера N-77. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 771.4, RT=3.493. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-Л,) δ ppm 8.01-7.91 (m, 2H),
- 130 030623
7.91-7.83 (m, 2H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.76-7.64 (m, 3H), 5.01-4.93 (m, 2H), 3.95-3.79 (m, 2H), 3.77-3.61 (m, 2H), 2.49-2.35 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 4H), 2.02-1.77 (m, 4H), 1.57-1.39 (m, 6H), 1.22-1.07 (m, 6H), 1.01-0.83 (m, 6H).
Пример N-134
Пример N-134 получали в соответствии с методикой, описанной для получения примера N-101. ЖХ/МС (условие N-1): [М+Н]+ 754.4, RT=3.384 мин. 'll ЯМР (400 МГц, метанол-^) ppm 9.07 (dd, J=2.4, 0.6 Гц, 1H), 8.34-8.24 (m, 3H), 8.17-8.11 (m, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.94-7.89 (m, 2H), 5.00-4.94 (m, 2H), 3.96-3.81 (m, 2H), 3.80-3.64 (m, 2H), 2.49-2.34 (m, 2H), 2.26-2.07 (m, 4H), 2.04-1.78 (m, 4H), 1.50 (s, 6H), 1.21-1.11 (m, 6H), 0.99-0.87 (m, 6H).
Следующие примеры (бис-TFA) получали из (^,1^)-1,1'-(4,4'-([1,1'-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(1Нимидазол-4,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1-амин), 4 HCl, и соответствующих исходных веществ, используя методики, описанные для синтеза примера L-3.
Пример R Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемые масс, ионы (М+Н)+
N-118 А N-1 3.711 701.72
N-119 δ (смесь диастереомеров) N-1 3.8 701.7
N-120 /γ° VyF F N-1 3.47 721.5
N-121 N-1 3.83 773.53
N-122 ,κχ (смесь диастереомеров) N-1 3.71 801.62
N-123 κχ N-1 3.84 729.69
Р-139 4θ“Υ F P-3 3.288 836.43
Р-141 χΡ О CF3 P-3 3.7 889.47
Р-146 A P-3 3.55 861.53
Р-148 A P-3 3.32 887.49
- 131 030623
P-149* Р-3 3.58 865.54
P-150* Р-3 3.8 833.49
P-152 A Р-3 3.691 829.32
P-153 о (смесь диастереомеров) Р-3 3.645 765.46
P-154* χΧ Р-3 3.351 769.37
P-155* χ/ί F (смесь диастереомеров) Р-3 3.551 837.44
Y-62 Ха ΥΤ-1 2.7 725.65
Y-65 ΥΤ-1 2.26 729.4
Y-67A* оХ, ί F F (один симметричный диастереомер 1) ΥΤ-1 2.45 781.4
Y-67B* F F (один симметричный диастереомер 2) ΥΤ-1 2.68 781.4
Y-70 7 F F (смесь диастереомеров) ΥΤ-1 2.718 801.45
* 'll ЯМР.
Пример Р-149: Ίί ЯМР (500 МГц, метанол-^) δ 7.93 (s, 2H), 7.92-7.84 (m, 8H), 4.96-4.92 (m, 2H), 2.27-2.08 (m, 4H), 2.00-1.88 (m, 4H), 1.87-1.73 (m, 6H), 1.64 (d, J=12.4 Гц, 2Н), 1.33-1.27 (m, 6H), 1.18 (s, 6H), 1.15 (s, 18H).
Пример Р-150: Ίί ЯМР (500 МГц, метанолЛ4) δ 7.95 (s, 2H), 7.92-7.87 (m, 8H), 5.19 (t, J=3.8 Гц, 2H), 2.06 (d, J=3.7 Гц, 4H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 4H), 1.62 (t, J=14.0 Гц, 4H), 1.37 (t, J=12.9 Гц, 4H),
1.24 (s, 6H), 1.22-1.19 (m, 6H), 1.13 (s, 18H).
Пример Р-154: 'И ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7.98 (s, 2H), 7.93-7.86 (m, 8H), 5.33 (s, 2Н), 3.67-3.60 (m, 2Н), 3.58-3.50 (m, 4H), 3.42 (d, J=11.3 Гц, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.17 (s, 6Н), 1.15-1.08 (m, 18H), 0.79 (s, 6H).
Пример Р-155: 1H ЯМР (500 МГц, метанолЛ4) δ 7.96 (s, 2H), 7.93-7.83 (m, 8H), 5.19 (d, J=7.3 Гц,
- 132 030623
1H), 5.12 (d, J=6.9 Гц, 1H), 4.14-4.03 (m, 1H), 4.03-3.92 (m, 1H), 3.78-3.54 (m, 4H), 2.33-2.16 (m, 2H), 2.161.85 (m, 4H), 1.80-1.59 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.25 (d, J=6.9 Гц, 6H), 1.19-1.09 (m, 21H).
Пример Y-67A: JH ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8.01-7.75 (m, 10 Н), 5.19 (s, 2H), 4.04-3.81 (m, 4H), 2.27-2.13 (m, 4H), 2.10-1.87 (m, 4H), 1.46 (s, 6H), 1.11 (s, 18H).
Пример Y-67B: JH ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 7.98 (s, 2H), 7.94-7.85 (m, 8H), 5.30-5.21 (m, 2H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.89-3.78 (m, 2H), 2.28-1.98 (m, 6H), 1.97-1.85 (m, 2Н), 1.56 (s, 6H), 1.11 (s, 18H).
Следующие примеры получали из (^,1^)-1,1'-(4,4'-([1,1'-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол4,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1-амин), 4 HCl, и соответствующих исходных веществ, используя стандартную методику амидного сочетания.
Пример R Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемый М/С ион (М+Н)+
Y-71 Υχ, YT-1 2.92 777.55
Y-72 ОН Ύ YT-1 2.77 697.4
Y-73 CF3 О .. oaAJ YT-1 2.88 861.56
Y-74 JWV °Y YT-1 2.82 733.5
Y-75 ww ,,, YT-1 2.789 781.45
Y-76 JWV Yx. YT-3 2.13 737.45
Y-77 Y YT-1 2.72 753.45
- 133 030623
- 134 030623
S-264 & PS-2 3.4092 879.87
S-265 P A PS-3 4.2167 863.74
S-266 У °У NH 7 Y° PS-3 4.66 907.78
S-267 A HIA Q CA PS-3 4.7242 867.90
S-268 PS-3 3.88 707.65
S-269 PS-3 5.0058 829.90
S-270 «Ж о о PS-3 4.7108 907.96
- 135 030623
- 136 030623
S-280 i PS-2 3.6075 865.88
S-281 X PS-3 4.8808 681.9
S-282 0 c X PS-2 3.5392 765.9
S-283 At' PS-2 2.7842 827.85
S-284 A PS-2 3.3283 669.77
S-285 ACT PS-3 4.9458 837.99
S-286 A PS-2 3.6767 713.83
S-287 4 PS-2 3.3975 693.77
S-288 -;t PS-2 3.7358 793.81
- 137 030623
- 138 030623
- 139 030623
- 140 030623
Р-167 То Р-3 3.871 837.74
Р-168 ''^{Г^^Рс^^Ртстереомеров) 0 но Р-3 4.218 825.5
Р-169 э? Р-3 3.361 733.63
Р-170 Р-3 3.416 817.69
Р-171 9γ· НО σννν Р-3 3.141 681.56
Р-172 Р-3 3.711 829.49
Р-173 АО (смесь диастереомеров) Р-3 3.463 713.49
Р-174 АО Р-3 3.216 791.73
Р-175 Ю Р-3 2.988 739.63
Р-176 АО Р-3 3.433 709.54
- 141 030623
Р-177 НО А о чэ (смесь диастереомеров) Р-З 3.206 741.48
F 1 /°-\
Р-178 А. >о Р-3 3.306 745.5
Н (смесь диастереомеров)
/°—\
Р-179 Ά о Р-З 3.386 781.53
X О (смесь диастереомеров)
но
Р-180 А /А Vi симметричный гомодимер О Р-З 3.01 741.48
ио
Р-181 У > несимметричный о гомодимер Р-З 3.116 741.48
но
Р-182 А о симметричный гомодимер Р-З 3.248 741.48
Р-183 --°\_ Р Ά (смесь диастереомеров) о Р-З 3.26 769.51
Следующие примеры (бис-TFA) получали из (^,1^)-(4,4'-([1,Т-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(1Нимидазол-4,2-диил))-бис-((1-метилциклопропил)метанамин), 4 HCl, и соответствующих исходных веществ, используя методики, описанные для синтеза примера L-3.
- 142 030623
Пример R Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемые масс, ионы (М+Н)+
Р-140 -У/ А Р-З 3.41 797.5
Р-142* А Р-З 3.445 809.48
Р-143 А Р-З 3.17 657.3
Р-144 хА Р-З 3.568 861.46
Р-145* но А ЛЛЛР Р-З 3.29 805.3
Р-147 хА Р-З 3.46 857.37
Р-151* F /-\ θΗ О XX Р-З 3.3 777.42
Р-152 н Р-З 3.596 825.24
Y-63 А о \ YT-1 2.15 653.4
Y-64 О YT-1 2.3 753.4
Y-66 XN О А YT-1 2.19 725.54
*1Н ЯМР.
Пример Р-142: JH ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 7.92 (s, 2H), 7.91-7.84 (m, 8H), 4.99-4.94 (m, 2H), 4.65-4.58 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.31 (dd, J=12.9, 4.8 Гц, 4H), 2.09-1.85 (m, 8H), 1.79-1.63 (m, 4H), 1.25-1.17 (m, 6H), 0.85 (dt, J=9.9, 5.1 Гц, 2H), 0.75-0.52 (m, 6Н).
Пример Р-145: JH ЯМР (500 МГц, метанол-d^ δ 7.95-7.92 (m, 2H), 7.91-7.84 (m, 8H), 4.78 (t, J=2.8 Гц, 2H), 3.78 (d, J=11.3 Гц, 2H), 3.70 (d, J=11.3 Гц, 2H), 2.32-2.19 (m, 4Н), 2.08-1.86 (m, 8H), 1.70 (ddd, J=14.3, 10.8, 4.0 Гц, 2H), 1.64-1.54 (m, 2H), 1.24-1.16 (m, 6H), 0.97-0.87 (m, 2H), 0.79-0.72 (m, 2H), 0.690.56 (m, 4H).
Пример Р-151: JH ЯМР (500 МГц, метанол-d^ δ 7.96-7.92 (m, 2H), 7.91-7.83 (m, 8H), 4.83-4.78 (m, 2H), 2.21-1.97 (m, 12H), 1.88-1.76 (m, 4H), 1.26-1.14 (m, 6H), 0.88 (dt, J=9.8, 4.9 Гц, 2H), 0.74 (dt, J=10.0, 5.0 Гц, 2H), 0.69-0.57 (m, 4H).
Следующие примеры (бис-TFA) получали из (1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(1Нимидазол-4,2-диил))-бис-((1-метилциклопропил)метанамин), 4 HCl, и соответствующих исходных веществ, используя стандартную методику амидного сочетания.
- 143 030623
Пример R Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемый М/С ион (М+Н)+
Y-81 UWV “А F YT-1 2.703 777.45
Y-82 А YT-1 2.699 777.35
Y-83 чЛЛЛ/ А YT-1 2.663 749.4
Р-187 до Р-3 3.321 705.51
Следующие примеры (бис-TFA) получали из (Ш,1^)-1,1'-(4,4'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(1Нимидазол-4,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1-амин), 4 HCl, и соответствующих исходных веществ, используя стандартную методику амидного сочетания.
Пример R Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемый М/С ион (М+Н)+
Y-78 Эх F ΥΤ-1 2.698 753.5
Y-79 σννν А ΥΤ-1 2.721 753.4
Y-80 ΥΤ-1 2.52 725.50
Р-184 ьо Р-3 3.3 681.49
Следующие примеры (бис-TFA) получали из 4,4'-бис-(2-(^)-пирролидин-2-ил)-Ш-имидазол-5-ил)1,1'-бифенила, 4 HCl, и соответствующих исходных веществ, используя стандартную методику амидного сочетания.
Пример R Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемый М/С ион (М+Н)+
Р-185 уэ Р-3 3.075 749.49
Р-186 F Р-3 3.035 749.48
- 144 030623
Пример Y-68
Реакционную смесь 3-метилбутан-2-она (20 г, 232 ммоль), параформальдегида (6.97 г, 232 ммоль) в TFA (20 мл) нагревали в герметично закрытой ампуле при 90°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, и летучий растворитель удаляли. Остаток осторожно выливали в насыщенный NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали водой, насыщенным NaCl, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали с выходом масла. Сырой продукт растворяли в МеОН (60 мл) и охлаждали на ледяной бане, затем добавляли 1н. NaOH (180 мл), и эту смесь перемешивали на ледяной бане в течение 1.5 ч. МеОН удаляли, и водную фазу экстрагировали DCM. Органическую фазу промывали водой, насыщенным NaCl, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали с выходом 4-гидрокси-3,3диметилбутан-2-она (9.7 г). H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 3.57 (2H, s), 2.18 (3H, s), 1.18 (6H, s).
К раствору 4-гидрокси-3,3-диметилбутан-2-она (9.7 г, 84 ммоль) и DIPEA (16.04 мл, 92 ммоль) в DCM (50 мл), охлажденному до 0°С, добавляли по каплям метансульфонилхлорид (7.16 мл, 92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным NaHCO3, насыщенным NaCl, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали с выходом 2,2-диметил-3-оксобутил метансульфоната (14.6 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 4.21 (2H, s), 3.04 (3H, s), 2.21 (3H, s), 1.25 (6H, s). Суспензию KF (8.73 г, 150 ммоль) в тетраэтиленгликоле (80 мл) загружали в трехгорлую колбу, снабженную дистиллятором под пониженным давлением. Реакционную смесь нагревали до 160°С и медленно добавляли 2,2-диметил-3-оксобутил метансульфонат (14.6 г, 75 ммоль) в тетраэтиленгликоле (80 мл) на протяжении 80 мин. Продукт 4-фтор3,3-диметилбутан-2-он собирали в виде твердого вещества (4.1 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 4.47 (1H, s), 4.35 (1H, s), 2.21 (3H, d, J=0.50 Гц), 1.19 (6H, d, J=1.76 Гц). К энергично перемешанной смеси 4фтор-3,3-диметилбутан-2-она (4.1 г, 34.7 ммоль) в воде (50 мл) и NaOH (7 мл, 70.0 ммоль), охлажденной на бане лед-ацетон, добавляли порциями перманганат калия (9.87 г, 62.5 ммоль). Во время процесса добавления внутреннюю температуру контролировали между -3 и 2°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали на бане лед-ацетон в течение 6 ч и затем оставляли нагреваться. Добавляли EtOH (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 15 мин. Реакционную смесь фильтровали, и твердое вещество промывали водой (~80 мл). Фильтрат подкисляли 6н. HCl и экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали 1н. HCl, насыщенным NaCl, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с выходом 4-фтор-3,3-диметил-2-оксобутановой кислоты (2.3 г). К раствору 4фтор-3,3-диметил-2-оксобутановой кислоты (2.3 г, 15.53 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли иодоэтан (1.880 мл, 23.29 ммоль) и K2CO3 (5.36 г, 38.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и перемешивали в течение 10 мин.
- 145 030623
Твердое вещество фильтровали. Фильтрат разделяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали водой, насыщенным NaCl, и концентрировали. Остаток разбавляли гексаном (~100 мл) и промывали водой (2x30 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали с выходом этил 4-фтор-3,3диметил-2-оксобутаноата (2.3 г). К раствору этил 4-фтор-3,3-диметил-2-оксобутаноата (2.3 г, 13.05 ммоль) в THF (20 мл) добавляли ^)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1.899 г, 15.67 ммоль) и тетраэтоксититан (5.91 мл, 26.1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc и насыщенным NaCl (40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч. Твердое вещество фильтровали и промывали водой и EtOAc. Фильтрат отделяли и органический слой промывали водой, насыщенным NaCl, высушивали (MgSO4) и очищали с помощью флэшхроматографии (EtOAc/гексан) с получением У)-этил 2-(трет-бутилсульфинилимино)-4-фтор-3,3диметилбутаноата (1.1 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 4.46-4.53 (1H, m), 4.28-4.42 (3H, m), 1.59 (3H, s), 1.21-1.31 (15Н, m).
К раствору У)-этил 2-(трет-бутилсульфинилимино)-4-фтор-3,3-диметилбутаноата (1.1 г, 3.94 ммоль) в THF (8 мл) добавляли L-Selectride/THF (5.12 мл, 5.12 ммоль) с помощью шприцевого насоса со скоростью 6 мл/ч при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч после завершения добавления. Реакцию останавливали добавлением водного NH4Cl при -78°С, разбавляли EtOAc и промывали водой, рассолом, высушивали (MgSO4), концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан) с получением У)-этил 2-(^)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)-4фтор-3,3-диметилбутаноата (0.38 г). 1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ ppm 4.20-4.44 (4H, m), 3.99 (1H, s), 1.35 (3H, t, J=7.15 Гц), 1.13 (6H, dd, J=15.81, 2.01 Гц).
К раствору У)-этил 2-(^)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)-4-фтор-3,3-диметилбутаноата (0.38 г, 1.350 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли HCl/диоксан (1.350 мл, 5.40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и концентрировали с получением У)-этил 2aминo-4-фтoр-3,3-диметилбутaнoaтa/HCl в виде белого твердого вещества (0.29 г).
К раствору У)-этил 2-aминo-4-фтoр-3,3-диметилбутaнoaтa/HCl (0.29 г, 1.357 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли TEA (0.4 мл, 2.87 ммоль) и Boc2O (0.58 г, 2.66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали. Остаток повторно растворяли в THF (10 мл) и обрабатывали NaOH (8 мл, 16.00 ммоль), МеОН (20 мл), и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (4 мл) и экстрагировали смесью EtOAc/гексан (1/2). Водный слой подкисляли холодной 1н. HCl и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали водой, рассолом, высушивали (MgSO4) и концентрировали с получением ^)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-фтор-3,3диметилбутановой кислоты (0.3 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 12.06 (1H, br. s.), 4.06-4.36 (3H, m), 1.38-1.46 (15 Н, m). К раствору ^)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-фтор-3,3-диметилбутановой кислоты (0.3 г, 1.203 ммоль) и DIPEA (0.230 мл, 1.318 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 1,1'-([1,1'бифенил]-4,4'-диил)-бис-(2-бромоэтанон) (0.23 г, 0.581 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным NaHCO3, рассолом, водой, высушивали (MgSO4) и концентрировали с получением бледн-белого твердого вещества. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан) с получением (2S,2'S)[1,1 '-бифенил] -4,4'-диил-бис-(2-оксоэтан-2,1 -диил)-бис-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-фтор-3,3диметилбутаноат) (0.3 г). ЖХ/МС (условие YT-1): [M+Na]+ 755.35, Rt=3.384 мин.
Смесь ^,2^)-[1,1'-бифенил]-4,4'-диил-бис-(2-оксоэтан-2,1-диил)-бис-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-фтор-3,3-диметилбутаноат) (0.31 г, 0.423 ммоль), ацетата аммония (0.8 г, 10.38 ммоль) и Ш-имидазола (0.1 г, 1.469 ммоль) в толуоле (5 мл) нагревали до 110°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли EtOAc. Органический экстракт промывали насыщенным NaHCO3, рассолом, высушивали (MgSO4) и концентрировали. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с выходом трет-бутил (Ш,1^)-1,1'-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-5,2-диил))-бис-(3-фтор-2,2диметилпропан-1,1-диил)дикарбамата (0.21 г). ЖХ/МС (условие YT-1): [М+Н]+ 693.4, Rt=2.486 мин.
К раствору ди-трет-бутил ((Ш,1^)-(5,5'-([1,1'-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-5,2-диил))-бис(3-фтор-2,2-диметилпропан-1,1-диил))дикарбамата (0.21 г, 0.303 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли хлорид водорода/диоксан (2.0 мл, 8.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали с получением (Ш,1^)-1,1'-(5,5'-([1,1'-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(Шимидазол-5,2-диил))-бис-(3-фтор-2,2-диметилпропан-1-амин), 4 HCl (0.04 г), в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие YT-1): [М+Н]+ 493.4, Rt=1.84 мин.
К смеси (Ш,1Ъ)-1,1'-(5,5'-([1,1'-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-5,2-диил))-бис-(3-фтор-2,2диметилпропан-1-амин), 4 HCl (0.04 г, 0.063 ммоль) в DCM (1мл) и ацетонитриле (1 мл) добавляли триметилуксусную кислоту (20 мг), DIPEA (0.1 мл, 0.573 ммоль) и HBTU (0.052 г, 0.138 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч, затем концентрировали. Остаток растворяли в МеОН и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (МеОН/XO/TFA) с выходом TFA соли примера Y-68 (10 мг). ЖХ/МС (условие YT-1): [М+Н]+ 661.4, Rt=2.238 мин. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ ppm 7.94 (2H, s), 7.83-7.91 (8H, m), 5.35-5.44 (2H, m), 4.44-4.52 (1Н, m), 4.33-4.43 (2H, m), 4.15-4.31 (1H, m), 1.26 (18H, s), 1.08-1.18 (12H, m).
- 146 030623
Пример Y-69
Пример Y-69 синтезировали из соответствующего предшественника, используя методику, описанную в примере Y-68. ЖХ/МС (условие YT-1): [М+Н]+ 785.35, Rt=2.428 мин. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ ppm 7.75-7.96 (10H, m), 5.23 (2H, Ьт. s.), 4.45 (1H, Ьт. s.), 4.29-4.42 (2H, m), 4.25 (1H, Ьт. s.), 2.49-2.65 (2H, m), 2.09 (4H, Ьт. s.), 1.91 (2H, Ьт. s.), 1.83 (4H, Ьт. s.), 1.72 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.14 (12H, d, J=8.03 Гц).
Пример L-34
Пример L-34, стадия а
HCl соль примера L-34, стадия а, синтезировали в соответствии с методиками, описанными в примере Y-68, начиная с коммерчески доступной ^)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2циклопропилуксусной кислоты. Раствор 1-((метоксикарбонил)(метил)амино)циклопропанкарбоновой кислоты (24.89 мг, 0.144 ммоль), примера L-34, стадия а, (40 мг, 0.070 ммоль) и DIEA (0.086 мл, 0.491 ммоль) в DMF (1.5 мл) обрабатывали HATU (56.0 мг, 0.147 ммоль), полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (CH3CN/H2O/NH4OAC) с выходом примера L-34 (32 мг). ЖХ/МС (условие L-1): [М+Н]+ 735.55, Rt=1.63 мин. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-cf,) δ ppm 11.96 (2H, Ьт. s.), 8.01-7.63 (12Н, m), 4.56 (2H, Ьт. s.), 3.62 (3H, s), 3.65 (3H, s), 2.84-3.03 (6H, m), 1.28-1.51 (6H, m), 1.15 (4H, Ьт. s.), 0.48 (4H, d, J=8.24 Гц), 0.35 (4H, d, J=17.09 Гц).
Примеры L-35-L-37 синтезировали в соответствии с методиками, описанными в примере L-34.
Пример R Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемые масс, ионы (М+Н)+
L-35 ^CF3 L-1 1.906 787.5
L-36 Л А L-1 1.798 731.65
L-37 °γ4 F L-1 1.783 775.33
Примеры W-51-W-56, W-64 и W-65 синтезировали в соответствии с методиками, описанными в примере L-34.
- 147 030623
Пример R Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемые масс, ионы (М+Н)+
W-51 -А ° F W-1 1.517 779.5
W-52 О W-1 1.532 735.7
W-53 -уОХ F W-1 1.69 843.6
W-54 о Уо О W-1 1.383 767.6
W-55 X# А W-1 1.562 735.6
W-56 Ογ\ /'Ν'Χ У W-1 1.635 791.5
W-64 χ" W-1 1.59 835.7
W-65 F О W-1 1.748 819.6
Следующие примеры получали из (Щ,1^)-1,1'-(4,4'-([1,1'-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол4,2-диил))-бис-(2-метилпропан-1-амин), 4 HCl, и соответствующих исходных веществ (Кэпы), используя методики, описанные для синтеза примера L-3. Полученные в результате продукты очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (либо MeOH/H2O/TFA, либо C^CN/^O/N^OAC) и получали в виде их соответствующих TFA солей или в виде свободных оснований.
- 148 030623
Пример R Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемые масс, ионы (М+Н)+ Соль
W-74 $,.....Q, W-2 1.99 847.6 Свободное основание
W-89 s....., W-2 1.82 847.7 Свободное основание
W-97 А ь °сЛА W-2 1.49 855.8 Свободное основание
W-100 W-2 1.60 855.8 Свободное основание
W-161 Ά/γ О W-2 1.26 795.7 Свободное основание
W-164 О W-2 2.04 737.6 Свободное основание
W-172 О W-2 1.34 621.4 Свободное основание
W-176 о—\ yyQ О W-2 1.64 709.4 Свободное основание
W-181 АГ , лл W-2 1.94 859.5 Свободное основание
Следующие примеры получали из (^,1^)-1,Г-(4,4'-([1,Г-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол4,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1-амин), 4 HCl, и соответствующих исходных веществ (Кэпы), используя методики, описанные для синтеза примера L-3. Полученные в результате продукты очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (либо МеОН/H2O/ТРА, либо CH3CN/H2O/NH4OAC) и получали в виде их соответствующих TFA солей или в виде свободных оснований. Примеры W-80, W-102 и W-103 получали по методикам, описанным отдельно.
- 149 030623
Пример R Методика ЖХ/МС Время удержива ния (мин) Наблюдаемые масс. ионы (М+Н)+ Соль
W-76* vV °<A x Диастереомер 1 W-2 2.20 952.5 Свободное основание
W-77* °cA ,< Диастереомер 2 W-2 2.20 952.5 Свободное основание
W-78* V °o% X Диастереомер 3 W-2 2.20 952.5 Свободное основание
- 150 030623
W-79 VQ , W-2 2.00 876.5 Свободное основание
W-80 of 0 H Смесь диастереомеров W-2 1.68 751.5 4 HCl соль
W-81 W-l 1.93 480.5 (1/2 M+H) Свободное основание
W-82# 70 L· °oA W-l 1.56 887.7 Свободное основание
W-83 VQ , ЭЛА W-l 1.56 887.7 Свободное основание
W-84 °0%-θ W-l 1.66 490.5 (1/2 M+H) Свободное основание
W-85 pA° If W-2 2.00 904.7 Свободное основание
W-86 W-2 1.78 851.9 Свободное основание
W-87 ΖΠ // Ν ι °oU W-2 1.78 851.9 Свободное основание
- 151 030623
W-88 s..... °οΥΛ W-2 1.96 923.8 Свободное основание
W-91 S/.....1 °οΑΛ W-2 1.91 875.8 Свободное основание
W-92** Η N Y W-2 1.20 703.7 4 HCl соль
W-93 ti W-2 2.05 908.8 Свободное основание
W-94 s.....d", °<aA W-2 1.98 903.8 Свободное основание
W-96 X.....7, °οΥΥ W-2 1.58 883.8 Свободное основание
W-98 a S.....Q, °<aA W-2 1.64 883.8 Свободное основание
W-114 *** s....., °oYY W-2 1.84 911.8 Свободное основание
W-115 ,°-~ s.....q , °<αΑ W-2 1.70 911.8 Свободное основание
- 152 030623
W-116# \,°H VQ ί AAA W-2 1.64 911.8 Свободное основание
W-117 **** о \ W-2 1.61 819.9 2 TFA соль
W-118 **** 0 1 лЛ 4 W-2 1.89 876.0 2 TFA соль
W-120 W-2 1.94 879.9 Свободное основание
W-121 vA ааЛ W-2 2.00 904.0 Свободное основание
W-122 A W-2 1.50 737.8 Свободное основание
W-123 У0 0 W-2 1.28 681.7 Свободное основание
W-124 yv 0 0 W-2 1.50 709.7 Свободное основание
W-125 ^OH 0 W-2 1.15 689.7 Свободное основание
W-126 A0 0 W-2 1.64 741.8 2 TFA соль
- 153 030623
W-127 Asa W-2 1.75 846.6 Свободное основание
W-128 oHX°h W-2 1.29 761.9 Свободное основание
W-129 0 W-2 1.26 653.7 Свободное основание
W-130 VP° 0 W-2 1.40 709.8 Свободное основание
W-131 VO 0 W-2 1.30 681.8 Свободное основание
W-132 VO / ANycA 0 W-2 1.66 912.1 Свободное основание
W-134 VA" 0 W-2 1.26 709.8 Свободное основание
W-149 A. 0 W-2 1.64 755.5 Свободное основание
W-150 VA 0 X XcF3 X 3 W-2 1.67 865.6 Свободное основание
W-159 VO 0 W-2 1.19 713.6 Свободное основание
W-160 X/fY О X.O W-2 1.31 823.7 Свободное основание
- 154 030623
W-163 AY 0 Смесь диастереомеров W-2 2.08 765.7 Свободное основание
W-165 vex О Диастереомер 1 W-2 2.08 765.7 Свободное основание
W-167 VA Диастереомер 2 W-2 2.08 765.7 Свободное основание
W-168 VA Диастереомер 3 W-2 2.08 765.7 Свободное основание
W-169 ν<χΗ О W-2 1.26 681.7 Свободное основание
W-170 $.....<х О W-2 1.24 681.7 Свободное основание
W-171 X О W-2 1.35 649.5 Свободное основание
W-173 А>" О W-2 1.44 705.5 Свободное основание
W-175 XX О W-2 1.24 737.6 Свободное основание
W-178 ο-λ уХ О W-2 1.68 737.5 Свободное основание
- 155 030623
W-184# F I °oOA W-2 1.78 916.5 Свободное основание
W-185# F Ж YV , W-2 1.94 916.5 Свободное основание
L-96 ? H o, PS-2 3.421 787.38 Свободное основание
L-44 0 1 "YCFl vpNY° О PS-2 3.60 931.42 Свободное основание
L-45 о vY PS-2 3.07 621.38 Свободное основание
L-46a 0°γ0Ο W L-1 2.83 907.80 Свободное основание
L-46b ЛУ L-1 2.82 907.82 Свободное основание
L-46c ο°γ°Υ аУ L-1 2.82 907.82 Свободное основание
L-47 fY°y о PS-2 3.30 881.50 Свободное основание
L-48 о ,ψ'· о° 0 PS-2 3.53 931.42 Свободное основание
- 156 030623
L-49 Y><NH PS-2 3.65 979.54 Свободное основание
F I F
L-50 0 О 6 X CF3 PS-2 3.40 791.41 Свободное основание
L-51 A y. 0 PS-2 3.73 843.44 Свободное основание
L-52 0 A ^CFa PS-2 3.54 815.41 Свободное основание
L-53 Ay PS-2 3.57 677.45 Свободное основание
L-54 0 A PS-2 2.76 681.41 Свободное основание
L-55 1 0 A A y<f 'V "0 PS-2 3.73 911.53 Свободное основание
L-56 J PS-2 2.67 657.41 Свободное основание
0 4 X
L-57 X Ауэ r PS-2 3.36 903.54 Свободное основание
L-58a A: Диастереомер 1 L-l 2.29 693.50 Свободное основание
- 157 030623
L-58b X Диастереомер 2 L-1 2.29 693.50 Свободное основание
L-58c Ал Диастереомер 3 L-1 2.29 639-50 Свободное основание
L-59 p о Аοζ PS-2 2.47 771.38 Свободное основание
L-60 А PS-3 4.80 939.56 Свободное основание
L-61 А PS-2 3.31 883.50 Свободное основание
L-62 А PS-2 3.78 819.44 Свободное основание
L-63 О Ύ А \ >° А PS-2 3.40 851.51 Свободное основание
L-64 Ау PS-2 2.85 653.37 Свободное основание
L-65 А PS-2 2.92 653.37 Свободное основание
L-66a х Аон О Диастереомер 1 L-1 2.09 737.33 2TFA
- 158 030623
L-66b FV 0 Диастереомер 2 L-1 2.17 737.33 2TFA
L-66c 0 Диастереомер 3 L-1 2.23 737.33 2TFA
L-67 PS-2 2.65 677.37 Свободное основание
L-68 0 A A PS-2 3.27 847.40 Свободное основание
L-69 L-1 2.29 681.55 2TFA
смесь диастереомеров
L-70 vW L-1 2.28 681.60 2TFA
смесь диастереомеров
L-71 и Он А PS-2 2.83 653.37 Свободное основание
L-72 U н \ΛτΝγ° PS-2 2.51 911.53 Свободное основание
L-73 Я он А PS-2 3.94 681.41 Свободное основание
- 159 030623
L-74 0 ό PS-2 3.46 737.47 Свободное основание
L-75 X смесь диастереомеров PS-2 3.05 761.47 Свободное основание
L-76 О νΧρθΗ PS-2 3.30 685.44 Свободное основание
L-77 О уЛуОН ό PS-2 3.46 737.47 Свободное основание
L-78 О PS-2 2.65 657.41 Свободное основание
L-79 О \Л о о=° PS-2 2.56 681.33 Свободное основание
L-80 5° ъ / PS-2 2.76 629.37 Свободное основание
L-81 О \Jy0H f4"f PS-2 2.79 709.29 Свободное основание
L-82 О PS-2 2.75 657.41 Свободное основание
L-83 PS-2 2.82 713.39 Свободное основание
- 160 030623
L-84 А Ч PS-2 3.04 765.43 Свободное основание
L-85 Ха 0 / " PS-2 3.44 769.46 Свободное основание
L-86 N PS-2 2.29 685.75 Свободное основание
L-87 А, Ч PS-2 3.01 785.36 Свободное основание
L-88 X..... PS-2 3.37 769.46 Свободное основание
L-89 Чч PS-2 2.65 677.32 Свободное основание
*Примеры W-76, W-77 и W-78 выделяли из смеси диастереомеров с помощью предварительной ВЭЖХ.
**Пример W-92 получали, используя такие же методики, которые описаны для синтеза примера W80.
***Пример W-114 выделяли в виде побочного продукта в процессе очистки W-115.
****Примеры W-117 и W-118 получали, используя такие же методики, которые описаны для синтеза примеров W-109 и W-107, за исключением использования примера W-92 в качестве исходного вещества.
# Следующие примеры характеризовались протонным ЯМР.
Пример W-82: Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.53-11.93 (m, 1H), 8.36-7.21 (m, 6H), 5.51-5.08 (m, 1H), 5.02-4.78 (m, 1H), 4.63-4.35 (m, 1H), 3.83-3.40 (m, 2H), 2.44-1.82 (m, 2Н), 1.54-1.20 (m, 9H), 1.11-0.85 (m, 9H).
Пример W-116: ‘H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.52-11.81 (m, 1H), 8.22-7.14 (m, 5H), 5.58-5.13 (m, 1H), 5.03-4.76 (m, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.31-3.16 (m, 1H), 2.36-1.68 (m, 2H), 1.54-1.10 (m, 12H), 1.05-0.87 (m, 9H).
Пример W-184: ‘H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.04 (br. s., 1H), 8.08-7.09 (m, 5H), 5.29-4.70 (m, 2H), 3.95-3.54 (m, 3H), 2.23-1.82 (m, 2H), 1.72-1.28 (m, 12H), 0.92 (br. s., 9H).
Пример W-185: ‘H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7.88-7.65 (m, 4H), 7.47-7.31 (m, 1H), 5.44-5.16 (m, 1H), 5.14-4.98 (m, 1H), 4.13-3.73 (m, 2H), 2.63-2.24 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.13 (s, 9H), 1.070.98 (m, 9H).
Пример L-66a: ‘H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.46 (br. s., 2H), 8.02-7.81 (m, 9H), 7.61 (br. s., 2H), 5.20 (br. s., 2H), 1.57 (s, 6H), 1.28-1.21 (m, 2H), 0.97 (s, 19H); 19F ЯМР (471 МГц, DMSO-d6) δ -74.09 (s, 3F), -78.19 (br. s., 3F).
Пример L-66b: ‘H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.43 (br. s., 2H), 8.12 (br. s., 2H), 8.02-7.81 (m, 8H), 7.62 (br. s., 1H), 7.51 (br. s., 1H), 5.20 (br. s., 2H), 1.57 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.29-1.20 (m, 2H), 0.97 (br. s., 9H), 0.95 (br. s., 9H); 19F ЯМР (471МГц, DMSO-d6) δ -74.10 (br. s., 6F), -78.19 (br. s., 3F), -78.34 (br. s., 3F).
Пример L-66c: ‘H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J=19.2 Гц, 2H), 7.87 (br. s., 9H), 7.49 (br. s., 2H), 5.19 (br. s., 2H), 1.47 (s, 6H), 1.39 (br. s., 2H), 0.94 (br. s., 18H); 19F ЯМР (471 МГц, DMSO-d6) δ -74.02 (br. s., 3F), -78.36 (br. s., 3F).
Пример L-96: ‘H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.45-12.08 (m, 2H), 8.29-8.19 (m, 2H), 7.85 (d, J=8.2 Гц, 3H), 7.78-7.65 (m, 5H), 7.59-7.36 (m, 2H), 4.94-4.75 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.37 (d, J=4.3 Гц, 2H), 3.24-3.12 (m, 2H), 1.17-1.08 (m, 2H), 1.05-0.98 (m, 4H), 0.94 (s, 18H).
Следующие примеры получали из (^,1^)-(4,4'-([1,1'-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-4,2диил))-бис-(циклопропилметанамин), 4 HCl, и соответствующих исходных веществ, используя методики, описанные для синтеза примера L-34. Полученные в результате продукты очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (MeOH/H2O/TFA или CH3CN/H2O/NH4OAC) и получали в виде их соответствующих TFA солей, или в виде свободных оснований.
- 161 030623
Пример R Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемые масс, ионы (М+Н)+ Вид соли
L-90 Ά F PS-2 2.81 717.35 Свободное основание
L-91 .0 Нйдлг А~\ /т PS-2 3.27 833.43 Свободное основание
Следующие примеры получали из (1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(1H-имидазол-4,2диил))-бис-((1-метилциклопропил)метанамин), 4 HCl, и соответствующих исходных веществ (Кэпы), используя методики, описанные для синтеза примера L-3. Полученные в результате продукты очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (либо MeOH/H2O/TFA, либо CH3CN/H2O/NH4OAC) и получали в виде их соответствующих TFA солей или в виде свободных оснований.
Пример R Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемые масс, ионы (М+Н)+ Соль
W-75 VQ , гхаА W-2 2.04 871.6 Свободное основание
W-90 5.....Э °оаД W-2 1.86 871.8 Свободное основание
W-95 $.....$ , W-2 1.84 879.8 Свободное основание
- 162 030623
W-99 дн Л L. W-2 1.66 879.8 Свободное основание
W-162 VY" О Yo W-2 1.25 819.7 Свободное основание
W-165 л/ О W-2 2.15 761.6 Свободное основание
W-174 О W-2 1.32 645.4 Свободное основание
W-176 О-д Л О W-2 1.65 733.4 Свободное основание
W-182 Л1. ЛАЛ W-2 1.95 883.2 Свободное основание
L-92 0 1 Л3 Хлл о PS-2 3.44 927.39 Свободное основание
Пример L-93 (диастереомер 1), пример L-93 (диастереомер 2), пример L-93 (диастереомер 3)
Пример L-93, стадия а
1-(1-Метилциклопропил)этанон (5 г, 50.9 ммоль), NaOH (10.19 мл, 102 ммоль) и H2O (150 мл) загружали в 500 мл колбу Эрленмейера и охлаждали на бане ацетон-лед. После того как внутренняя температура достигла -4°С, добавляли порциями KMnO4 (14.49 г, 92 ммоль) с энергичным перемешиванием. Внутреннюю температуру поддерживали на уровне от -3 до 1°С на протяжении процесса добавления, который длился 60 мин. Реакционную смесь затем перемешивали на бане в течение 6 ч и в процеесе перемешивания нагревали (внутренняя температура достигла 16°С). Добавляли EtOH (10 мл) и продолжали перемешивание в течение еще 15 мин. Реакционную смесь фильтровали для удаления твердых веществ и промывали водой (~100 мл). Фильтрат подкисляли холодной 6н. HCl на ледяной бане до рН<2. Эту смесь экстрагировали EtOAc (4x100 мл и 3x50 мл), и объединенные экстракты промывали 1н. HCl (10 мл), рассолом (3x15 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали с получением прозрачного масла, которое затвердевало при стоянии под вакуумом и соответствовало примеру L-93, стадия а (3.71 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.21 (Ьт. s., 1H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.09-1.04 (m, 2H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 197.0, 162.1 (Ьт. s., 1С), 26.8, 20.5 (s, 2C), 19.2.
Пример L-93, стадия Ь (рацемат)
V0H
Луон
о
MeMgCl (3 M в THF) (21.23 мл, 63.7 ммоль) добавляли по каплям к раствору примера L-92, стадия а, (3.71 г, 29.0 ммоль) в THF (40 мл) при 0°С. Полученный в результате раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С и осторожно останавливали 6н. HCl (~15 мл). Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и водный слой экстрагировали Et2O (4x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением белого твердого вещества. Остаток затем рекристаллизовали из горячих н-гептанов с получением примера L-93, стадия Ь (3.15 г) в ви- 163 030623
де не совсем белых кристаллов. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1.39 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.83-0.73 (m, 2Н), 0.37-0.31 (m, 1Н), 0.31-0.25 (m, 1H); 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 180.6, 75.9, 21.9, 21.9, 20.7, 10.7, 9.4.
Пример L-93, стадия с (рацемат)
N-Метилпиперидин (0.843 мл, 6.94 ммоль) добавляли к перемешанному раствору примера L-92, стадия b, (0.5 г, 3.47 ммоль) в THF (10 мл) при комнатной температуре. Через 10 мин добавляли по каплям CCl3OCOCl (0.502 мл, 4.16 ммоль) при 0°С и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Образовывался белый осадок. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток переносили в гексаны. Твердое вещество отфильтровывали и промывали гексанами. Раствор гексанов затем концентрировали под пониженным давлением с получением желтоватого масла, которое соответствовало примеру L-93, стадия с (0.47 г), и которое использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.67 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.88-0.80 (m, 1H), 0.75 (dt, J=9.6, 4.6 Гц, 1H), 0.59-0.47 (m, 2H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 168.6, 147.7, 89.2, 20.2, 19.7, 19.2, 10.9, 9.5.
Пример L-93, стадия с, (116 мг, 0.681 момль) (в 0.5 мл DCM) добавляли к раствору (1S,1'S)-1,1'(4,4'-([1,1 '-бифенил] -4,4 '-диил)-бис-( 111-и\1идазод-4,2-диид))-бис-(2,2-диметилпропан-1 -амин), 4 HCl (200 мг, 0.332 ммоль) и DIEA (0.348 мл, 1.992 ммоль) в DCM (2.0 мл) и ацетонитриле (2.0 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Образец концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (растворитель А: 05% MeCN/95% вода/10 мм NH4Ac; растворитель В: 95% MeCN/5% вода/10 мм NH4Ac; колонка: Sunfire Prep MS C18 30x100 мм S10; длина волны: 220 нм; скорость потока: 30 мл/мин; градиент: от 0 до 80% В на протяжении 15 мин; время удерживания 5 мин) с получением трех диастереомерных продуктов (пример L-93a, пример L-93b и пример L-93^, перечисленных в таблице ниже:
Пример Структура Методика жх/м с Время удерживания (мин) Наблюдае мые масс. ионы (М+Н)+
1 ХХХ-Х'Г ί
L-93a* % L-1 2.26 709.65
ноХ
Симметричный диастереомер 1
L-93b* X т L-1 2.30 709.65
Ярн ноХ
Асимметр ичный диастереомер
ЭЯХт >
L-93c X Ύ L-1 2.37 709.65
ноХ
Симметричный диастереомер 2
*Пример L-93a: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.46-12.03 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.2 Гц, 3H), 7.78-7.64 (m, 6H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.61-7.31 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.92-4.79 (m, 2H), 3.32 (s, 7Н), 1.23 (s, 6Н), 0.92 (br. s., 18H), 0.65 (d, J=5.2 Гц, 2H), 0.61-0.54 (m, 2H), 0.09-0.02 (m, 2H), -0.05 (s, 2H).
*Пример L-93b: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.49-12.05 (m, 2H), 7.83 (d, J=7.3 Гц, 3H), 7.78-7.62 (m, 6H), 7.60-7.29 (m, 2H), 5.56-5.33 (m, 2H), 4.84 (t, J=10.8 Гц, 2Н), 3.32 (br. s., 6H), 1.22 (d, J=9.6 Гц, 6H), 0.96-0.85 (m, 18H), 0.81 (br. s., 1H), 0.74 (d, J=4.6 Гц, 1H), 0.65 (d, J=3.6 Гц, 1H), 0.58 (d, J=3.8 Гц, 1h), 0.20-0.09 (m, 2H), 0.08-0.02 (m, 1H), -0.05 (dd, J=8.7, 4.7 Гц, 1H).
- 164 030623
Пример L-94
Беспримесный 1,1'-карбонилдиимидазол (50.3 мг, 0.301 ммоль) добавляли к раствору (R)-2гидрокси-2-фенилпропановой кислоты (50.0 мг, 0.301 ммоль) в THF (2 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток переносили в DMF (1.5 мл). Полученный в результате раствор затем обрабатывали DIPEA (0.074 мл, 0.421 ммоль) и (Щ1у-1,1'-(4,4'-([1,1'-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-4,2-диил))-бис-(2,2диметилпропан-1-амин), 4 HCl (59.8 мг, 0.099 ммоль), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ/МС (колонка: Waters XBridge С18, 19x200 мм, 5-мкм; подвижная фаза А: вода с 20-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 20-мМ ацетатом аммония; градиент: 35-75% В на протяжении 20 мин, затем 5минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и высушивали путем центробежного выпаривания с выходом твердого вещества, соответствующего примеру L-94 (1.5 мг). ЖХ/МС (условие PS-2): [М+Н]+ 753.41, Rt=2.99 мин. *H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.81 (br. s., 3H), 7.69 (br. s., 5H), 7.57-7.47 (m, 6H), 7.29-7.10 (m, 6H), 6.44 (s, 2H), 4.79 (br. s., 2H), 1.70 (s, 6H), 0.94 (s, 18H).
Пример L-95
Пример L-95 получали, используя методики, описанные для синтеза примера L-94, начиная с (S)-2гидрокси-2-фенилпропановой кислоты. ЖХ/МС (условие PS-2): [М+Н]+ 756.41, Rt=3.18 мин. *H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.98-7.82 (m, 5H), 7.77-7.66 (m, 5Н), 7.59 (br. s., 5Н), 7.40-7.22 (m, 7Н), 6.41 (br. s., 2H), 4.86-4.73 (m, 2H), 1.61 (br. s., 6H), 0.73 (br. s., 18H).
Пример W-80
К раствору W-77 в МеОН (0.25 мл) добавляли 4 М HCl в 1,4-диоксане (0.126 мл, 0.505 ммоль). Образовавшийся светло-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток растирали с простым эфиром, фильтровали, промывали простым эфиром и высушивали под вакуумом с получением W-80 (4HCl соль) в виде светло-желтого твердого вещества (22 мг).
Пример W-101
Пример W-101 получали в виде 4 HCl соли из примера W-181 в соответствии с методикой, описанной для синтеза примера W-80.
- 165 030623
Пример W-102 (методика W-A)
К смеси (2S,2'S,4R,4'R)-N,N-((1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(1H-имидазол-4,2-диил))бис-(2,2-диметилпропан-1,1-диил))-бис-(4-фторпирролидин-2-карбоксамид), 4 HCl, (пример W-101, 50 мг, 0.060 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) при 4°С добавляли DIPEA (0.105 мл, 0.600 ммоль) и уксусный ангидрид (0.045 мл, 0.480 ммоль). Образовавшуюся смесь (она превратилась в прозрачный раствор через 10 мин) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 2 М аммиака в МеОН (1.000 мл, 2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворители выпаривали продуванием N2, и остаток переносили в 1 мл МеОН и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (CH3CN/H2O/NHqOAC) с получением целевого продукта примера W-102 (30 мг белого твердого вещества, выход 62%) в виде свободного основания.
Пример W-103 (методика W-B)
К смеси (2S,2'S,4R,4'R)-N,N-((1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(1H-имидазол-4,2-диил))бис-(2,2-диметилпропан-1,1-диил))-бис-(4-фторпирролидин-2-карбоксамид), 4 HCl (50 мг, 0.060 ммоль) в DMF (1 мл) при 4°С добавляли DIPEA (0.105 мл, 0.600 ммоль), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НХ№,№тетраметилмочевины гексафторфосфат (47.9 мг, 0.126 ммоль) и 2-этоксиуксусную кислоту (0.012 мл, 0.126 ммоль). Образовавшийся раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (CH3CN/H2O/NH4OAC) с получением целевого продукта примера W-103 (28 мг белого твердого вещества, выход 54%) в виде свободного основания. Примеры в следующей таблице получали, используя аналогичные методики, которые описаны либо в примере W-102 (методика W-A), либо в примере W-103 (методика W-B), исключая пример W-101, который получали, используя ту же методику, которая описана в примере W-80.
- 166 030623
Пример R Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдае мые масс. ионы (М+Н)+ Соль Методика
W-104 О % W-2 1.57 823.7 Свободное основание А
W-105 Af W-2 1.76 855.8 Свободное основание А
W-106 W-2 1.92 884.7 Свободное основание А
W-107 ДА W-2 1.79 859.7 Свободное основание А
W-108 W-2 1.63 867.7 Свободное основание А
W-109 О yV W-2 1.57 803.7 Свободное основание А
W-110 W-2 1.57 891.7 Свободное основание А
W-111 Л-О W-2 1.92 911.8 Свободное основание А
W-119 Ау W-2 1.68 883.8 Свободное основание А
Пример W-112 и пример W-113
К ледяному раствору (3И,3'И^,5Я)-ди-трет-бутил 5,5'-((((^,1^)-(4,4'-([1,1'-бифенил]-4,4'-диил)бис-(Ш-имидазол-4,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1,1-диил))-бис-(азанедиил))-бис-(карбонил))-бис(3-фторпирролидин-1-карбоксилат) (50 мг, 0.056 ммоль) в тетрагидрофуране добавляли DIPEA (24.61 мкл, 0.141 ммоль) и диизопропил фосфорхлоридат (23.74 мг, 0.118 ммоль). Образовавшуюся смесь (она превращалась в прозрачный раствор в течение 10 мин) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Содержимое переносили в ампулу, герметично закрывали и нагревали до 80°С в микроволно- 167 030623
вой системе в течение 2 ч. Очисткой с помощью препаративной ВЭЖХ (CH3CN/H2O/NH4OAC) получали две фракции, соответствующие примеру W-112 (4.4 мг) в виде белого твердого вещества и примеру W113 (5.4 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример W-112: ЖХ/МС (условие W-3): 1/2[М+Н]+ 526.5, Rt=3.25 мин.
Пример W-113: ЖХ/МС (условие W-3): 1/2[М+Н]+ 608.6, Rt=3.39 мин.
Пример W-135
Пример W-135, стадия А
К раствору примера W-126, 2 TFA (1.27 г, 1.311 ммоль), воды (12.00 мл) в МеОН (12 мл) и THF (12.00 мл) добавляли предварительно приготовленный раствор LiOH моногидрата (0.275 г, 6.55 ммоль) в воде (12.00 мл). Образовавшуюся густую пасту осторожно нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Отбирали аликвоту и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (CH3CN/H2O/NH4OAC) для исследования, с получением примера W-133, стадия А. Оставшуюся смесь выпаривали под вакуумом, разбавляли DMF (10 мл), подкисляли 2 мл 2 М HCl с перемешиванием. Удаляли летучие вещества в атмосфере высокого вакуума. Оставшуюся смолу переносили в 15.8 мл DMA. Образовавшийся 0.083 М маточный раствор использовали для будущих реакций сочетания.
В ампулу, содержащую морфолин (15.21 мг, 0.175 ммоль) и HATU (66.4 мг, 0.175 ммоль), добавляли 0.083 маточный раствор примера W-135, стадия А, 2 HCl (1.002 мл, 0.083 ммоль) в DMA и DIEA (0.145 мл, 0.831 ммоль). Образовавшийся светло-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Эту смесь затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (CH3CN-H2O-NH4OAC) с получением примера W-135 (41 мг, выход 59%) в виде белого твердого вещества.
Примеры W-136-W-158 в следующей таблице получали, используя методики, описанные для синтеза примера W-135. Полученные в результате продукты очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (либо MeOH/H2O/TFA, либо CH3CN/H2O/NH4OAc) и получали в виде их соответствующих TFA солей, или в виде свободных оснований.
R
Пример R Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемые масс, ионы (М+Н)+ Соль
W-136 ΤΎ0Η W-2 1.22 851.9 Свободное основание
- 168 030623
W-137 αΨ0Η i W-2 1.27 809.9 Свободное основание
V Nx
W-138 V 1 'N\ W-2 1.28 739.8 Свободное основание
W-139 H vN ^CF3 W-2 1.56 847.8 Свободное основание
W-140 W-2 1.40 791.9 Свободное основание
W-141 vnC У W-2 1.58 891.9 Свободное основание
W-142 X У W-2 1.45 856.0 Свободное основание
W-143 У W-2 1.38 880.0 Свободное основание
W-144 ry°" W-2 1.17 795.9 Свободное основание
W-145 4 У W-2 1.34 876.0 Свободное основание
W-146* A W-2 1.58 817.0 Свободное основание
W247** y: W-2 1.45 798.0 Свободное основание
W-148 A W-2 1.61 848.0 Свободное основание
- 169 030623
W-151 V0-°H W-2 1.20 823.7 Свободное основание
W-152 .....он W-2 1.73 823.7 Свободное основание
W-153 уО7 W-2 1.50 815.7 Свободное основание
W-154 Л W-2 1.51 879.8 Свободное основание
W-155 ΗΖΆ ч W-2 1.71 815.8 Свободное основание
W-156 W-2 1.68 847.8 Свободное основание
W-157 г \ W-2 1.48 855.8 Свободное основание
W-158 г vn^cn W-2 1.50 845.7 Свободное основание
*W-146 выделяли в виде побочного продукта в процессе очистки примера W-141. **W-147 выделяли в виде побочного продукта в процессе очистки примера W-142.
Пример W-179
Пробирку, содержащую (1S,1'S)-1,1 '-(4,4'-([1,1 '-бифенил]-4,4'-диил)-бис-(Ш-имидазол-4,2-диил))бис-(2,2-диметилпропан-1-амин), 4 HCl (50 мг, 0.083 ммоль), 4,5-дихлор-2-фтортиазол (57.1 мг, 0.332 ммоль), ^^диизопропилэтиламин (0.110 мл, 0.664 ммоль) и DMA (1 мл), нагревали в микроволновой системе при 65°С в течение 4 ч. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (CH3CN-H2O-NH4OAC) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (условие W-2): [М+Н]+ 761.2, Rt=2.25 мин. Следующие примеры в таблице получали по аналогичной методике, как описано в примере W-179. Полученные в результате продукты очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (CH3CN/H2O/NH4OAC) и получали в виде их соответствующих свободных оснований.
Пример Аг Методика ЖХ/МС Время удерживания (мин) Наблюдаемые масс, ионы (М+Н)+ Соль
W-180 № N-/ чХ К W-2 2.22 827.2 Свободное основание
W-183 дА W-2 2.25 723.3 Свободное основание
- 170 030623
Пример W-186
К смеси 4,4'-бис-(2-((2S,3S)-3-метилпирролидин-2-ил)-1H-имидазол-4-ил)-1,1'-бифенила, 4 HCl (15 мг, 0.025 ммоль), 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-оксоуксусной кислоты (10.17 мг, 0.053 ммоль), HATU (20.01 мг, 0.053 ммоль) в DMA (0.5 мл) добавляли DIEA (0.031 мл, 0.175 ммоль). Образовавшийся светло-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь сразу очищали с помощью системы подготовительной ВЭЖХ (CH3CN/H2O/NH4OAc) с выходом примера W186. ЖХ/МС (условие W-2): [М+Н]+ 803.4, Rt=1.66 мин.
Пример W-187
Y> FF
у /~\ /_\ /Ά 1 .NΗ
Пример W-187 выделяли и идентифицировали как атропоизомер примера W-186 во время очистки последнего. ЖХ/МС (условие W-2): [М+Н]+ 803.4, Rt=1.66 мин.
Пример W-188
Пример W-188 получали по аналогичной методике, описанной для синтеза примера W-186, за исключением применения 4,4-дифторциклогексанкарбоновой кислоты. ЖХ/МС (условие W-2): [М+Н]+ 745.5, Rt=1.54 мин.
Пример W-189
К смеси 4,4'-бис-(2-(^)-пирролидин-2-ил)-Ш-имидазол-4-ил)-1,1'-бифенила, 4 HCl (30 мг, 0.053 ммоль), 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-оксоуксусной кислоты (21.33 мг, 0.110 ммоль), HATU (42.0 мг, 0.110 ммоль) в DMA (1 мл) добавляли DIEA (0.064 мл, 0.368 ммоль). Образовавшийся светло-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь сразу очищали с помощью системы подготовительной ВЭЖХ (CH3CN/H2O/NH4OAc) с выходом примера W-189. ЖХ/МС (условие W-2): [М+Н]+ 775.3, Rt=1.46 мин.
Пример В1
- 171 030623
Пример В1, стадия а
К раствору 2-бромонафталина (25 г, 121 ммоль) и AlCl3 (19.32 г, 145 ммоль) в нитробензоле (227 мл) добавляли AcCl (10.78 мл, 152 ммоль) при 10°С. Реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в содержащую лед концентрированную HCl (400 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc и промывали 1.5н. раствором HCl, рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 60-120, 3-5% EtOAc/петролейный эфир) с получением бромида В-1а (11 г) в виде светло-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3), δ 7.26 ppm, 400 МГц)^ 8.43 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.8, 1H), 7.81 (d, J=8.8, 1H), 7.64 (dd, J=8.8, 2.0, 1H), 2.72 (s, 3H).
Пример В1, стадия b
К раствору бромида В-1а (5.0 г, 20.07 ммоль) в DCM (150 мл) добавляли Br2 (0.827 мл, 16.06 ммоль) в диоксане (50 мл) на протяжении 10 мин при 10°С и реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 2 ч. Реакционную смесь останавливали 10% NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали с получением сырого дибромида В-1Ь (7.0 г) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3), δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 8.48 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.85 (d, J=8.8, 1H), 7.84 (d, J=8.8, 1H), 7.66 (dd, J=8.8, 2.0, 1H), 4.55 (s, 2H).
Пример В1, стадия с
К раствору дибромида B-1b (7.0 г, 21.34 ммоль) и ^)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,3диметилбутановой кислоты (4.94 г, 21.34 ммоль) в ACN добавляли DIPEA (7.45 мл, 42.7 ммоль) по каплям при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и сырое вещество разбавляли EtOAc. Органический слой промывали 10% NaHCO3, рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью Combiflash Isco (силикагель, 120 г, Redisep, EtOAc:петролейный эфир, 20:80) с получением кетоэфира В-1с (9.2 г) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие B-10): Rt=2.43 мин. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 8.40 (s, 1H), 8.06 (d, J=1.6, 1H), 7.99 (dd, J=8.8, 1.6, 1H), 7.83 (d, J=8.8, 2H), 7.65 (dd, J=8.8, 1.6, 1H), 5.60 (d, J=16.0, 1H), 5.4 (d, J=16.0, 1H), 5.13 (d, J=9.2, 1H), 4.27 (d, J=9.6, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.12 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C23H27BrNO5: 477.38; найдено 478.0.
Пример В1, стадия d
Реакционную смесь кетоэфира В-1с (9.2 г, 19.23 ммоль) и NH4OAc (14.82 г, 192 ммоль) в ксилене (75 мл) нагревали при 130°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и летучие вещества выпаривали. Затем остаток разбавляли DCM и промывали 10% NaHCO3. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью Combiflash Isco (силикагель, 120 г, Redisep, MeOH: CHCl3, 2:98) с получением бромида B-1d (6 г) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=2.34 мин. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 10.05 (br s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.86-7.40 (m, 4H), 7.16 (br s, 1H), 5.68 (d, J=7.6, 1H), 4.65 (br s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.08 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C23H28BrN3O2: 458.14; найдено 458.2.
Пример В1, стадия е
К раствору бромида B-1d (2.0 г, 4.36 ммоль) и DIPEA (5.33 мл, 30.5 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли триметилсилилацетилен (6.12 мл, 43.6 ммоль), CuI (0.415 г, 2.182 ммоль) и Pd(TPP)2Cl2 (1.102 г, 1.571 ммоль) в атмосфере N2. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре реакцион- 172 030623
ную смесь нагревали при 90°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NH4Cl, водой и рассолом. Органический слой фильтровали через диатомитовую землю (Celite®) и высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью Combiflash Isco (силикагель, 40 г, Redisep, EtOAc:петролейный эфир, 20:80) с получением триметилсилилалкина В-1е (850 мг) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=2.72 мин. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 9.28 (br s, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.78-7.00 (m, 5Н), 5.52 (br s, 1H), 4.53 (br s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.07 (s, 9H), 0.28/0.25 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-Вос]-C23H28N3Si: 374.21; найдено 374.2.
Пример В1, стадия f
А
Н A^NHBoc О
К раствору (Ъ)-трет-бутил (1-гидрокси-3,3-диметилбутан-2-ил)карбамата (10 г, 46.0 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли порциями периодинан Десса-Мартина (39.0 г, 92 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь останавливали 10% NaHCO3, разбавляли DCM. Органический слой отделяли и промывали 10% NaHCO3. Затем органический слой фильтровали через диатомитовую землю (Celite®), промывали DCM. Объединенный фильтрат высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество растворяли в диэтиловом эфире и снова фильтровали через диатомитовую землю (Celite®), промывали диэтиловым эфиром. Объединенный фильтрат концентрировали и высушивали с получением альдегида В-П (10 г) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 9.82 (s, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.17 (d, J=8.4, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.04 (s, 9H).
