EA023644B1 - Противовирусные соединения - Google Patents

Противовирусные соединения Download PDF

Info

Publication number
EA023644B1
EA023644B1 EA201390576A EA201390576A EA023644B1 EA 023644 B1 EA023644 B1 EA 023644B1 EA 201390576 A EA201390576 A EA 201390576A EA 201390576 A EA201390576 A EA 201390576A EA 023644 B1 EA023644 B1 EA 023644B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
imidazol
mmol
tert
naphtho
butyl
Prior art date
Application number
EA201390576A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390576A1 (ru
Inventor
Элизабет М. Бэйкон
Джероми Дж. Коттелл
Эшли Энн Катана
Дэррил Като
Эван С. Крыговский
Джон О. Линк
Джеймс Тэйлор
Чинх Вьет Трен
Тереса Алехандра Трехо Мартин
Чжэн-Юй Ян
Шейла Зипфел
Original Assignee
Джилид Фармассет Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47324426&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA023644(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Джилид Фармассет Ллс filed Critical Джилид Фармассет Ллс
Publication of EA201390576A1 publication Critical patent/EA201390576A1/ru
Publication of EA023644B1 publication Critical patent/EA023644B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к противовирусному соединению формулы:композициям, содержащим указанное соединение, и терапевтическим способам, которые включают введение указанного соединения, а также к способам и промежуточным соединениям, подходящим для получения указанного соединения.

Description

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложено соединение согласно настоящему описанию, которое представляет собой соединение формулы
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
В изобретении также предложены изотопно-обогащенные соединения, которые представляют собой соединения согласно настоящему описанию, которые содержат обогащенные изотоп в одном или более положениях в соединении.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно настоящему описанию или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция для применения для лечения гепатита С (ВГС). В одном из вариантов реализации композиция содержит по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент для лечения ВГС. В одном из вариантов реализации терапевтический агент представляет собой ингибитор Ν85Β полимеразы ВГС. В одном из вариантов реализации нуклеозидный или нуклеотидный ингибитор Ν85Β полимеразы ВГС выбран из рибавирина, вирамидина, левовирина, Ь-нуклеозида или изаторибина.
В одном из вариантов реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно настоящему описанию и по меньшей мере один ингибитор Ν85Β полимеразы ВГС и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение, приведенное в примере ΡΥ. В одном из вариантов реализации ингибитор Ν85Β полимеразы ВГС представляет собой софосбувир.
В настоящем изобретении также предложен способ лечения гепатита С, где указанный способ включает введение пациенту-человеку фармацевтической композиции, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему описанию.
В настоящем изобретении также предложен способ ингибирования ВГС, включающий введение млекопитающему, пораженному состоянием, связанным с активностью ВГС, количества соединения согласно настоящему описанию, эффективного для ингибирования ВГС.
В настоящем изобретении также предложено соединение согласно настоящему описанию для применения в медицинской терапии (например, для применения для ингибирования активности ВГС или для лечения состояния, связанного с активностью ВГС), а также применение соединения согласно настоящему описанию для получения лекарственного средства, подходящего для ингибирования ВГС или для лечения состояния, связанного с активностью ВГС, у млекопитающих.
В настоящем изобретении также предложены способы синтеза и новые промежуточные соединения согласно настоящему описанию, подходящие для получения соединений согласно настоящему описанию. Некоторые из соединений согласно настоящему описанию являются подходящими для получения других соединений согласно настоящему описанию.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение согласно настоящему описанию или фармацевтически приемлемая соль или пролекарство указанного соединения для применения в про- 1 023644 филактическом или терапевтическом лечении гепатита С или расстройства, связанного с гепатитом С.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ ингибирования активности ВГС в образце, включающий обработку образца соединением согласно настоящему описанию.
Было установлено, что соединения формулы (I) обладают подходящей для применения активностью в отношении генотипов 1 ВГС. Кроме того, некоторые соединения формулы (I) обладают значительной активностью в отношении резистентных вариантов ОТ1.
Соответственно, некоторые соединения формулы (I) обладают полезными фармакологическими свойствами, которые делают указанные соединения хорошо подходящими для удовлетворения текущей потребности в агентах ВГС с такими полезными свойствами.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, обладающее улучшенными ингибирующими или фармакокинетическими свойствами, в том числе повышенной активностью в отношении развития вирусной резистентности, улучшенной биодоступностью для перорального введения, более высокой эффективностью (например, при ингибировании активности ВГС) или увеличенным эффективным периодом полураспада ίη νίνο. Некоторые соединения согласно настоящему описанию могут иметь меньшее количество побочных эффектов, менее сложный режим дозирования или могут являться перорально активными.
Подробное описание изобретения
Ниже приведено подробное описание некоторых вариантов реализации согласно настоящему описанию, примеры которых проиллюстрированы прилагаемыми структурами и формулами. Хотя изобретение описано в отношении приведенных вариантов реализации, следует понимать, что они не ограничивают изобретение указанными вариантами реализации. Напротив, изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые можно включить в объем настоящего изобретения, как определено в вариантах реализации.
Соединения
Соединения согласно настоящему описанию не включают соединения, известные на данный момент. Тем не менее, согласно настоящему изобретению применяют соединения, для которых ранее не было установлено наличие противовирусных свойств, для противовирусных целей (например, для получения противовирусного эффекта у животных). Применительно к Соединенным Штатам, соединения или композиции в настоящем описании не включают соединения, которые предполагаются согласно § 102 раздела 35 свода законов США или которые являются очевидными согласно § 103 раздела 35 свода законов США.
Всякий раз, когда соединение согласно настоящему описанию является замещенным более чем одним заместителем из одной и той же группы, например, К1 или А3, следует понимать, что группы могут являться одинаковыми или различными, т.е. каждая группа выбрана независимо.
Отсутствует-некоторые группы, определенные таким образом, могут отсутствовать. Если группа отсутствует, то она представляет собой связь. Две группы, которые могли бы быть присоединены к указанной отсутствующей группе, соединены друг с другом связью.
Термин алкил обозначает С1-С18 углеводород, содержащий первичные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода. Примерами являются метил (Ме,-СН3), этил (Е1,-СН2СН3), 1-пропил (п-Рг, п-пропил,-СН2СН2СН3), 2-пропил (ΐ-Рг, изопропил,-СН(СН3)2), 1-бутил (η-Ви, п-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (ί-Ви, изобутил,-СН2СН(СН3)2), 2-бутил (8-Ви, втор-бутил, -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропил (ΐ-Ви, трет-бутил,-С(СН3)3), 1-пентил (п-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1-бутил (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил1-бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН3)С(СН3)3 и циклопропилметил ' '
Термин алкенил обозначает С2-С1§ углеводород, содержащий первичные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода по меньшей мере с одной степенью ненасыщенности, т.е. углеродуглерод, §р2 двойной связью. Примеры включают, но не ограничиваются ими, этилен или винил (-СН=СН2), аллил (-СН2СН=СН2), циклопентенил (-С5Н7) и 5-гексенил (-СН2СН2СН2СН2СН=СН2).
Термин алкинил обозначает С2-С18 углеводород, содержащий первичные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода по меньшей мере с одной степенью ненасыщенности, т.е. углеродуглерод, 82 тройной связью. Примеры включают, но не ограничиваются ими, ацетиленовую группу (-С=СН) и пропаргил (-СН2С СН).
Термин алкилен относится к насыщенным, разветвленным или линейным или циклическим угле- 2 023644 водородным радикалам, содержащим 1-18 атомов углерода и имеющим два одновалентных радикальных центра, полученных удалением двух атомов водорода от одного и того же или двух различных атомов углерода исходного алкана. Типичные алкиленовые радикалы включают, но не ограничиваются ими, метилен (-СН2-) 1,2-этил (-СН2СН2-), 1,3-пропил (-СН2СН2СН2-), 1,4-бутил (-СН2СН2СН2СН2-) и т.п.
Термин алкенилен относится к ненасыщенным, разветвленным или линейным или циклическим углеводородным радикалам, содержащим 2-18 атомов углерода и имеющим два одновалентных радикальных центра, полученных удалением двух атомов водорода от одного и того же или двух различных атомов углерода исходного алкена. Типичные алкениленовые радикалы включают, но не ограничиваются ими, 1,2-этилен (-СН=СН-).
Термин алкинилен относится к ненасыщенным, разветвленным или линейным или циклическим углеводородным радикалам, содержащим 2-18 атомов углерода и имеющим два одновалентных радикальных центра, полученных удалением двух атомов водорода от одного и того же или двух различных атомов углерода исходного алкина. Типичные алкиниленовые радикалы включают, но не ограничиваются ими, ацетилен (-С^С-), пропаргил (-СН2С'.=С-) и 4-пентинил (-СН2СН2СН2С=СН).
В настоящем описании термины алкокси или алкилокси относятся к алкильной группе, присоединенной к фрагменту исходной молекулы через атом кислорода.
В настоящем описании термин алкоксикарбонил относится к алкоксигруппе, присоединенной к фрагменту исходной молекулы через карбонильную группу.
В настоящем описании термин циклоалкил относится к насыщенной моноциклической углеводородной системе колец, содержащей от трех до семи атомов углерода и не содержащей гетероатомов. Характерные примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильные группы согласно настоящему описанию могут быть замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, арила, циано, галогена, галогеналкокси, галогеналкила, гетероциклила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро и-ΝΡ''Κ-'. где арил и гетероциклил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, галогена, галогеналкокси, галогеналкила, гидрокси и нитро.
В настоящем описании термин циклоалкилкарбонил относится к циклоалкильной группе, присоединенной к фрагменту исходной молекулы через карбонильную группу.
В настоящем описании термин циклоалкилокси относится к циклоалкильной группе, присоединенной к фрагменту исходной молекулы через атом кислорода.
В настоящем описании термин циклоалкилоксикарбонил относится к группе циклоалкилокси, присоединенной к фрагменту исходной молекулы через карбонильную группу.
Термин арил обозначает одновалентный ароматический углеводородный радикал, содержащий 620 атомов углерода, полученный путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической системы колец. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, радикалы, полученные из бензола, замещенного бензола, нафталена, антрацена, бифенила и т.п.
Термин арилалкил относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно с концевым или 8р3 атомом углерода, заменен на арильный радикал. Типичные арилалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, бензил, 2фенилэтан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.п. Арилалкильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода, например, алкильный фрагмент, включая алканильные, алкенильные или алкинильные группы, арилалкильной группы содержит от 1 до 6 атомов углерода, а арильный фрагмент содержит от 5 до 14 атомов углерода.
Термины замещенный алкил, замещенный арил и замещенный арилалкил обозначают алкил, арил и арилалкил соответственно, в которых каждый из одного или более атомов водорода независимо заменены на заместитель, отличный от водорода. Типичные заместители включают, но не ограничиваются ими: галоген (например, Р, С1, Вг, I), -К, -ОК, -8К, -ΝΚ2, -СР3, -СС13, -ОСР3, -ΟΝ, -ΝΟ2, -Н(К)С(=О)К, -С(=О)К, -ОС(=О)К, -С(О)ОК, -С(=О)]МКК, -8(=О)К, -8(=О)2ОК, -5(=О)2К -ОЗЦОДОК, -8(=Ο)2ΝΚΚ, и каждый К независимо представляет собой-Н, алкил, арил, арилалкил или гетероцикл. Алкиленовые, алкениленовые и алкиниленовые группы также могут быть замещены аналогичным образом.
Термин возможно замещенный в отношении конкретного фрагмента соединения формулы (I) (например, возможно замещенная арильная группа) относится к фрагменту, содержащему 0, 1, 2 или более заместителей.
Символ в структуре кольца обозначает, что связь является одинарной или двойной. В каче-
стве неограничивающего примера
может представлять собой
В настоящем описании термин галогеналкил включает алкильную группу, замещенную одним
- 3 023644 или более галогенами (например, Р, С1, Вг или I). Характерные примеры галогеналкилов включают трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил.
В настоящем описании термины гетероцикл или гетероциклил включают, в качестве примера, но не ограничения, гетероциклы, описанные в Расщепе, Ьео А.; Ргшар1е8 о£ Мобегп НеРетосусйс СФетР1гу (\У.А. Вефатш, Ыете Уогк, 1968), в частности, в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; ТЬе СНетМгу о£ НеРегосусйс Сотроипбк, А 8епе5 о£ МоподгарЬк (4о1т \УПеу & 8оп§, Ыете Уогк, 1950 Ро ргезепр), в частности, в выпусках 13, 14, 16, 19 и 28; и I. Ат. СЬет. 8ос. (1960) 82:5566. В одном конкретном варианте реализации термин гетероцикл включает карбоцикл согласно настоящему описанию, где один или более (например, 1, 2, 3 или 4) атомов углерода заменены на гетероатом (например, О, N или 8). Термин гетероцикл также включает гетероарил, который представляет собой гетероцикл, где по меньшей мере одно гетероциклическое кольцо является ароматическим.
Примеры гетероциклов включают, в качестве примера, но не ограничения, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиофенил с окисленным атомом серы, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталенил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6Н-1,2,5тиадиазинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, ЗН-индолил, 1Н-индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4Н-карбазолил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, изатиноил и бис-тетрагидрофуранил
Й
В качестве примера, но не ограничения, гетероциклы, связанные через атом углерода, связаны в 2, 3, 4, 5 или 6 положениях пиридина, 3, 4, 5 или 6 положениях пиридазина, 2, 4, 5 или 6 положениях пиримидина, 2, 3, 5 или 6 положениях пиразина, 2, 3, 4 или 5 положениях фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, 2, 4 или 5 положениях оксазола, имидазола или тиазола, 3, 4 или 5 положениях изоксазола, пиразола или изотиазола, 2 или 3 положениях азиридина, 2, 3 или 4 положениях азетидина, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 положениях хинолина или 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 положениях изохинолина. Еще более типично, гетероциклы, связанные через атом углерода, включают 2-пиридил, 3пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.
В качестве примера, но не ограничения, гетероциклы, связанные через атом азота, связаны в 1 положении азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, 2 положении изоиндола или изоиндолина, 4 положении морфолина и 9 положении карбазола или β-карболина. Еще более типично, гетероциклы, связанные через атом азота, включают 1-азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1пиперидинил.
Термин карбоцикл относится к насыщенным, ненасыщенным или ароматическим кольцам, содержащим до 25 атомов углерода. Как правило, карбоцикл содержит от 3 до 7 атомов углерода в виде моноцикла, от 7 до 12 атомов углерода в виде бицикла и до 25 атомов углерода в виде полицикла. Моноциклические карбоциклы, как правило, содержат от 3 до 6 кольцевых атомов, более типично, 5 или 6 кольцевых атомов. Бициклические карбоциклы, как правило, содержат от 7 до 12 кольцевых атомов, например, расположенных в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, или 9 или 10 кольцевых атомов, расположенных в виде бицикло [5,6] или [6,6] системы. Термин карбоцикл включает циклоалкил, который представляет собой насыщенный или ненасыщенный карбоцикл. Примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, фенил, спирил и нафтил.
В настоящем описании термин амино относится к-ΝΗ^
Термин хиральный относится к молекулам, обладающим структурой, которая не совпадает с их зеркальным отражением, тогда как термин ахиральный относится к молекулам, которые совпадают с их зеркальным отражением.
- 4 023644
Термин стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют одинаковый химический состав, но отличаются расположением атомов или групп в пространстве.
Термин диастереомер относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, молекулы которого не являются зеркальным отражением друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, например, температурами плавления, температурами кипения, спектральными характеристиками и реакционными способностями. Смеси диастереомеров можно разделять при помощи высокоэффективных аналитических способов, таких как электрофорез и хроматография.
Термин энантиомеры относится к двум стереоизомерам соединения, которые являются несовместимыми зеркальными отражениями друг друга.
Термины лечение или излечение в тех случаях, когда они относятся к заболеванию или состоянию, включают предотвращение возникновения заболевания или состояния, ингибирование заболевания или состояния, устранение заболевания или состояния и/или облегчение одного или более симптомов заболевания или состояния.
В настоящем описании для стереохимических определений и обозначений, как правило, руководствовались 5.Р. Рагкег, Ей., МсСгау-НШ ОюОопагу оГ Скет1са1 Тегтк (1984) МсСгау-НШ Воок Сотрапу, №\у Уогк; и Ейе1, Е. апй \УПеп. §., §1егеоскет181гу οί Огдатс Сотроипйз (1994) 1окп \УПеу & 5оп§, 1пс., №\у Уогк. Многие органические соединения существуют в оптически активной форме, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения префиксы (Ό и Ь) или (К и 5) применяют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы в хиральном(ых) центре(ах). Префиксы й и 1 или (+) и (-) применяют для обозначения знака вращения плоскости плоскополяризованного света соединением, причем (-) или 1 означают, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или й является правовращающим. Для данной химической структуры указанные стереоизомеры являются идентичными, за исключением того, что они являются зеркальными отражениями друг друга. Конкретный стереоизомер также может являться энантиомером, а смесь таких изомеров обычно называют энантиомерной смесью. 50:50 смесь энантиомеров называют рацемической смесью или рацематом, который может быть получен в случае отсутствия стереоселективности или стереоспецифичности в химической реакции или процессе. Термины рацемическая смесь и рацемат относятся к эквимолярной смеси двух энантиомеров, не проявляющей оптической активности. Описание включает все стереоизомеры соединений согласно настоящему описанию.
Пролекарства
В настоящем описании термин пролекарство относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему образует соединение согласно настоящему описанию, которое ингибирует активность ВГС (активное ингибирующее соединение). Соединение может образовываться из пролекарства в результате: (ί) спонтанной(ых) химической(их) реакции(й), (ίί) катализируемой(ых) ферментами химической(их) реакции(й), (ίίί) фотолиза и/или (ίν) метаболической(их) химической(их) реакции(й).
Термин фрагмент пролекарства относится к лабильной функциональной группе, которая отделяется от активного ингибирующего соединения в процессе метаболизма, в организме, внутри клетки, в результате гидролиза, ферментного расщепления или в ходе другого процесса (Випйдаагй, Напк, Пе81дп апй АррПсаОоп оГРгойгидк в А ТехФоок оГ Огид Пе81дп апй ^еνе1οртеηΐ (1991), Р. Кгодкдаагй-Ьагкеп апй Н. Випйдаагй, Ей§. Нагуоой Асайетю РиЬНкЬещ, рр. 113-191). Ферменты, способные осуществлять ферментную активацию пролекарств соединений согласно настоящему описанию, включают, но не ограничиваются ими, амидазы, эстеразы, микробные ферменты, фосфолипазы, холинэстеразы и фосфазы. Фрагменты пролекарства способны увеличивать растворимость, абсорбцию и липофильность для оптимизации доставки лекарственного средства, его биодоступности и эффективности. Фрагмент пролекарства может содержать активный метаболит или указанное лекарственное средство само по себе.
Типичные фрагменты пролекарств включают чувствительные или лабильные к гидролизу ацилоксиметиловые сложные эфиры-СН2ОС(=О)К99 и ацилоксиметилкарбонаты-СН2ОС(=О)ОК99, где К99 представляет собой С1-С6 алкил, С1-С6 замещенный алкил, С6-С20 арил или С6-С20 замещенный арил. Ацилоксиалкиловый сложный эфир сначала применяли в качестве пролекарства карбоновых кислот, а затем применяли к фосфатам и фосфонатам согласно Ращикаг е1 а1. (1983) ί. Ркагт. 5с1. 72:324; а также патентам США № 4816570, 4968788, 5663159 и 5792756. В дальнейшем ацилоксиалкиловый сложный эфир применяли для доставки фосфоновых кислот через клеточные мембраны и для повышения пероральной биодоступности. Близкий вариант ацилоксиалкилового сложного эфира, алкоксикарбонилоксиалкиловый сложный эфир (карбонат), также способен повышать пероральную биодоступность в качестве фрагмента пролекарства в соединениях в комбинациях согласно настоящему описанию. Типичным ацилоксиметиловым сложным эфиром является пивалоилоксиметокси (РОМ)-СН2ОС(=О)С(СНз)з. Типичным ацилоксиметилкарбонатным фрагментом пролекарства является пивалоилоксиметилкарбонат (РОС) -СН2ОС(=О)ОС(СН3)3.
Описаны ариловые сложные эфиры фосфорных групп, особенно фениловые сложные эфиры, которые повышают пероральную биодоступность (Эе ЬотЬаей е1 а1. (1994) ί. Мей. СЬет. 37:498). Также описаны фениловые сложные эфиры, содержащие сложные эфиры карбоновых кислот в орто-положении
- 5 023644 по отношению к фосфатной группе (КЬатпе1 апй Тоггепсе, (1996) 1. Мей. СЬет. 39:4109-4115). Описаны бензиловые сложные эфиры, образующие исходные фосфоновые кислоты. В некоторых случаях заместители в орто- или пара-положении способны ускорять гидролиз. Бензиловые аналоги с ацилированным фенолом или алкилированным фенолом под действием ферментов, например, эстераз, оксидаз и т.п., способны образовывать фенольное соединение, которое, в свою очередь, расщепляется по бензильной связи С-0 с образованием фосфорной кислоты и промежуточного соединения хинонметида. Примеры указанного класса пролекарств описаны в МИсЬеП е! а1. (1992) 1. СЬет. §ос. Регкш Тгапк. II 2345; С1а/1ег АО 91/19721. Также описаны другие бензильные пролекарства, содержащие группы, содержащие остатки сложных эфиров карбоновых кислот, присоединенные к метилену бензильной группы (С1а/1ег АО 91/19721). Описаны тиосодержащие пролекарства, подходящие для внутриклеточной доставки фосфонатных лекарственных средств. Такие сложные проэфиры содержат этилтиогруппу, в которой тиольная группа либо этерифицирована ацильной группой, либо объединена с другой тиольной группой с образованием дисульфида. Деэтерификация или восстановление дисульфидов приводит к образованию промежуточного соединения со свободной тиогруппой, которая впоследствии отщепляется с образованием фосфорной кислоты и эписульфида (РиесЬ е! а1. (1993) Ап1Мта1 Кек., 22:155-174; Веп/апа е! а1. (1996) 1. Мей. СЬет. 39:4958).
Защитные группы
В контексте настоящего описания защитные группы включают фрагменты пролекарств и химические защитные группы.
Термин защитная группа относится к фрагменту соединения, который блокирует или изменяет свойства функциональной группы или свойства соединения в целом. Химические защитные группы и способы их применения для введения/снятия защиты хорошо известны специалистам в данной области техники (см., например, Рто!есйуе Сгоирк ш Отдашс СНетМгу. ТЬеойога А. Сгеепе, 1оЬп Айеу & 8опк, 1пс., №\ν Уотк, 1991). Защитные группы часто применяют для блокирования реакционной способности определенных функциональных групп, для содействия эффективности целевых химических реакций, например, образования и разрыва химических связей по предназначенному и запланированному способу. Защита функциональных групп соединения помимо реакционной способности защищенной функциональной группы изменяет другие физические свойства, такие как полярность, липофильность (гидрофобность) и другие свойства, которые можно измерить при помощи обычных способов анализа. Сами по себе химически защищенные промежуточные соединения могут являться биологически активными или неактивными.
Защищенные соединения также способны проявлять измененные, а в некоторых случаях оптимизированные, свойства ш уйго и ш уАо, такие как проходимость через клеточные мембраны и резистентность к ферментному расщеплению или секвестрации. В этом смысле защищенные соединения с предназначенным терапевтическим действием можно относить к пролекарствам. Другой функцией защитной группы является превращение исходного лекарственного средства в пролекарство, при условии, что исходное лекарственное средство высвобождается в результате превращения пролекарства ш νί\Ό. Поскольку активные пролекарства способны поглощаться более эффективно, чем исходное лекарственное средство, пролекарства могут обладать более высокой активностью ш угуо по сравнению с исходным лекарственным средством. Защитные группы удаляют либо ш уйго, в случае химических промежуточных веществ, либо ш утуо, в случае пролекарств. В случае химических промежуточных веществ не имеет существенного значения, являются ли получаемые после снятия защиты продукты, например, спирты, физиологически приемлемыми, хотя, в целом, желательно, чтобы продукты являлись фармакологически безопасными.
Защитные группы доступны, широко известны и применяемы, и возможно применяются для предотвращения побочных реакций с защищенной группой в процессе синтеза, т.е., путей и способов получения соединений согласно настоящему описанию. По большей части, решение о том, какие группы применять для защиты и когда, а также о природе химической защитной группы ЗГ, зависит от химизма реакции, требующей защиты (например, кислотные, основные, окислительные, восстановительные или другие условия) и предполагаемого направления синтеза. ЗГ не должны и, в целом, не являются одинаковыми, если соединение замещено несколькими ЗГ. В целом, ЗГ применяют для защиты функциональных групп, таких как карбоксил, гидроксил, тио или аминогруппы, и, тем самым, для предотвращения побочных реакций или, с другой стороны, облегчения эффективности синтеза. Порядок снятия защиты с получением свободных незащищенных групп зависит от предполагаемого направления синтеза и условий реакции, которые могут возникнуть, и может осуществляться в любом порядке, определенном специалистом.
Можно защищать различные функциональные группы соединений согласно настоящему описанию. Например, защитные группы для-ОН групп (будь то гидроксил, карбоновая кислота, фосфоновая кислота или другие функциональные группы) включают группы, образующие простые и сложные эфиры. Группы, образующие простые и сложные эфиры, способны функционировать в качестве химических защитных групп в схемах синтеза, приведенных в настоящем описании. Однако, как понятно специалистам в данной области техники, некоторые гидроксильные и тиозащитные группы являются группами, не
- 6 023644 образующими ни простые, ни сложные эфиры, и включены в амиды, обсуждаемые ниже.
Очень большое количество гидроксильных защитных групп и групп, образующих амиды, и соответствующих реакций химического расщепления описано в Рго1сс11ус Огоирк ίη Отдаше ЗупФеык, ТНсобога Огеепе (ГоЬп \УПсу & 8опз, 1пс., №ν Уогк, 1991, Ι8ΒΝ 0-471-62301-6) (Огеепе). См. также Кошепккц РЫИр 1.; Рто1еейпд Огоирк (Оеогд ТЫеше Ует1ад 81ийдат1, Νον Уогк, 1994), содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки. В частности, глава 1, Рто1еейпд Огоирк:Ап Оуег\1е\у. стр. 1-20, глава 2, Нубгоху1 Рто1еейпд Огоирк, стр. 21-94, глава 3, Όίο1 Рто1еейпд Огоирк, стр. 95-117, глава 4, СатЬоху1 Рто1еейпд Огоирк, стр. 118-154, глава 5, СатЬопу1 Рто1еейпд Огоирк, стр. 155-184. Защитные группы для карбоновой кислоты, фосфоновой кислоты, фосфоната, сульфокислоты и другие защитные группы для кислоты см. в Огеепе, как приведено ниже.
В качестве примера, но не ограничения, переменные, приведенные в настоящем описании, могут представлять собой рекурсивные заместители в некоторых вариантах реализации. Как правило, каждый из них может независимо встречаться 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 или 0 раз в данном варианте реализации. Более типично, каждый из них может независимо встречаться 12 или меньше раз в данном варианте реализации. Всякий раз, когда соединение, приведенное в настоящем описании, является замещенным более чем одной одинаково обозначенными группами, например, К1 или К3, следует понимать, что группы могут являться одинаковыми или различными, т.е., каждая группа выбрана независимо. Волнистые линии указывают на место присоединения к соседним группам, фрагментам или атомам посредством ковалентной связи.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения соединение находится в выделенной и очищенной форме. Как правило, термин выделенный и очищенный означает, что соединение по существу очищено от биологических материалов (например, крови, ткани, клеток и т.п.). В одном конкретном варианте реализации настоящего изобретения термин означает, что по меньшей мере около 50 мас.% соединения или конъюгата согласно настоящему изобретению очищены от биологических материалов; в другом конкретном варианте реализации настоящего изобретения термин означает, что по меньшей мере около 75 мас.% соединения или конъюгата согласно настоящему изобретению очищены от биологических материалов; в другом конкретном варианте реализации настоящего изобретения термин означает, что по меньшей мере около 90 мас.% соединения или конъюгата согласно настоящему изобретению очищены от биологических материалов; в другом конкретном варианте реализации настоящего изобретения термин означает, что по меньшей мере около 98 мас.% соединения или конъюгата согласно настоящему изобретению очищены от биологических материалов; и в другом конкретном варианте реализации настоящего изобретения термин означает, что по меньшей мере около 99 мас.% соединения или конъюгата согласно настоящему изобретению очищены от биологических материалов. В другом конкретном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение или конъюгат согласно настоящему изобретению, который получали синтетическим путем (например, ех νίνο).
Стереоизомеры
Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь хиральные центры, например хиральные атомы углерода или фосфора. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению включают рацемические смеси всех стереоизомеров, в том числе энантиомеров, диастереомеров и атропизомеров. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению включают смеси с преимущественным содержанием одного оптического изомера или разделенные оптические изомеры при любых или всех асимметричных, хиральных атомах. Другими словами, соединения, содержащие очевидные из приведенных изображений хиральные центры, представлены в качестве хиральных изомеров или рацемических смесей. И рацемические, и диастереомерные смеси, а также отдельные оптические изомеры, выделенные или синтезированные так, что они являются по существу очищенными от своих энантиомеров или диастереомеров, включены в объем настоящего изобретения. Рацемические смеси разделяют на индивидуальные, по существу оптически чистые изомеры при помощи хорошо известных способов, таких как, например, разделение диастереомерных солей, образованных оптически активными добавками, например, кислотами или основаниями с последующим превращением обратно в оптически активные вещества. В большинстве случаев целевой оптический изомер синтезируют при помощи стереоспецифических реакций, применяя в качестве исходного подходящий стереоизомер целевого соединения.
Соединения согласно настоящему изобретению в некоторых случаях также могут существовать в виде таутомерных изомеров. Хотя может быть изображен только один таутомер, все такие формы включены в объем настоящего изобретения. Например, ен-амин таутомеры могут существовать для систем пурина, пиримидина, имидазола, гуанидина, амидина и тетразола, и все их возможные таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения.
Соли и гидраты
Примеры физиологически или фармацевтически приемлемых солей соединений согласно настоящему изобретению включают соли, полученные из соответствующих оснований, таких как соли щелочных металлов (например, натрия), щелочно-земельных металлов (например, магния), аммония и ΝΧ4' (где X представляет собой С1-С4 алкил). Физиологически приемлемые соли замещения атома водорода или аминогруппы включают соли органических карбоновых кислот, таких как уксусная, бензойная, мо- 7 023644 лочная, фумаровая, винная, малеиновая, малоновая, яблочная, изетионовая, лактобионовая и янтарная кислоты; органических сульфокислоты, таких как метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая и η-толуолсульфоновая кислоты; и неорганических кислот, таких как соляная, серная, фосфорная и сульфаминовая кислоты. Физиологически приемлемые соли соединения с гидроксигруппой включают анион указанного соединения в сочетании с подходящим катионом, таким как Να' и ΝΧ4+ (где X независимо выбран из Н или С1-С4 алкильной группы).
Для терапевтического применения соли активных ингредиентов соединений согласно настоящему изобретению обычно должны являться физиологически приемлемыми, т.е., солями, полученными из физиологически приемлемой соли или основания. Однако, соли кислот или оснований, которые не являются физиологически приемлемыми, также можно применять, например, для получения или очистки физиологически приемлемого соединения. Все соли, как полученные из физиологически приемлемой кислоты или основания, так и нет, включены в объем настоящего изобретения.
Соли металлов обычно получают путем взаимодействия гидроксида металла с соединением согласно настоящему изобретению. Примеры солей металлов, которые получены таким образом, представляют собой соли, содержащие Ы+, Να' и К'. Менее растворимую соль металла можно осадить из раствора более растворимой соли путем добавления подходящего соединения металла.
Кроме того, соли можно получать путем присоединения некоторых неорганических кислот, например, НС1, НВг, Н2§О4, Н3РО4 или органических сульфокислот, к основным центрам, как правило, аминам, или к кислотным группам. Наконец, следует понимать, что композиции, приведенные в настоящем описании, содержат соединения согласно настоящему изобретению в их неионизированной форме, а также в цвиттерионной форме и в комбинации со стехиометрическими количествами воды в виде гидратов.
Также в объем настоящего изобретения включены соли исходных соединений с одной или более аминокислотами. Любые природные или искусственные аминокислоты являются пригодными, в особенности встречающиеся в природе аминокислоты, которые являются компонентами белков, хотя аминокислота обычно представляет собой соединение, в боковой цепи которого содержится основная или кислотная группа, например, лизин, аргинин или глутаминовая кислота, или нейтральная группа, такая как глицин, серии, треонин, аланин, изолейцин или лейцин.
Способы ингибирования ВГС
Другой аспект настоящего изобретения относится к способам ингибирования активности ВГС, включающим стадию обработки образца, предположительно содержащего ВГС, соединением или композицией согласно настоящему описанию.
Соединения согласно настоящему описанию способны выступать в качестве ингибиторов ВГС, в качестве промежуточных соединений для таких ингибиторов или иметь другие применения, как описано ниже. Ингибиторы, как правило, связываются с местами на поверхности или в полостях печени. Соединения, связывающиеся в печени, способны связываться с различной степенью обратимости. Указанные соединения, связывающиеся по существу необратимо, являются идеальными кандидатами для применения в данном способе согласно настоящему описанию. Однажды помеченные, по существу необратимо связывающиеся соединения являются подходящими для применения в качестве зондов для детектирования ВГС. Соответственно, изобретение относится к способам детектирования N83 в образце, предположительно содержащем ВГС, включающим стадии обработки образца, предположительно содержащего ВГС, композицией, содержащей соединение согласно настоящему описанию, связанное с меткой; и наблюдение влияния образца на активность метки. Подходящие метки хорошо известны в области диагностики и включают стабильные свободные радикалы, фторофоры, радиоизотопы, ферменты, хемилюминесцентные группы и хромогены. Соединения, приведенные в настоящем описании, метят обычным способом с применением функциональных групп, таких как гидроксильные или аминогруппы. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложено соединение любой из формул (I) и (А1)-(А4), которое содержит или которое связано или присоединено к одной или более детектируемым меткам. В контексте настоящего описания образцы, предположительно содержащие ВГС, содержат природные или искусственные материалы, такие как живые организмы; тканевые или клеточные культуры; биологические образцы, такие как образцы биологических веществ (кровь, сыворотка, моча, спинномозговая жидкость, слезы, мокрота, слюна, образцы тканей и т.п.); лабораторные образцы; образцы еды, воды или воздуха; образцы биопродуктов, такие как клеточные экстракты, в частности, рекомбинантные клетки, участвующие в синтезе целевого гликопротеина; и т.п. Как правило, в образце предполагают содержание ВГС. Образцы можно содержать в любой среде, включая воду и смеси органический растворитель/вода. Образцы включают живые организмы, такие как люди, и искусственные материалы, такие как клеточные культуры.
Стадии обработки согласно настоящему описанию включают добавление соединения согласно настоящему описанию к образцу или добавление предшественника композиции к образцу. Стадия добавления включает любой способ введения, описанный выше.
Возможно активность ВГС после применения соединения можно наблюдать при помощи любого способа, в том числе прямых или косвенных способов детектирования активности ВГС. Предполагаются для применения количественные, качественные и полуколичественные способы детектирования актив- 8 023644 ности ВГС. Обычно применяют один из способов скрининга, описанных выше, однако, любой другой способ, например, наблюдение за физиологическими свойствами живого организма, также является применимым.
Многие организмы содержат ВГС. Соединения согласно настоящему описанию являются подходящими для применения для лечения или профилактики состояний, связанных с активацией ВГС у животных или человека.
Однако следует иметь в виду, что в скрининг соединениях, способных ингибировать активность ВГС, результаты ферментных анализов не всегда коррелируют с исследованиями клеточных культур. Таким образом, исследование на основе клеток обычно является главным способом скрининга.
Фармацевтические составы
Соединения согласно настоящему описанию входят в состав с традиционными носителями и вспомогательными веществами, которые выбирают в соответствии с традиционной практикой. Таблетки содержат вспомогательные вещества, глиданты, наполнители, связующие вещества и т.п. Водные составы получают в стерильной форме, а в случае, если предназначены для доставки при помощи способа, отличного от перорального введения, они обычно являются изотоническими. Все составы возможно могут содержать вспомогательные вещества, такие как приведенные в НаийЬоок οί РЬаттасеийса1 ΕχοίρίοηΙδ (1986). Вспомогательные вещества включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатирующие агенты, такие как ЭДТА, углеводы, такие как декстрин, гидроксиалкилцеллюлоза, гидрокиалкилметилцеллюлоза, стеариновая кислота и т.п. рН составов находится в диапазоне от примерно 3 до примерно 11, но обычно примерно от 7 до 10. Как правило, соединение вводят в дозе от 0,01 мг до 2 г. В одном из вариантов реализации доза составляет от примерно 10 до 450 мг. В другом варианте реализации доза составляет от примерно 25 до примерно 250 мг. В другом варианте реализации доза составляет примерно 50 или 100 мг. В одном из вариантов реализации доза составляет примерно 100 мг. Предполагается, что соединение можно вводить один, два или три раза в день.
Хотя для активных ингредиентов возможно индивидуальное введение, предпочтительным является их представление в виде фармацевтических составов. Составы согласно настоящему описанию, как для ветеринарии, так и для применения человеком, содержат по меньшей мере один активный ингредиент, определенный выше, совместно с одним или более приемлемыми носителями для указанного ингредиента и, возможно с другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должен являться приемлемым с точки зрения совместимости с другими ингредиентами состава и физиологической безопасности для реципиента указанного состава.
Составы включают составы, подходящие для вышеуказанных способов введения. В целях удобства составы можно получать в виде стандартной дозированной формы и можно получать при помощи любых способов, хорошо известных в области фармацевтики. Способы и составы, как правило, можно найти в Кеттд1ои'8 РЬаттасеийса1 8с1еисе8 (Маск РиЫЫйпд Со., ЕаЯоп. РА). Указанные способы включают стадию смешения активного ингредиента и носителя, который содержит один или более вспомогательные ингредиенты. В целом, составы получают путем равномерного и тщательного смешения активного ингредиента и жидких носителей или тонко измельченных твердых носителей или обоих указанных носителей, а затем, при необходимости, формования продукта.
Составы согласно настоящему описанию, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде раздельных единиц, таких как капсулы, крахмальные капсулы или таблетки, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии типа маслов-воде или жидкой эмульсии типа вода-в-масле. Активный ингредиент также можно вводить в виде болюса, электуария или пасты.
Таблетку можно получать прессованием или формованием, возможно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получать в подходящем устройстве прессованием активного ингредиента в свободно-текучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно смешанного со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным наполнителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки можно получать в подходящем устройстве формованием смеси порошкообразного активного ингредиента, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут содержать оболочку или являться делимыми и возможно их можно получать таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента из указанных таблеток.
Для введения в глаза или на другие наружные ткани, например рта или кожи, составы предпочтительно применяют в виде топической мази или крема, содержащего активный(е) ингредиент(ы) в количестве, например, от 0,075 до 20% мас./мас. (в том числе, активный(е) ингредиент(ы) в диапазоне между 0,1 и 20% с шагом в 0,1% мас./мас., например, 0,6, 0,7% мас./мас. и т.д.), предпочтительно от 0,2 до 15% мас./мас. и более предпочтительно от 0,5 до 10% мас./мас. При получении в виде мази активные ингредиенты можно применять с парафиновой или водорастворимой мазевой основой. Альтернативно, активные ингредиенты можно получать в виде крема с кремовой основой масло-в-воде.
Водная фаза крема может содержать, например, по меньшей мере 30% мас./мас. полиспирта, т.е.
- 9 023644 спирта, содержащего две или более гидроксильные группы, например, пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400) и смеси указанных соединений. Топические составы могут предпочтительно включать соединение, которое улучшает абсорбцию или проникновение активного ингредиента внутрь через кожу или другие участки, подвергающиеся воздействию. Примеры указанных веществ, способствующих проникновению через кожу включают диметилсульфоксид и его аналоги.
Масляная фаза эмульсий согласно настоящему изобретению может быть составлена из известных ингредиентов известным образом. Хотя фаза может содержать исключительно только эмульгатор (также известный как эмульгент), данная фаза предпочтительно содержит смесь по меньшей мере одного эмульгатора и жира или масла, или и жира, и масла. Предпочтительно гидрофильный эмульгатор содержится вместе с липофильным эмульгатором, выступающим в качестве стабилизатора. Также предпочтительно содержание как масла, так и жира. Эмульгатор(ы) вместе со стабилизатором(ами) или без него образуют так называемый эмульгирующий воск, а воск вместе с маслом и жиром образуют так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая образуют масляную диспергированную фазу кремовых составов.
Эмульгенты и стабилизаторы эмульсий, подходящие для применения в составах согласно настоящему изобретению, включают Т\\ееп® 60, §раи® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерин моностеарат и лаурилсульфат натрия.
Выбор подходящих масел или жиров для состава основан на достижении требуемых косметических свойств. Крем предпочтительно должен быть нежирным, не оставляющим пятен и смываемым продуктом с подходящей консистенцией для предотвращения вытекания из туб или других контейнеров. Можно применять моно-или двухосновные алкильные сложные эфиры с линейной или разветвленной цепью, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, пропиленгликолевый сложный диэфир жирных кокосовых кислот, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью, известную как Сгобашо1 САР, причем три последних являются предпочтительными сложными эфирами. Указанные соединения можно применять индивидуально или в комбинации в зависимости от требуемых свойств. Альтернативно, применяют липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла.
Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению содержат одно или более соединения согласно настоящему изобретению вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или вспомогательными веществами и возможно другими терапевтическими агентами. Фармацевтические составы, содержащие активный ингредиент, могут находиться в любой форме, подходящей для назначенного способа введения. Например, для перорального введения можно получать таблетки, формованные пастилки, пастилки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального применения можно получать в соответствии с любым способом, известным в данной области техники для производства фармацевтических композиций, и указанные композиции могут содержать один или более агенты, включая подсластители, вкусоароматические добавки, красители и консерванты, для получения привлекательного препарата. Таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, которое подходит для производства таблеток, являются приемлемыми. Указанные вспомогательные вещества могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонаты натрия или кальция, лактоза, моногидрат лактозы, кроскармеллоза натрия, повидон, фосфаты натрия или кальция; гранулирующие или улучшающие распадаемость агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, такие как целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, желатин или камедь; и смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут являться безоболочечными или могут быть покрыты оболочкой при помощи известных способов, включая микроинкапсулирование, для задержки разложения и поглощения в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечения замедленного действия в течение длительного периода. Например, можно применять вещество с замедленным высвобождением, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, индивидуально или с воском.