Пример В1, стадия g
К раствору альдегида B-1f (10 г, 46.4 ммоль) в МеОН (150 мл) добавляли гидрат глиоксаля (4 мл, 46.4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 10°С. Затем добавляли NH4OH (6 мл, 154 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 24 ч. Летучие компоненты выпаривали и полученный в результате остаток растворяли в EtOAc. Органический слой промывали водой, рассолом, высушивали Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью Combiflash Isco (силикагель, 120 г, Redisep, МеОН: CHCl3, 2:98) с получением имидазола B-1g (9.5 г) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=1.36 мин. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 10.21 (br s, 1H), 7.00-6.86 (m, 2H), 5.64 (d, J=10.0, 1H), 4.62 (d, J=10.0, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.99 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C13H24N3O2: 254.18; найдено 254.2.
Пример В1, стадия h
I
К раствору имидазола B-1g (7.6 г, 30.0 ммоль) в DCM (250 мл) добавляли NIS (13.50 г, 60.0 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 2 ч, в то же время нагревая до комнатной температуры. Органический слой промывали 10% NaHCO3, рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью Combiflash Isco (силикагель, 120 г, Redisep, EtOAc/петролейный эфир, 10:90) с получением дииодида B-1h (13 г) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=1.89 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 4.51 (br s, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.94 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C13H22I2N3O2: 506.13; найдено 506.0.
Пример В1, стадия i
I
К раствору дииодида B-1h (13 г, 25.7 ммоль) в EtOH (62 мл) и воде (62 мл) добавляли Na2SO3 (64.9 г, 515 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 17 ч. Затем летучие компоненты выпаривали и полученный в результате остаток растворяли в EtOAc. Органический слой промывали водой, рассолом, и высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью Combiflash Isco (силикагель, 120 г, Redisep, EtOAc/петролейный эфир, 10:90) с получением иодида B-1i (6 г) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=1.71 мин. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 10.57 (br s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.70 (d, J=9.6, 1H), 4.57 (d, J=9.6, 1H),
- 173 030623
1.42 (s, 9H), 0.98 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C13H23IN3O2: 380.08; найдено 380.0.
Пример В1, стадии j-1 & j-2
К раствору триметилсилилалкина В-1е (700 мг, 1.472 ммоль) и иодида B-1i (614 мг, 1.619 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли TEA (0.615 мл, 4.41 ммоль), CuI (28.0 мг, 0.147 ммоль) и Pd(TPP)2Cl2 (103 мг, 0.147 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до 70°С, медленно добавляли 1 М TBAF в THF (1.472 мл, 1.472 ммоль) и перемешивали при 70°С в течение 10 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли EtOAc, промывали 10%, насыщенным NH4Cl и рассолом. Органический слой фильтровали через диатомитовую землю (Celite®), фильтрат высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ACN/вода/NH4OAc) с получением карбамата B1j-1 (380 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-9): Rt=2.21 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.18 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 3H), 7.55 (dd, J=8.8, 1.6, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 1.47 (s, 18H), 1.02/0.99 (s, 18H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C38H49N6O4: 653.39; найдено 653.3. Симметричный димер B-1j-2 (130 мг) также выделяли в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-9): Rt=2.10 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.21 (br s, 2H), 8.11 (s, 2H), 7.94-7.87 (m, 6H), 7.57 (dd, J=8.4, 1.2, 2H), 7.55 (br s, 2H), 4.68 (s, 2H), 1.47 (s, 18H), 1.03 (s, 18H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C50H57N6O4: 805.44; найдено 805.4.
Пример В1, стадия k
К раствору карбамата B-1j-1 (200 мг, 0.305 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли 4н. HCl в МеОН (20 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и высушивали с получением HCl соли B-1k (210 мг) в виде бледножелтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=1.44 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.47 (br s, 1H), 8.16-8.14 (m, 2H), 8.04-8.01 (m, 3H), 7.67-7.66 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 1.23 (s, 9H), 1.14 (s, 9h). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C28H35N6: 455.28; найдено 455.3.
Пример В1.
К раствору амина B-1k (4HCl) (80 мг, 0.152 ммоль) и 4,4-дифторциклогексанкарбоновой кислоты (52.3 мг, 0.318 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIPEA (0.106 мл, 0.607 ммоль) при 0°С, с последующим добавлением HATU (118 мг, 0.311 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем летучие компоненты удаляли. Полученный в результате остаток растворяли в DCM, промывали насыщенным NH4Cl, 10% NaHCO3, рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ACN/вода/TFA) с получением TFA соли примера В1 (80 мг) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=2.06 мин. 1Н ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.29 (br s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 8.06 (d, J=8.8, 1H), 8.01 (d, J=8.8, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (dd, J=8.8, 2.0, 1H), 7.68 (dd, J=8.4, 1.6, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.99-4.80 (obscured, 2H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 4H), 2.00-1.72 (m, 12H), 1.17 (s, 9H), 1.09 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C42H49N6O2: 745.39; найдено 745.4.
- 174 030623
Пример В2-5А.
Пример В2-5А (TFA соль) получали аналогичным образом из HCl соли B-1k и триметилуксусной кислоты/3-хлорбензойной кислоты/2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-оксоуксусной кислоты/1((метоксикарбонил)(метил)амино)циклопропанкарбоновой кислоты/2-(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)-2-метилпропановой кислоты в соответствии с методикой, описанной для примера В1.
Пример # R Данные ЖХ & ЖХ/МС
В2 ¥ ЖХ (Условие В-1 и В-2), индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие В-10): Rt - 2.08 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М-Н]' C38H49N6O2: 621.4; найдено 621.3.
ВЗ А” ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (Условие В-10): Rt = 2.33 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М-Н]" C42H39CI2N6O2: 729.26; найдено 729.2.
В4 Ζγ ΝΑ О ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (Условие В-14): Rt = 1.97 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C42H49F4N8O4: 805.37; найдено 805.6.
В5 Ме АЭ °Ме М ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (Условие В-14): Rt - 1.95 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М-Н]' C42H51N8O6: 763.40; найдено 763.4.
В5А Ал ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие В-17): Rt = 2.45 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М-Н]" C48H61F4N6O4: 861.48; найдено 861.4.
Пример В5В
К раствору амина B-1k (4HCl) (20 мг, 0.033 ммоль) и 1-(4,4-дифтор-1гидроксициклогексил)циклопропанкарбоновой кислоты (15.40 мг, 0.070 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIPEA (0.023 мл, 0.133 ммоль) при 0°С с последующим добавлением ВОР (30.2 мг, 0.068 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяли в DCM (50 мл), промывали насыщенным раствором NH4Cl (50 мл), 10% раствором NaHCO3 (50 мл), рассолом (25 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ACN/вода-TFA) с получением TFA соли В5В (5.2 мг) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (условие В-18): Rt=2.31 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C48H59F4N6O4: 859.45; найдено 859.4.
- 175 030623
Пример В6
К раствору примера В1 (25 мг, 0.033 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли Pd/C (17.81 мг, 0.017 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере H2. Реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю (Celite®) и промывали МеОН. Фильтрат концентрировали, и сырое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ACN/вода-TFA) с получением TFA соли примера В6 (20 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=2.00 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.20 (br s, 1H), 7.92 (d, J=8.4, 1H), 7.89 (d, J=8.4, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.79 (dd, J=8.4, 1.6, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.44 (dd, J=8.4, 1.6, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.21-3.12 (m, 4H), 2.61-2.50 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 4H), 1.90-1.62 (m, 12H), 1.13 (s, 9H), 1.00 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C42H55F4N6O2: 751.42; найдено 751.4.
Пример В7-9
Пример В7-9, стадия а
Бромид В7-9а получали аналогичным образом из дибромида В-1Ь и ^)-2-((третбутоксикарбонил)амино)-3-метилбутановой кислоты в соответствии с методикой, описанной для получения бромида B-1d. ЖХ/МС (условие В-9): Rt=1.83 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C22H27BrN3O2: 444.12; найдено 444.0.
Пример В7-9, стадия b
Триметилсилилалкин В7-9Ь получали аналогичным образом из бромида В7-9а в соответствии с методикой, описанной для получения триметилсилилалкина B-1e. ЖХ/МС (условие В-9): Rt=2.19 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C27H36N3O2Si: 462.25; найдено 462.2.
Пример В7-9, стадия с
ι
Иодид В7-9с получали аналогичным способом, начиная с ^)-трет-бутил (1-гидрокси-3-метилбутан2-ил)карбамата, в соответствии с методикой, описанной для получения иодида B-1i. ЖХ/МС (условие В13): Rt=1.84 мин. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 10.29 (br s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.34 (br s, 1H), 4.28 (br s, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.99 (d, J=6.8, 3H), 0.85 (d, J=6.4, 3H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C12H21IN3O2: 366.06; найдено 366.2.
Пример В7-9.
Пример В7-9 (TFA соль) получали аналогичным способом, начиная с триметилсилил алкина В7-9Ь и иодида В7-9с, в соответствии с методикой, описанной для получения примера В1-3.
- 176 030623
Пример # R Данные ЖХ & ЖХ/МС
B7 Ά F ЖХ (Условие В-1 и В-5): индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (Условие В-9): Rt= 1.78 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H47F4N6O2: 719.36; найдено 719.2.
B8 ¥ ЖХ (Условие В-1 и В-4)·, индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (Условие В-9). Rt= 1.77 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C36H47N6O2: 595.37; найдено 595.2.
B9 ЖХ (Условие В-1 и В-8): индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (Условие В-9): Rt = 1.96 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H37CI2N6O2: 704.66; найдено 704.0.
Пример В10
К раствору 6-бромо-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она (2.0 г, 8.89 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли HBr (0.048 мл, 0.400 ммоль) при 0°С с последующим добавлением Br2 (0.494 мл, 9.60 ммоль) в 5 мл DCM на протяжении 10 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч, реакционную смесь останавливали 10% NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и высушивали с получением дибромида В-10а (2.7 г) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=2.05 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C10H8Br2O:304.98; найдено 305.0.
Пример В10, стадия b
К раствору дибромида В-10а (2.7 г, 8.88 ммоль) и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,3диметилбутановой кислоты (2.054 г, 8.88 ммоль) в ACN (50 мл) добавляли DIPEA (3.10 мл, 17.76 ммоль) по каплям при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем нагревали до 50°С в течение 10 ч, летучие компоненты удаляли. Полученный в результате остаток растворяли в EtOAc и промывали 10% NaHCO3, рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью Combiflash Isco (силикагель, 120 г, Redisep, EtOAc/петролейный эфир, 25:75) с получением кетоэфира В-10Ь (1.9 г) в виде смеси двух диастереомеров. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=2.37 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H2O]-C21H27BrNO5:453.35; найдено 454.0.
Пример В10, стадия с
А
Смесь кетоэфира В-10Ь (3.8 г, 8.36 ммоль), NH4OAc (3.22 г, 41.8 ммоль) и TEA (1.749 мл, 12.55 ммоль) в ксилене (50 мл) нагревали при 130°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры летучие компоненты удаляли. Затем остаток разбавляли DCM, промывали 10% раствором NaHCO3, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью Combiflash Isco (силикагель, 120 г, Redisep, МеОН/CHCl^ 2:95) с получением бромида В-10с (3.4 г) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 10.51/9.45 (br s, 1H), 7.54-6.53 (m, 3H), 5.65-5.57 (m, 1H), 4.60-4.48 (m, 1H), 2.90-2.42 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.01 (s, 9H).
- 177 030623
Пример В10, стадия d
К раствору 2-амино-1-(4-бромофенил)этанона гидрохлорида (10 г, 39.9 ммоль) и ^)-2-((третбутоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутановой кислоты (10.16 г, 43.9 ммоль) в DMF (150 мл) добавляли HATU (16.70 г, 43.9 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (20.91 мл, 120 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду (500 мл) и реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным NH4Cl, 10% NaHCO3, водой и рассолом. Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 60-120, 0.6% МеОН в DCM) с выходом кетоамида B-10d (18 г) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.09 мин. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 7.89-7.82 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 5.57 (br s, 1H), 4.86-4.60 (m, 2H), 3.97 (d, J=9.2, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.03 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C19H28BrN2O4: 428.33; найдено 428.1.
Пример В10, стадия е
Смесь NH4OAc (16.23 г, 211 ммоль) и кетоамида В-Wd (18 г, 42.1 ммоль) в ксилене (125 мл) нагревали при 130°С на протяжении ночи. Летучие компоненты выпаривали. Полученный в результате остаток разбавляли EtOAc, промывали 10% NaHCO3, водой и рассолом. Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель 60-120, 1% МеОН в CHCl3) с выходом бромида В-10е (10.5 г) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-14): Rt=2.09 мин. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 10.23 (br s, 1H), 7.59 (d, J=8.4, 2H), 7.45 (d, J=8.4, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.67 (d, J=9.2, 1H), 4.61 (d, J=9.2, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.03 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C19H27BrN3O2: 408.12; найдено 408.2.
Пример В10, стадия f
Смесь бромида В-10е (3.0 г, 7.35 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (2.99 г, 11.76 ммоль) и KOAc (2.163 г, 22.04 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) продували N2 в течение 10 мин. Затем добавляли PdCl2(dppf) (0.269 г, 0.367 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С на протяжении ночи. Реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю (Celite®) и промывали. Фильтрат концентрировали и полученный в результате остаток разбавляли EtOAc. Органический слой промывали водой, рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали с выходом бороната В-Wf (3.5 г) в виде темно-коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=2.14 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C25H39BN3O4: 456.3; найдено 456.4.
Пример В10, стадии g-1 & g-2
К раствору бромида В-10с (1.7 г, 3.91 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли боронат B-10f (1.782 г, 3.91 ммоль) с последующим добавлением K2CO3 (1.082 г, 7.83 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (0.226 г, 0.196 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 12 ч. Летучие компоненты удаляли и полученный в результате остаток растворяли в EtOAc и промывали водой. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc.
Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрирова- 178 030623
ли. Сырое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ACN/вода/NH4OAc) с получением карбамата B-10g-1 (1.0 г) в виде коричневого твердого вещества. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 93%. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=2.22 мин. *H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.76 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.55-7.54 (m, 3H), 7.39 (br s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.15 (t, J=8.0, 2H), 2.90 (t, J=8.0, 2H), 1.47 (s, 18H), 1.01 (s, 18H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H] C40H53N6O4:681.42; найдено 681.4. Симметричный димер B-10g-2 (600 мг) также выделяли в виде коричневого твердого вещества. ВЭЖХ (условие В-5 и В-6): индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (условие В10): Rt=2.26 мин. 'll ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.51 (br s, 6H), 4.61 (s, 2H), 3.13 (t, J=8.0, 4H), 2.88 (t, J=8.0, 4H), 1.47 (s, 18H), 1.01 (s, 18H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]-
HCl соль амина В-Oh (40 мг) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1, стадия k. ЖХ/МС (условие В-11): Rt=1.44 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.98-7.91 (m, 3H), 7.83-7.76 (m, 3H), 7.70-7.64 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.35-3.20 (не видимый, 2H), 3.09 (br s, 2H), 1.19 (s, 9H) 1.18 (s, 9H). ЖХ/Мс: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C30H39N6:483.32; найдено 483.4.
Пример В10.
TFA соль примера В10 (26.6 мг) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.16 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.89-7.83 (m, 5Н), 7.72-6.99 (m, 3H), 4.94 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 4H), 1.98-1.75 (m, 12H), 1.16 (s, 9H) 1.15 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C44H55F4N6O2: 775.42; найдено 775.4.
Пример В11-13A (TFA соль) получали аналогичным образом из HCl соли амина В-10Ь и соответствующих кислот в соответствии с методикой, описанной для примера В10.
Пример # R Данные ЖХ & ЖХ/МС
В11 ¥ ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (Условие В12): Rt = 2.21 мин, ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H55N6O2: 651.43; найдено 651.9.
В12 ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (Условие В12): Rt = 2.26 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C44H45CI2N6O2: 760.77; найдено 760.5.
В13 CYO О ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (Условие В12): Rt= 1.96 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C44H56N8O4: 761.44; найдено 761.4.
В13А Хх ЖХ (Условие В-2 и В-8): индекс гомогенности > 91%. ЖХ/МС (Условие В17): Rt = 2.48 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М-Н]' C50H65F4N6O4: 889.51; найдено 889.4.
Пример В13В
Пример В13В (TFA соль) получали аналогичным образом из HCl соли амина B-10h и 1-(4,4-дифтор- 179 030623
1-гидроксициклогексил)циклопропанкарбоновой кислоты в соответствии с методикой, описанной для примера В5В. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (условие В-18): Rt=2.33 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.86-7.81 (m, 5Н), 7.71-7.65 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.07-3.02 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 4H), 1.99-1.86 (m, 8H), 1.65-1.54 (m, 4H), 1.16 (s, 9H), 1.15 (s, 9H), 1.09-1.02 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 6H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C50H63F4N6O4: 887.48; найдено 887.4.
Пример В14-16
Бромид В14-16а получали аналогичным образом из дибромида В-10а и ^)-2-((третбутоксикарбонил)амино)-3 -метилбутановой кислоты в соответствии с методикой, описанной для получения бромида В-10с. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=2.05 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C20H27BN3O2: 420.12; найдено 420.2.
Пример В14-16, стадия b
BocHN
Бромид В14-16Ь получали аналогичным образом из 2-амино-1-(4-бромофенил)этанона гидрохлорида и ^)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутановой кислоты в соответствии с методикой, описанной для получения бромида В-10е. ЖХ/МС (условие В-9): Rt=1.62 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C18H25BrN3O2: 394.11; найдено 394.2.
Пример В14-16, стадия с
Боронат В14-16с получали аналогичным образом из бромида В14-16Ь в соответствии с методикой, описанной для получения бороната B-10f. ЖХ/МС (условие В-9): Rt=1.83 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C24H37BN3O4: 442.28; найдено 442.2.
Пример В14-16, стадия d
Карбамат B14-16d получали аналогичным способом, начиная с бромида В14-16а и бороната В1416с в соответствии с методикой, описанной для получения карбамата B-10g. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=2.02 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]-C38H49N6O4: 653.39; найдено 653.4
Пример В14-16.
Пример В14-16 (TFA соль) получали аналогичным способом, начиная с карбамата В14-16d в соответствии с методикой, описанной для получения примера В10-12.
- 180 030623
Пример # R Данные ЖХ & ЖХ/МС
B14 F ЖХ (Условие В-1 и В-2) : индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (Условие В-12): Rt = 1.87 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C42H51F4N6O2: 747.39; найдено 747.7.
B15 ¥ ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие В-12): Rt = 2.34 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ CssHsiNeCh: 623.4; найдено 623.8.
B16 ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (Условие В-12): Rt = 2.09 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C42H41CI2N6O2: 732.71; найдено 732.5.
К раствору карбамата B-10g-1 (400 мг, 0.586 ммоль) в THF (75 мл) добавляли DDQ (266 мг, 1.171 ммоль) в THF (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли EtOAc. Органический слой промывали водой, насыщенным Na2CO3, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ACN/вода/NH4OAc) с получением карбамата В-17а (280 мг) в виде коричневого твердого вещества. ВЭЖХ (условие В-2): индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (условие В-10): R,=2.24 мин. 'H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.47 (m, 1H), 8.28 (d, J=1.2, 1H), 7.96 (dd, J=8.4, 2.0, 1H), 7.88-7.81 (m, 5Н), 7.72 (d, J=8.8, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.90-4.80 (невидимый, 1H), 4.68 (s, 1H), 1.47 (s, 18H), 1.09 (s, 9H), 1.04 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C40H5iN6O4:679.4; найдено 679.4.
Пример В17, стадия b
HCl соль амина В-17Ь (230 мг) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1, стадия k. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=1.49 мин. XH ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.64 (d, J=8.4, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.12-8.01 (m, 7H), 7.87 (d, J=8.8, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.24 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M+H]+ C30H37N6:481.65; найдено 481.3.
Пример В17.
TFA соль примера В17 (64 мг) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 99%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.61 мин. *H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.56 (d, J=8.0, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.14 (dd, J=8.8, 2.0, 1H), 8.10 (d, J=8.8, 1H), 8.02 (d, J=8.8, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.8, 2H), 7.84 (d, J=8.8, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 2.68- 181 030623
2.55 (m, 2H), 2.20-2.02 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 12H), 1.21 (s, 9H), 1.17 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C44H53F4N6O2: 773.41; найдено 773.8.
Пример В18-19
Пример В18-19 (TFA соль) получали из HCl соли амина В-17Ь и соответствующих кислот в соответствии с методикой, описанной для примера В17.
Пример # R Данные ЖХ & ЖХ/МС
В18 ¥ ЖХ (Условие В-1 и В-2) : индекс гомогенности > 99%. ЖХ/МС (Условие В12): Rt = 2.06 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М-Н]' C40H51N6O2: 647.42; найдено 648.0.
В19 ЖХ (Условие В-1 и В-5): индекс гомогенности > 99%. ЖХ/МС (Условие В12): Rt = 2.23 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C44H43CI2N6O2: 758.75; найдено 758.6.
Пример В20-22
Пример В20-22 (TFA соль) получали аналогичным способом, начиная с карбамата В14-160 в соответствии с методикой, описанной для получения примера В17-19.
Пример # R Данные ЖХ & ЖХ/МС
В20 F ЖХ (Условие В-1 и В-2) : индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (Условие В-12): Rt= 1.88 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C42H49F4N6O2: 745.38; найдено 745.8.
В21 ¥ ЖХ (Условие В-1 и В-2) : индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (Условие В-12): Rt = 2.34 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C38H49N6O2: 621.38; найдено 621.5.
В22 ЖХ (Условие В-1 и В-2) : индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (Условие В-12): Rt = 2.09 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C42H39CI2N6O2: 730.7; найдено 730.3.
Пример В23
- 182 030623
Пример В23, стадия а
HCl соль амина В-23а (70 мг) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1, стадия k. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=1.47 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.78 (d, J=8.0, 2H), 7.68 (Ьт s, 2H), 7.67 (d, J=8.0, 2H), 4.59 (s, 1H), 3.37-3.25 (невидимый, 4H), 3.10-3.05 (m, 4H), 1.21 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M+H]+ C32H41N6: 509.33; найдено 509.4.
Пример В23.
Пример В23 (45.7 мг) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1. ВЭЖХ (условие В-1 и В-3): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (условие В-13): Rt=2.13 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.69 (Ьт s, 6H), 4.97-4.80 (невидимый, 2H), 3.28 (t, J=8.0, 4H), 3.05 (t, J=8.4, 4H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 4H), 1.99-1.68 (m, 12H), 1.16 (s, 18H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C46H55F4N6O2: 799.44; найдено 799.4.
Пример В24
Пример В24, стадия а-1 & а-2
Реакционную смесь карбамата B-10g-2 (300 мг, 0.423 ммоль) и DDQ (96 мг, 0.423 ммоль) в THF нагревали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc. Органический слой промывали водой, насыщенным Na2CO3, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ACN/вода/ЫЦ ОАс) с получением свободного основания карбамата В-24а-1 (73 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. ВЭЖХ (условие В-2 и В-7): индекс гомогенности > 94%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.62 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.58 (Ьт s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (dd, J=8.8, 1.6, 1H), 7.79 (d, J=8.8, 2H), 7.75-7.52 (m, 3H), 4.90-4.80 (невидимый, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.19 (t, J=8.0, 2H), 2.92 (t, J=8.0, 2H), 1.47 (s, 18H), 1.09 (s, 9h), 1.03 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C42H53N6O4: 705.42; найдено 705.9. Симметричный димер В-24а-2 (79 мг) также выделяли в виде не совсем белого твердого вещества. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 99%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.23 мин. 1Н ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.52 (Ьт s, 2Н), 8.40 (s, 2Н), 8.10 (dd, J=8.8, 2.0, 2H), 7.87 (d, J=8.8, 2H), 7.75 (d, J=8.8, 2h), 4.90-4.80 (невидимый, 2H), 1.47 (Ьт s, 18H), 1.10 (Ьт s, 18H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C42H51N6O4: 703.41; найдено 703.9.
Пример В24, стадия Ь
HCl соль амина В-24Ь (60 мг) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1, стадия k. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=1.52 мин. 1Н ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.59 (Ьт d, 1Н), 8.36 (Ьт s, 1Н), 8.04 (Ьт d, 1Н), 7.97 (d, J=8.4, 1Н), 7.87-7.79 (m, 4Н), 4.69 (s, 1Н), 4.61 (s, 1Н), 3.52-3.32 (невидимый, 2Н), 3.14 (Ьт s, 2Н), 1.23 (s, 18Н). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C32H39N6: 506.68; найдено 507.4.
- 183 030623
Пример В24.
Пример В24 (51.2 мг) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1. ВЭЖХ (условие В-2): индекс гомогенности > 99%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.14 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34
ppm, 400 МГц): δ 8.55 (d, J=8.8, 1H), 8.43 (d, J=1.2, 1H), 8.12 (dd, J=8.8, 1.6, 1H), 8.08 (d, J=8.8, 1H), 7.857.20 (m, 3H), 7.75 (d, J=8.0, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.92-4.85 (невидимый, 1H), 3.35-3.29 (невидимый, 2H), 3.103.06 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.20-2.11 (m, 4H), 1.98-1.73 (m, 12H), 1.17 (s, 9H), 1.15 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C46H53F4N6O2: 797.95; найдено 798.1.
Пример В25
Пример В25, стадия а
HCl соль амина В-25а (60 мг) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1, стадия k. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=1.61 мин. 'H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.69 (d, J=8.0, 2H), 8.55 (s, 2H), 8.25 (d, J=8.0, 2H), 8.11 (d, J=8.4, 2H), 7.89 (d, J=8.4, 2H), 4.75 (s, 2H), 1.27 (s, 18H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C32H36N6: 505.3; найдено 505.4.
Пример В25.
Пример В25 (53 мг) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1. ВЭЖХ (условие В-1 и В-8): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (условие В-11): Rt=2.09 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34
ppm, 400 МГц): δ 8.60 (d, J=8.8, 2H), 8.58 (d, J=1.6, 2H), 8.29 (dd, J=8.8, 1.6, 2H), 8.15 (d, J=8.8, 2H), 7.86 (d, J=8.8, 2H), 5.14 (s, 2H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 4H), 2.04-1.64 (m, 12H), 1.22 (s, 18H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C46H51F4N6O2: 795.41; найдено 795.7.
Пример В26
К раствору 2,6-дибромоантрацена (1.2 г, 3.57 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли 1этоксивинилтри-н-бутилолово (3.65 мл, 10.71 ммоль) в атмосфере N2. Затем добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (0.251 г, 0.357 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли DCM и 1.5н. HCl. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали DCM. Объединенный органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью Combiflash Isco (силикагель, 12 г, Redisep, 0.5% МеОН в CHCl3) и полученный в результате продукт промывали петролейным эфиром с выходом 1,1'-(антрацен-2,6диил)диэтанона (600 мг) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 8.67 (s, 2H), 8.61 (s, 2H), 8.44-8.04 (m, 4H), 2.78 (s, 6H).
Пример В26, стадия b
о
о
К раствору 1,1'-(антрацен-2,6-диил)диэтанона (500 мг, 1.906 ммоль) в 1,4-диоксане добавляли Br2 (0.187 мл, 3.62 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем в реакционную смесь добавляли воду и экстрагировали DCM. Объединенный органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением с выходом дибромида В-26Ь (800 мг) в виде желтого твердого вещества.
- 184 030623
Пример В26, стадия с-1 & с-2
К раствору дибромида B-26b (700 мг, 1.666 ммоль) и (Б)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,3диметилбутановой кислоты (848 мг, 3.67 ммоль) в ACN (25 мл) добавляли DIPEA (1.164 мл, 6.67 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем в реакционную смесь добавляли воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали 10% NaHCO3 и рассолом. Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью Combiflash Isco (силикагель, 24 г, Redisep, 22% EtOAc в петролейном эфире) с выходом смеси дикетоэфира В-26с-1 (53%) & монокетоэфира В-26с-2 (20%) (650 мг). В-26с-1: ЖХ/МС (условие В-10): Rt=2.55 мин. ЖХ/МС: Аналитически рассчитано для [M-H]- C40H51N2O10: 719.36; найдено: 719.2. В-26с-2: Rt=2.31 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C29H32NO6: 490.23; найдено: 490.2.
Пример В26, стадия d-1 & d-2
Реакционную смесь дикетоэфир В-26с-1 & монокетоэфира В-26с-2 (650 мг, 0.902 ммоль) и NH4OAC (1.39 г, 18.03 ммоль) в ксилене нагревали при 130°С в течение 18 ч. Затем летучие компоненты удаляли. Остаток растворяли в DCM и промывали водой. Водный слой экстрагировали DCM. Объединенный органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ACN/вода/NH4OAc) с выходом карбамата B26d-1 (100 мг) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=2.29 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.44 (s, 2H), 8.32 (br s, 2H) 8.05 (d, J=8.8, 2H), 7.83 (d, J=8, 2H), 7.53 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 1.48 (s, 18H), 1.04 (s, 18H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C40H51N6O4: 679.41; найдено: 679.4. Карбамат B26d-2 (54 мг) также выделяли в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-13): Rt=2.13 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.82 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.13 (d, J=8.8, 1H), 8.09 (d, J=9.2, 1H), 7.98 (dd, J=8.8, 1.6, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.59 (br s, 1H), 4.70 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.04 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C29H34N3O3: 472.25; найдено: 472.2.
Пример В26, стадия е
HCl соль амина В-26е (100 мг) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1, стадия k. ЖХ/МС (условие В-13): Rt=1.85 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.60 (s, 4H), 8.19 (d, J=8.8, 2H), 8.03 (s, 2H), 7.95 (dd, J=8.8, 1.6, 2H), 4.58 (s, 2H), 1.23 (s, 18H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C30H37N6: 481.3; найдено: 481.2.
- 185 030623
Пример В26.
Пример В26 (32 мг) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1. ВЭЖХ (условие В-6 и В-8): индекс гомогенности > 93%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.71 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34
ppm, 400 МГц): δ 8.64 (s, 2H), 8.50 (d, J=0.4, 2H), 8.24 (d, J=9.2, 2H), 8.03 (s, 2H), 7.86 (dd, J=9.03, 1.6, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.21-2.07 (m, 4H), 2.02-1.71 (m, 12H), 1.17 (s, 18H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M+H]+ C44H53F4N6O2: 773.41; найдено: 773.5.
Пример В27
Пример В27 (TFA соль) получали аналогичным образом из HCl соли амина В-26е и триметилуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной для примера В26. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 92%. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=2.18 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C40H51N6O2:647.42; найдено: 647.4.
Пример В28
Пример В28, стадия а
HCl соль амина В-28а (60 мг) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1, стадия k. ЖХ/МС (условие В-13): Rt=1.93 мин. 1H ЯМР (D2O, δ 4.79 ppm, 400 МГц): δ 7.73-7.34 (m, 7 Н), 7.18-7.15 (m, 2H), 4.90-4.40 (невидимый, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C24H26N3O: 372.2; найдено: 372.2.
Пример В28.
Пример В28 (36 мг) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 99%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=3.22 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.85 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.8, 1H), 8.15 (d, J=8.8, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (dd, J=8.8, 1.6, 1H), 7.84 (dd, J=8.8, 2.0, 1H), 4.99 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.68-2.56 (m, 1H), 2.21-2.04 (m, 2H), 1.99-1.69 (m, 6H), 1.18 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C31H34F2N3O2: 518.25; найдено: 518.1.
Пример В29-31
Пример В29-31 (TFA соль) получали аналогичным способом, начиная с дибромида В-26Ь и (S)-2((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутановой кислоты в соответствии с методикой, описанной для получения примера В26.
- 186 030623
Пример # R Данные ЖХ & ЖХ/МС
В29 ФУ F ЖХ (Условие В-1 и В-2)', индекс гомогенности > 94%. ЖХ/МС (Условие В12): Rt= 1.91 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C42H49F4N6O2: 745.38; найдено: 745.8.
ВЗО ¥ ЖХ (Условие В-1 и В-8): индекс гомогенности > 94%. ЖХ/МС (Условие ΒΙΟ): Rt = 1.96 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М-Н]' C38H47N6O2: 619.38; найдено: 619.4.
В31 ФУ ЖХ (Условие В-1 и В-8): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (Условие ΒΙΟ): Rt = 2.22 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М-Н]' C42H37CI2N6O2: 727.24; найдено: 727.2.
Пример В32
Пример В32, стадия а
HATU (16.25 г, 42.7 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 4-иодобензол-1,2-диамина (10 г, 42.7 ммоль), ^)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутановой кислоты (9.88 г, 42.7 ммоль) и DIPEA (14.93 мл, 85 ммоль) в DMF (120 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и EtOAc. Органический слой промывали водой, 10% раствором NaHCO3, рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали с выходом ^)-трет-бутил (1-((2-амино-5-иодофенил)амино)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)карбамата (20 г).
ЖХ/МС (условие В-10): Rt=1.94 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C17H27IN3O3: 448.10; найдено 448.2.
АсОН (150 мл) добавляли в эту смесь сырого карбамата (20 г, 44.7 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 12 ч. Летучие компоненты удаляли, полученный в результате остаток растворяли в EtOAc и нейтрализовали 10% NaOH. Органический слой отделяли и промывали водой, рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель 60-120, 15% EtOAc в петролейном эфире) с выходом иодида В-32а (16 г) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=1.97 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.91 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.4, 1.6, 1H), 7.37 (d, J=8.4, 1H), 4.69 (Ъг s, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.03 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C17H25IN3O2: 430.09; найдено 430.0.
Пример В32, стадия Ъ-1 & Ъ-2 & Ъ-3
К раствору иодида В-32а (2 г, 4.66 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 1,4-бис-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензол (3.08 г, 9.32 ммоль) и реакционную смесь продували N2 в течение 10
- 187 030623
мин. Затем добавляли K2CO3 (2.58 г, 18.64 ммоль) с последующим добавлением Pd(Ph3P)4 (0.538 г, 0.466 ммоль) и реакционную смесь продували N2 в течение дополнительных 10 мин. Затем реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 2 ч в условиях микроволн. Летучие компоненты удаляли и полученный в результате остаток растворяли в EtOAc. Органический слой промывали водой, и водный слой обратно экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ACN/вода/NH4OAc) с получением карбамата В32Ь-1 (325 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.19 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.85 (s, 2H), 7.79 (s, 4H), 7.69-7.60 (m, 4H), 4.76 (br s, 2H), 1.47 (br s, 18H), 1.07 (s, 18H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C40H51N6O4: 680.88; найдено 679.8. Бороновый сложный эфир В32Ь-2 и бороновую кислоту В32Ь-3 (500 мг) также выделяли в виде смеси. В32Ь-2: ЖХ/МС (условие В-10): Rt=2.25 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C29H41BN3O4: 506.31; найдено 506.4; B32b-3: Rt=1.66 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C23H31BN3O4: 424.23; найдено 424.2.
Пример В32, стадия с
HCl соль амина В-32с (225 мг) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1, стадия k. ЖХ/МС (условие В-10): R,=1.44 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.12 (s, 2H), 7.94 (s, 4H), 7.89 (s, 4H), 4.78 (s, 2H), 1.25 (s, 18H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C30H37N6: 481.3; найдено 481.4.
Пример В32.
Пример В32 (53.9 мг) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.10 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.35-8.20 (m, 2H), 7.93 (dd, J=8.4, 1.6, 2H), 7.88 (br s, 4H), 7.86 (d, J=8.4, 2H), 4.99 (s, 2H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.19-2.06 (m, 4H), 2.02-1.63 (m, 12H), 1.20(s, 18H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]-C44H51F4N6O2: 771.41; найдено 771.9.
Пример B33-34
Пример B33-34 (TFA соль) получали аналогичным способом, начиная с амин В-32с и соответствующих кислот в соответствии с методикой, описанной для примера В32.
Пример # R Данные ЖХ & ЖХ/МС
взз ¥ ЖХ (Условие В-1 и В-8): индекс гомогенности > 94%. ЖХ/МС (Условие В-12): Rt = 2.12 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М-Н]' C40H51N6O2: 647.42; найдено: 647.8.
В34 хг ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (Условие В-12): Rt = 2.29 мин.
ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М-Н]' C44H41CI2N6O2: 756.75; найдено: 756.7.
Пример В35-37
- 188 030623
Пример В35-37, стадия а
Иодид В35-37а получали аналогичным способом, начиная с 4-иодобензол-1,2-диамина и (S)-2((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутановой кислоты в соответствии с методикой, описанной для иодида В-32а.
Пример В35-37, стадия b
К перемешанному раствору В35-37а (1 г, 2.408 ммоль) и 1,4-бис-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензола (0.397 г, 1.204 ммоль) в толуоле/EtOH/^O (15 мл, 1:1:1) добавляли Cs2CO3 (3.14 г, 9.63 ммоль) в атмосфере N2. Затем добавляли PdCl2(dppf)-DCM аддукт (0.197 г, 0.241 ммоль) и полученную в результате смесь нагревали при 105°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество отфильтровывали и твердое вещество очищали с помощью обращеннофазовой ВЭЖХ (ACN/вода/NH4OAc) с получением карбамата В35-37Ь (80 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.81 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C38H49N6O4: 653.27; найдено 653.4.
Пример В35-37.
Пример В35-37 (TFA соль) получали аналогичным способом, начиная с карбамата В35-37Ь и соответствующих кислот в соответствии с методикой, описанной для примера В32.
Пример # R Данные ЖХ & ЖХ/МС
В35 Уч F ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (Условие В-13): Rt = 2.02 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C42H49F4N6O2: 745.38; найдено: 745.4.
В36 ¥ ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 99%. ЖХ/МС (Условие В-13): Rt = 2.01 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C38H49N6O2: 621.38; найдено: 621.4.
В37 чу ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 99%. ЖХ/МС (Условие В-10): Rt = 2.11 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C42H39CI2N6O2: 730.7; найдено: 730.2.
Пример В38
Пример В38, стадия а
К раствору иодида В32а (1 г, 2.329 ммоль) и Pd(TPP)4 (0.269 г, 0.233 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли бис-(триметилстаннил)ацетилен (0.410 г, 1.165 ммоль) в атмосфере N2, и реакционную смесь нагре- 189 030623
вали при 90°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю (Celite®) и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc, промывали водой и рассолом. Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью Combiflash Isco (силикагель, 40 г, 3% МеОН в CHCl3) с выходом карбамата В38а (320 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХ (условие В-2 и В-8): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.40 мин. 1H ЯМР (DMSO-d6, δ 2.50 ppm, 400 МГц): δ 12.38/12.34 (s, 2H), 7.61/7.52 (d, J=8.4, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.03 (d, J=9.6, 2H), 4.68 (d, J=8.8, 2H), 1.39 (s, 18H), 0.96 (s, 18H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C36H49N6O4: 629.37; найдено 629.3.
Пример В38, стадия b
А
н
А
HCl соль амина В-38Ь (230 мг) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1, стадия k. 'H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.91 (s, 2H), 7.74 (d, J=8.4, 2H), 7.61 (dd, J=8.4, 1.1, 2H), 4.57 (s, 2H), 1.18 (s, 18H).
Пример В38.
Пример В38 (72 мг) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1. ЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 99%. ЖХ/МС (условие В-13): Rt=2.03 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.94 (s, 2H), 7.77 (d, J=8.8, 2H), 7.72 (dd, J=8.8, 1.2, 2H), 4.97 (s, 2H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.18-2.03 (m, 4H), 1.97-1.67 (m, 12H), 1.16 (s, 18H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H49F4N6O2: 721.38; найдено 721.4.
Пример В39-41В
Пример В39-41В (TFA соль) получали аналогичным способом, начиная с иодида В-38Ь и соответствующих кислот в соответствии с методикой, описанной для примера В38.
- 190 030623
Пример # R Данные ЖХ & ЖХ/МС
В39 ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (Условие В-12): Rt = 3.62 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М-Н]' C36H47N6O2: 595.38; найдено 595.5.
В40 ТУ ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (Условие В-13): Rt = 2.14 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H39CI2N6O2: 706.67; найдено 706.2.
В41 Y О ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие В-12): Rt= 1.97 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H46F4N8O4: 779.36; найдено 779.4.
В41А То; ЖХ (Условие В-1 и В-5): индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (Условие В-17): Rt = 2.39 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М-Н]' C46H59F4N6O4: 835.46; найдено 835.4.
В41В То ВЭЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (Условие В-13): Rt = 2.11 мин. ЖХ/МС: аналитически
рассчитано для [М-Н]' C46H55F4N6O4: 831.43; найдено 831.2
Пример В42-44
Пример В42-44 (TFA соль) получали аналогичным способом, начиная с иодида В35-37а и бис(триметилстаннил)ацетилена в соответствии с методикой, описанной для примера В38-40.
Пример # R Данные ЖХ & ЖХ/МС
В42 ТУ F ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 99%. ЖХ/МС (Условие В-12): Rt = 2.40 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М-Н]' C38H43F4N6O2: 691.35; найдено 691.5.
В43 ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 99%. ЖХ/МС (Условие В-12): Rt = 1.96 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М-Н]' C34H43N6O2: 567.35; найдено 567.8.
В44 ТУ ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 99%. ЖХ/МС (Условие В-12): Rt = 2.11 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C38H35CI2N6O2: 678.62; найдено 678.1.
- 191 030623
Пример В45-46, пример В45
Пример В46
Пример В45-46, стадия а
К раствору иодида В-32а (2 г, 4.66 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли DIPEA (5.70 мл, 32.6 ммоль) с последующим добавлением триметилсилилацетилена (6.54 мл, 46.6 ммоль), CuI (0.444 г, 2.329 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (1.177 г, 1.677 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и нагревали при 90°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю (Celite®). Фильтрат разбавляли EtOAc, промывали водой, насыщенным NH4Cl и рассолом. Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью Combiflash Isco (силикагель, 12 г, Redisep, 3% МеОН в CHCl3) с выходом триметилсилилалкина В45-46а (860 мг) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=2.26 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C22H34N3O2Si: 400.23; найдено 400.2.
Пример В45-46, стадия b
К раствору триметилсилилалкина В45-46а (944 мг, 2.312 ммоль) и бромида В-10е (840 мг, 2.102 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли TEA (0.879 мл, 6.31 ммоль), CuI (40.0 мг, 0.210 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (148 мг, 0.210 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С. Затем добавляли TBAF (1 M в THF) (2.102 мл, 2.102 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 14 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю (Celite®) и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc и промывали водой, насыщенным NH4Cl и рассолом. Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью Combiflash Isco (силикагель, 24 г, Redisep, 3% МеО11/CI ICl3) с выходом смеси карбамата В-45Ь и В-46Ь (70:30 соответственно).
Пример В45-46, стадия с
- 192 030623
HCl соль амина В-45с и В-46с получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1, стадия k.
Пример В45-46.
Примеры В45 и В46 получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1 и разделяли с помощью препаративной ВЭЖХ. Пример В45: ЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (условие 15): R=2.15 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.92 (s, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.76-7.70 (m, 3H), 7.68/7.65 (d, J=1.6, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.93 (s, 1h), 2.65-2.56 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 4H), 1.96-1.68 (m, 12H), 1.15 (s, 9H) 1.14 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C42H5iF4N6O2: 747.39; найдено 747.4. Пример В46: ЖХ (условие В-1 и В-5): индекс гомогенности > 91%. ЖХ/МС (условие В-13): Rt=2.13 мин. 1HЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.91 (s, 2H), 7.73 (d, J=8.4, 2H), 7.64 (dd, J=8.4, 1.2, 2H), 4.97 (s, 2H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 4H), 1.99-1.65 (m, 12H), 1.15 (s, 18H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C42H47F4N6O2: 743.38; найдено 743.4.
Пример В47-50
Пример В49-50.
Пример В47-50 (TFA соль) получали аналогичным способом, начиная со смеси амина В-45с и амина В-46с в соответствии с методикой, описанной для примера В45-46.
Пример # R Данные ЖХ & ЖХ/МС
В47 ¥ ЖХ (Условие В-1 и В-2) : индекс гомогенности > 94%. ЖХ/МС (Условие 15): Rt= 2.13 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C38H51N6O2: 623.40; найдено 623.4.
В48 ТУ ЖХ (Условие В-1 и В-2) : индекс гомогенности > 91%. ЖХ/МС (Условие 15): Rt= 2.22 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C42H41CI2N6O2: 732.71; найдено 732.2.
Пример В48А
Пример В48А (TFA соль) получали аналогичным способом, начиная с чистого амина В-45с и соответствующей кислоты, в соответствии с методикой, описанной для примера В45-46. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (условие В-15): Rt=2.25 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.4, 2H), 7.72 (d, J=8.4, 2H), 7.71 (d, J=8.8, 1H), 7.64 (d, J=8.8, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 2.28-2.05 (m, 4H), 1.97-1.60 (m, 12H), 1.29 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.14 (s, 18H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C48H61F4N6O4: 861.48; найдено 861.4.
Пример В48В
Пример В48В (TFA соль) получали аналогичным способом, начиная с чистого амина В-45с и соот- 193 030623
ветствующей кислоты, в соответствии с методикой, описанной для примера В5В. (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (условие В-18): Rt=2.12 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C48H57F4N6O4: 857.45; найдено 857.2._
Пример # R Данные ЖХ & ЖХ/МС
В49 ¥ ЖХ (Условие В-1 и В-2/, индекс гомогенности >91%. ЖХ/МС (Условие В13)·. Rt= 2.14 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М-Н]' C38H47N6O2: 619.38; найдено 619.4.
В50 А” ЖХ (Условие 5 и 6)\ индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие В-13)·. Rt= 2.25 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [ΜΗ]' C42H37CI2N6O2: 728.7; найдено 728.2.
Пример В51
Пример В51, стадия а
К перемешанному раствору иодида В35-37а (500 мг, 1.29 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIPEA (2.94 мл, 16.86 ммоль) и CuI (0.092 г, 0.482 ммоль) в атмосфере N2. Затем добавляли триметилсилилацетилен (1.689 мл, 12.04 ммоль) с последующим добавлением Pd(PPh3)2Cl2 (0.5 г, 0.71 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Затем реакцию разбавляли EtOAc и промывали насыщенным NH4Cl, рассолом. Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью Combiflash Isco (силикагель, 24 г, Redisep, 30% EtOAc/петролейный эфир) с получением триметилсилилалкина В-51а (0.7 г) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В10): Rt=2.12 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C21H32N3O2Si: 386.22; найдено 386.2.
Пример В51, стадия b-1& b-2
К перемешанному раствору триметилсилилалкина В-51а (0.7 г, 1.815 ммоль) и бромида В14-16Ь (0.716 г, 1.815 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли TEA (0.759 мл, 5.45 ммоль) с последующим добавлением CuI (0.035 г, 0.182 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (0.127 г, 0.182 ммоль) в атмосфере N2. Медленно добавляли TBAF (1 Mb THF) (0.475 г, 1.815 ммоль) при 70°С и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. Затем реакцию разбавляли EtOAc и промывали насыщенным NH4Cl, рассолом. Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью обращеннофазовой ВЭЖХ (ACN/вода/NH4OAc) с получением карбамата В51Ь-1 (0.17 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.17 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C36H47N6O4:627.36; найдено 627.3. Карбамат В51Ь-2 (50 мг, 0.083 ммоль) также выделяли в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.15 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C36H45N6O4:625.34; найдено 625.3.
- 194 030623
Пример В51.
Пример В51 (TFA соль) получали аналогичным способом, начиная с карбамата В51Ъ-1 в соответствии с методикой, описанной для примера В45-46. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 99%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.04 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H47F4N6O2:719.36; найдено 719.3.
Пример В52
Пример В52 (TFA соль) получали аналогичным способом, начиная с карбамата В51Ъ-2 в соответствии с методикой, описанной для примера В45-46. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (условие В-14): Rt=2.17 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H] C40H43F4N6O2:715.35; найдено 715.2.
Пример В53
Пример В53, стадия а
К раствору бромида B-1d (2.0 г, 4.36 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли бис(пинаколато)диборон (1.773 г, 6.98 ммоль) и KOAc (1.285 г, 13.09 ммоль), с последующим добавлением PdCl2(dppf) (0.160 г, 0.218 ммоль) в атмосфере N2, и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 3 ч в условиях микроволн. Летучие компоненты удаляли и полученный в результате остаток растворяли в EtOAc и промывали водой. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток промывали 5% EtOAc/петролейным эфиром с получением бороната В-53а (2.2 г) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=2.39 мин. Аналитически рассчитано для [М+Н]+ C29H4iBN3O4: 506.31; найдено 506.4.
Пример В53, стадия b
К раствору иодида В-32а (1 г, 2.329 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли боронат В-53а (1.177 г, 2.329 ммоль) и K2CO3 (0.966 г, 6.99 ммоль), с последующим добавлением Pd(Ph3P)4 (0.135 г, 0.116 ммоль) в атмосфере N2, и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 14 ч. Летучие компоненты удаляли и полученный в результате остаток растворяли в EtOAc и промывали водой. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ACN/вода/NH4OAc) с оплучением карбамата В-53Ъ (170 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.21 мин. X ЯМР
(MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.21 (br s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 8.02-7.83 (m, 5Н), 7.74-7.46 (m, 3H), 4.76 (s, 1H), 4.68 (s, 1h), 1.47 (s, 18H), 1.07 (s, 9H), 1.03 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]-
- 195 030623
HCl соль амина В-53с получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1, стадия k. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=1.56 мин. 'H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.52 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19-8.13 (m, 4H), 8.02-7.88 (m, 4H), 4.78 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 1.26 (s, 9H) 1.24 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C30H35N6: 479.3; найдено 479.2.
Пример В53.
Пример В53 получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1. ВЭЖХ (условие B-1): индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=2.02 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.34 (br s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.16 (d, J=8.8, 1H), 8.13 (d, J=8.8, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.01-7.97 (m, 3H), 7.91-7.86 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 2.64-2.57 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 4H), 1.99-1.70 (m, 12H), 1.20 (s, 9H), 1.18 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C44H51F4N6O2: 771.41; найдено 771.4.
Пример В54
Пример В54 (TFA соль) получали аналогичным способом, начиная с HCl соли амина В-53с и триметилуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной для примера В53. ВЭЖХ (условие В-1): индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=2.08 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C40H51N6O2: 647.42; найдено 647.4.
Пример В55
Пример В55 (TFA соль) получали аналогичным способом, начиная с бромида В7-9а и иодида В3537а, в соответствии с методикой, описанной для примера В53. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.02 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C42H49F4N6O2: 745.38; найдено 745.2.
Пример В56
Пример В56, стадия а
К раствору бромида В-10е (285 мг, 0.698 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли бороновый сложный эфир В32Ь-2 & 32b-3 (353 мг, 0.698 ммоль) и K2CO3 (193 мг, 1.396 ммоль), с последующим добавлением Pd(Ph3P)4 (40.3 мг, 0.035 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 14 ч. Летучие компоненты удаляли, полученный в результате остаток растворяли в EtOAc и промывали водой. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ACN/вода/NH4OAc) с получением карбамата В-56а (245 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (условие В10): Rt=2.18 мин. ’H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.87-7.72 (m, 9H) 7.69-7.58 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 1.47 (br s, 18H), 1.07 (s, 9H) 1.01 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]-C42H53N6O4: 705.42; найдено 705.4.
- 196 030623
Пример В56, стадия с
HCl соль амина В-56Ь получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1, стадия k. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=1.62 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.10 (s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 8.01 (d, J=8.4, 2H), 7.91 (d, J=8.4, 2H), 7.87-7.82 (m, 6H), 4.74 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 1.24 (s, 9H), 1.23 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C32H37N6: 505.32; найдено 505.3.
Пример В56.
Пример В56 получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1. ВЭЖХ (условие В-1 и
В-2): индекс гомогенности > 99%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.19 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.00 (s, 1H), 7.92-7.82 (m, 11H), 5.00 (s, 1H), 4.94 (s, 1Н), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.19-2.04 (m, 4H), 2.001.65 (m, 12H), 1.19 (s, 9H), 1.16 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C46H55F4N6O2: 799.42; найдено 799.4.
Пример В57
Пример В57, стадия а
К раствору бороната B-10f (2 г, 4.39 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 2,5-дибромотиофен (1.063 г, 4.39 ммоль) и K2CO3 (1.821 г, 13.18 ммоль), с последующим добавлением Pd(Ph3P)4 (0.254 г, 0.220 ммоль) в атмосфере N2, и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 14 ч. Летучие компоненты удаляли, полученный в результате остаток растворяли в EtOAc и промывали водой. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью Combiflash Isco (силикагель, 24 г, Redisep, EtOAc/петролейный эфир, 25:75) с получением карбамата В-57а (750 мг) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=2.33 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 1.191.62 (m, 2H), 7.61 (d, J=8.4, 2H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.22 (d, J=4.0, 1H), 7.12 (d, J=4.0, 1H),4.64 (s, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.00 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C23H29BrN3O2S: 491.46; найдено 492.2.
Пример В57, стадия b-1 & b-2
В57 b-1 В57 b-2
К раствору карбамата В-57а (600 мг, 1.223 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли бис(пинаколато)диборон (652 мг, 2.57 ммоль) и K2CO3 (516 мг, 5.26 ммоль), с последующим добавлением Pd(Ph3P)4 (70.7 мг, 0.061 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 12 ч в условиях микроволн. Летучие компоненты удаляли, полученный в результате остаток растворяли в EtOAc и промывали водой. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток промывали 5% EtOAc/петролейный эфир с получением смеси бороната сложного эфира В57Ь-1 (21%) и бороновой кислоты В57Ь-2 (840 мг). В57Ь-1: ЖХ/МС (условие В-10): Rt=2.32 мин. Аналитически рассчитано для [М+Н]+ C29H41BN3O4S: 538.28; найдено 538.3. B57b-2: Rt=1.67 мин. Аналитически рассчитано для [М+Н]+ C23H31BN3O4S: 456.21; найдено 456.2.
Пример В57, стадия с
К раствору смеси бороната сложного эфира В57Ь-1 и бороновой кислоты В57Ь-2 (850 мг, 1.581
- 197 030623
ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли иодид B-1i (600 мг, 1.581 ммоль) и K2CO3 (437 мг, 3.16 ммоль) с последующим добавлением Pd(Ph3P)4 (91 мг, 0.079 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 14 ч. Затем летучие компоненты удаляли, полученный в результате остаток растворяли в EtOAc и промывали водой. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ACN/вода/NH4OAc) с получением В57с (120 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.22 мин. 1Н ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.75-7.71 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.4, 2H), 7.39 (br s, 1H), 7.37 (d, J=3.6, 1H), 7.9 (br s, 1H), 7.7 (d, J=3.6, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 1.47 (s, 18H), 1.01 (s, 9H), 1.00 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C36H51N6O4S: 663.36; найдено 663.2.
Пример В57, стадия d
HCl соль амина B-57d получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1, стадия k. ЖХ/МС (условие В-10): R=1.50 мин. 1Н ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.04 (br s, 1H), 7.93 (d, J=8.0, 2H), 7.83 (d, J=8.0, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 1.21 (s, 9H), 1.17 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C26H35N6S: 463.26; найдено 463.2.
Пример В57.
Пример В57 получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 99%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.12 мин. 1H ЯМР (DMSO-d6, δ 2.50 ppm, 400 МГц): δ 14.40 (m, 2H), 8.32 (br s, 1H), 8.19-8.02 (m, 2H), 7.85-7.77 (m, 4H), 7.60 (br s, 2H), 7.38 (br s, 1H), 4.91-4.82 (m, 2H), 2.60-2.45 (невидимый, 2 H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.95-1.67 (m, 8H), 1.61-1.49 (m, 4H), 1.02 (s, 9H), 0.97 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H51F4N6O2S: 755.37; найдено 755.4.
Пример В58
Пример В58, стадия а
К раствору бороната B-10f (2 г, 4.39 ммоль), иодида В-32а (1.885 г, 4.39 ммоль) и K2CO3 (1.821 г, 13.18 ммоль) в МеОН (25 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (0.254 г, 0.220 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревали при 80°С на протяжении ночи. Реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю (Celite®) и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали, и остаток повторно растворяли в EtOAc, промывали водой и рассолом. Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью Combiflash Isco (силикагель, 40 г, 2.5% MeOH/CHCl3) и обращенофазовой ВЭЖХ (ACN/вода/NH4OAc) с выходом карбамата В-58а (225 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.20 мин. 'и ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.81 (s, 1Н), 7.79 (d, J=8.4, 2H), 7.72 (d, J=8.4, 2H), 7.64 (d, J=8.4, 1H), 7.58 (dd, J=8.4, 1.2, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.75 (s, 1h), 4.67 (s, 1H), 1.47 (br s, 18H), 1.07 (s, 9H), 1.02 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C36H51N6O4: 631.39; найдено 631.4.
Пример В58, стадия b
HCl соль амина В-58Ь получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1, стадия k. ЖХ/МС (условие В-13): Rt=1.81 мин. 1Н ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.07 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.0, 2H), 7.89 (d, J=8.0, 2H), 7.83 (d, J=8.4, 1H), 7.78 (d, J=8.4, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 1.23
- 198 030623
(s, 9H), 1.21 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C26H35N6: 431.28; найдено 431.2.
Пример В58.
Пример В58 получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (условие В-14): Rt=2.04 мин. 1Н ЯМР (DMSO-d6, δ 2.50 ppm, 400 МГц): δ 7.23 (s, 1H), 7.13-7.04 (m, 7H), 4.21 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.38-1.22 (m, 4H), 1.19-0.86 (m, 12H), 0.38 (s, 9H), 0.35 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H51F4N6O2: 723.39; найдено 723.4.
Пример В58А
Пример В58А (TFA соль) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (условие В-17): Rt=2.40 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M+H]+ C46H63F4N6O4: 839.48; найдено 839.4.
Пример В58В
Пример В В58В (TFA соль) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В5В. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (условие В-18): Rt=2.06 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C46H57F4N6O4: 833.45; найдено 833.2.
Пример В59
Пример В59, стадия а
К раствору иодида B-1i (1 г, 2.64 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли DIPEA (3.22 мл, 18.46 ммоль) с последующим добавлением триметилсилилацетилена (3.70 мл, 26.4 ммоль), CuI (0.100 г, 0.527 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (0.555 г, 0.791 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и нагревали при 90°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли EtOAc и фильтровали через диатомитовую землю (Celite®). Фильтрат промывали водой, насыщенным NH4Cl и рассолом. Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью Combiflash Isco (силикагель, 40 г, Redisep, 20% EtOAc в петролейном эфире) с выходом триметилсилилалкина В-59а (720 мг) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-13): Rt=2.16 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.23 (br s, 1H), 4.52 (s, 1H), 1.44 (s, 9H) 0.94 (s, 9H) 0.23 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C18H32N3O2Si: 350.22; найдено 350.2.
Пример В59, стадия b
Раствор триметилсилилалкина В-59а (660 мг, 1.888 ммоль) и 2,5-дииодобензол-1,4-диола (342 мг, 0.944 ммоль) в DMF (20 мл) продували N2 в течение 5 мин. Затем добавляли TEA (0.790 мл, 5.66 ммоль), CuI (36.0 мг, 0.189 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (133 мг, 0.189 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 70°С с последующим добавлением TBAF (1 М в THF) (1.888 мл, 1.888 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 70°С на протяжении ночи. Растворители удаляли. Остаток растворяли в EtOAc и фильтровали через диатомитовую землю (Celite®). Фильтрат промывали водой, 10% NaHCO3 и рассолом. Органиче- 199 030623
ский слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью Combiflash Isco (силикагель, 24 г, Redisep, 2% МеОН/CHCls) и обращенно-фазовой ВЭЖХ (ACN/вода/NH4OAc) с выходом карбамата В-59Ь (190 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. ВЭЖХ (условие В-7): индекс гомогенности > 92%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.18 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.62 (s, 2H), 7.49 (s, 2H), 7.05 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 1.47 (s, 18H), 1.01 (s, 18H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C36H49N6O6: 661.36; найдено 661.3.
Пример В59, стадия с
HCl соль амина В-59с получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1, стадия k. ЖХ/МС (условие В-14): Rt=1.98 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.96 (s, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.39 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 1.19 (s, 18H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C26H33N6O2: 461.26; найдено 461.4.
Пример В59.
Пример В59 получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 92%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.07 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.92 (s, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.38 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 4H), 1.97-1.70 (m, 12H), 1.13 (s, 18H). Жх/мС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H49F4N6O:4 753.37; найдено 753.3.
Пример В60
Пример В60, стадия а
xU
Н 7
Ά = ГЛ = А',<нвм
bochn^An \—/ An
ξ н
•Ф
К перемешанному раствору триметилсилилалкина В-59а (0.5 г, 1.430 ммоль) и 1,4-дииодобензола (0.236 г, 0.715 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли TEA (0.598 мл, 4.29 ммоль) и CuI (0.027 г, 0.143 ммоль). Реакционную смесь продували N2 в течение 30 мин и добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (0.100 г, 0.143 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до 70°С с последующим добавлением TBAF (1 M в THF) (0.374 г, 1.430 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. Остаток разбавляли EtOAc и фильтровали через диатомитовую землю (Celite®). Фильтрат промывали водой, насыщенным NH4Cl и рассолом. Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ACN/вода/NH4OAc) с получением карбамата В-60а (0.12 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=2.06 мин. ’H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.50 (s, 4H), 7.35 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 1.46 (br s, 18H), 0.97 (s, 18H). Жх/мС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C36H49N6O4: 629.8; найдено 630.5.