Составы для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, такой как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
Водные суспензии согласно настоящему изобретению содержат активные вещества в смеси с вспомогательными веществами, подходящими для производства водных суспензий. Указанные вспомогательные вещества включают суспендирующий агент, такой как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь, и диспергирующий или увлажняющий агент, такой как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида и жирной кислоты (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида и длинноцепочечного алифатического спирта (на- 10 023644 пример, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этиленоксида и неполного сложного эфира, полученного из жирной кислоты и ангидрида гексита (например, полиоксиэтиленсорбитана моноолеат). Водная суспензия также может содержать один или более консервант, такой как этил или н-пропил-пгидроксибензоат, один или более краситель, одну или более вкусоароматическую добавку и один или более подсластитель, такие как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии можно получать путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Пероральные суспензии могут содержать загуститель, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения привлекательных пероральных препаратов можно добавлять подсластители, например, представленные выше, и вкусоароматические добавки. Указанные композиции можно консервировать при помощи добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы согласно настоящему изобретению, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты представлены агентами, описанными выше. Также могут содержаться дополнительные вспомогательные вещества, например, подсластители, вкусоароматические добавки и красители.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также могут находиться в виде эмульсий типа масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, минеральное масло, такое как жидкий парафин, или их смесь. Подходящие эмульгаторы включают природную камедь, такую как аравийская камедь и трагакантовая камедь, природные фосфатиды, такие как соевый лецитин, сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как сорбитана моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных эфиров и этиленоксида, такие как полиоксиэтиленсорбитана моноолеат. Эмульсия также может содержать подсластители и вкусоароматические добавки. Сиропы и эликсиры можно получать с подсластителями, такими как глицерин, сорбит или сахароза. Указанные составы также могут содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, вкусоароматическую добавку или краситель.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут находиться в виде стерильного инъецируемого препарата, такого как стерильная инъецируемая водная или масляная суспензия. Указанную суспензию можно получать согласно уровню техники с применением диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, указанных выше. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, такой, как раствор в 1,3-бутандиоле или полученный в виде лиофилизированного порошка. В число приемлемых носителей и растворителей, которые можно применять, входят вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, в качестве растворителя или суспендирующей среды можно применять стерильные нелетучие масла. С указанной целью также можно применять любые не раздражающие нелетучие масла, включая синтетические моно-или диглицериды. Дополнительно для получения инъецируемых препаратов также можно применять жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Количество активного ингредиента, которое можно смешивать с носителем с получением стандартной лекарственной формы, варьируется в зависимости от субъекта лечения и конкретного способа введения. Например, состав с длительным высвобождением, предназначенный для перорального введения людям, может содержать примерно от 1 до 1000 мг активного вещества, смешанного с подходящим и соответствующим количеством носителя, которое может изменяться примерно от 5 до 95% композиции мас./мас. Фармацевтическую композицию можно получать для обеспечения легко измеряемых количеств для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать примерно от 3 до 500 мкг активного ингредиента на миллилитр раствора так, чтобы обеспечить прохождение инфузии подходящего объема со скоростью, равной примерно 30 мл/ч.
Составы, подходящие для введения в глаза включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, особенно в водном растворителе активного ингредиента. Активный ингредиент предпочтительно содержится в указанных составах в концентрации от 0,5 до 20%, преимущественно от 0,5 до 10%, в частности примерно 1,5% мас./мас.
Составы, подходящие для топического введения в рот, включают пастилки, содержащие активный ингредиент в основе со вкусоароматической добавкой, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагакантовой камеди; пастилы, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и аравийская камедь; и растворы для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Составы для ректального введения могут существовать в виде суппозиториев с подходящей основой, содержащих, например, масло какао или салицилат.
Составы, подходящие для внутрилегочного или назального введения, имеют размер частиц, напри- 11 023644 мер, в диапазоне от 0,1 до 500 микрон (включая размеры частиц в диапазоне между 0,1 и 500 микрон с шагами в микронах, таких как 0,5, 1, 30, 35 микрон и т.д.), которые вводят при помощи быстрой ингаляции через носовой канал или при помощи ингаляции через рот для обеспечения доставки в альвеолярные мешочки. Подходящие составы включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Составы, подходящие для введения в виде аэрозоля или сухого порошка, можно получать в соответствии с традиционными способами и доставлять с другими терапевтическими агентами, такими как соединения, которые до настоящего времени применяют для лечения или профилактики состояний, связанных с активностью ВГС.
Составы, подходящие для вагинального введения, могут существовать в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих, в дополнение к активному ингредиенту, подходящие носители, известные в данной области техники.
Составы, подходящие для парентерального введения, включают водный или неводные стерильные инъецируемые растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые превращают раствор в изотонический с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители.
Составы находятся в одноразовых контейнерах или контейнерах, содержащих несколько доз, например, в запаянных ампулах и пробирках, и могут храниться в полученном в результате сублимационной сушки (лиофилизированном) состоянии, которое требует только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Приготовленные для немедленного применения инъецируемые растворы и суспензии получают из стерильных порошков, гранул и таблеток, описанных ранее. Предпочтительные стандартные дозированные составы представляют собой составы, содержащие дневную дозу или единичную дневную поддозу активного ингредиента, как представлено выше в настоящем описании, или подходящую часть указанной дозы.
Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, конкретно представленным выше, составы согласно настоящему изобретению могут содержать другие агенты, общепринятые в данной области техники, имеющие отношение к данному типу состава, например, составы, подходящие для перорального введения могут содержать вкусоароматические добавки.
В изобретении дополнительно предложены ветеринарные композиции, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент, определенный выше, вместе с ветеринарным носителем для указанного ингредиента.
Ветеринарные носители представляют собой вещества, подходящие для применения для введения композиции, и могут представлять собой твердые, жидкие или газообразные вещества, которые являются инертными или приемлемыми в области ветеринарии и являются совместимыми с активным ингредиентом. Указанные ветеринарные композиции можно вводить перорально, парентерально или при помощи любого другого требуемого способа.
Соединения согласно настоящему изобретению также применяют для обеспечения контролируемого высвобождения активного ингредиента для достижения меньшей частоты дозирования или для улучшения фармакокинетических или токсичных свойств активного ингредиента. Соответственно, в настоящем изобретении также предложены композиции, содержащие одно или более соединения согласно настоящему изобретению, полученные для обеспечения замедленного или контролируемого высвобождения.
Эффективная доза активного ингредиента зависит по меньшей мере от природы состояния, требующего лечения, токсичности, профилактического применения соединения (меньшие дозы), способа доставки и фармацевтического состава, и определяется лечащим врачом с применением традиционных исследований с увеличением дозы.
Способы введения
Одно или более соединения согласно настоящему изобретению (называемые в настоящем описании активными ингредиентами) вводят любыми способами, подходящими для состояния, требующего лечения. Подходящие способы включают пероральный, ректальный, назальный, топический (включая буккальный и подъязычный), вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный) и т.п. Следует иметь в виду, что предпочтительный способ может изменяться в зависимости, например, от состояния реципиента. Преимуществом соединений согласно настоящему изобретению является то, что указанные соединения являются перорально биодоступными и могут быть дозированы перорально.
Комбинированная терапия ВГС
В другом варианте реализации не ограничивающие примеры подходящих комбинаций включают комбинации соединения согласно настоящему описанию с одним или более интерферонами, рибавирином или аналогами указанных соединений, ингибиторами N83 протеазы ВГС, ингибиторами альфаглюкозидазы 1, гепатопротекторами, нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами Ν85Β полимеразы ВГС, ненуклеозидными ингибиторами Ν85Β полимеразы ВГС, ингибиторами Ν85Α ВГС, агонистами ТЬК-7, ингибиторами циклофилина, ингибиторами ΙΚΕδ ВГС, фармакокинетическими усилителя- 12 023644 ми и другими лекарственными средствами или терапевтическими агентами для лечения ВГС.
Более конкретно, одно или более соединения, представленные в настоящем описании, можно объединять с одним или более соединениями, выбранными из группы, состоящей из
1) интерферонов, например, пегилированного рИФН-альфа 2Ь (ПЕГ-Интрон), пегилированного рИФНальфа 2а (Пегасис), рИФН-альфа 2Ь (Интрон А), рИФН-альфа 2а (Роферон-А), интерферона альфа (ΜΘΚ-22, ОРС-18, Альфаферон, АНаиаШе, Мультиферон, субалин), интерферона альфакон-1 (Инферген), интерферона альфа-и1 (Вэллферон), интерферона альфа-иЗ (Альферон), интерферона-бета (Авонекс, ΌΕ-8234), интерферона-омега (омега ΌυΚΘδ, Βίοιι^ά 510), альбинтерферона альфа-2Ь (Альбуферон), ИФН альфа-2Ь ХЬ, ΒΕΧ-883 (Локтерон), ΌΑ-3021, гликозилированного интерферона альфа-2Ь (АУ1-005), ПЭГ-Инфергена, пегилированного интерферона лябмда-1 (Пегилированный 1Ь-29) и белерофона;
2) рибавирина и его аналогов, например, рибавирина (Ребетол, Копегус) тарибавирина (Вирамидина);
3) ингибиторов Ν33 протеазы ВГС, например, боцепревира (ЗСН-503034, ЗСН-7), телапревира (УХ950), ТМС435350, ΒΙ-1335, ΒΙ-1230, ΜΚ-7009, νΒΥ-376, УХ-500, Οδ-9256, Οδ-9451, ΒΜ3-605339, РНХ-1766, АЗ-101, УН-5258, ΥΗ5530, ΥΗ5531, ΑΒΤ-450, АСН-1625, ΙΤΜΝ-191, ΜΚ5172, ΜΚ6325 и ΜΚ2748;
4) ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, например, целгосивира (МХ-3253), Миглитола и υΤ-231В;
5) гепатопротекторов, например, етепсакаи (ΙΌΝ-6556), ΜΕ 3738, ОЗ-9450 (ΕΒ-84451), силибилина и ΜίΐοΡ;
6) нуклеозидных и нуклеотидных ингибиторов Ν35Β полимеразы ВГС, например, К1626, К7128 (К4048), ΙΌΧ184, ГОХ-102, ВСХ-4678, валопицитабина (ΝΜ-283), ΜΚ-0608, софосбувира (ОЗ-7977 (ранее Ρ3Ι-7977)) и ЖХ-189 (сейчас ΒΜ3986094);
7) ненуклеозидных ингибиторов Ν35Β полимеразы ВГС, например, РР-868554, УСН-759, УСН-916, ΣΤΚ-652, ΜΚ-3281, ОЗ-9190, νΒΥ-708, УСН-222, А848837, ΑΝΑ-598, ОЬ60667, ОЬ59728, А-63890, А-48773, А-48547, ВС-2329, УСН-796 (несбувир), ОЗ^25433, ΒΙΕΝ-1941, ХТЬ-2125, АВТ-072, АВТ-333, ОЗ-9669, Ρ3Ι-7792 и ОЗ-9190;
8) ингибиторов Ν35Α ВГС, например, ΑΖΏ-2836 (А-831), ΒΜ3-790052, АСН-3102, АСН-2928, ΜΚ8325, ΜΚ4882, ΜΚ8742, Ρ3Ι-461, ГОХ719 и А-689;
9) агонистов ТЬК-7, например, имихимода, 852А, ОЗ-9524, ΑΝΑ-773, ΑΝΑ-975, ΑΖΌ-8848 (Ό3Ρ-3025) и 3Μ-360320;
10) ингибиторов циклофилина, например, ΌΕΒΙΘ-025, ЗСΥ-635 ΝΙΜ811;
11) ингибиторов ΙΡΕ3 ВГС, например, МСЕ067;
12) фармакокинетических усилителей, например, ΒΑ3-100, 3ΡΙ-452, ΡΡ-4194477, ТМС-41629, ОЗ-9350, ОЗ-9585 и рокситромицина; и
13) других лекарственных средств для лечения ВГС, например, тимозина альфа-1 (Задаксин), нитазоксанида (АБиеа, ΝΤΖ), ΒΙ^-ΜΣ (виростат), ΡΥΝ-17 (аИгех), ΚΡΕ02003002, актилона (0Ρθ-10101), ОЗ-9525, ΚΚΝ-7000, цивацира, 6Ι-5005, ХТЬ-6865, ΒΙΤ225, РТХ-111, ГГХ2865, ΤΤ-033Ϊ, ΑΝΑ 971, ЫОУ-205, тарвацина, ЕНС-18, УОХ-410С, ΕΜΖ-702, Α\Ί 4065, ΒΜ3-650032, ΒΜ3-791325, Бавитуксимаба, МПХ-1106 (ΟΝΟ4538), Оглуфанида и УХ-497 (меримеподиб).
Более конкретно, одно или более соединения, представленные в настоящем описании, можно объединять с одним или более соединениями, выбранными из группы, состоящей из ненуклеозидных ингибиторов Ν35Β полимеразы ВГС (АВТ-072 и АВТ-333), ингибиторов Ν35Α ВГС (АСН-3102 и АСН-2928) и ингибиторов Ν33 протеазы ВГС (АВТ-450 и АСН-1625).
В другом варианте реализации настоящей заявки описаны фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению, или фармацевтически приемлемую соль, сольват и/или сложный эфир указанного соединения, в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим агентом, и фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.
Согласно настоящему изобретению терапевтический агент, применяемый в комбинации с соединением согласно настоящему изобретению, ингибиторы №5Ь полимеразы и другие лекарственные средства для лечения ВГС.
В другом варианте реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное в настоящем описании, и нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы Ν35Β полимеразы ВГС и возможно интерферон или рибавирин. В одном из вариантов реализации соединение представляет собой метил-{(2З)-1-[(2З,5З)-2-(9-{2-[(2З,4З)-1-{(2К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-2-фенилацетил}-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)-5метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат, имеющий формулу
- 13 023644 а ингибитор представляет собой софосбувир.
Комбинации соединений согласно настоящему изобретению и дополнительных активных терапевтических агентов можно выбирать для лечения пациентов, инфицированных ВГС, и других состояний, таких как инфекции ВИЧ. Соответственно, соединения согласно настоящему изобретению можно объединять с одним или более соединениями, подходящими для применения для лечения ВИЧ, например, с соединениями, ингибирующими протеазу ВИЧ, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторами интегразы ВИЧ, ингибиторами др41. ингибиторами СХСК4, ингибиторами §р120, ингибиторами ССК5, интерферонами, аналогами рибавирина, ингибиторами N83 протеазы, ингибиторами N856 полимеразы, ингибиторами альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторами, ненуклеозидными ингибиторами ВГС и другими лекарственными средствами для лечения ВГС.
Более конкретно, одно или более соединения согласно настоящему изобретению можно объединять с одним или более соединениями, выбранными из группы, состоящей из 1) ингибиторов протеазы ВИЧ, например, ампренавира, атазанавира, фосампренавира, индинавира, лопинавира, ритонавира, лопинавира+ритонавира, нелфавира, сахинавира, типранавира, бреканавина, дарунавира, ТМС-126, ТМС-114, мозенавира (ИМР-450), .ГЕ-2147 (А01776), ЛО1859, Ό035, Ь-756423, КО0334649, ΚΝΙ-272, ИРС-681, ИРС684 и С\У640385Х. Ό017, РРЬ-100, 2) ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, например, каправирина, эмивирина, делавиридина, эфавиренца, невирапина, (+) каланолида А, этравирина, 0^5634, ИРС-083, ИРС-961, ИРС-963, МГУ-150 и ТМС-120, ТМС-278 (рилпивирина), эфавиренца, ВГЬК 355 В8, УКХ 840773, υΚ-453,061, КИЕА806, 3) нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, например, зидовудина, эмтрицитабина, диданозина, ставудина, залцитабина, ламивудина, абакавира, амдоксовира, элвуцитабина, аловудина, М1У-210, рацивира (+-РТС), И-64РС, эмтрицитабина, фосфазида, фозивудина тидоксила, фосалвудина тидоксила, априцитибина (АУХ754), амдоксовира, КР-1461, абакавира + ламивудина, абакавира + ламивудина + зидовудина, зидовудина + ламивудина, 4) нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, например, тенофовира, тенофовира дизопроксилфумарата + эмтрицитабина, тенофовира дизопроксил фумарата + эмтрицитабина + эфавиренца и адефовира, 5) ингибиторов интегразы ВИЧ, например, куркумина, производных куркумина, цикориевой кислоты, производных цикориевой кислоты, 3,5-дикофеилхиновой кислоты, производных 3,5-дикофеилхиновой кислоты, ауринтрикарбоновой кислоты, ауринтрикарбоновой кислоты, производных ауринтрикарбоновой кислоты, сложного фенэтилового эфира кофейной кислоты, производных сложного фенэтилового эфира кофейной кислоты, тирфостина, производных тирфостина, кверцетина, производных кверцетина, 8-1360, зинтевира (АК-177), Ь-870812 и Ь-870810, МК-0518 (ралтегравир), ВМ8-707035, МК-2048, ВА011, ВМ8-538158, 08К364735С, 6) ингибиторов §р41, например, энфувиртида, сифувиртида, РВ006М, ТКГ-1144, 8РС3, ИЕ86, Ьосик §р41, СоуХ и КЕР 9, 7) ингибиторов СХСК4, например, АМИ-070, 8) ингибиторов входа, например, 8Р01А, ТИХ-355, 9) ингибиторов др120, например, ВМ8-488043 и В1оскА1бе/СК, 10) ингибиторов 06РИ и ΝΑΌΗ-оксидазы, например, иммунитина, 11) ингибиторов ССК5, например, аплавирока, викривирока, ШСВ9471, РКО-140, ШСВ15050, РР-232798, ССК5тАЬ004 и маравирока, 12) интерферонов, например, пегилированного рИФН-альфа 2Ь, пегилированного рИФНальфа 2а, рИФН-альфа 2Ь, ИФН альфа-2Ь ХЬ, рИФН-альфа 2а, консенсус ИФН альфа, инфергена, ребифа, локтерона, АУГ-005, ПЭГ-инфергена, пегилированного ИФН-бета, перорального интерферона альфа, ферона, реаферона, интермакса альфа, р-ИФН-бета, инфергена + актиммуна, ИФН-омега с ΌυΚΟ8 и альбуферона, 13) аналогов рибавирина, например, ребетола, копегуса, левовирина, УХ-497 и вирамидина (тарибавирин), 14) ингибиторов Ν85α, например, А-831, А-689 и ВМ8-790052, 15) ингибиторов N856 полимеразы, например, NΜ-283, валопицитабина, К1626, Р81-6130 (К1656), Р81-7851, Р81-7977, НСУ796, В1ЬВ 1941, МК-0608, NΜ-107, К7128, УСН-759, РР-868554, 08К625433 и ХТЬ-2125, 16) ингибиторов N83 протеазы, например, 8СН-503034 (8СН-7), УХ-950 (Телапревира), ГГМ№191 и ВГЬ№-2065, 17) ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, например, МХ-3253 (целгосивир) и иТ-231В, 18) гепатопротекторов, например, ГО^6556, МЕ 3738, МПоО и ЬВ-84451, 19) ненуклеозидных ингибиторов ВГС, например, производных бензимидазола, производных бензо-1,2,4-тиадиазина и производных фенилаланина, 20) других лекарственных средств для лечения гепатита С, например, задаксина, нитазоксанида (абиеа), В1УУ401 (виростат), ИЕВЮ-025, У0Х-410С, ЕМ2-702, АУГ 4065, бавитуксимаба, оглуфанида, РУ№17, КРЕ02003002, актилона (СР0-10101), КК№7000, цивацира, 01-5005, А^-975 (изаторибин), ХТЬ-6865, ΑNΑ 971, NΟУ-205, тарвацина, ЕНС-18 и №М811, 21) фармакокинетических усилителей, например, ВА8-100 и 8РГ452, 22) ингибиторов РНКазы Н, например, ОЭУ93 и ОИ^112, 23) других анти-ВИЧ агентов, например, У0У-1, РА-457 (бевиримат), амплигена, НК0214, цитолина, полимуна, У0Х-410, ΚΌ247, АМ2 0026, СУТ 99007, А-221 НГУ, ВАУ 50-4798, МИХ010 (иплимумаб), РВ8119, АИ0889 и РА1050040.
Предполагается, что второй терапевтический агент вводят способом, известным в данной области техники, и дозу определяет специалист в данной области техники. Например, второй агент можно вводить в дозе от примерно 0,01 мг до примерно 2 г в день.
- 14 023644
Метаболиты соединений
Также в рамки настоящего изобретения включены продукты метаболизма ίη νίνο соединений, представленных в настоящем описании. Указанные продукты можно получать, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и т.п. введенного соединения, главным образом вследствие ферментных процессов. Соответственно, изобретение включает соединения, полученные в результате процесса, включающего приведение в контакт соединения согласно настоящему изобретению и млекопитающего в течение периода времени, достаточного для получения метаболического продукта указанного соединения. Указанные продукты, как правило, определяют путем получения радиомеченого (например, С14 или Н3) соединения согласно настоящему изобретению, введения указанного соединения парентерально в детектируемой дозе (например, больше чем примерно 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна или человек, выдерживания в течение времени, достаточного для прохождения метаболизма (как правило, примерно от 30 с до 30 ч) и выделения продуктов конверсии указанных соединений из мочи, крови или других биологических образцов. Указанные продукты легко выделять, так как они являются мечеными (другие выделяют путем применения антител, способных связывать эпитопы, сохраняющиеся в метаболите). Структуры метаболита определяют традиционным способом, например, при помощи анализа МС или ЯМР. В целом, анализ метаболитов проводят аналогично традиционным исследованиям метаболизма лекарственных средств, хорошо известным специалистам в данной области техники. Продукты конверсии, если они не присутствуют ίη νίνο в другом виде, являются подходящими для применения для диагностических исследований терапевтического дозирования соединений согласно настоящему описанию, даже если они не обладают активностью, ингибирующей полимеразу ВГС, сами по себе.
Известны способы определения стабильности соединений в суррогатных желудочно-кишечных секрециях.
Примеры способов получения соединений
Настоящее изобретение также относится к способам получения композиций согласно настоящему описанию. Композиции получают при помощи любых подходящих способов органического синтеза. Многие такие способы хорошо известны в данной области техники. Однако многие из известных способов проработаны в Сотренбипп о£ Огдатс δνηΐΐκΐία Мебюбк (ίοΐιη \УПеу & δοηκ, №\ν Уогк), νοί. 1, Ιαη Т. Натю!'! ип6 δкиуеη Натют 1971; νοί. 2, 1ип Т. Натю!! ип6 δкиуеη Нагп<ж 1974; νοί. 3, ΡοιιΕ δ. Недебик ип6 Ьегоу \Уабе, 1977; νοί. 4, Ьегоу О. \Уабе. 1г., 1980; νοί. 5, Ьегоу О. \Уабе. 1г., 1984; и νοί. 6, М1скае1 В. διπίίΐι; а также в Магск ί., Αбνаηсеб Огдатс СкетЫгу, ТНгб ЕбНют (ίοΐιη \УПеу & δοηκ, №\ν Υογ1<, 1985), СотргекегМуе Огдатс δ.νηΙΙκίΡ. δе1есΐ^ν^ίу, δΐ^аΐеду & ЕЛ/темсу ίη Мοбе^η Огдатс Скет181гу. В 9 ^1ите8, Валу М. ТгоИ, Еб^ΐο^-^η-Ск^е£ (Ре^датοη Рге88, №\ν Υογ1<, 1993 тираж). Другие способы, подходящие для получения соединений согласно настоящему описанию, приведены в международной патентной заявке \УО 2006/020276.
Ряд примеров способов получения композиций согласно настоящему описанию приведен в схемах и примерах ниже. Указанные способы приведены для иллюстрации природы подобных способов получения и не ограничивают объем применяемых способов.
В целом, условия реакции, такие как температура, время реакции, растворители, процедуры обработки и т.п., являются условиями, традиционно применяемыми в данной области техники для проведения конкретной реакции. Приведенные справочные материалы совместно с перечисленными материалами содержат подробные описания указанных условий. Обычно температура находится в диапазоне от -100 до 200°С, растворители являются апротонными или протонными, а время реакции составляет от 10 с до 10 дней. Обработка обычно состоит из гашения непрореагировавших реагентов с последующим разделением между водным/органическим слоями (экстракция) и отделением слоя, содержащего продукт.
Реакции окисления и восстановления обычно проводят при температурах, близких к комнатной температуре (около 20°С), хотя для реакций восстановления гидридов металлов температуру часто понижают до значений от 0 до -100°С, для реакций восстановления растворители обычно являются апротонными, а для реакций окисления могут являться как протонными, так и апротонными. Время реакции регулируют для достижения целевых значений конверсии.
Реакции конденсации обычно проводят при температурах, близких к комнатной температуре, хотя для неравновесных, кинетически контролируемых реакций конденсации также распространены пониженные температуры (от 0 до -100°С). Растворители могут являться протонными (обычно для равновесных реакций) или апротонными (обычно для кинетически контролируемых реакций).
Стандартные способы синтеза, такие как азеотропное удаление побочных продуктов реакции и применение безводных условий реакции (например, среды, состоящие из инертного газа), широко распространены в данной области техники и применяются, если являются приемлемыми.
Термины обработанный, обработка, обрабатывать и т.п., в контексте химических способов синтеза, обозначают контактирование, смешение, реагирование, введение в реакцию, приведение в контакт и другие термины, широко распространенные в данной области техники, указывающие на то, что одно или более химические соединения обрабатывали указанным способом для превращение в одно или более другие химические соединения. Это означает, что обработка соединения один соединением два
- 15 023644 является синонимом выражениям приведение соединения один в реакцию с соединением два, привести соединение один в контакт с соединением два, реагирование соединения один с соединением два и другим выражениям, широко распространенным в области органического синтеза, для уместного обозначения того, что соединение один было обработано, прореагировало, было введено в реакцию и т.п. с соединением два. Например, обработка означает уместный и обычный способ, в котором органические химические вещества вводят в реакцию. Если не указано иное, подразумевают нормальные концентрации (от 0,01 до 10 М, обычно от 0,1 до 1 М), температуры (от -100 до 250°С, обычно от -78 до 150°С, более типично от -78 до 100°С, еще более типично от 0 до 100°С), реакционные сосуды (обычно стеклянные, пластиковые, металлические), растворители, давления и атмосферы (обычно воздушная для реакций, не чувствительных к кислороду и воде, и азотная или аргонная, для реакций, чувствительных к кислороду и воде) и т.д. Сведения о схожих реакциях, известных в области органического синтеза, применяют при выборе условий и устройств для обработки в данном способе. В частности, специалист в области органического синтеза выбирает условия и устройства, предполагая успешное проведение химических реакций, описанных способов на основе сведений в данной области техники.
Изменения в каждой из типовых схем и в примерах (далее, типовые схемы) приводят к получению различных аналогов конкретных типовых соединений. Вышеприведенные цитаты описания подходящих способов органического синтеза подходят для проведения указанных изменений.
В каждой из типовых схем может являться предпочтительным отделение продуктов реакции друг от друга и/или от исходных материалов. Целевые продукты каждой стадии или ряда стадий разделяют и/или очищают (далее, выделяют) до требуемой степени гомогенности при помощи способов, широко распространенных в данной области техники. Обычно указанное разделение включает многофазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое количество способов, включая, например, обращено-фазовую и нормально-фазовую; эксклюзионную; ионообменную; жидкостную хроматографию высокого, среднего и низкого давления; мелкомасштабную аналитическую; хроматографию с псевдодвижущимся слоем (ПДС) и препаративную тонко- и толстослойную хроматографию, а также мелкомасштабную тонкослойную и флэш-хроматографию.
Другой класс способов разделения включает обработку смеси реагентом, выбранным для связывания или другого способа разделения целевого продукта, непрореагировавшего исходного вещества, побочного продукта реакции и т.п. Указанные реагенты включают адсорбенты или абсорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ионообменные среды и т.п. Альтернативно, реагенты могут являться кислотами в случае основного материала или основаниями в случае кислотного материала, связывающими реагентами, такими как антитела, связывающие белки, селективными хелатирующими агентами, такими как краун-эфиры, реагенты для жидкостной/жидкостной ионной экстракции (Ь1Х) и т.п.
Выбор соответствующих способов разделения зависит от природы применяемых соединений. Например, температуры кипения и молекулярного веса в дистилляции и сублимации, наличия или отсутствия полярных функциональных групп в хроматографии, стабильности соединений в кислотной и щелочной среде в многофазной экстракции и т.п. Специалист в данной области техники применяет способы, наиболее подходящие для проведения требуемого разделения.
Индивидуальный стереоизомер, например, энантиомер, по существу, не содержащий своего стереоизомера, можно получать путем разделения рацемической смеси с использованием способа, такого как образование диастереомеров при помощи оптически активного разделяющего агента (5!егеосЬет18!гу о£ СагЬои СотроииЙ8, (1962) Ьу Е. Ь. ЕНе1, МсОгате НШ; ЬосЬти11ег, С. Н., (1975) 1. СЬгота!одг., 113, 3) 283302). Рацемические смеси хиральных соединений согласно настоящему описанию можно разделять и выделять при помощи любого подходящего способа, в том числе:(1) образование ионных диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение при помощи фракционной кристаллизации или других способов, (2) образование дистереомерных соединений с хиральными дериватизирующими агентами, разделение диастереомеров и превращение в чистые стереоизомеры, и (3) разделение, по существу, чистых стереоизомеров или стереоизомеров с преимущественным содержанием одного оптического изомера непосредственно в хиральных условиях.
Согласно способу (1) диастереомерные соли можно получать при помощи взаимодействия энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, α-метил-в-фенилэтиламин (амфетамин) и т.п., с асимметричными соединениями, содержащими кислотные функциональные группы, такими как карбоновые кислоты и сульфоновые кислоты. Диастереомерные соли можно разделять при помощи фракционной кристаллизации или ионной хроматографии. При разделении оптических изомеров аминосоединений добавление хиральных карбоксильных или сульфоновых кислот, таких как камфорсульфоновая кислота, винная кислота, миндальная кислота или молочная кислота, может приводить к образованию диастереомерных солей.
Альтернативно, согласно способу (2) субстрат, который требуется разделить, взаимодействует с одним энантиомером хирального соединения с образованием диастереомерной пары (ЕИе1, Е. апб УПеп, 8. (1994) 5!егеосЬет181гу о£ Огдашс СотроипЬк, 1о1т УПеу & 8опз, 1пс., р. 322). Диастереомерные соединения можно получать при помощи взаимодействия асимметричных соединений с энантиомерно чистыми
- 16 023644 хиральными дериватизирующими реагентами, такими как производные ментола, с последующим разделением диастереомеров и гидролизом с получением чистых субстратов с преимущественным содержанием одного оптического изомера. Способ определения оптической чистоты включает получение хиральных сложных эфиров, таких как сложный ментоловый эфир, например, (-) сложный ментоловый эфир хлормуравьиной кислоты, в присутствии основания, или рацемической смеси эфира Мошера, α-метоксиа-(трифторметил)фенилацетата ОасоЬ III. (1982) 1. Огд. СЬет. 47:4165), и анализ спектра ЯМР на наличие двух атропизомерных диастереомеров. Стабильные диастереомеры атропизомерных соединений можно разделять и выделять при помощи нормально- и обращенно-фазовой хроматографии в соответствии со способами разделения атропизомерных нафтилизохинолинов (Ноуе, Т., АО 96/15111). Согласно способу (3), рацемическую смесь двух энантиомеров можно разделять при помощи хроматографии с применением хиральной неподвижной фазы (СЬйа1 Ысций СЬгота!одгарЬу (1989) А. 1. ЬоидЬ, Ей. СЬартап апй На11, №\ν Уотк; Окато!о, (1990) 1. о£ СЬгота!одг. 513:375-378). Энантиомеры с преимущественным содержанием одного оптического изомера или очищенные энантиомеры можно различать при помощи способов, применяемых для других хиральных молекул с асимметричными атомами углерода, таких как оптическое вращение и круговой дихроизм.
Схемы и примеры
Общие аспекты указанных типовых способов описаны ниже и в Примерах. Каждый из продуктов, полученных при помощи нижеприведенных способов, возможно разделяли, выделяли и/или очищали перед дальнейшим применением.
В нижеприведенных примерах представлен ряд типовых способов получения соединений согласно настоящему описанию. Указанные способы приведены для иллюстрации природы подобных способов получения и не ограничивают объем применяемых способов. Некоторые соединения согласно настоящему описанию можно применять в качестве промежуточных соединений для получения других соединений согласно настоящему описанию. В типовых способах, приведенных в настоящем описании, фрагмент Е-У-также можно быть записан, как К9-. ЗГ представляет собой защитную группу, широко применяемую для данной функциональной группы, к которой она присоединена. Введение и удаление защитной группы можно осуществлять с применением стандартных способов, таких как способы, приведенные в Аи!к, Р. С. М., Сгеепе, Т. Рго!ес!Ке Сгоирк ш Отдашс 8уп!Ьек1К, 4!Ь ей.; 1оНп Айеу & 8опк, Шс.: НоЬокеп, №\ν 1егкеу, 2007.
Схема 1. Типовой синтез Е-У-С(=О)-Р-А-Р-С(=О)-У-Е
На схеме 1 приведен общий синтез молекулы Е-У-С(=О)-Р-А-Р-С(=О)-У-Е согласно настоящему описанию, где, в иллюстративных целях, Е представляет собой метоксикарбониламино. Обработка 1а или 1с одним или двумя эквивалентами метилового эфира хлормуравьиной кислоты, соответственно, в щелочных условиях (например, гидроксид натрия) приводит к образованию молекулы 1Ь или 1й.
Схема 2. Типовой синтез Е-У-С(=О)-Р-А-Р-С(=О)-У-Е
На схеме 2 приведен общий синтез молекулы Е-У-С(=О)-Р-А-Р-С(=О)-У-Е согласно настоящему описанию, где, в иллюстративных целях, Р представляет собой пирролидин. Связывание амина 2а с кислотой 2Ь с применением пептидного связующего реагента (например, НАТИ) приводит к образованию 2с. Альтернативно, связывание амина 2й с двумя эквивалентами 2Ь проводят в условиях, подобных условиям для получения 2е.
- 17 023644
Схема 6. Типовой синтез К1-У-С(=О)-Р-К2
На схеме 6 приведен общий синтез промежуточного соединения К1-У-С(=О)-Р-К2, где, в иллюстративных целях, Р представляет собой пирролидин, К1 представляет собой родственную группу, которая обозначена, как-Е или аминозащитная группа, а К2 представляет собой родственную группу, которая обозначена как-\V-Ρ-С.’(=О)-V-Е.-\V-Ρ-С.’(=О)-V-NΗ-ΡС.-\V-Ρ-NΗ-ΡС или-^-ΝΗ-ΡΟ. Связывание амина 6а (или 66, 61, 6к) с кислотой 6Ь или 6е с применением пептидного связующего реагента (например, НАТИ) приводит к получению 6с (или 6£, 6д, 6ί, 6], 61, 6т) соответственно.
Схема 7. Типовой синтез Е-У-С(=О)-К?
На схеме 7 приведен общий синтез промежуточного соединения Е-У-С(=О)-К?, где, в иллюстратив- 18 023644 ных целях, Е представляет собой метоксикарбониламино и К1 представляет собой родственную группу, которая обозначена как-Р-^-Р-С(=Ο)-V-NΗ-РΟ,-Р-Ψ-Р-РΟ,-Р-Ψ-РΟ,-Р-РΟ или-О-РО. Обработка 7а (или 7с, 7е, 7д, 7ί) метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в щелочных условиях (например, гидроксид натрия) приводит к образованию молекулы 7Ь (или 7й. 7£, 7Ь, 7_]).
Схема 9. Типовой синтез К1-Р-К2
На схеме 9 приведен общий синтез промежуточного соединения К1-Р-К2, где, в иллюстративных целях, К1 представляет собой-С(=О)-У-Е или защитную группу, а К2 представляет собой замещенный бензимидазол. Получение бензимидазола путем связывания кислоты 9Ь или 9е с ариламином 9а с применением пептидного связующего реагента, такого как НАТИ, приводит к получению 9с или 9й. Циклизация амида в присутствии кислоты (такой как уксусная кислота) приводит к получению молекул, содержащих бензимидазол, 9й или 9д.
Получение множества бензимидазолов осуществляют аналогичным способом, начиная с бисдиамина с получением соответствующего бис-бензимидазола.
Схема 20. Типовой синтез К1-Р-^-Р-К2
На схеме 20 приведен общий синтез промежуточного соединения согласно настоящему описанию К1-Р-^-Р-К2, где, в иллюстративных целях, К1 и К2 независимо представляют собой защитные группы, а представляет собой фрагмент из двух ароматических колец, образованный путем циклизации, опосре- 19 023644 дованной переходным металлом. Алкилирование фенола 20Ь алкилбромидом, таким как 20а, приводит к образованию эфира 20с. Циклизация ароматических колец в присутствии палладиевого катализатора приводит к образованию соединения 20й. Обработка 20й при помощи СиВг2 приводит к образованию агалогенкетона 20е, из которого в результате добавления кислоты в щелочных условиях (например, Εΐ3Ν) образуется 20Г. Взаимодействие 20Г с амином или солью амина (например, ацетатом аммония) приводит к образованию молекулы, содержащей имидазол, 20д. Окисление 20д, 20Ϊ или 201 можно осуществлять путем нагревания в присутствии МпО2 с образованием 201, 20.) или 20т соответственно. Превращение 20д или 201 в присутствии палладиевого катализатора, такого как Рй2йЬа3 и Х-Р1ю5, и источника бора, такого как бис-(пинаколато)диборон, приводит к получению боронового сложного эфира 20Ϊ или 20.). Бороновый сложный эфир связывается с соответствующим связывающим партнером (например, 20к) в присутствии палладиевого катализатора, такого как Рй(РРЬ3)4 или РйС12(йррГ), с образованием 201 или 20т. Для каждой реакции кросс-сочетания, опосредованной переходным металлом, роли нуклеофила и электрофила можно менять местами с получением аналогичного продукта связывания. Другие реакции кросс-сочетания, опосредованные переходным металлом, приводящие к образованию ^, но с применением альтернативных связывающих партнеров и реагентов, включают, но не ограничиваются ими, сочетания Негиши, Кумада, Стилле и Ульмана. Для получения альтернативных групп, состоящих из двух ароматических колец и содержащих ^, можно применять данную типовую схему путем соответствующего подбора исходных реагентов.
Схема 21. Типовой синтез К'-Р-^-Р-К2
На схеме 21 приведен общий синтез промежуточного соединения согласно настоящему описанию К1-Р-^-Р-К2, где, в иллюстративных целях, К1 и К2 независимо представляют собой защитные группы, а представляет собой фрагмент из двух ароматических колец, образованный путем циклизации, опосредованной переходным металлом. Обработка 20й активированным винильным реагентом (например, винилтрифторборат калия) в присутствии палладиевого катализатора (например, ацетата палладия и 8РЬок) приводит к получению винильного соединения 21а. Превращение в соответствующий α-галогенкетон можно осуществлять путем бромирования Ν-бромсукцинимидом с последующим окислением МпО2. Замещение α-галогенкетона осуществляют путем добавления кислоты в щелочных условиях (например, Εί3Ν). Бромирование 21й осуществляют путем обработки трибромидом пиридиния с последующим добавлением второй кислоты в щелочных условиях с получением сложного диэфира 21е. Взаимодействие 21е с амином или солью амина (например, ацетатом аммония) приводит к образованию молекулы, содержащей имидазол, 21Г. Окисление 21Г можно осуществлять в присутствии МпО2 с образованием
21§.
- 20 023644
Схема 22. Типовой синтез Е-У-С(=О)-Р-^-Р-К
На схеме 22 приведен общий синтез промежуточного соединения согласно настоящему описанию Е-У-С(=О)-Р-^-Р-К, где, в иллюстративных целях, К представляет собой защитную группу, а представляет собой фрагмент из двух ароматических колец. Замещение α-галогенкетона 21Ь осуществляют путем добавления кислоты в щелочных условиях (например, ЕР3Щ. Бромирование 22Ь осуществляют путем обработки трибромидом пиридиния с последующим добавлением второй кислоты в щелочных условиях с получением сложного диэфира 22с. Взаимодействие 22с с амином или солью амина (например, ацетатом аммония) приводит к образованию молекулы, содержащей имидазол, 226. Окисление 226 можно осуществлять в присутствии МпО2 с образованием 22е.
Схема 23. Типовой синтез К-Р-^-Р-С(=О)-У-Е
На схеме 23 приведен общий синтез промежуточного соединения согласно настоящему описанию Е-У-С(=О)-Р-^-Р-К, где, в иллюстративных целях, К представляет собой защитную группу, а представляет собой фрагмент из двух ароматических колец. Замещение α-галогенкетона 216 осуществляют путем добавления кислоты в щелочных условиях (например, ЕР3Щ. Взаимодействие 23а с амином или солью амина (например, ацетатом аммония) приводит к образованию молекулы, содержащей имидазол, 23Ь. Окисление 23Ь можно осуществлять в присутствии МпО2 с образованием 23с.
Схема 25. Типовой синтез Е-У-С(=О)-Р-^-Р-С(=О)-У-Е
- 21 023644
На схеме 25 приведен общий синтез молекулы согласно настоящему описанию Е-У-С(=О)-Р-ГС-РС(=О)-У-Е, где, в иллюстративных целях, Е представляет собой этилкарбониламино. Обработка 25а или 25с одним или двумя эквивалентами пропионилхлорида, соответственно, в щелочных условиях (например, гидроксид натрия) приводит к образованию молекул 25Ь или 25й.
Схема 26. Типовые синтезы Е-У-С(=О)-Р-Р и Р1-Р-Р
На схеме 26 приведен общий синтез молекул согласно настоящему описанию Е-У-С(=О)-Р-Р и Р1Р-Р, где, в иллюстративных целях, Р представляет собой галогенимидазол. Обработка альдегида 26а глиоксалью в присутствии гидроксида аммония приводит к получению имидазола 26Ь. Обработка Νбромсукцинамидом или иодом приводит к получению соответствующего галогенимидазола 26с и 26й. соответственно. Отделение от соответствующего бис-галогенированного соединения можно осуществлять при помощи препаративной ВЭЖХ. Превращение бис-галогенимидазола в моногалогенимидазол также можно осуществлять путем нагревания в присутствии сульфита натрия. Дальнейшую функционализацию группы Р можно осуществлять путем удаления защитной группы и связывания с соответствующей кислотой (Е-У-С(=О)-ОН).
Схема 27. Типовой синтез Р1-Р-ГС-Р-Р2
На схеме 27 приведен альтернативный общий синтез промежуточного соединения согласно настоящему изобретению Р1-Р-ГС-Р-Р2, где, в иллюстративных целях, Р1 и Р2 независимо представляют собой защитные группы, а ГС представляет собой фрагмент из двух ароматических колец, образованный путем циклизации, опосредованной переходным металлом. Бромирование 21Ь осуществляют путем обработки бромирующим агентом (т.е. трибромидом пиридиния) с получением дибромида 27а. Затем осуществляют замещение первичного бромида путем добавления кислоты в щелочных условиях (например, К2СО3) с получением 21й. Превращение в 21Г или 21д можно осуществлять способами, представленными на схеме 21.
- 22 023644
Схема 28. Типовой синтез Е-У-С(=О)-Р-^-Р-К
На схеме 28 приведен альтернативный общий синтез промежуточного соединения согласно настоящему изобретению Е-У-С(=О)-Р-^-Р-К, где, в иллюстративных целях, К представляет собой защитную группу, а представляет собой фрагмент из двух ароматических колец. Бромирование 21Ь осуществляют путем обработки бромирующим агентом (т.е. трибромидом пиридиния) с получением дибромида 27 а. Затем осуществляют замещение первичного бромида путем добавления кислоты в щелочных условиях (например, К2СО3) с получением 22й. Превращение в 22й или 22е можно осуществлять способами, представленными на схеме 22.
Конкретные варианты реализации
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
Описание проиллюстрировано нижеприведенными неограничивающими примерами. В настоящем описании, в том числе в примерах, применяют следующие аббревиатуры.