Пример В60, стадия b
А
Н Т
η2ν / W V N
Ξ Н
HCl соль амина В-60Ь (получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1, стадия k. ЖХ/МС (условие В-10): Rt=1.47 мин. ’H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.74 (s, 2H), 7.59 (br s, 4H), 4.43 (s, 2H), 1.12 (s, 18H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C26H33N6:429.27; найдено 429.3.
Пример В60.
Пример В60 получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.09 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.69 (s, 2H), 7.62 (br s, 4H), 4.81 (s, 2H), 2.61-2.52 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 4H), 1.95-1.70 (m, 12H), 1.09 (s, 18H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H49F4N6O2; 721.38; найдено 721.3.
Пример В61
- 200 030623
Пример В61, стадия а
К раствору бромида В-10е (1.5 г, 3.67 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли CuI (0.140 г, 0.735 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (4.49 мл, 25.7 ммоль). Реакционную смесь продували N2 в течение 20 мин. Затем добавляли триметилсилилацетилен (5.15 мл, 36.7 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(TPP)2 (770 мг, 1.09 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 12 ч. Реакцию разбавляли EtOAc и промывали насыщенным NH4Cl и рассолом. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 60-120, 20% EtOAc/петролейный эфир) с получением триметилсилилалкина В-61а (0.7 г) в виде
желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-14): Rt=2.25 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.67 (d, J=8.4, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H), 4.63 (s, 1H), 1.45 (s, 9H) 0.98 (s, 9H) 0.25 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]-C24H34N3O2Si: 424.25; найдено 424.2.
Пример В61, стадия b
К раствору 5-бромо-2-иодофенола (0.48 г, 1.64 ммоль) и триметилсилилалкина В-61а (0.7 г, 1.64 ммоль) в изопропилацетате (10 мл) добавляли Pd(OAc)2 (7.63 мг, 0.03 ммоль) и ТРР (0.029 г, 0.060 ммоль) с последующим добавлением CuI (1.24 мг, 0.060 ммоль). Реакционную смесь продували N2 в течение 20 мин и затем добавляли DIPEA (1.51 мл, 8.2 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до 60°С с последующим добавлением TBAF (1 M в THF) (1.64 мл, 1.64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 8 ч. Затем реакцию останавливали водой и разбавляли EtOAc. Органический слой промывали насыщенным NH4Cl, высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Сырое вещество очищали с помощью Combiflash Isco (силикагель, 40 г, Redisep, 40% EtOAc/петролейный эфир) с получением бромида В-61Ь (0.5 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-14): R,=2.30 мин. 1H ЯМР (DMSO-d6, δ 2.50 ppm, 400 МГц): δ 11.90 (br s, 1H), 7.94-7.75 (m, 5Н), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 2H), 6.77 (d, J=10.0, 1H), 4.56 (d, J=10.0, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.93 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C27H31BrN3O3: 524.15; найдено 524.2.
Пример В61, стадия с
К раствору бромида В-61Ь (0.5 г, 1.907 ммоль) и бис-(пинаколато)диборона (0.7363 г, 1.43 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли KOAc (0.0.28 г, 2.86 ммоль) и реакционную смесь продували N2 в течение 20 мин. Добавляли PdCl2(dppf) (0.035 г, 0.045 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь пропускали через диатомитовую землю (Celite®) и выпаривали. Полученный в результате остаток растворяли в EtOAc и промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Сырое вещество очищали с помощью Combiflash Isco (нейтральный Al2O3, 40 г, Redisep, 15% EtOAc/петролейный эфир) с получением бороната В-61с (0.38 г) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-16): Rt=1.44 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.97 (d, J=8.8, 2H), 7.90 (d, J=0.4, 1H), 7.83 (d, J=8.8, 2H), 7.667.59 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.22 (d, J=0.8, 1H), 4.66 (s, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (s, 12H), 1.01 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C33H43BN3O5:572.32; найдено 572.5.
- 201 030623
Пример В61, стадия d
К перемешанному раствору бороната В-61с (0.38 г, 0.66 ммоль) и иодида B-1i (0.22 г, 0.66 ммоль) в толуоле (5 мл) и EtOH (5 мл) и воде (5 мл) добавляли Na2CO3 (0.17 г, 1.75 ммоль) в атмосфере N2. Затем добавляли PdCl2(dppf)-DCM аддукт (0.0480 г, 0.058 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 12 ч. Затем реакцию разбавляли EtOAc и промывали рассолом, фильтровали через диатомитовую землю (Celite®) и промывали EtOAc. Объединенный фильтрат выпаривали. Полученное в результате сырое вещество очищали с помощью ComЬiflash Isco (силикагель, 40 г, Redisep, 40% EtOAc/петролейный эфир) с получением карбамата B-61d (0.4 г) в виде коричневого твердого вещества. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (условие В-14): Rt=2.18 мин. 1Н ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.96-7.78 (m, 5Н), 7.61 (Ьт s, 2H), 7.45 (Ьт s, 1Н), 7.41 (Ьт s, 1Н), 7.21 (s, 1Н), 4.66 (Ьт s, 2Н), 1.47 (s, 18Н), 1.01 (s, 18Н). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- 696.878
HCl соль амина В-61е получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1, стадия k. ЖХ/МС (условие В-16): Rt=0.88 мин. 1Н ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.19-7.92 (m, 7 Н), 7.847.70 (m, 2H), 7.44 (Ьт s, 1Н), 4.77 (s, 1Н), 4.73 (s, 1Н), 1.22 (s, 9Н) 1.21 (s, 9Н). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C30H37N6O:497.3; найдено 497.47.
Пример В61.
Пример В61 получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 94%. ЖХ/МС (условие В-14): Rt=2.10 мин. 1Н ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.95 (d, J=8.4, 2H), 7.89-7.77 (m, 3H) 7.62 (Ьт s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 12H), 1.05 (s, 9H), 1.04 (s, 9H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C44H51F4N6O3:787.40; найдено 787.3.
Пример В62-63
Пример В62-63 (TFA соль) получали аналогичным образом из амина В-61е и соответствующих кислот в соответствии с методикой, описанной для примера В61.
Пример # R Данные ЖХ & ЖХ/МС
В62 ¥ ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (Условие В-12): Rt= 2.16 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H53N6O3: 665.41; найдено 665.9.
В63 Ме X Ϊ ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (Условие В-12): Rt= 1.98 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C44H55N8O7: 807.41; найдено 807.8.
Пример В64
- 202 030623
Пример В64, стадия а
Раствор бромида В7-9а (1 г, 2.250 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) продували N2 в течение 5 мин. Затем добавляли бис-(пинаколато)диборон (0.571 г, 2.250 ммоль) с последующим добавлением KOAc (0.663 г, 6.75 ммоль) и PdCl2(dppf) (0.082 г, 0.113 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 24 ч. Летучий компонент удаляли, полученное в результате сырое вещество растворяли в EtOAc и воде и фильтровали через диатомитовую землю (Celite®). Фильтрат собирали, и водный слой отделяли. Органическую фазу промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Полученный в результате остаток промывали петролейным эфиром с получением бороната сложного эфира В64а (443 мг). ЖХ/МС (условие В-10): Rt=2.19 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C28H39BN3O4: 492.3; найдено 492.2.
Пример В64, стадия b
Раствор иодида В7-9с (300 мг, 0.675 ммоль) и бороната сложного эфира В-64а (398 мг, 0.810 ммоль) в МеОН (25 мл) продували N2 в течение 10 мин. Затем добавляли K2CO3 (280 мг, 2.025 ммоль) с последующим добавлением Pd(Ph3P)4 (78 мг, 0.068 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°С на протяжении ночи. Летучий компонент удаляли, полученное в результате сырое вещество растворяли в EtOAc, воде и фильтровали через диатомитовую землю (Celite®). Фильтрат промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 60-120, 3-5% MeOH/DCM) и обращенно-фазовой ВЭЖХ (ACN/вода/NH4OAc) с получением карбамата В-64Ь (42 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 91%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.27 мин. 1Н ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.22 (br s, 4H), 8.03-7.93 (m, 6H), 7.87 (dd, J=8.4, 1.2, 2H), 7.50 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 2.22-2.17 (m, 2H), 1.48 (s, 18H), 1.05 (d, J=6.4, 6H), 0.92 (d, J=6.8, 6H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C44H53N6O4: 729.41; найдено 729.5.
Пример В64, стадия с
HCl соль амина 64с получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1, стадия k. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=1.84 мин. 'Н ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.51 (s, 2H), 8.39 (s, 2H), 8.25-7.99 (m, 10H), 4.67 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 2.74-2.68 (m, 2H), 1.31 (d, J=6.4, 6H), 1.05 (d, J=6.0, 6H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C34H36N6: 529.30; найдено 529.2.
Пример В64.
Пример В64 (16 мг) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.13 мин. 1Н ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.38 (s, 2H), 8.34 (s, 2H), 8.17 (d, J=8.4, 2H), 8.13 (d, J=8.4, 2H), 8.09 (dd, J=8.4, 1.6, 2H), 7.99 (s, 2H), 7.89 (dd, J=8.8, 1.6, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.201.98 (m, 4H), 2.00-1.72 (m, 12H), 1.19 (d, J=6.4, 6H), 1.01 (d, J=6.8, 6H). Рассчитано для [М+Н]+ C48H53F4N6O2: 821.41; найдено 821.4.
Пример В65
- 203 030623
Пример В65, стадия а-1 & а-2
К перемешанному раствору триметилсилилалкина В-59а (0.5 г, 1.430 ммоль) и 2,6дибромонафталина (0.409 г, 1.430 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли CuI (0.054 г, 0.286 ммоль), TEA (0.598 мл, 4.29 ммоль) в атмосфере N2. Затем добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (0.301 г, 0.429 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 70°С. Затем добавляли TBAF (1 M в THF) (0.374 г, 1.430 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным NH4Cl, рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Сырое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ACN/вода/NП4OAc) с получением свободного основания карбамата В65а-1 (0.08 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. ВЭЖХ (условие В-1 и В-1): индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (условие В-14): Rt=2.16 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.02 (s, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.34 (br s, 2H), 4.56 (s, 2H), 1.45 (s, 18H), 0.96 (s, 18H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C40H49N6O4: 677.39; найдено 677.2. Карбамат В65а-2 (0.02 г, 0.036 ммоль, 2.53%) также выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-14): Rt=2.16 мин. II ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.42 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 1.45 (s, 18H), 0.95 (s, 18H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C30H43N6O4: 551.34; найдено 551.3.
Пример В65, стадия b
HCl соль амина В-65Ь (0.07 г) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1, стадия k. ЖХ/МС (условие В-14): Rt=1.99 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.09 (s, 2H), 7.91 (d, J=8.4, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.61 (d, J=8.4, 2H), 4.36 (s, 2H), 1.12 (s, 18H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C30H33W477.28; найдено 477.2.
Пример В65.
Пример В65 (0.038 г) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.13 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 8.17 (br s, 2Н), 7.97 (d, J=8.8, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.67 (d, J=8.8, 2H), 4.86 (s, 2H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 4H), 1.98-1.70 (m, 12H), 1.11 (s, 18h). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C44H51F4N6O2:771.39; найдено 771.8.
Пример В66
Пример В66, стадия а
HCl соль амина В-66а (0.017 г) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1, стадия k. ЖХ/МС (условие 16): Rt=0.71 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.55 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 1.08 (s, 18h). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C20H29N6:353.24; найдено 353.35.
- 204 030623
Пример В66.
Пример В66 (0.010 г) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В1. ВЭЖХ (условие В-1 и В-5): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=1.94 мин. 1Н ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.67 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 4H), 1.96-1.68 (m, 12H), 1.04 (s, 18H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C34H45F4N6O2:645.35; найдено 645.7.
Пример В67
HATU (1.658 г, 4.36 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 4-иодобензол-1,2-диамина (1.021 г, 4.36 ммоль), ^)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(1-метил циклопропил) уксусной кислоты (1 г, 4.36 ммоль) и DIPEA (1.524 мл, 8.72 ммоль) в DMF (20 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл). Органический слой промывали водой (50 мл), 10% раствором NaHCO3 (50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением с выходом сырой смеси ^)-трет-бутил (2-((2-амино-4-иодофенил)амино)-1-(1-метилциклопропил)-2оксоэтил)карбамата (1.9 г, 4.27 ммоль) и ^)-трет-бутил (2-((2-амино-5-иодофенил)амино)-1-(1метилциклопропил)-2-оксоэтил)карбамата в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В13): Rt=2.03 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C17H25IN3O3: 446.09; найдено 446.0. Сырую смесь ^)-трет-бутил (2-((2-амино-4-иодофенил)амино)-1-(1-метилциклопропил)-2оксоэтил)карбамата (1.9 г, 4.27 ммоль) и ^)-трет-бутил (2-((2-амино-5-иодофенил)амино)-1-(1метилциклопропил)-2-оксоэтил)карбамата растворяли в АсОН (20 мл) и нагревали при 65°С на протяжении ночи. АсОН удаляли при пониженном давлении; полученное в результате сырой остаток растворяли EtOAc (100 мл) и нейтрализовали 10% раствором NaOH. Органический слой отделяли, и водный слой снова экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенный органический слой промывали водой (200 мл) и рассолом (100 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью Combiflash Isco (силикагель, 40 г, Redisep, 25% EtOAc/петролейный эфир) с выходом карбамата В-67а (1.25 г) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-13): Rt=2.03 мин. 1Н ЯМР (DMSO-d6, δ 2.50 ppm, 400 МГц): δ 12.28/12.19 (s, 1H), 7.94/7.83 (s, 1H), 7.47-7.26 (m, 3H), 4.42/4.39 (s, 1H), 1.40 (br s, 9H), 0.98 (s, 3H), 0.78-0.76 (m, 1H), 0.60-0.58 (m, 1H), 0.34-0.30 (m, 2H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C17H23IN3O2: 428.08; найдено 428.0.
Пример В67, стадия b
Азот продували через раствор карбамата В-67а (900 мг, 2.106 ммоль) и Pd(TPP)4 (243 мг, 0.211 ммоль) в течение 5 мин. Добавляли бис-(триметилстаннил)ацетилен (370 мг, 1.053 ммоль) и реакционную смесь затем нагревали в герметично закрытой пробирке при 90°С на протяжении ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целлита и фильтрационный осадок промывали EtOAc (100 мл). Фильтрат промывали водой (2x100 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью Combiflash Isco (силикагель, 40 г, Redisep, 3.5% МеОН/CHCk) с последующей хиральной SFC (CO2/0.5% диэтиламин в МеОН) с выходом карбамата В-67Ь (230 мг) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-17): Rt=2.14 мин. 1Н ЯМР (DMSO-d6, δ 2.50 ppm, 400 МГц): δ 12.30/12.28 (s, 2H), 7.77-7.52 (m, 4H), 7.39-7.24 (m, 4H), 4.43 (br s, 2H), 1.46 (br s, 18H), 1.01 (s, 6H), 0.82-0.78 (m, 2H), 0.62-0.58 (m, 2H), 0.39-0.22 (m, 4H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C36H45N6O4: 625.34; найдено 625.4.
- 205 030623
Пример В67, стадия с
Л>
н
<г
HCl/МеОН (4н.) (5 мл, 0.128 ммоль) добавляли к раствору карбамата В-67Ь (80 мг, 0.128 ммоль) в МеОН (2 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и совместно выпаривали с DCM (3x10 мл) с выходом HCl соли амина В-67с (73.0 мг) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (условие В-17): R,=1.64 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 300 МГц): δ 7.82 (br s, 2H), 7.65 (d, J=8.0, 2H), 7.49 (d, J=8.0, 2H), 4.14 (br s, 2H), 1.15-1.08 (m, 2H), 1.06 (s, 6H), 0.88-0.81 (m, 2H), 0.78-0.67 (m, 4H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C26H29N6: 425.24; найдено 425.2.
Пример В67.
HATU (100 мг, 0.262 ммоль) добавляли к раствору амина В-67с (4HCl) (73 мг, 0.128 ммоль), 4,4дифторциклогексанкарбоновой кислоты (44.1 мг, 0.269 ммоль) и DIPEA (0.089 мл, 0.512 ммоль) в DMF (3 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (2x20 мл), промывали насыщенным раствором NH4Cl (20 мл), 10% раствором NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ACN/вода-TFA) с выходом TFA соли примера В-67 (50 мг) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (условие В-17): Rt=2.14 мин. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.92 (s, 2H), 7.75 (d, J=8.8, 2H), 7.69 (dd, J=8.8, 1.6, 2H), 4.61 (s, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 4H), 2.06-1.93 (m, 4H), 1.91-1.70 (m, 8H), 1.17 (s, 6H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 2H), 0.67-0.58 (m, 4H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H45F4N6O2: 717.35; найдено 717.2.
Пример В68
Пример В-68 (TFA соль) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В-67. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (условие В-19): Rt=2.00 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H53N6O4: 681.41; найдено 681.1.
Пример В69
К (1S,1'S)-1,1 '-(5,5'-([1,1 '-бифенил] -4,4'-диил)-бис-(1 H-имидазол-5,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1-амин) тетрагидрохлориду (75 мг, 0.124 ммоль) добавляли 3-гидрокси-2,2,3-триметилбутановую кислоту (38.2 мг, 0.261 ммоль) в DMF (3 мл) с последующим добавлением DIPEA (0.174 мл, 0.996 ммоль) при 0°С. Затем добавляли HATU (97 мг, 0.255 ммоль) и перемешивали от 0°С до комнатной температуры в течение 6 ч. Сырое вещество растворяли в EtOAc (50 мл), промывали насыщенным NH4Cl (25 мл), 10% NaHCO3 (25 мл), рассолом (25 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ACN/вода-TFA) с получением TFA соли примера В-69 (30 мг) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.13 мин. 'H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.927.85 (m, 10 Н), 4.94 (s, 2H), 1.28 (s, 18H), 1.16 (s, 12H), 1.15 (s, 12H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C4-l l.Y.O/ 713.47; найдено 713.3.
Пример В70-72
- 206 030623
Пример В70 (диастереомер-1)
о
Пример В71 (диастереомер-2)
Пример В72 (диастереомер-3).
Примеры В-70-72 получали в соответствии с методикой, описанной в примере В-69. Сырое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ACN/вода-TFA) с получением TFA соли примера В70 (15.3 мг, белое твердое вещество, диастереомер-1) и примера В-72 (19.6 мг, белое твердое вещество, диастереомер-3). Неочищенный пример В-71 (84 мг, TFA соль, диастереомер-2) повторно очищали SFC (СО2/0.3% диэтиламин в МеОН) с получением свободного основания примера В-71 (32.88 мг, белое твердое вещество). Пример В-70 (диастереомер-1): ЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (условие В-15): Rt=1.90 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C44H55N6O4: 731.44; найдено 731.2. Пример В-71 (диастереомер-2): ЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (условие В-15): Rt=1.92 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C44H55N6O4: 731.44; найдено 731.2. Пример В-72 (диастереомер-3): ЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (условие В-15): Rt=1.91 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]-C44H55N6O4: 731.44; найдено 731.2.
Пример В73-75
Пример В73 (диастереомер-1)
Пример В74 (диастереомер-2)
Пример В75 (диастереомер-3).
Пример В-73-75 получали в соответствии с методикой, описанной в примере В-69. Сырое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (NH^Ac/ацетонитрил/вода) с получением смеси трех диастереомеров. Эти три диастереомера очищали с помощью SFC (СО2/0.3% диэтиламин в МеОН) с получением примера В-73 (диастереомер-1, 15 мг, не совсем белое твердое вещество, свободное основание), примера В-74 (диастереомер-2, 25 мг, не совсем белое твердое вещество, свободное основание) и примера В-75 (диастереомер-3, 10 мг, не совсем белое твердое вещество, свободное основание). Пример В-73 (диастереомер-1): ЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (условие В-19): Rt=1.97 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C40H51N6O4: 679.41; найдено 678.9. Пример В74 (диастереомер-2): ЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (условие В-19): Rt=1.95 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M+H]+ C40H53N6O4: 681.41; найдено 680.9. Пример В-75 (диастереомер-3): ЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (условие В-24): Rt=1.33 мин. 1Н ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.92-7.69 (m, 8H), 7.37 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.503.42 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.0, 6H), 1.26-1.21 (m, 2H), 1.0 (s, 18H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 2H), 0.600.53 (m, 2H). ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H53N6O4: 681.41; найдено 681.4.
Пример В76-78
- 207 030623
Пример В76 (диастереомер-1)
Пример В77 (диастереомер-2)
Пример В78 (диастереомер-3).
Пример В-76-78 получали в соответствии с методикой, описанной в примере В-69. Сырое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (NH^Ac/ацетонитрил/вода) с получением смеси трех диастереомеров. Эти три диастереомера очищали с помощью хиральной ВЭЖХ с нормальными фазами с получением примера В-76 (диастереомер-1, 25 мг, бледно-желтое твердое вещество, свободное основание), примера В-77 (диастереомер-2, 30 мг, белое твердое вещество, ацетатная соль) и примера В-78 (диастереомер-3, 40 мг, бледно-желтое твердое вещество, ацетатная соль). Пример В-76 (диастереомер1): ЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (условие В-19): Rt=2.03 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C40H55N6O4: 683.44; найдено 682.9. Пример В-77 (диастереомер-2): ЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (условие В-24): Rt=1.40 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C40H55N6O4: 683.44; найдено 683.4. Пример В-78 (диастереомер-3): ЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (условие В-19): Rt=2.03 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H57N6O4: 685.44; найдено 685.0.
Пример В79-81
Пример В79 (диастереомер-1)
Пример В80 (диастереомер-2)
Пример В81 (диастереомер-3).
Пример В79-81 получали в соответствии с методикой, описанной в примере В-69. Сырое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (TFA/ацетонитрил/вода) с получением смеси трех диастереомеров. Эти три диастереомера очищали с помощью SFC (СО2/0.3% диэтиламин в МеОН) с получением примера В-79 (22 мг, диастереомер-1, TFA соль), примера В-80 (42 мг, диастереомер-2, TFA соль) и неочищенного примера В-81, содержащего диэтиламин (67 мг, диастереомер-3, TFA соль). Вследствие этого неочищенный пример В-81 (диастереомер-3) растворяли в EtOAc (50 мл) и промывали 10% NaHCO3 (25 мл), рассолом (25 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество лиофилизировали (ацетонитрил и вода) с получением примера В-81 (15 мг, диастереомер-3, свободное основание). Пример В-79 (диастереомер-1): ЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=1.95 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H53N6O2: 649.42; найдено 649.1. Пример В-80 (диастереомер-2): ЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=1.99 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M+H]+ C40H53N6O2: 649.42; найдено 649.1. Пример В-81 (диастереомер-3): ЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 94%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=2.10 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M+H]+ C40H53N6O2: 649.42; найдено 649.1.
- 208 030623
Пример В82-83
Пример В82
Пример В83.
К (1S,1'S)-1,1 '-(5,5'-([1,1 '-бифенил]-4,4'-диил)-бис-( 1 H-имидазол-5,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1-амин) тетрагидрохлориду (90 мг, 0.149 ммоль) добавляли 2-циклопентил-2-метилпропановую кислоту (49.0 мг, 0.314 ммоль) в DCM:DMF (1:1, 4 мл). Затем добавляли DIPEA (0.209 мл, 1.195 ммоль) при 0°С с последующим добавлением HATU (116 мг, 0.306 ммоль). Реакционную смесь перемешивали от 0°С до комнатной температуры в течение 7 ч. Реакционную смесь останавливали насыщенным NH4Cl (25 мл), и сырое вещество экстрагировали EtOAc (50 мл). Органический слой отделяли и промывали 10% NaHCO3 (25 мл), рассолом (25 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ACN/вода-TFA) с получением TFA соли примера В-82 (38 мг) и TFA соли примера В-83 (17 мг). Пример В-82: ЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 93%. ЖХ/МС (условие В-18): Rt=2.61 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C46H63N6O2: 731.51; найдено 731.4. Пример В-83: ЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (условие В-18): Rt=2.24 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M+H]+ C42H61N8O: 693.49; найдено 693.4.
Пример В84-85
Пример В84
Пример В85.
Пример В-84 (12 мг, TFA соль) и пример В-85 (6 мг, TFA соль) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В-82-83. Пример В-84: ЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (условие В-12): Rt=1.84 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C48H65N6O6: 821.49; найдено 821.2. Пример В-85: ЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (условие В12): Rt=1.74 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C43H61N8O3: 737.47; найдено 737.1.
Пример В86-87
Пример В86
Пример В87.
Пример В-86 (30 мг, TFA соль) и пример В-87 (5 мг, TFA соль) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В-82-83. Пример В-86: ЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (условие В-13): Rt=2.40 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]- C48H63N6O2: 755.51; найдено 755.4. Пример В-87: ЖХ (условие В-2): индекс гомогенности > 92%. ЖХ/МС (условие В-13): Rt=2.06 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M]+ C43H61N8O: 705.50; найдено 705.4.
- 209 030623
Пример В88-89
Пример В88
Пример В89.
Пример В-88 (18 мг, свободное основание) и пример В-89 (2 мг, свободное основание) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В-82-83. Пример В-88: ЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (условие В-27): Rt=1.80 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C42H61N6O2: 681.48; найдено 681.6. Пример В-89: ЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (условие В-27): Rt=1.56 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M+H]+ C40H59N8O: 667.94; найдено 668.4.
Пример В90-147
Пример В-90-147 получали аналогичным способом, начиная с (^,1^)-1,Г-(5,5’-([1,Г-бифенил]-4,4’диил)-бис-(1Н-имидазол-5,2-диил))-бис-(2,2-диметилпропан-1-амин) тетрагидрохлорида и соответствующих кислот в соответствии с методикой, описанной для примера В-69.
Пример R Тип соли Данные ЖХ & ЖХ/МС
В90* ФУ TFA ЖХ (Условие В-1 и В-2(. индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (Условие В-15). Rt = 2.14 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано
- 210 030623
для [M+H]+ С44НбАбО4: 737.47; найдено 737.4.
В91 A TFA ЖХ (Условие В-1 и В-2)', индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (Условие В-15): Rt = 2.75 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М-Н]' C48H67N6O2: 759.54; найдено 759.4.
В92 0 . Ацетат ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 94%. ЖХ/МС (Условие В-12): Rt = 1.86 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C42H53N6O4: 705.41; найдено 705.1.
В93 Свободное основание ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (Условие В-15): Rt = 1.85 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М-Н]' C42H55N6O4: 707.44; найдено 707.2.
В94 AY 0 0 TFA ЖХ (Условие В-1): индекс гомогенности > 88%. ЖХ/МС (Условие В-15): Rt = 2.21 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C42H57N6O4: 709.54; найдено 709.4.
В95 A TFA ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие В-15): Rt = 2.32 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М-Н]' CsoHevNeCU: 815.53; найдено 815.4.
- 211 030623
В96 9“ F F TFA ЖХ (Условие B-1 и В-2): индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (Условие В-12): Rt = 2.13 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C50FF5F4N6O4: 889.49; найдено 889.1.
В97* A O 9/° TFA ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 93%. ЖХ/МС (Условие В-12): Rt = 2.15 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ С4бНАбО4: 761.47; найдено 761.1.
В98 A о 9/° Свободное основание ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (Условие В-15): Rt = 2.08 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ С4бНб5ХбО4: 765.5; найдено 765.4.
В99 А TFA ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (Условие В-37): Rt= 1.63 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ С4бНАбОб: 793.46; найдено 793.6.
В100 9 TFA ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (Условие В-21): Rt= 1.97 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C46H59F2N6O4: 797.45; найдено 797.4.
ΒΙΟΙ о 9/0 TFA ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности >91%. ЖХ/МС (Условие В-19): Rt = 2.15 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М-Н]' C46H55N6O4: 755.44;
- 212 030623
найдено 754.9.
В102 Άρ О A/О TFA ЖХ (Условие В-1 и В-2)', индекс гомогенности > 92%. ЖХ/МС (Условие В-19): Rt = 2.10 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+CqeHeiNeOq: 761.47; найдено 761.0.
В103 to TFA ЖХ (Условие В-2): индекс гомогенности >91%. ЖХ/МС (Условие В-13): Rt = 2.31 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-HpCqsIfeNeCh: 755.51; найдено 755.4.
В104 о TFA ЖХ (Условие В-1 и В-2у. индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие В-12У Rt = 2.09 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ CqqHeiNeOr 737.47; найдено 737.2.
В105 to TFA ВЭЖХ (Условие 1 и 5): индекс гомогенности > 99%. ЖХ/МС (Условие 18): Rt = 2.72 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ CqsHeiNeCh: 753.47; найдено 753.4
В106 F F TFA ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 92%. ЖХ/МС (Условие В-15): Rt = 2.29 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-HpCqsIbFeNeCh: 863.45; найдено 863.2.
- 213 030623
В107 Н<э о TFA ЖХ (Условие В-1 и В-4)', индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие В-15): Rt= 1.95 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+СзбН45ХбО4: 625.34; найдено 625.2.
В108 TFA ЖХ (Условие В-1 и В-2)·, индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие В-15): Rt= 1.96 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]-C44H59N6O4: 735.47; найдено 735.2.
В109 о о TFA ЖХ (Условие В-1 и В-2)·, индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (Условие В-15): Rt= 1.96 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M+H]+C4oH49N604: 677.37; найдено 677.2.
В110* γν°Η TFA ЖХ (Условие В-1 и В-2)·, индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (Условие В-23): Rt= 1.77 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M+H]+C42H57N6O4: 709.44; найдено 709.6.
Bill Ά Свободное основание ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие В-21): Rt = 2.13 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M+H]+C42H55F2N6O2: 713.43; найдено 713.4.
B112 (Смесь трех диастерео меров) О F Свободное основание ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 92%. ЖХ/МС (Условие В-19): Rt = 2.16 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]-C4oH49F2N602: 683.40;
- 214 030623
найдено 682.8.
В113 XX Свободное основание ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности >93%. ЖХ/МС (Условие В-27): Rt= 1.73 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M-H]-C42H57F2N6O2: 715.46; найдено 715.4.
В114 Χγ Свободное основание ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (Условие В-19): Rt = 2.37 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M+H]+C42H53N6O2: 673.42; найдено 672.9.
В115 XX Свободное основание ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (Условие В-19): Rt = 2.38 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M+H]+C42H57N6O2: 677.45; найдено 677.0.
В116 Χγ> TFA ЖХ (Условие В-5 и В-6): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие В-17): Rt = 2.74 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M+HpCteHetNeCh: 729.48; найдено 729.4.
В117 XX TFA ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (Условие В-25): Rt = 2.07 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М-Н]-С4бНбзХбО4: 763.5; найдено 763.4.
В118 '/γΛ'0 Ο TFA ЖХ (Условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 92%. ЖХ/МС (Условие В-25): Rt = 1.82 мин.
- 215 030623
ЖХ/MC: аналитически рассчитано для [М-Н]' C34H35N10O4: 647.29; найдено 647.2.
В119 ciAi? TFA ЖХ (Условие В-2): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (Условие В-28): Rt = 2.32 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H41CI2N8O2: 735.27; найдено 735.3.
В120 T]X9ci о TFA ЖХ (Условие В-5): индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (Условие В-28): Rt = 2.99 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H41CI2N8O2: 735.27; найдено 735.3.
В121 TFA ЖХ (Условие В-2): индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (Условие В-28): Rt = 2.62 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H41CI2N8O2: 735.27; найдено 735.3.
В122 TFA ЖХ/МС (Условие В-28): Rt = 2.12 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H43N8O2: 667.34; найдено 667.4.
В123 Υ, kN^Me TFA ЖХ (Условие В-2): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (Условие В-28): Rt = 2.24 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C42H47N8O2: 695.37; найдено 695.4.
В124 Y, MeO N OMe TFA ЖХ (Условие В-5): индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (Условие В-28): Rt = 3.08 мин.
- 216 030623
ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [M+H]+ C44H5iN8O6: 787.39; найдено 787.4.
В125 Αχ Ν Me TFA ЖХ (Условие В-2у. индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (Условие В-28у. Rt = 2.45 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H45N10O2: 697.36; найдено 697.4.
B126 A Свободное основание ЖХ (Условие В-2У индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (Условие В-28У Rt = 2.42 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+C38H4iN6O4: 645.31; найдено 645.4.
B127 A о TFA ЖХ (Условие В-2У индекс гомогенности > 94%. ЖХ/МС (Условие В-28У Rt = 3.08 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C38H39Cl2N6O2S2: 745.19; найдено 745.2.
B128 ΧγΑ > // N О Me TFA ЖХ (Условие В-4у. индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (Условие В-28У Rt= 1.91 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C38H45Nio02: 673.36; найдено 673.4
B129 0 X № N \ H Me TFA ЖХ (Условие В-2У индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие В-28У Rt = 2.44 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C42H53Nio02: 729.43; найдено 729.5.
- 217 030623
В130 Ϋ Ν Me TFA ЖХ (Условие В-2у. индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие В-28): Rt = 2.19 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C38H45N10O2: 673.36; найдено 673.4.
В131 О νΧ Ν Me TFA ЖХ (Условие В-2у. индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (Условие В-28у. Rt = 1.96 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C38H45N10O2: 673.36; найдено 673.4.
В132 Υ TFA ЖХ (Условие В-2у индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (Условие В-28У Rt = 2.39 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C34H37N10O2S2: 681.25; найдено 681.3.
В133 Me А/ О TFA ЖХ (Условие В-2у индекс гомогенности > 99%. ЖХ/МС (Условие В-28У Rt = 2.50 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C36H41N10O2S2: 709.28; найдено 709.3.
В134 О S н TFA ЖХ (Условие В-4у индекс гомогенности > 97%. ЖХ/МС (Условие В-28У Rt = 1.64 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+C36H47N8O4: 655.36; найдено 655.4.
В135 %Y°Me TFA ЖХ (Условие В-30 и В-3 Гу индекс гомогенности > 95,6%. ЖХ/МС (Условие В-29У Rt = 2.35 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано [М+Н]+ C44H60N6O4: 737.47; найдено
- 218 030623
737.6.
В136 А Свободное основание ЖХ (Условие В-33 и В-35)', индекс гомогенности > 96,6%. ЖХ/МС (Условие В-2Т): Rt = 2.36 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М-Н]' C44H59N6O2: 703.47; найдено 703.4
В137 А Свободное основание ЖХ (Условие В-32 и В-35): индекс гомогенности > 97,9%. ЖХ/МС (Условие В-21): Rt = 2.38 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М-Н]' C44H55N6O2: 699.44; найдено 700.2
В138 он А Свободное основание ЖХ (Условие В-30 и В-35): индекс гомогенности > 97,8%. ЖХ/МС (Условие В-34): Rt = 2.16 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C44H55N6O2: 681.4; найдено 681.4
В139 А Свободное основание ЖХ (Условие В-30 и В-31): индекс гомогенности > 96,7%. ЖХ/МС (Условие В-29): Rt = 2.30 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H53F4N6O2: 725.4; найдено 725.5
В140 Ту OFF TFA ЖХ (Условие В-30 и В-35): индекс гомогенности > 99%. ЖХ/МС (Условие В-29): Rt = 2.28 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H49F4N6O2: 721.4; найдено 721.5
В141 0 TFA ЖХ (Условие В-30 и В-35): индекс гомогенности > 99%. ЖХ/МС (Условие В-29): Rt = 2.24 мин.
- 219 030623
ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H49N6O2: 645.4; найдено 645.5
В142 TFA ЖХ (Условие В-30 и В-35)', индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (Условие В-29): Rt = 2.30 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C42H53N6O2: 673.4; найдено 673.5
В143 О TFA ЖХ (Условие В-5 и В-36): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие В-13): Rt = 3.03 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H53N6O2: 649.4; найдено 649.4
В144 о ) TFA ЖХ (Условие В-31 и В-32): индекс гомогенности > 95%. ЖХ/МС (Условие В-29): Rt = 2.24 мин; ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C40H53N6O4: 681.4; найдено 681.5
В145 (Диастере омер 1) о TFA ЖХ (Условие В-30 и В-31): индекс гомогенности > 96%. ЖХ/МС (Условие В-34): Rt = 2.30 мин; ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C38H53N6O4: 657.4; найдено 657.4
В146 (Диастере омер 2) О TFA ЖХ (Условие В-30 и В-31): индекс гомогенности > 99%. ЖХ/МС (Условие В-34): Rt = 2.27 мин; ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М-Н]' C40H51N6O4: 655.4; найдено 655.2
В147 (Диастере омер 3) О TFA ЖХ (Условие В-30 и В-31): индекс гомогенности > 99%. ЖХ/МС (Условие В-34): Rt = 2.25 мин; ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М-Н]' C4oH5iN604: 655.4; найдено 655.2
*B90: 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.92-7.86 (m, 10H), 4.96 (s, 2H), 2.45-2.32 (m, 4H), 2.17-2.08 (m, 4H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.12 (s, 18H).
*B97: 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.91-7.88 (m, 10 Н), 5.87 (br s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.25 (dd, J=5.2, 2.4, 4H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.77-3.71 (m, 2H), 2.17-2.11 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.09 (s, 18H).
*B110: 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.78 (d, J=8.4, 4H), 7.70 (d, J=8.4, 4H), 7.36 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.23 (s, 6H), 1.07 (s, 18H), 1.06-1.02 (m, 2H), 0.93-0.84 (m, 6H).
Пример В148
HATU (61.3 мг, 0.161 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (Щ1^)-(5,5'-([1,1'-бифенил]4,4'-диил)-бис-( 1 Н-имидазол-5,2-диил))-бис-(( 1 -метилциклопропил)метанамин) тетрагидрохлорида (48
- 220 030623
мг, 0.080 ммоль), 3-гидрокси-2,2,3-триметилбутановой кислоты (29.3 мг, 0.201 ммоль) и DIPEA (0.056 мл, 0.321 ммоль) в DMF (2 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (40 мл), промывали насыщенным раствором NH4Cl (20 мл), 10% раствором NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ACN/вода-TFA) с выходом TFA соли примера В-148 (17.5 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 98%. ЖХ/МС (условие В-19): Rt=2.06 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C42H57N6O4: 709.44; найдено 708.9.
Пример В149
Пример В-149 (23 мг, TFA соль) получали в соответствии с методикой, описанной в примере В-148. ЖХ (условие В-1 и В-2): индекс гомогенности > 93%. ЖХ/МС (условие В-26): Rt=1.54 мин. ЖХ/МС: аналитически рассчитано для [М+Н]+ C42H53N6O4: 705.41; найдено 704.9.
Получение промежуточных кислот.
Кэп-1. 1-Метоксициклобутанкарбоновая кислота
Кэп-1 получали путем следующей методики, описанной в OrganometaШcs, 6 (10), 2079-85; 1987. Кэп-2. 4-Фторбицикло[2.2.2]октан-1-карбоновая кислота
СО2Н
Кэп-2 получали путем следующей методики, описанной в Journal of O^anic Chemisfry, 57 (10), 2850-5, 1992.
Кэп-3. 1-(Фторметил)циклопропанкарбоновая кислота
Беспримесный (диэтиламино)трифторид серы (419 мг, 2.60 ммоль) добавляли к холодному перемешанному (-78°С) раствору этил 1-(гидроксиметил)циклопропанкарбоксилата (288 мг, 2 ммоль) в DCM, и эту смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали и останавливали ледяным насыщенным NaHCO3. Органический слой отделяли и промывали 1н. HCl, водой, рассолом и высушивали (MgSO4). Выпариванием DCM получали светло-коричневое масло (258 мг), которое растворяли в THF и МеОН и обрабатывали лития гидроксида гидратом (126 мг, 3.00 ммоль) в воде. Гомогенную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и затем подкисляли и экстрагировали простым эфиром с получением Кэп-3 в виде светло-коричневого масла. *H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.53 (d, 7=46.9 Гц, 2H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.13-1.07 (m, 2H).
Кэп-4. 3-Фтор-2,2-диметилпропановая кислота
Кэп-4
Беспримесную перемешиваемую смесь метил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноата (0.264 г, 2 ммоль) и [бис-(2-метоксиэтил)амино]трифторида серы (0.531 г, 2.400 ммоль) нагревали в закрытом сосуде при 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и быстро охлаждали льдом и добавляли DCM. Органический слой промывали 1н. HCl, водой, рассолом и высушивали (MgSO4). Выпариванием DCM получали светло-коричневое масло (258 мг) которое растворяли в THF и МеОН и обрабатывали лития гидроксида гидратом (0.126 г, 3.00 ммоль) в воде. Гомогенную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и подкисляли 1н. HCl и экстрагировали EtOAc, промывали водой, рассолом и высушивали (MgSO4). Выпариванием растворителя получали Кэп-4 в виде светло-коричневого масла: *H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.43 (d, J=47.1 Гц, 2H), 1.28 (d, J=1.0 Гц, 6H).
- 221 030623
Кэп-5. 4,4-дифтор-1-метилциклогексанкарбоновая кислота
Раствор н-бутиллития (1.250 мл, 2.000 ммоль) добавляли к холодному (-78°С) раствору диизопропиламина (0.283 мл, 2.000 ммоль) в THF в атмосфере азота, и эту смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли раствор этил 4,4-дифторциклогексанкарбоксилата (192 мг, 1 ммоль) в THF (1 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем постепенно нагревали до -20°С на протяжении 2 ч. Затем добавляли беспримесный иодометан (0.138 мл, 2.200 ммоль) при -78°С, и эту смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию останавливали насыщенным NH4Cl и экстрагировали EtOAc и органическую фазу промывали водой, рассолом, высушивали (Na2SO4). Выпариванием растворителя получали этил 4,4дифтор-1-метилциклогексанкарбоксилат (222 мг) в виде светло-коричневого масла, которое растворяли в EtOH, и добавляли раствор KOH (112 мг, 2.000 ммоль) в воде (2.00 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником на протяжении ночи, затем охлаждали и подкисляли, и экстрагировали EtOAc с получением Кэп-5 в виде светло-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 2.26-2.17 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.31 (s, 3H).
Кэп-6. 4,4-Дифтор-1-(гидроксиметил)циклогексанкарбоновая кислота
Кэп-6
Раствор бутиллития (2.000 мл, 2.80 ммоль) добавляли к холодному (-78°С) раствору диизопропиламина (0.396 мл, 2.80 ммоль) в THF (5 мл) в атмосфере N2, и эту смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли раствор этил 4,4-дифторциклогексанкарбоксилата (384 мг, 2 ммоль) в THF (2 мл) при -78°С, и эту смесь перемешивали в течение 1 ч и затем постепенно нагревали до -20° С на протяжении 2 ч и затем повторно охлаждали до -78°С. Добавляли беспримесный ((хлорметокси)метил)бензол (0.226 мл, 2.200 ммоль), и эту смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении 2 ч. Реакцию останавливали насыщенным NH4Cl и экстрагировали EtOAc и промывали водой, рассолом, высушивали (Na2SO4). Выпариванием растворителя получали светло-желтое масло, которое очищали с помощью FCC на силикагеле (1:1 DCM-гексаны) с получением 1-((бензилокси)метил)-4,4дифторциклогексанкарбоксилата в виде бесцветного масла.
Беспримесную метансульфоновую кислоту (1.102 мл, 16.97 ммоль) добавляли к перемешанному раствору этил 1-((бензилокси)метил)-4,4-дифторциклогексанкарбоксилата (106 мг, 0.339 ммоль) в DCM (2 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали водой, насыщенным NaHCO3, рассолом и высушивали (MgSO4) с получением этил 4,4-дифтор-1(гидроксиметил)циклогексанкарбоксилата в виде масла. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.25 (q, J=13 Гц, 2Н), 3.67 (s, 2H), 2.28-2.17 (m, 2H), 2.08-1.93 (m, 2Н), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.31 (t, J=1.0 Гц, 3H).
1н. NaOH (0.994 мл, 0.994 ммоль) добавляли к раствору этил 4,4-дифтор-1(гидроксиметил)циклогексанкарбоксилата (73.6 мг, 0.331 ммоль) в THF (1 мл) и МеОН (1 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3-4 ч. Реакционную смесь подкисляли и экстрагировали EtOAc, промывали рассолом и высушивали (MgSO4). Выпариванием растворителя получали
Кэп-6 в виде бежевого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3.74 (s, 2H), 2.30-2.20 (m, J=13.3 Гц, 2H), 2.13-1.85 (m, 4H), 1.71-1.60 (m, 2H).
Кэп-7. 4,4-Дифтор-1-(фторметил)циклогексанкарбоновая кислота
SF3
Беспримесную перемешанную смесь Deoxo-Fluor® (196 мг, 0.887 ммоль) и этил 4,4-дифтор-1(гидроксиметил)циклогексанкарбоксилата (98.6 мг, 0.444 ммоль) нагревали при 70°С на протяжении ночи. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и быстро охлаждали льдом и экстрагировали DCM, промывали насыщенным NaHCO3, водой, рассолом и высушивали (MgSO4). Выпариванием DCM получали светло-коричневое масло, которое очищали с помощью FCC на силикагеле (1:3 гексаны:DCM) с получением этил 4,4-дифтор-1-(фторметил)циклогексанкарбоксилата в виде прозрачного масла. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.42 (d, J=47.2 Гц, 2H), 4.25 (q, J=7.0 Гц, 2H), 2.33-2.19 (m, 2H), 2.15-2.01 (m, 2H), 2.01-1.81 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.31 (t, J=7.0 Гц, 3H).
1н. NaOH (0.994 мл, 0.994 ммоль) добавляли к раствору этил 4,4-дифтор-1(фторметил)циклогексанкарбоксилата (73.6 мг, 0.331 ммоль) в THF (1 мл) и МеОН (1 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3-4 ч. Реакционную смесь подкисляли и экстрагировали EtOAc, промывали рассолом и высушивали (MgSO4). Выпариванием растворителя получали Кэп- 222 030623
7 в виде бежевого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.38 (d, J=47.1 Гц, 2Н), 2.30-2.16 (m, 2Н), 2.11-1.98 (m, 2Н), 1.96-1.76 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 2H).
Кэп-8. 4,4-Дифтор-1-(метоксиметил)циклогексанкарбоновая кислота
NaH (60%, 29.4 мг, 0.736 ммоль) добавляли к холодному (0°С) раствору этил 4,4-дифтор-1(гидроксиметил)циклогексанкарбоксилата (109 мг, 0.490 ммоль) в THF (2 мл), и эту смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении 30 мин. Затем добавляли беспримесный диметилсульфат (0.070 мл, 0.736 ммоль), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Избыток Me2SO4 гасили TEA, подкисляли 1н. HCl и экстрагировали EtOAc с получением светлокоричневого масла, которое очищали с помощью FCC на силикагеле (DCM) с получением этил 4,4дифтор-1-(метоксиметил)циклогексанкарбоксилата в виде прозрачного масла (47 мг). Этиловый эфир омыляли, как описано для синтеза Кэп-7 (1н. NaOH, MeOH-THF) с получением Кэп-8 в виде белого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3.47 (s, 2Н), 3.39 (s, 3Н), 2.25 (br. d, J=13.1 Гц, 2H), 2.10-1.95 (m, 3H), 1.69-1.55 (m, 3H).
Кэп-9. 4,4-Дифтор-1-гидроксициклогексанкарбоновая кислота Кэп-10: 4,4-дифтор-1метоксициклогексанкарбоновая кислота
Кэп-10
Раствор бутиллития (1.600 мл, 4.00 ммоль) добавляли к холодному (-78°С) раствору диизопропиламина (0.565 мл, 4.00 ммоль) в THF (5 мл) в атмосфере азота, и эту смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Раствор этил 4,4-дифторциклогексанкарбоксилата (384 мг, 2 ммоль) в THF (2 мл) добавляли при -78°С, и эту смесь перемешивали в течение 1 ч. Эту смесь постепенно нагревали до -20°С на протяжении 2 ч и затем повторно охлаждали до -78°С и присоединяли к баллону с кислородом и перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляли к насыщенному раствору NaHSO3 (5 мл), оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром и органический слой отделяли, промывали водой, рассолом, высушивали (Na2SO4). Выпариванием растворителя получали светло-желтое масло, которое очищали с помощью FCC на силикагеле (DCM) с получением этил 4,4-дифтор-1-гидроксициклогексанкарбоксилата в виде бесцветного масла (143 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.28 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 2.23 (br. s, 1H), 2.19-1.99 (m, 6H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.33 (t, J=1.0 Гц, 3H).
1н. NaOH (0.382 мл, 0.382 ммоль) добавляли к раствору этил 4,4-дифтор-1гидроксициклогексанкарбоксилата (26.5 мг, 0.127 ммоль) в THF (0.5 мл) и метанола (0.5 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь подкисляли 2н. HCl и экстрагировали EtOAc, промывали рассолом и высушивали (MgSO4). Выпариванием растворителя получали Кэп-9 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 2.21-2.01 (m, 5Н),
1.92-1.87 (m, J=6.8, 3.2, 3.2 Гц, 2H), 1.86-1.79 (m, J=6.7, 3.1 Гц, 2H).
NaH (60%, 2.2 экв.) добавляли к холодному (0°С) перемешанному раствору 4,4-дифтор-1гидроксициклогексанкарбоновой кислоты (1 экв.) в THF (2 мл), и эту смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры (30 мин). Затем добавляли беспримесный диметилсульфат (2.4 экв.) при 0°С, и эту смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Избыток Me2SO4 гасили TEA и реакционную смесь подкисляли 1н. HCl, экстрагировали простым эфиром с получением метил 4,4-дифтор-1-метоксициклогексанкарбоксилата, который омыляли (1н. NaOH, THF-MeOH) с получением Кэп-10 в виде бежевого полутвердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3.36 (s, 3Н), 2.17-1.98 (m, 8Н).
Кэп-11. 3,3-Дифтор-2,2-диметилпропановая кислота
РСС (808 мг, 3.75 ммоль) добавляли к раствору бензил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноата (521 мг, 2.5 ммоль) в DCM (5 мл), содержащего порошкообразные 4А молекулярные сита (~0.5 г), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля и элюировали DCM с получением бензил 2,2-диметил-3-оксопропаноатов в виде масла.
Deoxo-Fluor® (0.789 мл, 4.28 ммоль) добавляли к раствору бензил 2,2-диметил-3-оксопропаноата (401 мг, 1.944 ммоль) в DCM (5 мл) с последующим добавлением каталитического количества EtOH (0.034 мл, 0.583 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию останавливали насыщенным NaHCO3, и эту смесь экстрагировали DCM (2x). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и высушивали (MgSO4), фильтровали и
- 223 030623
высушивали с получением желто-оранжевого масла, которое очищали с помощью FCC на силикагеле (2:1 гексаны-DCM) с получением бензил 3,3-дифтор-2,2-диметилпропаноата в виде бесцветного масла (340 мг).
Перемешанную суспензию бензил 3,3-дифтор-2,2-диметилпропаноата (340 мг, 1.49 ммоль) и 10% Pd-C (42 мг, 0.04 ммоль) в EtOAc (20 мл) гидрировали под баллонным давлением на протяжении ночи. Суспензию фильтровали, и фильтрат выпаривали досуха с получением Кэп-11 в виде белого твердого вещества (205 мг). ‘H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.01 (t, J=1.0 Гц, 1H), 2.07 (br. s, 1H), 1.34 (t, J=1.0 Гц, 6H).
Кэп-12. 5,5-Дифтороктагидропентален-2-карбоновая кислота.
Схема 14
NaH (60%, 0.480 г) добавляли к холодному (0°С) раствору диэтил 2-аллилмалоната (2.002 г) в DMF (10 мл), и эту смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении 30 мин. Затем добавляли по каплям раствор 3-бромопроп-1-ина (1.487 г) в DMF (3 мл) при 0°С, и эту смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром и затем останавливали насыщенным NH4Cl, промывали водой, рассолом и высушивали (Na2SO4). Сырой продукт очищали с помощью FCC на силикагеле (1:1 DCM-гексан) с получением диэтил 2-аллил-2-(проп-2-инил)малоната в виде прозрачного масла.
Беспримесный дикобальт октакарбонил (718 мг, 2.100 ммоль) добавляли к перемешанному раствору диэтил 2-аллил-2-(проп-2-ин-1-ил)малоната (477 мг, 2 ммоль) в DCM (25 мл) в атмосфере N2, и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. In-situ полученный комплекс енинСо2(СО)6 разбавляли DCM (25 мл), и добавляли беспримесный триметиламин N-оксид (451 мг) одной порцией при -78°С в атмосфере баллонного O2. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь выпаривали досуха и затем очищали с помощью FCC на силикагеле (0-3% МеОН в DCM) с получением диэтил 5оксо-3,3а,4,5-тетрагидропентален-2,2(Ш)-дикарбоксилата в виде светло-коричневого масла. ‘H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5.95 (br. s., 1H), 4.35-4.15 (m, 4H), 3.44-3.32 (m, 1H), 3.32-3.21 (m, 1H), 3.12 (br. s., 1H), 2.81 (dd, J=12.7, 7.7 Гц, 1H), 2.65 (dd, J=17.8, 6.3 Гц, 1H), 2.15 (d, J=17.6 Гц, 1H), 1.75 (t, J=12.8 Гц, 1H), 1.37-1.18 (m, 6H).
Перемешанную суспензию диэтил 5-оксо-3,3a,4,5-тетрагидропентален-2,2(1Н)-дикарбоксилата (322 мг, 1.209 ммоль) и 10% Pd-C (129 мг, 0.121 ммоль) в EtOH (40 мл) гидрировали под баллонным давлением на протяжении ночи. Суспензию фильтровали, и фильтрат выпаривали досуха с получением диэтил 5оксогексагидропентален-2,2(Ш)-дикарбоксилата в виде прозрачного масла.
Перемешиваемую смесь диэтил 5-оксогексагидропентален-2,2(1Н)-дикарбоксилата (0.651 г, 2.426 ммоль) и 6н. HCl (10 мл, 60.0 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 3-4 ч и затем выпаривали досуха с получением эндо/экзо смеси 5-оксооктагидропентален-2-карбоновой кислоты в виде вязкого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Беспримесный (бромометил)бензол (531 мг) добавляли к перемешанной смеси 5оксооктагидропентален-2-карбоновой кислоты (435 мг) и DIPEA (0.542 мл) в ацетонитриле (2.5 мл) и CHCl3 (2.5 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь выпаривали досуха и очищали с помощью FCC на силикагеле (0-1% МеОН в DCM) с получением бензил 5-оксооктагидропентален-2-карбоксилата, который выделяли в виде эндо/экзо изомерной смеси.
Беспримесный Deoxo-Fluor® (0.771 мл) добавляли к холодному (0°С) раствору бензил 5оксооктагидропентален-2-карбоксилата (450 мг) в DCM (6 мл) с последующим добавлением EtOH (0.031 мл). Полученный в результате желтоватый раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию останавливали насыщенным NaHCO3, и эту смесь экстрагировали DCM (2x). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и высушивали (MgSO4), фильтровали и высушивали с получением желто-оранжевого масла. Остаток очищали с помощью FCC на силикагеле (1:1 гексаны-DCM) с получением эндо/экзо смеси бензил 5,5-дифтороктагидропентален-2-карбоксилата в виде бесцветного масла (262 мг). Перемешанную суспензию 10% Pd-C (12.53 мг) в растворе бензил 5,5дифтороктагидропентален-2-карбоксилата (33 мг) в EtOAc (5 мл) гидрировали под баллонным давлением в течение 2-3 ч. Суспензию фильтровали и выпаривали досуха с получением смеси эндо/экзо изомеров Кэп-12 в виде белого полутвердого вещества. ‘H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3.04-2.93 (m, 1H), 2.882.76 (m, 2H), 2.40-2.26 (m, 2H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.87-1.71 (m, 4H).
- 224 030623
Кэп-13. 6,6-Дифторспиро[3.3]гептан-2-карбоновая кислота
Кэп-13
Раствор (бромометил)бензола (564 мг) в CHCl3 (1 мл) добавляли к перемешанному раствору 6оксоспиро[3.3]гептан-2-карбоновой кислоты (462 мг) и DIPEA (0.576 мл) в ацетонитриле (2 мл) и CHCl3 (2 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь выпаривали досуха и затем очищали с помощью FCC на силикагеле (1:1 DCM:гексаны) с получением бензил 6-оксоспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата в виде прозрачного масла.
Deoxo-Fluor® (1.456 г) добавляли к холодному (0°С) раствору бензил 6-оксоспиро[3.3]гептан-2карбоксилата (0.670 г) в DCM (6 мл) с последующим добавлением EtOH (0.048 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию останавливали насыщенным NaHCO3 и экстрагировали DCM (2x). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали с получением желто-оранжевого масла, которое очищали с помощью FCC на силикагеле (1:1 гексаны-DCM) с получением бензил 6,6дифторспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата в виде бесцветного масла (619 мг). Перемешанную суспензию 10% Pd-C (40.6 мг) в EtOAc (10 мл) растворе бензил 6,6-дифторспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (203 мг) гидрировали под баллонным давлением в течение 2 ч. Суспензию фильтровали, и фильтрат выпаривали
досуха с получением Кэп-13 в виде прозрачного вязкого масла. А ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3.183.08 (m, 1H), 2.69-2.55 (m, 4H), 2.52-2.37 (m, 4H).
Кэп-14. 8,8-Дифторбицикло[3.2.1]октан-3-эндо-карбоновая кислота
Раствор метил 2-(бромометил)акрилата (531 мг) в ацетонитриле (3 мл) добавляли по каплям к перемешанному раствору 1-(циклопент-1-ен-1-ил)пирролидина (407 мг) в ацетонитриле (3 мл) с последующим добавлением нескольких капель TEA, и затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Гидролиз иминиевого иона промежуточного соединения выполняли путем добавления 5% водного АсОН (2 мл) с последующим кипячением с обратным холодильником этой смеси в течение 0.5 ч. Растворитель выпаривали, и остаток экстрагировали простым эфиром, промывали 1н. HCl, насыщенным NaHCO3, водой, рассолом, и затем высушивали (Na2SO4). Выпариванием простого эфира получали масло, которое очищали с помощью FCC на силикагеле (0-2% МеОН в DCM) с получением метил 8оксобицикло[3.2.1]октан-3-эндо-карбоксилата в виде прозрачного масла.
Deoxo-Fluor® (411 мг) добавляли к холодному (0°С) раствору метил 8-оксобицикло[3.2.1]октан-3эндо-карбоксилата (141 мг) в DCM (2 мл) с последующим добавлением EtOH (0.014 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию останавливали насыщенным NaHCO3, и эту смесь экстрагировали DCM (2x). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и высушивали (MgSO4), фильтровали и высушивали с получением масла, которое очищали с помощью FCC на силикагеле (1:1 гексаны-DCM) с получением 8,8дифторбицикло[3.2.1]октан-3-эндо-карбоксилата в виде бесцветного масла (98 мг).
Перемешанный раствор метил 8,8-дифторбицикло[3.2.1]октан-3-эндо-карбоксилата (98 мг) и гидроксида лития моногидрата (60.4 мг) в THF (1 мл), МеОН (1 мл) и воде (1 мл) обрабатывали ультразвуком в течение 2 ч. Летучий компонент выпаривали, и водный остаток подкисляли 2н. HCl и экстрагировали EtOAc с получением Кэп-14 в виде белого твердого вещества. А ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ ppm 2.65-2.76 (1H, m), 2.32 (2H, dd, J=6.26, 3.66 Гц), 2.09 (2H, t, J=12.74 Гц), 1.95-2.03 (2H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 1.52-1.62 (2H, m).
Кэп-15. 8,8-Дифторбицикло[3.2.1]октан-3-экзо-карбоновая кислота
Кэп-15
Раствор метоксида натрия (0.5 мл, 0.250 ммоль) в МеОН добавляли к перемешанному раствору метил 8,8-дифторбицикло[3.2.1]октан-3-эндо-карбоксилата (67.7 мг) в МеОН (4 мл), и эту смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Реакцию охлаждали и подкисляли 5% водным АсОН и экстрагировали простым эфиром с получением метил 8,8-дифторбицикло[3.2.1]октан-3-экзо-карбоксилата, который омыляли как описано для синтеза Кэп-14 (1н. NaOH, THF-МеОН) с получением Кэп-15 в виде белого твердого вещества. JH ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 2.77-2.64 (m, J=11.9, 6.1, 6.1 Гц, 1H), 2.32 (dd, J=6.3, 3.5 Гц, 2H), 2.15-2.04 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H).
- 225 030623
Кэп Y-1. (№^,6г)-3,3-Дифторбицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота о
ЕЮ'^'Х2 О
fVoBz 1) [Rh(OAc)2]2 ВО ТРССЩСМ_
2} NaOH У ХХ/ ОН 2. Deoxo-Fluor F '•t'' ОН
3) EtOH, SOCI2 3. aq. NaOH, МеОН КэпУ-ι
К раствору циклопент-3-ен-1-ил бензоата (1.6 г) и димера родия (II) ацетата (0.225 г) в DCM (20 мл) добавляли раствор этил 2-диазоацетата (3.53 мл) в 20 мл DCM с помощью шприцевого насос при скорости 0.8 мл/ч. Другую порцию беспримесного этил 2-диазоацетата (4.0 мл) добавляли с помощью шприцевого насос при скорости 0.2 мл/ч. После добавления реакционную смесь концентрировали и очищали на 80-г колонке с силикагелем (EtOAc/гексан от 0 до 25%) с получением изомерной смеси продуктов. Полученный выше продукт растворяли в 5 мл THF, 20 мл МеОН и 30 мл 2н. NaOH. Эту смесь перемешивали в течение 1 дня и частично концентрировали. Остаток подкисляли, экстрагировали EtOAc (2х). Объединенный экстракт промывали водой, рассолом, высушивали (MgSO4) и выпаривали досуха. Остаток растворяли в EtOH (30 мл) и добавляли SOCl2 (1 мл, 13.70 ммоль) на ледяной бане. Полученный в результате прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, растворитель удаляли и остаток очищали на 25-г колонке с силикагелем (MeOH/DCM от 0 до 25%) с получением продукта.