(вод) Водный
(г) Газ
(тв) Твердое вещество
°с Градусы Цельсия
Ас Ацетат
Α0Ν Ацетонитрил
прибл Приблизительно
ΒΪ5- ρίηΒ/(Βρίη)2/(ρίηΒ)2 Бис(пинаколато)диборон
ВОС/Вос «?рем-Бутоксикарбонил
вычисл Вычислено
СОо Концентрация 50% цитотоксичности
соми 1 -[(1 -(Циано-2-этокси-2- оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолино)]урония гексафторфосфат
а Дуплет
дЬа дибензальацетон
ДХМ Дихлорметан
аа Дуплет дуплетов
ааа Дуплет дуплетов дуплетов
ДИПЭА/ДИЭА Ν,Ν-Диизопропилэтиламин
ДМА Ν,Ν-Диметилацетамид
ДМАП 4-Диметиламинопиридин
ДМЭ Диметоксиэтан
ДМЕМ Минимальная питательная среда Игла
ДМФ Диметилформамид
ДМСО/дмсо Диметилсульфоксид
άρρΓ 1,1 '-бис(дифенилфосфанил )ферроцен
а» Дуплет триплетов
ЕС 5о Полумаксимальная эффективная концентрация
эси Ионизация электроспреем
Εί Этил
внеш Внешний
ФБС Фетальная бычья сыворотка
г Грамм
НАти 2-( 1Н-7-Азабензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфата метанаминий
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография
ч Час
Гц Герц
I Постоянная взаимодействия
ЖХМС Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией
м Молярный
т Мультиплет
т/ζ Отношение массы к заряду
М+ Максимум масс-спектра
Ме Метил
мг Миллиграм
- 23 023644
МГц Мегагерц
мин Минута
мл Миллилитр
тто1 Миллимоль
Мое Метоксикарбонил
М8 Масс-спектрометрия
МТБЭ Метил-»д?£ш-бутиловый эфир
н Нормальность
НАДФ Никотинамидадениндинуклеотидфосфат
БСИ Ν-Бромсукцинимид
НММ Ν-Метилморфолин
ЯМР Ядерно-магнитный резонанс
ночь В течение ночи
Рарр Эффективная проницаемость
ФБС Фосфатная буферная система
Ρύ/С Палладиевый катализатор на углеродном носителе
РЬ Фенил
РЬе/РЬ01у Фенилглицин
Ρίν Пивалат
Рго Пролин
РУГ Пиридин
А Квартет
А<* Квартет дуплетов
колич Количественный
ЦШП1 Квинтет
кт/КТ Комнатная температура
δ Синглет
8РЬо$ 2-Дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил
ΐ Триплет
/-Ви треда-Бутил
ТЕМПО (2,2,6,6-Тетраметил-пиперидин-1-ил)оксил
Τΐ Трифторметансульфонат
ТФК Трифторуксусная кислота
ТГФ Тетрагидрофуран
ТЬг Треонин
тех Тонкослойная хроматография
тол Толуол
УФ Ультрафиолет
Уа1 Валин
масс./об. Отношение массы к объему
масс./масс. Отношение массы к массе
Х-РЬоз/ХРОЗ/ХрЬоз 2-Дициклогексилфосфино-2',4',6’-триизопропилбифенил
δ Химический сдвиг
МКГ Микрограмм
мкл Микролитр
Примеры
Сравнительный пример Ь-О
- 24 023644
7-(2-Бром-5-хлорбензилокси)-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он
К раствору 7-гидрокси-1-тетралона (13,9 г, 85,7 ммоль) и 1-бром-2-(бромметил)-4-хлорбензола (25,6 г, 90,0 ммоль) в диметилформамиде (850 мл) при перемешивании добавляли карбонат калия (24 г, 172 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 18 ч, а затем разбавляли этилацетатом (1 л). Органический слой три раза промывали водой и один раз солевым раствором. Затем органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К полученному маслу добавляли метанол (500 мл) и суспензию перемешивали в течение 30 мин. 7-(2-бром-5-хлорбензилокси)3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он (27,8 г, 89% выход) выделяли путем фильтрования.
3-Хлор-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-он
В 1-л колбу, содержащую пивалат палладия(11) (1,18 г, 3,8 ммоль), три(4-фторфенил)фосфин (1,20 г, 3,8 ммоль), пивалевую кислоту (2,33 г, 22,8 ммоль) и карбонат калия (31,8 г, 228 ммоль) добавляли раствор 7-(2-бром-5-хлорбензилокси)-3,4-дигидронафтали-1(2Н)-она (27,8 г, 76,2 ммоль) в диметилацетамиде (380 мл). Колбу вакуумировали и заполняли аргоном 5 раз, а затем перемешивали в атмосфере аргона при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли МТБЭ и водой. Полученную двухфазную смесь перемешивали в течение 3 ч и фильтровали через целит, промывая МТБЭ. Органический слой фильтрата отделяли, а затем дважды промывали водой и один раз солевым раствором. Затем органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (гексан/ДХМ) с получением 3-хлор10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-она (14,4 г, 67% выход) в виде беловатого твердого вещества.
9-Бром-3-хлор-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-он
К смеси 3-хлор-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-она (14,8 г, 52 ммоль) в хлороформе (50 мл) и этилацетата (50 мл) добавляли бромид меди(11) (24,3 г, 104 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли дихлорметаном, дважды промывали 5: 1 раствором насыщенного водного хлорида аммония и водного гидроксида аммония (~ 38%) и один раз промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, филь- 25 023644 тровали и концентрировали с получением 9-бром-3-хлор-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)она (18,5 г, > 95% выход) с чистотой > 95%.
Примечание: Реакция не всегда проходит с образованием настолько чистого продукта. Иногда происходит избыточное бромирование или сохраняется значительное количество исходного вещества. Указанные примеси можно удалить при помощи колоночной флэш-хроматографии.
трет-Бутил-2-(9-хлор-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору (1К)-2-(трет-бутоксикарбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (10,17 г, 47,25 ммоль) и 9-бром-3-хлор-10,11-дигидро-6Н-нафто[2,3-с]хромен-8(9Н)-она (5,7 мг, 15,7 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли диизопропилэтиламин (11,11 мл, 64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч, а затем разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (М§§04) и концентрировали. Полученный неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с получением (2§)-1-трет-бутил-2-(3-хлор-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-нафто[с,д]хромен-9-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (4,52 г, 58%). К раствору (2§)-1-трет-бутил-2-(3хлор-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-6Н-нафто[2,3-с]хромен-9-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (3,27 мг, 6,56 ммоль) в смеси толуола (11 мл) и 2-метоксиэтанола (0,7 мл) добавляли ацетат аммония (5,06 г, 65,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (Ыа2804) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с получением трет-бутил-2-(9-хлор-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)пирролидин-1карбоксилата (1,95 г, 61%). ЖХМС-ЭСИ+:вычислено для С27Н28С1Ы3034 2: 477,98; наблюдали [М+1]+: 478,47.
трет-Бутил-2-(9-хлор-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)пирролидин-1карбоксилат
К раствору трет-бутил-2-(9-хлор-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2ил)пирролидин-1-карбоксилата (1,9 г, 3,96 ммоль) в дихлорметане (35 мл) добавляли оксид марганца(1У) (17 г, 198 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (Ыа2804) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с получением третбутил-2-(9-хлор-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (1,52 г, 81%). ЖХМС-ЭСИ+:вычислено для С27Н26С1Ы303 42:475,9; наблюдали [М+1]+:476,45.
трет-Бутил-2-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто [1,2-ά] имидазол-2 -ил] пирролидин-1 -карбоксилат
Дегазированную смесь трет-бутил-2-(9-хлор-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (1,52 г, 3,17 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (1,21 г, 4,75 ммоль), ацетата калия (934 мг, 9,52 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)палладия (116 мг, 0,13 ммоль) и 2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (121 мг, 0,08 ммоль) в 1,4-диоксане (16 мл) нагревали до 90°С в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (Ыа2804) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с получением трет-бутил-2-[9-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата (1,7 г, 94%).
трет-Бутил-2-[9-(2-{1-[Ы-(метоксикарбонил)валил]пирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено [4',3':6,7] нафто [1,2-ά] имидазол-2 -ил] пирролидин-1 -карбоксилат
К раствору метил-(8)-1-((8)-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2илкарбамата (1,48 г, 3,97 ммоль), трет-бутил-2-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-0]имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата (1,88 г, 1,48 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (191 мг, 0,16 ммоль) и дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (242 мг, 0,33 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтана (37,0 мл) и диметилформамида (6 мл) добавляли раствор карбоната калия (2 М в воде, 5 мл, 9,93 ммоль). Полученную смесь дегазировали, а затем нагревали до 85°С в атмосфере аргона в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (Ыа2804) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи флэшхроматографии с получением трет-бутил-2-[9-(2-{1-[Ы-(метоксикарбонил)валил]пирролидин-2-ил}-1Нимидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-0]имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата (1,45 мг, 59%). ЖХМС-ЭСИ+:вычислено для С41Н47Ы706 73:733,86; наблюдали [М+1]+:734,87.
[1-(2-{5-[2-(1-{ [(Метоксикарбонил)амино](фенил)ацетил}пирролидин-2-ил)-1,11-дигидроизохромено [4',3':6,7]нафто [ 1,2-0]имидазол-9-ил] -1Н-имидазол-2-ил}пирролидин-1 -ил)-3 -метил-1 -оксобутан-2ил]карбаминовая кислота
Раствор трет-бутил-2-[9-(2-{1-[Ы-(метоксикарбонил)валил]пирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-0]имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата (462 мг, 0,63 ммоль), этанола (6 мл) и концентрированной НС1 (2 мл) нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную
- 26 023644 смесь концентрировали и неочищенный продукт растворяли в ДХМ (6 мл). Раствор концентрировали и к продукту добавляли раствор (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислоты (172 мг, 0,82 ммоль) и СОМи (311 мг, 0,73 ммоль) в ДМФ (6 мл). К полученному раствору добавляли диизопропилэтиламин (330 мкл, 1,89 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили (Ыа28О4), концентрировали и очищали при помощи препаративной обращено-фазовой ВЭЖХ (Сетшц градиент 15%, 45% АСЫ/Н2О + 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали с получением [1-(2{5-[2-(1-{ [(метоксикарбонил)амино] (фенил)ацетил}пирролидин-2-ил)-1,11 -дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил]-1Н-имидазол-2-ил}пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2ил]карбаминовой кислоты (231 мг, 45%). ЖХМС-ЭСИ+:вычислено для С46Н48Ы8О7 8:824,92; наблюдали [М+1]+:826,00.
Сравнительный пример ЬК
(28,48)-1 -трети-бутил-2-метил-4- (23,48)-1-(треот-бутоксикарбонил)-4(метоксиметил)пирролидин-1,2- (метоксиметил)пирролидин-2-карбоновая дикарбоксилат кислота (2§,4§)-1-трет-Бутил-2,4-диметилпирролидин-1,2,4-трикарбоксилат
К раствору (2§,4§)-1-трет-бутил-2-метил-4-цианопирролидин-1,2-дикарбоксилата (9,0 г, 35,4 ммоль) в МеОН (196 мл) добавляли НС1 (4 М в 1,4-диоксане, 100 мл, 403 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрировали в вакууме. Неочищенное промежуточное соединение растворяли в Е!ОАс (180 мл) и подщелачивали водным раствором бикарбоната (нас.). Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (8,5 г, 38,9 ммоль) и двухфазный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем слои разделяли и водный слой повторно экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Неочищенное масло очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиент 15, 40, 100% Е!ОАс/гексан) с получением (2§,4§)-1-трет-бутил-2,4-диметилпирролидин-1,2,4-трикарбоксилата (9,56 г, 94%).
(3§,5§)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновая кислота
К раствору (2§,4§)-1-трет-бутил-2,4-диметилпирролидин-1,2,4-трикарбоксилата (9,56 г, 33,3 ммоль) в ТГФ (70 мл) при 0°С (внешняя температура, ледяная баня) добавляли ЫаОН (1Ν водный, 33 мл, 33,3 ммоль) по каплям в течение 15 мин. Раствор перемешивали при 0°С в течение 5 ч перед подкислением НС1 (1Ν). Раствор экстрагировали Е!ОАс (3х). Объединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенное масло очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиент 2, 5, 10% МеОН/СН2С12) с получением (3§,5§)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)пирролидин3-карбоновой кислоты (6,38 г, 70%).
(2§,4§)-1-трет-Бутил-2-метил-4-(гидроксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилат
К раствору (3§,5§)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (6,38 г, 23,3 ммоль) в ТГФ (116 мл) при 0°С (внешняя температура, ледяная баня) добавляли Е!зN (4,9 мл, 35,0 ммоль) и этилхлорформиат (2,7 мл, 28,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 45 мин, за это время образовывался белый осадок. Реакционную смесь фильтровали через
- 27 023644 целит и концентрировали.
Неочищенное промежуточное соединение растворяли в ТГФ (59 мл) и охлаждали до 0°С (внешняя температура, ледяная баня). Медленно добавляли ΝαΒΙ Р (4,41 г, 116,7 ммоль) в Н2О (59 мл) и полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали Н2О. Водный слой повторно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над №2804 и концентрировали. Неочищенное масло очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиент 42, 69, 100% ЕЮАс/гексан) с получением (28,48)-1-трет-бутил-2-метил-4-(гидроксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (3,63 г, 60%).
(28.48) -1 -трет-Бутил-2-метил-4-(метоксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилат
К раствору (28,48)-1-трет-бутил-2-метил-4-(гидроксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (2,57 г, 9,9 ммоль) в СН2С12 (50 мл) добавляли АдОТГ (4,07 г, 15,8 ммоль) и 2,6-ди-трет-бутилпиридин (4,4 мл, 19,8 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С (внешняя температура, ледяная баня) и медленно добавляли Ме1 (0,98 мл, 15,8 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч и при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Суспензию разбавляли СН2С12 и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали досуха, растворяли в Е12О и промывали НС1 (1Ν) и солевым раствором. Водные слои повторно экстрагировали ЕЬО и объединенные органические слои сушили над Να28Ο| и концентрировали. Неочищенное масло очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиент 10%, 75%, 100% ЕЮАс/гексан) с получением (28,48)-1-трет-бутил-2-метил-4-(метоксиметил)пирролидин-1,2дикарбоксилата (2,11 г, 78%). *Н-ЯМР: 400 МГц, (СЭС^) δ: (смесь ротамеров, данные основного ротамера) 4,20 (ΐ, 1Н), 3,71 (8, 3Н), 3,67 (т, 1Н), 3,34 (т, 2Н), 3,30 (8, 3Н), 3,16 (ΐ, 1Н), 2,43 (т, 2Н), 1,74 (т, 1Н), 1,38 (8, 9Н).
(28.48) -1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбоновая кислота
К раствору (28,48)-1-трет-бутил-2-метил-4-(метоксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (2,11 г, 7,7 ммоль) в смеси ТГФ (38 мл) и МеОН (15 мл) добавляли ЬЮН (2,5 М водный, 15 мл, 38,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и подкисляли водным НС1 (1 Ν). Желаемый продукт экстрагировали СН2С12 (4х). Объединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали с получением (28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (2,0 г, 99%). *Н-ЯМР: 400 МГц, (СОС1э) δ: (смесь ротамеров, данные основного ротамера) 4,33 (ΐ, 1Н), 3,65 (т, 1Н), 3,35 (т, 2Н), 3,32 (8, 3Н), 3,16 (ΐ, 1Н), 2,45 (т, 2Н), 2,12 (т, 1Н), 1,46 (8, 9Н).
Сравнительный пример БК-1
- 28 023644
(28.48) -трет-Бутил-2-(9-хлор-4,5-дигидро-5Н-нафто[2,3-с]хромено[8,9-6]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1 -карбоксилат
К раствору ((8)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (5,9 г, 23,1 ммоль) и 9-бром-3-хлор-10,11-дигидро-5Н-нафто[с,д]хромен-8(9Н)-она (5,6 мг, 15,4 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) добавляли диизопропилэтиламин (5,35 мл, 30,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч, а затем разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Полученный неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с получением (28)-1-трет-бутил-2-(3-хлор-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-6Н-нафто[2,3-с]хромен-9-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (5,12 г, 61%). К раствору (28)-1-трет-бутил-2-(3-хлор-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-6Н-нафто[2,3-с]хромен-9-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (5,11 мг, 9,42 ммоль) в смеси толуола (94 мл) и 2-метоксиэтанола (0,1 мл) добавляли ацетат аммония (23,5 г, 304 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 18 ч, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (№:8()|) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с получением (28,4К)-трет-бутил-2-(9-хлор-4,5-дигидро-5Ннафто[с,д]хромено[8,9-6]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (1,05 г, 21%) и (28,48)-трет-бутил-2-(9-хлор-4,5-дигидро-6Н-нафто[2,3-с]хромено[8,9-6]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (2,0 г, 41%). ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С29Н32СШ3О42: 522,0; наблюдали [М+1]+: 522,2.
(28.48) -трет-Бутил-2-(9-хлор-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9-6]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору (28,48)-трет-бутил-2-(9-хлор-4,5-дигидро-5Н-нафто[с,д-]хромено[8,9-6]имидазол-2-ил)4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (1,99 г, 3,82 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли оксид марганца(1У) (10 г, 115 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (№2806 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с получением (28,48)-трет-бутил-2-(9-хлор-6Н-нафто[2,3-с]хромено[8,9-6]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (1,05 г, 21%) и (28,48)-трет-бутил-2-(9-хлор-4,5-дигидро-6Н-нафто[2,3с]хромено[8,9-6]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (1,64 г, 82%). ЖХМСЭСИ+: вычислено для С29Н30СШ3О4 2: 520,02; наблюдали [М+1]+: 520,97.
(28.48) -трет-Бутил-4-(метоксиметил)-2-(9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9-6]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат
Дегазированную смесь (28,48)-трет-бутил-2-(9-хлор-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9-6]имидазол-2-ил)-4(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (649 мг, 1,25 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (635 мг, 2,5 ммоль), ацетата калия (368 мг, 3,7 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)палладия (46 мг, 0,05 ммоль) и 2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (60 мг, 0,12 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) нагревали до 90°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (№2806 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с получением (28,48)-трет-бутил-4(метоксиметил)-2-(9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9-6]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (467 мг, 61%) ЖХМС-ЭСИ+:вычислено для С35^2В^О6: 611,54; наблюдали [М+1]+: 612,96.
(28.48) -трет-Бутил-2-(9-(2-((8)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2ил)-1Н-имидазол-5-ил)-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9-6]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1карбоксилат
- 29 023644
К раствору (28,48)-трет-бутил-4-(метоксиметил)-2-(9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9-й]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (467 мг, 0,76 ммоль), метил(8)-1-((8)-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата (342 мг, 0,92 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (44 мг, 0,04 ммоль) и дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (56 мг, 0,07 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтана (11,0 мл) и диметилформамида (1,9 мл) добавляли раствор карбоната калия (2 М в воде, 1,15 мл, 2,29 ммоль). Полученную смесь дегазировали, а затем нагревали до 85°С в атмосфере аргона в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили Ща28О4) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с получением (28,48)-трет-бутил-2-(9-(2-((8)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9-й]имидазол-2-ил)-4(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (180 мг, 67%). ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С4зН51ЩО73: 777,91; наблюдали [М+1]+: 778,84.
Метил-{2-[2-{9-[2-(1-{2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил}-4-(метоксиметил)пирролидин-1ил] -2-оксо-1 -фенилэтил} карбамат
К раствору (28,48)-трет-бутил-2-(9-(2-((8)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9-й]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (196 мг, 0,25 ммоль), этанола (3 мл) и концентрированной НС1 (1 мл) нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт растворяли в ДХМ (6 мл). Раствор концентрировали и к продукту добавляли раствор (К)-2-(метоксикарбониламино)-2фенилуксусной кислоты (69 мг, 0,33 ммоль) и СОМИ (124 мг, 0,29 ммоль) в ДМФ (4 мл). К полученному раствору добавляли диизопропилэтиламин (130 мкл, 0,76 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили Ща28О4), концентрировали и очищали при помощи препаративной обращенофазовой ВЭЖХ (Оет1т, градиент 15%, 45% АС№ЩО + 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали с получением метил-{2-[2-{9-[2-(1-{2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил}4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамата (84 мг, 39%). ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С48Н52^О8: 868,98; наблюдали [М+1]+: 870,11.
Сравнительный пример Ь8
(25,48)-Βίρί·»!-6ντΗΛ-2-(9-(2-((Δ)-1-«ύ1-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2 -ил)1/7-имвдазол-5-ил)-5//-нафто[с,£]хромено[8,9-с/]имидазол-2-ил)4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
1. НС1, ЕЮН. 60°С
О
Η'°ΥΛΝΛ°'' О н
НАТО,
ДИПЭА,
ДМФ, КТ
Метил-{1-[2-{9-[2-(1-{2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил)-1Нимидазол-5-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил}-4-(метоксиметил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат
Раствор (2,8,48)-трет-бутил-2-(9-(2-((8)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9-й]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (116 мг, 0,15 ммоль), этанола (5 мл) и концентрированной НС1 (1 мл) нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт растворяли в ДХМ (10 мл). Раствор концентрировали и к продукту добавляли раствор 2-метоксикарбониламино-3-метилбутановой кислоты (38 мг, 0,22 ммоль) и НАТи (79 мг, 0,21 ммоль) в ДМФ (1,4 мл). К полученному раствору добавляли диизопропилэтиламин (270 мкл, 1,5 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили Ща28О4), концентрировали и очищали при помощи препаративной обращено-фазовой
- 30 023644
ВЭЖХ (Оетт, градиент 15%, 45% ЛС’ШН;О + 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали с получением метил-{1-[2-{9-[2-(1-{2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин2-ил)-1Н-имидазол-5-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил}-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата (58 мг, 13%). ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С45Н54^О8: 834,96; наблюдали [М+1]+: 835,70.
Сравнительный пример ЬТ
(28,48)-трет-Бутил-2-(9-(2-((8)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-5Н-нафто[е,д]хромено[8,9-й]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору (28,48)-трет-бутил-2-(метоксиметил)-2-(9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9-й]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (557 мг, 0,91 ммоль), метил(8)-1-((18,38,58)-3-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)-3-метил-1-оксобутан-2илкарбамата (350 мг, 0,91 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (53 мг, 0,04 ммоль) и дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (67 мг, 0,07 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтана (11,0 мл) и диметилформамида (1,9 мл) добавляли раствор карбоната калия (2 М в воде, 1,37 мл, 2,7 ммоль). Полученную смесь дегазировали, а затем нагревали до 85°С в атмосфере аргона в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (№28О4) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с получением (28,48)-трет-бутил-2-(9-(2-((8)-1-((8)2-(метоксикарбониламино)-3 -метилбутаноил)азабицикло [3.1.0]гексан-3 -ил)-1Н-имидазол-5 -ил)-5Н-нафто[е,д]хромено[8,9-й]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (271 мг, 38%). ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С44Н5^7О7: 789,92; наблюдали [М+1]+: 790,76.
Метил-{2-[2-{9-[2-(2-{2-[(метоксикарбонил)амино] -3-метилбутаноил}-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3ил)-1Н-имидазол-5-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил}-4-(метоксиметил)пирролидин-1 -ил] -2-оксо-1 -фенилэтил}карбамат
Раствор (28,48)-трет-бутил-2-(9-(2-((8)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-5Н-нафто[е,§]хромено[8,9-й]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (196 мг, 0,25 ммоль), этанола (3 мл) и концентрированной НС1 (1 мл) нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт растворяли в ДХМ (6 мл). Раствор концентрировали и к продукту добавляли раствор (Р)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислоты (69 мг, 0,33 ммоль) и СОМИ (124 мг, 0,29 ммоль) в ДМФ (4 мл). К полученному раствору добавляли диизопропилэтиламин (130 мкл, 0,76 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили (№28О4), концентрировали и очищали при помощи препаративной обращено-фазовой ВЭЖХ (Оештц градиент 15%, 45% ЛСЖН2О + 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали с получением метил-{2-[2-{9-[2-(2-{2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2й]имидазол-2-ил}-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамата (84 мг, 39%).
- 31 023644
ЖХМС-ЭСИ+:вычислено для С,|9Н52Н8О8: 880,99; наблюдали [М+1]+: 882,09. Сравнительный пример ΕΖ
5-(2-Бром-5-хлорбеюилокси)-3,4-дигидронафтален-1(2Н)-он
К раствору 5-гидрокси-1-тетралона (2,0 г, 12,3 ммоль) и 1-бром-2-(бромметил)-4-хлорбензола (3,6 г, 12,7 ммоль) в диметилформамиде (125 мл) при перемешивании добавляли карбонат калия (3,5 г, 25,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 1 ч, а затем разбавляли этилацетатом (1 л). Органический слой три раза промывали водой и один раз солевым раствором. Затем органический слой сушили с сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. К полученному маслу добавляли метанол (100 мл) и суспензию перемешивали в течение 30 мин. 5-(2-Бром-5-хлорбензилокси)3,4-дигидронафтален-1(2Н)-он (4,25 г, 94% выход) выделяли путем фильтрования.
8-Хлор-2,3,4,6-тетрагидро-1Н-дибензо[с,Ь]хромен-1-он
В колбу, содержащую пивалат палладия(11) (68 мг, 0,22 ммоль), три(4-фторфенил)фосфин (70 мг, 0,22 ммоль), пивалевую кислоту (135 мг, 1,3 ммоль) и карбонат калия (1,83 г, 13,1 ммоль), добавляли раствор 5-(2-бром-5-хлорбензилокси)-3,4-дигидронафтален-1(2Н)-она (1,61 г, 4,4 ммоль) в диметилацетамиде (23 мл). Колбу вакуумировали и заполняли аргоном 5 раз, а затем перемешивали в атмосфере аргона при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь выливали непосредственно в колонку с силикагелем и очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (гексан/ДХМ) с получением 8-хлор-2,3,4,6тетрагидро-1Н-дибензо[с,Ь]-хромен-1-она (1,22 г, 97% выход) в виде беловатого твердого вещества.
- 32 023644
2-Бром-8-хлор-2,3,4,6-тетрагидро-1Н-дибеюо[с,Ь]хромен-1-он
К смеси 8-хлор-2,3,4,6-тетрагидро-1Н-дибензо[с,Ь]хромен-1-она (2,58 г, 9,1 ммоль) в хлороформе (9,1 мл) и этилацетата (9,1 мл) добавляли бромид меди(11) (4,65 г, 19,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 5 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли дихлорметаном, дважды промывали 5:1 раствором насыщенного водного хлорида аммония и водного гидроксида аммония (~ 28%) и один раз промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной флэшхроматографии (гексан/ДХМ) с получением 2-бром-8-хлор-2,3,4,6-тетрагидро-1Н-дибензо[с,Ь]хромен-1она (2,45 г, 75% выход).
(28)-1-трет-Бутил-2-(8-хлор-1-оксо-2,3,4,6-тетрагидро-1Н-дибензо[с,Ь]хромен-2-ил)пирролидин-1,2дикарбоксилат
К раствору 2-бром-8-хлор-2,3,4,6-тетрагидро-1Н-дибензо[с,Ь]хромен-1-она (1,05 г, 2,9 ммоль) и Вос-Рго-ОН (1,75 г, 8,1 ммоль) в ацетонитриле (9,0 мл) добавляли диизопропилэтиламин (1,5 мл, 8,7 ммоль). Раствор перемешивали в атмосфере аргона при 50°С в течение 2 ч. Дополнительно добавляли Вос-Рго-ОН (620 мг, 2,9 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,5 мл, 2,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили с сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной флэшхроматографии и продукт (28)-1-трет-бутил-2-(8-хлор-1-оксо-2,3,4,6-тетрагидро-1Н-дибензо[с,Ь]хромен2-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксилат выделяли в виде смеси диастереомеров (0,99 г, 69% выход).
трет-Бутил-(28)-2-(9-хлор-3,4,5,7-тетрагидроизохромено[3',4':5,6]нафто[1,2-Ь]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору (28)-1 -трет-бутил-2-(8-хлор-1 -оксо-2,3,4,6-тетрагидро-1Н-дибензо [с,1] хромен-2-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (2,2 г, 4,4 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли ацетат аммония (7 г, 91 ммоль). Реакционную смесь энергично нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили с сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением трет-бутил-(28)-2-(9-хлор-3,4,5,7-тетрагидроизохромено[3',4':5,6]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (1,13 г, 54% выход), а также восстановленного (28)-1-трет-бутил-2-(8-хлор-1-оксо-2,3,4,6-тетрагидро-1Н-дибензо[с,Ь]хромен-2ил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (0,8 г, 36%). ЖХМС-ЭСИ+:вычислено для С27Н28НО3: 477,98; наблюдали [М+1]+: 478,54.
трет-Бутил-(28)-2-(9-хлор-3,7-дигидроизохромено[3',4':5,6]нафто[1,2-Ь]имидазол-2-ил)пирролидин1-карбоксилат
К раствору промежуточного соединения трет-бутил-(28)-2-(9-хлор-3,4,5,7-тетрагидроизохромено[3',4':5,6]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (1,43 г, 3,0 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли оксид марганца(1У) (15 г, 198 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, а затем фильтровали через целит. МпО2 тщательно промывали дихлорметаном и объединенный фильтрат концентрировали с получением трет-бутил-(28)-2-(9-хлор-3,7-дигидроизохромено[3',4':5,6]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (1,37 г, 96% выход). Данный продукт применяли без дополнительной очистки.
трет-Бутил-(28)-2-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,7-дигидроизохромено[3',4':5,6]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил-(28)-2-(9-хлор-3,7-дигидроизохромено[3',4':5,6]нафто[1,2-Ь]имидазол-2ил)пирролидин-1-карбоксилата (1,4 г, 2,9 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли бис-(пинаколато)диборон (1,5 г, 5,9 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)палладий(0) (110 мг, 0,12 ммоль), Х-Р1ю5 (145 мг, 0,30 ммоль) и ацетат калия (870 мг, 8,9 ммоль). Смесь дегазировали потоком аргона в течение 10 мин. Дегазированную реакционную смесь нагревали в атмосфере аргона до 90°С в течение 2,5 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили с сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (ДХМ/ЕЮЛс) с получением трет-бутил-(28)-2-[9-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,7-дигидроизохромено[3',4':5,6]нафто[1,2-Ь]имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата (1,5 г, 90% выход).
Метил[(28)-3-метил-1-оксо-1-{(28)-2-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,7-дигидроизохромено[3',4':5,6]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}бутан-2-ил]карбамат
Раствор трет-бутил-(28)-2-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,7-дигидроизохромено[3',4':5,6]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата (0,98 г, 1,7 ммоль), концентрированной НС1 (2 мл) и этанола (20 мл) нагревали до 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и повторно растворяли в минимальном количестве метанола. Добавляли равный объем дихлорметана и раствор снова концентрировали. К полученному остатку добавляли дихлорметан и концентрировали еще два раза. Полученный неочищенный продукт растворяли в диметилформамиде (17 мл). К данному раствору добавляли (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (455 мг, 2,6 ммоль), НАТИ
- 33 023644 (955 мг, 2,5 ммоль) и диизопропилэтиламин (3 мл, 17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой (х2) и солевым раствором, сушили с сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением промежуточного соединения метил-[(2§)-3-метил-1-оксо-1-{(2§)-2-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,7-дигидроизохромено[3',4':5,6]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}бутан-2-ил]карбамата (780 мг, 72% выход после 2 стадий).
трет-Бутил-(2К)-2-[5-(2-{(2§)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-Ь-валил]пирролидин-2-ил}-3,7-дигидроизохромено[3',4':5,6]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилат
Смесь пентациклического промежуточного соединения метил[(2§)-3-метил-1-оксо-1-{(2§)-2-[9(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,7-дигидроизохромено[3',4':5,6]нафто[1,2-й]имидазол-2ил]пирролидин-1-ил}бутан-2-ил]карбамата (780 мг, 1,3 ммоль), (§)-трет-бутил-2-(5-бром-1Н-имидазол-2ил)пирролидин-1-карбоксилата (450 мг, 1,4 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (30 мг, 0,03 ммоль), Ρά02(άρρί) (60 мг, 0,08 ммоль), 2 М водного раствора карбоната калия (1,9 мл, 3,9 ммоль), диметоксиэтана (10 мл) и диметилформамида (2 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. Затем реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили (М§§О4) и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (ЕЮЛе/МеОН) с получением промежуточного соединения трет-бутил-(2К)-2-[5-(2-{(2§)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-Ь-валил]пирролидин-2-ил}-3,7-дигидроизохромено[3',4':5,6]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата (390 мг, 43% выход).
Метил-{(2§)-1-[(2К)-2-(5-{2-[(2§)-1-{(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-3,7-дигидроизохромено[3',4':5,6]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат
Смесь промежуточного соединения трет-бутил-(2К)-2-[5-(2-{(2§)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-Ьвалил]пирролидин-2-ил}-3,7-дигидроизохромено[3',4':5,6]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2ил]пирролидин-1-карбоксилата (390 мг, 0,53 ммоль), концентрированной НС1 (2 мл) и этанола (10 мл) нагревали до 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и повторно растворяли в минимальном количестве метанола. Добавляли равный объем дихлорметана и раствор снова концентрировали. К полученному остатку добавляли дихлорметан и концентрировали еще два раза. Одну половину неочищенного продукта (~0,27 ммоль) растворяли в диметилформамиде (2,5 мл). К данному раствору добавляли (§)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (66 мг, 0,38 ммоль), НАТИ (140 мг, 0,37 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,48 мл, 2,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разбавляли ацетонитрилом (2 мл) и метанолом (2 мл). К данному раствору добавляли десять капель 5 М водного раствора ЫаОН и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органический слой промывали водой и солевым раствором. Объединенные водные промывочные растворы три раза экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои сушили (М§§04) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной обращено-фазовой ВЭЖХ (Сстии, градиент 15%, 45% АСЫ/Н2О + 0,1% ТФК) с получением метил{(2§)-1-[(2К)-2-(5-{2-[(2§)-1-{(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-3,7-дигидроизохромено[3',4':5,6]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата (140 мг, 67% выход после 2 стадий). ЖХМС-ЭСИ+:вычислено для С43Н50Х8О-: 790,91; наблюдали [М+1]+: 791,71.
Сравнительный пример МА
О'
метил-{(1К.)-2-[(2Е.)-2-(5-{2-[(28)-1-{(25)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2ил]-3,7-дигидроизохромено[3',4':5,6]нафто[1,2-0]имидазол-9-ил}-1Я-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2оксо-1 -фенилэтил} карбамат
Указанное соединение получали аналогично способу для метил{(2§)-1-[(2К)-2-(5-(2-[(2§)-1-{(2§)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -3,7-дигидроизохромено [3 ',4':5,6]нафто [ 1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамата, заменяя (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислотой (§)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту и применяя СОМИ вместо НАТИ на конечной стадии связывания амида. ЖХМСЭСИ+:вычислено для С46Н48М8О7: 824,92; наблюдали [М+1]+: 825,72.
- 34 023644
Сравнительный пример МВ
трет-Бутил-(28)-2-[9-(2-{(2К)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]пирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5ил)-3,7-дигидроизохромено [3',4':5,6] нафто [1,2-6] имидазол-2-ил] пирролидин-1 -карбоксилат
Смесь трет-бутил-(28)-2-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,7-дигидроизохромено[3',4':5,6]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата (450 мг, 0,79 ммоль), метил-(8)-1((8)-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата (325 мг, 0,87 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (30 мг, 0,02 ммоль), Р6С12(6ррГ) (35 мг, 0,05 ммоль), 2 М водного раствора карбоната калия (1,2 мл, 2,4 ммоль), диметоксиэтана (6,8 мл) и диметилформамида (1,2 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. Затем реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 2,5 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили (М§804) и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали при помощи колоночной флэшхроматографии (ЕЮАс/МеОН) с получением трет-бутил-(28)-2-[9-(2-{(2К)-1-^[(метоксикарбонил)-Ьвалил]пирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-3,7-дигидроизохромено[3',4':5,6]нафто[1,2-6]имидазол-2ил]пирролидин-1-карбоксилата (270 мг, 46% выход).
Метил-{(28)-1-[(2К)-2-(5-{2-[(28)-1-{(2К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-2-фенилацетил}пирролидин-2-ил]-3,7-дигидроизохромено[3',4':5,6]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат
Смесь трет-бутил-(28)-2-[9-(2-{(2К)-1-^(метоксикарбонил)-Ь-валил]пирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-3,7-дигидроизохромено[3',4':5,6]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата (270 мг, 0,37 ммоль), концентрированной НС1 (1,5 мл) и этанола (8 мл) нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и повторно растворяли в минимальном количестве метанола. Добавляли равный объем дихлорметана и раствор снова концентрировали. К полученному остатку добавляли дихлорметан и концентрировали еще два раза. Неочищенный продукт растворяли в 5:1 смеси дихлорметан/диметилформамид (3,8 мл). К данному раствору добавляли (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусную кислоту (96 мг, 0,46 ммоль), СОМИ (190 мг, 0,44 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,20 мл, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем нагревали до комнатной температуры. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом (2 мл) и метанолом (2 мл). К данному раствору добавляли десять капель 5 М водного раствора №ЮН и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органический слой промывали водой и солевым раствором. Объединенные водные промывочные растворы три раза экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили (М§804) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной обращено-фазовой ВЭЖХ (Сепиш. градиент 15%, 45% АС№^Н2О + 0,1% ТФК) с получением метил-{(28)-1-[(2К)-2-(5-{2-[(28)-1-{(2К)-2-[(метоксикарбонил)амино] -2-фенилацетил}пирролидин-2-ил] -3,7-дигидроизохромено [3 ',4':5,6]нафто [ 1,2-6]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата (155 мг, 51% выход после 2 стадий). ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С4бН48^О7: 824,92; наблюдали [М+1]+: 825,67.
- 35 023644
Сравнительный пример МС
Диметил-(2З,2'З)-1,1'-((2З,2'З)-2,2'1-пирролидин-2-ил)-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9-б]имидазол-9-ил)1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил))бис-(3 -метил-1 -оксобутан-2,1 -диил)дикарбамат
Указанное соединение получали аналогично способу для метил-{(2З)-1-[(2К)-2-(5-(2-[(2З)-1-{(2З)2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-3,7-дигидроизохромено[3',4':5,6]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата, заменяя 7-гидрокси-1-тетралоном 5-гидрокси-1-тетралон на первой стадии способа. Все реакции в синтезе привели к получению аналогичных выходов продуктов, как и для синтеза метил-{(2З)-1-[(2К)-2-(5-{2[(2З)-1-{(2З)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-3,7-дигидроизохромено[3',4':5,6]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2ил}карбамата. ЖХМС-ЭСИ : вычислено для С43Н5^8О7:790,91; наблюдали [М+1]+:791,6.
Сравнительный пример ΜΌ о-
метил-[1-(2-{5-[2-(1-{[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутан-2-и л) пирролидин-2-ил)-1,11дигидроизохромено[4\3':б,7]нафто[1,2-с1]имидазол-9-ил]-1//имидазол-2-ил}пирролидин-1-ил)-фенил-1-оксоацет-2-ил]карбамат
Указанное соединение получали аналогично способу для диметил-(2З,2'З)-1,1'-((2З,2'З)-2,2'1-пирролидин-2-ил)-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9-б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил))бис-(3метил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамата, заменяя (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислотой (З)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту и применяя СОМи вместо НАТи на конечной стадии связывания амида. ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С44Н48Х8О-: 824,92; наблюдали [М+1]+: 825,67.
- 36 023644
Сравнительный пример МЕ
Диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'1-пирролидин-2-ил)-7Н-дигидро-нафто[с,д]хромено[8,9-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил))бис-(3-метил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамат
Указанное соединение получали аналогично способу для диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'1-пирролидин-2-ил)-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил))бис-(3метил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамата, минуя окисление трет-бутил-2-(9-хлор-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата при помощи МпО2. ЖХМСЭСИ+: вычислено для С43Н52^О7: 792,40; наблюдали [М+1]+: 793,69.
Сравнительный пример МР о·
метил-[1-(2-{5-[2-(1-{[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутан-2ил}пирролидин-2-ил)-1,4,5Д 1-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,20]имидазол-9-ил]-Ш-имидазол-2-ил}пирролидин-1-ил)-фенил-1-оксогщет-2ил]карбамат
Метил-[1-(2-{5-[2-(1-{[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}пирролидин-2-ил)1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил]-1Н-имидазол-2-ил}пирролидин-1ил)-фенил-1-оксоацет-2-ил]карбамат
Указанное соединение получали аналогично способу для диметил-(28,2'8)-1,1'-((28,2'8)-2,2'1-пирролидин-2-ил)-7Н-дигидронафто[с,д]хромено[8,9-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1ил))бис-(3-метил-1-оксобутан-2,1-диил)дикарбамата, заменяя (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислотой (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту и применяя СОМи вместо НАТИ на конечной стадии связывания амида. ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С46Н50^О7: 826,94; наблюдали [М+1]+: 827,71.
- 37 023644
Сравнительный пример МО
Указанное соединение получали аналогично способу для метил-{^)-1-[(2К)-2-(5-{2-[^)-1-{(2К)2-[(метоксикарбонил)амино]-2-фенилацетил}пирролидин-2-ил]-3,7-дигидроизохромено[3',4':5,6]нафто [ 1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата, заменяя трет-бутил-(^)-2-|9-(2-!'(2К)-1-|Н-(\1етоксикарбонил)-Ь-валил|пирролидин-2-ил!-1Н-и\1ида'!ол-5ил)-3,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилатом трет-бутил-(2δ)-2-[9-(2-{(2К)-1-[N-(метоксикарбонил)-^-валил]пирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)3,4,5,11-тетрагидроизохромено[3',4':5,6]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилат. ЖХМСЭСИ+: вычислено для С4бН50Ы8О7: 826,94; наблюдали [М+1]+: 827,64.
Сравнительный пример ММ
^^)-Метил-{4-(метоксиметил)-2-[(9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11-дигид- 38 023644 роизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат
Раствор (28,48)-трет-бутил-4-(метоксиметил)-2-(9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (424 мг, 0,69 ммоль), этанола (6 мл) и концентрированной НС1 (2 мл) нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт растворяли в ДХМ (10 мл). Раствор концентрировали и к указанному продукту добавляли раствор 2-метоксикарбониламино-3-метилбутановой кислоты (152 мг, 0,86 ммоль) и НАТи (303 мг, 0,79 ммоль) в ДМФ (6 мл). К полученному раствору добавляли диизопропилэтиламин (360 мкл, 2,08 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% раствором NаΗСΟз, водой и солевым раствором, сушили (№28О4), концентрировали и сушили в вакууме с получением (28,48)-метил-{4-(метоксиметил)-2-[(9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2б]имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамата.
трет-Бутил-(28)-2-[5-(2-{(28,48)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-4-метилпирролидин-2-ил}-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилат
К раствору (28,48)-метил-{4-(метоксиметил)-2-[(9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1,11 -дигидроизохромено [4',3' :6,7]нафто [ 1,2-б]имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2ил}карбамата (0,69 ммоль), (8)-трет-бутил-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (220 мг, 0,69 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (24 мг, 0,02 ммоль) и дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (31 мг, 0,04 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтана (6,0 мл) и диметилформамида (1,0 мл) добавляли раствор карбоната калия (2 М в воде, 1,04 мл, 2,0 ммоль). Полученную смесь дегазировали, а затем нагревали до 85°С в атмосфере аргона в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (№28О4) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с получением трет-бутил-(28)-2-[5-(2-{(28,48)-1-^-(метоксикарбонил)-Ьвалил]-4-метилпирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Нимидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата (145 мг, 27%).