К раствору (1R,5S,6r)drna 3-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (0.59 г) в DCM (20 мл) добавляли молекулярное сито (1.5 г, порошкообразное), затем добавляли РСС (0.971 г) тремя порциями. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, фильтровали через силикагель (покрытый диатомитовой землей (Celite®) и элюировали EtOAc/гексан от 5 до 100%), и концентрировали с получением продукта в виде вязкого масла (0.5 г). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.16 (q, J=7.3 Гц, 2H), 2.73-2.59 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 2H), 2.19 (td, J=3.5, 1.6 Гц, 2H), 1.33-1.19 (m, 4H). К раствору (1R,5S,6r)d™a 3-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (0.5 г) в DCM (5 мл) добавляли DeoxoFluor® (1.206 мл) с последующим добавлением EtOH (0.052 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли следующую порцию Deoxo-Fluor® (0.3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение еще одного дня, добавляли еще одну порцию DeoxoFluor® (0.5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционную смесь разделяли между насыщенным NaHCO3 и простым эфиром. Органическую фазу промывали насыщенным NaHCO3, водой, насыщенным NaCl и высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и удаляли растворитель с выходом желтого масла (0.5 г). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.13 (q, J=7.0 Гц, 2H), 2.54-2.37 (m, 2H), 2.35-2.21 (m, 2H), 1.96 (quin, J=3.3 Гц, 2H), 1.66 (q, J=3.0 Гц, 1H), 1.30-1.24 (m, 3H).
К раствору этил 3,3-дифторбицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (0.5 г) в THF (10 мл) и МеОН (10 мл) добавляли 1н. гидроксид натрия (7.89 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, концентрировали и разбавляли EtOAc, промывали 1н. HCl, рассолом, высушивали (Na2SO4). Удалением растворителя получали Кэп Y-1 в виде коричневого твердого вещества (0.43 г). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 2.57-2.40 (m, 2H), 2.39-2.25 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, J=3.2, 3.2, 3.2, 3.2 Гц, 2Н), 1.69 (q, J=3.0 Гц, 1H).
Кэп Y-2. (№^^)-6,6-Дифторбицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота Кэп Y-3: (1R,3s,5S)-6,6дифторбицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота
К раствору метил циклопент-3-енкарбоксилата (0.41 г) в диглиме (6 мл) добавляли раствор 2-хлор2,2-дифторацетата натрия (2.5 г, 16.40 ммоль) в 15 мл диглима путем шприцевого насоса при скорости 0.5 мл/ч на бане при 180°С. Затем добавляли еще порцию 2-хлор-2,2-дифторацетата натрия (2.5 г) в 18 мл диглима при скорости 1.0 мл/ч. После добавления раствор охлаждали, реакционную смесь разбавляли простым эфиром, промывали водой (3х), рассолом и высушивали (MgSO4), и растворитель удаляли. Остаток растворяли в МеОН (5 мл), добавляли 1н. NaOH (15 мл), и эту смесь перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь экстрагировали простым эфиром (2х), и водный слой подкисляли 6н. HCl и экстрагировали EtOAc (2х). Объедненные EtOAc экстракты промывали 1н. HCl, водой (2х), рассолом, высушивали (MgSO4). транс- и цис-Изомеры разделяли с помощью хроматографии на силикагеле.
Кэп Y-2: М ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3.08-2.78 (m, 1H), 2.47-2.19 (m, 4H), 2.05 (d, J=13.8 Гц,
2Н).
Кэп-Y^: JH ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3.31-3.16 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 2H).
- 226 030623
Кэп Y-4. 2-(2-Фторэтокси)-2-метилпропановая кислота
К холодному (0-5°С) перемешанному раствору 2-фторэтанола (2 г) в ацетоне (60 мл) добавляли NaOH (5.0 г) с последующим добавлением хлороформа (10 мл) по каплям на протяжении 10 мин. Реакционную смесь перемешивали на ледяной бане в течение 1 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Твердое вещество фильтровали и промывали МеОН. Фильтрат концентрировали, и остаток разбавляли EtOAc, промывали ледяной 1н. HCl, рассолом и высушивали (MgSO4). Сырой продукт растворяли в серной кислоте (30 мл), нагревали при 60°С в течение 4 ч и охлаждали. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc и промывали водой, рассолом, высушивали (MgSO4). Растворитель удаляли и остаток очищали на 25-г колонке с силикагелем (MeOH/DCM) с получением Кэп Y-4: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.73-4.59 (m, 1Н), 4.59-4.45 (m, 1Н), 3.81-3.68 (m, 2Н), 1.51 (s, 6Н).
Кэп Y-5-Y-7 получали в соответствии с методикой, описанной для синтеза Кэп Y-4.
Кэп Y-5. 2-(2,2-Дифторэтокси)-2-метилпропановая кислота
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 5.75-6.15 (1Н, m), 3.74 (2Н, td, J=13.49, 4.14 Гц), 1.53 (6Н, s). Кэп Y-6. 2-Метил-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3.94 (q, J=8.4 Гц, 2Н), 1.54 (s, 6Н). Кэп Y-7. 2-(2-Фторфенокси)-2-метилпропановая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.18-7.00 (m, 4Н), 1.59 (s, 6Н). Кэп N-1. 2-(4,4-Дифторциклогексил)уксусная кислота
К раствору этил 2-(4-оксоциклогексил)ацетата (0.4 г) в DCM (5 мл) добавляли Deoxo-Fluoт® (0.881 мл) и EtOH (0.038 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем разбавляли насыщенным NaHCO3 и EtOAc. Органическую фазу промывали водой, насыщенным NaCl и высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и высушивали с выходом этил 2-(4,4дифторциклогексил)ацетата (0.4 г). К раствору этил 2-(4,4-дифторциклогексил)ацетата в THF/MeOH (2 мл) добавляли 1н. NaOH (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, затем разбавляли EtOAc и подкисляли 1н. HCl. Органическую фазу промывали насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с выходом 2-(4,4-дифторциклогексил)уксусной кислоты в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) ppm 12.13 (1Н, Ьт. s.), 2.06-2.28 (3Н, m), 1.92-2.03 (1Н, m), 1.72-1.91 (4Н, m), 1.31-1.48 (1Н, m), 1.10-1.31 (2Н, m).
Кэп N-2. 3,3-Дифторциклопентанкарбоновая кислота
К раствору рацемической 3-оксоциклопентанкарбоновой кислоты (1.28 г) в DCM (5 мл) медленно добавляли Л)-1-фенилэтанол (1.281 г), DCC (2.061 г) и DMAP (0.122 г) в DCM (5 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc, отфильтровывали твердое вещество, и фильтрат промывали насыщенным NaHCO3, водой, лимонной кислотой, водой, насыщенным NaCl и высушивали над безводным Na2SO4, концентрировали с выходом сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением смеси диастереомеров Л)-1-фенилэтил 3-оксоциклопентанекарбоксилата (1 г). ЖХ/МС (условие N-1): [M+Na]+ 255.15, RT=3.245 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) ppm 7.27-7.40 (5Н, m), 5.91 (1Н, qd, J=6.61, 2.26 Гц), 3.06-3.24 (1Н, m), 2.43-2.52 (2Н, m), 2.27-2.41 (2Н, m), 2.13-2.25 (2Н, m), 1.56 (3Н, dd, J=6.53, 1.00 Гц).
К раствору Л)-1-фенилэтил 3-оксоциклопентанекарбоксилата (1 г) в DCM добавляли DeoxoFluoт® (1.746 мл) и EtOH (0.075 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем разбавляли насыщенным NaHCO3 и EtOAc. Органическую фазу промывали водой,
- 227 030623
насыщенным NaCl и высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и высушивали с выходом желтого масла. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с выходом (Ь)-1-фенилэтил
3,3-дифторциклопентанекарбоксилата. ЖХ/МС (условие N-1): [M+Na]+ 277.16, RT=3.8 мин. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ppm 7.29-7.41 (5Н, m), 5.91 (1Н, q, J=6.69 Гц), 2.97-3.12 (1Н, m), 2.30-2.51 (2Н, m), 1.96-2.26 (4Н, m), 1.53-1.58 (3Н, m). Два диастереомера разделяли с помощью хиральной колоночной хроматографии (ChiralCel OJ-H, 4.6x100 мм, 5 мкм, подвижная фаза: 90% гептан/0.1% DEA/10% EtOH, скорость потока: 1.0 мл/мин): диастереомер-1: Rt=3.58 мин; диастереомер-2: Rt=4.06 мин. К раствору (S)1-фенилэтил 3,3-дифторциклопентанекарбоксилата (диастереомер-1 или диастереомер-2, 0.15 г) в этаноле (5 мл) добавляли 10% Pd-C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением соответствующих энантиомеров 3,3-дифторциклопентанкарбоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d.-i) ppm 2.97-3.08 (1Н, m), 2.28-2.41 (2Н, m), 1.93-2.23 (4Н, m).
Кэп W-1
Кэп W-1, стадия а
о
F > О
К раствору N-этил-2,2,2-трифторэтанамина, HCl (211 мг, 1.290 ммоль) и К/И-диизопропилэтиламина (0.674 мл, 3.87 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор метил оксалилхлорида (0.124 мл, 1.290 ммоль) в DCM (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли воду (50 мл). Органический слой отделяли и промывали 1н. HCl и рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали под вакуумом с получением Кэп W1, стадия а (239 мг), в виде бесцветного масла.
К раствору этого масла в МеОН (4 мл) и THF (4 мл) добавляли раствор гидроксида лития моногидрата (94 мг) в воде (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Раствор затем подкисляли 2 М HCl (2 мл ). Летучие вещества удаляли. Оставшийся водный слой насыщали NaCl, экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали с выходом Кэп W-1 (219 мг). 1Н ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ ppm 4.18 (2Н, q, J=9.14 Гц), 3.51-3.61 (2Н, m), 1.24-1.31 (3H, m).
Кэп W-2
Кэп W-2 получали, применяя методики, описанные для синтеза Кэп W-1, используя соответствующие исходные вещества.
Кэп W-3
Кэп W-3 получали, применяя методики, описанные для синтеза Кэп W-1, исходя из Nизопропилциклопропанамина. ЖХ/МС (условие W-1): [М+Н]+ 172.1, Rt=0.76 мин.
Кэп W-4
Кэп W-4 получали, применяя методики, описанные для синтеза Кэп W-1, исходя из 4,4дифторпиперидина/HCl соли. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 7.99 (1Н, br. s.), 3.97-4.11 (2H, m), 3.723.90 (2H, m), 2.12 (4H, dtt, J=18.69, 12.57, 12.57, 6.23, 6.23 Гц).
Кэп W-5
F
К раствору метил 2-оксо-2-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)ацетата (1.00 г, 4.18 ммоль) в МеОН и THF добавляли раствор LiOH (8.36 ммоль) в воде. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч, затем подкисляли 2 М HCl. Летучие вещества удаляли под вакуумом. Ос- 228 030623
тавшийся водный слой насыщали NaCl, экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с выходом Кэп W-5 (806 мг). ЖХ/МС (условие W-1): [М+Н]+ 226.1, Rt=0.743 мин.
Кэп W-6
F
Кэп W-6, стадия а
К раствору окситан-3-она (290 мг, 4.02 ммоль) и 4,4-дифторпиперидина, HCl (1268 мг, 8.05 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) добавляли триметилсилил цианид (1.073 мл, 8.05 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 5 ч, разбавляли DCM (20 мл) и выливали в насыщенный Na2CO3 (40 мл). Отделенный органический слой промывали 1 М NaOH и рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали под вакуумом. Оставшееся масло очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением целевого продукта Кэп W-6, стадия а (410 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 4.84 (2H, d, J=6.53 Гц), 4.67 (2H, d, J=6.53 Гц), 2.54 (4H, t, J=5.65 Гц), 2.02-2.22 (4H, m). Реакционную смесь Кэп W-6, стадия а (481 мг, 2.379 ммоль), и гидроксида натрия в воде (19.0 мл, 95 ммоль) нагревали при 100°С в течение 12 ч, охлаждали и разбавляли водой (20 мл), экстрагировали простым эфиром (20 мл). Отделенный водный слой охлаждали льдом и подкисляли концентрированной HCl до рН 4, затем насыщали NaCl, экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали с выходом Кэп W-6 в виде белого твердого вещества (167 мг). 1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ ppm 4.79 (2H, d, J=6.53 Гц), 4.61 (2H, d, J=6.53 Гц), 2.64 (4H, t, J=5.65 Гц), 1.93-2.14 (4H, m).
Кэп W-7
Кэп W-7 получали, применяя методики, описанные для синтеза Кэп W-1, исходя из N-(2,2,2трифторэтил)пропан-2-амина, HCl. ЖХ/МС (условие W-1): [М+Н]+ 214.1, Rt=0.645 мин.
Кэп W-8
Кэп W-8 получали, применяя методики, описанные для синтеза Кэп W-1, исходя из цис-2,6диметилморфолина. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ ppm 4.23-4.33 (1H, m), 3.54-3.71 (3H, m), 2.89-2.98 (1H, m), 2.51 (1H, dd, J=13.08, 10.72 Гц), 1.22 (3H, d, J=6.15 Гц), 1.15-1.20 (3H, m).
Кэп W-9
Кэп W-9, стадия а
Трапе
К раствору 2,6-диметилморфолина (смесь цис- и транс-, 5.08 мл, 40 ммоль) и N,Nдиизопропилэтиламина (15.33 мл, 88 ммоль) в DCM (50 мл) на ледяной бане добавляли по каплям раствор метил оксалилхлорида (3.84 мл, 40.0 ммоль) в DCM (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем останавливали водой. Отделенный органический слой промывали 1н. HCl и рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали. Оставшееся масло очищали с помощью системы Biotage (240 г картридж с силикагелем), элюировали градиентом 30%~60% ацетон-гексаны с получением Кэп W-9, стадия а (цис-) в виде первого элюируемого пика (основного) продукта, и Кэп W-9, стадия а (транс-) в виде второго элюируемого (побочного) продукта.
Кэп W-9, стадия а (цис-): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 4.34-4.38 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.61-3.64
- 229 030623
(2H, m), 3.50-3.54 (1H, m), 2.87-2.92 (1H, m), 2.46-2.51 (1H, m), 1.20-1.24 (6H, m).
Кэп W-9 стадия а (транс-): JH ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 4.02-4.12 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.77 (1H, dd, J=13.08, 3.47 Гц), 3.52 (1H, dd, J=13.24, 3.31 Гц), 3.30 (1H, dd, J=13.24, 6.46 Гц), 3.19 (1H, dd, J=13.24, 5.67 Гц), 1.20-1.30 (6H, m).
К раствору Кэп W-9, стадия а (транс-) (1.49 г), в МеОН и THF добавляли предварительно приготовленный раствор гидроксида лития моногидрата (0.621 г) в воде. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Раствор концентрировали, затем подкисляли 2 М HCl. Водный слой насыщали NaCl, экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали с выходом Кэп W-9 (Транс) (1.43 г). 1Н ЯМР (500
МГц, MeOD-d4) δ ppm 4.00-4.09 (2H, m), 3.70 (1H, dd, J=13.16, 3.39 Гц), 3.60 (1H, dd, J=13.32, 3.39 Гц), 3.22-3.32 (2H, m), 1.21 (6H, d, J=6.46 Гц).
Кэп W-10
Кэп W-10, стадия а
Трехгорлую колбу, содержащую метил 2-(бензилоксикарбониламино)акрилат (6.80 г, 28.9 ммоль), фторид натрия (0.121 г, 2.89 ммоль) и толуол (150 мл) нагревали до осторожного кипения с обратным холодильником. Раствор триметилсилил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетата (14.24 мл, 72.3 ммоль) в толуоле (150 мл) добавляли по каплям на протяжении 4 ч. Реакционную смесь нагревали в течение еще 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, останавливали насыщенным Na2CO3 при 0°С. Отделенный водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением Кэп W-10, стадия а (7.95 г). JH ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7.327.47 (5H, m), 5.54 (1H, br. s.), 5.17 (2H, s), 3.68-3.89 (3H, m), 2.56-2.84 (1H, m), 1.98 (1H, br. s.).
Кэп W-10, стадия b
Раствор Кэп W-10, стадия а (7.12 г, 24.96 ммоль), ди-трет-бутил дикарбоната (6.54 г, 30.0 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0.610 г, 4.99 ммоль) в THF перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь останавливали водой, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и экстрагировали EtOAc. Отделенный водный слой насыщали NaCl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением Кэп W-10, стадия b (9.44 г) в виде вязкого масла. ЖХ/МС (условие W-1): [M+Na]+ 408.12, Rt=2.077 мин.
Смесь Кэп W-10, стадия b (9.44 г, 24.50 ммоль), 3 М гидроксида натрия (40.8 мл, 122 ммоль) в МеОН и THF перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, и затем концентрировали под вакуумом. Оставшийся раствор разбавляли водой (50 мл), фильтровали и фильтрат затем экстрагировали простым эфиром. Водный слой подкисляли при перемешивании 2н. HCl до рН 2, и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали с выходом Кэп W-10 (5.43 г). JH ЯМР (400 МГц, MEOD-d4) δ ppm 2.39-2.59 (1H, m), 1.73-1.93 (1H, m), 1.43-1.52 (9H, m).
Кэп W-11
- 230 030623
Кэп W-11, стадия а
К раствору 3,3-дифторазетидина, HCl (0.775 г, 5.98 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0.834 мл, 5.98 ммоль) с последующим добавлением по каплям метил 2-хлор-2-оксоацетата (0.806 г, 6.58 ммоль) в DCM (5 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционный раствор промывали 1н. HCl (2x25 мл), насыщенным NaHCO3 (2x25 мл) и затем высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали с выходом Кэп W-11, стадия а (1.015 г) в виде белого кристаллического твердого вещества. *H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 4.84 (2H, td, J=11.67, 1.98 Гц), 4.46 (2H, td, J=11.83, 1.98 Гц), 3.88 (3H, s).
К раствору Кэп W-11, стадия а (0.850 г, 4.75 ммоль) в EtOH (5 мл) при 0°С добавляли 22.5% водный KOH (1.183 мл, 4.75 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 1 ч, затем подкисляли концентрированной HCl. Полученную в результате смесь концентрировали, и твердое вещество промывали DCM. Фильтрат концентрировали с выходом Кэп W-11 (0.205 г). Ίί ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 14.08 (1H, br. s.), 4.82 (2H, td, J=12.44, 0.76 Гц), 4.41 (2H, td, J=12.44, 0.76 Гц).
Кэп W-12
о
-A"
Кэп W-12 (S)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоуксусную кислоту получали, применяя методики, описанные для синтеза Кэп W-10, исходя из (S)-3-фторпирролидина, HCl. *H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 14.08 (1H, br. s.), 5.36 (1H, d, J=53.10 Гц), 3.46-3.93 (4H, m), 2.12-2.22 (2H, m).
Кэп W-13
Кэп W-13 получали, применяя методики, описанные для синтеза Кэп W-10, исходя из 4фторпиперидина, HCl. Ή ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 7.62 (1H, br. s.), 4.93 (1H, d, J=47.90 Гц), 4.36-4.46 (1H, m), 4.02-4.11 (1H, m), 3.79-3.89 (1H, m), 3.45-3.53 (1H, m), 1.78-2.09 (4H, m).
Кэп W-14
Кэп W-14 получали, применяя методики, описанные для синтеза Кэп W-10, исходя из 2,5-дигидроШ-пиррола. Ή ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ ppm 5.77-6.00 (2H, m), 4.50-4.60 (2H, m), 4.18-4.36 (2H, m).
Кэп W-15
Кэп W-15 получали, применяя методики, описанные для синтеза Кэп W-10, исходя из 2,2диметилморфолина. Ή ЯМР (500 МГц, MEOD-d4) δ ppm 3.70-3.84 (2H, m), 3.56-3.63 (1H, m), 3.47-3.54 (1H, m), 3.45 (1H, s), 3.36 (1H, s), 1.20-1.30 (6H, m).
Кэп L-1
Кэп L-1, стадия а
Метилхлорформат (0.127 мл, 1.644 ммоль) добавляли к раствору бензил 1(метиламино)циклопропанкарбоксилата, TFA (0.35 г, 1.096 ммоль) и DIEA (0.574 мл, 3.29 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Эту смесь разбавляли CH2Cl2 (15 мл), и затем промывали NaHCO3 и рассолом, высушивали (MgSO4) и концентрировали. Остаток с помощью хроматографии на силикагеле с выходом Кэп L-1, стадия а (180 мг). ЖХ/МС (условие L-1): [М+Н]+ 264.2, Rt=2.58 мин. Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm 7.43-7.28 (m, 5Н), 5.15 (s, 2Н), 3.75-3.56 (m, 3H), 3.00-2.87 (m, 3H), 1.76-1.56 (m, 2H), 1.26 (br. s., 2H).
Кэп L-1, стадия а (180 мг) растворяли в МеОН (5 мл) и добавляли 10% Pd/C (36.4 мг). Суспензию
- 231 030623
продували N2 и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении с выходом Кэп L-1 (100 мг). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 10.65 (br. s., 1H), 3.70 (s, 3 Н), 2.93 (d, J=5.2 Гц, 3H), 1.85-1.41 (m, 2H), 1.40-1.09 (m, 2H).
Кэп L-2
о
Кэп L-2, стадия а
о
Deoxo-Fluor® (0.473 мл, 2.57 ммоль) добавляли к раствору ф)-1-трет-бутил 2-метил 4оксопиперидин-1,2-дикарбоксилата (300 мг, 1.166 ммоль) в DCM (5 мл) с последующим добавлением EtOH (0.020 мл) и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч.
Реакционную смесь разбавляли DCM (10 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и рассолом (20 мл), высушивали (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с выходом Кэп L-2, стадия а (201 мг). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 5.15-4.81 (m, 1H), 4.24-4.01 (m, 1H), 3.76 (br. s., 3H), 3.38-3.12 (m, 1H), 2.72 (br. s., 1H), 2.27-1.97 (m, 2H), 1.97-1.77 (m, 1H), 1.54-1.39 (m, 9H).
Раствор LiOH (34.3 мг, 1.432 ммоль) в воде (3.00 мл) добавляли к раствору ф)-1-трет-бутил 2-метил
4,4-дифторпиперидин-1,2-дикарбоксилата (200 мг) в THF (3 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и промывали EtOAc. Водный слой затем подкисляли 1н. HCl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали с выходом Кэп L-2. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 13.00 (br. s., 1H), 4.90-4.69 (m, 1H), 4.19-3.91 (m, 1H), 3.22-2.98 (m, 1H), 2.49-2.14 (m, 2H), 1.98 (dd, J=12.2, 3.5 Гц, 1H), 1.48-1.33 (m, 9H).
Кэп L-3
о
ф)-2-Метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0.5 г, 3.87 ммоль) и Na2CO3 (0.240 г) растворяли в 1н. NaOH (3.87 мл, 3.87 ммоль), и раствор охлаждали до 0°С. Метилхлорформиат (0.315 мл) добавляли по каплям и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и промывали Et2O. Органический слой подкисляли 1н. HCl и экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением Кэп L-3 (0.41 г). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.43 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.48-3.37 (m, 2H), 2.16-1.99 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 3H), 1.43 (m, 3H).
Кэп L-4
OH
К перемешанному раствору ф)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (0.42 г, 3.25 ммоль) и ВОС2О (0.906 мл, 3.90 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли Et3N (0.680 мл, 4.88 ммоль) и полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию разделяли между водой и EtOAc. Органический слой удаляли. Водный слой смешивали с EtOAc (10 мл), и рН двухфазной смеси подкисляли 10% KHSO4. Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (MgSO4) и концентрировали до Кэп L-4 (0.57 г) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) ppm 12.36 (s, 1H), 3.45-3.28 (m, 2H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.91-1.74 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.39-1.29 (m, 9H).
Кэп L-5
Смесь этил 1-((2-гидроксиэтил)амино)циклопропанкарбоксилата (0.180 г, 1.039 ммоль) и CDI (0.177 г, 1.091 ммоль) в THF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью хромато- 232 030623
графии на силикагеле с выходом этил 1-(2-оксооксазолидин-3-ил)циклопропанкарбоксилата (0.2 г). Раствор LiOH (0.048 г) в воде (3 мл) добавляли к раствору этил 1-(2-оксооксазолидин-3ил)циклопропанкарбоксилата (0.2 г, 1.004 ммоль) в Till·' (5 мл) и полученную в результате смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и промывали EtOAc. Водный слой затем подкисляли 1н. HCl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали с выходом Кэп L-5 (60 мг). Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) ppm 12.83 (br. s., 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H), 1.25-1.19 (m, 2H).
Кэп L-6
Кэп L-6, стадия а
К суспензии Nall (0.200 г, 5.00 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил пиридин-2-ил карбонат (0.5 г, 4.54 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч раствор переносили в раствор дипиридин-2-ил карбоната (0.982 г, 4.54 ммоль) в THF (5 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Ее разбавляли EtOAc, промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали с получением Кэп L-6, стадия а, в виде маслянистого остатка.
Бензил 1-аминоциклопропанкарбоксилат, HCl (118 мг) и Кэп L-6, стадия а (180 мг), соединяли в DCM (5 мл) в присутствии DIEA (0.136 мл) и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали на силикагеле с выходом Кэп L-6, стадия b (150 мг). 'ί I ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 7.43-7.28 (m, 5Н), 5.58 (br. s., 1H), 5.13 (s, 2H), 4.72-4.42 (m, 4H), 1.56 (br. s., 2H), 1.46 (br. s., 3H), 1.19 (d, J=1.7 Гц, 2H).
Кэп L-6, стадия b
Кэп L-6, стадия b (150 мг), растворяли в МеОН (5 мл) и добавляли 10% Pd/C (24.4 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере IE при комнатной температуре в течение 16 ч. Катализатор отфильтровывали и летучие вещества удаляли с выходом Кэп L-6 (105 мг). 'll ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.28 (br. s., 1H), 7.84 (br. s., 1H), 4.73-4.49 (m, 4H), 1.39 (br. s., 3H), 1.27 (d, J=2.8 Гц, 2H), 0.96 (br. s., 2H).
Кэп L-7
Кэп L-7, стадия а
Пиперидин-1-карбонил хлорид (1.599 мл) добавляли к раствору метил 1гидроксициклопропанкарбоксилата (1 мл) и DIEA (3.04 мл) в DCM (15 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли DCM и органический слой промывали 1н. HCl, водой и рассолом, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле с выходом Кэп L-7, стадия а (0.75 г).
Раствор LiOH (0.158 г, 6.60 ммоль) в воде (5 мл) добавляли к раствору 1(метоксикарбонил)циклопропил пиперидин-1-карбоксилата (0.75 г) в Till·' (10 мл) и полученную в результате двухфазную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и промывали EtOAc. Водный слой подкисляли 1н. HCl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали с выходом Кэп L-7 (0.65 г). Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.58 (br. s., 1H), 3.31 (br. s., 4H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 4H), 1.34-1.28 (m, 2H), 1.15-1.10 (m, 2H).
Кэп L-8
Кэп L-8 получали, применяя методики, описанные для синтеза Кэп L-7, исходя из диметилкарбаминового хлорида. *Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) ppm 12.48 (br. s., 1H), 2.82 (d, J=9.0 Гц, 6H), 1.34-1.29 (m,
- 233 030623
2H), 1.15-1.10 (m, 2H). Кэп L-9
Кэп L-9, стадия а
К раствору метил 1-гидроксициклопропанкарбоксилата (0.741 мл, 8.61 ммоль) добавляли диизопропилкарбаминовый хлорид (1.550 г, 9.47 ммоль) и DIEA (2.256 мл, 12.92 ммоль) в DCM (15 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли DCM и органический слой промывали 1 н. HCl, водой и рассолом, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью системы Biotage (от 15 до 30% EtOAc/гексан; 25 г колонка) с выходом Кэп L-9, стадия а (0.66 г).
Раствор LiOH (0.130 г, 5.43 ммоль) в воде (3 мл) добавляли к раствору Кэп L-9, стадия а (0.66 г, 2.71 ммоль) в THF (15 мл), полученную в результате желтоватую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разбавляли EtOAc и водой. Водный слой подкисляли 1н. HCl до рН ~2 и затем экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали с выходом 1 Кэп L-9 (0.12 г). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (Ъг. s., 1H), 3.90 (Ъг. s., 1H), 3.77 (Ъг. s., 1H), 1.36-1.27 (m, 2H), 1.18-1.08 (m, 14H).
Кэп L-10
νογΝ·^ν
1 о
К перемешанному и холодному (ледяная баня) раствору 1-(((третбутоксикарбонил)амино)метил)циклопропанкарбоновой кислоты (0.5 г, 2.323 ммоль) в THF (10 мл) добавляли NaH (60% масляная суспензия) (0.465 г, 11.61 ммоль) в атмосфере N2 и затем MeI (1.16 мл, 18.58 ммоль), и эту смесь перемешивали в атмосфере N2 при комнатной температуре в течение 3 дней. Эту смесь разбавляли водой (20 мл) и промывали EtOAc (20 мл). Водную фазу подкисляли лимонной кислотой и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали 1 М Na2S2O3, рассолом, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали до Кэп L-10 (0.37 г). 1H ЯМР (400 МГц, DMF) ppm 11.84 (s, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.34 (d, J=16.6 Гц, 3H), 0.92 (s, 9H) 0.63 (Ъг. s., 2H), 0.39 (Ъг. s., 2H).
Кэп L-11
Кэп L-11 получали, применяя методики, описанные для синтеза Кэп L-6, исходя из (R)-1,1,1трифторпропан-2-ола. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (s, 1H), 8.25-7.89 (m, 1H), 5.26 (spt, J=6.7 Гц, 1H), 1.35-1.27 (m, 5Н), 1.08-0.95 (m, 2H).
Кэп L-12
Кэп L-12, стадия а
К смеси Кэп L-2, стадия а (0.3 г, 1.074 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли HCl (4н. в диоксане, 2 мл, 8.00 ммоль). Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли с выходом Кэп L-12, стадия а (0.23 г). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 10.11 (Ъг. s., 2H), 4.44 (dd, J=11.2, 3.9 Гц, 1H), 3.85-3.75 (m, 3H), 3.50-3.38 (m, 1H), 3.17-3.00 (m, 1H), 2.682.51 (m, 2H), 2.48-2.25 (m, 2H).
- 234 030623
Кэп L-12, стадия b
К раствору Кэп L-12, стадия а (75 мг, 0.348 ммоль) и DIEA (0.152 мл, 0.870 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли метилхлорформиат (0.030 мл, 0.383 ммоль) и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (10 мл) и промывали H2O и рассолом, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали с выходом Кэп L-12, стадия b (80 мг).
К раствору Кэп L-12, стадия b (80 мг, 0.337 ммоль) в THF (3 мл) добавляли раствор LiOH (16.15 мг, 0.675 ммоль) в воде (0.5 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (10 мл) и промывали Et2O (15 мл). Водный слой затем подкисляли 1н. HCl до рН ~2 и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением Кэп L-12 (48 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 13.09 (1H, br. s.), 4.75-4.93 (1H, m), 3.95-4.14 (1H, m), 3.55-3.70 (3H, m), 3.20-3.10 (1H, t, J=12.17 Гц), 2.52-2.36 (2H, d, J=12.55 Гц), 2.29 (1H, br. s.), 2.03 (1Н, d, J=14.05 Гц).
Кэп L-13
К перемешанному и холодному раствору 1-(трет-бутоксикарбониламино)циклопропанкарбоновой кислоты (1.01 г, 5.02 ммоль) в THF (20 мл) добавляли 60% гидрид натрия (1.004 г, 25.10 ммоль) и иодометан (5.70 г, 40.2 ммоль), и эту смесь перемешивали в атмосфере N2 при комнатной температуре в течение 3 дней. Эту смесь разбавляли водой и EtOAc. Водную фазу подкисляли лимонной кислотой и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали 1 М Na2S2O3, рассолом, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с выходом Кэп L-13 в виде белого кристаллического твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 2.79-2.94 (3H, m), 1.70 (2H, br. s.), 1.36-1.50 (9H, m), 1.11-1.34 (2H, m).
Кэп L-14
Av
HO
Кэп L-14, стадия а
Реакционную смесь Кэп L-13 (1.05 г, 4.88 ммоль), K2CO3 (1.348 г, 9.76 ммоль) и (бромометил)бензола (0.876 г, 5.12 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Эту смесь разделяли между EtOAc и водой и органический экстракт промывали рассолом, высушивали (Na2SO4) и концентрировали с выходом Кэп L-14, стадия а (1.44 г). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 7.267.40 (5H, m), 5.05-5.23 (2H, m), 2.82-2.90 (3H, m), 1.49-1.82 (2H, m), 1.32-1.46 (9H, m), 1.06-1.28 (2H, m).
Кэп L-14, стадия b
К раствору Кэп L-14, стадия а (1.40 г, 4.58 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (1 мл) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали досуха с выходом Кэп L-14, стадия b (1.96 г).
Кэп L-14, стадия с
К холодному и перемешанному раствору Кэп L-14, стадия b (0.93 г) и TEA (1.502 мл) в DCM (5 мл) добавляли ацетилхлорид (0.508 г, 6.47 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Эту смесь разбавляли DCM и промывали водой, 1н. HCl, насыщенным NaHCO3, рассолом, высушивали (Na2SO4) и концентрировали с выходом Кэп L-14, стадия с (0.89 г).
К раствору бензил Кэп L-14, стадия с (440 мг, 1.050 ммоль) в EtOH (10 мл) и EtOAc (10.00 мл) добавляли 10% Pd-C (80 мг, 0.075 ммоль), и эту смесь гидрировали при давлении 1 атм H2 в течение 72 ч. Эту смесь фильтровали и промывали EtOH. Объединенный фильтрат концентрировали досуха с выходом Кэп L-14 (277 мг) в виде не совсем белого кристаллического порошка. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 10.29 (1H, br. s.), 2.95 (3H, s), 2.04-2.19 (3H, m), 1.85-1.93 (1H, m), 1.56-1.68 (1H, m), 1.33-1.43 (1H, m), 1.26-1.33 (1Н, m).
- 235 030623
Кэп L-15
Кэп L-15 получали из соответствующего исходного материала, применяя методики, описанные для синтеза Кэп L-13. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d^ δ ppm 12.50 (br. s., 1H), 2.83-2.65 (m, 3H), 2.42-2.20 (m, 4H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.71 (d, J=8.8 Гц, 1H), 1.42-1.23 (m, 9H).
Кэп L-16
Кэп L-16 получали из соответствующего исходного материала, применяя методики, описанные для синтеза Кэп L-14. 1H ЯМР (500 МГц, CDCF) δ ppm 7.02 (1H, br. s.), 2.92 (3H, s), 2.55-2.67 (2H, m), 2.212.32 (2H, m), 2.07-2.10 (3H, m), 2.00-2.07 (1H, m), 1.67-1.82 (1Н, m).
Кэп L-17
Кэп L-17, стадия а
л
nvN о
К раствору метил 2,4-дибромобутаноата (2.60 г, 10.00 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 1,2,4триазол-1-ид натрия (1.012 г, 10.00 ммоль) в атмосфере N2 при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток разбавляли EtOAc, промывали водой, рассолом, высушивали (Na2SO4) и концентрировали. Сырое масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле с выходом метил Кэп L-17, стадия а (279 мг) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 1.46-1.61 (2Н, m, 3a,4a-CH2), 1.71-1.82 (2Н, m, 3b,4b-CH2), 3.57 (3H, s, 7-ОСН3), 7.80 (1H, s, 6-CH), 8.13 (1H, s, 5CH).
К раствору Кэп L-17, стадия а (174 мг) в МеОН (2 мл) добавляли 1н. NaOH (1.041 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Эту смесь концентрировали, и остаток обрабатывали EtOH и концентрировали досуха с выходом Кэп L-17. 1H ЯМР (500 МГц, MEOD-d4) δ ppm 8.54 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.47-1.36 (m, 2H).
Кэп N-3
К раствору этил 4-метиленциклогексанкарбоксилата (0.05 г) в THF (2 мл) и МеОН (0.5 мл) добавляли 1н. NaOH (1 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли 1н. HCl и EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным NaCl и высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и высушивали с выходом Кэп N-3 в виде желтого масла (0.042 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCT) δ ppm 4.62-4.73 (2H, m), 2.50 (1H, tt, J=11.01, 3.54 Гц), 2.30-2.41 (2H, m), 1.98-2.14 (4H, m), 1.54-1.69 (2H, m).
Кэп N-4
К простому эфиру (10 мл) добавляли LiAlH4 (0.369 г, 9.73 ммоль) в атмосфере N2, затем этил циклогекс-1-енкарбоксилат (1 г, 6.48 ммоль) в простом эфире (4 мл) добавляли по каплям в атмосфере N2 при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь осторожно останавливали добавлением 6 мл EtOAc и затем 3 мл воды при 0°С. Твердое вещество фильтровали и промывали DCM. Фильтрат концентрировали с выходом масла. Сырой продукт загружали на 40 г картридж с силикагелем, который элюировали 20 мин с градиентом 0-80% EtOAc в гексане с выходом циклогекс-1-ен-1-илметанола (0.66 г) в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) ppm 5.57 (1H, tt, J=3.51, 1.63 Гц), 4.60 (1H, t, J=5.65 Гц), 3.70-3.81 (2H, m), 1.97 (2H, dtt, J=7.84, 3.86, 3.86, 1.88, 1.88 Гц), 1.87-1.94 (2H, m), 1.46-1.64 (4H, m).
К раствору циклогекс-1-ен-1-илметанола (0.6 г, 5.35 ммоль) в DCE (5 мл) при 0°С добавляли 1 N диэтилцинк в гексане (8.56 мл), реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли хлориодометан (1.242 мл, 17.12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, и за- 236 030623
тем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию разбавляли EtOAc и 1н. HCl, органическую фазу промывали насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с выходом масла. Сырой продукт загружали на 25 г силикагель картридж, который элюировали 20 мин градиентом 0-40% EtOAc в гексане с получением бицикло[4.1.0]гептан-1-илметанола (0.12 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm 3.27-3.38 (2H, m), 1.81-1.92 (2H, m), 1.54-1.78 (2H, m), 1.11-1.37 (4H, m), 0.81 (1H, dddd, J=9.16, 7.22, 5.46, 1.51 Гц), 0.46 (1H, dd, J=9.29, 4.52 Гц), 0.24 (1H, t, J=5.02 Гц).
К раствору бицикло[4.1.0]гептан-1-илметанола (0.12 г) в ацетонитриле (3 мл) и CCl4 (3 мл) добавляли периодат натрия (0.610 г, 2.85 ммоль) в воде (4 мл), и затем добавляли рутения (III) хлорид (4.14 мг, 0.020 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию разбавляли водой и экстрагировали DCM (3 х). Органическую фазу фильтровали через диатомитовую землю (Celite®), и затем промывали насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с выходом масла. Остаток загружали на 12 г картридж с силикагелем, который элюировали 20 мин градиентом 0-15% МеОН в метиленхлориде с выходом Кэп N-4 (0.06 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm 2.46-2.58 (1H, m), 1.86-2.00 (1H, m), 1.69-1.77 (1H, m), 1.59-1.69 (1H, m), 1.45 (1H, dd, J=9.79, 4.02 Гц), 1.24-1.37 (3H, m), 1.13-1.24 (1H, m), 0.86-0.94 (1H, m), 0.73 (1H, dd, J=7.03, 4.02 Гц).
Кэп N-5
К реакционной смеси метил бут-3-еноата (1.0 г, 10 ммоль) и цинк-медной пары (2.0 г, 15.5 ммоль) в DME (5 мл) и простом эфире (30 мл) добавляли трихлорацетилхлорид (2.98 мл, 26.7 ммоль) в атмосфере N2 при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 дней. Реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю (Celite®) и промывали DCM. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью 80 г картриджа с силикагелем, который элюировали 20 мин градиентом 0-60% EtOAc в гексане с выходом метил 2-(2,2-дихлор-3-оксоциклобутил)ацетата (1.0 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm 3.66-3.70 (3H, m), 3.42-3.55 (1H, m), 3.23-3.39 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J=17.82, 8.78 Гц), 2.90 (1H, dd, J=16.94, 6.65 Гц), 2.67 (1H, dd, J=16.94, 8.16 Гц).
К реакционной смеси метил 2-(2,2-дихлор-3-оксоциклобутил)ацетата (0.6 г) в АсОН (5 мл) добавляли порошкообразный цинк (0.929 г). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч.
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли EtOAc, осторожно нейтрализовали ледяным насыщенным NaHCO3 при 0°С. Водную фазу экстрагировали EtOAc, и объединенную органическую фазу промывали насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью 40 г картриджа с силикагелем, который элюировали 20 мин градиентом 0-90% EtOAc в гексане с выходом метил 2-(3-оксоциклобутил)ацетата (0.27 г). 'H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm 3.63 (3H, s), 3.12-3.27 (2H, m), 2.68-2.81 (3H, m), 2.56-2.64 (2H, m).
К раствору метил 2-(3-оксоциклобутил)ацетата (0.17 г) в CH2Cl2 (3.6 мл) добавляли Deoxo-Fluor® (0.485 мл, 2.63 ммоль) и EtOH (0.021 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч.
Реакционную смесь разбавляли насыщенным NaHCO3 и DCM. Органическую фазу промывали водой, насыщенным NaCl и высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и высушивали с выходом метил 2-(3,3-дифторциклобутил)ацетата (0.19 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm 3.69 (3H, s), 2.70-2.85 (2H, m), 2.47-2.58 (3h, m), 2.17-2.35 (2H, m). К раствору метил 2-(3,3-дифторциклобутил)ацетата (0.19 г) в THF (2 мл) и МеОН (0.5 мл) добавляли 10 н. NaOH (1 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. Реакционную смесь разбавляли 1н. HCl и EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным NaCl и высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и высушивали с выходом Кэп N-5 (0.17 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm 10.28 (1H, br. s.), 2.69-2.86 (2H, m), 2.56-2.60 (2H, m), 2.44-2.56 (1H, m), 2.19-2.35 (2H, m).
Кэп N-6
К раствору этил 4-оксоциклогексанкарбоксилата (0.47 мл, 2.94 ммоль) и дибромодифторметана (0.54 мл, 5.88 ммоль) в Н^диметилацетамиде (3.5 мл) добавляли по каплям трифенилфосфин (1.54 г, 5.88 ммоль) в Н^диметилацетамиде (3.5 мл) в атмосфере N2 при 0°С на протяжении 15 мин. Реакцион- 237 030623
ную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем добавляли цинк (0.384 г, 5.88 ммоль) на протяжении 1 мин. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем нагревали при 70°С в течение 16 ч. Реакцию разбавляли DCM, фильтровали через диатомитовую землю (Celite®) и фильтрат промывали насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до масла. Сырой продукт загружали на 40 г картридж с силикагелем, который элюировали 20 мин с градиентом 0-20% EtOAc в гексане с выходом этил 4-(дифторметилен)циклогексанкарбоксилата (0.015 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm 4.10-4.20 (2H, m), 2.35-2.52 (3H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 1.48-1.63 (3H, m), 1.25-1.31 (3H, m).
К раствору этил 4-(дифторметилен)циклогексанкарбоксилата (0.015 г) в THF (2 мл) и МеОН (0.5 мл) добавляли 1н. NaOH (0.735 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли 1н. HCl и EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным NaCl и высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и высушивали с выходом Кэп N-6 (0.013 г) в виде белого твердого вещества.
Кэп N-7
F
К раствору этил 4-метиленциклогексанкарбоксилата (0.15 г, 0.892 ммоль) в диглиме (3 мл) добавляли раствор 2-хлор-2,2-дифторацетата натрия (0.544 г, 3.57 ммоль) в 5 мл диглима путем шприцевого насоса со скоростью 0.5 мл/ч при 150°С. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли DCM и промывали водой, рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток загружали на 40 г картридж с силикагелем, который элюировали 20 мин с градиентом 0-20% EtOAc в гексане с выходом этил 1,1-дифторспиро[2.5]октан-6-карбоксилата. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm 4.094.19 (2H, m), 2.29-2.45 (1H, m), 1.89-2.03 (2H, m), 1.55-1.72 (5H, m), 1.45-1.54 (1H, m), 1.31-1.39 (1H, m), 1.21-1.30 (3H, m), 0.84-0.94 (1H, m). К раствору этил 1,1-дифторспиро[2.5]октан-6-карбоксилата (0.015 г, 0.069 ммоль) в THF (2 мл) и МеОН (0.5 мл) добавляли 1н. NaOH (0.687 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли 1н. HCl и EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным NaCl и высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и высушивали с выходом Кэп N-7 в виде белого твердого вещества (0.015 г).
Кэп N-8
При 0°С к раствору этил 4-метиленциклогексанкарбоксилата (0.08 г) в DCE (1 мл) добавляли хлориодометан (0.110 мл, 1.522 ммоль) с последующим добавлением 1н. диэтилцинка в гексане (0.761 мл, 0.761 ммоль). Реакцию перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и 1н. HCl, органическую фазу промывали насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт загружали на 25 г картридж с силикагелем, который элюировали 20 мин градиентом 0-6% EtOAc в гексане с выходом этил спиро[2.5]октан-6-карбоксилата. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 4.08-4.18 (2H, m), 2.32 (1H, tq, J=11.01, 3.53 Гц), 1.85-1.93 (2H, m), 1.53-1.74 (4H, m), 1.28-1.35 (2H, m), 1.22-1.28 (3H, m), 0.28 (2H, ddd, J=8.53, 5.52, 1.51 Гц), 0.17-0.25 (2H, m).
К раствору этил спиро[2.5]октан-6-карбоксилата (0.03 г, 0.165 ммоль) в THF (3 мл) и МеОН (1 мл) добавляли 1н. гидроксид натрия (0.165 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли 1н. HCl и EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным NaCl и высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и высушивали с выходом Кэп N-8 (0.02 г).
Кэп Р-16
δ
F
Беспримесный 4,4-дифторциклогексанол (136 мг, 0.999 ммоль) добавляли к холодному (-20°С) раствору фосгена (2.0 мл, 3.80 ммоль) в толуоле, эту смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Избыток фосгена осторожно удаляли с получением Кэп Р-16 в виде раствора толуола и применяли без дополнительной очистки.
Кэп Р-17
F
Перемешанную смесь 4,4-дифторпиперидина/HCl (158 мг), бензил 2-бромо-2-метилпропаноата (257 мг) и TEA (0.279 мл) в ацетонитриле (1.5 мл) в закрытом сосуде нагревали при 85°С на протяжении ночи. Реакционную смесь выпаривали досуха, и остаток растворяли в простом эфире, промывали насыщенным
- 238 030623
NaHCO3, водой, рассолом и высушивали (MgSO4). Сырой продукт очищали с помощью FCC на силикагеле (0-1% МеОН в DCM) с получением бензил 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-метилпропаноата в виде вязкого масла (33.7 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7.31-7.46 (5H, m), 5.18 (2H, s), 2.66 (4H, t, J=5.40 Гц), 1.86-2.08 (4H, m), 1.36 (6H, s). Бензил 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-метилпропаноат дебензилировали гидрированием (10% Pd/C, EtOAc) с получением Кэп Р-16 в виде бежевого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 3.00 (4H, br. s.), 2.18-2.43 (4H, m), 1.45 (6H, s).
Кэп Р-18
F
Беспримесный BF3-OEt2 (1.014 мл, 8.00 ммоль) добавляли по каплям к холодному (-78°С) перемешанному раствору 4,4-дифторциклогексанону (0.671 г, 5 ммоль) и ((1-метокси-2-метилпроп-1-ен-1ил)окси)триметилсилана (1.937 г, 10.00 ммоль) в DCM (10 мл), эту смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь останавливали насыщенным NaHCO3 (10 мл) и разбавляли DCM (20 мл). Органический слой отделяли и промывали 0.25 М водным HF, водой, рассолом и высушивали (MgSO4). Выпариванием растворителей получали прозрачное масло (1.34 г), которое очищали с помощью FCC на силикагеле (0-2% EtOAc в DCM) с получением метил 2-(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)-2-метилпропаноата в виде бесцветного масла (1.14 г). Перемешанный раствор метил 2-(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)-2метилпропаноата (1.137 г, 4.81 ммоль) в THF (4 мл), МеОН (3 мл) и воде (3 мл) нагревали при 60°С на протяжении ночи. МеОН и THF выпаривали, и водный остаток подкисляли и экстрагировали EtOAc, промывали водой, рассолом и высушивали (MgSO4). Выпариванием растворителя получали Кэп Р-18 в виде белого твердого вещества (0.997 г). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 2.12-2.30 (2H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 1.78-1.87 (2H, m), 1.66-1.75 (2H, m), 1.32 (6H, s).
Кэп Р-19
F
Раствор LDA, приготовленный из диизопропиламина (304 мг, 3.00 ммоль) и бутиллития (1.20 мл, 3.00 ммоль) в THF добавляли к холодному (-78°С) раствору трет-бутил циклопропанкарбоксилата (427 мг, 3.00 ммоль) в THF (2 мл), и эту смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли по каплям раствор 4,4-дифторциклогексанона (268 мг, 2 ммоль) в THF (0.5 мл), эту смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч и оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении ночи. Сырой продукт очищали с помощью FCC на силикагеле (DCM) с получением трет-бутил 1-(4,4-дифтор-1гидроксициклогексил)циклопропанкарбоксилата в виде прозрачного масла (0.273 г). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 2.12-2.30 (2H, m), 1.79-1.96 (4H, m), 1.48-1.53 (2H, m), 1.41-1.47 (9H, m), 1.21-1.34 (1Н, m), 1.11-1.17 (2H, m), 0.90-0.97 (2H, m). Беспримесный TFA (0.446 мл, 5.79 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил 1-(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)циклопропанкарбоксилата (80 мг, 0.290 ммоль) в DCM (1 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1-2 ч. Реакцию выпаривали досуха с получением Кэп Р-19 (64 мг). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 2.09-2.29 (2H, m), 1.84-2.00 (4H, m), 1.57 (2H, td, J=13.85, 3.43 Гц), 1.34-1.40 (2H, m), 1.10-1.15 (2H, m).
Кэп Р-20
К раствору 1-(метоксикарбонил)циклопропанкарбоновой кислоты (144 мг, 1 ммоль) добавляли 2 М оксалил дихлорид (1.0 мл, 2.0 ммоль) в DCM с последующим добавлением нескольких капель DMF. Реакционную смесь перемешивали до прекращения выделения газа (~1 ч). Избыток оксалил хлорида и DCM выпаривали с получением метил 1-(хлоркарбонил)циклопропанкарбоксилата. К раствору метил 1(хлоркарбонил)циклопропанкарбоксилата в DCM (2 мл) добавляли 4,4-дифторпиперидин/HCl (173 мг) и DIPEA (0.384 мл) при 0°С, и затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь очищали с помощью FCC на силикагеле с выходом Кэп Р-20. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 3.77-3.82 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.64 (2H, t, J=5.42 Гц), 1.96-2.09 (4H, m), 1.51-1.57 (2H, m), 1.33-1.39 (2H, m). Путем гидролиза метил 1-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)циклопропанкарбоксилата (2 мл 1н. NaOH, 1 мл THF и 1 мл МеОН) получали Кэп Р-20 в виде белого твердого вещества (194 мг). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 3.78-3.73 (4Н, m), 1.97-2.10 (4H, m), 1.59-1.65 (2H, m), 1.42-1.48 (2H, m).
- 239 030623
Кэп Р-21
К раствору 2-метил-2-(4-оксоциклогексил)пропановой кислоты (0.184 г, 1 ммоль) и DIPEA (0.192 мл, 1.100 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) и CHCl3 (1 мл) добавляли бензилбромид (0.131 мл, 1.100 ммоль), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь выпаривали досуха и очищали с помощью FCC на силикагеле (0-5% EtOAc в DCM) с получением бензил 2метил-2-(4-оксоциклогексил)пропаноата в виде прозрачного масла (184 мг), которое растворяли в CH2Cl2 (2 мл), обрабатывали Deoxo-Fluor® (0.442 мл, 2.40 ммоль) с последующим добавлением EtOH (5.8 мкл). Полученный в результате желтоватый раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным NaHCO3 и EtOAc. Органическую фазу отделяли и промывали водой, насыщенным NaCl, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и высушивали с выходом желтого масла. Сырой продукт очищали с помощью FCC на силикагеле (1:1 гексан-DCM) с получением бензил 2-(4,4-дифторциклогексил)-2-метилпропаноата в виде прозрачного масла (143 мг), которое гидрировали (0.053 г 10% Pd-С, EtOAc) под баллонным давлением в течение 4 ч. Суспензию фильтровали и выпаривали досуха с получением Кэп Р-21. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 2.08-2.23 (2Н, m), 1.64-1.85 (5Н, m), 1.36-1.54 (2Н, m), 1.12-1.29 (6Н, m).
Кэп Р-22
К раствору 2-трет-бутил 2-этил 5-оксогексагидропентален-2,2(1Н)-дикарбоксилата (0.8 г, 2.70 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TFA (2.080 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха, остаток растворяли в пиридине (5 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч до тех пор, пока декарбоксилирование не было завершено. Пиридин выпаривали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% EtOAc в DCM) с получением этил 5-оксооктагидропентален-2-карбоксилата (смесь эндо/экзо изомеров) в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 4.10-4.18 (2Н, m), 2.85-3.02 (2Н, m), 2.69-2.80 (1Н, m), 2.44-2.56 (2Н, m), 2.20-2.36 (2Н, m), 2.10-2.20 (1Н, m), 2.04 (1Н, dd, J=19.45, 4.65 Гц), 1.66-1.80 (2H, m), 1.22-1.31 (3Н, m).
К раствору этил 5-оксооктагидропентален-2-карбоксилата (210 мг) в DCM (5 мл), охлажденному до -78°С, медленно добавляли триметилсилил трифторметансульфонат (11.89 мг, 0.054 ммоль) и 2,2,7,7тетраметил-3,6-диокса-2,7-дисилаоктан (287 мг, 1.391 ммоль) в атмосфере азота. После перемешивания при -78°С в течение 30 мин реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию останавливали безводным пиридином при -78°С с последующим добавлением насыщенного NaHCO3, и затем экстрагировали EtOAc.
Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением этил гексагидро-1'Hспиро[[1,3]диоксолан-2,2'-пентален]-5'-карбоксилата (смесь эндо/экзо изомеров) в виде прозрачного масла.
При -78°С к раствору LDA, приготовленному из диизопропиламина (0.176 мл, 1.248 ммоль) и бу- 240 030623
тиллития (0.499 мл, 1.248 ммоль), НМРА (0.217 мл, 1.248 ммоль), добавляли раствор этил гексагидро1'Н-спиро[[1,3]диоксолан-2,2'-пентален]-5'-карбоксилата (200 мг, 0.832 ммоль) в THF (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, затем добавляли раствор иодометана (0.104 мл, 1.665 ммоль) в THF (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч и затем оставляли нагреваться до 0°С на протяжении 3 ч. Реакционную смесь останавливали насыщенным NH4Cl и экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические слои высушивали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан). Главный выделенный изомерный продукт представлял собой (3aR,5's,6a'S)-jrKa 5'-метилгексагидро-1'Нспиро[[1,3]диоксолан-2,2'-пентален]-5'-карбоксилат (89 мг). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 4.10-4.18 (2Н, m), 3.86-3.95 (4H, m), 2.62-2.74 (2H, m), 1.97-2.05 (2H, m), 1.83-1.96 (4H, m), 1.60-1.69 (2H, m), 1.251.29 (3H, m), 1.21 (3H, s).
Перемешанный раствор PaRA^a'S)-™ 5'-метилгексагидро-1'Н-спиро[[1,3]диоксолан-2,2'пентален]-5'-карбоксилата (89 мг, 0.350 ммоль) и PPTS (22 мг, 0.088 ммоль) в ацетоне (3 мл) и воде (1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Ацетон выпаривали, и остаток разбавляли насыщенным NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным NaCl и высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан) с получением (2s,3aR,6aS)-этил 2-метил-5оксооктагидропентален-2-карбоксилата в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 4.13 (2Н, q, J=7.12 Гц), 2.82-2.93 (2H, m), 2.44-2.54 (2H, m), 2.11-2.19 (2H, m), 1.90-2.02 (4H, m), 1.28-1.31 (3H, m), 1.23-1.28 (3H, m).
К холодному (0°С) раствору (2s,3aR,6aS)-этил 2-метил-5-оксооктагидропентален-2-карбоксилата (63 мг, 0.300 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли Deoxo-Fluor® (133 мкл) с последующим добавлением EtOH (3 мкл). Полученный в результате желтоватый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию останавливали насыщенным NaHCO3 и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали с получением желто-оранжевого масла, которое очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан) с получением (2s,3aR,6aS)-этил 5,5-дифтор-2-метилоктагидропентален-2-карбоксилата (58 мг). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 4.11-4.20 (2Н, m), 2.71-2.84 (2H, m), 2.28 (2H, qd, J=13.58, 9.31 Гц), 1.86-1.99 (6H, m), 1.26-1.31 (3H, m), 1.17-1.25 (3H, m).
К раствору (2s,3aR,6aS)-этил 5,5-дифтор-2-метилоктагидропентален-2-карбоксилата в THF (1 мл) и МеОН (1 мл) добавляли раствор LiOH (25.1 мг) в воде (0.5 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Путем стандартной обработки кислотой и выделением с помощью экстракции получали Кэп Р-22 в виде не совсем белого твердого вещества (42 мг). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 2.72-2.85 (2Н, m), 2.21-2.36 (2H, m), 1.88-2.01 (6H, m), 1.25-1.27 (3H, m).
Кэп Р-23
о
Перемешанную суспензию бензил 2-бромо-2-метилпропаноата (0.748 г, 2.91 ммоль), тетрагидро2Н-пиран-2-она (0.260 г, 2.60 ммоль) и индия (0.341 г, 2.97 ммоль) в THF (3 мл) обрабатывали ультразвуком в течение 6 ч. Реакцию останавливали насыщенным NaHCO3 и экстрагировали простым эфиром, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением бензил 2-(2-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2-метилпропаноата. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 7.30-7.43 (5Н, m), 5.18 (2H, s), 3.51-3.61 (2H, m), 2.41 (2H, t, J=7.10 Гц), 1.56-1.66 (2H, m), 1.35-1.47 (8H, m). Бензил 2-(2-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2-метилпропаноат растворяли в триэтилсилане (0.415 мл, 2.60 ммоль) и обрабатывали TFA (0.200 мл, 2.60 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем выпаривали досуха с выходом бензил 2-метил-2(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пропаноата. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 7.30-7.41 (5Н, m), 5.22 (1H, d, J=12.66 Гц), 5.10 (1H, d, J=12.51 Гц), 3.91-4.01 (1H, m), 3.53 (1H, dd, J=11.22, 1.75 Гц), 3.39 (1H, td, J=11.56, 2.37 Гц), 1.82-1.92 (1H, m), 1.44-1.59 (4H, m), 1.30-1.41 (1H, m), 1.19-1.25 (3H, m), 1.11-1.19 (3H, m). Перемешанную суспензию 10% Pd-C (16.63 мг) и бензил 2-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)пропаноата (82 мг, 0.313 ммоль) в EtOAc (5 мл) перемешивали в атмосфере Н2 в течение 6 ч, затем фильтровали и концентрировали с выходом Кэп Р-23 (54 мг). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 4.09-4.19 (1Н, m), 3.48-3.57 (1H, m), 3.33-3.42 (1H, m), 1.88-1.97 (1H, m), 1.71 (1H, d, J=13.12 Гц), 1.47-1.65 (3H, m), 1.29-1.40 (1H, m), 1.23-1.27 (3H, m), 1.14-1.20 (3H, m).
Кэп Р-24
OH
- 241 030623
К раствору этнл 2-оксопропаноата (0.581 г, 5 ммоль) н 2,2-днметнлпропан-1,3-днола (0.521 г, 5.00 ммоль) в ацетоннтрнле (5 мл) охлаждали до 0°С, добавляли BF3-OEt2 (0.063 мл, 0.500 ммоль), н эту смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры н перемешивали прн комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь останавливали насыщенным NaHCO3 (5 мл) н разбавляли простым эфиром/гексаном (1:1, 20 мл). Органический слой промывали водой, рассолом н высушивали (MgSO4). Растворитель выпаривали с выходом этил 2,5,5-триметил-1,3-диоксан-2-карбоксилата в виде прозрачного масла (681 мг). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl)3 δ ppm 4.31 (2H, q, J=1.01 Гц), 3.48-3.58 (4H, m), 1.55 (3H, s), 1.35 (3H, t, J=7.17 Гц), 1.22 (3H, s), 0.69-0.75 (3H, m). Этил 2,5,5-трнметил-1,3-дноксан-2-карбокснлат (90 мг) омылялн (1н. NaOH, MeOH-THF) с получением Кэп Р-24 (69 мг). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 3.53-3.64 (4H, m), 1.63 (3H, s), 1.23 (3H, s), 0.78 (3H, s).