Метил-{(1К)-2-[(28)-2-(5-{2-[(28,48)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил] -2-оксо-1 -фенилэтил}карбамат
Раствор трет-бутил-(28)-2-[5-(2-{(28,48)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-4-метилпирролидин-2ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата (145 мг, 0,18 ммоль), этанола (3 мл) и концентрированной НС1 (1 мл) нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт растворяли в ДХМ (6 мл). Раствор концентрировали и к продукту добавляли раствор (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислоты (51 мг, 0,24 ммоль) и СОМи (92 мг, 0,21 ммоль) в ДМФ (3 мл). К полученному раствору добавляли диизопропилэтиламин (100 мкл, 0,56 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили (№28О4), концентрировали и очищали при помощи препаративной обращено-фазовой ВЭЖХ (0ет1ш, градиент 15%, 43% АС№Ш2О + 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали с получением метил-{(1К)-2-[(28)-2-(5-{2-[(28,48)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Нимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамата (68 мг, 39%). МС (ЭСИ) т/ζ 870 [М + Н]+. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,71 (5, 1Н), 8,22 (ά, 1Н, 1= 8 Гц), 8,09 (т, 1Н), 7,88-7,63 (т, 6Н), 7,367,29 (т, 6Н), 5,41 (ά, 1Н, 1= 8,4 Гц), 5,30-5,24 (т, 2Н), 5,14-5,10 (т, 1Н), 4,13-3,09 (т, 15Н), 2,47-1,80 (т, 8Н), 0,80 (άά, 6Н, 1= 6,4 Гц, 1= 23 Гц).
- 39 023644
Сравнительный пример ΜΝ
трет-Бутил-(28,48)-2-[9-(2-{(28,48)-1-[Х-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-4-метилпирролидин-2-ил}1 Н-имидазол-5-ил)-3,11 -дигидроизохромено [4',3': 6,7]нафто [1,2-6] имидазол-2-ил] -4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору (28,48)-трет-бутил-4-(метоксиметил)-2-(9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1,11 -дигидроизохромено [4',3': 6,7]нафто [ 1,2-6]имидазол-2-ил)пирролидин-1 -карбоксилата (438 мг, 0,72 ммоль), метил-(8)-1-((28,48)-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата (276 мг, 0,72 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (41 мг, 0,04 ммоль) и дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (52 мг, 0,07 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтана (8,6 мл) и диметилформамида (1,5 мл) добавляли раствор карбоната калия (2 М в воде, 1,07 мл, 2,15 ммоль). Полученную смесь дегазировали, а затем нагревали до 85°С в атмосфере аргона в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (Να28Ο4) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с получением трет-бутил-(28,48)-2-[9(2-{(28,48)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-4-метилпирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-3,11-дигидроизохромено [4',3': 6,7]нафто [1,2-6] имидазол-2-ил] -4-(метоксиметил)пирролидин-1 -карбоксилата (182 мг, 32%).
Метил-{(28)-1-[(28,48)-2-(5-{2-[(28,48)-1-{(2К_)-2-[(метоксикарбонил)амино]-2-фенилацетил}-4(метоксиметил)пирролидин-2-ил] -1,11 -дигидроизохромено [4',3': 6,7]нафто [1,2-6] имидазол-9-ил} -1Нимидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат
Раствор трет-бутил-(28,48)-2-[9-(2-{(28,48)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-4-метилпирролидин2-ил} - 1Н-имидазол-5 -ил)-3,11 -дигидроизохромено [4',3': 6,7]нафто [1,2-6] имидазол-2-ил] -4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (182 мг, 0,18 ммоль), этанола (3 мл) и концентрированной НС1 (1 мл) нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт растворяли в ДХМ (6 мл). Раствор концентрировали и к продукту добавляли раствор (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислоты (47 мг, 0,23 ммоль) и СОМи (85 мг, 0,2 ммоль) в ДМФ (3 мл). К полученному раствору добавляли диизопропилэтиламин (90 мкл, 0,52 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили (Να28Ο4), концентрировали и очищали при помощи препаративной обращено-фазовой ВЭЖХ (СетЫ, градиент 15%, 49% ΑСN/Н2Ο + 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали с получением метил-{(28)-1-[(28,48)-2-(5-{2-[(28,48)-1-{(2К_)-2-[(метоксикарбонил)амино] -2-фенилацетил} -4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил] -1,11 -дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата (32 мг, 39%). МС (ЭСИ) т/ζ 884 [М + Н]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,70 (δ, 1Н), 8,21 (6, 1Н, б= 8 Гц), 8,08 (δ, 1Н), 7,90-7,64 (т, 6Н), 7,347,31 (т, 3Н), 7,64 (6, 1Н, б= 8,4 Гц), 5,47 (6, 1Н, б= 7,6 Гц), 5,28-5,25 (т, 3Н), 5,05-5,01 (т, 1Н), 4,19-4,04 (т, 3Н), 3,67-3,15 (т, 15Н), 2,51-2,46 (т, 4Н), 1,95-1,92 (т, 2Н), 1,82-1,76 (т, 1Н), 1,10 (6, 3Н, б= 6 Гц), 0,75 (66, 6Н, б= 6,8 Гц, б= 14 Гц).
- 40 023644
Сравнительный пример МО
Метил-{(28)-1-[(28,48)-2-(5-{2-[(28,48)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-4метоксиметилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол2-ил)-4-метилпирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат
К раствору метил-{(28)-1-[(28,48)-2-(5-{2-[(28,48)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4-(метил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата (57 мг, 0,08 ммоль), 2-метоксикарбониламино-3-метилбутановой кислоты (19 мг, 0,1 ммоль), НАТИ (303 мг, 0,79 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли диизопропилэтиламин (43 мкл, 0,24 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% раствором NаΗСО3, водой и солевым раствором, сушили (№28О4), концентрировали и очищали при помощи препаративной обращено-фазовой ВЭЖХ (Сепиш, градиент 15%, 43% АС№ЩО + 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали с получением метил-{(28)-1-[(28,48)-2-(5-{2[(28,48)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}-4-метоксиметилпирролидин-2-ил]-1,11 -дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1оксобутан-2-ил}карбамата (13 мг, 19%). МС (ЭСИ) т/ζ 850 [М + Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,66 (δ, 1Н), 8,28-8,13 (т, 1Н), 8,12-7,99 (т, 1Н), 7,90-7,75 (т, 3Н), 7,73-7,65 (т, 1Н), 7,63-7,57 (т, 1Н), 7,34-7,19 (т, 2Н), 5,30-5,24 (т, 2Н), 5,21-4,95 (т, 2Н), 4,33-3,93 (т, 6Н), 3,23-3,58 (т, 12Н), 2,76-2,59 (т, 2Н), 2,02-1,73 (т, 6Н), 1,12-1,07 (т, 3Н), 0,86-0,68 (т, 12Н).
Сравнительный пример МР
трет-Бутил-(28,48)-2-[9-(2-{(28,58)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1Нимидазол-5-ил)-3,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин1-карбоксилат
К раствору (28,48)-трет-бутил-4-(метоксиметил)-2-(9-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (217 мг, 0,35 ммоль), метил-(8)-1((28,58)-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2- 41 023644 илкарбамата (170 мг, 0,39 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (21 мг, 0,02 ммоль) и дихлор[1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (26 мг, 0,04 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтана (4,3 мл) и диметилформамида (0,75 мл) добавляли раствор карбоната калия (2 М в воде, 0,53 мл, 1,06 ммоль). Полученную смесь дегазировали, а затем нагревали до 85°С в атмосфере аргона в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (№25О4) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с получением трет-бутил-(23,43)-2-[9-(2-{(23,53)-1-[№(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5метилпирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-3,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил]-4(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (110 мг, 39%).
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,48)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-4-метоксиметилпирролидин-2-ил]-1,11 -дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)5 -метилпирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат
Раствор трет-бутил-(23,43)-2-[9-(2-{(23,58)-1-[№(метоксикарбонил)-Е-валил]-5-метилпирролидин-2ил}-1Н-имидазол-5-ил)-3,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (108 мг, 0,14 ммоль), этанола (2 мл) и концентрированной НС1 (0,7 мл) нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт растворяли в ДХМ (10 мл). Раствор концентрировали и к продукту добавляли раствор 2-метоксикарбониламино-3-метилбутановой кислоты (31 мг, 0,18 ммоль) и НАТи (60 мг, 0,16 ммоль) в ДМФ (2 мл). К полученному раствору добавляли диизопропилэтиламин (70 мкл, 0,41 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% раствором NаНСОз, водой и солевым раствором, сушили (Ν28Ο4), концентрировали и очищали при помощи препаративной обращено-фазовой ВЭЖХ (Оет1т, градиент 15%, 43% АС№Н2О + 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали с получением метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,48)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-4метоксиметилпирролидин-2-ил]-1,11 -дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата (52 мг, 45%). МС (ЭСИ) т/ζ 850 [М + Н]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,69 (к, 1Н), 8,18 (б, 1Н, 1= 7,6 Гц), 7,99-7,86 (т, 4Н), 7,72 (к, 1Н), 7,64 (б, 1Н, I = 8,8 Гц), 7,51 (б, 1Н, 1= 8 Гц), 7,23 (б, 1Н, 1= 8,4 Гц), 5,29 (к, 2Н), 5,22-5,18 (т, 1Н), 5,01-4,70 (т, 1Н), 4,64-4,61 (т, 1Н), 4,21-4,17 (т, 1Н), 4,09-4,05 (т, 1Н), 3,92-3,88 (т, 1Н), 3,59-3,08 (т, 14Н), 2,67-1,83 (т, 7Н), 1,43 (б, 3Н, 1= 6,4 Гц), 0,91-0,71 (т, 12Н).
Сравнительный пример МО
(28,4К)-трет-Бутил-4-(метоксиметил)-2-(9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат
Дегазированную смесь (28,4К)-трет-бутил-2-(9-хлор-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б] имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (335 мг, 0,64 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (246 мг, 0,96 ммоль), ацетата калия (190 мг, 1,9 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)палладия (24 мг, 0,02 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (31
- 42 023644 мг, 0,06 ммоль) в 1,4-диоксане (3,3 мл) нагревали до 90°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (№25О4) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с получением (25,4К)-трет-бутил-4-(метоксиметил)-2-(9-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11 -дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (379 мг, 96%).
(25,4К)-трет-Бутил-2-(9-(2-((5)-1-((5)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору (25,4К)-трет-бутил-4-(метоксиметил)-2-(9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (299 мг, 0,49 ммоль), метил-(5)-1 -((5)-2-(5-бром- 1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил)-3-метил-1 -оксобутан-2-илкарбамата (217 мг, 0,58 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (28 мг, 0,02 ммоль) и дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (35 мг, 0,04 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтана (4,3 мл) и диметилформамида (0,75 мл) добавляли раствор карбоната калия (2 М в воде, 0,73 мл, 1,46 ммоль). Полученную смесь дегазировали, а затем нагревали до 85°С в атмосфере аргона в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (№25О4) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с получением (25,4К)-трет-бутил-2-(9-(2-((5)-1-((5)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин2-ил)-1 Н-имидазол-5 -ил)-1,11 -дигидроизохромено [4',3':6,7] нафто[ 1,2-й] имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (170 мг, 45%).
Метил-{(1К)-2-[(25,4К)-2-(9-{2-[(25)-1-{(25)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил}-4-(метоксиметил)пирролидин-1 - ил] -2-оксо-фенилэтил}карбамат
Раствор (25,45)-трет-бутил-2-(9-(2-((5)-1-((5)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин2-ил)-1 Н-имидазол-5 -ил)-1,11 -дигидроизохромено [4',3':6,7] нафто[ 1,2-й] имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (170 мг, 0,22 ммоль), этанола (3 мл) и концентрированной НС1 (1 мл) нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт растворяли в ДХМ (6 мл). Раствор концентрировали и к продукту добавляли раствор (К)-2-(метоксикарбониламино)-2фенилуксусной кислоты (59 мг, 0,28 ммоль) и СОМи (108 мг, 0,25 ммоль) в ДМФ (3 мл). К полученному раствору добавляли диизопропилэтиламин (110 мкл, 0,66 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили (№25О4), концентрировали и очищали при помощи препаративной обращено-фазовой ВЭЖХ (Сетίιιί, градиент 15%, 44% АС\Н 12О + 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали с получением метил-{(1К)-2-[(25,4К)-2-(9-{2-[(25)-1-{(25)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил)-1 Н-имидазол-5 - ил] -1,11 -дигидроизохромено [4',3':6,7] нафто [1,2й]имидазол-2-ил}-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксофенилэтил}карбамата (67 мг, 35%). МС (ЭСИ) т/ζ 87Н{М+РНИ+00 МГц, ДМСО) δ 8,71 (δ, 1Н), 8,20 (й, 1Н, 1= 8,4 Гц), 8,01 (т, 1Н), 7,91-7,64 (т, 6Н), 7,38-7,28 (т, 6Н), 6,85 (§, 1Н), 5,51 (й, 1Н, 1= 7,2 Гц), 5,39-5,29 (т, 3Н), 5,13-5,09 (т, 1Н), 4,11-3,04 (т, 15Н), 2,77-1,98 (т, 8Н), 0,79 (йй, 6Н, 1= 6,8 Гц, 1= 12,8 Гц).
Сравнительный пример МК
- 43 023644 ^^)-трет-Бутил-4-(метоксиметил)-2-(9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4,5дигидро-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат
Дегазированную смесь ^^)-трет-бутил-2-(9-хлор-4,5-дигидро-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (322 мг, 0,61 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (235 мг, 0,92 ммоль), ацетата калия (182 мг, 1,9 ммоль), трис(дибензилиденацетон)палладия (23 мг, 0,02 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенила (29 мг, 0,06 ммоль) в 1,4-диоксане (3,3 мл) нагревали до 90°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (Ыа^О4) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи флэшхроматографии с получением (2δ,4δ)-трет-бутил-4-(метоксиметил)-2-(9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4,5-дигидро-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)пирролидин-1карбоксилата (267 мг, 70%).
^^)-трет-Бутил-2-(9-(2-(^)-1-(^)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2ил)-1Н-имидазол-5-ил-4,5-дигидро-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору ^^)-трет-бутил-4-(метоксиметил)-2-(9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-4,5-дигидро-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (267 мг, 0,52 ммоль), метил-^)-1-(^)-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1оксобутан-2-илкарбамата (195 мг, 0,52 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (25 мг, 0,02 ммоль) и дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (32 мг, 0,04 ммоль) в смеси 1,2диметоксиэтана (4,3 мл) и диметилформамида (0,75 мл) добавляли раствор карбоната калия (2 М в воде, 0,65 мл, 1,3 ммоль). Полученную смесь дегазировали, а затем нагревали до 85°С в атмосфере аргона в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (Ыа^О4) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с получением (2δ,4δ)-трет-бутил-2(9-(2-(^)-1-(^)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил-4,5дигидро-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1карбоксилата (75 мг, 22%).
Метил-{(1К)-2-[^^)-2-(9-{2-[^)-1-{^)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]-4,5-дигидро-нафто[1,2-б]имидазол-2ил}-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамат
Раствор ^^)-трет-бутил-2-(9-(2-(^)-1-(^)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил-4,5-дигидро-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (75 мг, 0,09 ммоль), этанола (2 мл) и концентрированной НС1 (0,6 мл) нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт растворяли в ДХМ (6 мл). Раствор концентрировали и к продукту добавляли раствор (К)-2(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислоты (26 мг, 0,13 ммоль) и СОМИ (47 мг, 0,11 ммоль) в ДМФ (2 мл). К полученному раствору добавляли диизопропилэтиламин (50 мкл, 0,29 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили (Ыа^О4), концентрировали и очищали при помощи препаративной обращено-фазовой ВЭЖХ (Оеший, градиент 15%, 44% ЛСЫ/Н2О + 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали с получением метил-{(1К)-2-[^^)-2-(9-{2-[^)-1-{^)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил] -1,11 -дигидроизохромено[4',3':6,7]-4,5-дигидронафто[1,2-б]имидазол-2-ил}-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1фенилэтил}карбамата (15 мг, 18%).
МС (ЭСИ) т/ζ 872 [М + Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,95-7,63 (т, 6Н), 7,35-7,25 (т, 7Н), 6,97 (к, 1Н), 5,42 (б, 1Н, 1= 6,8 Гц), 5,18 (к, 2Н), 5,09 (к, 2Н), 4,28-2,63 (т, 19Н), 2,47-1,80 (т, 8Н), 0,77 (бб, 6Н, 1=4,8 Гц, 1= 12,4 Гц).
- 44 023644
Сравнительный пример М8
(23,48)-/»ре»г-бутил-4-(метоксиметил)-2-(9-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11дигидроизохромено[4',3' 6,7]нафто[ 1,2-ά] имидазол-2 ил)пирролидин-1-карбоксилат
ра(ррмз)4, расуфрг).
К2СО3, ДМЭ/ДМФ, 85°С
(28,48)-7и/’ети-бутил-2-(9-(2-((8)-1-((8)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)· 1Я-бензо(д]имидазол-6-ил)-1,11дигидроизохромено[4',3' 6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил)-4(метоксиметил)пирролидин-! -карбоксилат
НС1, ЕЮН, 60°С
соми, дипэа. дмф, кт
метил-{(23)-2-[[(23,43)-2-{9-[2-((23)-1-{(23)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}пирролидин-2-ил)-1//-бензо[й]имвдазол-6-ил]-1,11дигидроизохромено[4',3' 6,7]нафто[ 1,2-ά] имидазол-2-ил} -4(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамат (28,48)-трет-Бутил-2-(9-(2-((8)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2ил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1 -карбоксилат
К раствору (28,48)-трет-бутил-4-(метоксиметил)-2-(9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (400 мг, 0,85 ммоль), метил-(8)-1-((8)-2-(6-бром-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата (3 60 мг, 0,85 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (38 мг, 0,03 ммоль) и дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (48 мг, 0,07 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтана (8,0 мл) и диметилформамида (1,4 мл) добавляли раствор карбоната калия (2 М в воде, 0,98 мл, 1,96 ммоль). Полученную смесь дегазировали, а затем нагревали до 85°С в атмосфере аргона в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (№2ЗО4) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с получением (28,48)-трет-бутил-2-(9-(2-((8)-1-((8)2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (156 мг, 29%).
Метил-{(28)-2-[[(28,48)-2-{9-[2-((28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил}-4(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамат
Раствор (28,48)-трет-бутил-2-(9-(2-((8)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-6-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил)-4(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (156 мг, 0,18 ммоль), этанола (3 мл) и концентрированной НС1 (1 мл) нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт растворяли в ДХМ (6 мл). Раствор концентрировали и к продукту (90 мг, 0,12 ммоль) добавляли раствор (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислоты (34 мг, 0,16 ммоль) и СОМи (61 мг, 0,14 ммоль) в ДМФ (2 мл). К полученному раствору добавляли диизопропилэтиламин (60 мкл, 0,37 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили (№28О4), концентрировали и очищали при помощи препаративной обращено-фазовой ВЭЖХ (Сетшц градиент 15%, 49% АСЖН2О + 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали с получением метил-{(28)-2-[[(28,48)-2-{9-[2((28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[й]имидазол-6ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил}-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2оксо-1-фенилэтил}карбамата (62 мг, 56%). МС (ЭСИ) т/ζ 920 [М + Н]+.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,73 (к, 1Н), 8,17 (й, 2Н, 1= 8,4 Гц), 7,94 (й, 3Н, 1= 8,8 Гц), 7,84-7,67 (т, 6Н), 7,37-7,29 (т, 6Н), 5,48 (й, 1Н, 1= 7,6 Гц), 5,35-5,20 (т, 5Н), 4,14-3,12 (т, 15Н), 2,52-1,92 (т, 8Н), 0,80 (йй, 6Н, 1= 6,8 Гц, 1= 6,4 Гц).
- 45 023644
Сравнительный пример МТ
Метил-{(28)-2-[(28,48)-2-{9-[2-((28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[0]имидазол-6-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-0]имидазол-2-ил}4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат
Раствор (28,48)-трет-бутил-2-(9-(2-((8)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[0]имидазол-6-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-0]имидазол-2-ил)-4(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (156 мг, 0,18 ммоль), этанола (3 мл) и концентрированной НС1 (1 мл) нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт растворяли в ДХМ (6 мл). Раствор концентрировали и к продукту (68 мг, 0,09 ммоль) добавляли раствор (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислоты (21 мг, 0,12 ммоль) и СОМи (41 мг, 0,1 ммоль) в ДМФ (1 мл). К полученному раствору добавляли диизопропилэтиламин (50 мкл, 0,28 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили (Να28Θ4), концентрировали и очищали при помощи препаративной обращено-фазовой ВЭЖХ (Оешшц градиент 15%, 44% ЛСЖН2О + 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали с получением метил-{(28)-2-[(28,48)-2-{9-[2((28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[0]имидазол-6ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-0]имидазол-2-ил}-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-3метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата (32 мг, 40%). МС (ЭСИ) т/ζ 886 [М + Н]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,71 (8, 1Н), 8,15 (ά, 1Н, 1= 8 Гц), 7,95-7,64 (т, 8Н), 7,28 (άά, 2Н, ά= 8,8 Гц, 1= 14,4 Гц), 5,31 (8, 2Н), 5,23-5,19 (т, 2Н), 4,09-3,85 (т, 5Н), 3,58-3,28 (т, 14Н), 2,47-1,89 (т, 9Н), 0,83-0,72 (т, 12Н).
Сравнительный пример Ми
(28)-метил-{2-[(9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1,11-дигидроизохромено(4',3':6,7]нафто[1,2-д]имидазол-2ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил} карбамат
Ρά(ΡΡή3)4, Ρά<3Ι2(άρρί). К2СО?, ДМЭ/ДМФ, 85°С
валил]-пирролидин-2-ил}-1,11- СОМЫ, ДИПЭА, ДМФ, КТ дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2Ш]имидазол-9-ил)-1//имид азол-2-ил]-4-( метоксиметил )пирролидин-1 -карбоксилат
/ метил-{( 1К.)-2-[(28,48)-2 -(5-{2-[(23)-1-{ (28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}-пирролидин-2-ил]-1,11дигидроизохромено(4',3':6,7]нафто(1,2-4]имидазол-9-ил}-1//-имидазол-2-ил)4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамат
- 46 023644 трет-Бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(28,48)-1-Щ-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-пирролидин-2-ил}-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1 -карбоксилат
К раствору (28)-метил-{2-[(9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата (460 мг, 0,74 ммоль), (28,48)-трет-бутил-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (250 мг, 0,61 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (35 мг, 0,03 ммоль) и дихлор[1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (45 мг, 0,06 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтана (9,0 мл) и диметилформамида (1,5 мл) добавляли раствор карбоната калия (2 М в воде, 0,92 мл, 1,84 ммоль). Полученную смесь дегазировали, а затем нагревали до 85°С в атмосфере аргона в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (№28О4) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с получением трет-бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(28,48)-1-Щ(метоксикарбонил)-Ь-валил]-пирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (123 мг).
Метил-{(1К)-2-[(28,48)-2-(5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1,11 -дигидроизохромено [4',3':6,7]нафто [1,2-6] имидазол-9-ил}- 1Н-имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1 -ил] -2-оксо-1 -фенилэтил}карбамат
Раствор трет-бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(28,48)-1-Щ-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-пирролидин-2-ил}1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (122 мг, 0,16 ммоль), этанола (3 мл) и концентрированной НС1 (1 мл) нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт растворяли в ДХМ (3 мл). Раствор концентрировали и к продукту добавляли раствор (К)-2-(метоксикарбониламино)-2фенилуксусной кислоты (43 мг, 0,2 ммоль) и СОМИ (77 мг, 0,18 ммоль) в ДМФ (3 мл). К полученному раствору добавляли диизопропилэтиламин (80 мкл, 0,37 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили Ща28О4), концентрировали и очищали при помощи препаративной обращено-фазовой ВЭЖХ (Оеттц градиент 15%, 44% ЛС’ШН2О + 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали с получением метил-{(1К)-2-[(28,48)-2-(5-{2-[(28)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1,11 -дигидроизохромено [4',3':6,7] нафто[1,2-6] имидазол-9-ил}-1 Н-имидазол2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамата (60 мг, 44%). МС (ЭСИ) т/ζ 870 [М + Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,71 (δ, 1Н), 8,22 (6, 1Н, 1= 8 Гц), 8,09 (т, 1Н), 7,88-7,63 (т, 6Н), 7,367,29 (т, 6Н), 5,41 (6, 1Н, 1= 8,4 Гц), 5,30-5,24 (т, 2Н), 5,14-5,10 (т, 1Н), 4,13-3,09 (т, 15Н), 2,47-1,80 (т, 8Н), 0,80 (66, 6Н, 1= 6,4 Гц, 1= 23 Гц).
Сравнительный пример МУ
(1К,38,5К)-трет-Бутил-3-(9-(2-((8)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-4-метоксиметилпирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат
- 47 023644
К раствору (1К,38,5К)-трет-бутил-3-(9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (213 мг, 0,37 ммоль), метил-(8)-1-((28,48)-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-3-метил1-оксобутан-2-илкарбамата (142 мг, 0,31 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (35 мг, 0,03 ммоль) и дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (22 мг, 0,03 ммоль) в смеси 1,4диоксана (3,0 мл) и диметилсульфоксида (3,0 мл) добавляли раствор карбоната калия (2 М в воде, 0,46 мл, 0,9 ммоль). Полученную смесь дегазировали, а затем нагревали до 95°С в атмосфере аргона в течение 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (Ыа28О4) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с получением (1К,38,5К)-трет-бутил-3-(9-(2((8)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-4-метоксиметилпирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2карбоксилата (101 мг, 42%).
Метил-{(1К)-2-[(1К,38,5К)-2-(9-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}4-метоксиметилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2 -ил) -2 -азабицикло [3.1.0] гекс-3 -ил] -2 -оксо -1 -фенилэтил } карбамат
Раствор (1К,38,5К)-трет-бутил-3-(9-(2-((8)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-4метоксиметилпирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (101 мг, 0,16 ммоль), этанола (3 мл) и концентрированной НС1 (1 мл) нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт растворяли в ДХМ (3 мл). Раствор концентрировали и к продукту добавляли раствор (К)-2(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислоты (35 мг, 0,17 ммоль) и СОМи (63 мг, 0,15 ммоль) в ДМФ (3 мл). К полученному раствору добавляли диизопропилэтиламин (70 мкл, 0,38 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили (Ыа28О4), концентрировали и очищали при помощи препаративной обращено-фазовой ВЭЖХ (Оет1ш, градиент 15%, 44% АСЫ/Н^О + 0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали с получением метил-{(1К)-2-[(1К,38,5К)-2-(9-{2-[(28,58)-1{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-4-метоксиметилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил] -2-оксо1-фенилэтил}карбамата(71 мг, 63%). МС (ЭСИ) т/ζ 882 [М + Н]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,66 (8, 1Н), 8,17 (б, 1Н, 1= 8,8 Гц), 8,04 (8, 1Н), 7,87-7,59 (т, 6Н), 7,397,22 (т, 6Н), 5,72 (б, 1Н, 1= 7,6 Гц), 5,68 (8, 1Н), 5,25 (8, 1Н), 5,13-5,01 (т, 2Н), 4,12-4,00 (т, 2Н), 3,81-3,00 (т, 13Н), 2,60 (т, 1Н), 2,43-2,37 (т, 3Н), 1,92-1,82 (т, 3Н), 0,83-0,58 (т, 7Н), 0,59 (8, 1Н), 0,00 (8, 1Н).
Сравнительный пример МУ
Указанное соединение синтезировали с применением условий, описанных в примере ОО, заменяя соответствующими (1К,38,5К)-2-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислотой и (28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-((дифторметокси)метил)пирролидин-2-карбоновой кислотой в зависимости от конкретного случая. МС (ЭСИ) т/ζ 918 [М + Н]+.
Сравнительный пример МХ
метил-{(1К)-2-[(28,48)-2-(9-{2-[(1К,38,5К)-1-{(28,38)-3-метокси-2[(метоксикарбонил)амино]бутаноил}-5-азабицикло[3.10]гекс-3-ил]-1//-имидазол-5· ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-0]имидазол-2-ил)-4(дифторметокси)метилпирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил }карбамат
- 48 023644
Указанное соединение синтезировали с применением условий, описанных в примере 00, заменяя соответствующими (1К,38,5К)-2-((2§,3§)-3-метокси-2-(метоксикарбониламино)бутаноил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислотой и (28,3К)-3-метокси-2-(метоксикарбониламино)бутановой кислотой в зависимости от конкретного случая. МС (ЭСИ) т/ζ 898 [М + Н]+.
Сравнительный пример МУ
9-бром-3-хлор-10,11-дигидро-5/А дибензо[с.^]-хромен-8(9/7)-он
Вое (28,45)-1-(тр<£7«бутоксикарбонип)-4метилпирролидин-2карбоновая кислота
Εί3Ν
МеСЫ
Вое (28,48)-1-/и/?е?»-бутил-2-(3-хлор-8-оксо-8,9.10,11тетрагидро-577-дибензо[с,5]хромен-9-ил)4метилпирролидин-1 ,2-дикарбоксилат
ЫЩОАС ксилолы кип.
(25,45)-т«ре^-бутил-2-(9-хлор-4.5-дигидро5//-нафто[с,5]хромено[8.9-с1]имидазол-2-ил)4-(метил)тфролидин-1-карбоксилат (23Д5)-дареш-бутил-2-(9-хлор-5/Л· нафто(с, £)хромено[8,9-4] имидазол-2 -ил )-4· метилпирролидин-1 -карбоксилат
(2§,4§)-1-трет-Бутил-2-(3-хлор-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-9-ил)-4метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат
К раствору 9-бром-3-хлор-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-она (1,32 г, 3,63 ммоль) в МеСN (40 мл) добавляли (28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 4,36 ммоль) и ДИПЭА (0,7 мл, 3,99 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч, раствор разбавляли ЕЮАс и последовательно промывали насыщенным водным раствором №-1НСО3, и солевым раствором. Органический слой сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 10%, 40% ЕЮАс/гексан) с получением (2§,4§)-1-трет-бутил-2-(3-хлор-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Ндибензо[с,д]хромен-9-ил)-4-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (1,31 г, 70%).
(2§,48)-трет-Бутил-2-(9-хлор-4,5-дигидро-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9-6]имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилат (2§,4§)-1-трет-Бутил-2-(3-хлор-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-9-ил)-4-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат (1,31 г, 2,56 ммоль) добавляли ксилолы (25 мл) и ацетат аммония (3,95 г, 51,2 ммоль) и раствор нагревали до 136°С и перемешивали в течение ночи. На следующее утро раствор охлаждали до кт и разбавляли ЕЮАс и последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором №-1НСО3, и солевым раствором. Органический слой сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 60%, 100% ЕЮАс/гексан) с получением (28,48)-трет-бутил-2-(9хлор-4,5-дигидро-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9-6]имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (711 мг, 56%).
(2§,48)-трет-Бутил-2-(9-хлор-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9-6]имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1- 49 023644 карбоксилат
К раствору (28,48)-трет-бутил-2-(9-хлор-4,5-дигидро-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9-6]имидазол-2-ил)4-(метил)пирролидин-1-карбоксилата (935 мг, 1,9 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляли МпО2 (8,25 г, 95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, а затем фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали большим количеством СН2С12 и МеОН и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 0%, 10% МеОН/ЕЮАс) с получением (28,48)-трет-бутил-2-(9-хлор-5Н-нафто[с,д]хромено[8,96]имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (692 мг, 74%).
(28.48) -трет-Бутил-2-(9-(2-((8)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)метилбутаноил)азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9-6]имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилат (28.48) -трет-Бутил-2-(9-хлор-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9-6]имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1карбоксилат (692 мг, 1,41 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли бис-(пинаколато)диборон (1,07 г, 4,23 ммоль), КОАс (415 мг, 4,23 ммоль), Х-Р1ю5 (52 мг, 0,11 ммоль) и Р626Ьа3 (26 мг, 0,03 ммоль). Раствор дегазировали Ν2 в течение 10 мин, а затем нагревали до 100°С в течение 16 ч. Раствор охлаждали до кт, разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ3, солевым раствором, сушили с М§8О4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиент 0%, 30% МеОН/ЕЮАс) с получением (28,48)-трет-бутил-2-(9-(2-((8)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)метилбутаноил)азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9-6]имидазол-2-ил)4-метилпирролидин-1-карбоксилата (821 мг, колич.).
(28.48) -трет-Бутил-2-(9-(2-((8)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2ил)-1Н-имидазол-5-ил)-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9-6]имидазол-2-ил)-4-(метил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору (28,48)-трет-бутил-2-(9-(2-((8)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)метилбутаноил)азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9-6]имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (821 мг, 1,41 ммоль), метил-(8)-1-((8)-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата (1,05 г, 2,82 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (162 мг, 0,14 ммоль) и дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (102 мг, 0,14 ммоль) в ДМЭ (15 мл) добавляли раствор карбоната калия (2 М В воде, 2,32 мл, 4,65 ммоль). Полученную смесь дегазировали, а затем нагревали до 85°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили над М§8О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с получением (28,48)-трет-бутил-2-(9-(2-((8)-1-((8)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9-6]имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (386 мг, 37%).
Метил-{2-[2-{9-[2-(1-{2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил)-1Нимидазол-5-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил}-4-(метил)пирролидин-1ил] -2-оксо-1 -фенилэтил}карбамат
Раствор (28,48)-трет-бутил-2-(9-(2-((8)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9-6]имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (386 мг, 0,52 ммоль), СН2С12 (8 мл), МеОН (2 мл) и НС1 (4 М в диоксане, 2 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт растворяли в ДМФ (8 мл). Раствор концентрировали и к продукту добавляли раствор (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислоты (108 мг, 0,52 ммоль) и СОМИ (248 мг, 0,52 ммоль). К полученному раствору добавляли диизопропилэтиламин (0,45 мл, 2,6 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли 10% МеОН/ЕЮАс. промывали насыщенным раствором NаНСΟ3, водой и солевым раствором, сушили (Ца28О4), концентрировали и очищали при помощи ВЭЖХ с получением метил-{2-[2-{9-[2-(1-{2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил)1Н-имидазол-5-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил}-4-(метил)пирролидин1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамата (27 мг, 6%). ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С47Н50^О7: 838,38; наблюдали [М+1]+: 840,12.
- 50 023644
Сравнительный пример ΝΒ
Метил-[(2§)-3-метил-1-{(2§,4§)-4-метил-2-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-1-оксобутан-2-ил] карбамат (2§,4§)-трет-Бутил-2-(9-(2-((§)-1-((§)-2-(метоксикарбониламино)метилбутаноил)азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9-й]имидазол-2-ил)-4-(метил)пирролидин-1-карбоксилат (950 мг, 1,63 ммоль) растворяли в ДХМ (12 мл), добавляли МеОН (3 мл) и НС1 (4 М в диоксане, 3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали (§)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислотой (285 мг, 1,63 ммоль), НАТИ (620 мг, 1,63 ммоль) и ДМФ (15 мл), а затем по каплям добавляли ДИПЭА (1,42 мл, 8,15 ммоль). Через 1 ч смесь разбавляли ЕЮАс и последовательно промывали насыщенным водным раствором NаНС03 и солевым раствором. Органический слой сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 0%, 30% МеОН/ЕЮАс) с получением метил-[(2§)-3-метил-1-{(2§,4§)-4-метил-2-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-1-оксобутан-2-ил]карбамата (596 мг, 57%).
трет-Бутил-(2§)-2-[5-(2-{(2§,4§)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-4-метилпирролидин-2-ил}-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилат
Метил-[(2§)-3-метил-1-{(2§,4§)-4-метил-2-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-1-оксобутан-2-ил]карбамат (298 мг, 0,47 ммоль), (§)-трет-бутил-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (443 мг, 1,4 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (54 мг, 0,05 ммоль), РйС12(йррЕ)2 (36 мг, 0,05 ммоль) и К2С03 (2 М В Н2О, 0,78 мл, 1,55 ммоль) объединяли в ДМЭ (5 мл). Смесь дегазировали путем продувания Ν2 в течение 10 мин и нагревали до 85°С в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и последовательно промывали насыщенным водным раствором NаНС03 и солевым раствором. Органический слой сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 0%, 30% МеОН/ЕЮАс) с получением трет-бутил-(2§)-2-[5-(2-{(2§,4§)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-4-метилпирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата (84
- 51 023644 мг, 24%).
Метил-{(1К)-2-[(28)-2-(5-{2-[(28,4§)-1-[(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-4метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2ил)пирролидин-1 -ил] -2-оксо-1-фенилэтил}карбамат трет-Бутил-(28)-2-[5-(2-{(2§,4§)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-4-метилпирролидин-2-ил}-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилат (84 мг, 0,11 ммоль) растворяли в ДХМ (2,5 мл), добавляли МеОН (0,5 мл) и НС1 (4 М в диоксане, 0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислотой (23 мг, 0,11 ммоль), СОМИ (53 мг, 0,11 ммоль) и ДМФ (3 мл), а затем по каплям добавляли ДИПЭА (0,10 мл, 0,56 ммоль). Через 30 мин смесь разбавляли 10% МеОН/ЕЮАе и последовательно промывали насыщенным водным раствором NаНСΟз и солевым раствором. Органический слой сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи ВЭЖХ с получением метил-{(1К)-2-[(28)-2-(5-{2-[(28,4§)-1-[(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-4-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамата (41 мг, 45%). ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С47Н5о^О7: 838,38; наблюдали [М+1]+: 839,39.
Сравнительный пример NС о
/яреот-бутил-(28,48)-2-[9-(2-{(25?45-)-1 -[Удметоксикарбонил)Ь-валил)-5-метилпирролидин-2-ил}-1/^-имидазол-5-ил)-1,11дигидроизохромено[4'.3’ 6,7]нафто[1.2-с1]имидазол-2-ил]-4метилпирролидин-1 -карбоксилат
1. НС1
НАТи, ДИПЭА, ДМФ
(5)-2-(метоксикарбониламино)3-метилбутановая кислота
дигидроизохромено[4’,3' 6.7]нафто[1,2-4]имидазол-9-ил}1//-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1о ксобутан-2 -ил} карбам ат
Метил-{(28)-1-[(2§,5§)-2-(5-{2-[(28,4§)-1-{(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-4метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2ил)-5-метилпирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат трет-Бутил-(28,4§)-2-[9-(2-{(2§,4§)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}1Н-имидазол-5-ил)-1,11 -дигидроизохромено [4',3' 6,7]нафто [ 1,2-б]имидазол-2-ил] -4-метилпирролидин-1 карбоксилат (164 мг, 0,23 ммоль) растворяли в ДХМ (2,57 мл), добавляли МеОН (0,7 мл) и НС1 (4 М в диоксане, 0,7 мл) Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении Неочищенный остаток обрабатывали (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислотой (30 мг, 0,17 ммоль), НАТИ (65 мг, 0,17 ммоль) и ДМФ (3 мл), а затем по каплям добавляли ДИПЭА (0,15 мл, 0,85 ммоль) Через 45 мин смесь разбавляли 10% МеОН/ЕЮАе и последовательно промывали насыщенным водным раствором NаНСΟз и солевым раствором Органический слой сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении Неочищенный остаток очищали при помощи ВЭЖХ с получением метил-{(28)-1-[(2§,5§)-2-(5-{2-[(28,4§)-1-{(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил} -4-метилпирролидин-2-ил] -1,11 -дигидроизохромено [4',3 '6,7]нафто [ 1,2-б]имидазол9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата (23 мг, 16%). ЖХМС-ЭСИ+ вычислено для С45Н54^О7 818,41, наблюдали [М+1]+ 820,70.
- 52 023644
Сравнительный пример ΝΏ
трет-Бутил-(28,48)-2-(5-[2-[(28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-метилпирролидин-2-ил]-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1карбоксилат (28,48)-трет-Бутил-2-(9-(2-((8)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)метилбутаноил)азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9-й]имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилат (293 мг, 0,78 ммоль), (28,48)-трет-бутил-2-(5-иод-1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилат (300 мг, 0,52 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (60 мг, 0,052 ммоль), РйС12(йрр£)2 (38 мг, 0,052 ммоль) и К2СО3 (2 М в Н2О, 0,86 мл, 1,72 ммоль) объединяли в ДМЭ (6 мл). Смесь дегазировали путем продувания Ν2 в течение 10 мин и нагревали до 85°С в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и последовательно промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и солевым раствором. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (100% ЕЮАс) с получением трет-бутил-(28,48)-2-(5-[2-[(28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4метилпирролидин-1-карбоксилата (183 мг, 50%).
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,48)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-4метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2ил)-4-метилпирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат трет-Бутил-(28,48)-2-(5-[2-[(28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-метилпирролидин-2-ил]-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1карбоксилат (183 мг, 0,26 ммоль) растворяли в ДХМ (4 мл), добавляли МеОН (1 мл) и НС1 (4 М в диоксане, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислотой (91 мг, 0,52 ммоль), НАТИ (198 мг, 0,52 ммоль) и ДМФ (5 мл), а затем по каплям добавляли ДИПЭА (0,45 мл, 2,6 ммоль). Через 1 ч смесь разбавляли 10% МеОН/ЕЮАс и последовательно промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и солевым раствором. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи ВЭЖХ с получением метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,48)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}-4-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата (6 мг, 3%). ЖХМС-ЭСИ+ вычислено для С45Н54^О7 818,41, наблюдали [М+1]+ 819,41.
- 53 023644
Сравнительный пример N6
трет-Бутил-(28,48)-2-[9-(2-{(28,48)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-4-метилпирролидин-2-ил}1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-2-ил]-4-метилпирролидин-1карбоксилат (28,48)-трет-Бутил-2-(9-(2-((8)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)метилбутаноил)азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-5Н-нафто[с,д-]хромено[8,9^]имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилат (558 мг, 0,96 ммоль), метил-(8)-1-((28,48)-2-(5-иод-1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат (501 мг, 1,15 ммоль), Ρά(ΡΡЬз)4 (111 мг, 0,096 ммоль), ΡάС12(άрр£)2 (70 мг, 0,096 ммоль) и К2СО3 (2 М в Н2О, 1,6 мл, 3,17 ммоль) объединяли в ДМСО (6 мл) и диоксане (6 мл). Смесь дегазировали путем продувания N в течение 10 мин и нагревали до 95°С в течение 14 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и последовательно промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟз и солевым раствором. Органический слой сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 0%-30% МеОН/ЕЮАс) с получением третбутил-(28,48)-2-[9-(2-{(28,48)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-4-метилпирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-2-ил]-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (257 мг, 35%).
Метил-{(28)-1-[(28,48)-2-(5-{2-[(28,48)-1-{(2К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-2-фенилацетил}-4метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2ил)-4-метилпирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат трет-Бутил-(28,48)-2-[9-(2-{(28,48)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-4-метилпирролидин-2-ил}1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-2-ил]-4-метилпирролидин-1карбоксилат (257 мг, 0,34 ммоль) растворяли в ДХМ (4 мл), добавляли МеОН (1 мл) и НС1 (4 М в диоксане, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислотой (71 мг, 0,34 ммоль), СОМи (161 мг, 0,34 ммоль) и ДМФ (6 мл), а затем по каплям добавляли ДИПЭА (0,3 мл, 1,67 ммоль). Через 15 ч смесь разбавляли 10% МеОН/ЕЮАс и последовательно промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟз и солевым раствором. Органический слой сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи ВЭЖХ с получением метил-{(28)-1-[(28,48)-2-(5-{2-[(28,48)-1-{(2К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-2фенилацетил}-4-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-9-ил}1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата (152 мг, 53%). ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С48Н52^О7:852,40; наблюдали [М+1]+: 854,26.
Ή-ЯМР (СП3ОП):8,677 (5, 1Н), 8,232-7,837 (т, 5Н), 7,695-7,673 (т, 2Н), 7,496-7,426 (т, 5Н), 5,499 (5, 1Н), 5,445-5,401 (т, 1Н), 5,337 (5, 1Н), 5,253-5,208 (ф 1Н, 1= 7,2 Гц), 4,870 (т, 1Н), 4,230 (ά, 1Н, 1= 7,2 Гц), 3,781 (т, 1Н), 3,671 (5, 3Н), 3,607 (5, 3Н), 3,425 (т, 3Н), 2,750-2,689 (т, 2Н), 2,683 (т, 2Н), 2,384 (т, 1Н), 1,894 (дшиГ, 2Н, 1=12 Гц), 1,249-1,151 (т, 6Н), 0,974-0,890 (т, 6Н).
- 54 023644
Сравнительный пример N0
(28.58) -1-трет-Бутил-2-(2-оксо-2-(8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)этил)-5метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат
После охлаждения реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и последовательно промывали насыщенным водным раствором NаНСОз и солевым раствором. Органический слой сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле.
К раствору 3-(2-бромацетил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-она в МеСN (30 мл) добавляли (28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (1,2 г, 3,23 ммоль) и триэтиламин (0,48 мл, 3,55 ммоль) и раствор нагревали до 50°С. После перемешивания в течение 15 ч раствор охлаждали до кт, разбавляли ЕЮАс и последовательно промывали насыщенным водным раствором NаНСОз и солевым раствором. Органический слой сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 20%, 50% ЕЮАс/гексан) с получением (28,58)-1-трет-бутил-2-(2-оксо-2-(8оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)этил)-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (1,09 г, 65%).
(28.58) -2-(2-(9-Бром-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)-2-оксоэтил)-1-третбутил-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат (28.58) -1-трет-Бутил-2-(2-оксо-2-(8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)этил)-5метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат (1,29 г, 2,48 ммоль) растворяли в растворе ДХМ (17,5 мл) и МеОН (7 мл), а затем обрабатывали трибромидом пиридиния (873 мг, 2,73 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 1 ч реакционную смесь разбавляли ДХМ и 10% НС1 и экстрагировали ДХМ. Органическую фазу сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт применяли без дополнительной очистки.
(28.58) -2-(2-(9-((28,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбонилокси)-8-оксо8,9,10,11 -тетрагидро-5Н-дибензо [с,д]хромен-3 -ил)-2-оксоэтил)-1 -трет-бутил-5-метилпирролидин-1,2дикарбоксилат (28.58) -2-(2-(9-Бром-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)-2-оксоэтил)-1-третбутил-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат (700 мг, 1,17 ммоль) обрабатывали раствором (28,58)-1- 55 023644 (трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (375 мг, 1,64 ммоль) в ацетоне (6 мл) и С82СОз (267 мг, 0,82 ммоль). Реакционную смесь при перемешивании нагревали до 40С в течение 16 ч, а затем охлаждали до КТ, разбавляли СН2С12 и трижды экстрагировали. Органическую фазу промывали солевым раствором, а затем сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 40%, 100% ЕЮАс/гексан) с получением (2§,5§)-2-(2-(9-((2§,5§)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбонилокси)-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)-2-оксоэтил)-1-третбутил-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (464 мг, 53%).
трет-Бутил-(2§,5§)-2-(9-{2-[(2§,5§)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-ил]-1Нимидазол-5-ил}-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин1-карбоксилат (2§,5§)-2-(2-(9-((2§,5§)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбонилокси)-8-оксо8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)-2-оксоэтил)-1-трет-бутил-5-метилпирролидин-1,2дикарбоксилат (464 мг, 0,62 ммоль) и ЫН4ОАс (8,48 г, 110,0 ммоль) суспендировали в растворе 10:1 РЬМе/2-метоксиэтанол (22 мл). Реакционную смесь при перемешивании нагревали до 110°С в течение 20 ч, а затем охлаждали до КТ и разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой, насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и солевым раствором, а затем сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 0%, 30% МеОН/ЕЮАс) с получением трет-бутил-(2§,5§)-2-(9-{2[(2§,5§)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-карбоксилата (393 мг, 90%).
трет-Бутил-(2§,4§)-2-(5-{2-[(2§,4§)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-ил]-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1карбоксилат трет-Бутил-(2§,5§)-2-(9-{2-[(2§,5§)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1карбоксилат (393 мг, 0,55 ммоль) суспендировали в ДХМ (7 мл) и одной порцией добавляли активный МпО2 (1,45 г, 16,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40°С. После перемешивания в течение 2,5 ч реакционную смесь охлаждали до кт и суспензию фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали большим количеством СН2С12 и МеОН и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии без дополнительной очистки с получением трет-бутил-(2§,4§)-2-(5-{2-[(2§,4§)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-карбоксилата (328 г, 85%).
Метил-{(2§)-1-[(2§,5§)-2-(5-{2-[(2§,4§)-1-{(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-5метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2ил)-5-метилпирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат трет-Бутил-(2§,4§)-2-(5-{2-[(2§,4§)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-карбоксилат (164 мг, 0,23 ммоль) растворяли в ДХМ (7 мл), добавляли МеОН (1,5 мл) и НС1 (4 М в диоксане, 1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали (§)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислотой (81 мг, 0,46 ммоль), НАТИ (175 мг, 0,46 ммоль) и ДМФ (5 мл), а затем по каплям добавляли ДИПЭА (0,4 мл, 2,34 ммоль). Через 35 мин смесь разбавляли 10% МеОН/ЕЮАс и последовательно промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и солевым раствором. Органический слой сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи ВЭЖХ с получением метил-{(2§)-1-[(2§,5§)-2-(5-{2-[(2§,4§)-1-{(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-9ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата (132 мг, 69%). ЖХМС-ЭСИ+:вычислено для С45Н54Ы8О7: 818,41; наблюдали [М+1]+: 820,19.
Ή-ЯМР (СОзОО):8,492 (т, 1Н), 8,179-7,538 (т, 7Н), 5,267-5,201 (т, 3Н), 5,125-5,082 (т, 1Н), 4,070 (т, 1Н), 3,383-3,592 (т, 4 Н), 3,225 (5, 3Н), 2,466-2,249 (т, 5Н), 1,992-1,892 (т, 3Н), 1,568 (4, 3Н, 1= 6,4 Гц), 1,490 (4, 3Н, 1= 6,8 Гц), 1,266 (т, 2Н), 1,020-0,806 (т, 14Н).
- 56 023644
Сравнительный пример N1
ги^еплбутил-(28.48)-2-(5-{2-[(28.48)-1-(^ре/ц· бутоксикарбонил)-4-метилпирролвдин-2»ил]-1,11дигищ)Оизохромено[4’,3,:6,7]нафто[1,2-4)имидазол-9-ил}·
1#-имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилат
1. НС!_
НАТО, ДИПЭА. ДМФ ОН о'' ΗηΆ о
(2 5.?К)-3 -метокси-2(метоксикарбониламино) бутановая кислота
метил-[(28,ЗК.)-3-метокси-1-{(25,55)-2-[9-(2-{(25,55)-1-(К(метоксикарбонил)-0-метил-Ь-треонил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1//имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4'.3':б,7]нафто[1.2-(]]имндазол-2ил]-5-метилпирролндин-1-ил}-1-оксобутан-2-ил]карбамат
Метил-[(28,3К)-3-метокси-1-{(28,58)-2-[9-(2-{(28,58)-1-Щ-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил]5-метилпирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2ил] -5 -метилпирролидин-1 -ил} -1 -оксобутан-2-ил] карбамат трет-Бутил-(28,48)-2-(5-{2-[(28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2л]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилат (164 мг, 0,23 ммоль) растворяли в ДХМ (7 мл), добавляли МеОН (1,5 мл) и НС1 (4 М в диоксане, 1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении.
Неочищенный остаток обрабатывали (28,3К)-3-метокси-2-(метоксикарбониламино)бутановой кислотой (90 мг, 0,46 ммоль), НАТИ (175 мг, 0,46 ммоль) и ДМФ (6 мл), а затем по каплям добавляли ДИПЭА (0,4 мл, 2,34 ммоль). Через 30 мин смесь разбавляли 10% МеОН/ЕЮАс и последовательно промывали насыщенным водным раствором NаΗСО3 и солевым раствором. Органический слой сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи ВЭЖХ с получением метил-[(28,3К)-3-метокси-1-{(28,58)-2-[9-(2-{(28,58)-1-Щ-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил]-5-метилпирролидин-1-ил}-1-оксобутан-2-ил]карбамата (97 мг, 50%). ЖХМС-ЭСИ+:вычислено для С45Н54^О9: 850,40; наблюдали [М+1]+: 851,58.
Ή-ЯМР (СО3ОП):8,631 (5, 1Н), 8,191-7,938 (т, 7Н), 6,100 (т, 1Н), 5,925 (т, 1Н), 5,303 (т, 3Н), 5,179 (ΐ, 1Н, 1=6,8 Гц), 4,406-4,358 (т, 2Н), 3,754-3,598 (т, 8Н), 3,376 (5, 3Н), 3,263 (5, 3Н), 2,625-2,256 (т, 6Н), 2,038-1,955 (т, 2Н), 1,598 (6, 3Н, 1=6,4 Гц), 1,530 (6, 3Н, 1=6,8 Гц), 1,302-1,099 (т, 6Н).
- 57 023644
Сравнительный пример N1
^^)-2-(2-(9-(^^)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбонилокси)-8оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)-2-оксоэтил)-1-трет-бутил-5-метилпирролидин1,2-дикарбоксилат ^^)-2-(2-(9-Бром-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)-2-оксоэтил)-1-третбутил-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат (800 мг, 1,34 ммоль) обрабатывали раствором (2δ,4δ)-1(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (485 мг, 1,87 ммоль) в ацетоне (6 мл) и Сδ2СОз (306 мг, 0,94 ммоль). Реакционную смесь при перемешивании нагревали до 40°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до КТ, разбавляли СН2С12 и трижды экстрагировали. Органическую фазу промывали солевым раствором, а затем сушили над МдδО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 40%, 100% ЕЮАс/гексан) с получением ^^)-2-(2-(9-(^^)-1-(трет-бутоксикарбонил)4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбонилокси)-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3ил)-2-оксоэтил)-1-трет-бутил-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (680 мг, 65%).
трет-Бутил-(2δ,5δ)-2-(9-{2-[(2δ,5δ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]1Н-имидазол-5-ил}-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-карбоксилат ^^)-2-(2-(9-(^^)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбонилокси)-8-оксо8,9,10,11 -тетрагидро-5Н-дибензо [с,д]хромен-3 -ил)-2-оксоэтил)-1 -трет-бутил-5-метилпирролидин-1,2дикарбоксилат (680 мг, 0,87 ммоль) и NН4ОΑс (10,0 г, 130,0 ммоль) суспендировали в растворе 10:1 РкМе/2-метоксиэтанол (22 мл). Реакционную смесь при перемешивании нагревали до 110°С в течение 24 ч, а затем охлаждали до КТ и разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой, насыщенным водным раствором NаНСОз и солевым раствором, а затем сушили над МдδО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 0%, 30% МеОН/ЕЮАс) с получением трет-бутил-^^)-2-(9-{2[(2δ,5δ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-карбоксилата (461 мг,
- 58 023644
72%).
трет-Бутил-(2З,4З)-2-(5-{2-[(2З,4З)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]1.11- дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1карбоксилат трет-Бутил-(2З,5З)-2-(9-{2-[(2З,5З)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]1Н-имидазол-5-ил}-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-карбоксилат (461 мг, 0,62 ммоль) суспендировали в ДХМ (7 мл) и одной порцией добавляли активный МиО2 (1,6 г, 18,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40°С. После перемешивания в течение 5,5 ч реакционную смесь охлаждали до кт и суспензию фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали большим количеством СН2С12 и МеОН и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии без дополнительной очистки с получением трет-бутил-(2З,4З)-2-(5-{2-[(2З,4З)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-карбоксилата (414 г, 90%).
Метил-{(2З,3З)-1-[(2З,5З)-2-(5-{2-[(2З,4З)-1-{(2З,3З)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилпентаноил}-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксопентан-2-ил}карбамат трет-Бутил-(2З,4З)-2-(5-{2-[(2З,4З)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролид ин-2-ил]1.11- дигидроизохромено[4', 3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1карбоксилат (207 мг, 0,23 ммоль) растворяли в ДХМ (4 мл), добавляли МеОН (1 мл) и НС1 (4 М в диоксане, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали (2З,3З)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентановой кислотой (106 мг, 0,56 ммоль), НАТи (214 мг, 0,56 ммоль) и ДМФ (5 мл), а затем по каплям добавляли ДИПЭА (0,49 мл, 2,8 ммоль).
Через 30 мин смесь разбавляли 10% МеОНШЮАс и последовательно промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ3 и солевым раствором. Органический слой сушили над М§ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи ВЭЖХ с получением метил-{(2З,3З)-1-[(2З,5З)-2-(5-{2-[(2З,4З)-1-{(2З,3З)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилпентаноил}-4-(метоксиметил)пирролид ин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4', 3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксопентан-2-ил}карбамата (132 мг, 69%).
ЖХМС-ЭСИ : вычислено для С45Н54Н8О7 Сравнительный пример ΝΚ
876,45; наблюдали [М+1]+: 879,02.
- 59 023644
(25.45) -1-трет-Бутил-2-(2-оксо-2-(8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)этил)-4метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат
К раствору 3-(2-бромацетил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-она (647 мг, 1,74 ммоль) в МеСЫ (20 мл) добавляли (25,45)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (559 мг, 2,44 ммоль) и ДИПЭА (0,36 мл, 2,09 ммоль) и раствор нагревали до 60°С. После перемешивания в течение 3 ч раствор охлаждали до кт, разбавляли ЕЮАс и последовательно промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и солевым раствором. Органический слой сушили над Мд5О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 20%, 50% ЕЮАс/гексан) с получением (25,45)-1-трет-бутил-2(2-оксо-2-(8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)этил)-4-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (621 мг, 69%).
(25.45) -2-(2-(9-Бром-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)-2-оксоэтил)-1-третбутил-4-метилпирролидин- 1,2-дикарбоксилат (25.45) -1-трет-Бутил-2-(2-оксо-2-(8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)этил)-4метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат (621 мг, 1,19 ммоль) растворяли в растворе ДХМ (10 мл) и МеОН (4 мл), а затем обрабатывали трибромидом пиридиния (421 мг, 1,3 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 1,5 ч реакционную смесь разбавляли ДХМ и 10% НС1 и экстрагировали ДХМ. Органическую фазу сушили над Мд5О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт применяли без дополнительной очистки.
(25.45) -2-(2-(9-((25,55)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбонилокси)-8оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)-2-оксоэтил)-1-трет-бутил-4-метилпирролидин1,2-дикарбоксилат (25.45) -2-(2-(9-Бром-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)-2-оксоэтил)-1-третбутил-4-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат (709 мг, 1,18 ммоль) обрабатывали раствором (25,45)-1(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (614 мг, 2,36 ммоль) в МеТГФ (12 мл) и С52СО3 (384 мг, 1,18 ммоль). Реакционную смесь при перемешивании нагревали до 50°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до КТ, разбавляли СН2С12 и трижды экстрагировали. Органическую фазу промывали солевым раствором, а затем сушили над Мд5О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 40%, 100% ЕЮАс/гексан) с получением (25,45)-2-(2-(9-((25,55)-1-(трет-бутоксикарбонил)4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбонилокси)-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3ил)-2-оксоэтил)-1-трет-бутил-4-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (651 мг, 71%).
трет-Бутил-(25,55)-2-(9-{2-[(25,55)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]1Н-имидазол-5-ил}-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилат
- 60 023644 (28,48)-2-(2-(9-((28,58)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбонилокси)-8оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)-2-оксоэтил)-1-трет-бутил-4-метилпирролидин1,2-дикарбоксилат (651 мг, 0,84 ммоль) и NН4ОАс (10,0 г, 129,7 ммоль) суспендировали в растворе 10:1 Р1Ме/2-метоксиэтанол (22 мл). Реакционную смесь при перемешивании нагревали до 110°С в течение 20 ч, а затем охлаждали до КТ и разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой, насыщенным водным раствором №НСО3 и солевым раствором, а затем сушили над Мд5О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 0%, 30% МеОН/ЕЮАс) с получением трет-бутил-(28,58)-2-(9-{2[(28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (382 мг, 62%).
трет-Бутил-(25,45)-2-[5-(2-{(25,45)-1-Щ-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-метилпирролидин-1-карбоксилат трет-Бутил-(28,58)-2-(9-{2-[(28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]1 Н-имидазол-5 -ил} -1,4,5,11 -тетрагидроизохромено [4',3': 6,7]нафто [ 1,2-й]имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилат (382 мг, 0,52 ммоль) суспендировали в ДХМ (8 мл) и одной порцией добавляли активный МпО2 (1,35 г, 15,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 35°С. После перемешивания в течение 15 ч реакционную смесь охлаждали до кт и суспензию фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали большим количеством СН2С12 и МеОН и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии без дополнительной очистки с получением трет-бутил-(25,45)-2-[5-(2-{(25,45)-1-Щ-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (347 г, 91%).
Метил-{(28,3К)-3 -метокси-1-[(25,45)-2-[9-(2-{(25,45)-1-Щ-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил]4-метилпирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено [4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2ил] -4-(метоксиметил)пирролидин-1 -ил] -1 -оксобутан-2-ил}карбамат трет-Бутил-(25,45)-2-[5-(2-{(25,45)-1-Щ-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-метилпирролидин-1-карбоксилат (174 мг, 0,24 ммоль) растворяли в ДХМ (4 мл), добавляли МеОН (1 мл) и НС1 (4 М в диоксане, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали (28,3К)-3-метокси-2-(метоксикарбониламино)бутановой кислотой (92 мг, 0,48 ммоль), НАТИ (182 мг, 0,48 ммоль) и ДМФ (5 мл), а затем по каплям добавляли ДИПЭА (0,31 мл, 2,4 ммоль). Через 35 мин смесь разбавляли 10% МеОН/ЕЮАс и последовательно промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 и солевым раствором. Органический слой сушили над Мд5О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи ВЭЖХ с получением метил-{(28,3К)-3-метокси-1-[(28,48)-2-[9-(2{(25,45)-1-Щ-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил]-4-метилпирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-1оксобутан-2-ил}карбамата (72 мг, 34%). ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С46Н56^О10: 880,41; наблюдали [М+1]+: 882,39.
Ή-ЯМР (СО3ОО): 8,558 (8, 1Н), 8,123-7,572 (т, 7Н), 5,436-5,391 (йй, 1Н, 1=7,2, 3,6 Гц), 5,252 (8, 2Н), 5,220 (т, 1Н), 4,493-4,444 (т, 2Н), 4,287-4,206 (т, 2Н), 3,756-3,256 (т, 21Н), 2,834 (т, 1Н), 2,717-2,621 (т, 2Н), 2,500 (т, 1Н), 2,150 (т, 1Н), 1,882 (т, 1Н), 1,208 (й, 3Н, й=6,4 Гц), 1,159-1,099 (т, 6Н).
Сравнительный пример ΝΕ
- 61 023644
/я/?е/я-бутил-(2$. 48)-2-[9-(2-{ (28,58)- 1-[М-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-металпирро лидин-2нл}-1#-имндазол-5-нл)-1.4,5,11-тетрагидро изохромено[4', З'.6,7]нафто[1,2-й] имидазол-2-ил]-4метилпирролидин-1-карбоксилат
/»ре/и-бутнл-(28,48)-2-[9-(2-{(28,48)-1-[Ν-( метоксикарбонил)-Ь-валил]4-металпирролидин-2-ил}-1//-имидазол-5-ил)-1,11дигидроизохромено[4'.3':6,7]нафто[1.2ч1]имидазол-2-ил]-42 НАТО. ДИПЭА. ДМФ Ме-ТГФ. 50°С
Υ
метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,48)-1-{(28.3К.)-3-метокси-2-[(метоксикарбонил)амино]бутаноил}-4металл ирролидин-2-ил]-1.11-дигидроизохромено[4'.3':6.7]нафто[1,2-с1]имидазол-9-ил}-1//-имидазол-2-ил)5-мет илпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил!карбамат (28.58) -2-Оксо-2-(8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)этил)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоксилат
К раствору 3-(2-бромацетил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-она (750 мг, 2,02 ммоль) в МеСN (20 мл) добавляли (28,58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (600 мг, 2,09 ммоль) и ДИПЭА (0,35 мл, 2,02 ммоль) и раствор нагревали до 60°С. После перемешивания в течение 4 ч раствор охлаждали до кт, разбавляли ЕЮАс и последовательно промывали насыщенным водным раствором ΝαΙ 1С( Т и солевым раствором. Органический слой сушили над М§8Од, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 40%, 80% ЕЮАс/гексан) с получением (28,58)-2-оксо-2-(8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)этил)-1-((8)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоксилата (1,16 г, колич.).
(28.58) -2-(9-Бром-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)-2-оксоэтил)-1-((8)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоксилат (28.58) -2-Оксо-2-(8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)этил)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоксилат (400 мг, 1,28 ммоль) растворяли в растворе ДХМ (15 мл) и МеОН (6 мл), а затем обрабатывали трибромидом пиридиния (409 мг, 1,28 ммоль). Через 2 ч добавляли дополнительную порцию трибромида пиридиния (40 мг). После перемешивания при КТ в течение дополнительных 20 мин реакционную смесь разбавляли ДХМ и 10% НС1 и экстрагировали ДХМ. Органическую фазу сушили над М§8Од, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт применяли без дополнительной очистки.
(28,48)-1-трет-Бутил-2-(3-(2-((28,58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбонилокси)ацетил)-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-9-ил)-4-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат (28.58) -2-(9-Бром-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)-2-оксоэтил)-1-((8)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоксилат обрабатывали раствором (28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (280 мг, 1,22 ммоль) в МеТГФ (6 мл) и С82СО3 (199 мг, 0,61 ммоль). Реакционную смесь при перемешивании нагревали до 50°С в течение 2,5 ч, а затем охлаждали до КТ, разбавляли СН2С12 и трижды экстрагировали. Органическую фазу промывали солевым раствором, а затем сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 50%, 100% ЕЮАс/гексан) с получением (28,4 8)-1-трет-бутил-2-(3-(2-((28,58)-1-((8)2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбонилокси)ацетил)-8-оксо8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-9-ил)-4-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (441 мг, 90%).
трет-Бутил-(28,48)-2-[9-(2-{(28,58)-1-[№метоксикарбонил)-Б-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1Нимидазол-5-ил)-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил]-4-метилпирролидин1-карбоксилат (28,48)-1-трет-Бутил-2-(3-(2-((28,58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбонилокси)ацетил)-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-9-ил)-4-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат (441 мг, 0,55 ммоль) и ΝΙ ТОАс (5 г, 65,0 ммоль) суспендировали в растворе 10:1 РЬМе/2-метоксиэтанол (11 мл). Реакционную смесь при перемешивании нагревали до 110°С в течение 7 ч, а затем охлаждали до КТ и разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой, насыщенным водным раствором ΝαΙ 1С( Е и солевым раствором, а затем сушили над Мд8О4, фильтровали и
- 62 023644 концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 0%, 30% Ме0Н/Е10Ас) с получением трет-бутил-(2§,4§)-2-[9-(2{(2§,5§)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,4,5,11тетрагидроизохромено [4',3':6,7]нафто [ 1,2-й]имидазол-2-ил] -4-метилпирролидин-1 -карбоксилата (266 мг, 63%).
трет-Бутил-(2§,4§)-2-[9-(2-{(2§,4§)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-4-метилпирролидин-2-ил}1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил]-4-метилпирролидин-1карбоксилат трет-Бутил-(2§,4§)-2-[9-(2-{(2§,5§)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}1Н-имидазол-5-ил)-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил]-4-метилпирролидин-1-карбоксилат (266 мг, 0,35 ммоль) суспендировали в ДХМ (7 мл) и одной порцией добавляли активный Мп02 (908 мг, 10,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. После перемешивания в течение 15 ч одной порцией дополнительно добавляли активный Мп02 (500 мг, 5,75 ммоль).
После перемешивания в течение 2 ч при 35°С реакционную смесь охлаждали до кт и суспензию фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали большим количеством СН2С12 и МеОН и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии без дополнительной очистки с получением трет-бутил-(2§,4§)-2-[9-(2-{(2§,4§)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-4-метилпирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил]-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (266 г, колич.).
Метил-{(2§)-1-[(2§,5§)-2-(5-{2-[(2§,4§)-1-{(2§,3К)-3-метокси-2-[(метоксикарбонил)амино]бутаноил}-4-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5 -метилпирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат трет-Бутил-(2§,4§)-2-[9-(2-{(2§,4§)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-4-метилпирролидин-2-ил}1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил]-4-метилпирролидин-1карбоксилат (266 мг, 0,23 ммоль) растворяли в ДХМ (4 мл), добавляли МеОН (1 мл) и НС1 (4 М в диоксане, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали (2§,3К)-3-метокси-2-(метоксикарбониламино)бутановой кислотой (44 мг, 0,23 ммоль), НАТИ (87 мг, 0,23 ммоль) и ДМФ (5 мл), а затем по каплям добавляли ДИПЭА (0,3 мл, 1,75 ммоль). Через 30 мин смесь разбавляли 10% Ме0Н/Е10Ас и последовательно промывали насыщенным водным раствором NаНС03 и солевым раствором. Органический слой сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи ВЭЖХ с получением {(2§)-1-[(2§,5§)-2-(5-{2-[(2§,4§)-1-{(2§)-2-[( метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-(1]имидазол-9ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата (59 мг, 31%). ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С45Н5^808: 834,41; наблюдали [М+1]+: 836,89.
’Н-ЯМР (СО30П):8,186 (5, 1Н), 7,800-7,291 (т, 7Н), 5,258-5,213 (άά, 1Н, 1=7,2, 3,6 Гц), 5,027-4,918 (т, 4Н), 4,620 (1, 1Н, 1=6,8 Гц), 4,246 (т, 1Н), 4,116 (т, 1Н), 3,972 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 3,701-3,675 (т, 1Н), 3,503 (5, 3Н), 3,479 (5, 3Н), 3,177 (5, 3Н), 2,554-2,191 (т, 3Н), 1,906-1,821 (т, 6Н), 1,392 (ά, 2Н, 1=6,4 Гц), 1,113-0,728 (т, 12Н).
Сравнительный пример NМ
метил-{(1К.)-2-[(28,48)-2-{5-{2-[(28,48)-1 -{(28)-2-[(метоксикарбонил)ами но]-3метилбутаноил} -4-метилпирролидин-2-ил]-1,11 дигидроизохромено[4',3' б,7]нафто[1,2-4]имидазол-9-ил}-1Я-имидазол-2-ил)-4(метоксиметил)пирролндин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамат
- 63 023644 трет-Бутил-(2δ,4δ)-2-[5-(2-{(2δ,4δ)-1-[N-(метоксикарбонил)-^-валил]-4-метилпирролидин-2-ил}1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1 -карбоксилат
Метил-[(2δ)-3-метил-1-{(2δ,4δ)-4-метил-2-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-1-оксобутан-2-ил]карбамат (312 мг, 0,49 ммоль), метил (δ)-1-((2δ,4δ)-2-(5-йодо-1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-ил)-3метил-1-оксобутан-2-илкарбамат (219 мг, 0,54 ммоль), Рб(РРк3)4 (58 мг, 0,05 ммоль), РбС12(брр1)2 (36 мг, 0,05 ммоль) и К2СО3 (2 М в Н2О, 0,8 мл, 1,6 ммоль) объединяли в ДМЭ (5 мл) и диоксане (5 мл) Смесь дегазировали путем продувания Ν2 в течение 10 мин и нагревали до 95 °С в течение 5 ч После охлаждения реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и последовательно промывали насыщенным водным раствором №НСО3 и солевым раствором. Органический слой сушили над М§δО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 0%, 30% МеОН/ЕЮАс) с получением трет-бутил-^^)-2-[5-(2-{ДО^)-1^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-4-метилпирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (166 мг, 43%).
Метил-{(1К)-2-[ДО^)-2-(5-{2-[ДО^)-1-{ДО)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-4метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1 -ил] -2-оксо-1 -фенилэтил}карбамат трет-Бутил-(2δ,4δ)-2-[5-(2-{(2δ,4δ)-1-[N-(метоксикарбонил)-^-валил]-4-метилпирролидин-2-ил}1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (166 мг, 0,21 ммоль) растворяли в ДХМ (4 мл), добавляли МеОН (1 мл) и НС1 (4 М в диоксане, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислотой (44 мг, 0,21 ммоль), СОМИ (100 мг, 0,21 ммоль) и ДМФ (5 мл), а затем по каплям добавляли ДИПЭА (0,18 мл, 1,05 ммоль). Через 1 ч смесь разбавляли 10% МеОН/ЕЮАс и последовательно промывали насыщенным водным раствором №НСО3 и солевым раствором. Органический слой сушили над М§δО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи ВЭЖХ с получением метил-{(1К)-2-[(2δ,4δ)-2-(5-{2-[(2δ,4δ)-1-{(2δ)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-4-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил} -1Н-имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1 -ил] -2-оксо-1 -фенилэтил}карбамата (71 мг, 38%). ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С49Н5^8О8: 882,41; наблюдали [М+1]+:
884,34.
Ή-ЯМР (СОзОО): 8,462 (к, 1Н), 8,029-7,471 (т, 7Н), 7,394-7,343 (т, 5Н), 5,410 (б, 2Н, 1= 6,8 Гц), 5,300 (т, 1Н), 5,233 (т, 2Н), 4,341 (т, 1Н), 4,236 (б, 1Н, 1= 7,2 Гц), 3,603 (к, 3Н), 3,551 (к, 3Н), 3,522-3,241 (т, 8Н), 2,650 (т, 1Н), 2,550 (т, 2Н), 1,977-1,926 (т, 4Н), 1,221 (б, 3Н, 1= 3,2 Гц), 0,897-0,779 (бб, 6Н, 1= 19,2, 6,8 Гц).
Сравнительный пример ΝΗ
- 64 023644 (З)-Этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-5-оксогексаноат
Раствор этил-И-Вос-(З)-пироглутамата (20,0 г, 77,7 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) в двугорлой круглодонной колбе в атмосфере аргона охлаждали до -40°С. К реакционной смеси по каплям в течение 30 мин добавляли раствор бромметилмагния (3,0 М в эфире, 28,5 мл, 85,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при -40°С, а затем в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида аммония и подкисляли 1 н НС1. Водный слой дополнительно два раза экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и сушили над сульфатом натрия. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (градиент 20-40% ΕίΟΑс/гексан) с получением (3)этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-5-оксогексаноата в виде вязкого масла и применяли непосредственно на следующей стадии.
(З)-Этил-5-метил-3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-карбоксилат (З)-Этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-5-оксогексаноат в 1-л колбе обрабатывали раствором трифторуксусная кислота/дихлорметан (смесь 1:1, 100 мл). Наблюдали интенсивное газовыделение и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем летучие вещества удаляли в вакууме с получением (З)-этил-5-метил-3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-карбоксилата в виде масла, который применяли непосредственно на следующей стадии.
(23.53) -Этил-5-метилпирролидин-2-карбоксилат
Неочищенный имин 3 в 1-л колбе, растворенный в этаноле (400 мл), вакуумировали и заполняли аргоном три раза (3х). Добавляли палладиевый катализатор на углеродном носителе (прибл. 750 мг, 10% мас./мас., сухой), реакционную смесь вакуумировали и заполняли газообразным водородом (3х). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через колонку с целитом и фильтрат концентрировали в вакууме. К маслу добавляли диэтиловый эфир с образованием осадка. Смесь фильтровали с получением (2З,5З)-этил-5-метилпирролидин-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества (10,6 г, 67,4 ммоль, 86,7% по итогам трех стадий). 'Н-ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 4,48 (άά, 1Н), 4,27 (ς, 2Н), 3,92-3,80 (т, 1Н), 2,52-2,36 (т, 1Н), 2,32-2,13 (т, 2Н), 1,75-1,60 (т, 1Н), 1,51 (ά, 3Н), 1,30 (ί, 3Н).
(23.53) -1-трет-Бутил-2-этил-5 -метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат
К раствору (23,53)-этил-5-метилпирролидин-2-карбоксилата (7,0 г, 44,5 ммоль) в дихлорметане (250 мл), последовательно добавляли ди-трет-бутиловый ангидрид (10,7 г, 49,0 ммоль), диизопропилэтиламин (17,1 мл, 98,0 ммоль) по каплям в течение 10 мин и диметиламинопиридин (0,27 г, 2,23 ммоль). Наблюдали интенсивное газовыделение и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали НС1 (250 мл, 1 н). Затем органический слой сушили над сульфатом натрия. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (градиент 5%-25% ΕίΟΑс/гексан) с получением (23,53)-1-трет-бутил-2-этил-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата в виде масла (6,46 г, 25,1 ммоль, 56%). ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С13Н2^О4: 257,16 (М+); наблюдали: 258,70 (М+Н+).
(23.53) -1-(трет-Бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновая кислота
К раствору (23,53)-1-трет-бутил-2-этил-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (6,46 г, 25,1 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (2,11 г, 50,2 ммоль) и деионизированную (12 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, а затем распределяли между этилацетатом и смесью 1:1 насыщенного солевого раствора и 1 н НС1. Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель в вакууме с получением (23.53) -1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (колич.), которую применяли непосредственно на следующей стадии.
(23.53) -трет-Бутил-2-(гидроксиметил)-5-метилпирролидин-1-карбоксилат
К раствору (23,53)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (5,91 г, 25,8 ммоль) в тетрагидрофуране при 0°С по каплям добавляли боран в диметилсульфиде (1,0 М, 3,4 мл, 34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 0°С, а затем 18 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли метанол (70 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и удаляли растворители в вакууме. Остаток помещали в дихлорметан (200 мл) и экстрагировали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили с сульфатом натрия и удаляли растворитель в вакууме с получением (23,53)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)-5-метилпирролидин-1карбоксилата в виде прозрачного масла (5,15 г, 23,9 ммоль, 93%), которое применяли непосредственно на следующей стадии.
(23.53) -трет-Бутил-2-формил-5-метилпирролидин-1-карбоксилат
К раствору (23,53)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)-5-метилпирролидин-1-карбоксилата (5,15 г, 23,9 ммоль) в дихлорметане добавляли ТЕМПО (0,075 г, 0,48 ммоль), бромид натрия (0,246 г, 2,39 ммоль) и бикарбонат натрия (0,442 г, 5,26 ммоль). Добавляли 6% раствор гипохлорита натрия (2,67 г, 35,9 ммоль) и двухфазную смесь энергично перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь два раза экстрагировали дихлорметаном (2 х 100 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия, сушили с сульфатом натрия и удаляли растворитель в вакууме с получением (23.53) -трет-бутил-2-формил-5-метилпирролидин-1-карбоксилата (3,9 г, 18,29 ммоль, 77%) в виде слабо окрашенного масла, которое применяли непосредственно на следующей стадии.
- 65 023644 (28.58) -трет-Бутил-2-( 1 Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1 -карбоксилат
К раствору (28,58)-трет-бутил-2-формил-5-метилпирролидин-1-карбоксилата (3,9 г, 18,30 ммоль) в МеОН (15 мл) и гидроксиде аммония (15 мл, 99,9%) по каплям добавляли глиоксаль (11,7 мл, 40% мас./об., в воде, 102,40 ммоль). Двухфазная смесь окрашивалась в оранжевый цвет и становилась мутной. Реакционную смесь энергично перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт повторно растворяли в этилацетате и промывали водой. Водный слой дополнительно промывали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором и сушили с сульфатом натрия и удаляли растворитель в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (градиент 85%, 100% этилацетат в гексане) с получением (28,58)-трет-бутил-2-(1Н-имидазол2-ил)-5-метилпирролидин-1-карбоксилата в виде беловатого твердого вещества (3,47 г, 13,8 ммоль, 75%). ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для СпЩ^Оу 251,16 (М+); наблюдали: 252,20 (М+Н+).
(28.58) -трет-Бутил-2-(4,5-дииодо-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-карбоксилат
В 500-мл круглодонную колбу загружали (28,58)-трет-бутил-2-(1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин1-карбоксилат (3,47 г, 13,8 ммоль), иод (7,7 г, 30,4 ммоль) и карбонат натрия (4,54 г, 42,8 ммоль). К смеси добавляли диоксан (70 мл) и воду (45 мл) и реакционную смесь энергично перемешивали в течение ночи в темноте. Затем реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 10% водным раствором тиосульфата натрия и экстрагировали. Водный слой дополнительно промывали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили с сульфатом натрия и удаляли растворитель в вакууме. Неочищенный продукт фильтровали через колонку с силикагелем с 25% этилацетата в гексане с получением (28,58)-трет-бутил-2-(4,5-дииодо-1Нимидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (4,28 г, 8,50 ммоль, 62%). ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С^Н^^Оу 502,96 (М+); наблюдали: 503,94 (М+Н+).
(28.58) -трет-Бутил-2-(5-иодо-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-карбоксилат
К раствору (28,58)-трет-бутил-2-(4,5-дииодо-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-карбоксилата (4,28 г, 8,50 ммоль) в этаноле (75 мл) и воде (75 мл) добавляли тиосульфат натрия (10,72 г, 85,1 ммоль) и реакционную смесь энергично перемешивали в течение 1 ч при 100°С, 16 ч при 90°С и 5 ч при 100°С. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой дополнительно промывали этилацетатом и объединяли органические слои. Органический слой сушили с сульфатом натрия, концентрировали и неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии с получением (28,58)-трет-бутил-2(5-иодо-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (2,34 г, 6,20 ммоль, 73%). Ίί-ЯМР (400 МГц, СССР) δ 7,04 (5, 1Н), 4,89 (άά, 1Н), 3,92 (т, 1Н), 2,91 (5, 1Н), 2,18-2,06 (т, 2Н), 1,78 (т, 1Н), 1,52 (т, 1Н), 1,48 (5, 9Н), 1,13 (ά, 3Н).
(28)-1-[(28,58)-2-(5-Иодо-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-2-[(1-метоксиэтенил)амино]-3метилбутан-1-он
В круглодонную колбу загружали (28,58)-трет-бутил-2-(5-иодо-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин1-карбоксилат (1,5 г, 3,98 ммоль) и обрабатывали избытком соляной кислоты (100 мл, 4,0 М в диоксане). Смесь энергично перемешивали в течение 3 ч, в течение которых образовывался осадок, и удаляли растворитель в вакууме. Затем к смеси неочищенного промежуточного соединения, (8)-2-(метоксикарбониламино)-3метилбутановой кислоты (0,836 г, 4,77 ммоль), НАТи (1,81 г, 4,77 ммоль) в дихлорметане (25 мл) по каплям добавляли диизопропилэтиламин (3,46 мл, 19,9 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили с сульфатом натрия и удаляли растворитель в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии с получением (28)-1-[(28,58)-2-(5-иодо-1Н-имидазол-2-ил)5-метилпирролидин-1-ил]-2-[(1-метоксиэтенил)амино]-3-метилбутан-1-она в виде белого твердого вещества (1,63 г, 3,75 ммоль, 94%). ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С15Н23Ш4О3: 434,08 (М+); наблюдали: 435,51 (М+Н+).
Сравнительный пример NΡ
- 66 023644
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,48)-1-{(2К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-2-фенилацетил}-4(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил}-1Нимидазол-2-ил)-5 -метилпирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2 -ил} карбамат
Указанное соединение получали аналогично способу из примера ЬК-1 с нижеуказанными изменениями. В сочетании Сузуки (28)-1-[(28,58)-2-(5-ИОДО-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-2[(1-метоксиэтенил)амино]-3-метилбутан-1-он применяли вместо (28)-1-[(28)-2-(5-бром-1Н-имидазол-2ил)пирролидин-1-ил]-2-[(1-метоксиэтенил)амино]-3-метилбутан-1-она. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,48)-1-{(2К)-2[(метоксикарбонил)амино]-2-фенилацетил}-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата в виде белого твердого вещества (17 мг, 0,019 ммоль, 17%).
!Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,63 (δ, 1Н), 8,19 (6, 1Н), 8,04 (т, 1Н), 7,87 (т, 2Н), 7,66 (т, 2Н), 7,527,39 (т, 6Н), 5,50 (т, 2Н), 5,32 (5, 2Н), 5,16 (т, 1Н), 4,12 (т, 1Н), 3,80 (т, 4Н), 3,66 (5, 6Н), 3,43 (т, 4Н), 3,23 (5, 3Н), 2,72-1,99 (т, 9Н), 1,56 (6, 3Н), 1,29 (т, 1Н), 0,99 (6, 3Н), 0,88 (6, 3Н).
Сравнительный пример N0
КзССХ. ДМЭ/ДМФ. 85°С /и/’е»лбутил-2-[9-44.4,5,5-тетраметил-1.3.2диоксаборолан-2*ил)-1,11дигидроизохромено[4‘,3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2ил]пирролидин-1 -карбоксилат
?и/?ет-бутил-(2$)-2-[9-(2-{ (28.55)-1 -[ЪЦметоксикарбо нил)-Ьвалнп]-5-метипирролидин-2-ил}-12Г-имидазол-5-ил)-3,11дигидроизохромено[4,.3':6.7]нафто[1,2-(1]имвда'юл-2ил] пирролидин-1 -карбоксилат
θ'-, метил-{(28)-1-[(28.58)-2-(5-{2-[(25)-1-{(2Е.)-2[(метоксикарбонил}амино]-2-фенилацегил}пирролидин-2-ил]-1,11дигидроизохромено[4',3’:6.7]нафто[1,2-д]имидазол-9-ил}-1//-имидазол2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28)-1-{(2К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-2-фенилацетил}пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2 -ил} карбамат
Указанное соединение получали аналогично способу из примера ЬЦ с нижеуказанными изменениями. В сочетании Сузуки (28)-1-[(28,58)-2-(5-иодо-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-2-[( 1-метоксиэтенил)амино]-3-метилбутан-1-он применяли вместо (28)-1-[(28)-2-(5-бром-1Н-имидазол-2ил)пирролидин-1-ил]-2-[(1-метоксиэтенил)амино]-3-метилбутан-1-она. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28)-1-{(2К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-2-фенилацетил}пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата в виде белого твердого вещества (110 мг, 0,131 ммоль, 57%).