Кэп Р-25
Прн 0°С к раствору 6-метокснтетрагндро-2Н-пнран-3-ола (222 мг, 1.680 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли 60% NaH (81 мг, 2.02 ммоль), эту смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры н перемешивали прн комнатной температуре в течение 30 мнн. Добавляли раствор (бромометил)бензола (345 мг, 2.016 ммоль) в DMF (1 мл), н эту смесь перемешивали прн комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром и останавливали водой. Сырой продукт очищали с помощью FCC на силикагеле (20% EtOAc в гексанах) с получением 5-(бензилокси)-2-метокситетрагидро2Н-пирана. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ ppm 7.29-7.41 (5H, m), 4.53-4.64 (3H, m), 3.90 (1H, dd, J=12.05, 2.51 Гц), 3.56-3.65 (1H, m), 3.46-3.53 (1H, m), 3.43 (3H, s), 1.97-2.14 (2H, m), 1.69-1.81 (1H, m), 1.48-1.60 (1H, m).
Раствор 5-(бензилокси)-2-метокситетрагидро-2Н-пирана (317 мг, 1.426 ммоль) в АсОН (10 мл) и воде (5 мл) нагревали при 55°С в течение 12 ч и затем выпаривали досуха с получением 5бензилоксиокситетрагидропиран-2-ола (300 мг). 5-Бензилоксиокситетрагидропиран-2-ол растворяли в DCM (3 мл) и обрабатывали DIPEA (0.374 мл, 2.139 ммоль) и уксусным ангидридом (218 мг, 2.139 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, останавливали насыщенным NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органическую фазу промывали водой, рассолом, высушивали (MgSO4) и концентрировали с выходом 5-(бензилокси)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил ацетата в виде прозрачного масла (281 мг).
К раствору 5-(бензилокси)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил ацетата (281 мг, 1.123 ммоль) и ((1-метокси-2метилпроп-1-ен-1-ил)окси)триметилсилана (783 мг, 4.49 ммоль) в DCM (5 мл) при -78°С добавляли BF3-OEt2 (0.228 мл, 1.796 ммоль). Реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь останавливали насыщенным NaHCO3 (5 мл) и разбавляли DCM (20 мл). Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом, высушивали (MgSO4) и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью FCC на силикагеле (10-20% EtOAc в гексанах) с получением метил 2-(5-(бензилокси)тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-2-метилпропаноата в виде бесцветного масла (253 мг). К раствору метил 2-(5(бензилокси)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2-метилпропаноата (250 мг) в МеОН (20 мл) добавляли 10% PdC (59.7 мг) и реакционную смесь гидрировали при давлении 40 psi на протяжении ночи. Суспензию фильтровали, и фильтрат выпаривали досуха с получением метил 2-(5-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-2ил)-2-метилпропаноата в виде прозрачного масла (188 мг).
К перемешанному раствору метил 2-(5-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2-метилпропаноата (187 мг, 0.925 ммоль) в DCM (5 мл), содержащему 4А молекулярные сита (~250 мг) добавляли РСС (259 мг, 1.202 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем
- 242 030623
загружали на колонку с силикагелем и элюировали 10-20% EtOAc в DCM с получением метил 2-метил-2(5-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пропаноата в виде прозрачного масла (105 мг). X ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 4.18 (1H, dd, J=16.56, 1.76 Гц), 3.87-4.01 (2H, m), 3.73 (3H, s), 2.59-2.69 (1H, m), 2.48 (1H, dt, J=17.13, 8.63 Гц), 1.93-2.04 (2H, m), 1.27 (3H, s), 1.15-1.24 (3H, m). К холодному раствору метил 2-метил2-(5-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-ил)пропаноата (98.5 мг, 0.492 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли DeoxoFluor® (261 мг, 1.181 ммоль) и EtOH (4.31 мкл, 0.074 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Реакцию останавливали насыщенным NaHCO3 и экстрагировали DCM (2х). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением метил 2-(5,5-дифтортетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2-метилпропаноата в виде бесцветного масла (58 мг). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 3.92-4.01 (1H, m), 3.69-3.72 (3H, m), 3.61 (1H, dd, J=10.30, 2.21 Гц), 3.44-3.56 (1H, m), 2.21-2.32 (1H, m), 1.83-2.02 (1H, m), 1.65-1.78 (2H, m), 1.22-1.26 (3H, m), 1.14-1.19 (3H, m). Метил 2-(5,5-дифтортетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2-метилпропаноат омыляли (LiOH-H2O, MeOH/THF/H2O) с получением Кэп Р-25 (48 мг). X ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ ppm 3.94-4.07 (1Н, m), 3.44-3.67 (2Н, m), 2.21-2.35 (1Н, m), 1.83-2.01 (1Н, m), 1.71-1.83 (2Н, m), 1.17-1.27 (6Н, m).
Кэп Y-8a и Y-8b
хиральное разделение
NaOH
-► Кэп Y-8a и Y-8b
Реакционную смесь гидрохинона (150 мг), акрилальдегида (3.225 мл) и бензил 2-метил-3,4-дигидро2Н-пиран-2-карбоксилата (2.5 г) в герметично закрытой пробирке нагревали при 180°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и сразу очищали на колонке с силикагелем с получением бензил 2-метил3,4-дигидро-2Н-пиран-2-карбоксилата (1 г) (80 г колонка Thomson, EtOAc/гексан: от 0 до 10%). !Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm 7.30-7.44 (5Н, m), 6.41 (1Н, dt, J=6.27, 1.88 Гц), 5.12-5.27 (2Н, m), 4.67-4.81 (1Н, m), 2.27 (1Н, dt, J=13.11, 4.49 Гц), 1.87-2.03 (2Н, m), 1.72-1.83 (1Н, m), 1.51 (3Н, s). К раствору бензил 2метил-3,4-дигидро-2Н-пиран-2-карбоксилата (1.0 г, 3.44 ммоль) в THF (10 мл) добавляли по каплям BH3-THF (2.07 мл, 2.07 ммоль) на бане лед/ацетон в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали на бане в течение 4 ч. Реакционную смесь останавливали добавлением раствора ацетата натрия (0.283 г, 3.44 ммоль) в воде (3 мл). После перемешивания в течение 10 мин добавляли Н2О2 (0.3 мл, 4.89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным NH4Cl, рассолом, и высушивали (MgSO4). Растворитель удаляли под вакуумом с получением бензил 5-гидрокси-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилата.
К смеси бензил 5-гидрокси-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилата (1.1 г, 3.52 ммоль) и молекулярных сит (4А, 2 г, порошкообразные) в DCM (20 мл) добавляли РСС (1.137 г, 5.27 ммоль) двумя порциями при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь сразу загружали и очищали на 40-г силикагелевом картридже (EtOAc/гексан: от 0 до 40%) с выходом бензил 2-метил-5-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилата (0.47 г). !Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm 7.45-7.31 (m, 5Н), 5.25 (s, 2H), 4.27 (d, J=17.6 Гц, 1H), 4.07 (d, J=17.3 Гц, 1H), 2.59-2.34 (m, 3H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.56 (s, 3H).
К раствору бензил 2-метил-5-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилата (0.47 г, 1.893 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли Deoxo-Fluor® (0.838 мл, 4.55 ммоль) с последующим добавлением EtOH (5 мкл). Полученный в результате желтоватый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, и затем разделяли между насыщенным NaHCO3 и EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным NaHCO3, водой, насыщенным NaCl и высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и высушивали с выходом желтого масла. Сырой продукт содержал виниловый побочный продукт, исходя из !Н ЯМР. Эту смесь растворяли в ацетоне (2 мл), THF (8 мл), и затем добавляли воду (2 мл), NMO (0.444 г, 3.79 ммоль), тетраоксид осмия (0.238 мл, 0.019 ммоль). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 ч, затем разбавляли EtOAc и промывали водой, NH4Cl, рассолом, и высушивали (MgSO4). Сырое вещество очищали на 12-г колонке с силикагелем (EtOAc/гексан: от 0 до 20%) с получением бензил 5,5-дифтор-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-2- 243 030623
карбоксилата. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ppm 7.35-7.43 (5H, m), 5.25 (2H, s), 3.68-3.90 (2H, m), 2.36-2.45 (1H m), 2.07-2.18 (1H, m), 1.72-1.89 (2H, m), 1.43-1.51 (3H, m).
К суспензии бензил 5,5-дифтор-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилата (0.22 г, 0.814 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 10% Pd/C (0.12 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере H2 в течение 1 ч. Реакцию фильтровали и концентрировали досуха с выходом 5,5-дифтор-2-метилтетрагидро-2Н-пиран2-карбоновой кислоты (100 мг). ’H ЯМР (400 МГц, CDCU) δ ppm 3.79-3.91 (2H, m), 2.29-2.42 (1H, m),
2.12-2.26 (1H, m), 1.85-2.08 (2Н, m), 1.54 (3H, s).
Смесь пиридин-2-илметанола (91 мг, 0.833 ммоль), 5,5-дифтор-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-2карбоновой кислоты (100 мг, 0.555 ммоль), HBTU (274 мг, 0.722 ммоль) и DIEA (0.2 мл, 1.145 ммоль) в DCM (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали NaHCO3, рассолом, высушивали (MgSO4), концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан) с получением пиридин-2-илметил 5,5-дифтор-2метилтетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилата в виде рацемата. Два энантиомера (элюат-1 @ 4.04 мин и элюат-2 @ 4.61 мин) разделяли с помощью хиральной SFC (препаративная колонка Chiralpak AD-Н, 20x250 мм, 5 мкм, подвижная фаза: 10% 2:1 гептан:EtOП в CO2, 150 бар; температура: 35°С; скорость потока: 45 мл/мин, UV: 258 нм).
Смесь элюата-1 (отобранного на 4.04 мин) (25 мг, 0.092 ммоль), гидроксида натрия (1н., 1 мл, 1 ммоль), THF (3 мл) и МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали HCl (1н., 2x5 мл), рассолом (2x), высушивали (MgSO4), фильтровали и удаляли растворитель с получением (Я)-5,5-дифтор-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-2карбоновой кислоты (14 мг). Смесь элюата-2 (отобранного на 4.61 мин) (21 мг, 0.077 ммоль), гидроксида натрия (1н., 1 мл, 1 ммоль), THF (3 мл) и МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали HCl (1н., 2x5 мл), рассолом (2x), высушивали (MgSO4), фильтровали и удаляли растворитель с получением ^)-5,5-дифтор-2-метилтетрагидро-2Нпиран-2-карбоновой кислоты (13 мг).
Кэп Y-8b
К раствору фенилметанола (15 мл, 144 ммоль) в THF (100 мл) добавляли по каплям п-бутиллитий (51.0 мл, 128 ммоль) при 0°С. Образовавшийся раствор перемешивали в течение 20 мин перед добавлением по каплям (2S,5R)-5-аллил-2-(трет-бутил)-5-метил-1,3-диоксолан-4-она (25.3 г, 128 ммоль, полученного по методике, описанной в HELVETICA CHIMICA АСТА - vol. 70 (1987), р1194) в THF (80 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и останавливали водным холодным NH4Cl. Эту смесь экстрагировали EtOAc (2x). Объединенный органический раствор промывали рассолом, высушивали (MgSO4) и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением продукта (21.1 г, 75%). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ppm 7.43-7.33 (m, 5H), 5.74 (ddt, J=17.2, 10.2, 7.3 Гц, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.13-4.99 (m, 2H), 2.57-2.48 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 1.45 (s, 3H).
К раствору (Я)-бензил 2-гидрокси-2-метилпент-4-еноата (11 г, 49.9 ммоль) в THF (100 мл) добавляли по каплям раствор калия гексаметилдисилазид/толуол (120 мл, 60 ммоль) при -78°С в течение 0.5 ч. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, и добавляли аллил бромид (5.5 мл, 63.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на бане в течение 18 ч, и оставляли ее нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь останавливали холодной 1н. HCl, и экстрагировали EtOAc (2x). Объединенный органический раствор промывали водой, рассолом, высушивали (MgSO4), удаляли растворитель и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением продукта (9.4 г, 72.3%). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ppm 7.40-7.34 (m, 5H), 6.06-5.87 (m, 1H), 5.87-5.69 (m, 1H), 5.365.27 (m, 1H), 5.26-5.03 (m, 5H), 4.00-3.89 (m, 2H), 2.63-2.48 (m, 2H), 1.44 (s, 3H).
Раствор (Я)-бензил 2-(аллилокси)-2-метилпент-4-еноата (4.3 г, 16.52 ммоль) в толуоле (150 мл) продували N2 в течение 5 мин перед добавлением катализатора Граббса I (0.26 г, 0.311 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Реакционную смесь продували N2 и добавляли CuCl (20 мг, 0.202 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли катализатора Граббса I (0.26 г, 0.311 ммоль) и триметилсилан (2.2 мл, 13.77 ммоль). Реакцион- 244 030623
ную смесь нагревали в бане при 110°С в герметично закрытой пробирке на протяжении ночи и концентрировали досуха, очищали на 80 г картридже с силикагелем (EtOAc/гексан: от 0 до 30%) с получением продукта в виде масла (3.5 г, 91%). *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ppm 7.42-7.32 (m, 5Н), 6.41 (dt, J=6.3, 1.9 Гц, 1Н), 5.21 (s, 2Н), 4.75-4.69 (m, 1Н), 2.30-2.23 (m, 1Н), 1.98-1.88 (m, 2Н), 1.82-1.72 (m, 1Н), 1.52 (s, 3Н). К раствору ^)-бензил 2-метил-3,4-дигидро-2Н-пиран-2-карбоксилата (3.5 г, 15.07 ммоль) в THF (30 мл) добавляли BH3-THF (10.55 мл, 10.55 ммоль) по каплям на бане лед/вода в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь повторно охлаждали на бане лед/вода и останавливали добавлением раствора ацетата натрия (1.3 г, 15.85 ммоль) в воде (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при этой температуре, добавляли пероксид водорода (3 мл, 48.9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.
Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали NH4Cl, рассолом, высушивали (MgSO4), удаляли растворитель с получением сырого продукта (3.4 г, 90%). Сырой продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. К смеси (2R)-бензил 5-гидрокси-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-2карбоксилата (3.4 г, 13.58 ммоль) и MS (4А, 15 г, порошкообразный) в DCM (30 мл) добавляли РСС (4 г, 18.56 ммоль) двумя порциями на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и разбавляли 20 мл гексана, сразу очищали на слое силикагеля (EtOAc/гексан от 20 до 100%) с получением продукта (2.3 г, 68%). К раствору Deoxo-Fluoт® (4.27 мл, 23.16 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли по каплям эфират трехфтористого бора (2.93 мл, 23.16 ммоль) при 0°С. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор ^)-бензил 2-метил-5-оксотетрагидро2Н-пиран-2-карбоксилата (2.3 г, 9.26 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли по каплям на бане при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Другую порцию DeoxoFluoт® (3.6 мл, 19.53 ммоль) добавляли по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь осторожно выливали в перемешанный ледяной водный раствор NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (2x). Органический экстракт промывали NaHCO3, рассолом, высушивали (MgSO4). Сырой продукт растворяли в ацетоне (4 мл), THF (16 мл), и добавляли воду (4 мл), NMO (1.5 г, 12.80 ммоль) и тетраоксид осмия (0.4 мл, 0.032 ммоль) на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой, NH4Cl, рассолом, высушивали (MgSO4) и очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле с получением продукта (1.5 г, 59.9%).
Смесь (И)-бензил 5,5-дифтор-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилата (0.51 г, 1.887 ммоль) и Pd/C (0.05 г, 0.047 ммоль) в МеОН (20 мл) дегазировали и снова заполняли Н2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере баллонного Н2 в течение 1 дня. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали досуха с получением Кэп У-8Ь (0.33 г, 96%).
Кэп Y-9
Смесь KO-tBu (7.4 г, 65.9 ммоль) и бромо(метил)трифенилфосфорана (21.6 г, 60.5 ммоль) в простом эфире (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 0.5 ч. Затем добавляли по каплям раствор 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (6.24 г, 40.0 ммоль) в простом эфире (100 мл) в течение 1.5 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан) с получением 8-метилен-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (1.5 г) в виде прозрачного масла. *Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 4.62-4.74 (2Н, m), 3.98 (4Н, s), 2.30 (4Н, dd, J=7.03, 6.02 Гц), 1.66-1.77 (4H, m).
Раствор диацетоксиродия (0.14 г, 0.317 ммоль) и 8-метилен-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (1.5 г, 9.73 ммоль) в DCM (20 мл) нагревали с обратным холодильником, и к нему добавляли раствор этил 2диазоацетата (2.018 мл, 19.45 ммоль) в DCM (6 мл) шприцевым насосом со скоростью 3.0 мл/ч. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан) с получением этил (^)-6-оксоспиро[2.5]октан-1-карбоксилата (1.9 г). 'll ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 4.08-4.18 (2Н, m), 3.94-3.99 (4Н, m), 1.83 (4Н, m), 1.59-1.67 (2Н, m), 1.49-1.58 (2Н, m), 1.351.46 (1Н, m), 1.23-1.30 (3Н, m), 1.15 (1Н, t, J=4.89 Гц), 0.90 (1H, dd, J=7.91, 4.39 Гц).
К раствору этил (^)-6-оксоспиро[2.5]октан-1-карбоксилата (1.9 г, 7.91 ммоль) в ацетоне (20 мл) и воде (5 мл) добавляли PPTS (0.1 г, 0.398 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 5 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 45 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc,
- 245 030623
промывали водой, рассолом, высушивали (MgSO4) и концентрировали с получением этил 6оксоспиро[2.5]октан-1-карбоксилата в виде масла (1.32 г). ΊI ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 4.13-4.21 (2Н, m), 2.35-2.51 (3Н, m), 2.19-2.30 (1Н, m), 2.00-2.09 (3Н, m), 1.86 (1Н, ddd, J=13.68, 8.16, 5.27 Гц), 1.64-1.77 (2H, m), 1.23-1.35 (3Н, m), 1.08 (1Н, dd, J=8.16, 4.64 Гц).
К раствору этил 6-оксоспиро[2.5]октан-1-карбоксилата (1.32 г, 6.73 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли Deoxo-Fluor® (2.7 мл, 14.64 ммоль) и EtOH (5 мкл). Полученный в результате желтоватый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разделяли между насыщенным NaHCO3 и EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным NaHCO3, водой, насыщенным NaCl и высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и высушивали с выходом этил 6,6дифторспиро[2.5]октан-1-карбоксилата (0.72 г).
К раствору этил 6,6-дифторспиро[2.5]октан-1-карбоксилата (0.72 г, 3.30 ммоль) в THF (5 мл) и МеОН (2.5 мл) добавляли воду (2.500 мл) и гидроксид лития, Н2О (1.108 г, 26.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 32 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали 1н. HCl (30 мл), рассолом, высушивали (MgSO4) и концентрировали досуха с получением Кэп Y9 (0.627 г). Ίί ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2.37-2.19 (m, 1H), 2.08-1.77 (m, 4H), 1.61 (s, 2H), 1.57-1.36 (m, 1H), 1.35-1.19 (m, 2H), 1.11-1.00 (m, 1H).
Кэп Y-10
В сухую колбу добавляли Pd2(dba)3 CHCl2 аддукт (0.1 г, 0.097 ммоль), ^№-((Ш^)-циклогексан1,2-диил)-бис-(2-(дифенилфосфино)бензамид) (0.2 г, 0.290 ммоль). Колбу дегазировали и продували N2. Добавляли DCM (200 мл), затем дегазировали и продували N2. Добавляли аллиловый спирт (3 мл, 44.1 ммоль) и дегазировали, снова заполняли N2. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, и цвет менялся на оранжевый. Добавляли триэтилборан/гексан (0.4 мл, 0.400 ммоль) и перемешивали в течение 2 мин перед добавлением 2-метил-2-винилоксирана (4 мл, 40.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч и концентрировали досуха с получением продукта (5.8 г, 100%). Сырой продукт использовали на следующей стадии без очистки. *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ppm 5.98-5.77 (m, 2Н), 5.35-5.22 (m, 3Н), 5.15 (dq, J=10.4, 1.5 Гц, 1H), 3.90 (dt, J=5.3, 1.5 Гц, 2Н), 3.57-3.42 (m, 2H), 1.32 (s, 3H).
К раствору Щ)-2-(аллилокси)-2-метилбут-3-ен-1-ола (5.8 г, 40.8 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли DIPEA (8.6 мл, 49.2 ммоль) и бензоилхлорид (5.2 мл, 44.8 ммоль) по каплям на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли простой эфир (100 мл) и TEA (5 мл, 35.9 ммоль) и перемешивали в течение еще 20 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и гексаном, промывали HCl (1н., 2х), NaOH (1н., 2х), рассолом, высушивали (MgSO4), удаляли растворители и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением продукта (5.4 г, 54%). ΊI ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ppm 8.11-8.02 (m, 2Н), 7.62-7.55 (m, 1Н), 7.49-7.41 (m, 2Н), 5.99-5.86 (m, 2H), 5.39-5.28 (m, 3H), 5.14 (dq, J=10.5, 1.6 Гц, 1H), 4.38-4.30 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 2H), 1.43 (s, 3H).
Раствор Щ)-2-(аллилокси)-2-метилбут-3-ен-1-ил бензоата (5.4 г, 21.92 ммоль) в DCM (200 мл) дегазировали и продували N2 в течение 5 мин. Добавляли катализатор Граббса II (0.16 г, 0.188 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан: от 0 до 20%) с получением продукта (3.7 г, 77%). *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ppm 8.08-8.01 (m, 2Н), 7.63-7.53 (m, 1Н), 7.49-7.36 (m, 2H), 5.96 (dt, J=6.2, 1.5 Гц, 1H), 5.77 (dt, J=6.3, 2.5 Гц, 1H), 4.75-4.68 (m, 2H), 4.40 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.26 (d, J=11.3 Гц, 1H), 1.42 (s, 3H).
К раствору Щ)-(2-метил-2,5-дигидрофуран-2-ил)метил бензоата (3.6 г, 16.49 ммоль) в THF (40 мл) добавляли боран-метилсульфидный комплекс (6 мл, 12.00 ммоль) по каплям на ледяной бане. Реакцион- 246 030623
ную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, и к реакционной смеси осторожно добавляли раствор ацетата натрия (1.353 г, 16.49 ммоль) в воде (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин перед добавлением пероксида водорода (1.516 мл, 24.74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляли еще порцию пероксида водорода (1.516 мл, 24.74 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой, рассолом, высушивали (MgSO4), удаляли растворители с получением продукта (3.9 г, 100%). Сырой продукт использовали в следующей реакции без очистки.
К смеси (5R)-5-((бензилокси)метил)-5-метилтетрагидрофуран-3-ола (3.9 г, 17.55 ммоль) и MS (4А, 6 г, порошкообразный) добавляли РСС (5.29 г, 24.56 ммоль) двумя порциями при температуре ледяной бани. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и разбавляли 20 мл гексана, сразу очищали на колонке с силикагелем (EtOAc/гексан от 10 до 80%) с получением продукта (1.6 г, 39%). ‘H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ppm 8.02-7.94 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 4.42-4.32 (m, 2H), 4.21 (d, J=17.1 Гц, 1H), 4.13 (d, J=17.1 Гц, 1H), 2.69 (d, J=18.1 Гц, 1H), 2.45 (d, J=17.8 Гц, 1H), 1.52 (s, 3H).
К раствору Deoxo-Fluor® (3.8 мл, 20.61 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли эфират трехфтористого бора (2.60 мл, 20.49 ммоль) при 0°С. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли триэтиламин тригидрофторид (0.2 мл, 1.228 ммоль), ^)-(2-метил-4-оксотетрагидрофуран-2-ил)метил бензоат (1.6 г, 6.83 ммоль) в DCM (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и осторожно выливали в перемешанный ледяной водный раствор NaHCO3, экстрагировали EtOAc. Органический экстракт промывали NaHCO3, рассолом, высушивали (MgSO4), концентрировали и очищали на 25 г картридже с силикагелем (EtOAc/гексан: от 0 до 30%) с получением продукта (1.1 г, 63%). ‘H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) ppm
8.12-8.03 (m, 2H), 7.61 (tt, J=7.4, 1.3 Гц, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 4.40-4.27 (m, 2H), 4.20-4.04 (m, 2H), 2.63 (dt, J=16.1, 14.1 Гц, 1H), 2.33 (dddd, J=17.4, 14.3, 9.6, 0.9 Гц, 1H), 1.48 (s, 3H).
Смесь ^)-(4,4-дифтор-2-метилтетрагидрофуран-2-ил)метил бензоата (1.1 г, 4.29 ммоль) в THF (10 мл), МеОН (10.00 мл) и гидроксида натрия (1 N, 25.00 ммоль) перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь частично концентрировали, и остаток разделяли между 1н. NaOH и простым эфиром. Водный слой экстрагировали простым эфиром (2x). Объединенный органический раствор промывали 1н. NaOH, водой, рассолом, высушивали (MgSO4), удаляли растворитель с получением продукта (0.65 г, 100%). ‘H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ppm 4.13-4.00 (m, 2H), 3.66-3.42 (m, 2H), 2.73-2.49 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 1H), 1.32 (s, 3H).
К раствору ^)-(4,4-дифтор-2-метилтетрагидрофуран-2-ил)метанола (0.65 г, 4.27 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли реагент Джонса (2.5 М, 3.4 мл, 8 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали на бане в течение 18 ч, и оставляли ее нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой, рассолом, высушивали (MgSO4), удаляли растворители и очищали на 25 г картридже с силикагелем (MeOH/DCM: от 0 до 20%) с получением Кэп Y-10 (0.16 г, 23%). ‘H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) ppm 4.21-4.08 (m, 2H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 1.64 (s, 3H).
Кэп Y-11
В сухую колбу добавляли аддукт Pd2(dba)3 CHCl3 (0.15 г, 0.145 ммоль), Н^-((18,2Б)-циклогексан1,2-диил)-бис-(2-(дифенилфосфино)бензамид) (0.3 г, 0.434 ммоль). Колбу дегазировали под вакуумом и продували N2, процедуру повторяли 2 раза. Добавляли DCM (200 мл), затем дегазировали под вакуумом и продували N2. Добавляли бут-3-ен-1-ол (4.4 мл, 51.9 ммоль) и дегазировали, снова заполняли N2. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Цвет поменялся на оранжевый. Добавляли триэтилбор/гексан (0.8 мл, 0.800 ммоль). После перемешивания в течение 2 мин добавляли 2метил-2-винилоксиран (4 мл, 40.8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха с получени- 247 030623
ем продукта. Сырой продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки (6.37 г, 100%). К раствору Щ)-2-(бут-3-ен-1-илокси)-2-метилбут-3-ен-1-ола (6.4 г, 41.0 ммоль) в DCM (80 мл) добавляли DIPEA (9.30 мл, 53.3 ммоль) и бензоилхлорид (6 мл, 51.7 ммоль) по каплям на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. К реакционной смеси добавляли простой эфир (150 мл) и TEA (8 мл, 57.4 ммоль), бензоилхлорид (6 мл, 51.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, и гексан промывали NaOH (1н., 2), рассолом, высушивали (MgSO4), удаляли растворитель и пропускали через слой силикагеля и очищали на 160 г картридже с силикагелем (EtOAc/гексан: от 0 до 15%) с получением продукта (10.5 г, 79%). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ppm 8.14-8.00 (m, 2H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.51-7.38 (m, 2H), 6.00-5.79 (m, 2H), 5.38-5.27 (m, 2H), 5.11-4.96 (m, 2Н), 4.31 (d, J=4.0 Гц, 2Н), 3.46 (td, J=6.9, 4.5 Гц, 2Н), 2.32 (dt, J=6.8, 1.4 Гц, 2Н), 1.45-1.37 (m, 3H).
Раствор Щ)-2-(бут-3-ен-1-илокси)-2-метилбут-3-ен-1-ил бензоата (10.5 г, 32.3 ммоль) в DCM (600 мл) дегазировали и продували N2 в течение 5 мин. Добавляли катализатор Граббса II (0.18 г, 0.212 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали и очищали на 160 г картридже с силикагелем (EtOAc/гексан: от 0 до 18%) с получением продукта в виде жидкости (5.9 г, 79%). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ppm 8.11-8.05 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 6.05-5.96 (m, 1H), 5.69 (dt, J=10.3, 2.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.18 (d, J=11.3 Гц, 1H), 3.92 (dd, J=11.3, 5.5 Гц, 1H), 3.84 (dd, J=11.2, 5.6 Гц, 1H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.36 (s, 3H).
К раствору Щ)-(2-метил-5,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил)метил бензоата (5.9 г, 25.4 ммоль) в THF (60 мл) добавляли BH3-THF (15.3 мл, 15.30 ммоль) по каплям на бане лед/вода в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Другую порцию BH3-THF (15.3 мл, 15.30 ммоль) добавляли при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч. Реакционную смесь повторно охлаждали на бане лед/вода и останавливали осторожным добавлением раствора ацетата натрия (2 г, 24 ммоль) в воде (15 мл). После перемешивания в течение 10 мин добавляли пероксид водорода (4.67 мл, 76 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали NH4Cl, насыщенным Na2S2O3 (2x), рассолом, высушивали (MgSO4), удаляли растворитель и очищали на 160-г колонке с силикагелем с получением продукта (1.6 г, 25%). К смеси ((2R)-4-гидрокси-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил бензоата (1.6 г, 6.39 ммоль) и MS (4А, 3 г, порошкообразные) добавляли РСС (2 г, 9.28 ммоль) двумя порциями на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля, концентрировали и очищали с помощью флэшхроматографии (EtOAc/гексан) с получением продукта (0.7 г, 44%). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ppm 8.08-8.01 (m, 2Н), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.13-4.00 (m, 1H), 2.67 (d, J=14.3 Гц, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.51-2.40 (m, 2H), 1.38 (s, 3H). К раствору Deoxo-Fluor® (1.5 мл, 8.14 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли эфират трехфтористого бора (1 мл, 7.89 ммоль) по каплям при 0°С. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли по каплям раствор Щ)-(2-метил-4-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил бензоата (0.7 г, 2.82 ммоль) в DCM (5 мл) и триэтиламин тригидрофторида (0.1 мл, 0.614 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, и повторно охлаждали на ледяной бане, добавляли еще порцию Deoxo-Fluor® (1 мл, 5.42 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Реакционную смесь осторожно выливали в перемешанный ледяной водный раствор NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (2x). Объединенный органический экстракт промывали NaHCO3, рассолом, высушивали (MgSO4), удаляли растворитель и очищали на 25 г картридже с силикагелем (EtOAc/гексан: от 0 до 20%) с получением продукта, загрязненного виниловым побочным продуктом. Продукт растворяли в ацетоне (4 мл), THF (16 мл), и добавляли воду (4 мл), NMO (0.330 г, 2.82 ммоль) и тетраоксид осмия (0.4 мл, 0.032 ммоль) на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней и разбавляли EtOAc, промывали водой, NH4Cl, рассолом, высушивали (MgSO4) и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением Щ)-(4,4-дифтор-2метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил бензоата (0.48 г, 63%). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ppm
8.13-8.04 (m, 2H), 7.60 (tt, J=7.4, 1.3 Гц, 1H), 7.52-7.39 (m, 2H), 4.42-4.34 (m, 1H), 4.24 (d, J=11.5 Гц, 1H), 4.00-3.84 (m, 2H), 2.21-1.93 (m, 4H), 1.46-1.36 (m, 3H).
Смесь Щ)-(4,4-дифтор-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил бензоата (0.45 г, 1.665 ммоль) в THF (5 мл), МеОН (4 мл) и гидроксид натрия (4 мл, 4.00 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром и промывали 1н. NaOH, рассолом, высушивали (MgSO4), удаляли растворитель с получением продукта в виде жидкости (0.22 г, 80%). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ppm 3.92-3.84 (m, 2H), 3.50-3.37 (m, 2H), 2.27-2.09 (m, 1H), 2.08-1.78 (m, 3H), 1.27-1.21 (m, 3H).
К раствору Щ)-(4,4-дифтор-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метанола (0.22 г, 1.324 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли реагент Джонса (1.1 мл, 2.75 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали на бане в течение 18 ч и оставляли ее нагреваться до комнатной температуры. Эту смесь разбавляли
- 248 030623
EtOAc и промывали водой, рассолом и очищали на 4-г колонке с силикагелем (MeOH/DCM: от 0 до 12%) с получением Кэп Y-11 (0.16 г, 67%). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ppm 4.15-3.91 (m, 2Н), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.11-1.88 (m, 3H), 1.56 (s, 3H).
Кэп Y-12
К раствору DIPEA (1.220 мл, 8.56 ммоль) в 10 мл THF добавляли п-бутиллитий (2.9 мл, 7.25 ммоль) при -78°С по каплям в течение 10 мин, и затем перемешивали на ледяной бане в течение 20 мин. Реакционную смесь повторно охлаждали на бане при -78°С, и добавляли по каплям раствор этил 4метиленциклогексанкарбоксилата (1.2 г, 7.13 ммоль) в THF (5 мл) при -78°С. Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 0.5 ч. Добавляли по каплям раствор N-фторбензолсульфонимида (2.249 г, 7.13 ммоль) в THF (15 мл) в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали на бане в течение 18 ч и оставляли ее нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водным насыщенным NH4Cl (2x), водой, рассолом, высушивали (MgSO4), удаляли растворители и очищали на 25 г картридже с силикагелем с получением продукта (0.8 г, 60%). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ppm 4.75 (t, J=1.5 Гц, 2Н), 4.26 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 2.49-2.37 (m, 2H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 2H), 2.05-1.82 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 3H).
Смесь этил 1-фтор-4-метиленциклогексанкарбоксилата (0.2 г, 1.074 ммоль) в THF (5 мл), МеОН (4 мл) и гидроксида натрия (3 мл, 3.00 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и подкисляли 2н. HCl до рН < 2, экстрагировали EtOAc (2x). Объединенный органический растворитель промывали рассолом, высушивали (MgSO4), удаляли растворитель с получением Кэп Y-12 (0.17 г, 100%). 1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) ppm 4.77 (t, J=1.5 Гц, 2Н), 2.49-2.35 (m, 2H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H), 2.09-1.88 (m, 2H).
Кэп Y-13
о
OH l2, NaHCO3
—- —CY°h —"
К раствору этил 4-метиленциклогексанкарбоксилата (2 г, 11.89 ммоль) в простом эфире (40 мл) добавляли LAH (0.5 г, 13.17 ммоль) порциями в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и осторожно останавливали добавлением 1 мл EtOAc и кипятили с обратным холодильником в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 3 мл 1н. NaOH и перемешивали в течение 5 мин, отфильтровывали твердое вещество и промывали простым эфиром. Фильтрат промывали водой, рассолом, высушивали (MgSO4), и удаляли растворитель с получением (4метиленцкилогексил)метанола.
К раствору (4-метиленциклогексил)метанола (1.1 г, 8.72 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) добавляли смесь иода (3.32 г, 13.07 ммоль) в ацетонитриле (120 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водным раствором Na2S2O3, 1н. NaOH, рассолом, высушивали (MgSO4) и очищали на 40 г картридже с силикагелем (EtOAc/гексан: от 0 до 20%) с получением продукта (0.53 г, 24%). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ppm 3.94 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 5H).
К раствору 1-(иодометил)-2-оксабицикло[2.2.2]октана (0.53 г, 2.102 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли ацетат калия (1.5 г, 15.28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на бане при 110°С в течение 63 ч и при 125°С в течение 46 ч. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром и промывали водой (3x), рассолом, высушивали (MgSO4), удаляли растворитель с получением сырого продукта (0.3 г, 80%). Сырой продукт сразу использовали в следующей реакции. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ppm 3.96-3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.00-1.77 (m, 4H), 1.75-1.49 (m, 5H). К раствору 2оксабицикло[2.2.2]октан-1-илметил ацетата (0.3 г, 1.628 ммоль) в THF (4 мл) добавляли 1н. NaOH (4 мл, 4.00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали и разделяли между простым эфиром и водой. Органический раствор промывали водой, рассолом, высушивали (MgSO4), и удаляли растворитель с получением продукта (0.23 г, 79%). Сырой продукт использовали в следующей реакции.
К раствору 2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-илметанола (0.23 г, 1.617 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавля- 249 030623
ли реагент Джонса (1.5 мл, 3.75 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали на бане, и оставляли ее нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч и разбавляли EtOAc и промывали водой, рассолом и очищали на 25-г колонке с силикагелем (MeOH/DCM: от 0 до 20%) с получением Кэп Y-13 (0.24 г, продукт содержал примеси). JH ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ppm 4.07-4.00 (m, 2Н), 2.52 (dt, J=14.7, 5.6 Гц, 2Н), 2.47-2.33 (m, 2H), 2.34-2.19 (m, 2H), 2.20-1.65 (m, 3H).
Кэп Y-14
К раствору метил 4-формилциклогексанкарбоксилата (0.37 г, 2.174 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли Deoxo-Fluor® (1.0мл, 5.42 ммоль) с последующим добавлением каталитического количества этанола (5 мкл, 0.086 ммоль). Полученный в результате желтоватый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разделяли между насыщенным NaHCO3 и EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным NaHCO3, водой, рассолом, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха с выходом желтого масла, очищали на 25-г колонке с силикагелем (EtOAc/гексан: от 0 до 50%) с получением продукта в виде смеси цис и транс изомеров.
К раствору метил 4-(дифторметил)циклогексанкарбоксилата (0.18 г, 0.937 ммоль) в THF (3 мл) добавляли МеОН (2 мл) и 1н. гидроксид натрия (2 мл, 2.000 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, удаляли растворитель и разделяли остаток между 1н. NaOH и EtOAc. Водный слой подкисляли до рН < 2 и экстрагировали EtOAc. Экстракт высушивали (MgSO4) и концентрировали досуха с получением Кэп Y-14 (0.12 г, 72%). JH ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) ppm 5.96-5.40 (m, 1H).
Кэп N-9
К раствору диизопропиламина (3.31 мл, 23.22 ммоль) в THF (5 мл) добавляли п-BuLi/гексан (9.29 мл, 23.22 ммоль) по каплям при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 5 мин, и затем перемешивали на ледяной бане в течение 20 мин. В реакционную смесь добавляли по каплям раствор изомасляной кислоты (1.055 мл, 11.61 ммоль) в THF (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при 60°С в течение 2 ч. Колбу повторно охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям раствор 2-фторбензальдегида (1.441 г, 11.61 ммоль) в THF (5 мл). Затем раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакцию останавливали 1н. HCl до рН~3, и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали 1н. NaOH. Объединенные основные промывные растворы подкисляли HCl и экстрагировали EtOAc. Затем органическую фазу промывали насыщенным NaCl, высушивали над безводным MgSO4 и концентрировали с выходом 3-(2фторфенил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропановой кислоты (1.5 г, выход 60.9%) в виде Кэп N-9. JH ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) ppm 7.50 (td, J=7.5, 1.8 Гц, 1H), 7.32 (tdd, J=7.7, 5.4, 1.8 Гц, 1H), 7.22 (td, J=7.5, 1.0 Гц, 1H), 7.14 (ddd, J=10.5, 8.3, 1.3 Гц, 1H), 5.28-5.11 (m, 1H), 3.33 (br. s., 1H), 1.06-0.97 (m, 3H), 0.93 (d, J=2.8 Гц, 3H).
Кэп N-10
он о
Кэп N-10 получали аналогичным способом, начиная с 2-метоксибензальдегид изомасляной кислоты в соответствии с методикой, описанной для получения Кэп N-9. JH ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) ppm 7.40 (dd, J=7.5, 1.8 Гц, 1H), 7.28-7.18 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 2H), 5.47-5.35 (m, 1H), 3.80 (d, J=5.5 Гц, 3H), 1.000.94 (m, 3H), 0.92-0.79 (m, 3H).
Кэп N-11
он о
К раствору диизопропиламина (1.203 мл, 8.44 ммоль) в THF (10 мл) добавляли п-BuLi/гексан (3.38 мл, 8.44 ммоль) по каплям при -78°С. Реакционную смесь перемешивали на бане в течение 5 мин и затем перемешивали на ледяной бане в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли по каплям раствор трет-бутил циклопропанкарбоксилата (1 г, 7.03 ммоль) в THF (5 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Раствор бензальдегида (0.746 г, 7.03 ммоль) в THF (2 мл) добавляли по каплям при -78°С. Затем раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в
- 250 030623
течение 1 ч. Реакцию останавливали NH4Cl, затем разбавляли EtOAc. Затем органическую фазу промывали насыщенным NaHCO3, водой, насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали с выходом масла. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле с 0-50% EtOAc/гексаном с выходом трет-бутил 1-(гидрокси(фенил)метил)циклопропанкарбоксилата (1.01 г, выход 57.8%) в виде прозрачного масла. JH ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 7.48-7.40 (m, 2H), 7.38-7.23 (m, 3H), 4.70 (d, J=7.5 Гц, 1H), 3.55 (d, J=7.8 Гц, 1H), 1.43-1.33 (m, 10H), 1.17 (ddd, J=9.6, 6.6, 3.9 Гц, 1H), 0.99-0.79 (m, 2H).
К раствору трет-бутил 1-(гидрокси(фенил)метил)циклопропанкарбоксилата (0.56 г, 2.255 ммоль) в THF (4 мл) и МеОН (1 мл) добавляли 10 н. гидроксид натрия (3 мл, 30.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакцию разбавляли 1н. HCl, экстрагировали 2х EtOAc, и объединенную органическую фазу промывали насыщенным NaCl, высушивали (безводный Na2SO4), фильтровали и концентрировали с выходом 1-(гидрокси(фенил)метил)циклопропанкарбоновой кислоты (0.35 г, выход 81%) в виде Кэп N-11. JH ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ppm 7.48-7.26 (m, 5Н), 4.94 (s, 1H), 1.46 (ddd, J=9.8, 7.0, 4.3 Гц, 1H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.08 (ddd, J=9.5, 7.1, 4.3 Гц, 1H), 0.93-0.84 (m, 1H).
Кэп N-12
он о
Кэп N-12A и N-12B: два энантиомера.
К раствору диизопропиламина (1.675 мл, 11.75 ммоль) в THF (10 мл) добавляли п-BuLi/гексан (4.70 мл, 11.75 ммоль) по каплям при -78°С. Реакционную смесь перемешивали на бане в течение 5 мин, и затем перемешивали на ледяной бане в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли по каплям раствор метил изобутирата (1 г, 9.79 ммоль) в THF (5 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Раствор пиколинальдегида (1.258 г, 11.75 ммоль) в THF (2 мл) добавляли по каплям при -78°С. Затем раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали NH4Cl, затем разбавляли EtOAc. Затем органическую фазу промывали насыщенным NaHCO3, водой, насыщенным NaCl, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали с выходом масла. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле с 0-100% EtOAc/гексаном с выходом метил 3-гидрокси-2,2-диметил-3-(пиридин-2-ил)пропаноата (1.0 г) в виде прозрачного масла. JH ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 8.61-8.44 (m, 1H), 7.66 (td, J=1.l, 1.8 Гц, 1H), 7.26-7.12 (m, 2H), 4.96 (d, J=7.5 Гц, 1H), 4.67 (d, J=7.5 Гц, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).
Метил 3-гидрокси-2,2-диметил-3-(пиридин-2-ил)пропаноат (0.42 г) отделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (chiralpak AD, 21x250 мм, 10 u, UV=254 нм, скорость потока=15 мл/мин, изократический 30% В в течение 17 мин, растворитель А: 0.1% диэтиламин/гептан, растворитель В: 100% этанол) с выходом двух энантиомеров. Энантиомер 1: RT=6.071 мин, энантиомер 2: RT=9.356 мин. Каждый энантиомер подвергали гидролизу NaOH с выходом Кэп N-12A и N-12B соответственно.
Кэп N-13
Кэп N-13 получали аналогичным способом, исходя из 2-метоксибензальдегида изомасляной кислоты и 1-метил-1Н-пиразол-5-карбальдегида в соответствии с методикой, описанной для получения Кэп N11.
Кэп Р-26
Раствор метил 2-метоксипропионата (177 мг, 1.5 ммоль) в THF (1 мл) добавляли к раствору LDA, полученному из диизопропиламина (0.212 мл, 1.50 ммоль) и бутиллития (0.60 мл, 1.50 ммоль) в THF (2 мл) при -78°С в атмосфере азота. Эту смесь оставляли постепенно нагреваться до -20°С на протяжении 1 ч, повторно охлаждали до -78°С, и затем добавляли раствор трет-бутилхлордиметилсилана (233 мг, 1.50 ммоль) в THF (1 мл). Эту смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении 2 ч и перемешивали на протяжении ночи. Реакцию останавливали насыщенным NaHCO3 (5 мл), разбавляли DCM (10 мл). Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом и высушивали (MgSO4). Выпариванием растворителей получали трет-бутил((1 ,2-диметоксипроп- 1 -ен- 1 -ил)окси)диметилсилан в виде прозрачного масла и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Беспримесный BF3-OEt2 (0.152 мл, 1.200 ммоль) добавляли по каплям к холодному (-40°С) перемешанному раствору 4,4-дифторциклогексанона (0.134 г, 1 ммоль) и трет-бутил((1,2-диметоксипроп-1-ен-1ил)окси)диметилсилана (0.311 г, 1.338 ммоль) в безводном DCM (2 мл), и эту смесь оставляли постепен- 251 030623
но нагреваться до комнатной температуры на протяжении ночи. Реакцию останавливали насыщенным NaHCO3, разбавляли DCM (10 мл). Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом и высушивали (MgSO4). Выпариванием растворителей получали светло-коричневое масло (238 мг), которое очищали с помощью FCC на силикагеле (5% EtOAc в DCM) с получением метил 2-(4,4-дифтор-1гидроксициклогексил)-2-метоксипропаноата в виде прозрачного масла (177 мг). 1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ ppm 3.79 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.89 (br. s., 1H), 2.26-2.03 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.87-1.60 (m, 4H), 1.45 (s, 3H).
Маленький образец (~37 мг) метилового эфира омыляли (LiOH-H2O, MeOH-THF-вода) с получением Кэп Р-26 в виде не совсем белого полутвердого вещества (35 мг). 1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ ppm 3.40 (s, 3H), 2.25-2.06 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.94-1.67 (m, 4H), 1.47 (s, 3H).
Кэп Р-27
Раствор Deoxo-Fluor® (0.737 мл, 4.00 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли к холодному (0°С) раствору (3as,6as)-тетрaгидрoпентaлен-2,5(1H,3H)-диoнa (276 мг, 2 ммоль) в DCM (20 мл) с последующим добавлением каталитического количества EtOH (0.035 мл, 0.600 ммоль). Полученный в результате желтоватый раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным NaHCO3, и эту смесь экстрагировали DCM (2x). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и высушивали (MgSO4), фильтровали и высушивали с получением желтооранжевого масла. Целевой двуфтористый моно-кетон (3aR,6aS)-5,5-дифтoргексaгидрoпентaлен-2(1Н)он выделяли с помощью FCC на силикагеле (DCM) в виде бесцветного масла. Беспримесный BF3-OEt2 (0.104 мл, 0.819 ммоль) добавляли по каплям к холодному (-78°С) перемешанному раствору (3aR,6aS)5,5-дифторгексагидропентален-2(Ш)-она (82 мг, 0.512 ммоль) и ((1-метокси-2-метилпроп-1-ен-1ил)окси)триметилсилана (198 мг, 1.024 ммоль) в безводном DCM (1 мл), и эту смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Реакцию останавливали насыщенным NaHCO3 (5 мл), разбавляли DCM (10 мл), затем отделяли органический слой и промывали 0.25 М водным HF, водой, рассолом, и высушивали (MgSO4). Выпариванием растворителей получали прозрачное масло, которое очищали с помощью FCC на силикагеле (0-2% EtOAc в DCM). Главный изомер метил 2-((2s,3aR,6aS)-5,5-дифтoр-2-гидрoксиoктaгидрoпентaлен-2-ил)-2-метилпрoпaнoaт выделяли в виде бесцветного масла. Перемешанный раствор метил 2-((3aR,6aS)-5,5-дифтoр-2гидроксиоктагидропентален-2-ил)-2-метилпропаноата (58 мг, 0.221 ммоль) и гидроксида лития моногидрата (27.8 мг, 0.663 ммоль) в THF (0.5 мл), МеОН (0.5 мл) и воде (0.5 мл) нагревали при 60°С на протяжении ночи. Подкислением и экстракцией EtOAc получали Кэп Р-27 в виде не совсем белого твердого вещества.
Кэп Р-28 & Р-29
о
Перемешанную суспензию цинка (0.981 г, 15.01 ммоль) в растворе циклогексанона (0.491 г, 5.0 ммоль) и этил 2-бромо-2,2-дифторацетата (2.031 г, 10.01 ммоль) в безводном THF (5 мл) обрабатывали ультразвуком в течение 4-5 ч, и затем нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1-2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром и промывали 1н. HCl, насыщенным NaHCO3, водой, рассолом и высушивали (MgSO4). Выпариванием растворителей получали масло, которое очищали с помощью FCC на силикагеле (5-10% EtOAc в DCM) с получением этил 2,2-дифтор-2-(1гидроксициклогексил)ацетата в виде прозрачного масла (770 мг, ~70%). 1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ ppm 4.37 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2.10-2.01 (m, J=3.4 Гц, 1H), 1.82-1.69 (m, 3H), 1.68-1.54 (m, 6H), 1.38 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.20 (br. s, 1H).
Этиловый эфир омыляли (1н. NaOH, THF-MeOH, при комнатной температуре) с получением Кэп Р28 в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 4.34 (br. s., 2H), 1.89-1.53 (m, 8H), 1.32-1.17 (m, 1H).
- 252 030623
60% NaH (88 мг, 2.204 ммоль) добавляли к холодному (0°С) раствору Кэп Р-28 (194.5 мг, 1.002 ммоль) в THF (2 мл), эту смесь перемешивали в течение ~30 мин и затем добавляли диметилсульфат (0.227 мл, 2.404 ммоль). Эту смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Сырой продукт очищали с помощью FCC на силикагеле (DCM) с получением метил
2,2-дифтор-2-(1-метоксициклогексил)ацетата в виде прозрачного масла. 1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ ppm 3.90 (s, 3H), 3.39 (t, J=1.7 Гц, 3H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, J=13.0, 1.5, 1.5 Гц, 1H), 1.66-1.59 (m, J=8.5, 2.7 Гц, 2Н), 1.54-1.44 (га,4Н), 1.27-1.17 (m, J=12.8 Гц, 1H).
Промежуточное соединение метилового эфира омыляли (1н. NaOH, THF-MeOH, при комнатной температуре) с получением Кэп Р-29 в виде белого твердого вещества.
Кэп Р-30
Кэп Р-30
Кэп Р-31
Кэп Р-32
Кэп Р-32
Кэпы Р-30, Р-31 и Р-32 получали, используя методику, описанную в Кэп Р-28. Кэп Р-33
10% Pd-C (80 мг, 0.753 ммоль) добавляли в атмосфере азота к раствору метил 2((бензилокси)метил)тетрагидрофуран-2-карбоксилата (377 мг, 1.506 ммоль) в МеОН (20 мл) в шейкере Парра и гидрировали при давлении 30 psi на протяжении ночи. Суспензию фильтровали, и фильтрат выпаривали досуха с получением метил 2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-карбоксилата в виде прозрачного масла (0.43 г, 97.5%). 1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ ppm 4.10-3.98 (m, 2H), 3.85 (d, J=11.4 Гц, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (d, J=11.4 Гц, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 2H).
Беспримесную перемешанную смесь Deoxo-Fluor® (800 мг, 1.808 ммоль) и этил 4,4-дифтор-1(гидроксиметил)циклогексанкарбоксилата (224 мг) нагревали при 70°С на протяжении ночи. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, останавливали льдом и экстрагировали DCM, промывали насыщенным NaHCO3, водой, рассолом и высушивали (MgSO4). Выпариванием DCM получали светлокоричневое масло, которое очищали с помощью FCC на силикагеле (1:2 гексаны-DCM) с получением метил 2-(фторметил)тетрагидрофуран-2-карбоксилата в виде бесцветного масла (184 мг, 82%). Раствор LiOH-H2O (42 мг, 1 ммоль) в воде (0.5 мл) добавляли к раствору этил 4,4-дифтор-1(фторметил)циклогексанкарбоксилата (180 мг, 0.80 ммоль) в THF (1 мл) и МеОН (1 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. После подкисления продукт экстрагировали EtOAc, промывали рассолом и высушивали (MgSO4). Выпариванием растворителей получали Кэп Р-33 в виде белого твердого вещества.
Кэп Р-34
Перемешанную суспензию цинка (294 мг, 4.50 ммоль) в растворе этил 2-оксопропаноата (348 мг, 3 ммоль) и 3-бромо-3,3-дифторпроп-1-ена (565 мг, 3.60 ммоль) в безводном THF (3 мл) обрабатывали ультразвуком в течение ~30 мин и затем нагревали при 40°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и разбавляли простым эфиром (20 мл) и перемешивали с 1н. HCl (10 мл). Слои
- 253 030623
разделяли и органическую фазу промывали водой, насыщенным NaHCO3, водой, рассолом и высушивали (Na2SO4). Сырой продукт очищали с помощью FCC на силикагеле (DCM) с получением этил 3,3-дифтор2-гидрокси-2-метилпент-4-еноата в виде прозрачного масла.
60% NaH (48.5 мг, 1.212 ммоль) добавляли к холодному (-20°С) раствору этил 3,3-дифтор-2гидрокси-2-метилпент-4-еноата (214 мг, 1.102 ммоль) в DMF (2 мл) и эту смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры (~30 мин), затем добавляли 3-бромопроп-1-ен (0.113 мл, 1.323 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, разбавляли простым эфиром (20 мл) и промывали водой, рассолом и высушивали (MgSO4). Сырой продукт очищали с помощью FCC на силикагеле (2:1 DCM-гексаны) с получением этил 2-(аллилокси)-3,3-дифтор-2-метилпент-4-еноата в виде прозрачного масла.
Перемешанный дегазированный раствор этил 2-(аллилокси)-3,3-дифтор-2-метилпент-4-еноата (165 мг, 0.704 ммоль) и катализатора Граббса II (29.9 мг, 0.035 ммоль) в DCM (20 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь выпаривали досуха и очищали с помощью FCC на силикагеле (2% EtOAc в гексанах) с получением этил 3,3-дифтор-2-метил-3,6-дигидро-2Н-пиран2-карбоксилата в виде прозрачного масла (~138 мг, 95%). 1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ ppm 6.266.20 (m, J=10.5, 2.4, 2.4 Гц, 1H), 5.96-5.87 (m, 1H), 4.57-4.48 (m, 1H), 4.36-4.26 (m, 3H), 1.60 (s, 3h), 1.33 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Перемешанную суспензию 10% Pd-C (37.5 мг, 0.035 ммоль) в растворе этил 3,3-дифтор-2-метил-3,6дигидро-2Н-пиран-2-карбоксилата в EtOAc (10 мл) гидрировали под баллонным давлением в течение 1 ч. Суспензию фильтровали и выпаривали досуха с выходом этил 3,3-дифтор-2-метилтетрагидро-2Н-пиран2-карбоксилата в виде прозрачного масла (136 мг, 96%). 1И ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 4.354.24 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 2.34-2.09 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.57-1.51 (m, J=1.5, 0.5 Гц, 3H), 1.34 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Этилэфирное промежуточное соединение растворяли в THF (2 мл) и МеОН (1.5 мл) и обрабатывали раствором гидроксида лития моногидрата (59.1 мг, 1.409 ммоль) в воде (1.5 мл), и эту смесь обрабатывали ультразвуком в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали, подкисляли и экстрагировали EtOAc с получением Кэп Р-34 в виде прозрачного вязкого масла. 1И ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ ppm 3.963.89 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1И), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.64 (t, J=1.2 Гц, 3H).
Кэп Р-35
Кэп P-35
Беспримесный 1,2-дибромоэтан (0.094 г, 0.500 ммоль) добавляли к суспензии цинка (1.308 г, 20.00 ммоль) в THF (7 мл). Реакционную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры, добавляли дихлорид титаноцена (0.062 г, 0.250 ммоль) и перемешивали в течение 10-15 мин. Добавляли раствор тетрагидро-2Н-пиран-2-она (0.501 г, 5 ммоль) в THF (3 мл), затем добавляли раствор этил 2-бромо-2,2-дифторацетат (1.218 г, 6.0 ммоль) в THF (3 мл), эту смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию охлаждали (0°С) и разбавляли простым эфиром и промывали 1н. HCl, водой, рассолом и высушивали (MgSO4). Выпариванием растворителей получали масло, которое очищали с помощью FCC на силикагеле (5-10% EtOAc в DCM) с получением этил
2,2-дифтор-2-(2-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-ил)ацетата в виде прозрачного масла (365 мг, 32.5%). Беспримесную смесь этил 2,2-дифтор-2-(2-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-ил)ацетата (-200 мг), триэтилсилана (0.799 мл, 5.00 ммоль) и TFA (0.385 мл, 5.00 ммоль) нагревали при 60°С в течение 3 ч и выпаривали досуха с получением масла, которое очищали с помощью FCC на силикагеле (DCM) с выходом этил 2,2-дифтор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)ацетата в виде прозрачного масла (145 мг, 78%), которое омыляли (1н. NaOH, THF-MeOH, при комнатной температуре) с получением Кэп Р-35 в виде белого твердого вещества (75 мг, 83%). 1И ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ ppm 7.35-7.13 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, J=11.2, 4.3 Гц, 1H), 3.95-3.82 (m, 1H), 3.57-3.47 (m, J=11.7, 11.7, 2.3 Гц, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.73-1.50 (m, 4H).
Кэп Р-36
Перемешанную суспензию цинка (0.981 г, 15.00 ммоль) в растворе бензальдегида (0.531 г, 5 ммоль) и этил 2-бромо-2,2-дифторацетата (1.522 г, 7.50 ммоль) в безводном THF (10 мл) обрабатывали ультразвуком в течение 4-5 ч, и затем перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию охлаждали, разбавляли простым эфиром и промывали 1н. HCl, водой, рассолом и высушивали (MgSO4). Выпариванием растворителей получали прозрачное масло, которое очищали с помощью FCC на силика- 254 030623
геле (0-10% EtOAc в DCM) с получением этил 2,2-дифтор-3-гидрокси-3-фенилпропаноата в виде прозрачного масла (619 мг, ~54%). 1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ ppm 7.49-7.44 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 3H), 5.23-5.12 (m, J=15.3, 8.0, 5.5 Гц, 1H), 4.32 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 2.87-2.76 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.2 Гц, 3H). Этилэфирное промежуточное соединение омыляли (LiOH-H2O, THF-MeOH-вода) с получением Кэп Р-36 в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ ppm 7.52-7.47 (m, 2Н), 7.46-7.41 (m, 3H), 5.22 (dd, J=16.0, 7.2 Гц, 1Н).
Кэп Р-37
SH
60% NaH (0.233 г, 5.81 ммоль) добавляли к холодному (0°С) раствору тиофенола (0.566 мл, 5.54 ммоль) в DMSO (6 мл) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении 30 мин. Затем добавляли беспримесный этил 2-бромо-2,2-дифторацетат (1.236 г, 6.09 ммоль), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию останавливали насыщенным NH4Cl и экстрагировали простым эфиром, промывали водой, рассолом и высушивали (MgSO4). Выделенное сырое вещество очищали с помощью FCC на силикагеле (1:1 DCM-гексаны) с получением этил 2,2-дифтор-2-(фенилтио)ацетата в виде прозрачного масла (1.076 г, 84%): 1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7.67-7.62 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 2Н), 4.27 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.28 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Этилэфирное промежуточное соединение омыляли (1н. NaOH, MeOH-THF) с получением Кэп Р-37 в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ ppm 8.43 (br. s., 1H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H).
Кэп Р-38
Беспримесный дибромин (16.78 г, 105 ммоль) добавляли по каплям к перемешанной смеси эпсилонкапролактона (11.41 г, 100 ммоль) и трибромофосфина (0.05 мл, 100 мкмоль) при 100°С, одновременно поддерживая температуру сосуда ниже 120°С путем добавления Br2. Нагревание продолжали до тех пор, пока не прекратилось выделение HBr. Сырую смесь охлаждали на ледяной бане, разбавляли МеОН (100 мл), насыщали HCl и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Избыток МеОН выпаривали, и остаток экстрагировали 1:1 простой эфир-гексаны и высушивали над MgSO4, концентрировали и дистиллировали под пониженным давлением с получением метил 2,6-дибромогексаноата в виде прозрачного масла (bp 75-80°С @ ~1 torr).
Беспримесный этантиоат калия (571 мг, 5 ммоль) добавляли к раствору метил 2,6дибромогексаноата (1440 мг, 5 ммоль) в DMSO (5 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали простым эфиром, промывали водой, рассолом и высушивали (MgSO4). Выделенное сырое вещество очищали с помощью FCC на силикагеле (DCM) с получением метил 2-(ацетилтио)-6-бромогексаноата в виде прозрачного масла. Беспримесный метоксид калия (133 мг, 1.893 ммоль) добавляли к раствору метил 2-(ацетилтио)-6бромогексаноата (536 мг, 1.893 ммоль) в безводном THF (18 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней в атмосфере азота. Выделенное сырое вещество очищали с помощью FCC на силикагеле (DCM) с получением метил тетрагидро-2Н-тиопиран-2-карбоксилата в виде прозрачного масла, которое омыляли (1н. NaOH, МеОН-THF) с получением Кэп Р-38.