!Н-ЯМР (400 МГц, С1ТОП) δ 8,65 (5, 1Н), 8,21 (6, 1Н), 8,04 (т, 2Н), 7,91 (5, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,67 (т, 2Н), 7,46 (т, 6Н), 5,59 (5, 1Н), 5,50 (66, 1Н), 5,33 (5, 2Н), 5,22-5,09 (т, 1Н), 4,14 (т, 2Н), 3,74 (5, 1Н), 3,65 (т, 6Н), 3,52-3,37 (т, 2Н), 2,60-1,89 (т, 11Н), 1,56 (6, 3Н), 1,29 (6, 1Н), 0,99 (6, 3Н), 0,88 (6, 3Н).
- 67 023644
Сравнительный пример ΝΚ О. и
А-ν' . н ? \ \ Ν-Ή'Ν \=/ /=/ ν-Ν Вос
.....Ύ н лг/7г/«-бутил-(28)-2-[9-(2-{(28,58)-1-[И-(метоксикарбонил)-Ьвалил]-5-метипирролидцн-2-ил}-1Я-имидазол-5-ил)-3,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1.2-<1]имидазол-2ил]пирролидин-1 -карбоксилат
1. НС1. ЕЮН, 60°С
соми, дипэа, дмф, кт
метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28)-1-{(2К.)-2-[(»г/?ешбутоксикарбонил)амино]-2-фенилацетил}пирролвдин-2-ил]-3,11дигидро изохромено[43':6,7]нафто[1.2<1]имидазол-9-ил}-Ш-имида зол2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил} карбамат
НС1, диоксан
метил-[(23)-1-{ (23,53)-2-[5-(2-{ (23)-1-[(2К)-2-амино-2-фенил ацетил]пирролидан-2ил}-1.11-дагидроизохромено[4',3':6.7]нафто[1,2-с1]имидазол-9-ил)-1//-имидазол-2ил]-5-метилпирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат
Метил-[(25)-1-{(25,55)-2-[5-(2-{(25)-1-[(2К)-2-амино-2-фенилацетил]пирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-5-метилпирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат
Указанное соединение получали аналогично способу из примера Νφ с нижеуказанными изменениями. В амидном сочетании (К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилуксусную кислоту применяли вместо (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислоты. Затем смесь обрабатывали избытком соляной кислоты (15 мл, 4,0 М в диоксане) в течение 2 ч Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением метил-[(25)-1-{(25,55)-2-[5-(2-{(25)-1-[(2К)-2-амино-2-фенилацетил]пирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]5-метилпирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамата в виде белого твердого вещества (153 мг, 0,196 ммоль, 74%). Ή-ЯМР (400 МГц, С1АО1)) δ 8,63 (5, 1Н), 8,20 (й, 1Н), 7,99 (т, 1Н), 7,93 (т, 2Н), 7,80 (т, 2Н), 7,72-7,64 (т, 2Н), 7,63-7,52 (т, 5Н), 5,52 (йй, 1Н), 5,44 (т, 1Н), 5,33 (5, 2Н), 5,21-5,10 (т, 1Н), 4,80 (т, 2Н), 4,14 (т, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 3,75 (5, 1Н), 3,67 (5, 3Н), 3,12 (йй, 1Н), 2,72-2,13 (т, 7Н), 2,00 (т, 3Н), 1,56 (й, 3Н), 1,30 (й, 1Н), 0,98 (й, 3Н), 0,88 (й, 3Н).
Сравнительный пример ОЕ
ТРА
(23,53)-этил-5метилпирролидин-2· карбоксилат-ТФК
ЕЮ
ЫНСОоМе ΐ
ион (23,53)-этил-1-((8)-2(метоксикарбониламино)-Зметилбутаноил)-5-метилпирролидин2-карбоксилат
Н2О/МеОН (28,58)-1-((8)-2(метоксикарбониламино)-Зметилбутаноил)-5-метилпирролидин-2карбоновая кислота (25.55) -Этил-1-((5)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоксилат (25.55) -Этил-5-метилпирролидин-2-карбоксилат-ТФК (10,0 г, 39,3 ммоль), (5)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (6,88 г, 39,3 ммоль) и НАТИ (14,9 г, 39,3 ммоль) объединяли в ДМФ (100 мл) и добавляли ДИПЭА (15,0 мл, 86,5 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при КТ реакционную смесь разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу последовательно промывали 10% НС1, насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и солевым раствором, а затем сушили над Мд5О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (25,55)-этил-1-((5)-2-(метоксикарбониламино)-3метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоксилата. Неочищенный продукт применяли без дополнительной очистки.
(25.55) -1-((5)-2-(Метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновая кислота (25.55) -Этил-1-((5)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоксилат (39,3 ммоль, при условии полной конверсии на предыдущей стадии превращения) суспендировали
- 68 023644 в МеОН (200 мл) и добавляли водный ЫОН (1,0 М, 100 мл, 100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем концентрировали при пониженном давлении для удаления большей части МеОН. Водный раствор 2х промывали ДХМ, а затем подкисляли до рН ~1-2 при помощи 10% НС1. Затем кислую водную фазу 5х экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты сушили над М§8Од, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (28,58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (6,89 г, 56% по итогам 2 стадий).
Пример ОР
3-Винил-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-он
3-Горлую высушенную в сушильном шкафу 500-мл круглодонную колбу охлаждали в атмосфере Аг, а затем заполняли 3-хлор-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-оном (12,0 г, 42,1 ммоль), винилтрифторборатом калия (8,47 г, 6,32 ммоль), Рб(ОАс)2 (473 мг, 2,11 ммоль), 8РРоз (1,74 г, 4,25 ммоль), К2СО3 (17,5 г, 126 ммоль) и безводным пропанолом (120 мл). Реакционную смесь продували Аг в течение 16 мин, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 5,5 ч. После завершения реакции реак- 69 023644 ционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток суспендировали в ДХМ, а затем промывали Н2О и солевым раствором. Органический раствор сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дополнительно очищали при помощи колонки с силикагелем, элюируя ДХМ, с получением 3-винил-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-она (10,2 г, 87%).
3-(2-Бромацетил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-он
3-Винил-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-он (9,98 г, 36,1 ммоль) при перемешивании растворяли в растворе ТГФ (70 мл), ДМСО (70 мл) и Н2О (35 мл). Одной порцией добавляли БСИ (6,75 г, 37,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 33 мин. После завершения реакции реакционную среду разбавляли ЕЮАс и промывали два раза Н2О и один раз солевым раствором. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный бромгидрин суспендировали в ДХМ (200 мл) и обрабатывали активным МпО2 (62,7 г, 722 ммоль). После перемешивания в течение 15 ч при КТ реакционную смесь фильтровали через целит и остаток на фильтре несколько раз промывали ДХМ. Объединенный фильтрат (~ 400 мл) обрабатывали МеОН (~ 100 мл) и смесь постепенно концентрировали при пониженном давлении, в результате чего твердый продукт выпадал в осадок из раствора. Когда объем жидкости достигал ~ 200 мл, твердое вещество отфильтровывали и промывали МеОН. Дополнительно дважды проводили последовательность концентрирование/осаждение/фильтрование/промывка и собирали 3 партии порошкового 3-(2-бромацетил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д-]хромен-8(9Н)-она (7,49 г, 56% по итогам 2 стадий).
(48)-1-трет-Бутил-2-(2-оксо-2-(8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)этил)-4(метоксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилат
3-(2-Бромацетил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-он (7,47 г, 20,1 ммоль) и (28,48)-1(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (5,22 г, 20,1 ммоль) суспендировали в 2-Ме-ТГФ (75 мл) и обрабатывали С82СО3 (3,27 г, 10,1 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч при КТ реакционную смесь разбавляли ДХМ. Органический слой промывали Н2О. Затем водный слой повторно 2х экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 10%, 50% ЕЮАс/ДХМ) с получением (48)-1трет-бутил-2-(2-оксо-2-(8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)этил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (7,73 г, 70%).
(28,48)-2-(2-(9-Бром-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)-2-оксоэтил)-1-третбутил-4-(метоксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилат (48)-1-трет-Бутил-2-(2-оксо-2-(8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)этил)-4(метоксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилат (7,66 г, 13,9 ммоль) растворяли в растворе ДХМ (100 мл) и МеОН (40 мл), а затем обрабатывали трибромидом пиридиния (4,90 г, 15,3 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 1,75 ч реакционную смесь разбавляли ДХМ и последовательно промывали 10% НС1, насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и солевым раствором. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт применяли без дополнительной очистки.
(2К,4К)-1 -трет-Бутил-2-(2-(9-((28,58)-1 -((8)-2-(метоксикарбониламино)-3 -метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбонилокси)-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)-2-оксоэтил)-4(метоксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилат (28,48)-2-(2-(9-Бром-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)-2-оксоэтил)-1-третбутил-4-(метоксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилат (8,76 г, 13,94 ммоль) обрабатывали раствором (28,58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (6,85 г, 23,92 ммоль) в 2-Ме-ТГФ (70 мл) и С82СО3 (3,63 г, 11,15 ммоль). Реакционную смесь при перемешивании нагревали до 50°С в течение 20 ч, а затем охлаждали до КТ и разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу промывали Н2О и солевым раствором, а затем сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 0%, 30% ЕЮАс/ЕЮАс) с получением (2К,4К)-1-трет-бутил-2-(2-(9((28,58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбонилокси)-8оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)-2-оксоэтил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1,2дикарбоксилата (10,47 г, 90%).
трет-Бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(28,58)-1-[М-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (2К,4К)-1 -трет-Бутил-2-(2-(9-((28,58)-1 -((8)-2-(метоксикарбониламино)-3 -метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбонилокси)-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)-2-оксоэтил)-4(метоксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилат (10,47 г, 12,56 ммоль) и ЫН4ОАс (50,9 г, 660 ммоль) суспендировали в 10:1 растворе РЬМе/2-метоксиэтанол (132 мл). Реакционную смесь при перемешивании нагревали до 110°С в течение 4,5 ч, а затем охлаждали до КТ и разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу 3х
- 70 023644 промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3, а затем сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 0%, 30% ЕЮАс/ЕЮАс) с получением трет-бутил-(28,48)-2-[5-(2{(28,58)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (8,33 г, 84%).
трет-Бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(28,58)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}1.11- дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат трет-Бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(28,58)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}1.4.5.11- тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (8,33 г, 1,049 ммоль) суспендировали в ДХМ и одной порцией добавляли активный МпО2 (55,0 г, 630 ммоль). Через 13 ч добавляли МеОН (200 мл) и суспензию фильтровали через целит. Остаток на фильтре промывали МеОН (600 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 0%, 45% МеОН/ЕЮАс) с получением трет-бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(28,58)-1-[Ы-(метоксикарбонил)Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Нимидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (4,85 г, 58%).
Метил-{(28,38)-1-[(28,48)-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}5-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксопентан-2-ил}карбамат трет-Бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(28,58)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}1.11- дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (179 мг, 0,226 ммоль) растворяли в ДХМ (4 мл) и добавляли НС1 (4,0 М в диоксане, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывали (28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентановой кислотой (51 мг, 0,27 ммоль), НАТИ (95 мг, 0,25 ммоль), ДМФ (2 мл) и ДИПЭА (0,39 мл, 2,3 ммоль). После перемешивания в течение 6 мин реакцию гасили Н2О, фильтровали и очищали при помощи обращено-фазовой ВЭЖХ с получением метил-{(28,38)-1-[(28,48)-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил} -5 -метилпирролидин-2-ил] -1,11 -дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-3-метил1-оксопентан-2-ил}карбамата (116 мг, 59%). МС (ЭСИ) т/ζ 864 [М + Н]+. Ή-ЯМР (400 МГц, С1РО1)) δ 8,57 (б, 1= 14,7 Гц, 1Н), 8,45 (8, 1Н), 8,20 (б, 1= 14,4 Гц, 1Н), 8,15-7,98 (т, 2Н), 7,91 (бб, 1= 21,8, 14,1 Гц, 2Н), 7,85-7,69 (т, 2Н), 7,69-7,48 (т, 2Н), 5,42-5,12 (т, 5Н), 4,34 (бб, 1= 22,3, 13,7 Гц, 1Н), 4,30-4,10 (т, 2Н), 3,87-3,73 (т, 1Н), 3,73-3,63 (т, 7Н), 3,62-3,48 (т, 2Н), 3,48-3,38 (т, 4Н), 3,35 (8, 3Н), 2,95-2,70 (т, 1Н), 2,70-2,55 (т, 2Н), 2,55-2,20 (т, 2Н), 2,20-1,91 (т, 3Н), 1,77 (б, 1= 42,0 Гц, 1Н), 1,65 (б, 1= 6,6 Гц, 3Н), 1,43 (1, 1= 24,6 Гц, 1Н), 1,28 (б, 1= 6,2 Гц, 1Н), 1,23-1,01 (т, 3Н), 0,98 (б, 1= 6,6 Гц, 3Н), 0,90 (бб, 1= 13,1, 5,9 Гц, 10Н).
Сравнительный пример ОО
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(9-{2-[(28,48)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аллоизолейцил]-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат получали из трет-бутил-(28,48)-2-[5-(2{(28,58)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата
- 71 023644 при помощи способа, аналогичного способу для получения {(2§,3§)-1-[(2§,4§)-2-(5-{2-[(2§,5§)-1-{(2§)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}-5 -метилпирролидин-2-ил]-1,11 -дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-3-метил1-оксопентан-2-ил}карбамата, заменяя (2§,3§)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентановую кислоту (28,3К)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентановой кислотой. МС (ЭСИ) т/ζ 864 [М + Н]+. 'Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,62-8,41 (т, 1Н), 8,22 (к, 1Н), 8,07 (й!, 1= 20,1, 10,0 Гц, 1Н), 7,89 (й!, 1= 35,6, 15,6 Гц, 2Н), 7,77 (йй, 1= 20,3, 7,0 Гц, 2Н), 7,68-7,48 (т, 2Н), 5,95 (й, 1= 5,0 Гц, 1Н), 5,42-5,13 (т, 4Н), 4,47 (!, 1= 5,5 Гц, 1Н), 4,40-4,09 (т, 2Н), 3,80-3,73 (т, 1Н), 3,73-3,62 (т, 6Н), 3,57 (й!, 1= 16,1, 9,7 Гц, 2Н), 3,40 (к, 3Н), 3,34 (й, 1= 7,5 Гц, 1Н), 2,81 (йй, 1= 18,4, 12,5 Гц, 1Н), 2,63 (!й, 1= 13,3, 6,8 Гц, 2Н), 2,55-2,18 (т, 2Н), 2,161,77 (т, 4Н), 1,65 (й, 1= 6,6 Гц, 3Н), 1,50-1,31 (т, 1Н), 1,26 (йй, 1= 15,6, 6,7 Гц, 2Н), 1,17-1,03 (т, 2Н), 0,98 (йй, 1= 6,7, 4,5 Гц, 5Н), 0,89 (йй, 1= 15,5, 7,8 Гц, 3Н), 0,86-0,74 (т, 3Н).
Сравнительный пример ОН
я1ре?н-бутил-(2 5,45)-2 -[5-(2-{ (25,55)- 1-[Ы-(метоксикарбо нил )-Ьвалнл]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,4.5.11тетрагвдроизохромено[4'.3’:6.7]нафто[1,2-(3]имвдазол-9-ил)-1Яимндазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пи]>рол1Ш1н-1-кар6оксилат
1. НС1/диоксан; ДХМ |
2. соми, дипэа, дмф
О ии .ынсо2ме Н<уу 2
Ρή (Ю-2<метоксикарбониламино)-2фенилуксусная кислота
метил-{(1К.)-2-[(28,43)-2-(5-{2-[(23.58)-1-{ (28)-2-[(метоксикарбонил )амино]-3-метипбутаноил}-5метилпирро лидин-2-ил]-1,4.5.11-тетрагидроизохромено[4'.3':6,7]нафто[1.2-(1]имидазол-9-ил}-1#имндазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенил этил}карбамат
Метил-{(1К)-2-[(2§,4§)-2-(5-{2-[(2§,5§)-1-{(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-5метилпирролидин-2-ил]-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамат трет-Бутил-(2§,4§)-2-[5-(2-{(2§,5§)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (102 мг, 0,128 ммоль) растворяли в ДХМ (4 мл) и добавляли НС1 (4,0 М в дикосане, 2,0 мл, 8,0 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при КТ раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислотой (29 мг, 0,141 ммоль), СОМи (60 мг, 0,141 ммоль), ДМФ (3,0 мл) и ДИПЭА (0,223 мл, 1,28 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин реакционную смесь разбавляли Е!ОАс. Органический раствор промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 и солевым раствором, а затем сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали при помощи обращено-фазовой вЭжХ с получением метил-{(1К)-2-[(2§,4§)-2-(5-{2-[(2§,5§)-1-{(2§)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}-5 -метилпирролидин-2-ил]-1,4,5,11 -тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1фенилэтил}карбамата в виде соли бис-ТФК (82,4 мг, 60%). МС (ЭСИ) т/ζ 866 [М + Н]+. 'Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 7,94-7,67 (т, 4Н), 7,59 (й,1= 9,1 Гц, 1Н), 7,52 (к, 1Н), 7,48-7,33 (т, 4Н), 7,11 (й, 1= 18,7 Гц, 1Н), 5,68 (й, 1= 6,3 Гц, 1Н), 5,48-5,33 (т, 1Н), 5,23 (йй, 1= 24,1, 15,7 Гц, 1Н), 5,17-5,03 (т, 3Н), 4,22 (йй, 1= 17,0, 9,6 Гц, 1Н), 4,16-4,01 (т, 1Н), 3,91 (й, 1= 24,1 Гц, 1Н), 3,83-3,68 (т, 1Н), 3,68-3,59 (т, 3Н), 3,59-3,49 (т, 3Н), 3,38 (ййй, 1= 15,9, 9,6, 5,7 Гц, 2Н), 3,28-3,14 (т, 5Н), 3,10 (йй, 1= 14,0, 8,2 Гц, 1Н), 3,00 (йй, 1= 17,8, 9,6 Гц, 1Н), 2,92 (йй, 1= 14,5, 6,7 Гц, 1Н), 2,73-2,41 (т, 2Н), 2,40-2,11 (т, 2Н), 2,11-1,83 (т, 2Н), 1,54 (!, 1= 9,7 Гц, 2Н), 1,24 (й, 1= 6,2 Гц, 1Н), 1,06 (!, 1= 8,0 Гц, 1Н), 0,99 (й, 1= 6,8 Гц, 1Н), 0,94 (й, 1= 6,6 Гц, 2Н), 0,85 (й, 1=6,7 Гц, 2Н).
- 72 023644
Сравнительный пример О1
трет-Бутил-(28,48)-2-(5-{2-[(28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат получали из (28,48)-2-(2-(9-бром-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)-2-оксоэтил)-1-трет-бутил-4-(метоксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата при помощи того же способа, который использовался для получения трет-бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(28,58)-1-[№ (метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2б]имидазол-9-ил)-1 Н-имидазол-2-ил] -4-(метоксиметил)пирролидин-1 -карбоксилата, заменяя (28,58)-1 ((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (28,48)-1(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.
Метил-{(28)-1-[(28,48)-2-(5-{2-[(28,48)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-4(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Нимидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат трет-Бутил-(28,48)-2-(5-{2-[(28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (137 мг, 0,179 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли НС1 (4,0 М в диоксане, 1 мл). После перемешивания в течение 1,5 ч при КТ реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислотой (69 мг, 0,39 ммоль), НАТИ (149 мг, 0,393 ммоль), ДМФ (2,0 мл) и ДИПЭА (0,31 мл, 1,8 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин при КТ реакцию гасили водой и очищали при помощи ВЭЖХ с получением метил-{(28)-1-[(28,48)-2-(5-{2-[(28,48)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-Т]имидазол-9-ил}-1 Н-имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамата (123 мг). МС (ЭСИ) т/ζ 880 [М + Н]+. 1Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 8,48 (з, 1Н), 8,05 (ΐ, 1= 11,2 Гц, 1Н),
7,92 (άά, 1= 19,7, 10,1 Гц, 2Н), 7,74 (з, 2Н), 7,59-7,44 (т, 2Н), 5,49 (з, 1Н), 5,40 (άΐ, I = 16,3, 8,1 Гц, 1Н), 5,31-5,15 (т, 3Н), 4,47-4,10 (т, 4Н), 3,86-3,44 (т, 12Н), 3,39 (άά, I = 13,2, 7,1 Гц, 6Н), 2,94-2,57 (т, 4Н), 2,25-1,94 (т, 4Н), 1,02-0,82 (т, 12Н).
Сравнительный пример О1
Метил-{(28,38)-1-[(28,48)-2-(5-{2-[(28,48)-1-{(28,38)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилпентаноил}-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-9ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксопентан-2-ил}карбамат получали из трет-бутил-(28,48)-2-(5-{2-[(28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата при помощи того же способа, который использовался для получения
- 73 023644 метил-{^)-1-[^^)-2-(5-{2-[^^)-1-{^)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата, заменяя ^)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (2δ,3δ)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентановой кислотой. МС (ЭСИ) т/ζ 908 [М + Н]+.
Сравнительный пример ОК
трет-Бутил-^^)-2-[5-(2-{^)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]пирролидин-2-ил}-1,4,5,11тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат получали из ^^)-2-(2-(9-бром-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)-2-оксоэтил)-1-трет-бутил-4-(метоксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата при помощи способов, описанных для получения трет-бутил-(2δ,4δ)-2-[5-(2-{(2δ,5δ)-1-[N-(метоксикарбонил)-^-валил]-5метилпирролидин-2-ил}-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил] -4-(метоксиметил)пирролидин-1 -карбоксилата, заменяя (δ)-1 -(^)-2-(метоксикарбониламино)-3 метилбутаноил)пирролидин-2-карбоновой кислотой (2δ,5δ)-1-((δ)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5 -метилпирролидин-2-карбоновую кислоту.
Метил-{(1К)-2-[^^)-2-(5-{2-[^)-1-{^)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамат получали из трет-бутил-(2δ,4δ)-2-[5-(2{^)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]пирролидин-2-ил}-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата при помощи того же способа, который использовался для получения метил-{(1К)-2-[^^)-2-(5-{2-[^^)-1-{^)2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамата, заменяя трет-бутил-^^)-2-[5-(2-{^)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]пирролидин-2-ил}-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Нимидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилатом трет-бутил-(2δ,4δ)-2-[5-(2-{(2δ,5δ)-1-[N(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат. МС (ЭСИ) т/ζ 871 [М + Н]+. Ή-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 7,87 (ббб, 1= 20,5, 15,3, 6,8 Гц, 4Н), 7,65 (к, 1Н), 7,50-7,38 (т,
5Н), 7,17 (к, 1Н), 5,41 (б, 1= 24,5 Гц, 1Н), 5,28 (ΐ, 1= 8,3 Гц, 1Н), 5,20 (б, 1= 7,3 Гц, 3Н), 4,24 (бД= 7,2 Гц, 1Н), 4,12 (б, 1= 10,3 Гц, 1Н), 4,03-3,94 (т, 1Н), 3,89 (бб, 1= 15,4, 8,6 Гц, 1Н), 3,77 (ΐ, 1= 9,6 Гц, 1Н), 3,723,64 (т, 4Н), 3,63-3,52 (т, 4Н), 3,43 (цб, 1= 9,5, 5,6 Гц, 3Н), 3,30 (к, 3Н), 3,24-3,08 (т, 2Н), 2,97 (бб, 1= 11,6, 5,4 Гц, 2Н), 2,59 (6ϊ, 1= 21,1, 7,8 Гц, 3Н), 2,29 (к, 1Н), 2,24-2,14 (т, 2Н), 2,11-1,85 (т, 2Н), 0,92 (бб, 1= 15,8, 6,7 Гц, 6Н).
- 74 023644
Сравнительный пример ОЬ
трет-Бутил-(25,45)-2-[5-(2-{(25)-1-Щ-(метоксикарбонил)-Ь-валил]пирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1карбоксилат получали при помощи способа, описанного для получения трет-бутил-(28,48)-2-[5-(2{(25,55)-1-Щ-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата, заменяя трет-бутил-(25,45)-2-[5-(2-{(25)-1-Щ-(метоксикарбонил)-Ь-валил] пирролидин-2-ил}-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил] -4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилатом трет-бутил-(25,45)-2-[5-(2-{(25,55)-1-Щ-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4(метоксиметил)пирролидин-1 -карбоксилат.
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(9-{2-[(28,48)-1-[(2К)-2-амино-2-фенилацетил]-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил)пирролидин1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат получали при помощи способа, описанного для получения метил-(8)-1-((28,48)-2-(2'-((28,48)-1-((К)-2-амино-2-фенилацетил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил)1Н,1'Н-7,7'-бинафто[1,2-й]имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата, заменяя метил-(8)-1-((28,48)-2-(2'-((28,48)-1-((К)-2-трет-бутоксикарбониламино-2-фенилацетил)-4(метоксиметил)пирролидин-2-ил)-1Н,1'Н-7,7'-бинафто[1,2-й]имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-ил)-3метил-1-оксобутан-2-илкарбамат трет-бутил-(25,45)-2-[5-(2-{(25)-1-Щ-(метоксикарбонил)-Ь-валил]пирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилатом. МС (ЭСИ) т/ζ 811 [М + Н]+.
Сравнительный пример ОМ
- 75 023644 трет-Бутил-(28,48)-2-[9-(2-{(28,58)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}1Н-имидазол-5-ил)-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-2-ил)]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат получали из 3-(2-бромацетил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен8(9Н)-она при помощи способов, применяемых для получения трет-бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(28,58)-1-^(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто [ 1,2^]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил] -4-(метоксиметил)пирролидин-1 -карбоксилата, заменяя (28,58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислотой (28.48) -1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбоновую кислоту и (28,48)-1-(третбутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислотой (28,58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту.
трет-Бутил-(28,48)-2-[9-(2-{(28,58)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-2-ил)]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат получали в соответствии со способом, описанным для получения трет-бутил(28.48) -2-[5-(2-{(28,58)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата, заменяя трет-бутил-(28,48)-2-[9-(2-{(28,58)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-2-ил]-4(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилатом трет-бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(28,58)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат.
Метил-{(28)-1-[(28,48)-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(28,3К)-3-метокси-2-[(метоксикарбонил)амино]бутаноил}-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-9-ил}1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбама получали из третбутил-(28,48)-2-[9-(2-{(28,58)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-2-ил)]-4-(метоксиметил)пирролидин-1карбоксилата в соответствии со способом, описанным для получения метил-(8)-1-((28,48)-2-(2'-((28,48)1-((28,3К)-2-метоксикарбониламино-3-метоксибутаноил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил)-1Н,1'Н7,7'-бинафто [ 1,2^]имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1 -ил)-3 -метил-1-оксобутан-2-илкарбамата, заменяя (28,48)-трет-бутил-2-(2'-((28,48)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-4-метилпирролидин-2-ил)-1Н, 1 'Н-7,7'-бинафто [ 1,2^]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1 -карбоксилат третбутил-(28,48)-2-[9-(2-{(28,58)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1карбоксилатом. МС (ЭСИ) т/ζ 866 [М + Н]+. Ή-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,44 (ά, 1= 19,8 Гц, 1Н), 8,02 (ΐ, 1= 8,6 Гц, 2Н), 7,98-7,81 (т, 3Н), 7,74 (άά, 1= 22,2, 13,6 Гц, 2Н), 7,63-7,41 (т, 2Н), 5,79 (ά, 1= 6,0 Гц, 1Н), 5,42 (άΐ, 1= 43,3, 21,5 Гц, 2Н), 5,31-5,10 (т, 5Н), 4,85-4,70 (т, 1Н), 4,52 (ά, I = 3,8 Гц, 1Н), 4,31 (ΐ, I = 8,2 Гц, 1Н), 4,17 (άά, I = 20,8, 8,8 Гц, 1Н), 3,80 (άΐ, I = 19,0, 7,3 Гц, 2Н), 3,73-3,63 (т, 7Н), 3,63-3,49 (т, 3Н), 3,39 (ά, I = 9,7 Гц, 4Н), 3,35 (5, 5Н), 3,28 (ά, I = 4,4 Гц, 3Н), 2,84 (ά, I = 8,8 Гц, 1Н), 2,72 (άά, I = 12,5, 6,6 Гц, 1Н), 2,59-2,45 (т, 1Н), 2,45-2,11 (т, 4Н), 2,11-1,82 (т, 2Н), 1,56 (ά, I = 6,6 Гц, 3Н), 1,35-1,21 (т, 1Н), 1,22-1,12 (т, 4Н), 1,10-1,01 (т, 2Н), 0,99 (ά, I = 6,6 Гц, 3Н), 0,91 (ά, 1= 6,7 Гц, 3Н).
Сравнительный пример ΟN
МеО2СНЫ
метил-{(2$)-1 -[(28,4$)-2-(5-{2-[(2$.55)-1-{(2$, 35)-2-[(метокеикарбонил)амино]-3метилпентаноил}-4-(метоксиметил)-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4,.3':6.7]нафто[1.2-<3]имидазол9-ил} - 17/-имидазол-2 -ил )-5 -метилпирролидин-1 -ил]-3 -метил-1 -о ксобутан-2-ил} карбамат
Метил-{(28)-1-[(28,48)-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(28,38)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилпентаноил}-4-(метоксиметил)-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат получали в соответствии со способом, описанным для получения метил-{(28,38)-1-[(28,48)-2-(5-{2-[(28,48)-1-{(28,38)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилпентаноил} -4 -(метоксиметил)пирролидин-2-ил] -1,11 -дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-3-метил1-оксопентан-2-ил}карбамата, заменяя трет-бутил-(28,48)-2-[9-(2-{(28)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]пирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-2-ил]4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилатом трет-бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(28,58)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-9-ил)1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат. МС (ЭСИ) т/ζ 863 [М + Н]+. Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,43 (ά, 1= 24,6 Гц, 1Н), 8,01 (άΐ, 1= 16,1, 8,0 Гц, 1Н), 7,95-7,78 (т, 2Н), 7,77-7,64 (т, 2Н), 7,59-7,41 (т, 2Н), 5,79 (ά, 1= 5,8 Гц, 1Н), 5,39 (άΐ, I = 46,2, 23,1 Гц, 1Н), 5,27-5,07 (т, 3Н), 4,85-4,72
- 76 023644 (т, 1Н), 4,42 (ΐ, I = 8,6 Гц, 1Н), 4,31 (ά, I = 7,9 Гц, 1Н), 4,17 (άά, I = 19,7, 8,7 Гц, 1Н), 3,81 (άά, 1= 23,6, 13,3 Гц, 1Н), 3,69 (ά, I = 10,0 Гц, 5Н), 3,60 (άά, I = 14,7, 7,8 Гц, 2Н), 3,42 (з, 3Н), 3,17 (ά, I = 6,1 Гц, 1Н), 3,07 (з, 1Н), 2,99-2,91 (т, 1Н), 2,85 (з, 1Н), 2,73 (άά, 1= 12,5, 6,4 Гц, 1Н), 2,62-2,48 (т, 1Н), 2,45-2,14 (т, 3Н), 2,101,91 (т, 2Н), 1,83 (з, 1Н), 1,57 (ά, 1= 6,6 Гц, 3Н) 5Н), 0,90 (άΐ, 1= 14,8, 6,7 Гц, 9Н).
Сравнительный пример ОО
1,44 (ά, 1= 7,4 Гц, 1Н), 1,34-1,23 (т, 1Н), 1,20-0,96 (т,
Метил-{(23)-1-[(23)-2-(5-{2-[(23,43)-1-[(2К)-2-амино-2-фенилацетил]-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3' ^^нафтоЦД^имидазол^-ил^Ш-имидазол^-ил^ирролидин1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат получали в соответствии со способом, описанным для получения метил-(3)-1-((23,43)-2-(2'-((23,43)-1-((К)-2-амино-2-фенилацетил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2ил)-1Н,1Ή-7,7'-бинафто[1,2-ά]имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата, заменяя трет-бутил-(23,43)-2-[9-(2-{(23)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-Ь-валил]пирролидин-2-ил}-1Нимидазол-5-ил)-1,11 -дигидроизохромено[4',3':6,7] нафто [ 1,2-ά] имидазол-2-ил] -4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилатом (23,43)-трет-бутил-2-(2'-((23,43)-1-((3)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноилМ-метилпирролидин^-ил^ШЛ'Н^Д'-бинафто^Д^имидазол^-клМ^метоксиметк^пирролидин-Ь карбоксилат. МС (ЭСИ) т/ζ 811 [М + Н]+.
Сравнительный пример ОР
Метил-{(1К)-2-[(23,43)-2-(9-{2-[(23,53)-1-{(23)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-5метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-ά]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамат получали в соответствии со способом, описанным для получения метил-{(1К)-2-[(23,43)-2-(5-{2-[(23)-1-{(23)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2ά]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил] -2-оксо-1-фенилэтил}карбамата, заменяя трет-бутил-(23,43)-2-[9-(2-{(23,53)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-ά]имидазол-2-ил] -4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилатом трет-бутил-(23,43)-2-[5-(2-{(23)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-Ь-валил]пирролидин-2-ил}-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-ά]имидазол-9-ил)-1Н-имида- 77 023644 зол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат. МС (ЭСИ) т/ζ 886 [М + Н]+. 'Н-ЯМР (400 МГц,
СО3ОЭ) δ 8,02-7,85 (т, 2Н), 7,85-7,68 (т, 2Н), 7,58 (б, 1 = 21,5 Гц, 1Н), 7,55-7,35 (т, 4Н), 7,31 (б, 1= 13,6 Гц, 1Н), 5,43 (б, 1= 19,1 Гц, 1Н), 5,28 (ΐ, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 5,25-5,10 (т, 3Н), 4,13 (ΐ, 1= 9,5 Гц, 1Н), 3,93-3,54 (т, 7Н), 3,42 (цб, 1 = 9,5, 5,5 Гц, 2Н), 3,34 (б, 1= 7,9 Гц, 1Н), 3,28 (к, 3Н), 3,19 (ΐ, 1= 7,8 Гц, 2Н), 3,00 (ΐ, 1= 7,8 Гц, 2Н), 2,74-2,46 (т, 3Н), 2,44-2,15 (т, 2Н), 2,12-1,86 (т, 2Н), 1,56 (б, 1= 6,7 Гц, 2Н), 1,29 (б, 1= 6,3 Гц, 1Н), 1,15-1,01 (т, 1Н), 0,98 (б, 1= 6,7 Гц, 2Н), 0,88 (б, 1= 6,8 Гц, 2Н).
Сравнительный пример ОО
(28,4§)-1-трет-Бутил-2-(3-хлор-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-9-ил)-4этоксипирролидин-1,2-дикарбоксилат
К суспензии 9-бром-3-хлор-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-она (2,50 г, 6,8 ммоль) в МеСN (20 мл) добавляли (28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-этоксипирролидин-2-карбоновую кислоту (2,68 г, 10,3 ммоль) и ДИПЭА (1,3 мл, 7,5 ммоль). Реакционную смесь при перемешивании нагревали до 50°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс. Раствор промывали НС1 (1 н) и солевым раствором. Водные слои повторно экстрагировали ЕЮАс и полученные органические слои объединяли, сушили (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 15%, 50% ЕЮАе/гексан) с получением (28,4§)-1-трет-бутил-2-(3-хлор-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-9-ил)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоксилата (2,08 г, 56%).
трет-Бутил-(28,4§)-2-(9-хлор-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)-4этоксипирролидин-1-карбоксилат
К раствору (28,4§)-1-трет-бутил-2-(3-хлор-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-9ил)-4-этоксипирролидин-1,2-дикарбоксилата (2,08 г, 3,8 ммоль) в смеси толуола (30 мл) и метоксиэтано- 78 023644 ла (4 мл) добавляли ацетат аммония (2,90 г, 37,7 ммоль). Раствор при перемешивании нагревали до 80°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс. Раствор промывали водой и солевым раствором и водные слои повторно экстрагировали ЕЮАс. Полученные органические слои объединяли, сушили Ща28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 10%, 75% ЕЮАс (мас./5% МеОН)/гексан) с получением трет-бутил-(28,48)-2-(9-хлор-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил)-4-этоксипирролидин-1-карбоксилата (0,99 г, 50%).
трет-Бутил-(28,48)-2-(9-хлор-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил)-4этоксипирролидин-1-карбоксилат
К раствору (28,48)-2-(9-хлор-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил)-4этоксипирролидин-1-карбоксилата (0,99 г, 1,9 ммоль) в СН2С12(18 мл) добавляли МпО2 (4,52 г, 52,0 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали СН2С12 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 10%, 75% ЕЮАс (мас./5% МеОН)/гексан) с получением трет-бутил-(28,48)-2-(9-хлор-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил)-4-этоксипирролидин-1-карбоксилата(0,71 г, 72%).
Метил-{(28)-1-[(28,48)-2-(9-хлор-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил)-4этоксипирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат
К раствору (28,48)-2-(9-хлор-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил)-4-этоксипирролидин-1-карбоксилата (0,46 г, 0,9 ммоль) в смеси СН2С12(9,0 мл) и МеОН (1,5 мл) добавляли НС1 (в диоксане, 4 М, 6,5 мл, 26,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор концентрировали досуха при пониженном давлении. К неочищенному промежуточному соединению в СН2С12(10,0 мл) добавляли (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (0,17 г, 0,9 ммоль), НАТИ (0,41 г, 1,1 ммоль) и ДИПЭА (0,5 мл, 2,9 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч и разбавляли СН2С12. Раствор промывали водным раствором НС1 (1 н) и солевым раствором. Водные слои повторно экстрагировали СН2С12(2х). Полученные органические слои объединяли, сушили (№-ь8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 20%, 100% ЕЮАс (мас./5% МеОН)/гексан, 80% МеОН/ЕЮАс) с получением метил-{(28)-1-[(28,48)-2-(9-хлор1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил)-4-этоксипирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата (0,46 г, 90%).
Метил-[(28)-1-{(28,48)-4-этокси-2-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат
К раствору метил-{(28)-1-[(28,48)-2-(9-хлор-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил)-4-этоксипирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата (0,46 г, 0,84 ммоль) в диоксане (8,5 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0,32 г, 1,3 ммоль), ацетат калия (0,25 г, 2,5 ммоль), бис-(дибензилиденацетон)палладий (0,032 г, 0,035 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (ХрЬо5, 0,032 г, 0,067 ммоль). Полученный раствор дегазировали аргоном в течение 5 мин и при перемешивании нагревали до 90°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс и фильтровали через целит. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 20%, 100% ЕЮАс (масс/5% МеОН)/гексан, 90% МеОН/ЕЮАс) с получением метил-[(28)-1-{(28,48)-4-этокси-2-[9-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамата(0,41 г, 73%).
трет-Бутил-(28)-2-[5-(2-{(28,48)-4-этокси-1-Щ-(метоксикарбонил)-Ь-валил]пирролидин-2-ил}-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилат
К раствору метил[(28)-1-{(28,48)-4-этокси-2-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2ил]карбамата (0,41 г, 0,61 ммоль) в смеси ДМЭ (6,1 мл) и ДМФ (1,0 мл) добавляли (8)-трет-бутил-2-(5бром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (0,39 г, 1,2 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,021 г, 0,018 ммоль), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (0,030 г, 0,041 ммоль) и водный раствор карбоната калия (2 М, 1,0 мл, 2,0 ммоль). Раствор дегазировали аргоном в течение 5 мин и при перемешивании нагревали до 85°С в течение 6 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс. Органический слой промывали водой и солевым раствором. Водные слои повторно экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои сушили над №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 20%, 100% ЕЮАс (мас./5% МеОН)/гексан, 80% МеОН/ЕЮАс) с получением трет-бутил-(28)-2-[5-(2-{(28,48)-4-этокси-1-Щ-(метоксикарбонил)-Ь-валил]пирролидин-2ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата (0,16 г, 33%).
Метил-{(28)-1-[(28)-2-(5-{2-[(28,48)-4-этокси-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутано- 79 023644 ил}пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат
К раствору трет-бутил-(2§)-2-[5-(2-{(2§,4§)-4-этокси-1-Щ-(метоксикарбонил)-Ь-валил]пирролидин2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1карбоксилата (0,048 г, 0,062 ммоль) в смеси СН2С12(1,0 мл) и МеОН (0,25 мл) добавляли НС1 (в диоксане, 4 М, 0,47 мл, 1,9 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем концентрировали досуха при пониженном давлении. К неочищенному промежуточному соединению, суспендированному в СН2С12 (1,5 мл), добавляли (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (0,012 г, 0,069 ммоль), НАТИ (0,029 г, 0,076 ммоль) и ДИПЭА (0,050 мл, 0,28 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли ДМФ и добавляли водный раствор ЫОН (2,5 М, 4 капли). Раствор концентрировали для удаления СН2С12 и неочищенный остаток очищали при помощи препаративной обращено-фазовой ВЭЖХ (градиент 10%, 52% МеСХ/вода с 0,1% ТФК). Целевые фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении для удаления летучих органических веществ. Добавление водного раствора бикарбоната натрия при перемешивании приводило к образованию осадка в виде белого твердого вещества. Осадок фильтровали через мембранный фильтр и промывали водой. В результате сушки при пониженном давлении получали метил-{(2§)-1-[(2§)-2-(5-{2-[(2§,4§)-4-этокси-1-{(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат (0,008 г, 17%). 'Н-ЯМР: 400 МГц, (МеОЭ) δ: (смесь ротамеров) 8,37 (5, 1Н), 7,97 (5, 2Н), 7,37-7,76 (т, 5Н), 5,38-5,54 (т, 1Н), 5,18 (5, 2Н), 5,14-5,16 (т, 1Н), 4,21-4,31 (т, 4Н), 3,87-4,09 (т, 1Н), 3,79-3,85 (т, 2Н), 3,66 (5, 3Н), 3,64 (5, 3Н), 3,46-3,55 (т, 2Н), 2,30-2,35 (т, 3Н), 2,04-2,06 (т, 3Н), 1,11 (т, 2Н), 0,95 (й, 3Н), 0,88 (й, 3Н). МС (ЭСИ) т/ζ 836,02 [М + Н]+.