Кэп Р-39
Перемешанную суспензию этил 2-бромо-2-метилпропаноата (0.975 г, 5 ммоль), циклогексанамина (0.496 г, 5.00 ммоль), карбоната калия (1.382 г, 10.00 ммоль) и иодида натрия (0.600 г, 4.00 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали при 90°С на протяжении ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и выпаривали досуха, и затем очищали с помощью FCC на силикагеле (5% EtOAc в DCM) с получением этил 2-(циклогексиламино)-2-метилпропаноата в виде прозрачного масла (215 мг, ~20%). 1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ ppm 4.16 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 2.38-2.29 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 2Н),
- 255 030623
1.74-1.67 (m, J=13.5, 3.4, 3.4 Гц, 2Н), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.30-1.27 (m, 3H), 1.27-1.19 (m, 2H), 1.15-1.04 (m, 2H).
Этилэфирное промежуточное соединение гидролизовали путем кипячения с обратным холодильником в концентрированной HCl в течение 3 ч, и затем выпаривали досуха с выходом Кэп Р-39. 1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ ppm 3.02 (br. s., 1H), 2.27-2.17 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.76 (s, 6H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.34-1.16 (m, 4H).
Кэп Р-40
1 М раствор трет-бутоксида калия (3.00 мл, 3.00 ммоль) в THF добавляли к холодному (0°С) перемешанному раствору 2-бромо-Л-(трет-бутил)-2-метилпропанамида (0.666 г, 3 ммоль) в безводном простом эфире (30 мл), и эту смесь перемешивали при 0°С в течение 2-3 ч. Затем добавляли вторую равную порцию трет-бутоксида калия (3.00 мл, 3.00 ммоль), и эту смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Реакцию останавливали насыщенным NH4Cl, органический слой отделяли и промывали водой, рассолом и высушивали (Na2SO4). Выделенное сырое вещество очищали с помощью FCC на силикагеле (3% МеОН в DCM) с получением трет-бутил 2-(третбутиламино)-2-метилпропаноата (365 мг) в виде светло-коричневого масла. 1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1.93 (br. s, 7H), 1.46 (s, 9H), 1.14 (s, 9H). трет-Бутилэфирное промежуточное соединение растворяли в DCM и обрабатывали TFA в течение 1 ч, и затем выпаривали досуха с получением Кэп Р40. 1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1.98-1.92 (brd s, 6H), 1.50 (s, 9H).
Кэп Р-41
Перемешанную суспензию 10% Pd-C (45.8 мг, 0.043 ммоль) в растворе (Д-бензил 2-метил-3,4дигидро-2Н-пиран-2-карбоксилата (200 мг, 0.861 ммоль) в EtOAc (10 мл) гидрировали в шейкере Парра под давлением 50 psi на протяжении ночи. Суспензию фильтровали и выпаривали досуха с получением Кэп Р-41 в виде прозрачного масла.
Кэп Р-42
Газообразный бута-1,3-диен (9.68 г, 179 ммоль) конденсировали пропусканием через холодный (-60°С) перемешанный раствор диэтил 2-оксомалоната (5 г, 28.7 ммоль) и несколько кристаллов ВНТ в ацетонитриле (50 мл) в стальном цилиндре Hoke. Цилиндр герметично закрывали и нагревали при 140°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до половины объема, затем добавляли 25 мл этанола. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат выпаривали досуха с получением светло-желтого вязкого масла (5.89 г), которое очищали с помощью FCC на силикагеле (DCM) с получением диэтил 2Н-пиран-2,2(3Н,6Н)-дикарбоксилата в виде прозрачного масла. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 5.85 (ddt, J=10.3, 4.0, 2.0 Гц, 1H), 5.77-5.67 (m, 1H), 4.45-4.37 (m, 2H), 4.35-4.23 (m, 4H), 2.76-2.67 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 6H).
Перемешанную суспензию 10% Pd-C (0.511 г, 0.480 ммоль) в растворе диэтил 2Н-пиран-2,2(3H,6Н)дикарбоксилата (2.74 г, 12.00 ммоль) в EtOAc (50 мл) гидрировали под баллонным давлением в течение 3 ч. Суспензию фильтровали, и фильтрат выпаривали досуха с получением диэтил тетрагидро-2Н-пиран2,2-дикарбоксилата в виде прозрачного масла. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 4.33-4.24 (m, 4H), 3.88-3.81 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 6H).
1 М раствор три-трет-бутоксиалюмогидрида лития (8.79 мл, 8.79 ммоль) добавляли по каплям к холодному (0°С) перемешанному раствору диэтил тетрагидро-2Н-пиран-2,2-дикарбоксилата (0.810 г, 3.52 ммоль) в безводном THF (9 мл). После завершения добавления эту смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 4-5 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром и останавливали 20% раствором NaHSO4 при энергичном перемешивании. Органический слой отделяли, промывали рассолом и высушивали над MgSO4. Выделенное сырое вещество очищали с помощью FCC на силикагеле (5% МеОН в DCM) с получением этил 2(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилата в виде прозрачного масла. 1H ЯМР (400 МГц, хло- 256 030623
роформ-d) δ ppm 4.29 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 3.95-3.87 (m, 2H), 3.71 (dd, J=11.2, 8.2 Гц, 1H), 3.62 (dd, J=11.2, 5.1 Гц, 1H), 2.24-2.16 (m, J=8.0, 5.3 Гц, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.64-1.50 (m, 4H), 1.37-1.29 (m, 3H).
Перемешанный раствор этил 2-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилата (52 мг, 0.276 ммоль) и гидроксида лития моногидрата (39 мг, 0.929 ммоль) в THF (1 мл), МеОН (0.5 мл) и воде (0.5 мл) обрабатывали ультразвуком в течение 1-2 ч. Растворители выпаривали, водный остаток подкисляли 6н. HCl (0.5 мл) и экстрагировали EtOAc, промывали рассолом и высушивали (MgSO4). Выпариванием растворителей получали Кэп Р-42 в виде вязкого масла. А ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 3.98-3.83 (m, 2Н), 3.83-3.69 (m, 2Н), 2.38 (s, 1Н), 2.16-2.05 (m, 1Н), 1.79 (br. s., 1H), 1.66-1.47 (m, 4H).
Кэп Р-43
Беспримесный Deoxo-Fluor® (342 мг, 1.546 ммоль) добавляли к холодному (0°С) перемешанному этил 2-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилату (194 мг, 1.031 ммоль), и эту смесь нагревали при 70°С на протяжении ночи. Реакцию останавливали льдом, нейтрализовали насыщенным водным NaHCO3 и экстрагировали DCM (2x). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и высушивали (MgSO4), фильтровали и высушивали с получением желто-оранжевого масла, которое очищали с помощью FCC на силикагеле (0-5% EtOAc в DCM) с получением этил 2-(фторметил)тетрагидро2Н-пиран-2-карбоксилата в виде бесцветного масла (125 мг, 63%), которое омыляли (LiOH-H2O, MeOHTHF-H2O, обработка ультразвуком) с получением Кэп Р-43 в виде вязкого масла (82 мг, 77%). А ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 4.66-4.54 (m, 1Н), 4.54-4.41 (m, 1Н), 4.02-3.84 (m, 2Н), 1.98-1.84 (m, 1Н), 1.84-1.72 (m, 2Н), 1.69-1.52 (m, 4Н).
Кэп Р-44
Беспримесный РСС добавляли к перемешанной суспензии порошкообразного 4А молекулярного сита (~0.5 г) в растворе этил 2-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилата (165 мг, 0.877 ммоль) в DCM (6 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре 5 ч. Суспензию фильтровали через слой силикагеля и элюировали (0-2% EtOAc в DCM) с получением этил 2-формилтетрагидро2Н-пиран-2-карбоксилата. А ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 9.53 (s, 1Н), 4.35-4.20 (m, 2Н), 3.973.77 (m, 2Н), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 3H), 1.32 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Беспримесный Deoxo-Fluor® (196 мг, 0.886 ммоль) добавляли к раствору этил 2-формилтетрагидро2Н-пиран-2-карбоксилата (55 мг, 0.295 ммоль) в DCM (1 мл) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию останавливали ледяным насыщенным NaHCO3 и экстрагировали DCM, промывали водой, рассолом и высушивали (MgSO4). Выделенное сырое вещество очищали с помощью FCC на силикагеле (DCM) с получением этил 2-(дифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-2карбоксилата в виде прозрачного масла. А ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ ppm 5.70 (t, J=1.0 Гц, 1H), 4.33 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.73 (td, J=12.1, 2.7 Гц, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1h), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 3H). Этилэфирное промежуточное соединение омыляли (LiOH-H2O, MeOH-THF-H2O, обработка ультразвуком) с получением Кэп Р-44 в виде вязкого масла.
Кэп Р-45
60% NaH (40.3 мг, 1.007 ммоль) добавляли к холодному (-20°С) раствору этил 2(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилата (158 мг, 0.839 ммоль) в THF (3 мл), и эту смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении ~30 мин. Беспримесный диметилсульфат (127 мг, 1.007 ммоль) добавляли при 0°С, оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Избыток диметилсульфата гасили TEA, и затем подкисляли 1н. HCl, продукт экстрагировали простым эфиром, промывали водой, рассолом и высушивали (MgSO4). Выделенное сырое вещество очищали с помощью FCC на силикагеле (0-2% МеОН в DCM) с получением этил 2-(метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилата. А ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 4.34-4.22 (m, J=7.2, 7.2, 7.2, 4.1 Гц, 2Н), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.55-3.43 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.17-2.07
- 257 030623
(m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 3H), 1.32 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Этилэфирное промежуточное соединение омыляли (LiOH-H2O, THF-MeOH-H2O) с получением Кэп
Р-45 в виде вязкого масла (59 мг, 40%). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 3.99-3.88 (m, 1H), 3.873.76 (m, 1H), 3.69-3.58 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 1H), 1.671.47 (m, 4H).
Кэп L-18
Кэп L-18, стадия а
К раствору 1-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопропанкарбоновой кислоты (2, 9.94 ммоль) и Et3N (3.32 мл, 23.85 ммоль) в DMF (40 мл) добавляли бензилбромид (2.84 мл, 23.85 ммоль) по каплям, полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После разбавления EtOAc (40 мл) и водой (75 мл) водный слой отделяли и обратно экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным NH4Cl, водой и рассолом, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением не совсем белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (10% EtOAc/гексаны) с получением белого твердого вещества, соответствующего Кэп L-18, стадия а (1.81 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.45-7.28 (m, 5Н), 5.14 (s, 2Н), 1.56 (br. s., 2Н), 1.42 (br. s., 9H), 1.19 (br. s., 2H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 172.9, 155.9, 135.7, 128.5 (3C), 128.1, 127.9, 80.0, 67.0, 34.4, 28.2 (3C), 17.9 (2C).
Кэп L-18, стадия b
HCl (7.77 мл, 31.1 ммоль, 2н. в диоксанах) добавляли к раствору Кэп L-18, стадия а (1.81 г, 6.21 ммоль) в DCM (25 мл), полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и оставшийся остаток растирали с Et2O. He совсем белое твердое вещество, соответствующее Кэп L-18, стадия b, HCl (1.39 г) выделяли и применяли без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.11 (br. s., 3H), 7.47-7.30 (m,
5Н), 5.20 (s, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H); (2С), 128.3, 127.9 (2С), 67.1, 33.6, 13.4 (2С).
Кэп L-18, стадия с
С ЯМР (101 МГц, DMSO-d6) δ 169.5, 135.3, 128.5
1-Этокси-2,2,2-трифторэтанол (0.172 мл, 1.318 ммоль) добавляли к суспензии Кэп L-18, стадия b, HCl (300 мг, 1.318 ммоль) и MgSO4 (1063 мг, 8.83 ммоль) в DCM (10 мл), с последующим добавлением TFA (0.531 мл, 6.89 ммоль). Белую суспензию затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляли NaCNBH3 (166 мг, 2.64 ммоль) и продолжали перемешивание в течение еще 3 ч. Реакцию фильтровали, и фильтрат разбавляли EtOAc (50 мл), промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Получали прозрачное масло. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (10% EtOAc/гексаны) и выделяли прозрачное масло, соответствующее Кэп L-18, стадия с (100 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.45-7.30 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 3.44-3.30 (m, 2H), 2.45 (br. s., 1H), 1.40-1.34 (m, 2H), 1.16-1.10 (m, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -73.13 (s, 3F); 13С ЯМР (101 МГц, CDQ3) δ 174.8, 128.6 (2С), 128.3, 128.0 (2С), 125.0 (q, J=278.2 Гц, 1С), 66.8, 49.5 (q, J=32.4 Гц, 1С), 41.3, 18.1 (2С).
К раствору бензила Кэп L-18, стадия с (100 мг, 0.366 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли 10% Pd-C (20 мг, 0.019 ммоль), и эту смесь гидрировали при давлении 1 атмосферы H2 в течение 16 ч. Эту смесь фильтровали и промывали МеОН. Объединенный фильтрат концентрировали досуха с выходом Кэп L-18 (63 мг) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.38 (q, J=10.5 Гц, 2Н), 1.16-1.10 (m, 2H), 0.91 (q, J=3.8 Гц, 2Н); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ -71.30 (br. s., 3F); 13С ЯМР (101 МГц, DMSOd6) δ 176.2, 125.7 (q, J=276.7 Гц, 1С), 48.5 (q, J=30.8 Гц, 1С), 40.4, 17.0 (2C).
- 258 030623
Кэп L-19
Кэп L-19, стадия а
Кэп L-19, стадия а, получали, применяя методики, описанные для синтеза Кэп L-6, стадия а, исходя из да-1,1,1-трифторпропан-2-ола и этил 1-аминоциклопропанкарбоксилата гидрохлорида. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 5.46 (br. s., 1H), 5.29-5.18 (m, 1H), 4.16 (q, J=6.9 Гц, 2Н), 1.57 (br. s., 2H), 1.41 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.30-1.12 (m, 5H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -79.02 (br. s., 3F); 13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 172.3,
154.7, 123.6 (q, J=280.4 Гц, 1С), 67.6 (q, J=34.3 Гц, 1С), 61.6, 34.6, 17.6 (br. s., 2C), 14.0, 13.7.
Кэп L-19, стадия b
I 0
= 0^
KOtBu (0.173 г, 1.538 ммоль) добавляли к раствору Кэп L-19, стадия а (0.36 г, 1.337 ммоль) в DMF (10 мл), полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакцию останавливали насыщенным NaCO3 (10 мл) и эту смесь затем экстрагировали Et2O (3х). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (10% EtOAc/гексаны) и выделяли прозрачное масло, соответствующее Кэп L-19, стадия b (0.21 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5.31-5.18 (m, 1H), 4.204.11 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.59 (br. s., 1H), 1.45-1.32 (m, 4H), 1.24 (t, J=7.0 Гц, 3H), 1.31-1.13 (m, 5Н); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -79.13 (br. s., 3F) минорный ротамер: -78.96; 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 172.2 (s, 2C), 155.6, 124.2 (q, J=267.4 Гц, 1С), 68.67-67.71 (m, 1С), 61.4, 41.3, 35.3, 21.2, 17.3 (br. s., 1С), 14.0, 13.8 (br. s., 1С) минорный ротамер: 172.0, 155.3,67.9,42.2.
К раствору Кэп L-19, стадия b (0.21 г, 0.741 ммоль) в THF (7 мл) добавляли раствор LiOH (36 мг, 1.483 ммоль) в воде (3 мл), полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O (7 мл) и промывали Et2O (10 мл). Водный слой затем подкисляли 1н. HCl до рН ~2 и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением Кэп L-19 (0.18 г). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl)3 δ 5.27-5.20 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.45-1.35 (m, 7H).
Кэп L-20
Кэп L-20 получали, применяя методики, описанные для синтеза Кэп L-6, исходя из 1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ола. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.92 (br. s., 1H), 1.60 (s, 6H), 1.26 (br. s., 2H), 0.97 (br.
s., 2H).
Кэп L-21
Кэп L-21, стадия а
Deoxo-Fluor® (0.449 мл, 2.433 ммоль) добавляли к раствору метил 1-((третбутоксикарбонил)амино)-4-оксоциклогексанкарбоксилата (300 мг, 1.106 ммоль) в DCM (15 мл), с последующим добавлением каталитического количества EtOH (0.032 мл, 0.553 ммоль), полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию останавливали насыщенным NaHCO3 и экстрагировали DCM (2х). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали с получением желто-оранжевого масла, которое очищали с помощью флэш-хроматографии (20% EtOAc/гексаны) с получением Кэп L-21, стадия а, в виде бесцветного масла (619 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.72 (s, 3H), 2.18-2.07 (m, 4Н), 2.07-1.88 (m, 4H), 1.41 (s, 9H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -94.27 (d, J=227.3 Гц, 1F), -101.43 (d, J=227.1 Гц, 1F); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 174.0, 155.2 (s, 2C), 122.2 (t, J=242.0 Гц, 2C), 80.4 (br. s., 1С), 57.6, 52.4, 29.75- 259 030623
29.47 (m, 2C), 29.4, 29.1, 28.2 (s, 3C). Раствор LiOH (22.86 мг, 0.955 ммоль) в воде (3 мл) добавляли к раствору Кэп L-21, стадия а (140 мг, 0.477 ммоль) в THF (5 мл), полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Згу смесь разбавляли H2O (10 мл) и промывали E2O (10 мл). Водный слой затем подкисляли 1н. HCl до рН ~2 и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества, соответствующего Кэп L-21 (50 мг), которое использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.48 (br. s., 1H), 7.45-7.21 (m, 1H), 2.10 (br. s., 2H), 1.98-1.78 (m, 6H), 1.38 (s, 9H).
Кэп L-22
Кэп L-22 получали, применяя методики, описанные для синтеза Кэп L-18, исходя из (2-((третбутоксикарбонил)амино)-2-метилпропановой кислоты. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.41 (br. s., 1H), 3.18 (q, J=10.1 Гц, 2Н), 1.19 (s, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ -71.13 (s,3F).
Кэп L-23
Кэп L-23, стадия а
Раствор ^)-метил пиперидин-2-карбоксилата, HCl (0.5 г, 2.78 ммоль), 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфоната (0.802 мл, 5.57 ммоль) и DIEA (1.458 мл, 8.35 ммоль) в DMF (20 мл) нагревали до 50°С в течение 24 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (15% EtOAc/гексан). Выделяли прозрачное масло, соответствующее Кэп L-23, стадия а (0.385 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.71 (s, 3H), 3.55 (t, J=4.8 Гц, 1H), 3.22-3.03 (m, 3H), 2.71 (dt, J=11.2, 4.4 Гц, 1H), 1.98 (dq, J=13.3, 4.4 Гц, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.64-1.48 (m, 3H), 1.33-1.23 (m, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -71.28 (s, 3F); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 173.5, 125.7 (q, J=279.7 Гц, 1С), 62.8, 57.0 (q, J=30.8 Гц, 1С), 51.5, 50.3, 28.8, 25.5, 20.9.
LiOH (0.082 г, 3.42 ммоль) в воде (3 мл) добавляли к раствору Кэп L-23, стадия а (0.385 г, 1.710 ммоль) в THF (10 мл) при 0°С, полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Эту смесь затем разбавляли H2O (10 мл) и промывали Et2O (10 мл). Водный слой затем подкисляли 10% водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением белого твердого вещества, соответствующего Кэп L-23 (0.35 г), которое использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.51 (br. s., 1H), 3.50 (t, J=4.3 Гц, 1H), 3.443.16 (m, 3H), 3.00 (t, J=10.7 Гц, 1H), 2.63 (d, J=11.3 Гц, 1H), 2.00-1.83 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.57-1.40 (m, 3H), 1.24-1.07 (m, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ -70.03 (s, 3F); 13C ЯМР (101 МГц, DMSO-d6) δ 174.0, 129.59-117.32 (m, J=234.3, 234.3, 234.3 Гц, 1С), 61.8, 56.0 (q, J=29.3 Гц, 1С), 49.4, 28.3, 25.2, 20.6.
Кэп L-24
°V 0H
f3xnO
Кэп L-24 получали, применяя методики, описанные для синтеза Кэп L-22, исходя из ^)-бензил пирролидин-2-карбоксилата гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.37 (br. s., 1H), 3.54 (dd, J=9.4, 3.6 Гц, 1H), 3.43-3.18 (m, 3H), 2.83-2.68 (m, 1H), 2.31-2.17 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.99-1.77 (m, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -70.35 (s, 3F); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 175.7, 124.8 (q, J=276.7 Гц, 1С), 66.7, 55.8 (q, J=31.6 Гц, 1С), 55.2, 30.2,24.5.
Кэп L-25
он
Раствор LiOH (0.046 г, 1.928 ммоль) в воде (2 мл) добавляли к раствору ^)-3-трет-бутил 4-метил
2,2-диметилоксазолидин-3,4-дикарбоксилата (0.5 г, 1.928 ммоль) в THF (6 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, подкисляли до рН 4 1н. водным раствором соляной кислоты и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высу- 260 030623
шивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением Кэп L-25 (0.2 г) в виде желтого масла. Применяли без дополнительной очистки. 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, смесь ротамеров) δ 12.72 (br. s., 1Н), 4.33-4.23 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.93 (dt, J=9.0, 3.3 Гц, 1H), 1.56-1.51 (m, 3H), 1.42 (s, 7H), 1.39-1.33 (m, 6H); 13С ЯМР (101 МГц, DMSO-d6, смесь rotomers) δ 172.32-171.83 (m), 150.7, 93.7693.42 (m), 79.66-79.01 (m), 65.94-65.54 (m), 58.79-58.57 (m), 28.05-27.74 (m, 3C), 24.93-24.75 (m), 24.1623.99 (m).
Кэп L-26
Кэп L-26 получали, применяя методики, описанные для синтеза Кэп L-3, исходя из 3-аминоокситан3-карбоновой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5.04 (d, J=6.5 Гц, 2Н), 4.81 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 3.73 (s, 3Н); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 174.1, 152.8, 76.6, 58.2, 54.5.
Кэп L-27
Кэп L-27 получали, применяя методики, описанные для синтеза Кэп L-18, исходя из 2-((третбутоксикарбонил)(метил)амино)-2-метилпропановой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3.30-3.22 (m, 2Н), 2.42 (s, 3H), 1.26 (s, 6H); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ -70.48 (s, 3F); 13С ЯМР (101 МГц, DMSO-d6) δ 176.9, 126.0 (q, J=268.2 Гц, 1С), 62.1, 53.0 (d, J=30.1 Гц, 1С), 39.00-38.91 (m, 1С), 24.8 (s, 2C).
Кэп L-28
о^он
f3<AnA
Кэп L-28, стадия а
TMS-диазометан (2 M B Et2O) (2.011 мл, 4.02 ммоль) добавляли по каплям к раствору Т)-4-(третбутоксикарбонил)морфолин-3-карбоновой кислоты (0.93 г, 4.02 ммоль) в бензоле (20 мл) и МеОН (15 мл) до тех пор, пока раствор оставался желтым и больше не наблюдалось выделение газа. Растворитель удаляли при пониженном давлении и выделяли прозрачное масло, соответствующее Кэп L-28, стадия а (0.96 г). Применяли без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 4.60-4.21 (m, 2Н), 3.89 (d, J=10.5 Гц, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.63 (dd, J=11.8, 3.8 Гц, 1H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.36-3.13 (m, 1H), 1.46 (d, J=15.1 Гц, 9Н); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 170.98-170.37 (m, 1С), 155.7 (br. s., 1С), 80.6, 68.09-66.99 (m, 1С), 66.81-66.19 (m, 1С), 55.71-53.50 (m, 1С), 52.3, 42.46-39.94 (m, 1С), 28.2 (br. s., 3C).
Кэп L-28, стадия b
HCI
HCl (5.10 мл, 20.39 ммоль) добавляли по каплям к раствору Кэп L-28, стадия а (1 г, 4.08 ммоль) в DCM (30 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и выделяли белое твердое вещество, соответствующее Кэп L-28, стадия b, HCl (0.73 г). Применяли без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4.37 (dd, J=7.5, 3.5 Гц, 1H), 4.08 (dd, J=12.4, 3.9 Гц, 1H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.82-3.75 (m, 4H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.15-3.03 (m, 1H); 13С ЯМР (101 МГц, DMSO-d6) d 166.6, 64.5, 62.9, 53.7, 53.0, 41.6.
Кэп L-28 затем получали, используя методики, описанные для синтеза Кэп L-23. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.75 (br. s., 1H), 4.03 (d, J=11.3 Гц, 1H), 3.71 (d, J=10.8 Гц, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.54-3.27 (m, 4H), 3.23-3.09 (m, 1H), 2.56 (d, J=9.8 Гц, 1Н); 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ -70.22 (br. s., 3F); 13C ЯМР (101 МГц, DMSO-d6) δ 172.3, 132.72-118.59 (q, J=277.4, Гц, 1С), 68.5, 66.5, 61.2, 56.22-55.26 (t, J=30.1 Гц, 1С), 48.3.
Кэп L-29
Смесь 2-оксопропановой кислоты (1.200 мл, 17.03 ммоль), пропан-1,3-диола (1.834 мл, 25.6 ммоль)
- 261 030623
и амберлита 15 (2 г, 17.03 ммоль) в бензоле (50 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток повторно растворяли в 2 М водном NaOH (10 мл) и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь затем подкисляли до рН 1 ледяным 6 М водным раствором H3PO4 и быстро экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с выходом желтоватого масла, соответствующего Кэп L-29, которое затвердевало при стоянии. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.083.98 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 2Н), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.57 (s, 2Н), 1.41 (dd, J=13.6, 1.5 Гц, 1Н); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 175.2, 98.1, 63.2 (s, 2C), 26.0, 24.4.
Кэп L-30
°V°H
o>o
У
Кэп L-30 получали, применяя методики, описанные для синтеза Кэп L-29, исходя из циклопропан1,1-диилдиметанола. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.10 (br. s., 1H), 4.06 (d, J=11.8 Гц, 2Н), 3.07 (d, J=12.0 Гц, 2Н), 1.38 (s, 3H), 0.62-0.51 (m, 2H), 0.33-0.27 (m, 2Н); 13С ЯМР (101 МГц, DMSO-d6) δ 171.4,
97.7, 69.0 (s, 2C), 25.6, 16.5, 12.8, 4.4.
Кэп L-31
Кэп L-31, стадия а
°γ°К раствору метил 2-оксопропаноата (0.867 мл, 9.60 ммоль) и (АА)-пентан-2.4-диола (0.5 г, 4.80 ммоль) в MeCN (15 мл) добавляли по каплям BF3-OEt2 (1.217 мл, 9.60 ммоль), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакцию осторожно останавливали насыщенным водным NaHCO3 и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Объем реакционной смеси уменыпаои под вакуумом до одной трети от первоначального объема и затем экстрагировали СН2С12 (3х 10 мл), и объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Получали желтое масло и очищали с помощью флэш-хроматографии (10% EtOAc/гексан). Получали прозрачное масло, соответствующее Кэп L-31, стадия а (0.32 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.204.03 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.23 (dd, J=6.3, 2.0 Гц, 6Н); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 172.0, 97.1, 65.6, 64.7, 52.3, 38.4, 25.0, 21.6, 20.2.
Раствор Кэп L-31, стадия а (0.27 г, 1.434 ммоль) и NaOH (0.258 г, 6.46 ммоль) в THF (10 мл) и H2O (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и оставшийся водный слой подкисляли холодным 6н. Н3РО4 до рН 2 и быстро экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением желтого масла, соответствующего Кэп L-31 (0.22 г). Применяли без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4.17-4.00 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.53-1.45 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.8 Гц, 3H), 1.11 (d, J=6.3 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, DMSO-d6) δ 172.7, 96.1, 65.1, 63.8,
37.7, 25.0, 21.6, 20.2.
Кэп L-32
Кэп L-32, стадия а
DBU (1.021 мл, 6.77 ммоль) добавляли к раствору ^)-2-гидрокси-3-метилбутановой кислоты (0.8 г, 6.77 ммоль) и бензилбромида (1.390 г, 8.13 ммоль) в DMF (10 мл) и полученный в результате желтоватый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Эту смесь затем переносили в EtOAc (50 мл) и воду (30 мл), и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением прозрачного масла. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (10%
- 262 030623
EtOAc/гексаны). Выделяли прозрачное масло, соответствующее Кэп L-32, стадия а (1.3 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.44-7.31 (m, 5Н), 5.30-5.17 (m, 2H), 4.10 (dd, J=6.1, 3.4 Гц, 1H), 2.73 (dd, J=6.1, 1.9 Гц, 1H), 2.11 (dtd, J=13.8, 6.9, 3.5 Гц, 1H), 1.02 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.84 (d, J=7.0 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 174.8, 135.2, 128.6 (s, 2C), 128.5, 128.4 (s, 2C), 75.0, 67.3, 32.2, 18.8, 15.9.
Кэп L-32, стадия b
Оксид серебра (I) (1.113 г, 4.80 ммоль) добавляли к раствору Кэп L-32, стадия а (0.5 г, 2.401 ммоль) и MeI (0.751 мл, 12.00 ммоль) в E2O (10 мл), и суспензию перемешивали при 40°С в течение 72 ч. Суспензию фильтровали через фильтр из стекловолокна для удаления солей серебра и концентрировали под пониженным давлением. Выделяли прозрачное масло, и этот остаток очищали с помощью флэшхроматографии (2% EtOAc/гексаны). Получали прозрачное масло, соответствующее Кэп L-32, стадия b (0.14 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.42-7.30 (m, 5Н), 5.26-5.16 (m, 2H), 3.56 (d, J=5.5 Гц, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.07 (quind, J=6.8, 5.5 Гц, 1H), 0.95 (d, J=4.5 Гц, 3H), 0.93 (d, J=4.3 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 172.1, 135.7, 128.5 (s, 2C), 128.3 (s, 2C), 128.3, 85.9, 66.3, 58.5, 31.5, 18.6, 17.5.
Pd/C (0.029 г, 0.027 ммоль) добавляли к раствору Кэп L-32, стадия b (0.12 г, 0.540 ммоль) в EtOAc (5 мл), и эту смесь помещали под давлением 1 атм Н2 (1.088 мг, 0.540 ммоль) (баллонный) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывали через слой целлита и концентрировали под вакуумом. Получали прозрачное масло, соответствующее Кэп L-32 (0.07 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.78 (br. s., 1H), 3.56 (d, J=4.8 Гц, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.09 (dq, J=11.8, 6.8 Гц, 1H), 1.00 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.95 (d, J=6.8 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 177.3, 85.4, 58.8, 31.3, 18.6, 17.2.
Кэп L-33
Кэп L-33, стадия а
о
К смеси этанола (15 мл) и NaOEt (21% в этаноле, 1.619 мл, 4.34 ммоль) добавляли твердый (1s,4s)-1метил-2,5,7-триоксабицикло[2.2.2]октан-6-он (2.5 г, 17.35 ммоль, полученный из метилпирувата и глицерина, в соответствии с методикой Gellas и Thiallier, Carbohydrate Research, 1973, 20, 21) с образованием прозрачного раствора. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К этому этанольному раствору добавляли при комнатной температуре 2.5 мл порцию кислой формы влажной смолы dowex (50W 8Х-200) и продолжали перемешивание в течение 30 мин перед ее удалением путем фильтрования. Фильтрат высушивали под высоким вакуумом с получением желтого сиропа, соответствующего Кэп L-33, стадия а (2.5 г), который использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.79-4.76 (m, 1Н), 4.29 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 4.12-4.10 (m, 1H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.2 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 170.0, 97.8, 67.5 (s, 2C), 61.9, 61.1,
24.3, 14.1.
Кэп L-33, стадия b
о
Λ
°х°
/у0Е‘
о
Оксалил дихлорид (1.376 мл, 15.77 ммоль) добавляли к 250 мл RBF, содержащему DCM (25 мл) при -78°С. Эту смесь повторно охлаждали до -78°С, и добавляли по каплям DMSO (1.213 мл, 17.09 ммоль) со скоростью, достаточно медленной, чтобы обеспечить достаточную вентиляцию выделяющихся газов. Эту смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин с последующим добавлением Кэп L-33, стадия а (2.5 г, 13.14 ммоль) в DCM (10 мл). Перемешивание продолжали при -78°С в течение 45 мин, перед тем как реакционную смесь обрабатывали Et3N (4.40 мл, 31.5 ммоль). Полученную в результате белую суспензию перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем при 0°С в течение еще 30 мин. Реакцию останавливали 50 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и водный слой экстрагировали DCM (4х20 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgSO4) и концентрировали под пониженным давлением с получением прозрачного желтого масла. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (15%
- 263 030623
EtOAc/гексаны) с получением Кэп L-33, стадия Ъ (0.54 г), в виде прозрачного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.42-4.34 (m, 2Н), 4.28 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 4.29-4.23 (m, J=1.0 Гц, 2Н), 1.62 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.2 Гц, 3H).
Кэп L-33, стадия с
Кэп L-33, стадия Ъ (0.36 г, 1.913 ммоль) в DCM (10 мл) обрабатывали Deoxo-F1uor® (0.882 мл, 4.78 ммоль), и желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, разбавляли CH2Cl2 (5 мл) и осторожно останавливали насыщенным водным NaHCO3. Эту смесь перемешивали в течение 15 мин до тех, пока не прекратилось выделение газа, и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2х). Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Получали желтое масло, соответствующее сырому Кэп L-33, стадия с (0.1 г) и использовали его без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.31 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 4.06-3.88 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.0 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -112.09 (d, J=251.4 Гц, 1F), -116.34 (d, J=251.4 Гц, 1F); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 168.6, 113.3 (t, J=243.5 Гц, 1С), 98.3, 65.7 (d, J=27.7 Гц, 1С), 65.2 (d, J=28.5 Гц, 1С), 62.2, 24.2, 14.1. Раствор LiOH-H2O (23.96 мг, 0.571 ммоль) в H2O (1.5 мл) добавляли к раствору Кэп L-33, стадия с (60 мг, 0.285 ммоль) в THF (5 мл), полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь затем подкисляли 6 М H3PO4 до рН ~2, и водный слой экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением Кэп L-33 (50 мг) в виде коричневого масла. Применяли без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.31 (Ъг. s., 1H), 4.14-3.95 (m, 4H), 1.66 (s, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -111.89 (d, J=250.4 Гц, 1F), -116.17 (d, J=250.4 Гц, 1F); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 173.4, 114.6 (d, J=242.8 Гц, 1С), 112.1 (d, J=243.5 Гц, 1С), 98.1, 65.8 (d, J=28.5 Гц, 1С), 65.4 (d, J=28.5 Гц, 1С), 24.0.
Кэп L-34
°V OH
oX
A,
Кэп L-34 получали, применяя методики, описанные для синтеза Кэп L-31, исходя из (2R,4R)пентан-2,4-диола. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.08 (Ъг. s., 1H), 4.15 (dq, J=13.2, 6.4 Гц, 1H), 4.11-4.02 (m, 1H), 1.75-1.59 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.5 Гц, 3H), 1.25 (d, J=6.3 Гц, 3H); 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 175.5 (Ъг. s., 1С), 97.5, 65.5 (s, 2C), 38.8, 24.2, 21.6,20.7
Кэп W-16
К ледяному раствору N.N-ди-изо-пропилэтиламина (6.11 мл, 35.1 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли (т^^)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновую кислоту (3.715 г, 29.2 ммоль) в виде твердого вещества. К этой смеси по каплям добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (8.29 г, 38.0 ммоль) в DCM (25.00 мл) через капельную воронку. Конечную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Органическую фазу промывали 5% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором NaCl, высушивали над MgSO4 и выпаривали с выходом 7.6 г вязкого масла, которое не затвердевало при стоянии в холодильнике. Остаток повторно растворяли в EtOAc (100 мл), промывали его 0.2 М NaOH (100 мл), и отделенный водный слой подкисляли 1 М HCl при 0°С до рН 2, насыщали твердым NaCl и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением Кэп W-16 (3.90 г) в виде пены. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.53-4.27 (m, 1H), 3.72-3.52 (m, 2H), 2.00-1.83 (m, 1H), 1.67 (dd, J=6.7, 3.4 Гц, 1H), 1.56-1.34 (m, 9H), 0.90-0.64 (m, 2H).
Кэп W-17
- 264 030623
Кэп W-17, стадия А
F
К раствору (Ь)-1-трет-бутил 2-метил 4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилата (1.552 г, 5.68 ммоль) в THF (50 мл) при -78°С добавляли по каплям 2 М диизопропиламид лития в THF (3.12 мл, 6.24 ммоль) через шприц. После перемешивания светло-желтого раствора при -78°С в течение 30 мин (на протяжении которых он превратился в светло-коричневый раствор), добавляли по каплям иодометан (0.389 мл, 6.24 ммоль) через шприц. После перемешивания при -78°С в течение 2 ч реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, высушивали (сульфатом магния), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Оставшееся масло очищали с помощью FCC (90 г картридж с силикагелем), элюируя градиентом 0-30% этилацетат/гексан с получением Кэп W-17, стадия А (526 мг) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.98-3.81 (m, 2H), 3.80-3.74 (m, 3H), 2.81-2.57 (m, 1H), 2.48-2.26 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 3H), 1.53-1.40 (m, 9H). Пробирку, содержащую 1-трет-бутил 2-метил 4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат (118 мг, 0.423 ммоль), THF (4 мл) и 1 М гидроксид натрия (4.23 мл, 4.23 ммоль) герметично закрывали и нагревали в микроволновой системе при 80°С в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом. Оставшийся водный слой экстрагировали простым эфиром, отделенный водный слой подкисляли 5% лимонной кислотой до рН 3, насыщали NaCl и экстрагировали EtOAc (10 мл, 3х). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали под вакуумом с получением Кэп W-17 (100 мг, 0.377 ммоль, выход 89%) в виде бесцветного вязкого масла, которое затвердевало при стоянии на столе. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 3.93-3.77 (m, 2Н), 2.86-2.61 (m, 1H), 2.60-2.42 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 3H), 1.54-1.42 (m, 9H).
Кэп W-18
Кэп W-18, стадия А
К ледяному раствору 1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты (988 мг, 3.72 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли 2 М триметилсилилдиазометан в гексанах (7.45 мл, 14.90 ммоль) по каплям до тех пор, пока раствор не приобрел желтый цвет. Его перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Удаляли летучие вещества под вакуумом. Остаток (1.2 г) очищали с помощью FCC (90 г картридж с силикагелем), элюировали градиентом 20-50% EtOAc-гексаны с получением Кэп W-18, стадия А (1.01 г) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.93 (s, 1H), 3.84-3.73 (m, 3H), 2.59-2.19 (m, 8H), 1.56-1.39 (m, 9H).
Кэп W-18, стадия В
но
В 100 мл 3-горлую круглодонную колбу загружали Кэп W-18, стадия А (1.00 г, 3.69 ммоль) и THF (20 мл), охлаждали на бане лед-ацетон. К этому раствору добавляли по каплям 1 М L-Selectride в THF (4.43 мл, 4.43 ммоль) через капельную воронку (это заняло 5 мин). Перемешивали при -78°С в течение 3 ч и реакцию затем останавливали добавлением насыщенного водного NH4Cl (20 мл) при -78°С, затем разбавляли EtOAc (20 мл) и водой (20 мл), и перемешивали его при комнатной температуре в течение 1 ч. Отделенный органический слой промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, удаляли растворитель под вакуумом. Оставшееся масло очищали с помощью флэш-хроматографии (от 30 до 70% ацетон-гексаны). Объединенные фракции концентрировали под вакуумом с получением целевого продукта Кэп W-18, стадия В (910 мг) в виде белой пены. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.74 (br. s., 1H), 3.96 (d, J=2.8 Гц, 1H), 3.81-3.67 (m, 4H), 2.38-2.09 (m, 2H), 1.96-1.63 (m, 6H), 1.62-1.39 (m, 9H).
- 265 030623
Кэп W-18, стадия С
MsO
К ледяному раствору Кэп W-18, стадия В (890 мг, 3.26 ммоль) и ААди-изо-пропилэтиламина (0.851 мл, 4.88 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0.302 мл, 3.91 ммоль) по каплям через шприц. Образовавшийся светло-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Останавливали насыщенным NaHCO3, отделенный органический слой промывали 5% лимонной кислотой и рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали под вакуумом. Оставшееся твердое вещество очищали с помощью FCC (90 г картридж с силикагелем), элюировали градиентом 30-60% EtOAc-гексаны с получением целевого продукта Кэп W-18, стадия С (893 мг) в виде белой пены. ‘H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.96 (br. s., 1H), 4.81-4.57 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 3H), 3.12-2.99 (m, 3H), 2.32-1.76 (m, 8Н), 1.61 (s, 1H), 1.46 (s, 8H).
Кэп W-18, стадия D
/
•o
К раствору Кэп W-18, стадия С (883 мг, 2.51 ммоль) в THF (15 мл) добавляли 1 М трет-бутоксид калия в THF (3.27 мл, 3.27 ммоль) по каплям через шприц. Образовавшийся светло-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи (он становился мутным через 1 ч). Реакцию останавливали водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл). Отделенный водный слой насыщали NaCl и экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали под вакуумом. Оставшееся масло очищали с помощью флэшхроматографии (от 10 до 40% EtOAc-гексаны) с получением Кэп W-18, стадия С (324 мг) в виде бесцветного масла. ‘H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 4.33 (t, J=4.8 Гц, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.28-2.11 (m, 2H), 2.05-1.88 (m, 2H), 1.77 (ddd, J=11.5, 9.2, 4.5 Гц, 2Н), 1.58-1.39 (m, 9H).
Пробирку, содержащую Кэп W-18, стадия С (128 мг, 0.5 ммоль), THF (5 мл) и 1 М гидроксид натрия (5.00 мл, 5 ммоль) герметично закрывали и нагревали в микроволновой системе при 100°С в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом, и оставшийся водный слой разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали простым эфиром (10 мл). Отделенный водный слой подкисляли 2 М HCl до рН 3, насыщали NaCl и экстрагировали EtOAc (5 мл, 3x). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали под вакуумом с получением Кэп W-18 (85 мг) в виде белого твердого вещества. ‘H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 4.28 (t, J=4.8 Гц, 1H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.79 (ddd, J=11.4, 9.2, 4.5 Гц, 2Н), 1.57 (ddd, J=11.5, 9.1, 4.3 Гц, 2Н), 1.50-1.42 (m,9H).
Кэп W-19
A.....О
Г А
°о¥
Кэп W-19, стадия А
К ледяной смеси гидрида натрия (228 мг, 5.71 ммоль) (предварительно промытого гексанами) и DMF (10 мл) добавляли (2S,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (600 мг, 2.59 ммоль) в виде твердого вещества одной порцией. Образовавшуюся кашицу перемешивали при этой температуре в течение 30 мин перед добавлением иодометана (0.485 мл, 7.78 ммоль) по каплям. Конечную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении выходных дней. Выливали в воду (100 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл, 2x). Объединенный органический слой промывали водой и рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью FCC (от 0 до 50% EtOAc-гексаны) с получением Кэп W-19, стадия А (550 мг) в виде бесцветного масла. ‘H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 4.38 (td, J=8.6, 3.2 Гц, 1H), 3.99 (dt, J=5.1, 2.4 Гц, 1H), 3.81-3.68 (m, 3H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.45-2.21 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 9H). К раствору Кэп W-19, стадия А (140 мг, 0.540 ммоль) в МеОН (2 мл) и THF (2.0 мл) добавляли предварительно приготовленный раствор гидроксида лития моногидрата (45.3 мг, 1.080 ммоль) в воде (2.0 мл). Образовавший- 266 030623
ся мутный раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Летучие вещества удаляли под вакуумом. Оставшийся водный слой разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали простым эфиром (10 мл). Отделенную водную фазу охлаждали льдом и подкисляли 2 М HCl до рН 2, и насыщали NaCl, экстрагировали EtOAc (10 мл, 3x). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали под вакуумом с выходом Кэп W-19 (123 мг) в виде бесцветного масла, которое затвердевало при стоянии. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 4.42-4.22 (m, 1H), 4.053.93 (m, 1H), 3.69-3.56 (m, 1H), 3.45 (dd, J=11.5, 2.5 Гц, 1H), 3.31-3.24 (m, 3H), 2.47-2.17 (m, 2H), 1.56-1.37 (m, 9H).
Кэп W-20
К раствору ^)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-оксопирролидин-2-карбоновой кислоты (229 мг, 0.999 ммоль) в THF (5 мл) при -42°С добавляли по каплям 3 М раствор метилбромида магния в простом эфире (0.832 мл, 2.497 ммоль). Эту смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч и охлаждали на ледяной бане и перемешивали на протяжении ночи. Эту смесь затем выливали в ледяную 1 М HCl и экстрагировали EtOAc. Отделенный органический слой промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением белого твердого вещества, которое растирали с 4:1 гексан-EtOAc (5 мл) с получением целевого продукта Кэп W-20 (156 мг) в виде белого порошка. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 4.43-4.25 (m, 1H), 3.52-3.35 (m, 2H), 2.38-2.07 (m, 2H), 1.59-1.42 (m, 11H), 1.401.30 (m, 3H).
Промежуточное соединение W-1
Предварительно промытый (гексаны) гидрид натрия (183 мг, 4.58 ммоль) суспендировали в THF (20 мл) при 4°С с последующим медленным добавлением 1-метилциклопропанола (300 мг, 4.16 ммоль). Образовавшийся светло-желтый мутный раствор перемешивали при этой температуре в течение 30 мин и затем добавляли ди(пиридин-2-ил) карбонат (899 мг, 4.16 ммоль). Конечную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью FCC (от 0 до 50% EtOAc-гексаны) с получением Промежуточного соединения W-1 (264 мг, 1.298 ммоль, выход 31.2%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.50-8.38 (m, 1H), 7.92-7.76 (m, 1H), 7.36-7.22 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 1H), 1.82-1.63 (m, 3H), 1.19-1.04 (m, 2H), 0.83-0.68 (m, 2H).
Кэп W-21
Смесь метил 4-бромобицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата (183 мг, 0.741 ммоль) и 0.25 М гидроксида натрия (15 мл, 3.75 ммоль) в герметично закрытой пробирке нагревали на масляной бане при 100°С в течение 24 ч. Эту смесь экстрагировали простым эфиром и отделенную водную фазу охлаждали на ледяной бане, подкисляли 2 М HCl до рН 3 и экстрагировали EtOAc (20 мл, 3x). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением Кэп W-21 (110 мг) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.97 (br. s., 1H), 4.29 (s, 1H), 1.98-1.65 (m, 6H), 1.61-1.36 (m, 6H).
Кэп W-22
o
Кэп W-22, стадия А
Смесь тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты (1.36 г, 10.45 ммоль) и тионилхлорида (7.63 мл, 105 ммоль) нагревали до осторожного кипения с обратным холодильником в течение 2.5 ч. Эту смесь затем охлаждали до комнатной температуры и выпаривали под вакуумом. К раствору этого тетрагидро2Н-пиран-4-карбонилхлорида в DCM (15 мл) добавляли по каплям Et3N (4.36 мл, 31.4 ммоль) и бензиловый спирт (1.622 мл, 15.68 ммоль), в то же время охлаждая на ледяной бане. Образовавшуюся кашицу перемешивали с охлаждением в течение 30 мин, и затем при комнатной температуре 30 мин. Эту смесь
- 267 030623
затем промывали по очереди водой, 5% лимонной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический раствор высушивали над MgSO4 и затем концентрировали под пониженным давлением. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (от 5 до 30% EtOAc-гексан) с получением Кэп W-22, стадия А (1.83 г) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.52-7.31 (m, 5Н), 5.16 (s, 2Н), 3.99 (dt, J=11.5, 3.6 Гц, 2Н), 3.45 (td, J=11.2, 2.9 Гц, 2Н), 2.69-2.49 (m, 1H), 2.03-1.73 (m, 4H).
Кэп W-22, стадия В
Луо
О
К раствору бис-(изопропил)амина (0.308 мл, 2.197 ммоль) в THF (10 мл) при -78°С добавляли по каплям 1.6 М бутиллитий в гексанах (1.373 мл, 2.197 ммоль) через шприц. После перемешивания образовавшегося раствора при -78°С в течение 30 мин добавляли Кэп W-22, стадия А (440 мг, 1.998 ммоль), полученный в результате желтый раствор перемешивали в течение еще 30 мин. После этого добавляли по каплям иодометан (0.149 мл, 2.397 ммоль) через шприц. После перемешивания при -78°С в течение 30 мин реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали рассолом, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Оставшееся масло очищали с помощью FCC (5%~30% EtOAc-гексаны) с получением Кэп W-22, стадия В, в виде бесцветного масла. ЖХ/МС (условие W-2): [М+Н]+ 235.2, Rt=1.95 мин.
Смесь Кэп W-22, стадия В (100 мг, 0.427 ммоль) и Pd/C (45.4 мг, 0.043 ммоль) в МеОН (2 мл) помещали в шейкер Парра в атмосфере Н2 (40 psi) в течение 4 ч. Эту смесь фильтровали через целлит и выпаривали под вакуумом. Остаток растирали с гексанами, промывали гексанами, и фильтрат высушивали под вакуумом с получением Кэп W-22 (25 мг) в виде белого порошка. Промытый гексанами раствор медленно выпаривали путем продувания N2 с получением дополнительных 28 мг продукта в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 3.80 (dt, J=11.9, 4.2 Гц, 2Н), 3.53 (ddd, J=11.8, 10.4, 2.5 Гц, 2Н), 2.13-1.95 (m, 2Н), 1.50 (ddd, J=14.0, 10.2, 4.3 Гц, 2Н), 1.25 (s, 3H).
Кэп W-23
Кэп W-23, стадия А
Смесь цис-2,6-диметилморфолина (460 мг, 4.00 ммоль), бензил 2-бромо-2-метилпропаноата (514 мг, 1.999 ммоль) и Н^ди-изо-пропилэтиламина (1.393 мл, 8.00 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) в закрытом сосуде нагревали в микроволновой системе при 105°С в течение 8 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток переносили в EtOAc. Эту смесь промывали водой и рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (МеОНH2O-TFA). Собранные фракции концентрировали с получением TFA соли продукта в виде смолистого твердого вещества. Этот остаток растворяли в МеОН, выливали в насыщенный NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Отделенный органический слой промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением Кэп W-23, стадия А (286 мг) в виде не совсем белого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.54-7.32 (m, 5Н), 5.27 (s, 2Н), 4.08 (ddd, J=10.7, 6.3, 1.9 Гц, 2Н), 3.40 (d, J=11.3 Гц, 2Н), 2.74 (t, J=11.2 Гц, 2Н), 1.72 (s, 6Н), 1.19 (d, J=6.3 Гц, 6Н).
Сосуд, содержащий 10% Pd/C (53.3 мг, 0.050 ммоль), Кэп W-23, стадия А (286 мг, 0.932 ммоль) и МеОН (4 мл) помещали в шейкер Парра под давлением 50 psi Н2 на протяжении ночи. Суспензию фильтровали через целлит и выпаривали под вакуумом с получением Кэп W-23 (90 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 4.10-3.86 (m, 2Н), 3.35-3.30 (m, 2Н), 2.71 (t, J=11.4 Гц, 2Н), 1.49 (s, 6Н), 1.25 (d, J=6.5 Гц, 6Н).
Кэп W-24
о
Кэп W-24, стадия А
К раствору 6-метилгепт-5-ен-2-она (5.05 г, 40 ммоль) в THF (100 мл) при -78°С добавляли по кап- 268 030623
лям 0.5 М этинилмагния бромид в THF (96 мл, 48.0 ммоль) через капельную воронку. Образовавшуюся белую кашицу оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Останавливали насыщенным NH4Cl, экстрагировали простым эфиром. Отделенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали, выпаривали под вакуумом. Оставшееся масло очищали с помощью FCC (от 0 до 35% EtOAc-гексаны) с получением целевого продукта Кэп W-24, стадия А (5.87 г) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 5.28-5.12 (m, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.392.26 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.09 (br. s., 1H), 1.79-1.65 (m, 8H), 1.56-1.50 (m, 3H).
Кэп W-24, стадия В
Смесь Кэп W-24, стадия А (3.87 г, 25.4 ммоль) и Amberlyst (R) 15 (1.00 г, 25.4 ммоль) в DCM (50 мл) нагревали до осторожного кипения с обратным холодильником в течение 6 ч. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, и смолу промывали DCM. Фильтрат промывали насыщенным NaHCO3 и рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали под вакуумом без нагревания. Оставшееся масло очищали дистилляцией в атмосфере домашнего вакуума, собирая фракции, которые дистиллировали между 90 и 95°С с выходом Кэп W-24, стадия В (3.50 г) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 2.37 (s, 1H), 2.03 (qt, J=13.5, 3.4 Гц, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.70-1.54 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 6H), 1.45-1.31 (m, 2H), 1.23-1.18 (m, 3H).
Кэп W-24, стадия С
К раствору Кэп W-24, стадия В (228 мг, 1.5 ммоль) в ацетоне (8 мл) при 4°С добавляли по каплям предварительно приготовленный раствор перманганата калия (711 мг, 4.50 ммоль) в воде (8 мл) через капельную воронку. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи и останавливали изопропиловым спиртом (2 мл), перемешивали в течение 1 ч, фильтровали через слой целлита и выпаривали под вакуумом. Оставшийся водный слой разбавляли 1 М HCl и экстрагировали EtOAc. Отделенный органический слой промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением целевого продукта Кэп W-24 (265 мг) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (500 МГц, CDCF) δ 2.06-1.98 (m, 1H), 1.73 (quin, J=6.1 Гц, 2Н), 1.63-1.44 (m, 6Н), 1.29 (d, J=16.6 Гц, 6Н).
Кэп W-25 и Кэп W-26
Кэп W-25/Кэп W-26, стадия А
Смесь 3-оксоциклобутанкарбоновой кислоты (2.15 г, 18.84 ммоль), бензилового спирта (2.145 мл, 20.73 ммоль) и №((этилимино)метилен)-№,№-диметилпропан-1,3-диамина, HCl (5.42 г, 28.3 ммоль) в DCM (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь промывали водой (3x) и объединенные водные слои экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очищали с помощью FCC (от 0 до 35% EtOAc-гексаны) с выходом целевого продукта Кэп W-25/Кэп W26, стадия А (3.15 г) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.39 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 3.49-3. 41 (m, 2H), 3.36-3. 28 (m, 3H).
Кэп W-25/Кэп W-26, стадия В
Кэп W-25 Стадия В Кэп W-26 Стадия В
К раствору Кэп W-25/Кэп W-26, стадия А (613 мг, 3 ммоль) в THF (10 мл) при 0°С добавляли 3.18 М раствор метилмагния бромида в простом эфире (1.321 мл, 4.2 ммоль) по каплям. Образовавшийся ры- 269 030623
жевато-коричневый раствор перемешивали при этой температуре в течение 4 ч и выливали в ледяную 1 М HCl. Эту смесь затем насыщали NaCl, экстрагировали EtOAc, и отделенный органический слой промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали под вакуумом. Оставшееся масло очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (CH3CN-H2O-NH4OAC) с получением основного продукта, который соответствовал Кэп W-25, стадия В (160 мг) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.50-7.32 (m, 5Н), 5.15 (s, 2Н), 2.90-2.67 (m, 1Н), 2.48-2.27 (m, 4Н), 2.24-2.09 (m, 2Н), 1.40 (s, 3Н). Более полярный и минорный продукт также выделяли, и он соответствовал Кэп W-26, стадия В (60 мг). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.50-7.30 (m, 5Н), 5.16 (s, 2Н), 3.23 (tt, J=9.7, 6.8 Гц, 1H), 2.50-2.30 (m, 4Н), 1.48-1.36 (m, 3H).
Сосуд, содержащий Кэп W-25, стадия В (80 мг, 0.363 ммоль), Pd (38.7 мг, 0.036 ммоль) и МеОН (5 мл) помещали в шейкер Парра в атмосфере Н2 при 30 psi в течение 5 ч. Суспензию фильтровали через слой целлита и выпаривали под вакуумом с получением Кэп W-25 (25 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 3.69 (s, 1Н), 2.84-2.60 (m, 1Н), 2.41-2.21 (m, 4Н), 1.48-1.29 (m, 3Н).
Кэп W-26 получали с помощью методики, аналогичной описанной выше для Кэп W-25. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 3.20-2.99 (m, 1Н), 2.41-2.21 (m, 4Н), 1.43-1.27 (m, 3Н)
Кэп W-27
HCL Y
СГ ОН
Кэп W-27 получали способом, аналогичным описанному в Кэп W-25. 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 2.44-2.28 (m, 1Н), 1.98-1.88 (m, 2Н), 1.75-1.58 (m, 4Н), 1.57-1.45 (m, 2Н), 1.22 (s, 3Н).
Кэп W-28
Кэп W-28, стадия А
В 250 мл круглодонную колбу, оборудованную насадкой Дина-Старка, загружали Кэп W-25/Кэп W26, стадия А (2 г, 9.79 ммоль), полиэтиленгликоль (1.638 мл, 29.4 ммоль), р-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (0.186 г, 0.979 ммоль) и толуол (50 мл). Эту смесь нагревали до осторожного кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, и образовавшуюся воду отделяли. Растворитель удаляли под вакуумом и полученный остаток переносили в EtOAc (50 мл), промывали насыщенным NaHCO3 и рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали под вакуумом. Оставшееся масло очищали с помощью FCC (от 0 до 50% EtOAc-гексаны) с получением Кэп W-28, стадия А (1.90 г) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.49-7.31 (m, 5Н), 5.16 (s, 2Н), 4.01-3.85 (m, 4H), 3.08-2.91 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.63-2.51 (m, 2H). Кэп W-28 гидрировали тем же способом, который описан в Кэп W25. 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 3.98-3.82 (m, 4Н), 2.87 (t, J=8.7 Гц, 1H), 2.65-2.46 (m, 4Н).
Кэп W-29 и Кэп W30
Кэп W-29/Кэп W-30 стадия А
Смесь ^^)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (5.22 г, 22.57 ммоль), карбоната цезия (16.18 г, 49.7 ммоль) и бензилбромида (3.22 мл, 27.1 ммоль) в DMF (70 мл) нагревали на масляной бане при 65°С в течение 3 ч. Эту смесь затем выливали в ледяную воду (500 мл) и
- 270 030623
экстрагировали EtOAc (100 мл, 2x). Органический слой промывали водой, 0.2 М NaOH и рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали под вакуумом. Оставшееся масло очищали с помощью FCC (от 20 до 60% ацетон-гексан) с выходом Кэп W-29/Кэп W-30, стадия А (2.98 г) в виде бесцветного вязкого масла. JH ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.54-7.31 (m, 5H), 5.42-5.27 (m, 1H), 5.27-5.11 (m, 2H), 4.404.26 (m, 1H), 3.80-3.51 (m, 2H), 2.36 (dtd, J=14.4, 9.8, 4.6 Гц, 1H), 2.22-2.03 (m, 1H), 1.57-1.41 (m, 5H), 1.37 (s, 5H).
Кэп W-29/Кэп W-30, стадия В
К ледяному раствору Кэп W-29/Кэп W-30, стадия А (2.98 г, 9.27 ммоль), имидазола (3.16 г, 46.4 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0.113 г, 0.927 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли по каплям раствор трет-бутилдиметилсилил хлорида (2.59 мл, 20.40 ммоль) в DMF (10.00 мл). Образовавшийся раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, выливали в ледяную воду (300 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл, 2x). Отделенный органический слой промывали водой и рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали под вакуумом. Оставшееся масло очищали с помощью FCC (от 0 до 30% EtOAc-гексан) с получением Кэп W-29/Кэп W-30, стадия В (3.64 г) в виде бесцветного вязкого масла, которое затвердевало при стоянии. JH ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.49-7.31 (m, 5H), 5.36-5.00 (m, 2H), 4.56-4.23 (m, 2H), 3.79-3.52 (m, 1H), 3.48-3.24 (m, 1H), 2.49-2.25 (m, 1H), 2.14 (dt, J=12.9, 4.7 Гц, 1H),, 1.48 (s, 3H), 1.41-1.30 (m, 6H), 0.98-0.79 (m, 9Н), 0 (s, 6H).
Кэп W-29/Кэп W-30, стадия С
К раствору бис-(изопропил)амина (1.281 мл, 9.14 ммоль) в THF (40 мл) при -78°С добавляли по каплям 1.6 М бутиллитий в гексанах (5.45 мл, 8.73 ммоль) через капельную воронку. После перемешивания образовавшегося раствора при -78°С в течение 30 мин, добавляли раствор Кэп W-29/Кэп W-30, стадия В (3.62 г, 8.31 ммоль) в THF (10.00 мл) и перемешивали в течение еще 30 мин. Затем добавляли по каплям иодометан (0.673 мл, 10.80 ммоль) через шприц. После перемешивания при -78°С в течение 2 ч реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали рассолом, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Оставшееся масло очищали с помощью FCC (от 0 до 30% EtOAc-гексан) с получением Кэп W-29/Кэп W-30, стадия С (1.05 г) в виде бесцветного вязкого масла. JH ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.49-7.32 (m, 5H), 5.38-4.93 (m, 2H), 4.54-4.25 (m, 1H), 3.92-3.57 (m, 1H), 3.52-3.20 (m, 1H), 2.41-1.84 (m, 2H), 1.81-1.54 (m, 5H), 1.52-1.30 (m, 10H), 1.03-0.68 (m, 9H), 0.20 -0.01 (m, 6H).
Кэп W-29, стадия D
К ледяному раствору Кэп W-29/Кэп W-30, стадия С (950 мг, 2.113 ммоль) в THF (10 мл) добавляли по каплям 1 М тетрабутиламмония фторид в THF (4.23 мл, 4.23 ммоль). После перемешивания образовавшегося раствор при этой температуре в течение 2 ч, его останавливали водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл, x2). Органический экстракт промывали рассолом, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Оставшееся масло очищали с помощью FCC (от 0 до 50% ацетон-гексан) с получением Кэп W-29/Кэп W-30, стадия D (590 мг) в виде бесцветного вязкого масла. JH ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.50-7.31 (m, 5H), 5.38-4.96 (m, 2H), 4.48 (d, J=2.3 Гц, 1H), 3.88-3.65 (m, 1H), 3.62-3.42 (m, 1H), 2.98-2.97 (m, 1H), 2.47-2.29 (m, 1H), 2.16-1.96 (m, 1H), 1.87-1.61 (m, 5H), 1.55-1.30 (m, 9H).