Сравнительный пример ОК
Метил-{(1К)-2-[(2§)-2-(5-{2-[(2§,4§)-4-этокси-1-{(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2ил)пирролидин-1 -ил] -2-оксо-1-фенилэтил}карбамат
К раствору трет-бутил-(2§)-2-[5-(2-{(2§,4§)-4-ЭТОКСИ-1-Щ-(метоксикарбонил)-Ь-валил]пирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин1-карбоксилата (0,11 г, 0,14 ммоль) в смеси СН2С12 (2,0 мл) и МеОН (0,5 мл) добавляли НС1 (в диоксане, 4 М, 1,0 мл, 4,0 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем концентрировали досуха при пониженном давлении. К неочищенному промежуточному соединению, суспендированному в СН2С12 (1,5 мл), добавляли (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусную кислоту (0,044 г, 0,21 ммоль) и ДИПЭА (0,075 мл, 0,43 ммоль). Полученный раствор охлаждали до -40°С и добавляли СОМИ (0,096 г, 0,22 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ДМФ. Раствор концентрировали для удаления СН2С12 и неочищенный остаток очищали при помощи препаративной обращено-фазовой ВЭЖХ (градиент 10%, 55% МеС^/вода с 0,1% ТФК). Целевые фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении для удаления летучих органических веществ. Добавление водного раствора бикарбоната натрия при перемешивании приводило к образованию осадка в виде белого твердого вещества. Осадок фильтровали через мембранный фильтр и промывали водой. В результате сушки при пониженном давлении получали метил-{(1К)-2[(2§)-2-(5-{2-[(2§,4§)-4-этокси-1-{(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2оксо-1-фенилэтил}карбамат (0,022 г, 18%). 'Н-ЯМР: 400 МГц, (МеОЭ) δ: (смесь ротамеров) 8,28 (й, 1Н), 7,88 (й, 1Н), 7,52-7,70 (т, 3Н), 7,28-7,38 (т, 5Н), 6,90-6,96 (т, 2Н), 5,44-5,47 (т, 1Н), 5,31 (5, 1Н), 5,12 (5,
- 80 023644
2Н), 4,16-4,48 (т, 3Н), 3,81-3,19 (т, 1Н), 3,62-3,76 (т, 2Н), 3,58 (8, 3Н), 2,56 (8, 3Н), 2,42-2,57 (т, 1Н), 2,31 (т, 1Н), 1,81-2,41 (т, 5Н), 1,04 (ΐ, 3Н), 0,87 (б, 3Н), 0,81 (б, 3Н). МС (ЭСИ) т/ζ 869,55 [М + Н]+.
Сравнительный пример О8
Метил-(28,3К)-1-((8)-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-3-метокси-1-оксобутан-2илкарбамат
К раствору (8)-трет-бутил-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (1,00 г, 3,2 ммоль) в смеси СН2С12 (30 мл) и МеОН (5 мл) добавляли НС1 (в диоксане, 4 М, 11,5 мл, 46,0 ммоль). Раствор перемешивали при 40°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха при пониженном давлении. К неочищенному промежуточному соединению, суспендированному в СН2С12 (30 мл), добавляли (28,3К)-3-метокси-2-(метоксикарбониламино)бутановую кислоту (0,67 г, 3,5 ммоль), НАТИ (1,47 г, 3,8 ммоль) и ДИПЭА (1,00 мл, 6,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли ДМФ (2 мл) и водный раствор ЫОН (2,5 М, 1 мл) и реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт разбавляли ЕЮАс и промывали Н2О и солевым раствором. Водные слои повторно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 20%, 100% ЕЮАс (мас./5% МеОН)/СН2С12) с получением метил-(28,3К)-1-((8)-2-(5-бром-1Н-имидазол-2ил)пирролидин-1-ил)-3-метокси-1-оксобутан-2-илкарбамата (1,2 г, 100%).
Сравнительный пример ОТ
трет-Бутил-(28,48)-2-[9-(2-{(28)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил]пирролидин-2-ил}1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил-4-(метоксиметил)-2-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата (1,0 г, 3,2 ммоль) в смеси ДМСО (2,0 мл) и диоксана (2,0 мл) добавляли метил-(28,3К)-1-((8)-2-(5-бром-1Н-имидазол-2ил)пирролидин-1-ил)-3-метокси-1-оксобутан-2-илкарбамат (0,24 г, 0,62 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,050 г, 0,043 ммоль), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (0,030 г, 0,041 ммоль) и водный раствор карбоната калия (2 М, 0,65 мл, 1,3 ммоль). Раствор дегазировали аргоном в течение 5 мин и при перемешивании нагревали до 85°С в течение 6 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс. Органический слой промывали водой и солевым раствором. Водные
- 81 023644 слои повторно экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои сушили над №2804 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 20%, 100% ЕЮАс (мас./5% МеОН)/гексан, 60% Ме0Н/ЕЮАс) с получением трет-бутил-(28,48)-2-[9-(2-{(28)-1-^-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил]пирролидин-2ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (0,20 г, 63%).
Метил-{(1К)-2-[(28,48)-2-(9-{2-[(28)-1-{(28,3К)-3-метокси-2-[(метоксикарбонил)амино]бутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил)4- (метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамат
К раствору трет-бутил-(28,48)-2-[9-(2-{(28)-1-^-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил]пирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (0,20 г, 0,26 ммоль) в смеси СН2С12 (3,0 мл) и МеОН (0,5 мл) добавляли НС1 (в диоксане, 4 М, 2,0 мл, 8,0 ммоль). Раствор перемешивали при 40°С в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха при пониженном давлении. К неочищенному промежуточному соединению, суспендированному в СН2С12(3,0 мл), добавляли (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусную кислоту (0,081 г, 0,39 ммоль) и ДИПЭА (0,150 мл, 0,86 ммоль). Полученный раствор охлаждали до -40°С и добавляли С0МИ (0,180 г, 0,42 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин и выдерживали в течение 1,5 ч. Раствор разбавляли СН2С12 и промывали водным раствором бикарбоната. Водный слой повторно экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои сушили над Να2804 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи препаративной обращено-фазовой ВЭЖХ (градиент 10%, 50% МеСНкода с 0,1% ТФК).
Целевые фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении для удаления летучих органических веществ. Добавление водного раствора бикарбоната натрия при перемешивании приводило к образованию осадка в виде белого твердого вещества. Осадок фильтровали через мембранный фильтр и промывали водой. В результате сушки при пониженном давлении получали метил-{(1К)-2-[(28,48)-2(9-{2-[(28)-1-{(28,3К)-3-метокси-2-[(метоксикарбонил)амино]бутаноил}пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол5- ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]2-оксо-1-фенилэтил}карбамат (0,10 г, 46%). !Н-ЯМР: 400 МГц, (Ме0Э) δ: (смесь ротамеров) 8,34 (8, 1Н), 7,92-7,97 (т, 2Н), 7,33-7,69 (т, 10Н), 5,53 (8, 1Н), 5,36-5,39 (т, 1Н), 5,15-5,21 (т, 3Н), 4,44 (6, 1Н), 3,863,93 (т, 2Н), 3,68-3,75 (т, 2Н), 3,66 (8, 3Н), 3,65 (8, 3Н), 3,46-3,57 (т, 2Н), 3,28 (8, 3Н), 3,19 (8, 3Н), 2,472,60 (т, 3Н), 2,22-2,36 (т, 4Н), 1,99-2,08 (т, 3Н), 1,15 (6, 3Н). МС (ЭСИ) т/ζ 886,19 [М + Н]+.
Сравнительный пример 0и
- 82 023644
Метил-(1-{4-(метоксиметил)-2-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-метокси-1-оксобутан-2-ил)карбамат
К раствору трет-бутил-4-(метоксиметил)-2-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата (0,25 г, 0,41 ммоль) в смеси СН2С12 (4,0 мл) и МеОН (1,0 мл) добавляли НС1 (в диоксане, 4 М, 3,0 мл, 12,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 40°С в течение 45 мин. Раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха при пониженном давлении. К неочищенному промежуточному соединению в СН2С12 (4,0 мл) добавляли (28,3Р)-3-метокси-2-(метоксикарбониламино)бутановую кислоту (0,08 г, 0,42 ммоль), НАТИ (0,17 г, 0,45 ммоль) и ДИПЭА (0,4 мл, 2,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч и разбавляли СН2С12. Раствор промывали солевым раствором. Водный слой повторно экстрагировали СН2С12 (2х). Полученные органические слои объединяли, сушили (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 30%, 100% ЕЮАс (мас./5% МеОН)/гексан, 80% МеОН/ЕЮАс) с получением метил-(1-{4-(метоксиметил)-2-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-метокси-1-оксобутан-2-ил)карбамата (0,24 г, 92%).
трет-Бутил-(28)-2-(5-{2-[(28,48)-1-^-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил]-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2ил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору метил-(1-{4-(метоксиметил)-2-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11дигидроизохромено [4',3':6,7]нафто [ 1,2-й]имидазол-2-ил]пирролидин-1 -ил} -3 -метокси-1 -оксобутан-2ил)карбамата (0,15 г, 0,22 ммоль) в смеси ДМСО (2,0 мл) и диоксана (2,0 мл) добавляли (8)-трет-бутил-2(5-иод-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (0,15 г, 0,40 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,028 г, 0,024 ммоль), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (0,018 г, 0,025 ммоль) и водный раствор карбоната калия (2 М, 0,35 мл, 0,70 ммоль). Раствор дегазировали аргоном в течение 5 мин и при перемешивании нагревали до 90° С в течение 6 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс. Органический слой промывали водой и солевым раствором. Водные слои повторно экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои сушили над №-ь8О.-| и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи препаративной обращено-фазовой ВЭЖХ (градиент 10%, 55% МеСУвода с 0,1% ТФК). Целевые фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении для удаления летучих органических веществ. Оставшийся раствор подщелачивали водным раствором бикарбоната и экстрагировали СН2С12 (3х). Объединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-(28)-2-(5-{2-[(28,48)-1-^-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил]-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Нимидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (0,013 г, 7%).
Метил-{(1Р)-2-[(28)-2-(5-{2-[(28,48)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метоксибутаноил}-4(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Нимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамат
К раствору трет-бутил-(28)-2-(5-{2-[(28,48)-1-^-(метоксикарбонил)Ь-валил]-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (0,013 г, 0,016 ммоль) в смеси СН2С12 (0,5 мл) и МеОН (0,02 мл) добавляли НС1 (в диоксане, 4 М, 0,20 мл, 0,80 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем концентрировали досуха при пониженном давлении. К неочищенному промежуточному соединению, суспендированному в СН2С12 (0,5 мл), добавляли (Р)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусную кислоту (0,006 г, 0,029 ммоль) и ДИПЭА (0,05 мл, 0,28 ммоль). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли СОМи (0,012 г, 0,028 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Раствор разбавляли ДМФ и водным раствором ЫОН (2,5 М, 2 капли) и концентрировали при пониженном давлении для удаления СН2С12. Неочищенный остаток очищали при помощи препаративной обращено-фазовой ВЭЖХ (градиент 10%, 55% МеСА/вода с 0,1% ТФК). Целевые фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении для удаления летучих органических веществ. Добавление водного раствора бикарбоната натрия при перемешивании приводило к образованию осадка в виде белого твердого вещества. Осадок фильтровали через мембранный фильтр и промывали водой. В результате сушки при пониженном давлении получали метил-{(1Р)-2-[(28)-2-(5-{2-[(28,48)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метоксибутаноил} -4 -(метоксиметил)пирролидин-2-ил] -1,11 -дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамата (0,008 г, 61%). 1Н-ЯМР: 400 МГц, (МеОЭ) δ: (смесь ротамеров) 8,37 (т, 1Н), 7,96-7,98 (т, 2Н), 7,607,79 (т, 3Н), 7,35-7,52 (т, 6Н), 6,98-7,03 (т, 1Н), 5,52 (з, 1Н), 5,26-5,39 (т, 2Н), 5,20 (з, 2Н), 4,44 (т, 1Н), 4,27 (т, 1Н), 3,64 (з, 6Н), 3,50-3,57 (т, 3Н), 3,37 (з, 3Н), 3,29-3,44 (т, 3Н), 3,20 (з, 3Н), 2,68-2,72 (т, 2Н), 2,57-2,62 (т, 2Н), 1,89-2,15 (т, 6Н), 1,18 (ά, 3Н). МС (ЭСИ) т/ζ 885,73 [М + Н]+.
- 83 023644
Сравнительный пример ОУ
Метил-[(28)-1-{(2§,4§)-3-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил]-2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат
Метил-[(28)-1-{(2§,4§)-3-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил]-2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат получали в соответствии со способом получения метил-[(28)-1-{(28,4§)-4-этокси-2-[9-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамата путем замены (18,3§,5§)-2-(трет-бутоксикарбонил)2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислотой (28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-этоксипирролидин-2-карбоновой кислоты.
трет-Бутил-(28,4§)-2-[5-(2-{(1§,3§,5§)-2-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору метил-[(28)-1-{(2§,4§)-3-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил]-2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил}-3-метил-1-оксобутан-2ил]карбамата (0,19 г, 0,30 ммоль) в смеси ДМСО (2,0 мл) и диоксана (2,0 мл) добавляли (28,48)-третбутил-2-(5-иод-1Н-имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (0,20 г, 0,55 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,035 г, 0,030 ммоль), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (0,025 г, 0,034 ммоль) и водный раствор карбоната калия (2 М, 0,5 мл, 1,0 ммоль). Раствор дегазировали аргоном в течение 5 мин и при перемешивании нагревали до 90°С в течение 6 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 2%, 25% СН2С12/МеОН) и препаративной обращено-фазовой ВЭЖХ (градиент 10%, 55% МеСХ/вода с 0,1% ТФК). Целевые фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении для удаления летучих органических веществ. Водный слой подщелачивали водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали СН2С12 (3х). Органические слои объединяли, сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-(28,4§)-2-[5-(2-{(1§,3§,58)-2-^(метоксикарбонил)-Ь-валил]-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (0,025 г, 11%).
Метил-{(1К)-2-[(28,4§)-2-(5-{2-[(1§,3§,5§)-2-{(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамат
К раствору трет-бутил-(2§,4§)-2-[5-(2-{(1§,38,5§)-2-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (0,025 г, 0,032 ммоль) в смеси СН2С12 (1,0 мл) и МеОН (0,25 мл) добавляли НС1 (в диоксане, 4 М, 0,50 мл, 2,0 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной темпера- 84 023644 туре в течение 12 ч, а затем концентрировали досуха при пониженном давлении. К неочищенному промежуточному соединению, суспендированному в СН2С12(0,5 мл), добавляли (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусную кислоту (0,012 г, 0,057 ммоль) и ДИПЭА (0,05 мл, 0,28 ммоль). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли СОМи (0,023 г, 0,054 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Раствор разбавляли ДМФ и водным раствором ЫОН (2,5 М, 2 капли) и концентрировали при пониженном давлении для удаления СН2С12. Неочищенный остаток очищали при помощи препаративной обращено-фазовой ВЭЖХ (градиент 10%, 55% МеСИ/вода с 0,1% ТФК). Целевые фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении для удаления летучих органических веществ. Добавление водного раствора бикарбоната натрия при перемешивании приводило к образованию осадка в виде белого твердого вещества. Осадок фильтровали через мембранный фильтр и промывали водой. В результате сушки при пониженном давлении получали метил-{(1К)-2-[(23,43)-2-(5-{2[(13,33,53)-2-{(23)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-ά]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамат (0,015 г, 55%). 'Н-ЯМР:400 МГц, (МеОИ) δ: (смесь ротамеров) 8,35 (т, 1Н), 7,94-7,96 (т, 2Н), 7,54-7,78 (т, 6Н), 6,93-7,00 (т, 1Н), 5,72 (т, 1Н), 5,46 (з, 1Н), 5,19 (з, 2Н), 5,14-5,16 (т, 1Н), 3,95 (т, 1Н), 3,67 (з, 3Н), 3,63 (з, 3Н), 3,42-3,49 (т, 2Н), 3,24 (з, 3Н), 2,67-2,78 (т, 2Н), 2,41-2,62 (т, 3Н), 2,01-2,13 (т, 2Н), 1,86-1,99 (т, 3Н), 0,99-1,03 (т, 2Н), 0,90 (ά, 3Н). МС (ЭСИ) т/ζ 882,23 [М + Н]+.
Сравнительный пример О\У
трет-Бутил-(23.43)-2-|9-(2-!'(23.53)-1-|Н-(метоксикарбонил)-Е-изолейцил|-5-метилпирролидин-2ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-ά]имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору метил-(1-{4-(метоксиметил)-2-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-ά]имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2ил)карбамата (0,47 г, 0,78 ммоль) в смеси ДМСО (4,0 мл) и диоксана (4,0 мл) добавляли метил-(23,33)-1((23,53)-2-(5-иод-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-илкарбамат (0,26 г, 0,72 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,090 г, 0,078 ммоль), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (0,061 г, 0,083 ммоль) и водный раствор карбоната калия (2 М, 1,2 мл, 2,4 ммоль). Раствор дегазировали аргоном в течение 5 мин и при перемешивании нагревали до 90°С в течение 6 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ΕΐΟΑс и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и разбавляли ΕΏΑ^ Органический раствор промывали водой и солевым раствором, а водные слои повторно экстрагировали ΕΏΑ^ Объединенные органические слои сушили над №23О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 10%, 100% ΕΐΟΑс (5% МеОН)/СН2С12) с получением Ίрет-бутил-(23,43)-2-[9-(2-{(23,53)-1-[N-(метоксикарбонил)-^-изолейцил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-ά]имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (0,25 г, 40%).
- 85 023644
Метил-{(1К)-2-[^^)-2-(9-{2-[^^)-1-{^^)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилпентаноил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамат
К раствору трет-бутил-^^)-2-[9-(2-{^^)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-изолейцил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил]-4(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (0,175 г, 0,21 ммоль) в смеси СН2С12(2,0 мл) и МеОН (0,5 мл) добавляли НС1 (в диоксане, 4 М, 1,6 мл, 6,4 ммоль). Раствор перемешивали при 40°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали досуха при пониженном давлении. К неочищенному промежуточному соединению, суспендированному в СН2С12 (3,0 мл), добавляли (К)-2(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусную кислоту (0,070 г, 0,34 ммоль) и ДИПЭА (0,15 мл, 0,86 ммоль). Полученный раствор охлаждали до -40°С и добавляли СОМИ (0,15 г, 0,35 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин и разбавляли СН2С12. Раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой повторно экстрагировали СН2С12, а объединенные органические слои сушили над №^О4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи препаративной обращено-фазовой ВЭЖХ (градиент 10%, 58% МеС^вода с 0,1% ТФК). Целевые фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении для удаления летучих органических веществ. Добавление водного раствора бикарбоната натрия при перемешивании приводило к образованию осадка в виде белого твердого вещества. Осадок фильтровали через мембранный фильтр и промывали водой. В результате сушки при пониженном давлении получали метил-{(1К)-2-[^^)-2-(9-{2-[^^)-1-{^^)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилпентаноил}-5метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамат (0,079 г, 41%). 'Н-ЯМР: 400 МГц, (МеОЭ) δ: (смесь ротамеров) 8,36 (т, 1Н), 7,93-7,98 (т, 2Н), 7,66-7,84 (т, 3Н), 7,35-7,48 (т, 7Н), 5,53 (к, 1Н), 5,36-5,39 (т, 1Н), 5,17 (б, 2Н), 5,08 (т, 1Н), 4,14-4,35 (т, 1Н), 3,74 (т, 4Н), 3,64 (к, 3Н), 3,62 (к, 3Н), 3,46 (т, 1Н), 3,19 (к, 3Н), 2,76 (т, 1Н), 2,46-2,60 (т, 3Н), 2,24-2,35 (т, 1Н), 2,08-2,18 (т, 2Н), 1,91 (т, 1Н), 1,61-1,87 (т, 2Н), 1,48 (б, 3Н), 1,13-1,21 (т, 3Н), 0,80-0,97 (т, 3Н). МС (ЭСИ) т/ζ 898,24 [М + Н]+.
Сравнительный пример ОХ
щ/?е^-бутил-(28>48)-2-[9-(2-{(28.55)-1-[К-(метоксикарбонил)-Ь-изолейцил]-5метилпирролидин-2-ил}-1Я-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроиэохромено[4',3’:6.7]нафто[1.2{1]имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролвдин-1-карбоксилат
метил-{(28)-1-[(28.4$)-2-(9-{2-[(28.5$)-1-{(2$.3$)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилпентаноил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1//-имидазол-5-ил}-1Д1дигидроизохромено[4',3’:6.7]нафто[1Д-0]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)п11рролидин-1-ил]-3метил-1 -оксобутан-2 -ил}карбамат
Метил-{^)-1-[^^)-2-(9-{2-[^^)-1-{^^)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилпентаноил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат
К раствору трет-бутил-^^)-2-[9-(2-{^^)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-изолейцил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (0,075 г, 0,09 ммоль) в смеси СН2С12(1,0 мл) и МеОН (0,25 мл) добавляли НС1 (в диоксане, 4 М, 0,7 мл, 2,8 ммоль). Раствор перемешивали при 40°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали досуха при пониженном давлении. К неочищенному промежуточному соединению, суспендированному в СН2С12 (3,0 мл) добавляли (δ)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (0,020 г, 0,14 ммоль), НАТИ (0, 043 г, 0,11 ммоль) и ДИПЭА (0,10 мл, 0,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ДМФ и водным раствором ЫОН (2,5 М, 3 капли) и СН2С12 удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи препаративной обращенофазовой ВЭЖХ (градиент 10%, 58% МеС^вода с 0,1% ТФК). Целевые фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении для удаления летучих органических веществ. Добавление водного раствора бикарбоната натрия при перемешивании приводило к образованию осадка в виде белого твердого вещества. Осадок фильтровали через мембранный фильтр и промывали водой. В результате сушки при пониженном давлении получали метил-{^)-1-[^^)-2-(9-{2-[^^)-1-{^^)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилпентаноил} -5 -метилпирролидин-2-ил] -1Н-имидазол-5-ил}-1,11 -дигидроизо- 86 023644 хромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2ил}карбамат (0,031 г, 38%). !Н-ЯМР:400 МГц, (Ме0Э) 5:(смесь ротамеров) 8,34 (т, 1Н), 7,91-9,97 (т, 2Н), 7,50-7,81 (т, 3Н), 7,35-7,38 (т, 2Н), 5,17-5,26 (т, 3Н), 5,08 (т, 1Н), 4,14-4,33 (т, 4Н), 3,64 (5, 3Н), 3,63 (5, 3Н), 3,51-3,59 (т, 3Н), 3,37 (5, 3Н), 2,71 (т, 1Н), 2,55-2,59 (т, 1Н), 2,23-2,33 (т, 1Н), 1,92-2,10 (т, 2Н), 1,77-1,89 (т, 1Н), 1,60 (т, 1Н), 1,48 (ά, 1Н), 1,11-1,22 (т, 2Н), 0,81-0,98 (т, 12Н). МС (ЭСИ) т/ζ 864,27 [М + Н]+.
Сравнительный пример РР
метил-{1-[44метоксиметил)-2-{9-[2-(4-мегилпирролидин-2-ил)-1#имидазол-5-ил]-1,11-дигидро изохромено[4’,3';б,7] нафго(1,2ч1] имидазол-2ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат
Мос-Ό-ΡΙιΟΙν-ΟΗ, соми, дипэа. дмф
метил-{ 1-[2-{9-[2-( 1-{ [(метоксикарбонил)амино](фенил)ацетил}-Ф-метилпирролидин-2ил)-1#-имидазол-5-ил]-1,11-дигидро изо хромено[4',3';6.7]нафто[1,2ч1]имидазол-2-ил}-4(метоксимет ил )пирролидин-1-ил]-3-мет ил-1-оксобутан-2-ил} карбамат трет-Бутил-(2§,4§)-4-(метоксиметил)-2-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11дигидроизохромено [4',3':6,7]нафто [ 1,2^]имидазол-2-ил]пирролидин-1 -карбоксилат
Титульное соединение получали в соответствии с примером Ьф, применяя (2§,4§)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбоновую кислоту вместо (8)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
2-[4-(Метоксиметил)пирролидин-2-ил]-9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11-дигидроизохромено [4',3':6,7]нафто [ 1,2^]имидазол трет-Бутил-(2§,4§)-4-(метоксиметил)-2-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11-ди- 87 023644 гидроизохромено[4',3' :6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилат (310 мг, 0,507 ммоль) обрабатывали 2 мл 1,25 н НС1 в этаноле и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением темно-желтого твердого вещества, которое применяли непосредственно на следующей стадии.
Метил-[(28)-1-{(28,48)-4-этокси-2-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат
Смесь (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (107 мг, 0,608 ммоль), НАТИ (231 мг, 0,608 ммоль) и 6 мл 10% ДИПЭА в ДМФ предварительно активировали в течение 5 мин, а затем добавляли к соли амина, полученной на предыдущей стадии, и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (103 мг).
трет-Бутил-2-[5-(2-{1-[Ы-(метоксикарбонил)валил]-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-метилпирролидин-1-карбоксилат
Титульное соединение получали в соответствии с примером ЬО, применяя метил-[(28)-1-{(28,48)-4этокси-2-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2б]имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат (103 мг, 0,154 ммоль) вместо трет-Бутил-2-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата и метил-(8)-1-((8)-2-(5-иод-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-карбамат (58 мг, 0,154 ммоль) вместо (8)-1-((8)-2-(5-бром-1Нимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата (50,0 мг).
Метил-{1-[4-(метоксиметил)-2-{9-[2-(4-метилпирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил}пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат трет-Бутил-2-[5-(2-{1-[Ы-(метоксикарбонил)валил]-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-метилпирролидин-1-карбоксилат (50 мг, 0,063 ммоль) обрабатывали 2 мл 1,25 н НС1 в этаноле и нагревали при 60°С в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении, сушили под глубоким вакуумом и применяли непосредственно на следующей стадии.
Метил-{ 1-[2-{9-[2-(1-{ [(метоксикарбонил)амино] (фенил)ацетил}-4-метилпирролидин-2-ил)-1Нимидазол-5-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил}-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат
Смесь (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислоты (13 мг, 0,063 ммоль), СОМИ (30 мг, 0,069 ммоль) в 0,500 мл ДМФ и ДИПЭА (0,033 мл, 0,189 ммоль) предварительно активировали в течение 15 мин, а затем добавляли к твердой неочищенной соли амина, полученной на предыдущей стадии, и перемешивали в течение ночи. Продукт очищали при помощи обращено-фазовой ВЭЖХ. Продукт превращали в свободное основание путем растворения в 2 мл смеси 1:1 ацетонитрил:метанол и пропускания через предварительно заполненный картридж, содержащий карбонат на полимерной подложке. В результате концентрирования и сушки получали беловатый порошок (23,3 мг).
МС (ЭСИ) т/ζ 883,8 [М + Н]+.
Ή-ЯМР (С1РСЫ) 8,176 (8, 1Н), 7,778 (т, 1Н), 7,596-7,521 (т, 4Н), 7,455-7,347 (т, 6Н), 7,218 (8, 1Н), 5,482 (8, 1Н), 5,310 (т, 1Н), 5,192 (т, 1Н), 4,999 (φ 2Н, 1= 14 Гц), 4,372 (б, 1Н, 1= 6,4 Гц), 4,279 (т, 1Н), 3,800-3,697 (т, 2Н), 3,632 (8, 3Н) 3,597-3,445 (т, 7Н), 3,355 (8, 3Н), 2,876 (т, 2Н), 2,761 (т, 1Н), 2,583 (т, 2Н), 2,220 (т, 2Н), 1,764 (т, 1Н), 1,070 (б, 3Н, 1= 6,4 Гц), 1,020 (б, 3Н, 1= 6,4 Гц), 0,898 (б, 3Н, 1= 6,4 Гц).
- 88 023644
Сравнительный пример РС
трет-Бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(28,48)-1-[М-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-4-метилпирролидин-2-ил}1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-метилпирролидин-1карбоксилат
Титульное соединение получали в соответствии с Примером ЬЦ, применяя метил-[(28)-3-метил-1{(28,48)-4-метил-2-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-1-оксобутан-2-ил]карбамат (307 мг, 0,481 ммоль) вместо трет-бутил-2-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата и метил-(8)-1-((8)-2-(5-иод-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат (181 мг, 0,481 ммоль) вместо метил-(8)1-((8)-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата (200,8 мг).
Метил-{(28)-3-метил-1-[(28,48)-4-метил-2-(9-{2-[(28,48)-4-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-1-оксобутан-2ил}карбамат трет-Бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(28,48)-1-[М-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-4-метилпирролидин-2-ил}1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-метилпирролидин-1карбоксилат (200 мг, 0,262 ммоль) обрабатывали 2 мл 1,25 н НС1 в этаноле и нагревали при 60°С в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении, сушили под глубоким вакуумом и применяли непосредственно на следующей стадии.
Метил-{(1К)-2-[(28,48)-2-(5-[2-[(28,48)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-4метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2ил)-4-метилпирролидин-1-ил] -2-оксо-1 -фенилэтил}карбамат
Смесь (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислоты (13 мг, 0,063 ммоль), СОМИ (30 мг, 0,069 ммоль) в 1,5 мл ДМФ предварительно активировали в течение 5 мин, а затем добавляли к раствору амина, полученному из соли предыдущей стадии, в 1,5 мл ДМФ и ДИПЭА (0,137 мл, 0,78 ммоль) и
- 89 023644 перемешивали в течение ночи. Продукт очищали при помощи обращено-фазовой ВЭЖХ. Продукт превращали в свободное основание путем растворения в 2 мл смеси 1:1 ацетонитрил:метанол и пропускания через предварительно заполненный картридж, содержащий карбонат на полимерной подложке. В результате концентрирования и сушки получали беловатый порошок (25,8 мг).
МС (ЭСИ) т/ζ 853,8 [М + Н]+.
Ή-ЯМР (Τ'.Ό3Χ'.’Ν) 8,164 (5, 1Н), 7,781 (т, 1Н), 7,609 (т, 2Н), 7,535 (т, 2Н), 7,433-7,305 (т, 6Н), 7,229 (5, 1Н), 5,482 (5, 1Н), 5,290 (т, 1Н), 5,191 (т, 1Н), 4,997 (т, 2Н), 4,372 (й, 1Н, 1= 6,4 Гц), 4,267 (т, 1Н), 3,735-3,445 (т, 10Н), 2,573 (т, 4Н), 2,197 (т, 2Н), 2,017 (т, 1Н), 1,760 (т, 1Н), 1,204 (й, 3Н, 1= 6,4 Гц), 1,068 (й, 3Н, 1 = 6,4 Гц), 1,010 (й, 3Н, 1 = 6,8 Гц), 0,887 (й, 3Н, 1 = 6,8 Гц).
Сравнительный пример РН
трет-Бутил-(2§,4§)-2-[5-(2-{(2§)-1-[(бензилокси)карбонил]пирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
Титульное соединение получали в соответствии с примером ОР (соединение трет-бутил-(28,48)-2[5-(2-{(2§,5§)-1-Щ-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3'6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат), применяя (8)-1-(бензилоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновую кислоту вместо (28,58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты на стадии 6.
трет-Бутил-(2§,4§)-4-(метоксиметил)-2-(5-{2-[(2§)-пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-(2§,4§)-2-[5-(2-{(2§)-1-[(бензилокси)карбонил]пирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1карбоксилата (724 мг, 0,96 ммоль) и 70 мг 10% Рй/С в 20 мл этанола гидрировали при 1 атм. в течение ночи. Дополнительно добавляли 10% Рй/С (300 мг) и порцию твердого NаНСО3 и гидрирование продолжали в течение 4 ч. В результате фильтрования через целит и концентрирования фильтрата при пониженном давлении получали продукт в виде темно-коричневого твердого вещества, 454 мг. В результате очистки при помощи обращено-фазовой ВЭЖХ получали 65 мг очищенного продукта.
Метил-{(1Н)-2-[(2§)-2-(9-{2-[(2§,4§)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамат
Смесь (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислоты (22 мг, 0,105 ммоль), СОМИ (45 мг, 0,069 ммоль) и трет-бутил-(2§,4§)-4-(метоксиметил)-2-(5-{2-[(2§)-пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (65 мг, 0,105 ммоль) в 1,5 мл 10% ДИПЭА в ДМФ перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили
- 90 023644 над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное промежуточное соединение обрабатывали 8 мл 1,25 н НС1 в этаноле при 50°С в течение 4 ч. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали свободное основание дихлорметаном (106 мг).
Метил-{(23)-1-[(23,43)-2-(5-{2-[(23)-1-{(2К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-2-фенилацетил}пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-ά]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат
Смесь метил-{(1К)-2-[(23)-2-(9-{2-[(23,43)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-ά]имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамата (55 мг, 0,077 ммоль), (3)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (14 мг, 0,077 ммоль), НАТи (32 мг, 0,085 ммоль) и 0,4 мл 10% ДИПЭА в ДМФ перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Продукт очищали при помощи обращено-фазовой ВЭЖХ. Продукт превращали в свободное основание путем растворения в 2 мл смеси 1:1 ацетонитрил:метанол и пропускания через предварительно заполненный картридж, содержащий карбонат на полимерной подложке. Элюент концентрировали, переносили в 1% ТФК в смеси 1:1 ацетонитрил:вода, замораживали и лиофилизировали с получением продукта в виде соли трифторуксусной кислоты (30,7 мг).
МС (ЭСИ) т/ζ 869,9 [М + Н]+.
Метил-{(1Κ)-2-[(23)-2-(9-{2-[(23,43)-1-[N-(метоксикарбонил)-Ο-метил-^-треонил]-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-ά]имидазол-2ил)пирролидин-1 -ил] -2-оксо-1-фенилэтил}карбамат
Смесь метил-{(1К)-2-[(23)-2-(9-{2-[(23,43)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-ά]имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамата (51 мг, 0,072 ммоль), (23,3К)-3-метокси-2-(метоксикарбониламино)бутановой кислоты (14 мг, 0,072 ммоль), НАТи (30 мг, 0,079 ммоль) и 0,4 мл 10% ДИПЭА в ДМФ перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Продукт очищали при помощи обращено-фазовой ВЭЖХ. Продукт превращали в свободное основание путем растворения в 2 мл смеси 1:1 ацетонитрил:метанол и пропускания через предварительно заполненный картридж, содержащий карбонат на полимерной подложке. Элюент концентрировали, переносили в 1% ТФК в смеси 1:1 ацетонитрил:вода, замораживали и лиофилизировали с получением продукта в виде соли трифторуксусной кислоты (24 мг).
МС (ЭСИ) т/ζ 885,8 [М + Н]+.
Ή-ЯМР (ί'Ό3ί’Ν) 7,635 (з, 1Н), 7,434 (т, 3Н), 7,330 (т, 4Н), 7,233 (т, 1Н), 7,164 (т, 1Н), 6,983 (т, 1Н), 6,747 (т, 2Н), 6,127 (т, 1Н), 5,584 (ά, 1Н, ί= 6,4 Гц), 5,431 (т, 1Н), 5,145 (т, 1Н), 4,729 (з, 2Н), 4,442 (т, 1Н), 4,029 (т, 2Н), 3,838 (т, 1Н), 3,662-3,534 (т, 2Н), 3,572 (з, 3Н) 3,552 (з, 3Н), 3,444-3,310 (т, 3Н), 3,240 (з, 3Н), 3,225 (з, 3Н), 2,618 (т, 1Н), 2,464 (т, 1Н), 2,304 (т, 1Н), 2,129 (т, 1Н), 2,041 (т, 1Н), 1,899 (т, 2Н), 1,107 (ά, 3Н, ί = 6,4 Гц).
Сравнительный пример ΡΙ
Мос-Уа1-ОН, НАТО, ДИПЭА, ДМФ
метил-{(23)-1-[(2343)-2-(5-{2-[(23,53)-1-{(23,ЗК)-3-метокси-2[(метоксикарбонил)амино]бутаноил)-5-метилпирролидин-2-ил]-1,11дигидроизохромено[4',3‘ 6,7]нафто[1.2-^]имидазол-9-ил}-1//-имидазол-2-ил)-4(метоксиметил)пирролидин-1 -ил]-3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат трет-Бутил-(23,43)-2-[5-(2-{(23,53)-1-[(бензилокси)карбонил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-0]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пир- 91 023644 ролидин-1-карбоксилат
Титульное соединение получали в соответствии с примером ОР (соединение трет-бутил-(28,48)-2[5-(2-{(28,58)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-Р-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,4,5,11-тетрагидроизохромено[4',3'6,7]нафто[1,2-4]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат), применяя (28,58-1-(бензилоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту вместо (28,58)-1((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты трет-Бутил-(28,48)-4-(метоксиметил)-2-(5-{2-[(28,58)-5-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(28,58)-1-[(бензилокси)карбонил]-5-метилпирролидин-2-ил}1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (830 мг, 1,08 ммоль) и 100 мг 10% Р4/С в 20 мл этанола гидрировали при 1 атм. в течение ночи. Дополнительно добавляли 10% Р4/С (300 мг) и порцию твердого ЫаНСО3 и гидрирование продолжали в течение 4 ч. В результате фильтрования через целит и концентрирования фильтрата при пониженном давлении получали продукт в виде темно-коричневого твердого вещества, 722 мг. В результате очистки при помощи обращено-фазовой ВЭЖХ получали 100 мг очищенного продукта.
трет-Бутил (28,48)-2-[5-(2-{(28,58)-1-[М-(метоксикарбонил)-О-метил-Р-треонил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-(28,48)-4-(метоксиметил)-2-(5-{2-[(28,58)-5-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (101 мг, 0,159 ммоль) (28,3К)-3-метокси-2-(метоксикарбониламино)бутановой кислоты (30 мг, 0,159 ммоль), НАТИ (61 мг, 0,159 ммоль) и 2 мл 10% ДИПЭА в ДМФ перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и продукт экстрагировали дихлорметаном, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт обрабатывали 5 мл 1,25 н НС1 в этаноле при 50°С в течение 4 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и продукт экстрагировали дихлорметаном, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении (74,6 мг).
Метил-{(28)-1-[(28,48)-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(28,3К)-3-метокси-2-[(метоксикарбонил)амино]бутаноил)-5-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-9-ил}-1Нимидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат
Смесь метил-{(28,3К)-3-метокси-1-[(28,58)-2-(9-{2-[(28,48)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1Нимидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]1-оксобутан-2-ил}карбамата (74,6 мг, 0,105 ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (18,5 мг, 0,105 ммоль), НАТИ (44 мг, 0,116 ммоль) и 0,6 мл 10% ДИПЭА в ДМФ перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч Продукт очищали при помощи обращено-фазовой ВЭЖХ (48,1 мг).
МС (ЭСИ) т/ζ 866,1 [М + Н]+.
Сравнительный пример Р1
С1 в диоксане и. дипэа, дмф
ΝΗΟΗ^Μβ .Ок „ .
(8)-3-метил-2(метилпероксиметил амино)бутановая ' р > кислота мрет-@утя-(2&, 45)-2 -(9-{2-[(25,45)-1-[К-(метоксикарбонил)-Ьвалил]-4-(трифторметил)пирролидин-2-ил]-1//-имидазол-5-ил}Ш-дигидроизохромено^'.З' 6,7]нафто[1.2ч1]имндадал-2-ил)-4(метоксиметил)пирро лидин-1 -карбоксилат
метил-{(1к)-2-((25,45)-2-(9-{2-[(25,48)-1-{(25)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил)-4(трифторметил)пирролидин-2-ил]-1Я-имидазол-5-ил}-1Лдигидроизохромено[4’,3' 6.7]нафто[1,2-4]имидазол-2-ил)-4(метоксиметил)пирролидин-1 -ил]-2 -оксо-1 фенилэтил) карбамат трет-Бутил-(28,48)-2-(9-{2-[(28,48)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-Р-валил]-4-(трифторметил)пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
Титульное соединение получали в соответствии с примером ОР для соединения трет-бутил-(28,48)- 92 023644
2-[5-(2-{(28,58)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата, применяя (28,48)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-4-(трифторметил)пирролидин-2-карбоновую кислоту вместо (28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2карбоновой кислоты и (28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбоновую кислоту вместо (28,58)-1-((8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты.
Метил-{(1К)-2-[(28,48)-2-(9-{2-[(28,48)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-4(трифторметил)пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1 -ил] -2-оксо-1 -фенилэтил}карбамат трет-Бутил-(28,48)-2-(9-{2-[(28,48)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-4-(трифторметил)пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (< 0,412 ммоль, неочищенный из предыдущей стадии) обрабатывали 6 мл 4 н НС1 в диоксане при комнатной температуре в течение ночи, а затем при 50°С в течение 1 ч. Добавляли диэтиловый эфир (20 мл) и осадок соли гидрохлорида собирали при помощи вакуумной фильтрации (126 мг, 0,16 ммоль). Продукт объединяли с (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислотой (34 мг, 0,16 ммоль), С0Ми (70 мг, 0,16 ммоль) и 1,6 мл 10% ДИПЭА в ДМФ. После 1 ч при комнатной температуре смесь по каплям при перемешивании добавляли в 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, полученный осадок собирали при помощи вакуумной фильтрации и промывали 2 мл воды. Продукт очищали, а затем повторно очищали при помощи обращено-фазовой ВЭЖХ (3,5 мг).
МС (ЭСИ) т/ζ 938,1 [М + Н]+.
Сравнительный пример РК
Н НС1
НАТ1Г, ДИПЭА, ДМФ
Ь1А]Н4,ТГФ. -78-ГС
Л О глиоксаль. ΝΗ^ΟΗ, МеОН
-(28.4$)-1Ч7м/>^м-бутоксикарбонил)-4метилпирролидин-2-карбо новая кислота (25>45)-м/?е/и-бутил-2-формил-4-метилпирролидин1-карбоксилат
Ь, Иа2СОз, диоксан, Н;О
Наг&Оз. ЕЮН, НЮ
И ПО ” (25,48)-мрем-бутил-2-(1//-имидазол-2-ил)-4метилпирролидин-1 -карбоксилат (28Л8)-/мре»/-бутил-2-(5-иод-1#-имидазол-2-ил)-4метиппирролидин-1 -карбоксилат (28.48) -трет-Бутил-2-формил-4-метилпирролидин-1-карбоксилат
Смесь (28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (5,2 г, 22,7 ммоль), гидрохлорида О^-диметилгидроксиламина (2,4 г, 24,9 ммоль), НАТИ (10,4 г, 27,2 ммоль) и ДИПЭА (9,5 мл, 54,5 ммоль) в 114 мл ДМФ перемешивали при комнатной температуре в течение ночи Смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным раствором бикарбоната и водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали Затем смесь растворяли в диэтиловом эфире (100 мл) и промывали водой для удаления остатков ДМФ, сушили, фильтровали и концентрировали с получением бледно-желтого масла (5,30 г, 19,5 ммоль) (28,48)-трет-бутил-2-(метокси(метил)карбамоил)-4метилпирролидин-1-карбоксилата (28.48) -трет-Бутил-2-(метокси(метил)карбамоил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилат (5,30 г, 19,5 ммоль) растворяли в 120 мл ТГФ, охлаждали до-78°С и по каплям через капельную воронку добавляли алюмогидрид лития (1 М в ТГФ, 19,5 мл, 19,5 ммоль) Через 1 час смесь доводили до 0°С и выдерживали при заданной температуре в течение 2 ч Реакцию гасили путем добавления по каплям 50 мл раствора 3,0 г КН804 в воде, убирали из ледяной бани и перемешивали 15 мин при комнатной температуре Продукт экстрагировали тремя 75 мл порциями этилацетата и промывали солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного (28,48)трет-бутил-2-формил-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (4,89 г).
(28.48) -трет-Бутил-2-(1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилат
К раствору (28,48)-трет-бутил-2-формил-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (4,89 г, 22,9 ммоль), гидроксида аммония (17 мл) и воды (17 мл) по каплям добавляли глиоксаль (40% в воде, 14,6 мл, 128 момль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и смесь экстрагировали четырьмя 75 мл порциями дихлорметана. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, а затем очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением в общей сложности 3,76 г продукта.