- 271 030623
Кэп W-29/Кэп W-30, стадия Е
К раствору Кэп W-29/Кэп W-30, стадия D (540 мг, 1.610 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°С добавляли по каплям диэтиламиносеры трифторид (0.642 мл, 4.83 ммоль). Образовавшийся раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После его охлаждания на ледяной бане и разбавления DCM, реакцию останавливали насыщенным водным Na2HPO4. Органический слой отделяли и промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью FCC (от 0 до 30% EtOAc-гексаны). Соединение, элюированное первым с колонки, собирали в виде диастереомерно чистого Кэп W-29, стадия Е (124 мг, абсолютная стереохимия альфа-углерода была определена как 2-(S)) в виде масла. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.44-7.27 (m, 5H), 5.31-5.02 (m, 3H), 3.88-3.56 (m, 2H), 2.53-2.19 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.43-1.32 (m, 9H).
Соединение, элюированное с колонки вторым, колонка собирали в виде диастереомерно чистого Кэп W-30, стадия Е (280 мг, абсолютная стереохимия альфа-углерода была определена как 2-(R)) в виде бледно-желтого масла, которое затвердевало при стоянии. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.42-7.27 (m, 5H), 5.25-5.03 (m, 3H), 3.92-3.62 (m, 2H), 2.67-2.50 (m, 1H), 2.39-2.15 (m, 1H), 1.65 (d, J=18.1 Гц, 3H), 1.431.31 (m, 9H). Сосуд, содержащий Кэп W-29, стадия Е (100 мг, 0.296 ммоль), 10% Pd/C (63 мг, 0.059 ммоль) и МеОН (5 мл) помещали в шейкер Парра в атмосфере H2 при 30 psi в течение 24 ч. Суспензию фильтровали через слой целлита и выпаривали под вакуумом. Остаток растирали с гексанами, фильтровали и высушивали под вакуумом с получением Кэп W-29 (61 мг) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 5.40-5.12 (m, 1H), 3.90-3.55 (m, 2H), 2.64-2.13 (m, 2H), 1.72-1.57 (m, 3H), 1.541.39 (m, 9H) (абсолютную стереохимию подтверждали исследованиями NOE).
Кэп W-30
F
Кэп W-30 получали путем гидрирования в соответствии с методикой, использованной для синтеза Кэп W-29. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 5.29-5.04 (m, 1H), 3.93-3.59 (m, 2H), 2.72-2.53 (m, 1H), 2.41-2.12 (m, 1H), 1.73-1.57 (m, 3H), 1.54-1.41 (m, 9H). (Абсолютную стереохимию подтверждали исследованиями NOE).
Кэп В-1
Кэп В-1, стадия а
К раствору циклобутанона (500 мг, 7.13 ммоль) и ((1-метокси-2-метилпроп-1-ен-1ил)окси)триметилсилана (2487 мг, 14.27 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли по каплям беспримесный BF3-OEt2 (1.446 мл, 11.41 ммоль) при -78°С и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, одновременно нагревая до комнатной температуры. Реакционную смесь останавливали насыщенным NaHCO3 (50 мл), разбавляли DCM (50 мл). Органический слой отделяли и промывали 10% раствором NaHCO3 (50 мл), рассолом (50 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 60-120, 5-10% EtOAc/петролейный эфир) с получением гидроксиэфира В-1а (220 мг) в виде бесцветной жидкости. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 3.67 (s, 3H), 3.22 (s, 1H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 3H), 1.631.48 (m, 1H), 1.24 (s, 6H).
Кэп В-1.
К раствору гидроксиэфира В-1а (50 мг, 0.290 ммоль) в THF (3 мл), МеОН (1.5 мл) и воде (1.5 мл) добавляли LiOH (69.5 мг, 2.90 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и доводили рН реакционной смеси до (~3) 1.5н. раствором HCl. Затем реакционную смесь экстрагировали DCM (2x50 мл) и органический слой промывали рассолом (25 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением Кэп В-1 (22 мг). 1H ЯМР (DMSO-d6, δ 2.50 ppm, 400 МГц): δ 2.40-2.29 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 3H), 1.47-1.38 (m, 1H), 1.05 (s, 6H).
- 272 030623
Кэп В-2
Кэп В-2, стадия а
К раствору циклогексанона (10.0 г, 102 ммоль) и ((1-метокси-2-метилпроп-1-ен-1ил)окси)триметилсилана (35.5 г, 204 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли по каплям беспримесный BF3-OEt2 (20.66 мл, 163 ммоль) при -78°С и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, одновременно нагревая до комнатной температуры. Реакционную смесь останавливали насыщенным NaHCO3 (50 мл), разбавляли DCM (250 мл). Органический слой отделяли и промывали 10% раствором NaHCO3 (3x50 мл), рассолом (50 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 60-120, 5-10% EtOAc/петролейный эфир) с получением гидроксиэфира В-2а (10.2 г) в виде бесцветной жидкости. 1И ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 3.69 (s, 3H), 3.14 (s, 1H), 1.75-1.59 (m, 3H), 1.56-1.32 (m, 7 Н), 1.21 (s, 6H).
Кэп В-2, стадия b
о
К раствору гидроксиэфира В-2а (2 г, 9.99 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли DAST (1.319 мл, 9.99 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 11 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 10% NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали DCM (50 мл). Органический слой промывали рассолом (50 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением сложного эфира В-2Ь (750 мг) в виде бесцветной жидкости. 1И ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 5.59-5.54 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 4H), 1.28 (s, 6H).
Кэп В-2, стадия с
К раствору сложного эфира В-2Ь (650 мг, 3.57 ммоль) и в МеОН (10 мл) добавляли Pt/C (5%, 69.6 мг, 0.178 ммоль). Затем добавляли АсОН (0.204 мл, 3.57 ммоль) и реакционную смесь продували азотом в течение 2 мин. Затем реакционную смесь гидрировали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали через целлит и промывали МеОН (10 мл). Затем фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением сложного эфира Кэп В-2Ь (220 мг) в виде бесцветной жидкости, которую использовали как есть на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 3.65 (s, 3H), 2.00-1.50 (m, 6H), 1.28-1.14 (m, 3H), 1.12 (s, 6H), 1.100.90 (m, 2H).
Кэп В-2.
К раствору сложного эфира В-2Ь (50 мг, 0.271 ммоль) в THF (3 мл), МеОН (1.5 мл) и воде (1.5 мл) добавляли LiOH (65.0 мг, 2.71 ммоль) при 0°С и нагревали при 70°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, и доводили рН реакционной смеси до (~3) 1.5н. раствором HCl. Затем реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2x50 мл) и органический слой промывали рассолом (25 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением Кэп В-2 (20 мг) в виде белого твердого вещества. 1И ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 1.82-1.57 (m, 6H), 1.301.15 (m, 3H), 1.13 (s, 6H), 1.11-0.95 (m, 2H).
Кэп В-3 & В-4
Кэп В-3 Кэп В-4
Кэп В-3 & В-4, стадия а
- 273 030623
К раствору (1-этоксициклопропокси)триметилсилана (500 мг, 2.87 ммоль) и ((1-метокси-2метилпроп-1-ен-1-ил)окси)триметилсилана (1.163 мл, 5.74 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли по каплям беспримесный BF3-OEt2 (0.582 мл, 4.59 ммоль) при -78°С и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, одновременно нагревая до комнатной температуры. Реакционную смесь останавливали насыщенным NaHCO3 (50 мл), разбавляли DCM (50 мл). Органический слой отделяли и промывали 10% раствором NaHCO3 (50 мл), рассолом (50 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 60120, 5-10% EtOAc/петролейный эфир) с получением гидроксиэфира B-3a (120 мг) в виде бесцветной жидкости. 'll ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 3.73 (s, 3H), 3.20 (s, 1H), 1.16 (s, 6H), 0.74-0.68 (m, 4H).
Кэп В-3 и В-4.
К раствору гидроксиэфира B-3a (50 мг, 0.316 ммоль) в THF (3 мл), МеОН (1.5 мл) и воды (1.5 мл) добавляли LiOH (76 мг, 3.16 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и доводили рН реакционной смеси до (~3) 1.5н. раствором HCl. Затем реакционную смесь экстрагировали DCM (2x50 мл) и органический слой промывали рассолом (25 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением смеси Кэп В-3 и В-4 (40 мг) в виде желтой жидкости. Кэп В-4: 'H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ ΊI ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 2.58 (q, J=7.2, 2H), 1.20 (s, 6H), 1.08 (t, J=7.2, 3H).
Кэп В-5
о
Кэп В-5, стадия а
Раствор дигидро^Н-пиранЛСЩ-она (1.887 мл, 19.98 ммоль) и этил 2(трифенилфосфоранилиден)ацетата (13.92 г, 40.0 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали при 90°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Полученное в результате сырое вещество очищали с помощью Combi-flash (силикагель, 40 г, Redisep, 5-10% EtOAc/петролейный эфир) с получением сложного эфира В-5а (3.7 г) в виде бесцветной жидкости. 'H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 300 МГц): δ 5.68-5.67 (m, 1H), 4.15 (q, J=7.2, 3H), 3.75 (dt, J=13.6, 5.6, 4H), 3.00 (dt, J=6.0, 1.2, 2H), 2.32 (dt, J=6.0, 1.2, 2H), 1.27 (t, J=7.2, 3H).
Кэп В-5.
К раствору сложного эфира В-5а (500 мг, 2.94 ммоль) в THF (3 мл), МеОН (1.5 мл) и воде (1.5 мл) добавляли LiOH (704 мг, 29.4 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и доводили рН реакционной смеси до (~3) 1.5н. раствором HCl. Затем реакционную смесь экстрагировали DCM (2x50 мл) и органический слой промывали рассолом (25 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением Кэп В-5 (300 мг) в виде бесцветной жидкости. 'H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 5.73 (s, 1H), 3.86-3.72 (m, 4H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H).
Кэп В-6
Кэп В-6, стадия а
Раствор триметилсульфоксония иодида (800 мг, 3.63 ммоль) и NaH (60% в минеральном масле, 153 мг, 6.37 ммоль) в DMSO (10 мл) перемешивали от 0°С до комнатной температуре в течение 20 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, и добавляли сложный эфир В-5а (500 мг, 2.94 ммоль) в DMSO (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь останавливали водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Органический слой промывали водой (2x50 мл), рассолом (50 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 60-120, 10-15%
EtOAc/петролейный эфир) с получением сложного эфира B-6a (280 мг) в виде бесцветной жидкости. 'H
- 274 030623
ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 4.13 (q, J=7.2, 2H), 3.74-3.56 (m, 4H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 3H), 1.27 (t, J=7.2, 3H), 1.17-1.15 (m, 1H), 0.93-0.88 (m, 1H).
Кэп В-6.
К раствору сложного эфира B-6a (50 мг, 0.271 ммоль) в смеси (2:1:1) THF (3 мл), МеОН (1.5 мл) и воды (1.5 мл) добавляли LiOH (65.0 мг, 2.71 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и рН реакционной смеси доводили до (~3) 1.5н. раствором HCl. Затем реакционную смесь экстрагировали DCM (2х50 мл) и органический слой промывали рассолом (25 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением Кэп В-6 (35 мг) в виде бесцветной жидкости. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 300 МГц): δ 3.83-3.68 (m, 4H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.62-1.42 (m, 3H) 1.21 (t, J=6.4, 1H), 1.07-1.01 (m, 1H).
Кэп В-7
К раствору Кэп В-5 (100 мг, 0.703 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли Pd/C (374 мг, 0.352 ммоль) и реакционную смесь продували азотом в течение 2 мин. Затем реакционную смесь гидрировали в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали через целлит и промывали МеОН (2х 10 мл). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением Кэп В-7 (82 мг) в виде бесцветной жидкости. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 3.98-3.94 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 2.30 (d, J=6.8, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.43-1.28 (m, 2H).
Кэп В-8
Кэп В-8, стадия а
о
CY'OMe
ъ
К перемешанному раствору метилциклобутанкарбоксилата (250 мг, 2.190 ммоль) в THF (3 мл) добавляли LDA (1.095 мл, 2.190 ммоль) (2 M в THF) по каплям при -78°С и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Раствор циклогексанона (150 мг, 1.533 ммоль) в THF (2 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси и продолжали перемешивание при -78°С в течение 2 ч и при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционной смеси добавляли ледяной насыщенный раствор NH4Cl (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2х 10 мл). Органический слой промывали водой (20 мл), рассолом (20 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400, 3% EtOAc/петролейный эфир) с выходом гидроксиэфира В-8а (145 мг) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 3.75 (s, 3H), 2.76 (s, 1H), 2.41-2.23 (m, 4H), 1.87-1.73 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 8H), 1.45-1.33 (m, 2H).
Кэп В-8.
LiOH (56.4 мг, 2.355 ммоль) добавляли к перемешанному раствору гидроксиэфира В-8а (50 мг, 0.236 ммоль) в THF (0.5 мл) и воды (0.5 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. К остатку добавляли воду (10 мл) и экстрагировали 10% EtOAc/петролейный эфир (10 мл). Водный слой подкисляли 1.5н. HCl и экстрагировали DCM (2х 10 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением с выходом Кэп В-8 (16 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 2.41-2.25 (m, 4H), 1.89-1.51 (m, 9H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.18-1.11 (m, 1H).
Кэп В-9
Кэп В-9, стадия а
о
- 275 030623
К перемешанному раствору метил циклобутанкарбоксилата (200 мг, 1.752 ммоль) в THF (2 мл) добавляли по каплям LDA (0.876 мл, 1.752 ммоль) (2 M в THF) при -78°С и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли по каплям раствор 4,4дифторциклогексанона (165 мг, 1.227 ммоль) в THF (2 мл); и продолжали перемешивание при -78°С в течение 2 ч и при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционной смеси добавляли ледяной насыщенный раствор NH4Cl (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2х 10 мл). Органический слой промывали водой (20 мл) и рассолом (20 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400, 3% EtOAc/петролейный эфир) с выходом гидроксиэфира В-9а (220 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 3.79 (s, 3H), 3.26 (s, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.28-2.10 (m, 4H), 2.01-1.63 (m, 8H).
Кэп В-9.
LiOH (48.2 мг, 2.014 ммоль) добавляли к перемешанному раствору гидроксиэфира В-9а (50 мг, 0.201 ммоль) в THF (0.5 мл) и воде (0.5 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционной смеси снова добавляли LiOH (48.2 мг, 2.014 ммоль) и продолжали перемешивание в течение дополнительных 24 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (10 мл) и экстрагировали 10% EtOAc/петролейный эфир (10 мл). Водный слой подкисляли 1.5н. HCl и экстрагировали DCM (2х 10 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением с выходом Кэп В-9 (32 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 2.53-2.42 (m, 2H), 2.32-2.09 (m, 4H), 2.05-1.92 (m, 3H), 1.89-1.72 (m, 5Н).
Кэп В-10
cA«
HO-J
Кэп В-10, стадия а
о
К перемешанному раствору метил циклобутанкарбоксилата (200 мг, 1.752 ммоль) в THF (2 мл) добавляли по каплям LDA (0.876 мл, 1.752 ммоль) (2MB THF) при -78°С и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли по каплям раствор дигидро-2Н-пиран4(3Щ-она (123 мг, 1.227 ммоль) в THF (1 мл); продолжали перемешивать при -78°С в течение 2 ч и при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционной смеси добавляли ледяной насыщенный раствор NH4Cl (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2х 10 мл). Органический слой промывали водой (20 мл) и рассолом (20 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400, 18% EtOAc/петролейный эфир) с выходом гидроксиэфира В-10а (150 мг) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 3.85-3.79 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.20 (s, 1H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 2H), 1.96-1.77 (m, 4H), 1.45-1.38 (m, 2H).
Кэп B-10.
LiOH (168 мг, 7.00 ммоль) добавляли к перемешанному раствору гидроксиэфира В-10а (150 мг, 0.700 ммоль) в THF (1 мл) и воде (1 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. К остатку добавляли воду (10 мл) и экстрагировали 10% EtOAc/петролейный эфир (10 мл). Водный слой подкисляли 1.5н. HCl и экстрагировали DCM (2х 10 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением с выходом Кэп В-10 (28 мг) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 3.79-3.75 (m, 4H), 2.39-2.32 (m, 4H), 1.93-1.74 (m, 4H), 1.53-1.47 (m, 2H).
Кэп В-11
- 276 030623
Кэп В-11, стадия а
К перемешанному раствору дигидро^Н-пиранЛ^Щ-она (2 г, 19.98 ммоль) и ((1-метокси-2метилпроп-1-ен-1-ил)окси)триметилсилана (6.96 г, 40.0 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли по каплям BF3-OEt2 (4.05 мл, 32.0 ммоль) при -78°С и реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли ледяной насыщенный раствор NH4Cl (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Органический слой промывали водой (100 мл), рассолом (100 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 60-120, 15% EtOAc/петролейный эфир) с выходом гидроксиэфира В-11а (4 г) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 3.87-3.75 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.51-3.50 (m, 1Н), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.37-1.31 (m, 2H), 1.24 (s, 6H).
Кэп В-11, стадия b
К перемешанному раствору гидроксиэфира В-11а (1 г, 4.94 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли DAST (1.307 мл, 9.89 ммоль) при -78°С и реакционную смесь постепенно доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и останавливали холодным 10% раствором NaHCO3 (50 мл). Реакционную смесь экстрагировали DCM (2x50 мл) и промывали водой (100 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 60-120, 5% EtOAc/петролейный эфир) с выходом сложного эфира Кэп В-Hb (600 мг) в виде желтого масла. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 5.59-5.57 (m, 1H), 4.19 (dd, J=2.8, 2.4, 2H), 3.76 (t, J=5.4, 2H), 3.65-3.67 (s, 3H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.31 (s, 6H).
Кэп В-11.
К перемешанному раствору сложного эфира Кэп В-Hb (100 мг, 0.543 ммоль) в воде (1 мл) и THF (1 мл) добавляли LiOH (195 мг, 8.14 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (10 мл) и экстрагировали 10% EtOAc/петролейный эфир (10 мл). Водный слой подкисляли 1.5н. HCl и экстрагировали DCM (2x10 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением с выходом Кэп В-11 (80 мг) в виде коричневого масла. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 5.67-5.65 (m, 1H), 4.19 (dd, J=2.8, 2.4, 2H), 3.78 (t, J=5.4, 2H), 2.17-2.01 (m, 2H), 1.32 (s, 6H).
Кэп В-12
К перемешанному раствору Кэп В-11 (25 мг, 0.147 ммоль) в МеОН (1.5 мл) добавляли АсОН (0.05 мл) с последующим добавлением Pd/C (15.63 мг, 0.015 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в маленьком автоклаве в атмосфере водорода (5 кг/см2) на протяжении ночи. Реакционную смесь фильтровали через целлит, и фильтрационный осадок промывали МеОН (2x5 мл). Объединенный фильтрат концентрировали под пониженным давлением с выходом Кэп В-12 (17 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 3.99 (dd, J=11.2, 4.4, 2H), 3.41 (dt, J=11.6, 2.4, 2H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.56-1.41 (m, 4H), 1.14 (s, 6H).
Кэп В-13
Кэп В-13, стадия а
К перемешанному раствору трет-бутилциклопропанкарбоксилата (350 мг, 2.461 ммоль) в THF (2
- 277 030623
мл) добавляли по каплям LDA (1.600 мл, 3.20 ммоль) (2 M и THF) при -78°С и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем добавляли по каплям дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-он (172 мг, 1.723 ммоль) в THF (1 мл); продолжали перемешивать при -78°С в течение 1 ч и при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционной смеси добавляли ледяной насыщенный раствор NH4Cl (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Органический слой промывали водой (20 мл), рассолом (20 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью Combiflash Isco (силикагель, 4 г, Redisep, 18% EtOAc/петролейный эфир) с выходом гидроксиэфира В-13а (350 мг) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 4.51-4.48 (m, 1H), 3.84 (dt, J=11.6, 2.4, 2H), 3.78-3.72 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 4H), 1.42 (s, 9H) 1.12-1.08 (m, 2H), 0.950.91 (m, 2H).
Кэп В-13.
К перемешанному раствору гидроксиэфира В-13а (100 мг, 0.413 ммоль) в DCM (0.5 мл) добавляли TFA (0.6 мл, 7.79 ммоль) в DCM (1.2 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха под пониженным давлением. Остаток выпаривали совместно с DCM (3x5 мл) с выходом Кэп В-13 (85 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 3.81-3.75 (m, 4H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.491.45 (m, 2Н), 1.14-1.11 (m, 2H), 1.08-1.05 (m, 2H).
Кэп В-14
Кэп В-14, стадия а
К перемешанному раствору гидроксиэфира В-13а (100 мг, 0.413 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли DAST (0.109 мл, 0.825 ммоль) при -78°С и реакционную смесь постепенно доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и останавливали ледяным 10% раствором NaHCO3 (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали DCM (2x20 мл) и промывали водой (30 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 60-120, 5% EtOAc/петролейный эфир) с получением сложного эфира В-14а (35 мг) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 3.86 (dd, J=11.6, 6.0, 2H), 3.66 (dt, J=11.2, 2.0, 2H), 2.62-2.43 (m, 2H), 1.651.56 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.10-1.01 (m, 4H).
Кэп В-14.
К перемешанному раствору сложного эфира В-14а (200 мг, 0.819 ммоль) в DCM (0.5 мл) добавляли раствор TFA (0.378 мл, 4.91 ммоль) в DCM (0.3 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха под пониженным давлением. Остаток выпаривали совместно с DCM (3x5 мл) с выходом Кэп В-14 (150 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 3.92 (dd, J=11.6, 5.6, 2H), 3.69 (dt, J=11.2, 2.0, 2H), 2.67-2.46 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 4H).
Кэп В-15
К перемешанному раствору Кэп В-14 (330 мг, 1.753 ммоль) в DCM (1 мл) при 0°С добавляли по каплям BF3-OEt2 (1.111 мл, 8.77 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением при комнатной температуре. К остатку добавляли воду (15 мл) с последующим добавлением 10% раствора NaHCO3 (25 мл) и экстрагировали 10% EtOAc/петролейный эфир (50 мл). Водный слой подкисляли 1.5н. HCl и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Органический слой промывали рассолом (50 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением с выходом Кэп В-15 (200 мг) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 5.67-5.64 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 2.31-2.26 (m, 2H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.02-0.95 (m, 2H).
- 278 030623
Кэп В-16
о
К перемешанному раствору Кэп В-15 (85 мг, 0.505 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли АсОН (0.01 мл) с последующим добавлением Pd/C (26.9 мг, 0.025 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (5 кг/см2) при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. К остатку добавляли 10% раствор NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали 10% EtOAc в петролейном эфире (20 мл). Водный слой подкисляли 1.5н. HCl и экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Органический слой промывали рассолом (20 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением с выходом Кэп В-16 (65 мг) в виде коричневого смолистого твердого вещества. 1H ЯМР (DMSO-d6, δ 2.50 ppm, 300 МГц): δ 3.89-3.80 (m, 2H), 3.30-3.12 (m, 2H), 1.59-1.38 (m, 5Н), 0.95-0.70 (m, 4Н).
Кэп В-17
Кэп В-17, стадия а
К перемешанному раствору трет-бутил циклопропанкарбоксилата (0.5 г, 3.52 ммоль) в THF (4 мл) добавляли LDA (0.452 г, 4.22 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли по каплям циклогексанон (0.207 г, 2.110 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 2 ч при этой же температуре, реакционную смесь медленно доводили до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 12 ч. Реакцию останавливали водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (250 мл), промывали рассолом, высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 230-400, 5-10% EtOAc/петролейный эфир) с получением гидроксиэфира В-17а (0.3 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (DMSO-d6, δ 2.50 ppm, 400 МГц): δ 3.82 (s, 1H), 2.03 (dt, J=13.2, 4.4, 2H), 1.65-1.49 (m, 3H), 1.46-1.32 (m, 4H), 1.37 (s, 9H) 1.13-1.10 (m, 1H), 0.97-0.94 (m, 2H), 0.80-0.77 (m, 2H).
Кэп В-17.
К перемешанному раствору гидроксиэфира В-17а (0.1 г, 0.416 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли по каплям TFA (0.5 мл, 6.49 ммоль) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Летучие компоненты выпаривали под пониженным давлением с получением Кэп В-17 (0.08 г) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (DMSO-d6, δ 2.50 ppm, 400 МГц): δ 12.08 (s, 1H), 5.55-5.53 (m, 1H), 2.07-2.05 (m, 2H), 1.97-1.95 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 4H), 1.13-1.08 (m, 2H), 0.84-0.80 (m, 2Н).
Кэп B-18
о
ббж'он
Кэп В-18, стадия а
F F
К перемешанному раствору трет-бутил 1-(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)циклопропанкарбоксилата (0.2 г, 0.724 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли по каплям DAST (0.096 мл, 0.724 ммоль) при -20°С, реакционную смесь медленно доводили до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь насыщали NaHCO3 (25 мл) и экстрагировали DCM (200 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 230-400, 4% EtOAc/петролейный эфир) с получением сложного эфира В-18а (0.07 г). 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 2.70-2.49 (m, 2H), 2.10-1.92 (m, 4H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.43 (s, 9H) 1.12-1.09 (m, 2H), 1.06-1.03 (m, 2H).
- 279 030623
Кэп В-18.
К перемешанному раствору сложного эфира В-18а (0.06 г, 0.216 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли TFA (0.083 мл, 1.078 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 1 ч при этой же температуре. Реакционную смесь выпаривали под пониженным давлением и полученное в результате сырое вещество выпаривали совместно с DCM (3x5 мл), высушивали в атмосфере высокого вакуума с получением Кэп В-18 (0.045 г) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 2.75-2.50 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 4H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.24-1.21 (m, 2H), 1.12-1.05 (m, 2H).
Кэп B-19
Кэп B-19, стадия а
К перемешанному раствору метил циклобутанкарбоксилата (0.44 г, 3.85 ммоль) в THF (2 мл) добавляли по каплям LDA (0.496 г, 4.63 ммоль) при -78°С и полученную в результате смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 ч. Затем добавляли по каплям безводный ацетон (0.198 мл, 2.70 ммоль) при -78°С; реакционную смесь медленно доводили до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь останавливали колотым льдом и экстрагировали EtOAc (100 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали (силикагель 230-400, 8% BtOAc/петролейный эфир) с получением гидроксиэфира В-19а (0.25 г) в виде бледно-желтой жидкости. 1H ЯМР (DMSO-d6, δ 2.50 ppm, 400 МГц): δ 4.63 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.40-2.34 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 2H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.01 (s, 6H).
Кэп B-19.
К перемешанному раствору гидроксиэфира В-19а (0.12 г, 0.697 ммоль) в THF (2 мл), МеОН (2 мл) и воде (2 мл) добавляли LiOH (0.083 г, 3.48 ммоль) и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем летучие компоненты выпаривали под пониженным давлением. Полученный в результате остаток растворяли в воде (50 мл) и рН доводили до 4-5 0.5н. раствором HCl. Водный раствор экстрагировали DCM (250 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением Кэп В-19 (0.065 г) в виде бесцветной жидкости. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 300 МГц): δ 2.55-2.44 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 2H), 2.05-1.84 (m, 2H), 1.37 (s, 6H).
Кэп В-20
Кэп В-20, стадия а
К перемешанному раствору этил 3-оксобутаноата (1 г, 7.68 ммоль) в DMSO (10 мл) добавляли K2CO3 (3.19 г, 23.05 ммоль) при комнатной температуре с последующим добавлением по каплям 1,2 дибромоэтана (3.61 г, 19.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 ч и останавливали водой (50 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (200 мл), промывали рассолом (50 мл), высушивали над Na2SO, 4фильтровали и выпаривали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 230-400, 2% BtOAc/петролейный эфир) с получением кетоэфира В-20а (0.6 г). 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): 4.20 (q, d=7.2, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.46 (s, 4H), 1.28 (t, J=7.2, 3H).
Кэп В-20.
К перемешанному раствору кетоэфира В-20а (0.3 г, 1.921 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляли LiOH (0.460 г, 19.21 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Летучие компоненты выпаривали под пониженным давлением и разбавляли водой (50 мл). РН реакционной смеси доводили до 3-4 1н. HCl и экстрагировали DCM (250 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением Кэп В-20 (0.07 г). 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 300 МГц): δ 2.12 (s, 3H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 2H).
Кэп B-21
Кэп B-21, стадия а
- 280 030623
К перемешанному раствору 3-(((3-оксобутаноил)окси)метил)бензол-1-ила (1 г, 5.23 ммоль) в DMSO (10 мл) добавляли K2CO3 (2.168 г, 15.69 ммоль) при комнатной температуре с последующим добавлением по каплям 1,2-дибромоэтана (2.456 г, 13.08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч и затем нагревали до 80°С в течение 24 ч. Реакцию останавливали водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (200 мл). Органический слой промывали рассолом (50 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ACN/вода/NH4OAc) с получением кетоэфира В-21а (0.3 г). 1Н ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.39-7.33 (m, 5Н), 5.20 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.50-1.42 (m, 4H).
Кэп B-21, стадия b
К перемешанному раствору кетоэфира В-21а (0.5 г, 2.291 ммоль) в THF (10 мл) добавляли MeMgBr (0.273 г, 2.291 ммоль) при 0°С и полученную в результате смесь медленно доводили до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 12 ч. Реакцию останавливали водой и экстрагировали (200 мл). Органический слой промывали рассолом (50 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 230-400, 12% EtOAc/петролейный эфир) с получением гидроксиэфира В-21Ь (0.3 г). 1Н ЯМР (MeOD,
δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 7.38-7.33 (m, 5Н), 5.08 (s, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.10-1.09 (m,4H).
Кэп B-21.
К перемешанному раствору гидроксиэфира В-21Ь (0.1 г, 0.427 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли Pd/C (0.018 г, 0.017 ммоль) и полученную в результате смесь подвергали гидрированию под баллонным давлением в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлит, и фильтрационный осадок промывали EtOAc (3x5 мл). Фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением Кэп В-21 (0.06 г) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 1.37 (s, 6H), 1.09-1.05 (m, 4H).
Кэп В-22
Кэп В-22, стадия а
К перемешанному раствору гидроксиэфира В-21Ь (0.2 г, 0.854 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли по каплям DASF (0.135 мл, 1.024 ммоль) при -20°С и реакционную смесь медленно доводили до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию охлаждали до 0°С, останавливали насыщенным NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали DCM (200 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сложного эфира Кэп В-22а (0.15 г) в виде коричневой жидкости. 1Н ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 7.36-7.28 (m, 5Н), 5.07 (s, 2Н), 1.58 (d, J=23.6, 6H), 1.22-1.19 (m, 2H), 1.15-1.13 (m, 2H).
Кэп В-22.
К перемешанному раствору сложного эфира В-22а (0.1 г, 0.423 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли Pd/C (0.018 г, 0.017 ммоль) и полученную в результате смесь подвергали гидрированию под баллонным давлением в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целлита, и фильтрационный осадок промывали EtOAc (3x5 мл). Фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением Кэп В22 (0.04 г) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 1.58 (d, J=23.6, 6H), 1.17-1.15 (m, 2H), 1.10-1.08 (m, 2H).
Кэп В-23
Кэп В-23, стадия а
К перемешанному раствору кетоэфира Кэп В-21а (0.4 г, 1.833 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли порциями NaBH4 (0.069 г, 1.833 ммоль) при 0°С и полученную в результате смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и полученное в результате сырое вещество растворяли в воде (20 мл). рН реакционной смеси доводили до 5-6 1.5н. HCl. Водный слой экстрагировали DCM (200 мл) и органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением гидроксиэфира В-23а (0.3 г). 1Н ЯМР (CDCls, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 7.38-7.25 (m, 5Н), 5.12 (ABq, J=12.4, 2H), 3.63 (q, J=6.4, 1H), 1.32-1.22 (m,
- 281 030623
2Н), 1.26 (d, J=6.4, 3H), 0.97-0.92 (m, 1H), 0.86-0.82 (m, 1H).
Кэп В-23.
К перемешанному раствору гидроксиэфира В-23а (0.2 г, 0.908 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли Pd/C (0.966 г, 0.908 ммоль) и полученную в результате смесь подвергали гидрированию под баллонным давлением в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целлита, и фильтрационный осадок промывали EtOAc (3х5 мл). Фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением Кэп В23 (0.09 г) в виде бледно-желтой жидкости. Ή ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 3.61-3.57 (m, 1H), 1.37-1.21 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.4, 3H), 1.00-0.95 (m, 1H), 0.87-0.81 (m, 1H).
Кэп В-24
Кэп В-24, стадия а
К перемешанному раствору гидроксиэфира В-23а (0.2 г, 0.908 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли DAST (0.144 мл, 1.090 ммоль) по каплям при -20°С и реакционную смесь медленно доводили до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию охлаждали до 0°С и останавливали насыщенным NaHCO3 (50 мл). Реакционную смесь экстрагировали DCM (200 мл), высушивали над Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сложного эфира Кэп В-24а (0.15 г) в виде бледно-желтой жидкости. Ή ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 7.38-7.28 (m, 5Н), 5.12 (dq, J=47.2, 6.4, 1H), 5.11 (s, 2H), 1.37 (dd, J=27.6, 6.4, 3H), 1.31-1.20 (m, 2H), 1.14-1.08 (m, 1H), 0.98-0.92 (m, 1H).
Кэп В-24.
К перемешанному раствору сложного эфира В-24а (0.15 г, 0.675 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли Pd/C (0.718 г, 0.675 ммоль) и полученную в результате смесь подвергали гидрированию под баллонным давлением в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целлита и фильтрационный осадок промывали EtOAc (3х5 мл). Фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением Кэп В24 (0.06 г). 1Н ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 300 МГц): δ 7.53 (br s, 1H), 5.55 (dq, J=47.2, 6.4, 1H), 1.38 (dd, J=24.4, 6.4, 3H), 1.36-1.24 (m, 2H), 1.17-1.12 (m, 1H), 1.02-0.98 (m, 1H).
Кэп В-25
Кэп В-25, стадия а
К перемешанному раствору бензил 3-оксобутаноата (3 г, 15.61 ммоль) в DMSO (30 мл) добавляли K2CO3 (6.47 г, 46.8 ммоль) при комнатной температуре с последующим добавлением по каплям MeI (2.93 мл, 46.8 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Реакцию останавливали водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (200 мл). Органический слой промывали рассолом (50 мл), высушивали над Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ACN/вода/NИ4OAc) с получением кетоэфира В-25а (3 г). 'll ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): 7.36-7.31 (m, 5Н), 5.17 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
Кэп В-25, стадия b
К перемешанному раствору кетоэфира В-25а (0.5 г, 2.270 ммоль) в THF (10 мл) добавляли MeMgBr (0.271 г, 2.270 ммоль) при 0°С и полученную в результате смесь медленно доводили до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 12 ч. Реакцию останавливали водой и экстрагировали EtOAc (200 мл). Органический слой промывали рассолом (50 мл), высушивали над Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 230400, 15% EtOAc/петролейный эфир) с получением гидроксиэфира В-25Ь (0.3 г). Ή ЯМР (CDCl3, δ 7.26
ppm, 400 МГц): δ 7.38-7.33 (m, 5Н), 5.16 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 1.26 (s, 6H), 1.17 (s, 6H). Кэп В-25, стадия с
К перемешанному раствору гидроксиэфира В-25Ь (0.2 г, 0.846 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли по
- 282 030623
каплям DAST (0.134 мл, 1.016 ммоль) при -20°С, реакционную смесь медленно доводили до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию охлаждали до 0°С, останавливали насыщенным NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали DCM (200 мл). Органический слой промывали рассолом (50 мл), высушивали над Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сложного эфира В-25с (0.12 г) в виде коричневой жидкости. JH ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): 7.37-7.30 (m, 5Н), 5.12 (s, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.31-1.10 (m, 6H).
Кэп В-25.
К перемешанному раствору сложного эфира В-25с (0.1 г, 0.420 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли Pd/C (0.018 г, 0.017 ммоль) и полученную в результате смесь подвергали гидрированию под баллонным давлением в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целлита и фильтрационный осадок промывали EtOAc (3x5 мл). Фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением Кэп В25 (0.04 г). JH ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 1.43 (d, J=22.4, 6H), 1.27 (s, 6H).
Кэп В-26
Кэп В-26, стадия а
К перемешанному раствору кетоэфира В-25а (0.8 г, 3.63 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли порциями NaBH4 (0.137 г, 3.63 ммоль) при 0°С, полученную в результате смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и полученное в результате сырое вещество растворяли в воде (20 мл). рН реакционной смеси доводили до 5-6 1.5н. HCl. Водный слой экстрагировали DCM (200 мл) и органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением гидроксиэфира В-26а (0.7 г) в виде бледно-желтой жидкости. JH ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): 7.39-7.31 (m, 5Н), 5.15 (s, 2H), 3.90-3.87 (m, 1H), 2.54 (br s, 1H), 1.20 (s, 6H), 1.13 (d, J=6.4, 3H).
Кэп В-26.
К перемешанному раствору гидроксиэфира В-26а (0.5 г, 2.249 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли Pd/C (2.394 г, 2.249 ммоль) и полученную в результате смесь подвергали гидрированию под баллонным давлением в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целлита и фильтрационный осадок промывали EtOAc (3x5 мл). Фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением Кэп В26 (0.2 г) в виде бесцветной жидкости. JH ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 300 МГц): 3.92-3.87 (m, 1H), 1.24 (s, 6H), 1.21 (d, J=6.4, 3H).
Кэп В-27
Кэп В-27, стадия а
К перемешанному раствору кетоэфира В-21а (0.5 г, 2.291 ммоль) в Et2O (5 мл) добавляли порциями метилентрифенилфосфоран (0.760 г, 2.75 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 4 ч. Реакцию останавливали водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (200 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 230-400, 5% EtOAc/петролейный эфир) с получением сложного эфира В-27а (0.5 г) в виде бледно-желтой жидкости. JH ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 7.387.29 (m, 5Н), 5.12 (s, 2H), 4.94-4.89 (m, 2H), 1.88 (dd, J=1.2, 0.8, 3H), 1.37-1.35 (m, 2H), 0.97-0.94 (m, 2H).
Кэп В-27.
К перемешанному раствору сложного эфира В-27а (0.2 г, 0.925 ммоль) в МеОН (5 мл) и воде (3 мл) добавляли LiOH (0.111 г, 4.62 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 14 ч при температуре окружающей среды. Летучие компоненты выпаривали под пониженным давлением и полученный в результате остаток разбавляли водой (25 мл). рН реакционной смеси доводили до 3-4 1н. HCl и экстрагировали DCM (200 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением Кэп В-27 (0.045 г) в виде коричневого твердого вещества. JH ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 4.98-4.91 (m, 2H), 1.90 (dd, J=1.2, 0.8, 3H), 1.42-1.39 (m, 2H), 1.031.00 (m, 2H).
Кэп В-28
- 283 030623
Кэп В-28, стадия а
К перемешанному раствору кетоэфира В-25а (0.5 г, 2.270 ммоль) в Et2O (5 мл) добавляли порциями метилентрифенилфосфоран (0.753 г, 2.72 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 4 ч. Реакцию останавливали водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (200 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 230-400, 5% EtOAc/петролейный эфир) с получением сложного эфира Кэп В-28а (0.5 г) в виде бледно-желтой жидкости. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 7.35-7.29 (m, 5Н), 5.12 (s, 2H), 4.88-4.86 (m, 2H), 1.70 (dd, J=1.2, 0.8, 3H), 1.35 (s, 6H).
Кэп В-28.
К перемешанному раствору сложного эфира В-28а (0.2 г, 0.916 ммоль) в МеОН (5 мл) и воде (3 мл) добавляли LiOH (0.110 г, 4.58 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 14 ч при температуре окружающей среды. Летучие компоненты выпаривали под пониженным давлением и полученный в результате остаток разбавляли водой (25 мл). рН реакционной смеси доводили до 3-4 1н. HCl и экстрагировали DCM (200 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением Кэп В-28 (0.035 г) в виде бледно-желтой жидкости. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 4.95-4.92 (m, 2H), 1.80 (dd, J=1.2, 0.8, 3H), 1.35 (s, 6H).
Кэп В-29
К перемешанному раствору сложного эфира В-28а (0.12 г, 0.550 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли Pd/C (0.059 г, 0.550 ммоль) и полученную в результате смесь подвергали гидрированию (40 psi) в маленьком автоклаве в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целлита и фильтрационный осадок промывали EtOAc (3х5 мл). Фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением Кэп В-29 (0.03 г) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ ppm 2.021.95 (m, 1H), 1.10 (s, 6H), 0.90 (d, J=8.0, 6H).
Кэп B-30
Кэп В-30, стадия а
К перемешанному раствору пропан-2-она (0.5 г, 8.61 ммоль) и ((1-метокси-2-метилпроп-1-ен-1ил)окси)триметилсилана (3.00 г, 17.22 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли BF3-OEt2 (1.745 мл, 13.77 ммоль) по каплям при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч, одновременно нагревая до температуры окружающей среды. Реакционную смесь останавливали 10% NaHCO3 (50 мл) и реакционную смесь растворяли в EtOAc (50 мл). Органический слой отделяли и промывали рассолом (25 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 230-400, 16% EtOAc/петролейный эфир) с получением гидроксиэфира В-30а (910 мг) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (DMSO-d6, δ 2.50 ppm, 400 МГц): δ 4.33 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.12 (s, 6H), 1.11 (s, 6H).
Кэп В-30.
К раствору гидроксиэфира В-30а (800 мг, 4.99 ммоль) в THF (10 мл) и воде (10 мл) добавляли LiOH (598 мг, 24.97 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали на протяжении ночи. Сырое вещество экстрагировали диэтиловым эфиром (25 мл) и органический слой отделяли. Водный слой подкисляли 1.5н. HCl до рН 3-4. Затем водную фазу экстрагировали 5% MeOH/DCM (3х25 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением Кэп В-30 (496 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (DMSO-d6, δ 2.50 ppm, 400 МГц): δ 1.15 (s, 6H), 1.10 (s, 6H).
Кэп B-31
- 284 030623
Кэп В-31, стадия а-1 и а-2
К перемешанному раствору циклопентанона (5 г, 59.4 ммоль) и ((1-метокси-2-метилпроп-1-ен-1ил)окси)триметилсилана (20.72 г, 119 ммоль) в DCM (150 мл) добавляли по каплям BF3-OEt2 (12.05 мл, 95 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч, одновременно нагревая до температуры окружающей среды. Реакционную смесь останавливали 10% NaHCO3 (300 мл) и органический слой отделяли, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 230-400, 20% EtOAc/петролейный эфир) с получением гидроксиэфира В-31а-1 (6.3 г, бесцветное масло) и сложного эфира В-31а-2 (2.92 г, бесцветное масло). В-31а-1: 1H ЯМР (DMSO-d6, δ 2.50 ppm, 300 МГц): δ 4.18 (s, 1Н), 3.56 (s, 3H), 1.72-1.65 (m, 4H), 1.51-1.44 (m, 4H), 1.14 (s, 6H). В-31а-2: 'H ЯМР (DMSO-d6, δ 2.50 ppm, 300 МГц): δ 5.48 (t, J=2.1, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.30-2.18 (m, 4H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.24 (s, 6H).
Кэп В-31.
К раствору гидроксиэфира В-31а-1 (320 мг, 1.718 ммоль) в THF (3 мл) и воде (3 мл) добавляли LiOH (411 мг, 17.18 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали на протяжении ночи. Сырое вещество экстрагировали диэтиловым эфиром (25 мл), и отделяли органический слой. Водный слой подкисляли 1.5н. HCl до рН 3-4. Затем водную фазу экстрагировали 5% MeOH/DCM (2x25 мл), промывали водой (25 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением Кэп В-31 (261 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. Сырое вещество использовали как есть на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (DMSO-d6, δ 2.50 ppm, 400 МГц): δ 1.77-1.67 (m, 4H), 1.56-1.42 (m, 4H), 1.12 (s, 6H).
Кэп В-32
К перемешанному раствору сложного эфира В-31а-2 (110 мг, 0.654 ммоль) в THF (3 мл) и воде (3 мл) добавляли LiOH (157 мг, 6.54 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней. Сырое вещество экстрагировали диэтиловым эфиром (25 мл) и органический слой отделяли. Водный слой подкисляли 1.5н. HCl до рН 3-4. Затем водную фазу экстрагировали 5% MeOH/DCM (3x25 мл), промывали водой (25 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением Кэп В-32 (67 мг) в виде смолистого вещества. Это вещество использовали как есть на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. 1H ЯМР
(MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 5.56 (dd, J=4.0, 2.0, 1H), 2.36-2.31 (m, 4H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.33 (s, 6H). Кэп B-33
о
A
Раствор Кэп В-32 (70 мг, 0.454 ммоль) в МеОН (3 мл) продували азотом в течение 5 мин. Затем добавляли Pd/C (50 мг, 0.047 ммоль) и применяли вакуумирование для удаления азота. Затем реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере водорода (баллонное давление) на протяжении ночи. Катализатор отфильтровывали через шприцевой фильтр и промывали МеОН (4x10 мл). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением Кэп В-33 (58 мг) в виде смолистого вещества. Сырое вещество использовали как есть на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 2.20-2.15 (m, 1H), 1.69-1.53 (m, 6H), 1.38-1.29 (m, 2H),
1.14 (s, 6H).
Кэп В-34
Кэп В-34, стадия а
К перемешанному раствору бензил 1-(2-гидроксипропан-2-ил) циклопропанкарбоксилата (750 мг, 3.20 ммоль) в THF (15 мл) в герметично закрытой пробирке при 0°С добавляли NaH (192 мг, 4.80 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем в реакционную смесь добавляли по
- 285 030623
каплям MeI (4.00 мл, 64.0 ммоль) при этой же температуре, нагревали до 50°С и поддерживали в течение 12 ч. После завершения реакционную смесь выливали в ледяную воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (50 мл), высушивали над безводным Na2SO4 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью Combiflash (Redisep, 24 г силикагеля, 3% EtOAc в петролейный эфир) с выходом сложного эфира В-34а (275 мг, 1.107 ммоль, выход 34.6%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 7.35-7.29 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.35 (s, 6H), 1.10-1.06 (m, 4H).
Кэп В-34.
Бензил 1-(2-метоксипропан-2-ил) циклопропанкарбоксилат (215 мг, 0.866 ммоль) растворяли в МеОН (8 мл) и добавляли 10% Pd/C (46.1 мг, 0.043 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 (2.5 кг/см2) в течение 2.5 ч. Катализатор отфильтровывали через слой целлита; слой промывали МеОН (15 мл). Объединенный фильтрат концентрировали под пониженным давлением с выходом Кэп В-34(113 мг, 0.714 ммоль, выход 83%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (CD3OD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 3.22 (s, 3H), 1.36 (s, 6H), 1.08 (s, 4H).
Кэп B-35
Кэп В-35, стадия а
К перемешанной суспензии диэтилцинка (5.50 мл, 5.50 ммоль) в толуоле (2 мл) медленно по каплям добавляли хлориодометан (0.798 мл, 10.99 ммоль) при -20°С и перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли по каплям раствор бензил 2,2,3-триметилбут-3-еноата (0.4 г, 1.832 ммоль) в толуоле (2 мл) при -20°С, продолжали перемешивать при этой же температуре в течение 6 ч и затем оставляли нагреваться до 25°С. После завершения реакции ее охлаждали до 0°С и останавливали насыщенным водным раствором NH4Cl (25 мл). Продукт экстрагировали EtOAc (3x50 мл), промывали рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и органические вещества выпаривали под пониженным давлением. Полученный таким образом сырой остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 230-400, 2% EtoAc/петролейный эфир) с получением В-35а (0.2 г, 0.861 ммоль, выход 47.0%) в виде бледно-желтой жидкости. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 300 МГц): δ 7.40-7.31 (m, 5H),
5.15 (s, 2H), 1.11 (s, 6H), 0.99 (s, 3H), 0.68-0.64 (m, 2H), 0.23-0.21 (m, 2H).
Кэп B-35.
К перемешанному раствору бензил 2-метил-2-(1-метилциклопропил)пропионата (150 мг, 0.646 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли 15% водный NaOH (51.6 мг, 1.291 ммоль) при 0°С и его перемешивали в течение 48 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток переносили в воду (20 мл) и промывали диэтиловым эфиром (50 мл). рН водного слоя доводили до 3-4 1.5н. HCl и экстрагировали DCM (3x50 мл). После выпаривания растворителя под пониженным давлением с выходом Кэп В-35 (0.02 г, 0.141 ммоль, выход 21.78%) его получали в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 1.08 (s, 6H), 1.06 (s, 3H), 0.69-0.67 (m, 2H), 0.23-0.20 (m, 2H).
Кэп B-36
Кэп В-36, стадия а
К перемешанной суспензии диэтилцинка (5.55 мл, 5.55 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли медленно по каплям хлориодометан (0.805 мл, 11.10 ммоль) при -20°С, и ее перемешивали в течение 1 ч. К этой смеси добавляли по каплям раствор бензил 1-(проп-1-ен-2-ил)циклопропан карбоксилата (0.4 г, 1.849 моль) в толуоле (2 мл) при -20°С, и перемешивали ее в течение 6 ч при этой же температуре и оставляли нагреваться до 25°С. После завершения реакции ее снова охлаждали до 0°С и останавливали насыщенным водным раствором NH4Cl (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2x50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 230-400, 2% EtOAc/петролейный эфир) с получением дициклопропилбензилового сложного эфира В-36а (0.15 г, 0.651 ммоль, выход 35.2%) в виде бледно-желтой жидкости. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 7.37-7.30 (m, 5Н), 5.14 (s, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.11 (арр. q, J=3.6 Гц, 2H), 0.70 (арр. q, J=3.6 Гц, 2H), 0.39-0.31 (m, 4H).
- 286 030623
Кэп B-36.
К перемешанному раствору дициклопропилбензилового сложного эфира В-36а (200 мг, 0.868 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли LiOH (83 мг, 3.47 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч при 10-15°С. Растворитель выпаривали под пониженным давлением, и остаток переносили в воду (20 мл), и промывали диэтиловым эфиром (50 мл). рН водного слоя доводили до 3-4, применяя 1.5н. HCl, и экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Органический слой выпаривали под пониженным давлением с получением дициклопропилкарбоновой кислоты В-36 (0.03 мг, 0.214 мкмоль, выход 0.025%) в виде белого твердого вещества. ‘H ЯМР (CDCl3, δ ppm 7.26, 400 МГц): δ 1.22 (s, 3H), 1.19 (арр. q, J=3.6 Гц, 2H), 0.70 (арр. q, J=3.6 Гц, 2H), 0.33 (s, 4H).
Кэп B-37
Кэп В-37, стадия а
Этил 2-оксопропаноат (1 г, 8.61 ммоль) переносили в DCM (5 М) и охлаждали до -78°С. К нему добавляли тетрахлорид титана (8.61 мл, 8.61 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при этой температуре. К этой реакционной смеси добавляли по каплям аллилтриметилсилан (1.279 г, 11.20 ммоль) при -78°С и продолжали перемешивать в течение 2 ч. Затем ее нагревали до 0°С, останавливали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, перемешивали в течение 15 мин и фильтровали через слой целлита, фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением бесцветного масла. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 230-400, 10% EtoAc/петролейный эфир) с получением этил 2-гидрокси-2-метилпент-4-еноата В-37а (0.8 г, 5.06 ммоль, выход 58.7%) в виде желтой жидкости. 'H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 5.84-5.72 (m, 1H), 5.15-5.09 (m, 2H), 4.29-4.19 (m, 2Н), 2.56-2.37 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.31 (t, J=9.6 Гц, 3H).
Кэп B-37
К перемешанному раствору этил 2-гидрокси-2-метилпент-4-еноата (0.5 г, 3.16 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли LiOH (0.378 г, 15.80 ммоль) и его перемешивали в течение 12 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением, и остаток растворяли в воде (20 мл). Водный слой обрабатывали диэтиловым эфиром (50 мл). Затем рН водного слоя доводили до 6 HCl (1.5н.) и экстрагировали дихлорметаном (250 мл). Полученный органический слой высушивали над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель под пониженным давлением с получением Кэп В-37 (0.2 г, 1.537 ммоль, выход 48.6%) в виде коричневого полутвердого вещества. 'H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 5.91-5.81 (m, 1H), 5.14-5.08 (m, 2H), 2.51 (dd, J=14, 7.2 Гц, 1H), 2.40 (dd, J=14, 7.2 Гц, 1H), 1.39 (s, 3H).
Кэп B-38
Кэп В-38, стадия а
В 10 мл круглодонную колбу, содержащую кетоэфир В-25а (200 мг, 0.908 ммоль) в инертной атмосфере при 0°С, добавляли Deoxo-Fluor (837 мкл, 4.54 ммоль) и каталитическое количество этанола (1.060 мкл, 0.018 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С на протяжении ночи. Ее охлаждали до 0°С и добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл). Эту смесь экстрагировали (3x15 мл) дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли при пониженном давлении с выходом темно-коричневой жидкости, которую очищали с помощью колоночной хроматографии (60-120 силикагель, 8-10% этилацетат в петролейном эфире) с выходом дифторэфира В-38а (135 мг) в виде бледно-желтой жидкости. 'H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 7.40-7.29 (m, 5H), 5.2 (s, 2H), 1.64 (t, JH-F=19.2 Гц, 3H), 1.35 (s, 6H); 19F ЯМР (CDCl3, 376 МГц): δ -97.5 (s, 2F)
Кэп B-38.
К перемешанному раствору бензил 3,3-дифтор-2,2-диметилбутаноата (130 мг, 0.537 ммоль) в этилацетате (5 мл) добавляли Pd-C (10%) (57.1 мг, 0.537 ммоль) и полученную в результате смесь подвергали
- 287 030623
гидрированию (под баллонным давлением) в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой целлита, и фильтрационный осадок промывали EtOAC (3x5 мл). Фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением Кэп В-38 (80 мг) в виде бесцветной густой жидкости. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 1.72 (t, JH-F=19.2 Гц, 3H), 1.36 (s, 6Н); 19F ЯМР (CDCl3, 376 МГц): δ -97.6 (s, 2 F).
Кэп B-39
Кэп В-39, стадия а
К раствору циклопропилового кетоэфира В-21а (250 мг, 1.145 ммоль) в Deoxo-F1uor (2 мл, 11.45 ммоль) добавляли этанол (3.34 мкл, 0.057 ммоль) при 0°С. Эту смесь нагревали до комнатной температуры и нагревали при 50°С в течение 36 ч. Ее охлаждали при 0°С, разбавляли 25 мл DCM и останавливали водным насыщенным NaHCO3 (10 мл). Водный слой экстрагировали DCM (2x50 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4, концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью Comhiflash (силикагель, 12 г, Redisep, EtOAc/петролейный эфир, 10:90) с выходом В-39а (220 мг, 0.916 ммоль, выход 80%) в виде бесцветной жидкости. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 7.38-7.30 (m, 5Н), 5.14 (s, 2H), 1.89 (t, JH-F=18.4 Гц, 3H), 1.34-1.29 (m, 2H), 1.27-1.23 (m, 2H); 19F ЯМР (CDCl3, 376 МГц): δ -93.8 (s, 2F).
Кэп B-39.
К раствору В-39а (200 мг, 0.832 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавляли 10% Pd/C (20.00 мг, 0.019 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды в атмосфере водорода (баллонное давление). Реакционную смесь фильтровали через слой целлита и слой промывали EtOAc (2x20 мл). Объединенный органический слой концентрировали под пониженным давлением с получением соответствующей кислоты Кэп В-39 (150 мг, 0.999 ммоль, выход 95%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 1.95 (t, J=37.0 Гц, 3H), 1.40-1.36 (m, 2H), 1.33-1.30 (m, 2H); 19F ЯМР (CDCl3, 376 МГц): δ 94.14 (s, 2F).
Кэп В-40
Кэп В-40, стадия а
К раствору гидроксил кетоэфир 23а (500 мг, 2.270 ммоль) в бензоле (10 мл) добавляли пиридин (0.459 мл, 5.67 ммоль) с последующим добавлением PBy (0.535 мл, 5.67 ммоль) при температуре от -5°С до 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь нагревали до 25°С и продолжали перемешивание в течение 12 ч. После завершения реакции ее останавливали 10 мл насыщенного водного раствора Na2CO3, и водный слой экстрагировали DCM (3x50 мл). Органический слой промывали 10% водным раствором NaHCO3 (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли при пониженном давлении с выходом сырого вещества. Это сырое вещество растворяли в DBU (1.711 мл, 11.35 ммоль) и нагревали до 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли DCM (25 мл), промывали 1.5н. водным раствором HCl (5x100 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Ее фильтровали, и растворитель удаляли под пониженным давлением с выходом сырого вещества, которое очищали с помощью Comtiflash (силикагель, 24 г, Redisep, EtOAc/петролейный эфир, 10:90) с получением циклопропилвинилового сложного эфира В-40а (110 мг, 0.544 ммоль, выход 23.96%) в виде бесцветной жидкости. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 300 МГц): δ 7.39-7.31 (m, 5Н), 6.56 (dd, J=17,4, 10.8 Гц, 1H),
5.16 (s, 2H), 4.99 (dd, J=10.8, 0.9 Гц, 1H), 4.93 (dd, J=17,4, 0.9 Гц, 1H), 1.51 (арр. q, J=3.7 Гц, 2H), 1.10 (арр. q, J=3.7 Гц, 2H).
Кэп В-40.
Бензил 1-винилциклопропанкарбоксилат 40а (50 мг, 0.247 ммоль) переносили в смесь метанол (2.5 мл)-вода (0.5 мл), затем добавляли NaOH (1н.) (1 мл, 0.247 ммоль) при 0°С. Эту смесь перемешивали в течение 10 мин, нагревали 25°С и продолжали перемешивание в течение дополнительных 12 ч. После завершения реакции растворитель полностью удаляли, и добавляли 5 мл воды. Эту смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2x10 мл). Водный слой подкисляли 1.5н. HCl (рН ~2) и экстрагировали DCM (3x10 мл). Объединенный органический слой промывали раствором рассола (10 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и органический растворитель удаляли при пониженном давлении с получением Кэп В-40 (42 мг, 0.375 ммоль, выход 152%) в виде бесцветной жидкости. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 300 МГц): δ 6.51 (dd, J=17.4, 10.8 Гц, 1H), 5.01 (dd, J=10.8, 0.9 Гц, 1H), 4.94 (dd, J=17.4, 0.9 Гц, 1H), 1.56
- 288 030623
(арр. q, J=4.1 Гц, 2H), 1.16 (арр. q, J=4.0 Гц, 2Н). Кэп B-41
Кэп B-41, стадия а
В 25 мл одногорлую круглодонную колбу переносили диэтилцинк 15% в толуоле (4.49 мл, 4.94 ммоль) и хлориодометан (0.538 мл, 7.42 ммоль) в толуоле (5 мл) и перемешивали в течение 30 мин при -20°С. К этой смеси добавляли бензил 1-винилциклопропанкарбоксилат 40а (250 мг, 1.236 ммоль) в толуоле (2 мл) и перемешивали в течение 6 ч при -20°С. Реакцию останавливали 10% NaHCO3 (10 мл) и разбавляли DCM (25 мл). Органический слой промывали 10% водным NaHCO3 (50 мл), раствором рассола (50 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью Comhiflash (силикагель, 12 г, Redisep, EtOAc/петролейный эфир, 10:90) с получением дициклопропилбензилового сложного эфира В-41а (220 мг, 1.017 ммоль, выход 82%) в виде бесцветной жидкости, 1Н ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 7.36-7.30 (m, 5Н), 5.14 (s, 2H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.10 (арр. q, J=3.6 Гц, 2H), 0.57 (арр. q, J=3.6 Гц, 2H), 0.48-0.44 (m, 2H), 0.03 - -0.01 (m, 2H).
Кэп B-41.
К раствору сложного эфира В-41а (100 мг, 0.462 ммоль) в смеси метанола (2.5 мл) и воды (0.5 мл) при 0°С добавляли водный NaOH (1н.) (1 мл, 0.247 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин при 0°С, нагревали до 25°С и перемешивали в течение 12 ч. Летучие компоненты полностью удаляли под пониженным давлением. Добавляли воду (5 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x10 мл). Водный слой подкисляли 1.5н. HCl (рН ~2) и экстрагировали смесь 10% MeOH/DCM (3x10 мл). Объединенный органический слой промывали раствором рассола (10 мл) и высушивали над безводным Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением Кэп В-41 (60 мг, 0.476 ммоль, выход 93%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 1.49-1.46 (m, 1H), 1.15 (арр. qJ=3.6 Гц, 2Н), 0.62 (арр. qJ=3.6 Гц, 2Н), 0.49-0.44 (m, 2Н), 0.04 - -0.008 (m, 2Н).