(28.48) -трет-Бутил-2-(5-иод-1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилат
- 93 023644
Смесь (28,48)-трет-бутил-2-(1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (1,0 г, 3,97 ммоль), иода (2,22 г, 8,75 ммоль) и карбоната натрия (1,3 г, 12,31 ммоль) в 20 мл диоксана и 13,25 мл воды покрывали фольгой и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и обрабатывали 10% раствором тиосульфата натрия (5 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Органическую фазу промывали солевым раствором, а затем водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного (28,48)-трет-бутил-2-(4,5-дииод-1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (2,25 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Раствор (28,48)-трет-бутил-2-(4,5-дииод-1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (2,25 г, 4,4 ммоль) в 18 мл этанола и 18 мл воды обрабатывали сульфитом натрия (5,59 г, 44,4 ммоль) и нагревали при 90 °С в течение ночи. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством этилацетата, а объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 766 мг (28,48)-трет-бутил-2-(5-иод-1Н-имидазол-2ил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилата.
Сравнительный пример РЬ
(28,3а8,6а8)-2-Бензил-1-трет-бутилгексагидроциклопента[Ь]пиррол-1,2(2Н)-дикарбоксилат К раствору коммерчески доступного (28,3а8,6а8)-2-бензил-1-трет-бутилгексагидроциклопента[Ь]пиррол-1,2(2Н)-дикарбоксилата (4,70 г, 16,68 ммоль) в метиленхлориде (42 мл) добавляли ди-третбутилдикарбонат (7,28 г, 33,36 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (5,82 мл, 33,36 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (0,20 г, 1,67 ммоль). Раствор перемешивали в атмосфере воздуха в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли этилацетатом и промывали 1 н НС1. Водные слои дважды повторно экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиент 5-40% этилацетата в гексане) с получением (28,3а8,6а8)-2-бензил-1-трет-бутилгексагидроциклопента[Ь]пиррол-1,2(2Н)-дикарбоксилата, который применяли без дополнительной очистки. МС (ЭСИ) т/ζ 368,47 [М + Ν;·ι| + (28,3а8,6а8)-1-(трет-Бутоксикарбонил)октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-карбоновая кислота В 250-мл круглодонную колбу с магнитной мешалкой и (28,3а8,6а8)-2-бензил-1-трет-бутилгексагидроциклопента[Ь]пиррол-1,2(2Н)-дикарбоксилатом (5,76 г, 16,68 ммоль) добавляли 10% палладиевый катализатор на углеродном носителе (1,77 г). В смесь выливали этанол, реакционную смесь вакуумировали и три раза продували водородом. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением (28,3а8,6а8)-1-(трет-бутоксикарбонил)октагидроциклопента[Ь]пиррол-2карбоновой кислоты (4,45 г, > 99%). МС (ЭСИ) т/ζ 256,21 [М + Н]+.
- 94 023644
Сравнительный пример РМ
РбгбЬаз
Βίδ-ΡίηΒ
ΧΡΜοδ
метил-{(28)-3-метил-1-оксо-1-[(28.3а8,6а8)-2-[9· (4,4,5.5-тетрамегил-1,3.2-диоксаборолан-2-ил)1.11-дигидроизохромено[4',3':6.7]нафто[1,24]имидазол-2ил] гексагидроциклопента[Ъ] пир рол-1(2/7)ил]бутан-2-ил}карбамат
трет -бутил-2-(5-бром-1/7имидазол-2-ил)пирролидин1-карбоксилат
Рб(РРИЗ)4
РбСЦбрр!)
/л/?е?»-бутил-2-[5-(2-{(2$.За8,6а$)-1-[М(метоксикарбонил)-Ьвалил]октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил}1,11-дигидроизохромено[4'.3':6,7]нафто[1.2б]имидазол-9-ил)-1#-имидазол-2ил] пирролидин-1 -карбоксилат трет-Бутил-2-[5-(2-{(25,3а5,6а5)-1-[N-(метоксикарбонил)-^-валил]октагидроциклопента[Ь]пиррол2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1карбоксилат
Указанное соединение получали тем же способом, который использовался для трет-бутил-(2К)-2-[5(2-{(28)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-Г-валил]пирролидин-2-ил}-3,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата, применяя (28,3а8,6а8)-1-(трет-бутоксикарбонил)октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-карбоновую кислоту на исходной стадии алкилирования 9бром-3-хлор-10,11-дигидро-6Н-нафто[2,3-с]хромен-8(9Н)-она. Реакции в синтезе трет-бутил-2-[5-(2{(2 8,3а8,6а8)-1 - [Ы-(метоксикарбонил)-Ь-валил] октагидроциклопента[Ь] пиррол-2-ил }-1,11 -дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата привели к выходам продуктов, сходным с выходами для синтеза трет-бутил-(2К)-2-[5-(2-{(28)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-Г-валил]пирролидин-2-ил}-3,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Нимидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата. МС (ЭСИ) т/ζ 774,1 [М + Н]+.
Сравнительный пример ΡΝ
»?ре/м-бутил-2-(5-(2-{(25,За5,6а5)-1-[К(метоксикарбонил)-Ьвалил]октагвдроцикло пента [Ь]пиррол-2-ил}-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1.2-(1]импдазол9-ил)-1//-имидазол-2-ил)пирролидин-1карбоксилат
метил-{(1К)-2-[2-(5-{2-[(2$,За$,ба$)-1-{(2$)-2-[(метоксикарбонил)амино]3-метилбутаноил}октагидрощ1клопента[Ь]пиррол-2-ил]-1,11дигидроизохромено[4',3';6.7]нафто[1,2-(1]имидазол-9-ил}-1//-имидазол-2ил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамат
- 95 023644
Метил-{(1К)-2-[2-(5-{2-[(28,3а8,6а8)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил}-1Нимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамат
К раствору трет-бутил-2-[5-(2-{(28,3а8,6а8)-1-Щ-(метоксикарбонил)-Ь-валил]октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата (0,128 г, 0,165 ммоль) в смеси СН2С12 (1,6 мл) и МеОН (0,33 мл) добавляли НС1 (4 М в 1,4-диоксане, 1,24 мл, 4,9 моль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и концентрировали досуха.
Промежуточное соединение растворяли в СН2С12 (1,6 мл). Затем к раствору добавляли (К)-2(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусную кислоту (0,052 г, 0,25 ммоль) и ДИПЭА (0,087 мл, 0,496 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до-40°С (внешняя температура, МеС^СО2 (тв.) баня). Затем добавляли СОМИ (0,113 г, 0,265 ммоль) и раствор нагревали до 0°С в течение 1,5 ч. После завершения реакции, определенного при помощи ЖХМС, раствор разбавляли ДМФ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (Сетпй колонка, градиент 10-47% МеС№ЩО с 0,1% ТФК) и объединяли целевые фракции. Раствор концентрировали до водного слоя и медленно добавляли водный раствор бикарбоната (нас.) до образования основного раствора. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и фильтровали. Полученное твердое вещество сушили в вакууме с получением метил-{(1К)-2-[2-(5-{2-[(28,3а8,6а8)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил]-1,11 -дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамата (0,068 г, 48%).
МС (ЭСИ) т/ζ 865,7 [М + Н]+. Ή-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,44-8,30 (т, 1Н), 8,02-7,82 (т, 2Н), 7,81-7,58 (т, 4Н), 7,50-7,11 (т, 6Н), 7,09-6,83 (т, 2Н), 5,72-5,45 (т, 2Н), 5,41 (δ, 1Н), 5,34-5,28 (т, 1Н), 5,22 (5, 3Н), 4,69-4,64 (т, 1Н), 4,26-4,19 (т, 1Н), 4,03-3,98 (т, 1Н), 3,96-3,91 (т, 1Н), 3,66 (6, 4Н), 2,982,91 (т, 1Н), 2,88-2,83 (т, 1Н), 2,58-2,48 (т, 1Н), 2,27-2,12 (т, 4Н), 2,11-2,00 (т, 3Н), 2,00-1,89 (т, 2Н), 1,77-1,72 (т, 1Н), 1,31-1,04 (т, 3Н), 0,93 (6, 6Н).
Сравнительный пример РО
о /иреот-бутил-2-[5-(2-{(25.3а§.ба8’)-1-[К(метоксикарбонил)-Ьвалил]октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил}-1,11дигидроизохромено[4\3':6Д]нафто[1,2-с1] имидазол· 9-ил)- 1/Лимидазол-2-и л] пирролидин-1 карбоксилат
метил-{(28)-1-[2-(5-{2-[(28.3а8(6а5)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутаноил}октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил]-1(11дигидроизохромено[4\3';6/7]нафто[1(2-й]имидазол-9-ил}-1//-имидазол-2ил)пирро лидин-1 -ил] -3-метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат
Метил-{(28)-1-[2-(5-{2-[(28,3а8,6а8)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил}-1Нимидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат
К раствору трет-бутил-2-[5-(2-{(28,3а8,6а8)-1-Щ-(метоксикарбонил)-Ь-валил]октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата (0,030 г, 0,039 ммоль) в смеси СН2С12 (0,39 мл) и МеОН (0,078 мл) добавляли НС1 (4 М в 1,4-диоксане, 0,29 мл, 1,16 моль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и концентрировали досуха.
Промежуточное соединение растворяли в СН2С12 (0,39 мл), затем к раствору добавляли (8)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (0,007 г, 0,043 ммоль) и ДИПЭА (0,020 мл, 0,116 ммоль). Добавляли НАТИ (0,018 г, 0,047 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции раствор разбавляли ДМФ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (Сетпй колонка, градиент 10-47% МеС№ЩО с 0,1% ТФК), целевые фракции объединяли и лиофилизировали с получением метил-{(28)-1-[2-(5-{2-[(28,3а8,6а8)-1-{(28)2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил]-1,11 -дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан2-ил}карбамата (0,010 г, 31%). МС (ЭСИ) т/ζ 832,2 [М + Н]+.
- 96 023644
Сравнительный пример РР
о метил-[(15)-2-[2-(5-{2-[(25.3а5,6а5)-1-{ (25)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метилбутанонл}октагидроциклопента[Ь]прфрол-2-ил]-1,11дигидроизохромено [4’,3’:6,7]нафто[1>2-(1]имидазол-9-ил}-1//-имидг13Ол-2ил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-(тетрагидро-2//-пиран-4-ил)этил}карбамат
Метил-[(18)-2-[2-(5-{2-[(28,3а8,6а8)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -2-оксо-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил}карбамат
Указанное соединение получали в соответствии с тем же способом, который использовался для метил-{(28)-1-[2-(5-{2-[(28,3а8,6а8)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамата, заменяя (8)-2-(метоксикарбониламино)-2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)уксусную кислоту (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислотой с получением метил-[(18)-2-[2-(5-{2-[(28,3а8,6а8)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9ил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил}карбамата (0,039, 56%). МС (ЭСИ) т/ζ 874,34 [М + Н]+. !Н-ЯМР (400 МГц, с63о6) δ 8,58 (5, 2Н), 8,26-8,08 (т, 2Н), 7,96-7,75 (т, 4Н), 7,65-7,54 (т, 5Н), 5,36-5,11 (т, 4Н), 4,34-4,04 (т, 4Н), 3,97-3,79 (т, 4Н), 3,65 (5, 4Н), 3,53-3,44 (т, 2Н), 2,68-2,47 (т, 4Н), 2,32-2,02 (т, 7Н), 1,95-1,82 (т, 3Н), 1,77-1,54 (т, 4Н), 1,49-1,24 (т, 5Н), 1,100,99 (т, 3Н), 0,92-0,85 (т, 4Н).
Сравнительный пример Рр
о щ/?е?м-бутил-2-[5-(2-{(28.45)-4-[(дифторметокси)метил]-1· [М-(метоксикарбонил)-Ь-валил]п1фролидин-2-ил}-1Д1дигидроизохромено[4’,3|:6,7]нафто[1,2-(1]имидазол-9-ил)1//-имидазол-2-ил]иирролидин-1-карбоксилат
метил-{(1К)-2-[2-(5-{2-[(2$,4$)-4-[(дифторметокси)метил]-1-{(2$)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1Л1дцгидронзохромено[4’,3,;6.7]нафто[1,2-4]имидазол-9-ил}-1//-имидазол-2ил)пирро лидин-1 -ил]-2-оксо- 1-фенилэтил} карбамат трет-Бутил-2-[5-(2-{(28,48)-4-[(дифторметокси)метил]-1-[Ю(метоксикарбонил)-Ь-валил]пирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин1-карбоксилат
Указанное соединение получали в соответствии с тем же способом, который использовался для трет-бутил-2-[5-(2-{(28,3а8,6а8)-1-[Ю(метоксикарбонил)-Ь-валил]октагидроциклопента[Ь]пиррол-2-ил}1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата, применяя (28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-((дифторметокси)метил)пирролидин-2-карбоновую кислоту на исходной стадии алкилирования 9-бром-3-хлор-10,11-дигидро-6Н-нафто[2,3-с]хромен-8(9Н)-она. Реакции в синтезе трет-бутил-2-[5-(2-{(28,48)-4-[(дифторметокси)метил]-1-|И-(метоксикарбонил)-Ь-валил] пирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил)-1Нимидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата привели к выходам продуктов, сходным с выходами для синтеза трет-бутил2-[5-(2-{(28,3а8,6а8)-1-[Ю(метоксикарбонил)-Ь-валил]октагидроциклопента[Ь]пиррол-2ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-6]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата. МС (ЭСИ) т/ζ 815,04 [М + Н]+. !Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,58 (5, 1Н), 8,18 (6, 1Н), 7,967,85 (т, 3Н), 7,70 (5, 1Н), 7,60 (6, 1Н), 7,50-7,38 (т, 4Н), 7,10 (5, 1Н), 6,46 (ΐ, 1Н), 5,51 (5, 1Н), 5,39-5,36 (т, 1Н), 5,31-5,28 (т, 2Н), 4,43-4,36 (т, 1Н), 4,24 (6, 1Н), 4,13-4,02 (т, 3Н), 3,75-3,62 (т, 7Н), 3,51-3,47 (т, 1Н), 3,18-3,11 (т, 2Н), 2,93-2,83 (т, 2Н), 2,75-2,69 (т, 1Н), 2,47-2,36 (т, 2Н), 2,23-2,09 (т, 3Н), 2,01-1,94 (т, 2Н), 0,87 (66, 6Н).
- 97 023644
Сравнительный пример РР
трет-Бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(1Р,38,5Р)-2-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
Указанное соединение получали тем же способом, который использовался для трет-бутил-(2Р)-2-[5(2-{(28)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]пирролидин-2-ил}-3,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1 -карбоксилата, применяя (1Р,5Р)-2-(третбутоксикарбонил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновую кислоту на исходной стадии алкилирования 9-бром-3-хлор-10,11-дигидро-6Н-нафто[2,3-с]хромен-8(9Н)-она, и применяя (28,48)-трет-бутил-2-(5-иод1Н-имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат при сочетании Сузуки-Мияра. Реакции в синтезе трет-бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(1Р,38,5Р)-2-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-2-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата привели к выходам продуктов, сходным с выходами для синтеза третбутил-(2Р)-2-[5-(2-{ (28)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил] пирролидин-2-ил}-3,11 -дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата. МС (ЭСИ) т/ζ 791,0 [М + Н]+.
Метил-{(1Р)-2-[(28,48)-2-(5-{2-[(1Р,38,5Р)-2-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамат
К раствору трет-бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(1Р,38,5Р)-2-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (0,060 г, 0,076 ммоль) в смеси СН2С12 (0,76 мл) и МеОН (0,15 мл) добавляли НС1 (4 М в 1,4-диоксане, 0,570 мл, 2,28 моль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали досуха.
Промежуточное соединение растворяли в СН2С12(0,76 мл). Затем к раствору добавляли (Р)-2-(ме- 98 023644 токсикарбониламино)-2-фенилуксусную кислоту (0,024 г, 0,114 ммоль) и ДИПЭА (0,040 мл, 0,228 ммоль). Добавляли НАТИ (0,018 г, 0,047 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до-40°С (внешняя температура, МеС'%/СО2 (тв.) баня). Затем добавляли СОМИ (0,052 г, 0,122 ммоль) и раствор нагревали до 0°С в течение 1,5 ч. После завершения реакции, определенного при помощи ЖХМС, раствор разбавляли ДМФ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (СетШ колонка, градиент 10-45% МеС'%/Н2О с 0,1% ТФК) и лиофилизировали с получением метил-{(1К)-2-[(28,48)-2-(5-{2-[(1К,38,5К)-2-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил} -2-азабицикло [3.1.0]гекс-3 -ил] -1,11 -дигидроизохромено [4',3':6,7]нафто [ 1,2-б]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил] -2-оксо-1 -фенилэтил}карбамата (0,028 г, 42%). МС (ЭСИ) т/ζ 881,8 [М + Н]+. 1 Н-ЯМР (400 МГц, С1УО1)) δ 8,45-8,33 (т,
1Н), 8,02-7,94 (т, 1Н), 7,91-7,75 (т, 2Н), 7,72-7,67 (т, 1Н), 7,61 (к, 1Н), 7,59-7,34 (т, 6Н), 7,09-6,91 (т, 2Н), 5,62-5,38 (т, 2Н), 5,29 (ΐ, 1Н), 5,24-5,09 (т, 3Н), 4,61 (б, 1Н), 4,37-4,26 (т, 1Н), 3,83-3,73 (т, 1Н), 3,69-3,56 (т, 6Н), 3,50-3,40 (т, 1Н), 3,20-3,11 (т, 1Н), 2,99 (к, 1Н), 2,83 (б, 1Н), 2,63-2,50 (т, 2Н), 2,472,34 (т, 2Н), 2,29-2,13 (т, 2Н), 2,10-1,95 (т, 2Н), 1,37-1,23 (т, 3Н), 1,19-1,10 (т, 1Н), 1,03-0,78 (т,7Н).
Сравнительный пример Р8
1) НС1/диоксан
2) МосУа1, НАТО ДИПЭА, ДМФ щ/?е/я-бутил-<25,45)-2-(9-{2-[(28,58)-1-{щ/?ещбутоксикарбонил)-5-метилпирролцдин-2-ил]-1Яимидазо л-5 -ил} -1.11 дигидроизохромено[4'.3*:6,7]нафто[1.2-д]имидазол2-ил)-4-[(дифторметокси)метил]пирро лидин-1 -
метил-{(25)-1-[(25,55)-2-(5-{2-[(25,45)-4-[(дифторметокси)метил]-1-{(25)-2[(метоксикарбонил)амино]-3 -метилбутаноил} пирро лидин-2-ил]-1,11дигидроизохромено[4|,3’:6,7]нафто[1,2-0]имидазол-9-ил}-1//-имидазол-2ил)-5-метилпирро лидин-1 -ил]-3-метил-1-оксобутан-2 -ил} карбамат трет-Бутил-(28,48)-2-(9-{2-[(28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)-4-[(дифторметокси)метил]пирролидин-1-карбоксилат
Указанное соединение получали тем же способом, который использовался для трет-бутил-(28,48)2-[5-(2-{(28,58)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата, применяя (28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту на исходной стадии алкилирования 3-(2-бромацетил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-она, и применяя (28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-((дифторметокси)метил)пирролидин-2-карбоновую кислоту на других стадиях алкилирования. Реакции в синтезе трет-бутил-(28,48)-2-(9-{2-[(28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2б]имидазол-2-ил)-4-[(дифторметокси)метил]пирролидин-1-карбоксилата привели к выходам продуктов, сходным выходам для синтеза трет-бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(28,58)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5метилпирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата. МС (ЭСИ) т/ζ 772,03 [М + Н]+.
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,48)-4-[(дифторметокси)метил]-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат
К раствору трет-бутил-(28,48)-2-(9-{2-[(28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)-4-[(дифторметокси)метил]пирролидин-1-карбоксилата (0,081 г, 0,105 ммоль) в смеси СН2С12(1,05 мл) и МеОН (0,210 мл) добавляли НС1 (4 М в 1,4-диоксане, 0,788 мл, 3,15 моль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали досуха.
Промежуточное соединение растворяли в СН2С12(1,05 мл). Затем к раствору добавляли (8)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (0,040 г, 0,231 ммоль) и ДИПЭА (0,055 мл, 0,315 ммоль). После завершения реакции раствор разбавляли ДМФ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (Сетий колонка, градиент 10-45% МеС'%/Н2О с 0,1% ТФК) и объединяли целевые фракции. Раствор концентрировали до водного слоя и медленно добавляли вод- 99 023644 ный раствор бикарбоната (нас.) до образования основного раствора. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и фильтровали. Полученное твердое вещество сушили в вакууме с получением метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(5-{2-[(28,48)-4-[(дифторметокси)метил]-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4', 3':6,7]нафто[1,2й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата (0,025 г, 27%). МС (ЭСИ) т/ζ 886,1 [М + Н]+. Ή-ЯМР (400 МГц, С1ЫОП) δ 8,49-8,25 (т, 2Н), 8,08-7,82 (т, 2Н), 7,79-7,27 (т, 5Н), 6,45 (ΐ, 1Н), 5,36-5,26 (т, 1Н), 5,22-5,07 (т, 3Н), 4,78-4,49 (т, 2Н), 4,45-4,19 (т, 3Н), 4,16-4,05 (т, 2Н), 3,99-3,92 (т, 1Н), 3,85-3,71 (т, 2Н), 3,66 (5, 3Н), 2,88-2,70 (т, 2Н), 2,69-2,49 (т, 2Н), 2,42-2,26 (т, 2Н), 2,23-2,10 (т, 2Н), 2,07-1,87 (т, 3Н), 1,51 (й, 2Н), 1,34-1,20 (т, 2Н), 1,17-0,76 (т, 12Н).
Сравнительный пример РТ
ш/?г?/?-бутил-(2$Л$)-2-(5-{2-[(2$А8)-1-(^р^/«бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-ил]-1,11дигидроизохромено[4',3’:6,7]нафто[1.2-(1]имидазол-9-ил}-1Яимщдоюл-2-т1)-4-((Дифторметокси)мет11л]пирролидин-1карбоксилат
1) НС1/диоксан
2) МосУа1, НАТи ДИПЭА. ДМФ
метил -{(28)-1 -[(23,45)-4-[(ди фторметокси)метил]-2-(5-{2-[(28553)-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-5-метилпирро лидин-2-ил]1,11-дигидроиаохромено[4'53’:6,7] нафто [ 1,2-д]имидааол-9-ил}-1//-имидазол2-ил)пирро лидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат
Метил {(28)-1-[(28,48)-4-[(дифторметокси)метил]-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат
Указанное соединение получали тем же способом, который использовался для трет-бутил-(28,48)2-[5-(2-{(28,58)-1-Щ-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4', 3':6,7]нафто [ 1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил] -4-(метоксиметил)пирролидин-1 -карбоксилата, применяя (28,48)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-((дифторметокси)метил)пирролидин-2-карбоновую кислоту на исходной стадии алкилирования 3-(2-бромацетил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)она, и применяя (28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту на других стадиях алкилирования. Реакции в синтезе трет-бутил-(28,48)-2-(5-{2-[(28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)5-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2ил)-4-[(дифторметокси)метил]пирролидин-1-карбоксилата привели к выходам продуктов, сходным выходам для синтеза трет-бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(28,58)-1-Щ-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата. МС (ЭСИ) т/ζ 772,31 [М + Н]+.
Метил-{(28)-1-[(28,48)-4-[(дифторметокси)метил]-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат
К трет-бутил-(28,48)-2-(5-{2-[(28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-ил]-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4-[(дифторметокси)метил]пирролидин-1-карбоксилату (0,057 г, 0,074 ммоль) в смеси СН2С12(0,739 мл) и МеОН (0,148 мл) добавляли НС1 (4 М в 1,4-диоксане, 0,555 мл, 2,218 моль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали досуха.
Промежуточное соединение растворяли в СН2С12(0,739 мл). Затем к раствору добавляли (8)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (0,028 г, 0,163 ммоль) и ДИПЭА (0,039 мл, 0,222 ммоль). Добавляли НАТИ (0,124 г, 0,325 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции раствор разбавляли ДМФ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0ет1т колонка, градиент 10-46% МеС№ЩО с 0,1% ТФК), целевые фракции объединяли и лиофилизировали с получением метил-{(28)-1-[(28,48)-4-[(дифторметокси)метил]-2-(5-{2-[(28,58)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-5-метилпирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата (0,011 г, 17%). МС (ЭСИ) т/ζ 886,1 [М + Н]+. Ή-ЯМР (400 МГц, СТОП) δ 8,67-8,51 (т, 1Н), 8,26-8,11 (т, 1Н), 8,04-7,75 (т, 3Н), 7,69-7,58 (т, 2Н), 6,43 (ΐ, 1Н), 5,41- 100 023644
5,15 (т, 4Н), 4,48-3,90 (т, 6Н), 3,82 (к, 1Н), 3,71-3,57 (т, 5Н), 3,53-3,43 (т, 1Н), 3,20-3,01 (т, 2Н), 2,922,63 (т, 3Н), 2,60-2,25 (т, 4Н), 2,15-1,86 (т, 4Н), 1,57 (й, 3Н), 1,24 (й, 2Н), 1,07 (йй, 2Н), 0,98-0,77 (т, 9Н).
Сравнительный пример РИ
1) НС1/диоксан
2) МосУа1. НАТО ДИПЭА, ДМФ щ/?е/«-бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(28,48)-1-(гпрещбутоксикарбонил)-4-[(дифторметокси)метил]пирролидин-2ил}-1.11-дигидротохромено[4\3':6,7]нафто[1,2-(1]имидазол-9· ил)-1//-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1карбоксилат
метил-{(28)-1-[(28,45)-2-(5-{2-[(28,45)-4-[(дифторметокси)метил]-1-{(28)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1,11дигидроизохромено[4’,3':6,7]нафто[1,2н1]имидазол-9-ил}-1//-имида,зол-2и л)-4-(метоксиметил)пирролидин-1 -ил] -3-метил-1 -оксобутан-2-ил} карбамат трет-Бутил-(2§,4§)-2-[5-(2-{(2§,4§)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-[(дифторметокси)метил]пирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
Указанное соединение получали тем же способом, который использовался для трет-бутил-(2§,4§)2-[5-(2-{(2§,5§)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4', 3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата, применяя (2§,4§)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбоновую кислоту на исходной стадии алкилирования 3-(2-бромацетил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-она, и применяя (28,54)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-((дифторметокси)метил)пирролидин-2-карбоновую кислоту на других стадиях алкилирования. Реакции в синтезе трет-бутил-(2§,4§)-2-[5-(2-{(2§,4§)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-[(дифторметокси)метил]пирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й] имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата привели к выходам продуктов, сходным выходам для синтеза трет-бутил-(2§,4§)-2-[5-(2-{(2§,5§)-1-^-(метоксикарбонил)-Ьвалил]-5-метилпирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Нимидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата. МС (ЭСИ) т/ζ 801,1 [М + Н]+.
Метил-{(2§)-1-[(2§,4§)-2-(5-{2-[(2§,4§)-4-[(дифторметокси)метил]-1-{(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат
К трет-бутил-(2§,4§)-2-[5-(2-{(2§,4§)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-[(дифторметокси)метил]пирролидин-2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилату (0,092 г, 0,115 ммоль) в смеси СН2С12 (1,15 мл) и МеОН (0,230 мл) добавляли НС1 (4 М в 1,4-диоксане, 0,862 мл, 3,446 моль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали досуха.
Промежуточное соединение растворяли в СН2С12(1,149 мл). Затем к раствору добавляли (8)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (0,044 г, 0,253 ммоль) и ДИПЭА (0,060 мл, 0,345 ммоль). Добавляли НАТИ (0,192 г, 0,505 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции раствор разбавляли ДМФ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (Сетий колонка, градиент 10-45% МеС№Б2О с 0,1% ТФК), целевые фракции объединяли. Раствор концентрировали до водного слоя и медленно добавляли водный раствор бикарбоната (нас.) до образования основного раствора. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и фильтровали. Полученное твердое вещество сушили в вакууме с получением метил-{(2§)-1-[(2§,4§)-2-(5-{2-[(2§,4§)-4-[(дифторметокси)метил]-1-{(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата (0,042 г, 40%). МС (ЭСИ) т/ζ 916,30 [М + Н]+. Ίί-ЯМР (400 МГц, сй3ой) δ 8,55-8,25 (т, 1Н), 8,15-7,85 (т, 2Н), 7,83-7,26 (т, 5Н), 6,44 (!, 1Н), 5,37-5,02 (т, 4Н), 4,47-4,35 (т, 1Н), 4,33-4,18 (т, 3Н), 4,15-3,90 (т, 3Н), 3,81-3,45 (т, 11Н), 3,39 (к, 3Н), 2,90-2,27 (т, 5Н), 2,22-1,92 (т, 4Н), 1,12-0,73 (т, 13Н).
- 101 023644
Сравнительный пример РХ
(25.45) -1-трет-Бутил-2-метил-4-((дифторметокси)метил)пирролидин-1,2-дикарбоксилат
В 100-мл круглодонную колбу загружали (25,45)-1-трет-бутил-2-метил-4-(гидроксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоксилат (3,33 г, 12,84 ммоль), Си1 (0,489 г, 2,56 ммоль) и безводный ацетонитрил (57,1 мл). Реакционную смесь нагревали до 45°С (внеш. масляная баня). Добавляли 2,2-дифтор-2(фторсульфонил)уксусную кислоту (2,655 мл, 25,68 ммоль) при 45°С в течение 30 мин через шприцевой насос. Реакционную смесь нагревали в течение 30 мин. После завершения реакции, определенного при помощи ТСХ, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток разбавляли ЕЮАс и промывали раствором бикарбоната натрия (вод.). Слой бикарбоната дважды повторно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток дополнительно очищали при помощи хроматографии на силикагеле (градиент 10%, 40% ЕЮАс/гексан) с получением (25,45)-1-трет-бутил-2-метил-4-((дифторметокси)метил)пирролидин-1,2дикарбоксилата (2,41 г, 61%). МС (ЭСИ) т/ζ 210,21 [М + Н-Вос]+.
(25.45) -1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-((дифторметокси)метил)пирролидин-2-карбоновая кислота
К раствору (25,45)-1-трет-бутил-2-метил-4-((дифторметокси)метил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (2,41 г, 7,79 ммоль) в смеси ТГФ (39 мл) и МеОН (15,6 мл) добавляли ЫОН (2,5 М водный, 15,6 мл, 38,9 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции, определенного при помощи ТСХ, реакционную смесь подкисляли водным раствором НС1 (1 н). Целевой продукт экстрагировали СН2С12(3х). Объединенные органические слои сушили над Ыа25О4 и концентрировали с получением (25,45)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-((дифторметокси)метил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (2,4 г, 99%). МС (ЭСИ) т/ζ 294,96 [М-Н]-. Ή-ЯМР: 400 МГц, (ацетон-й6) δ (смесь ротамеров): 6,50 (ί, 1Н), 4,36-4,17 (т, 1Н), 3,93 (й, 2Н), 3,77-3,67 (т, 1Н), 3,63-3,59 (т, 1Н), 3,263,12 (т, 1Н), 2,72-2,41 (т, 2Н), 1,89-1,73 (т, 2Н), 1,41 (5, 9Н).
Пример РУ
Метил-{(25)-1-[(25,55)-2-(9-{2-[(25,45)-1-{(2К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-2-фенилацетил}-4(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил)-5 -метилпирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат
- 102 023644
Раствор трет-бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(28,58)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (150 мг, 0,19 ммоль) в 1,25 н НС1 в ЕЮН (3 мл) перемешивали в течение ночи, а затем нагревали до 50° С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт растворяли в ДМФ (2 мл). К указанному раствору добавляли раствор (Р)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислоты (52 мг, 0,25 ммоль) и СОМИ (90 мг, 0,21 ммоль). К полученному раствору добавляли диизопропилэтиламин (0,099 мл, 0,57 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакцию гасили 1 н НС1 (0,200 мл) и продукт очищали при помощи ВЭЖХ. После лиофилизации соль ТФК растворяли в ЕЮАс и промывали насыщенным раствором NаНСОз. Органическую фазу сушили над №ь8О4 и концентрировали. Затем свободное основание растворяли в МеС%/Н2О и лиофилизировали с получением метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(9-{2-[(28,48)-1-{(2Р)-2-[(метоксикарбонил)амино] -2-фенилацетил}-4-(метоксиметил)пирролидин-2 -ил] -1Н-имидазол-5 -ил} -1,11 -дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2ил}карбамата (65 мг, 39%). ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С49Н54^О8: 882,4; наблюдали [М+1]+: 884,1. Диагностические пики в ЯМР !Н-ЯМР (СП3ОП): 8,28 (з, 1Н), 8,21 (з, 1Н), 8,04 (з, 1Н), 7,91-7,01 (т, 10Н),
3,62 (з, 3Н), 3,34 (з, 3Н), 3,23 (з, 3Н), 1,56 (ά, 3Н), 1,03 (ά, 3Н), 0,94 (ά, 3Н). Сравнительный пример РУ-1
3-(2-бром-1-гидроксиэтил)10,11-дигидро-5Ядибензо[с,£]хромен-8(9//)-он
9-бро м-3-( 2-бро м-1 гидроксиэтил)-10,11-дигидро5Я-дибе нзо[е,^] хро мен8(9//)-он
-бро м-3-( 2 -бро ма цети л)10,11-дигидро-5//дибензо[с,£]хромен-8(9//)-он
9-Бром-3-(2-бромацетил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-он
К 3-(2-бром-1-гидроксиэтил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-ону (20,3 г, 54,4 ммоль) в ДХМ (365 мл) добавляли МеОН (22 мл) и трибромид пиридиния (18,24 г, 57,0 ммоль). Через 2 ч добавляли воду (100 мл) и после кратковременного перемешивания слои разделяли и собирали нижний органический слой. Затем органический слой промывали 1 М НС1 (100 мл) и собирали верхний органический слой, содержащий 9-бром-3-(2-бром-1-гидроксиэтил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-он. 400 МГц !Н-ЯМР (СОС13) 7,75 (ά, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,68 (з, 1Н), 7,61 (з, 1Н), 7,42 (ά, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,24 (з, 1Н), 5,13 (з, 2Н), 4,99-4,96 (т, 1Н), 4,73 (άά, 1 = 4,1, 4,1 Гц, 1Н), 3,69-3,66 (т, 1Н), 3,58-3,53 (т, 1Н), 3,353,27 (т, 1Н), 2,96-2,90 (т, 1Н), 2,58-2,44 (т, 2Н), С-ОН не наблюдали.
К 9-бром-3-(2-бром-1-гидроксиэтил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-ону (прибл. 54,4 ммоль) в ДХМ (365 мл) добавляли бикарбонат натрия (5,45 г), бромид натрия (6,14 г), ТЕМПО (16,55 мг) и воду (60 мл). Раствор охлаждали до температуры в диапазоне 0-5°С и добавляли 6% известь (91,5 мл). Через 1 ч добавляли изопропиловый спирт (20 мл) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Останавливали перемешивание, разделяли слои, собирали нижний органический слой и концентрировали с удалением приблизительно 345 г растворителя. Суспензию фильтровали и остаток промывали 50 мл воды, а затем 50 мл ДХМ (предварительно охлажденным до 5°С). Твердые вещества собирали и сушили под вакуумом с получением 9-бром-3-(2-бромацетил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен8(9Н)-она (18,6 г, 76% выход). 400 МГц !Н-ЯМР (СОС13) δ 8,03-8,01 (т, 1Н), 7,85 (ά, 1= 8,2 Гц, 1Н), 7,82 (з, 1Н), 7,71 (з, 1Н), 7,67 (з, 1Н), 5,19 (з, 2Н), 4,74 (άά, 1= 4,1, 4,1 Гц, 1Н), 4,45 (з, 2Н), 3,37-3,29 (т, 1Н), 2,99-2,92 (т,1Н), 2,59-2,46 (т, 2Н); 100 МГц 13С-ЯМР (СОС13) δ 190,4, 189,6, 154,2, 136,6, 134,1, 133,9,
132,9, 131,8, 129,3, 127,2, 125,6, 124,2, 123,3, 117,0, 68,1, 49,9, 31,8, 30,4, 25,5. Сравнительный пример РУ -2
оч /=( £> РуНВгз _
Вг^ 9' 1 ДХММеОН вА А_3“Вг
3-(2-бромацетнл )-10.11- 9-бром-3-(2-брома цетил)-
дигидро-5//- 10,11-дигидро-5//-
дибензо[с,£]хромен-8(9Н)-он дибензо[с,£]хромен-8(9й)-он
9-Бром-3-(2-бромацетил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-он
Смесь 3-(2-бромацетил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-она (2,58 г, 6,95 ммоль), трибромида пиридиния (2,56 г, 8,0 ммоль), дихлорметана (22 мл) и метанола (2,5 мл) перемешивали при приблизительно 20°С в течение 3 ч с получением суспензии. Выпавший в осадок продукт фильтровали, промывали дихлорметаном (10 мл) и сушили в вауумной печи при 40°С с получением 9-бром-3-(2бромацетил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-она (2,62 г, 84% выход). 400 МГц 1Н-ЯМР (СПС13) δ 8,03-8,01 (т, 1Н), 7,85 (ά, 1= 8,2 Гц, 1Н), 7,82 (з, 1Н), 7,71 (з, 1Н), 7,67 (з, 1Н), 5,19 (з, 2Н), 4,74 (άά, 1= 4,1, 4,1 Гц, 1Н), 4,45 (з, 2Н), 3,37-3,29 (т, 1Н), 2,99-2,92 (т, 1Н), 2,59-2,46 (т, 2Н).
- 103 023644
Сравнительный пример ΡΥ-3 сиПчЬи0 тмс>—=-н ж \=/ \=/ \ ΡΰΟΙ2(ΜβΟΝ)2, Χ-ΡΙΊΟ&
К3РО4, МеСЦ 65 ’С З-хлОр-10,1Ьдигидро-ЗЯдибензо[е,£]хромен8(9//)-он
3-(('гриметилСилил)этинил)-10,11дигидро-5//-дибензо[с,£]хромен8(9#)-он
^0
РуНВг3 Ч/ЦУлР
ДХМ, МеОН βΓ^-Λ-^Ζ\=/—)_Β|.
35°С
3-ацетил-10,11-дигидро-5Ядибензо[с,я]хромен-8(9Лг)-он
9-бром-3-(2-бромацетил)-10Лдигидро-5/Γ-дибензеЦ.ц] хромен8(9Я)-он
3-((Триметилсилил)этинил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-он
В 300 мл колбу, снабженную верхнеприводной мешалкой и обратным холодильником, в атмосфере азота загружали 3-хлор-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-он (10,0 г, 35,12 ммоль), порошковый безводный трикалийфосфат (22,4 г, 105,4 ммоль), ХРкок (1,34 г, 2,81 ммоль) и РбСЦМеС^2 (364 мг, 1,40 ммоль). Добавляли ацетонитрил (140 мл), а затем ТМС-ацетилен (18 мл, 141 ммоль). Смесь нагревали до 65°С. Через 6 ч реакцию считали завершенной и смесь охлаждали до 20°С. Смесь фильтровали через керамическую воронку и остаток на фильтре промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до приблизительно 150 мл и экстрагировали гептаном (50 мл, 3 х 100 мл). К фазе ацетонитрила добавляли Ν-ацетилцистеин (15 г) и смесь перемешивали в течение 5 ч при 45°С. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через керамическую воронку и остаток на фильтре промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до приблизительно 120 мл. Добавляли воду (120 мл) и смесь перемешивали в течение 40 мин при 45°С, а затем охлаждали до температуры окружающей среды. Через 30 мин смесь фильтровали через керамическую воронку с получением 3-((триметилсилил)этинил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-она (4,07 г, 33,4% выход) в виде желтого твердого вещества: 400 МГц *Н-ЯМР (СБСЩ δ 7,65 (б, 1= 8,1 Гц, 1Н), 7,60 (к, 1Н), 7,55 (к, 1Н), 7,47 (бб, I = 8,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,27 (к, 1Н), 5,06 (к, 2Н), 2,95 (ΐ, 1= 6,1 Гц, 2Н), 2,67-2,59 (т, 2Н), 2,18-2,08 (т, 2Н), 0,26 (к, 9Н).
3-Ацетил-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-он
В 20 мл колбу с магнитной мешалкой загружали 3-((триметилсилил)этинил)-10,11-дигидро-5Ндибензо[с,д]хромен-8(9Н)-он (850 мг, 2,44 ммоль) и муравьиную кислоту (9,8 мл). Раствор нагревали до 65°С. Через 3 ч реакцию считали завершенной. Смесь концентрировали при пониженном давлении; полученный остаток переносили в СН2С12 и загружали в предварительно заполненный 25 г картридж, содержащий силикагель. Продукт очищали при помощи хроматографии на предварительно заполненной 80 г колонке с силикагелем, элюируя с градиентом растворителя 5%, 85% ЕЮАс/гексан. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением 3-ацетил-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-она (616 мг, 86%): 400 МГц Ή-ЯМР (СБС13) δ 8,00-7,94 (т, 1Н), 7,81 (б, 1= 8,2 Гц, 1Н), 7,77 (к, 1Н), 7,64 (к, 2Н), 5,16 (к, 2Н), 2,98 (ΐ, 1= 6,1 Гц, 2Н), 2,69-2,64 (т, 2Н), 2,63 (к, 3Н), 2,21-2,09 (т, 2Н).
9-Бром-3-(2-бромацетил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-он
В 20-мл колбу с магнитной мешалкой загружали 3-ацетил-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен8(9Н)-он (100 мг, 0,366 ммоль), 9:1 СН^С^/МеОН (3,4 мл) и трибромид пиридиния (246 мг, 0,769 ммоль). Раствор нагревали до 35°С. Через 30 мин реакцию считали завершенной. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли ЕЮАс (50 мл) и последовательно промывали насыщенным водным раствором Nа2δ2Оз (20 мл), 2% водным раствором №11СО3 (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (10 мл). Органическую фазу сушили над М§δО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 9-бром-3-(2-бромацетил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-она (68 мг, 41%):400 МГц Ή-ЯМР (СБС13) δ 8,03-8,01 (т, 1Н), 7,85 (б, 1= 8,2 Гц, 1Н), 7,82 (к, 1Н), 7,71 (к, 1Н), 7,67 (к, 1Н), 5,19 (к, 2Н), 4,74 (бб, 1= 4,1,4,1 Гц, 1Н), 4,45 (к, 2Н), 3,37-3,29 (т, 1Н), 2,99-2,92 (т,1Н), 2,59-2,46 (т, 2Н).
Сравнительный пример ΡΥ-4
- 104 023644 (28,58)-2-(2-(9-Бром-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)-2-оксоэтил)-1-третбутил-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат
9-Бром-3-(2-бромацетил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-он (1,43 г, 3,17 ммоль) обрабатывали раствором (28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (800 мг, 3,49 ммоль) в дихлорметане (14 мл) и К2СО3 (658 мг, 1,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ, разбавляли СН2С12 и 3х экстрагировали. Органическую фазу промывали солевым раствором, затем сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (28,58)-2-(2-(9-бром-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-3-ил)-2-оксоэтил)-1-трет-бутил5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (1,61 г, 84%).
Описанный синтез можно применять для множества соединений, представленных в настоящем описании, включая соединение, приведенное в примере РУ.
Сравнительный пример РУ
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(9-{2-[(28,48)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-4(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-0]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат
Трет-Бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(28,58)-1-[№(метоксикарбонил)-Р-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}1,11 -дигидроизохромено [4',3' :6,7] нафто [ 1,2-ά] имидазол-9-ил)-1 Н-