Кэп В-42
Кэп В-42, стадия а
К раствору бензил 1-винилциклопропанкарбоксилата В-40а (100 мг, 0.494 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавляли оксид платины (IV) (28.1 мг, 0.124 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°С в атмосфере водорода (баллонное давление). После завершения реакции ее фильтровали через слой целлита, и слой промывали EtOAc (2x20 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением бензил 1-этил-циклопропанкарбоксилата В-42а (70 мг, 0.343 ммоль, выход 69.3%) в виде бесцветной жидкости. 1Н ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 7.36-7.30 (m, 5Н), 5.10 (s, 2H), 1.59 (q, J=7.2 Гц, 2H), 1.21 (арр. q, J=3.6 Гц, 2H), 0.99 (t, J=7.2 Гц, 3H), 0.69 (арр. q, J=3.6 Гц, 2H).
Кэп В-42.
К раствору сложного эфира 42а (200 мг, 0.979 ммоль) в смеси метанола (2.5 мл) и воды (0.5 мл) добавляли водный NaOH (1н.) (1 мл, 0.247 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Ее нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x10 мл). Водный слой подкисляли 1.5н. HCl (до рН ~2) и экстрагировали DCM (3x10 мл). Объединенный органический слой промывали раствором рассола (10 мл), высушивали над безводным Na2SO4 и органический растворитель удаляли при пониженном давлении с выходом Кэп В-42 (53 мг, 0.464 ммоль, выход 47.4%) в виде бесцветной жидкости. 1Н ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 300 МГц): δ 1.56 (q, J=7.2 Гц, 2H), 1.26 (арр. q, J=3.6 Гц, 2H), 1.01 (t, J=7.2 Гц, 3H), 0.75 (арр. q, J=3.6 Гц, 2Н).
Кэп В-43
Кэп В-43, стадия а
о
Раствор трет-бутоксида калия (15.93 г, 142 ммоль) и 2-оксопропановой кислоты (5 г, 56.8 ммоль) в
- 289 030623
тетрагидрофуране (30 мл) перемешивали при -70°С в течение 10 мин. В реакционную смесь добавляли НМРА (19.76 мл, 114 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и перемешивали в течение 20 мин при -70°С. К этой смеси добавляли n-бутиллитий (89 мл, 142 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при -70°С с последующим добавлением диэтилсульфата (26.3 г, 170 ммоль). Ее перемешивали в течение 10 мин при -70°С, медленно нагревали до 25°С и продолжали перемешивать в течение 12 ч. Реакционную смесь останавливали водой (20 мл). Органический слой промывали водой (2x20 мл), и объединенный водный слой экстрагировали CHCl3 (2x100 мл). Водный слой подкисляли 1.5н. HCl (рН ~2) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x100 мл). Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении с выходом 2-этоксиакриловой кислоты В-43а (3.8 г, 32.7 ммоль, выход 57.6%) в виде бесцветной жидкости. Это сырое вещество переносили на следующую стадию без очистки. 1И ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 300 МГц): δ 5.49 (d, J=2.7 Гц, 1H), 4.71 (d, J=2.7 Гц, 1И), 3.87 (q, J=7.0 Гц, 2И), 1.41 (t, J=7.0 Гц, 3И).
Кэп В-43, стадия b
К раствору 2-этоксиакриловой кислоты В-43а (1 г, 8.61 ммоль) в DMF (10 мл) в атмосфере азота добавляли (бромометил)бензол (1.620 г, 9.47 ммоль) с последующим добавлением карбоната калия (1.309 г, 9.47 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч при 25°С. Реакционную смесь останавливали водой (25 мл) и экстрагировали DCM (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали водой (3x50 мл) с последующим добавлением раствора рассола (50 мл) и высушивали над безводным Na2SO4. Его фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью Combiflash (силикагель, 12 г, Redisep, EtOAc/петролейный эфир, 10:90) с получением бензил 2-этоксиакрилата В-43Ь (550 мг, 2.67 ммоль, выход 31.0%) в виде бесцветной жидкости. 1И ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 7.39-7.31 (m, 5Н), 5.36 (d, J=2.8 Гц, 1И), 5.25 (s, 2И), 4.61 (d, J=2.4 Гц, 1И), 3.82 (q, J=7.0 Гц, 2И), 1.39 (t, J=7.0 Гц, 3И).
Кэп В-43, стадия с
К раствору диэтилцинка 15% в толуоле (9.70 мл, 10.67 ммоль) добавляли хлориодометан (1.161 мл, 16.00 ммоль) в толуоле (5 мл) и перемешивали в течение 30 мин при -20° С. К этой смеси добавляли бензил 2-этоксиакрилат В-43Ь (550 мг, 2.67 ммоль) в толуоле (2 мл) и перемешивали в течение еще 6 ч при -20°С. Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и продолжали перемешивать в течение 12 ч. Эту смесь останавливали 10% водным NaHCO3 (10 мл) и разбавляли DCM (30 мл). Органическую порцию промывали 10% водным NaHCO3 (50 мл) с последующим добавлением раствора рассола (50 мл) и высушивали над безводным Na2SO4. Ее фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (ACN/вода/NИ4OAc) с получением бензилового сложного эфира В-43с (55 мг, 0.250 ммоль, выход 9.36%) в виде бесцветной жидкости (свободное основание). 1И ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 300 МГц): δ 7.37-7.31 (m, 5Н), 5.17 (s, 2И), 3.64 (q, J=7.0 Гц, 2И), 1.33-1.30 (m, 2И), 1.25-1.15 (m, 5Н).
Кэп В-43.
К раствору метанола (2.5 мл) и воды (0.5 мл), добавляли бензил 1-этоксициклопропанкарбоксилат В-43с (55 мг, 0.250 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Затем добавляли водный NaOH (1н.) (1 мл, 0.247 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и продолжали перемешивать в течение 12 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x10 мл). Водный слой подкисляли 1.5н. HCl (до рН ~2) и экстрагировали DCM (3x10 мл). Объединенный органический слой промывали раствором рассола (10 мл) и высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении с выходом Кэп В-43 (25 мг, 0.192 ммоль, выход 77%) в виде бесцветной жидкости. 1И ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): δ 3.65 (q, J=7.0 Гц, 2H), 1.38-1.35 (m, 2И), 1.27-1.18 (m, 5Н).
Кэп В-44
о
К раствору бензил 2-этоксиакрилата В-43а (100 мг, 0.485 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавляли 10% Pd/C (5.00 мг, 4.70 мкмоль) и реакционную смесь продували азотом в течение 2 мин. Затем ее гидрировали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали через целлит и промывали EtOAc (2x20 мл). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением Кэп В-44 (55 мг, 0.466 ммоль, выход 96%) в виде бесцветной жидкости, которую использовали как есть на следующей стадии без дополнительной очистки. 1И ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 300 МГц): δ 4.03 (q,
- 290 030623
J=6.9 Гц, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 1.48-1.46 (d, J=6.9 Гц, 3H), 1.28 (t, J=6.9 Гц, 3H). Кэп В-45
о
Раствор 1-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (100 мг, 0.617 ммоль) и PtCl2 (7.00 мг, 0.031 ммоль) в EtOH (5 мл) и АсОН (0.035 мл, 0.617 ммоль) перемешивали в течение 2 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через слой целлита и слой промывали EtOH (2x10 мл). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением Кэп В-45 (90 мг) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (MeOD, δ 3.34 ppm, 400 МГц): δ 1.77-1.66 (m, 5Н), 1.14-1.18 (m, 6H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.760.74 (m, 2H).
Кэп В-46
о
К раствору сложного эфира В-2Ъ (100 мг, 0.549 ммоль) в МеОН (1 мл), THF (2 мл) и воде (1 мл) добавляли LiOH (12.3 мг, 0.514 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и доводили рН реакционной смеси до (~3) 1.5н. раствором HCl. Затем реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2x100 мл) и органический слой промывали рассолом (25 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением Кэп В-46 (10 мг) в виде бесцветной жидкости. 1H ЯМР (CDCl3, δ 7.26 ppm, 400 МГц): 5.63-5.60 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 2Н), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.31 (s, 6H).
Биологическая активность
NS5A синергетическое ингибирующее действие тестируемых соединений может быть определено с использованием различных количеств нацеленного на NS5A соединения с титрованием второго соединения, представляющего интерес. И нацеленное на NS5A соединение, и второе исследуемое соединение при тестировании по отдельности против вариантов HCV, представляются, по существу, неактивными или слабо активными, и только вновь приобретают синергетическую ингибиторную активность ингибирования в 3 раза и более при испытании в сочетании против вариантов HCV. В одном варианте осуществления соединение BMS-790052, в качестве нацеленного на NS5A соединения, может поддерживаться на постоянном уровне при фиксированной концентрации 200 нм с последующим титрованием исследуемого соединения на одном варианте HCV. В одном варианте осуществления генотип штамма HCV может быть генотипом 1а, содержащим изменение в аминокислоте 30 белка NS5A, состоящее в замене глутамина на глутамат. Исследуемое соединение может быть выбрано из соединений, перечисленных выше, или из других, представленных в литературе. Специалист в данной области техники может легко исследовать соединения путем анализа на основе клеток репликона HCV, как было показано ранее в данной области техники, и может легко определить эффективную концентрацию для 50% ингибирования (EC50) конкретного соединения. Для иллюстрации, соединение Р-55 можно оттитровать при анализе на основе клеток репликона HCV, состоящего из варианта генотипа-1а с глутамином 30, замененного на глутамат в белке NS5A. Титрование отдельно BMS-790052 даст значение ЕС50 ~200 нМ, а титрование отдельно Р-55 даст значение EC50 > 200 нМ. Титрованием Р-55 в присутствии фиксированного количества BMS-790052 в 200 нМ получали значения EC50 ~2 нМ для Р-55, наглядно доказывая синергетическое ингибирующее действие с комбинацией > в 100 раз. Аналогичным образом, титрованием BMS-790052 в присутствии фиксированного количества Р-55 в 200 нМ получали значения ЕС50 ~2 нМ для BMS-790052, демонстрируя взаимное синергетическое ингибирующее действие ~в 100 раз большее для комбинации (PCT/US2011/043785, подана 13 июля 2011), табл. 3. Дополнительные соединения могут быть исследованы таким же образом, и определена приоритетность в рейтинге активностей синергистов; эти рейтинги для варианта генотипа 1a Q/-E приведены для выбранных соединений в таблице ниже.
Понятно, что генотип не ограничивается вариантом генотипа 1а, но может охватывать все генотипические варианты HCV, включая, но не ограничиваясь вариантами HCV 1b, 2а, 3a, 4а, 5а, 6а, как показано в PCT/US2011/043785, поданной 13 июля 2011 г. Также следует понимать, что синергетический эффект не ограничивается комбинациями BMS-790052 или Р-55, но может быть получен с помощью других комбинаций нацеленных на NS5A соединений, которые сами по себе уменьшают или не активны по отношению к вариантам HCV.
- 291 030623
- 292 030623
- 293 030623
- 294 030623
- 295 030623
- 296 030623
- 297 030623
- 298 030623
- 299 030623
- 300 030623
- 301 030623
- 302 030623
- 303 030623
- 304 030623
- 305 030623
- 306 030623
- 307 030623
- 308 030623
Р-135 >100
Y-38 >100
Υ-39 >100
Υ-40 >100
Υ-41 >100
Υ-42 >100
Υ-43 >100
Υ-44 >100
Υ-45 >100
Υ-46 >100
Υ-47 >100
Υ-48 >100
Υ-49 >100
Υ-50 >100
Υ-51 >100
Υ-52 >100
Υ-53 >100
Υ-54 >100
Υ-55 >10
Υ-56 >100
Υ-57 >100
Υ-58 >100
Υ-59 >100
Υ-60 >100
Υ-61 <10
Пример # Fold-Synergistic la (Q30E)
L-1 >100
L-2 >100
L-3 >100
L-4
L-5 >100
- 309 030623
- 310 030623
- 311 030623
- 312 030623
- 313 030623
- 314 030623
- 315 030623
- 316 030623
- 317 030623
- 318 030623
- 319 030623
- 320 030623
- 321 030623
- 322 030623
- 323 030623
- 324 030623
- 325 030623
- 326 030623
- 327 030623
Способ был описан для идентификации соединений, которые демонстрируют синергетическое ингибирование активности репликона HCV в сочетании с нацеленными на NS5A соединениями, такими как BMS-790052 (PCT/US2011/043785, поданная 13 июля 2011 г.). Вкратце, NS5A-синергисты были определены с помощью титрования исследуемых соединений в присутствии фиксированных концентраций BMS-790052. Синергетически действующие соединения были в дальнейшем использованы для определения дополнительных нацеленных на NS5A ингибиторов, которые имеют синергетическую активность в комбинации с ними (как показано в таблице ниже).
Следует понимать, что каждое соединение при тестировании отдельно по сравнению с некоторыми вариантами HCV, является, по существу, неактивным или значительно менее активным, и имеет синергетическую ингибирующую потенциальную активность больше в 3 раза или более только при испытании в комбинациях. Комбинации могут быть проверены на синергетическую активность с использованием различных предполагаемых нацеленных на NS5A соединений и различных тестируемых соединений. В одном варианте осуществления соединение N47, известный NS5A-синергист, которое практически неактивно в отношении генотипа 1а дикого типа, варианты Y93H и L31V (значения EC50 > 1000 нМ), может поддерживаться на постоянном уровне при фиксированной концентрации 200 нМ с последующим титрованием исследуемого соединения на вариант HCV. Исследуемое соединение может быть выбрано из соединений, приведенных ниже, которые были получены способами, известными в данной области, или из других соединений, описанных в литературе. Специалист в данной области может легко исследовать соединения путем анализа на основе клеток репликона HCV, как было показано ранее в уровне техники, и может легко определить эффективную концентрацию для 50% ингибирования (EC50) конкретного соединения.
Для иллюстрации, соединение BMS-790052 можно титровать как по отдельности, так и в комбинации с фиксированным количеством соединения N47 в анализе на основе клеток репликона HCV, состоящего из варианта генотипа 1a L31V с лейцином 31, измененным на валин в белке NS5A. Титрованием отдельно BMS-790052 получают значение ЕС50 ~56 нМ; аналогичным образом, титрованием отдельно соединения N47 получают значение > 1,000 нМ. Титрованием BMS-790052 в комбинации с фиксированным количеством 200 нМ соединения N47 получают значение EC50 < 0,5 нМ для BMS-790052, демонстрируя синергетическое ингибирующее действие в комбинации больше, чем в 100 раз. Аналогичным образом, BMS-790052 может быть протестировано отдельно и в комбинации с фиксированным количеством соединения N47 в анализе на основе клеток репликона HCV, состоящих из варианта генотипа 1a Y93H с тирозином 93, измененным на гистидин в белке NS5A. Титрованием отдельно BMS-790052 получают ЕС50 ~69 нМ; аналогичным образом, титрованием отдельно соединения N47 получают ЕС50 > 1,000 нМ. Титрованием BMS-790052 в комбинации с фиксированным количеством 200 нМ соединения N47 получают в результате значение EC50 < 0,5 нМ для BMS-790052, наглядно показывая синергетическое ингибирующее действие > 100 раз для комбинации. Дополнительные соединения могут быть оттитрованы в комбинации с соединением N47, поддерживаемым на уровне 200 нМ, и расположены в порядке в соответствии с синергетической активностью; кратность изменения для вариантов как генотипа 1a L31V, так и Y93H показана для выбранных соединений в таблице ниже.
Следует понимать, что генотип не ограничивается вариантом генотипа 1а, но может охватывать все генотипические варианты HCV, включая, но не ограничиваясь ими, варианты HCV 1b, 2а, 3a, 4а, 5а, 6а, как показано в PCT/US2011/043785, поданной 13 июля 2011 г. Также следует понимать, что синергетический эффект не ограничивается соединением N47 или комбинацией BMS-790052, но может быть получен от других комбинаций соединений, которые сами по себе уменьшают или не активны по отношению к конкретным вариантам HCV.
- 328 030623
Синергетическая кратность G-la (L31V) Синергетическая кратность G-la (Y93H)
<10 <10
ΟΧ ο=<χ=χ <10 <10
<10 <10
A ° H A <10 <10
χχ "АхО X A 0 <10 <10
^'XaP H j—N c <10 <10
XAf° ηνΎΛ-_ аАА <10 <10
θχΧΑχδχΑο <10 <10
< N-y<X\ Vnh мА^А^уууХ «А d b <10 <10
Q>° „ ΓεΧν rN\ X fi=\ ΑΑχ,ΛΑ o=AAQ <10 <10
- 329 030623
- 330 030623
- 331 030623
- 332 030623
- 333 030623
- 334 030623
- 335 030623
Υ° °Υ ° 4$ -?Ύ- >100 >100
Υτ>~υ> cjdYc7>'o у-\ ""> >100 >100
. Λ° О Υ\λ\ΝΗ Yrt .A-} rtrtnrt У /d N Vy \\ 3-γ,ΝΗ >100 >100
/ >>rWl °>° >>oH rtY^ 0=0 / \ Η Ν—γ,„ rt ΝΗ ΥνΥγ,_L \/ уЭ —N >100 >100
oy rt н-Y^^rt^N-rt >10 <10
/ TY -У у· ОуИГ °=< Yf /° >100 >100
rtrtrtrtflrtYi rtXrt''-^ VyXy rtYrt Г art- <10 <10
λΓγγ0 NY AY ZNY'’^N^ H o^ Λ-ν \ II У—<\ /)—7 Λ-У II l,Ny ο H >100 >100
- 336 030623
A -Α "ϊύζύχχΑ X >100 >100
Хо Г\^, Α ϊύυυυυϋΆ -f iJ-AZUA.· 2~ί Α °χ /° >100 >100
-0 Η «Λ-ο ул/=у/х1ААА Α' 0 Α Η 0 >10 >100
/ А;,лшА'лг Α °-< >100 >100
JA s 2/Α' У-ς / ο ΆΑΑ: Αν ο ν"ΝνΛ ^ΝΗ 7 <Α <10 <10
οΖ Χο ΗΝ ..ΑΑ °=<Af lX υΙνΑΑ NH A /° >10 >10
AAurtWi Α-у/ ·" УУофГη <10 >100
fY о А А <10 <10
- 337 030623
I °Г°, О- %/> у-ΝΗ tr ' γ I >10 >100
/ ° ΗΝϊ >100 >10
о Cx ίΓΝ\ s 3ΓΧάν % *τΆ γΗ Ύχί Y-A?5-°- >10 >100
/ °>° χλ°Η γΑ^ θ^Λ4 / \ I Η Ν—ι °ΥΗ ^ΥχΟ> Ν >100 >100
Υγγ ' HN—7 <10 >10
/ 0 V/x Y >° X5Vi ."X Xs0 'XCUYY. o^H 7° >10 >100
/ r~~ NH Vy ° "0 ΗΝ-γΧ = Y% АЛ ” ° Y-nh ty 0 / Д >100 >100
HN—{ Λ-, ,_, Λ° L У 7/ У, Y ΗνΛ _ /^nYYYAnh %Ά 0 > "XX >10 >100
- 338 030623
HN —Z \ 0 Μ ΥΥ yrVy "Av /° >100 >100
0~ \i η ^ΝΗ 4'-N M ° NH Y=o oy Hn-ч /0 o— >10 >10
oZ 4 ΓΎ,,/ Ax чА/У/Л// 4 4 4444444 o4 /"Ό " °< /° >100 >100
£HXX 'VU H \ H 0 J 0 \)=Q H H о N^>H /м Yr />χχ о— ЧЛ'м '"'▼н >10 >100
rvy „Xх агХхх ο Κ„ Λ° Η χ 4 >10 >10
Π , υ °ν«, ? XXvXVa /4 °4 2" J4 44444»° 4 4^ >10 >10
>10 >10
<4 ΗΐΧθ η Q_ А/ШАШ \JI θ^ΝΗ ^0 >100 >100
ΗΝ—Χ^Λ 4Ьд\^ ο ν\ ΧΧΧΧ ο ηνΑ ΗΝ^θ ЧХн УЧ °" °1ο Ον <10 <10
- 339 030623
.»у° °+ У о ' / "NT yNo_ О N >100 >100
N ^луЕг о ° <10 <10
АГ °> У О / -ONa o^nN /· '//А HN ( <10 >100
о7 нЛ°0 Сх ϊΧ> Я 8 Н СЯ ^/=у/т νЯ N_rV'l 0ГГ °Я /° <10 >10
Шу Гу о /° □...........8 °C ° ..........СКлГ >10 >10
οΖ No ΗΝ θ аг а/у -Ί ν^Λν \=/ я-· „-С ζ <кг Г °Nnh /° >100 >100
No HN о Nf γ,νίΥ -η ν-^Νν \=/ у -N , уулС °Nnh /° >100 >100
Я Я й rN^n Y'hN........ /ЯСЯ Я °CrNo Λ >10 >10
Ли у¥ -/ N^CCC NfB№ <10 >10
- 340 030623
- 341 030623
- 342 030623
- 343 030623
нЛ° н о АЭ° N-улуОчТд? А \ L ЛЙА=П/Хн оД> 0 Vм χ0 >100 >100
<0X1 А н" N HN / А°"УД А А Аа / '-Ν х >100 >100
°А "θ N - 7 >100 >100
АД „Ао <10 <10
ύΑΑύ А у>° XU Ά К адах 0 / <10 >10
\ r-NH а \ ,./ΝΛ Ό> >"γο yyyCU оу у «χ,,τΑ^ А4 Η* ΗΝ--' \ <10 <10
н о оА А XAV а_ ^"'Vt A a Ά > у-хх н n-U оЛо 1 ЭАдд Ад ДД< <10 >10
ζ^\ύ /θ дЛ° °м ANH Vv АД °=< ΐ FV> /О Ν <10 >10
д rS? А/V члааа¥йа ААЧ/АШ оЭ0 0\ >100 >100
- 344 030623
>10 >10
X V и °=С .ЛтЛА Qy YJlJ " CV H NH /°Ч 0 >100 >100
H J<7 о С/"ну_ Vnh о hnY") Y У/ z° ° γ X Y£YN 0 Y >100 >100
oZ Vo = ΗΥγ° X \ N-yX7 % y OYn OXC = Y /° >10 <10
θ yy <10 >100
'^Y^Y11 Y <10 <10
X- o c2 YAWYAT Y >100 >100
H YY <10 <10
\ Y /—°\ ο £>Ό χ ,γχ γ χΥ у» Ο-Ύ °χ >10 >10
- 345 030623
\ £#"-О и" "У О'"У < н >10 <10
о г °ц <^ΎΝ /у° ЧХЧ н€? к> '"< I °\ н >10 <10
/ Оу° а° \ ууп нУг Х° А °Х /° о >10 >10
У θ , χ ζ χ _ ΚγΟΥ ..уД' \ / / ''''^ ° ΗΝγ° >100 >100
°^~Ny° /N) >>/=\ <10 >10
0·/~ΝΗ О ίί ' ЧУ' \ Χγ ГА -- » „γ >100 >100
ХУо............. Йч < У Уит >10 >100
дХ V ND >10
Х°х X ND >10
>10 >100
Для специалиста в данной области будет очевидно, что настоящее изобретение не ограничивается приведенными выше иллюстративными примерами и оно может быть осуществлено в других конкретных формах без отступления от его существенных признаков. Поэтому желательно, чтобы эти примеры рассматривались во всех отношениях как иллюстративные и не как ограничительные, ссылочный материал делается к прилагаемой формуле изобретения, а не к вышеприведенным примерам, и все изменения, которые находятся в пределах значения и области соответствия формуле изобретения поэтому, как предполагается, охватываются в ней.
- 346 030623

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Комбинация для лечения HCV инфекции, содержащая нацеленное на NS5A соединение, представляющее собой соединение формулы (VII)
    или его фармацевтически приемлемую соль,
    где L отсутствует или выбран из -О-, -CH2X-CH2-, -OCH2-, С2алкила, С2алкинила, циклопропила, этинилбензила, фенила, пиразинила и пиридинила;
    А выбран из арила, ^мциклоалкенила и гетероарила;
    В выбран из арила, C6-12бициклоалкила, ^мциклоалкенила и гетероарила; каждый R1 независимо выбран из
    каждый m независимо имеет значения 0, 1 или 2;
    каждый X независимо выбран из CH2, NH и NRa; где Ra представляет собой C1-7алкил;
    каждый R2 независимо выбран из ^дакила, гало и гидрокси; где указанный ^^алкил необязательно может образовывать конденсированное трех-шестичленное кольцо с соседним атомом углерода, четырех- или пятичленное кольцо с внутренним мостиком с другим атомом углерода на кольце или спироциклическое трех-шестичленное кольцо с атомом углерода, к которому он присоединен; где каждое кольцо необязательно замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из C1-7алкила, гало и ^щалоалкила; или
    R2 совместно с атомом углерода, к которому он присоединен, образует C2 олефин;
    каждый R3 независимо выбран из ^^алкокси, ^^алкила, арилС1-7алкокси, арилС1-7алкила,
    C3-14циклоалкнла, (C3-14циклоалкнл)С1-7алкила, ^^^ню^алкило^^ гетероциклила, гетероциклилС1-7алкила, (NRcRd)C2-6алкенила и (NRcRd)C1-7алкила;
    каждый R4 независимо выбран из водорода, С1-7алкила, ^^^ик^ал^ла и С1-7галоалкила; каждый R5 независимо выбран из водорода и ^^алкнла;
    каждый Rp независимо выбран из водорода, C1-7алкила, циано, гало, С1-7галоалкокси и C1-7галоалкила и каждый Rq независимо выбран из водорода, ^^алкила, гало и -P(O)-(OR)2, где каждый R представляет собой ту же самую или другую алкильную группу, и
    NS5A-синергист, представляющий собой соединение формулы (I)
    или его фармацевтически приемлемую соль,
    где L отсутствует или выбран из С2алкнла, С2алкенила, С2алкннила, С4алкинила и С3циклоалкила;
    А отсутствует или выбран из изохннолинила, нафтила, фенила, пиразинила, пиридинила, пиримидинила и хинолинила;
    В выбран из антраценила, бензофуранила, C6-12бициклоалкила, инданила, индолила, нафтила, фенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, тетрагидронафтила, тиенила и
    каждый X независимо выбран из О и NRq, где Rq выбран из водорода, C1-7алкила, гидрокси и -NH2; каждый R1 независимо выбран из C1-7алкоксиС1-7алкила, C1-7алкила, арила, арилС1-7алкила, C^^^лоалкила, ^щалоалкила, гетероциклила и ^^гидрокс^л^ла; каждый R1a независимо выбран из водорода и ^^алкила или
    R1 и R1a совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 3-6-членное спироциклическое кольцо, где указанное спироциклическое кольцо, если является четырех- и шестичленным, может необязательно быть конденсировано с фенильным кольцом, и где каждая кольцевая система необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбраннымн из ^^алкила и гало;
    - 347 030623
    каждый Rf независимо выбран из водорода, метила, гидрокси и -NH2(Rz), где Rz представляет собой
    А7алкил;
    каждый Rp независимо выбран из водорода, C1-7алкила, циано, гало, C1-7галоалкокси и С1-7галоалкила;
    каждый Rq независимо выбран из водорода, А-алкила, гало и -P(O)-(OR)2, где каждый R представляет собой ту же самую или другую C1--алкильную группу; и
    каждый R2 независимо выбран из водорода, C2-6алкенилкарбонила, А7алкокси А7алкилкарбонила, C1--алкоксиС1--алкилкарбонилкарбонила, C1--алкоксикарбонила, C1--алкоксикарбонилС1--алкилкарбонила, Ащлкоксикарбонилкарбонила, А7алкила, А7алкилкарбонила, А^лкилкарбонилС^алкилкарбонила, А7алкилкарбонилкарбонила, А7алкилсульфинила, А7алкилсульфонила, А6алкинила, А6алкинилоксикарбонила, С2-6алкинилкарбонила, арилкарбонила, арилкарбонилкарбонила, арилС2-6алкенилкарбонила, арилС1-7алкоксикарбонила, арилС1-7алкилкарбонила, арилокснС^алкилкарбонила, арилсульфанилС1-7алкилкарбонила, арилсульфинила, арилсульфонила, бициклоС6-12алкилкарбонила, карбоксиС1-7алкилкарбонила, карбоксикарбонила, цианоС^алкилкарбонила, (АмДиклоалкенилА^алкилкарбонила, (АмйиклоалкилА^алкила, (АийиклоалкилА^алкилкарбонила, Амйиклоалкилкарбонила, Амйиклоалкилкарбонилкарбонила, Амйиклоалкилоксикарбонила, галоС2-6алкенилкарбонила, галоС1-7алкоксиалкилкарбонила, галоС1-7алкилкарбонила, галоС1-7алкилкарбонилкарбонила, гетероциклила, (гетероциклил)С1-7алкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилкарбонилС1-7алкилкарбонила, гетероциклилкарбонилкарбонила, гидроксиС2-6алкенилкарбонила, гидроксиС^алкилкарбонила, (НКЛфА^лкилкарбонила, (ЖА/карбонила, (Ж^УарбонилС^алкилкарбонила, (Ний/карбонилкарбонила и 1
    где R и R', каждый, представляют собой А7алкил или совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленное кольцо, необязательно содержащее один атом кислорода или азота; или
    R2 и Rf совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленное кольцо, необязательно замещенное одной или двумя группами, независимо выбранными из А7алкоксикарбониламино и оксо; или
    R2 и Rf совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют
    Rc и Rd независимо выбраны из водорода, А6алкенилоксикарбонила, А^лкоксиС^алкила, А^лкоксиС^алкилкарбонила, А^лкоксикарбонила, А7алкила, А^лкилкарбонила, А7алкилсульфонила, А6алкинила, А6алкинилоксикарбонила, арила, арилС1-7алкоксикарбонила, арилС1-7алкила, арилС1-7алкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила, арилсульфонила, цианоС1-7алкила, А14циклоалкила, Амйиклоалкилокси, Амйиклоалкилоксикарбонила, Амйиклоалкилсульфонила, формила, галоС1-7алкоксикарбонила, Аталоалкила, гетероциклила, гетероциклилС1-7алкоксикарбонила, гетероциклилС1-7алкила, гетероциклилС1-7алкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, гидроксиС1-7алкилкарбонила, (NReRf)C1--алкила, (ХКАА^алкилкарбонила,
    (К^Акарбонила, (ЖАсульфонила, -C(NCN)OR' и -C(NCN)NRxRy,
    где R' выбран из А7алкила и незамещенного фенила и А^лкильная часть указанных арилС1-7алкила, арилалкилкарбонила, гетероциклилС1-7алкила и гетероциклилС1-7алкилкарбонила дополнительно необязательно замещена одной -NReRf группой; и где арил, арильная часть указанных арилС1-7алкоксикарбонила, арилС1-7алкила, арилС1-7алкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила и арилсульфонила, гетероциклила и гетероциклильная часть указанных гетероциклилС1-7алкоксикарбонила, гетероциклилС1-7алкила, гетероциклилС1-7алкилкарбонила, гетероциклилкарбонила и гетероциклилоксикарбонила дополнительно необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из А7алкокси, А7алкила, циано, гало, галоС1-7алкокси, галоС1-7алкила и нитро;
    Re и Rf независимо выбраны из водорода, А7алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкила, незамещенного Амйиклоалкила, незамещенного (АийиклоалкилА^алкила, незамещенного гетероциклила, незамещенного гетероциклилалкила, (ХКА^С^алкила и (МКА^карбонила;
    Rx и Ry независимо выбраны из водорода и А7алкила,
    где "арил" относится к фенильной группе, или бициклической конденсированной кольцевой системе, состоящей из фенильной группы, конденсированной с четырех-шестичленным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом, или трициклической конденсированной кольцевой системе, состоящей из бициклической конденсированной кольцевой системы, конденсированной с четырехшестичленным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом, где по меньшей мере одно кольцо представляет собой фенильную группу; и
    "гетероарил" относится к ароматическому пяти- или шестичленному кольцу, где по меньшей мере один атом выбран из N, О и S, и остальные атомы представляют собой углерод, причем указанное гете- 348 030623
    роарильное кольцо может быть конденсировано с четырех-шестичленным ароматическим или неароматическим кольцом, содержащим ноль, один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S; и
    "гетероциклил" относится к моноциклическому четырех-, пяти-, шести- или семичленному кольцу, содержащему один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем четырехчленное кольцо не содержит двойных связей, пятичленное кольцо содержит от нуля до двух двойных связей и шести- и семичленные кольца содержат от нуля до трех двойных связей; или "гетероциклил" относится к бициклической и трициклической системе, в которой по меньшей мере одно из колец является гетероциклическим, причем указанная бициклическая или трициклическая система может быть конденсированной, спироциклической, с внутренним мостиком или их комбинацией; и
    "(Ы^К^алкенил" относится к
    Rc
    где Rc и Rd такие, как определено выше, и каждый Rq независимо представляет собой водород или Аралкил.
  2. 2. Комбинация по п.1, которая дополнительно содержит два или более фармацевтически приемлемых носителя.
  3. 3. Комбинация по п.1, в которой соединение, нацеленное на NS5A, и NS5A-синергист объединены в одном и том же фармацевтически приемлемом носителе.
  4. 4. Комбинация для лечения HCV инфекции, содержащая нацеленное на NS5A соединение, представляющее собой соединение, выбранное из
    или его фармацевтически приемлемой соли;
    и NS5A-синергист, представляющий собой соединение формулы (I)
    или его фармацевтически приемлемую соль,
    где L отсутствует или выбран из С2алкила, С2алкенила, С2алкинила, С4алкинила и С3циклоалкила;
    А отсутствует или выбран из изохинолинила, нафтила, фенила, пиразинила, пиридинила, пирими- 349 030623
    динила и хинолинила;
    В выбран из антраценила, бензофуранила, Щ^бициклоалкила, инданила, индолила, нафтила, фенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, тетрагидронафтила, тиенила и ? ;
    каждый X независимо выбран из О и NRq, где Rq выбран из водорода, CY-алкила. гидрокси и
    NH2;
    каждый R1 независимо выбран из C1-7алкоксиС1-7алкила, C1-7алкила, арила, арилС1-7алкила, ^.^циклоалкила, С^галоалкила, гетероциклила и и^гидроксиалкила;
    каждый R1a независимо выбран из водорода и Щ-алкила или
    R1 и R1a совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 3-6-членное спироциклическое кольцо, где указанное спироциклическое кольцо, если является четырех- и шестичленным, может необязательно быть конденсировано с фенильным кольцом, и где каждая кольцевая система необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила и гало;
    каждый Rf независимо выбран из водорода, метила, гидрокси и -NH2(Rz), где Rz представляет собой C1--алкил;
    каждый Rp независимо выбран из водорода, C1--алкила, циано, гало, C1--галоалкокси и и^галоалкила;
    каждый Rq независимо выбран из водорода, С^алкила, гало и -P(O)-(OR)2, где каждый R представляет собой ту же самую или другую C1--алкильную группу; и
    каждый R2 независимо выбран из водорода, Щ^лкенилкарбонила, С^алкокси и^алкилкарбонила, С^алкоксиС^алкилкарбонилкарбонила, С^алкоксикарбонила, С^алкоксикарбонилС^алкилкарбонила, и^алкоксикарбонилкарбонила, С^алкила, С^алкилкарбонила, С^алкилкарбонилС^алкилкарбонила, С^алкилкарбонилкарбонила, С1-7алкилсульфинила, С^алкилсульфонила, Щ^кинила, C2-6алкинилоксикарбонила, ^^алкинилкарбонила, арилкарбонила, арилкарбонилкарбонила, арилС2-6алкенилкарбонила, арилС1-7алкоксикарбонила, арилС1-7алкилкарбонила, арилоксиС1-7алкилкарбонила, арилсульфанилС1-7алкилкарбонила, арилсульфинила, арилсульфонила, бициклоС6-12алкилкарбонила, карбоксиС1-7алкилкарбонила, карбоксикарбонила, цианоС1-7алкилкарбонила, (Cз-14циклоалкенил)С1--алкилкарбонила, (Cз-14циклоалкил)С1--алкила, (Cз-14циклоалкил)С1--алкилкарбонила, Cз-14циклоалкилкарбонила, Cз-14циклоалкилкарбонилкарбонила, Cз-14циклоалкилоксикарбонила, галоС2-6алкенилкарбонила, галоС1-7алкоксиалкилкарбонила, галоС1-7алкилкарбонила, галоС1-7алкилкарбонилкарбонила, гетероциклила, (гетероциклил)С1-7алкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилкарбонилС1-7алкилкарбонила, гетероциклилкарбонилкарбонила, гидроксиС2-6алкенилкарбонила, гидроксиС1-7алкилкарбонила, (ЖАЮ^алкилкарбонила, (ЖА)карбонила, (Ж^бкарбонилС^алкилкарбонила, (ХРТДкарбонил карбонила и " “
    где R и R', каждый, представляют собой О^алкил или совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленное кольцо, необязательно содержащее один атом кислорода или азота; или
    R2 и Rf совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленное кольцо, необязательно замещенное одной или двумя группами, независимо выбранными из С^алкоксикарбониламино и оксо; или
    R2 и Rf совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют
    Rc и Rd независимо выбраны из водорода, ^^алкенилоксикарбонила, С^алкоксиС^алкила, С^алкоксиС^алкилкарбонила, С^алкоксикарбонила, С^алкила, С^алкилкарбонила, С^алкилсульфонила, ^^алкинила, C2-6алкинилоксикарбонила, арила, арилС1-7алкоксикарбонила, арилС1-7алкила, арилС1-7алкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила, арилсульфонила, цианоС1-7алкила, Cз-14циклоалкила, Cз-14циклоалкилокси, Cз-14циклоалкилоксикарбонила, Cз-14циклоалкилсульфонила, формила, галоС1-7алкоксикарбонила, С^галоалкила, гетероциклила, гетероциклилС1-7алкоксикарбонила, гетероциклилС1-7алкила, гетероциклилС1-7алкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, гидроксиС1-7алкилкарбонила, (Ж'АС^алкила, (NReRf)C1--алкилкарбонила,
    (NReRf)карбонила, (Ж'Ц)сульфонила, -C(NCN)OR' и -C(NCN)NRxRy, где R' выбран из С^алкила и незамещенного фенила и и^алкильная часть указанных арилС1-7алкила, арилалкилкарбонила, гетероциклилС1-7алкила и гетероциклилС1-7алкилкарбонила дополнительно необязательно замещена одной -NReRf группой; и где арил, арильная часть указанных арилС1-7алкоксикарбонила, арилС1-7алкила, арилС1-7алкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила и арилсульфонила, гетероциклила и гетероциклильная часть указанных гетероциклилС1-7алкоксикарбонила, гетероциклилС1-7алкила, гетероциклилС1-7алкилкарбонила, гетероциклилкарбонила и гетероциклилоксикарбонила дополнительно необяза- 350 030623
    тельно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C'Y-алкокси. ^^алкила, циано, гало, галоС1-7алкокси, галоС1-7алкила и нитро;
    Re и Rf независимо выбраны из водорода, О^алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкила, незамещенного Cз-14циклоалкила, незамещенного (Cз-14циклоалкил)C1-7алкила, незамещенного гетероциклила, незамещенного гетероциклилалкила, (NRxRy)C1-7алкила и (NRxRy)карбонила;
    Rx и Ry независимо выбраны из водорода и Г-7алкила; где "арил" относится к фенильной группе, или бициклической конденсированной кольцевой системе, состоящей из фенильной группы, конденсированной с четырех-шестичленным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом, или трициклической конденсированной кольцевой системе, состоящей из бициклической конденсированной кольцевой системы, конденсированной с четырех-шестичленным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом, где по меньшей мере одно кольцо представляет собой фенильную группу; и
    "гетероарил" относится к ароматическому пяти- или шестичленному кольцу, где по меньшей мере один атом выбран из N, О и S, и остальные атомы представляют собой углерод, причем указанное гетероарильное кольцо может быть конденсировано с четырех-шестичленным ароматическим или неароматическим кольцом, содержащим ноль, один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S; и
    "гетероциклил" относится к моноциклическому четырех-, пяти-, шести- или семичленному кольцу, содержащему один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем четырехчленное кольцо не содержит двойных связей, пятичленное кольцо содержит от нуля до двух двойных связей и шести- и семичленные кольца содержат от нуля до трех двойных связей; или "гетероциклил" относится к бициклической и трициклической системе, в которой по меньшей мере одно из колец является гетероциклическим, причем указанная бициклическая или трициклическая система может быть конденсированной, спироциклической, с внутренним мостиком или их комбинацией; и
    "(:Ж‘А)алкенил" относится к
    Rc
    где Rc и Rd такие, как определено выше, и каждый Rq независимо представляет собой водород или C1-залкил.
  5. 5. Фармацевтическая композиция, имеющая противовирусную активность в отношении HCV, содержащая терапевтически эффективное количество комбинации по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  6. 6. Композиция по п.5, также содержащая одно или два дополнительных соединения, обладающих противовирусной активностью в отношении HCV.
  7. 7. Композиция по п.6, в которой по меньшей мере одно из дополнительных соединений представляет собой интерферон или рибавирин.
  8. 8. Композиция по п.7, в которой интерферон выбран из интерферона альфа 2В, пегилированного интерферона альфа, пегилированного интерферона лямбда, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2А и лимфобластоидного интерферона тау.
  9. 9. Композиция по п.6, в которой по меньшей мере одно из дополнительных соединений является эффективным, чтобы ингибировать функцию мишени, выбранной из протеазы HCV, полимеразы HCV, геликазы HCV, белка NS4B HCV, проникновения вириона HCV в клетку, сборки вирионов HCV, выхода вирионов HCV из клетки, белка NS5A HCV и IMPDH для лечения HCV инфекции.
  10. 10. Способ лечения инфекции HCV у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества комбинации по п.1.
  11. 11. Способ по п.10, также включающий введение одного или двух дополнительных соединений, обладающих противовирусной активностью в отношении HCV, до, после или одновременно с комбинацией или ее фармацевтически приемлемой солью.
  12. 12. Способ по п.11, в котором по меньшей мере одно из дополнительных соединений представляет собой интерферон или рибавирин.
  13. 13. Способ по п.12, в котором интерферон выбран из интерферона альфа 2В, пегилированного интерферона альфа, пегилированного интерферона лямбда, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2А и лимфобластоидного интерферона тау.
  14. 14. Способ по п.11, в котором по меньшей мере одно из дополнительных соединений является эффективным, чтобы ингибировать функцию мишени, выбранной из протеазы HCV, полимеразы HCV, геликазы HCV, белка NS4B HCV, проникновения вирионов HCV в клетку, сборки вирионов HCV, выхода вирионов HCV из клетки, белка NS5A HCV и IMPDH для лечения HCV инфекции.
EA201491361A 2012-01-13 2013-01-10 Комбинация для лечения hcv инфекции EA030623B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261586558P 2012-01-13 2012-01-13
US201261663902P 2012-06-25 2012-06-25
US13/735,224 US9326973B2 (en) 2012-01-13 2013-01-07 Hepatitis C virus inhibitors
PCT/US2013/020954 WO2013106520A1 (en) 2012-01-13 2013-01-10 Hepatitis c virus inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491361A1 EA201491361A1 (ru) 2014-11-28
EA030623B1 true EA030623B1 (ru) 2018-09-28

Family

ID=48780115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491361A EA030623B1 (ru) 2012-01-13 2013-01-10 Комбинация для лечения hcv инфекции

Country Status (14)

Country Link
US (2) US9326973B2 (ru)
EP (1) EP2802326B1 (ru)
JP (1) JP6214556B2 (ru)
CN (1) CN104302290B (ru)
AR (1) AR089711A1 (ru)
BR (1) BR112014017266A2 (ru)
CA (1) CA2863268A1 (ru)
EA (1) EA030623B1 (ru)
ES (1) ES2674401T3 (ru)
IN (1) IN2014CN04845A (ru)
MX (1) MX2014008227A (ru)
TW (1) TWI577666B (ru)
UY (1) UY34570A (ru)
WO (1) WO2013106520A1 (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8912221B2 (en) * 2010-12-27 2014-12-16 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryl amide derivatives
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9326973B2 (en) * 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR102243637B1 (ko) 2013-03-14 2021-04-26 리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨 바이사이클릭 진통 화합물
EP2990406B1 (en) * 2013-04-26 2018-12-26 Seoul National University R&DB Foundation Benzidine derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing benzidine derivative for treating liver disease caused by hepatitis c virus
US20150023913A1 (en) * 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2015026454A1 (en) * 2013-07-17 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis c virus
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
WO2015005901A1 (en) * 2013-07-09 2015-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis c virus inhibitors
CN105530933B (zh) * 2013-07-17 2018-12-11 百时美施贵宝公司 用于治疗hcv的包含联苯衍生物的组合产品
CN103922928A (zh) * 2013-10-31 2014-07-16 北京利和知信科技有限公司 适用于制备烯烃聚合催化剂的环取代醚酸酯化合物
WO2015096674A1 (zh) * 2013-12-23 2015-07-02 南京圣和药业股份有限公司 丙型肝炎病毒抑制剂及其应用
US10308609B2 (en) * 2014-09-17 2019-06-04 Zeno Royalties & Milestones, LLC Bicyclic compounds
TWI703141B (zh) * 2015-03-12 2020-09-01 大陸商廣東東陽光藥業有限公司 作為丙型肝炎抑制劑的化合物及其在藥物中的應用
WO2017023631A1 (en) * 2015-08-06 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2017076187A1 (zh) * 2015-11-06 2017-05-11 江苏豪森药业集团有限公司 1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基衍生物及其制备方法与应用
CN107663196A (zh) * 2016-07-27 2018-02-06 广东东阳光药业有限公司 制备化合物的方法
JP7471818B2 (ja) 2016-08-18 2024-04-22 ヴィダック ファーマ リミテッド ピペラジン誘導体、医薬組成物、及びその使用方法
MA51610A (fr) * 2018-01-15 2021-04-21 UCB Biopharma SRL Dérivés d'imidazole fusionnés utilisés en tant qu'inhibiteurs d'il-17
PE20210640A1 (es) 2018-02-13 2021-03-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores pd-1/pd-l1
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
UA126421C2 (uk) 2018-07-13 2022-09-28 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Інгібітори pd-1/pd-l1
CA3117199C (en) 2018-10-24 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
CN110437137A (zh) * 2019-03-27 2019-11-12 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种阿维巴坦中间体化合物的合成方法
CN114380661B (zh) * 2022-01-20 2023-11-24 安徽中烟工业有限责任公司 一种(±)-薰衣草醇的合成方法

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010096462A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
US20100221215A1 (en) * 2009-02-17 2010-09-02 Yao-Ling Qiu Linked dibenzimidazole derivatives
WO2010120621A1 (en) * 2009-04-13 2010-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US20100310512A1 (en) * 2009-05-13 2010-12-09 Hongyan Guo Antiviral compounds
US20100317568A1 (en) * 2009-06-11 2010-12-16 Abbott Labaoratories Anti-Viral Compounds
WO2011004276A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
WO2011028596A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2011046811A1 (en) * 2009-10-12 2011-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of a specific hcv ns5a inhibitor and an hcv ns3 protease inhibitor
WO2011156543A2 (en) * 2010-06-09 2011-12-15 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a protein
WO2012009394A2 (en) * 2010-07-16 2012-01-19 Bristol-Myers Squibb Company Methods to identify combinations of ns5a targeting compounds that act synergistically to inhibit hepatitis c virus replication

Family Cites Families (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5654451B1 (en) 1993-01-14 2000-02-22 Magainin Pharma Amino acids and peptides having modified c-terminals and modified n-terminals
CA2153987A1 (en) 1993-01-14 1994-07-21 U. Prasad Kari Amino acids and peptides having modified terminals
EP1532118A2 (en) 2002-07-05 2005-05-25 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Imidazole compounds for the treatment of hepatitis c virus infections
WO2006022442A1 (ja) 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
US7894996B2 (en) 2005-02-28 2011-02-22 The Rockefeller University Structure of the hepatitis C NS5A protein
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
RS51470B (en) 2005-09-16 2011-04-30 Arrow Therapeutics Limited BIPHENYL DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C
WO2007058384A1 (en) 2005-11-17 2007-05-24 Osaka University Method of suppressing replication of hepatitis c virus, inhibitor of replication of the virus and method of screening for the same
WO2007076034A2 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP1971611B1 (en) 2005-12-21 2012-10-10 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
SG133452A1 (en) 2005-12-30 2007-07-30 Novartis Ag Peptide deformylase inhibitors for treatment of mycobacterial and other parasitic diseases
AU2007266915A1 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Arrow Therapeutics Limited Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis C
US20100158862A1 (en) 2006-08-11 2010-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8303944B2 (en) 2006-08-11 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7745636B2 (en) 2006-08-11 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2008070447A2 (en) 2006-11-21 2008-06-12 Smithkline Beecham Corporation Anti-viral compounds
TWI399380B (zh) 2006-12-20 2013-06-21 Abbott Lab 抗病毒化合物
US7741347B2 (en) 2007-05-17 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
US8629171B2 (en) 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
CA2715400A1 (en) 2008-02-12 2009-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic derivatives as hepatitis c virus inhibitors
AU2008350327B2 (en) * 2008-02-12 2013-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7906655B2 (en) 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8383094B2 (en) 2008-10-01 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2010062821A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Glaxosmithkline Llc Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
PE20120207A1 (es) 2008-12-03 2012-03-31 Presidio Pharmaceuticals Inc Derivados de naftaleno, como inhibidores de hcv ns5a
SI2373172T1 (sl) 2008-12-03 2013-12-31 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitorji HCV NS5A
CA2740193A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2393359A4 (en) 2009-02-09 2012-10-03 Enanta Pharm Inc COMPOUND DIBENZIMIDAZOLE DERIVATIVES
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
CA2753313A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2010094977A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Arrow Therapeutics Limited Novel biphenyl compounds useful for the treatment of hepatitis c
JP5628841B2 (ja) 2009-02-27 2014-11-19 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスインヒビター
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
WO2010111673A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic hcv inhibitors
CN102427726B (zh) 2009-03-27 2014-10-08 普雷西迪奥制药公司 丙型肝炎的稠环抑制剂
MX2011010084A (es) 2009-03-27 2011-10-14 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de la replicacion del virus de la hepatitis c.
TWI476190B (zh) 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20110237636A1 (en) 2009-03-30 2011-09-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
RU2541571C2 (ru) 2009-04-15 2015-02-20 Эббви Инк. Противовирусные соединения
CA2759142A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Tibotec Pharmaceuticals Diaryl ethers
WO2010132538A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Schering Corporation Fused tricyclic aryl compounds useful for the treatment of viral diseases
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2010253791A1 (en) 2009-05-29 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds composed of three linked Aryl moieties to treat diseases such as Hepatitis C
CA2762885A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three aligned aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2010148006A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
EP2454254A2 (en) 2009-07-16 2012-05-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2467144A1 (en) * 2009-07-24 2012-06-27 ViroLogik GmbH Combination of proteasome inhibitors and anti-hepatitis medication for treating hepatitis
AU2010280711A1 (en) 2009-08-07 2012-02-09 Janssen Sciences Ireland Uc Phenyl ethynyl derivatives as hepatitis C virus inhibitors
AU2010280712B2 (en) 2009-08-07 2015-10-22 Janssen Sciences Ireland Uc Bis-benzimidazole derivatives as hepatitis C virus inhibitors
US8508721B2 (en) 2009-08-18 2013-08-13 The Boeing Company Multifunction aircraft LIDAR
AU2010291215A1 (en) 2009-09-03 2012-02-23 Janssen Sciences Ireland Uc Bis-benzimidazole derivatives
WO2011031904A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc Hepatitis c virus inhibitors
EP2475254A4 (en) 2009-09-11 2013-05-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
WO2011050146A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
UA108211C2 (ru) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензимидазолимидазольные производные
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
AU2010324871A1 (en) 2009-11-25 2012-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
KR101768946B1 (ko) 2009-12-04 2017-08-17 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 프롤린 유도체
US8653070B2 (en) 2009-12-14 2014-02-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN102791687B (zh) 2009-12-18 2015-02-11 北京凯因科技股份有限公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
AU2010330862B2 (en) 2009-12-18 2015-06-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis C virus inhibitors
AU2010341537A1 (en) 2009-12-22 2012-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused Tricyclic Compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2515902A1 (en) 2009-12-24 2012-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2011091446A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8785487B2 (en) 2010-01-25 2014-07-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011091532A1 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
US8178531B2 (en) 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US8623814B2 (en) 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US9060971B2 (en) 2010-03-04 2015-06-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Combination pharmaceutical agents as inhibitors of HCV replication
SG183526A1 (en) 2010-03-09 2012-09-27 Merck Sharp & Dohme Fused tricyclic silyl compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
TW201141857A (en) 2010-03-24 2011-12-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011119853A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
MX2012010919A (es) 2010-03-24 2013-02-01 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
US9127021B2 (en) 2010-04-09 2015-09-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011146401A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
CA2800509A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2011150243A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
US8778938B2 (en) 2010-06-04 2014-07-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011154871A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
WO2012003642A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and use thereof for treating viral diseases
WO2012018534A2 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Schering Corporation Substituted biphenylene compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AU2011284857B2 (en) 2010-07-26 2014-07-24 Janssen Sciences Ireland Uc Hetero-bicyclic derivatives as HCV inhibitors
KR20140045903A (ko) 2010-08-04 2014-04-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 C형 간염 바이러스 억제제
US20120196794A1 (en) 2010-08-06 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of Hepatitis C Virus Inhibitors
US20120195857A1 (en) 2010-08-12 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
EP2603080A4 (en) 2010-08-12 2014-01-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
WO2012020036A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Hepatitis c virus inhibitors
US8859595B2 (en) 2010-08-26 2014-10-14 Rfs Pharma, Llc Potent and selective inhibitors of hepatitis C virus
US8822520B2 (en) 2010-09-22 2014-09-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic HCV inhibitors
EP2621932A4 (en) 2010-09-29 2014-03-26 Merck Sharp & Dohme TETRACYCLIC HETEROCYCLUS COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS
AU2011314168A1 (en) 2010-09-29 2013-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012040923A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic indole derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012040924A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases
US8999967B2 (en) 2010-09-29 2015-04-07 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis C
WO2012041014A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic indole derivatives for treating hepatitis c virus infection
WO2012050850A1 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Polycyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012048421A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
JP5891235B2 (ja) 2010-11-04 2016-03-22 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー Ｃ型肝炎ウイルスの新規阻害剤
EP3284741A1 (en) 2010-11-17 2018-02-21 Gilead Pharmasset LLC Antiviral compounds
RU2452735C1 (ru) 2010-11-30 2012-06-10 Александр Васильевич Иващенко Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
EP2651923A4 (en) 2010-12-15 2014-06-18 Abbvie Inc ANTI-VIRAL COMPOUNDS
EP2651928A4 (en) 2010-12-15 2014-06-18 Abbvie Inc ANTI-VIRAL COMPOUNDS
US20150232455A1 (en) 2010-12-15 2015-08-20 Allan C. Krueger Anti-viral compounds
WO2012083058A2 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2651920A4 (en) 2010-12-15 2014-12-17 Abbvie Inc ANTI-VIRAL COMPOUNDS
WO2012083053A2 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
CA2821973A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
CA2819894A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2012087596A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Gilead Sciences, Inc. Combinations for treating hcv
WO2012087976A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
WO2012122716A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic xanthene derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2012162578A2 (en) 2011-05-26 2012-11-29 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
EP2714693A4 (en) 2011-05-26 2014-12-10 Abbvie Inc ANTIVIRAL COMPOUNDS
US8809313B2 (en) 2011-05-27 2014-08-19 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aliphanes, cyclophanes, heteraphanes, heterophanes, hetero-heteraphanes and metallocenes useful for treating HCV infections
WO2012175581A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
CN102863428B (zh) 2011-07-09 2014-12-24 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎病毒抑制剂的螺环化合物
WO2013021344A1 (en) 2011-08-08 2013-02-14 Lupin Limited Imidazole derivatives as antiviral agents
WO2013021337A1 (en) 2011-08-08 2013-02-14 Lupin Limited Antiviral compounds with a fused tricyclic ring
EP2741746A4 (en) 2011-08-08 2014-12-31 Glaxosmithkline Llc CHEMICAL COMPOUNDS
CA2845321A1 (en) 2011-08-24 2013-02-28 Glaxosmithkline Llc Combination treatments for hepatitis c
WO2013030750A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Lupin Limited Antiviral compounds
WO2013039876A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Silyl-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2755982A4 (en) 2011-09-14 2015-03-25 Merck Sharp & Dohme SILICULAR HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR USE FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES
CN103917541B (zh) 2011-10-10 2016-08-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒化合物
WO2013059278A2 (en) 2011-10-17 2013-04-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
PT107924A (pt) 2011-10-21 2014-12-03 Abbvie Inc Tratamento de combinação de daa (eg. com abt-072 ou abt-333) para utilização no tratamento de hcv
DE112012003510T5 (de) 2011-10-21 2015-03-19 Abbvie Inc. Verfahren zur Behandlung von HCV umfassend mindestens zwei direkt wirkende antivirale Wirkstoffe, Ribavirin aber nicht Interferon
EP2773342A4 (en) 2011-10-31 2015-08-26 Merck Sharp & Dohme COMPOSITIONS USEFUL FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES
EA023644B1 (ru) 2011-11-16 2016-06-30 Джилид Фармассет Ллс Противовирусные соединения
MX2014006745A (es) 2011-12-16 2014-10-15 Hoffmann La Roche Inhibidores de hcv ns5a.
WO2013095275A1 (en) 2011-12-20 2013-06-27 Medivir Ab Novel hepatitis c virus inhibitors
MX340033B (es) 2011-12-28 2016-06-21 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados heterobiciclicos como inhibidores del virus de la hepatitis c.
JP6199891B2 (ja) 2011-12-28 2017-09-20 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー Ｈｃｖ阻害剤としてのキナゾリノン誘導体
US20130172240A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
CN104010631B (zh) 2011-12-29 2016-08-17 艾伯维公司 包含hcv抑制剂的固体组合物
US9326973B2 (en) * 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010096462A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
US20100221215A1 (en) * 2009-02-17 2010-09-02 Yao-Ling Qiu Linked dibenzimidazole derivatives
WO2010120621A1 (en) * 2009-04-13 2010-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US20100310512A1 (en) * 2009-05-13 2010-12-09 Hongyan Guo Antiviral compounds
US20100317568A1 (en) * 2009-06-11 2010-12-16 Abbott Labaoratories Anti-Viral Compounds
WO2011004276A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
WO2011028596A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2011046811A1 (en) * 2009-10-12 2011-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of a specific hcv ns5a inhibitor and an hcv ns3 protease inhibitor
WO2011156543A2 (en) * 2010-06-09 2011-12-15 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a protein
WO2012009394A2 (en) * 2010-07-16 2012-01-19 Bristol-Myers Squibb Company Methods to identify combinations of ns5a targeting compounds that act synergistically to inhibit hepatitis c virus replication

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CORDEK D G, BECHTEL J T, MAYNARD A T, KAZMIERSKI W M, CAMERON C E.: "TARGETING THE NS5A PROTEIN OF HCV: AN EMERGING OPTION", DRUGS OF THE FUTURE, PROUS SCIENCE, ES, vol. 36, no. 9, 1 September 2011 (2011-09-01), ES, pages 691 - 711, XP002694441, ISSN: 0377-8282, DOI: 10.1358/dof.2011.036.09.1641618 *
EMILY J.S. GRAHAM; RACHAEL HUNT; STEPHEN M. SHAW; CHRIS PICKFORD; JENNIFER HAMMOND; MIKE WESTBY; PAUL TARGETT-ADAMS;: "Colony-forming assays reveal enhanced suppression of hepatitis C virus replication using combinations of direct-acting antivirals", JOURNAL OF VIROLOGICAL METHODS, ELSEVIER BV, NL, vol. 174, no. 1, 28 March 2011 (2011-03-28), NL, pages 153 - 157, XP028207594, ISSN: 0166-0934, DOI: 10.1016/j.jviromet.2011.03.031 *
GAO M, ET AL: "BMS-766, A NOVEL HCV NS5A INHIBITOR WITH ENHANCED RESISTANCE COVERAGE", JOURNAL OF HEPATOLOGY, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 54, no. Suppl. 1, 1 March 2011 (2011-03-01), AMSTERDAM, NL, pages S316, XP002694442, ISSN: 0168-8278, DOI: 10.1016/S0168-8278(11)60789-7 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2802326A1 (en) 2014-11-19
CN104302290B (zh) 2017-10-24
CN104302290A (zh) 2015-01-21
CA2863268A1 (en) 2013-07-18
TWI577666B (zh) 2017-04-11
TW201408649A (zh) 2014-03-01
US20130183269A1 (en) 2013-07-18
MX2014008227A (es) 2014-08-08
EA201491361A1 (ru) 2014-11-28
BR112014017266A2 (pt) 2016-07-05
WO2013106520A1 (en) 2013-07-18
JP2015503617A (ja) 2015-02-02
IN2014CN04845A (ru) 2015-09-18
UY34570A (es) 2013-07-31
JP6214556B2 (ja) 2017-10-18
US20160199355A1 (en) 2016-07-14
US9326973B2 (en) 2016-05-03
AR089711A1 (es) 2014-09-10
EP2802326B1 (en) 2018-04-18
ES2674401T3 (es) 2018-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9326973B2 (en) Hepatitis C virus inhibitors
US9770439B2 (en) Hepatitis C virus inhibitors
EP3019196B1 (en) Combinations of hepatitis c virus inhibitors
JP5847284B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US20130115193A1 (en) Hepatitis C Virus Inhibitors
JP5977819B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
MX2012006635A (es) Inhibidores del virus de la hepatitis c.
CA2808061A1 (en) Hepatitis c virus inhibitors
US9561212B2 (en) Hepatitis C virus inhibitors
JP2018076368A (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤の組み合わせ
AU2010319764B2 (en) Hepatitis C virus inhibitors
TW201502120A (zh) Ｃ型肝炎病毒抑制劑

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU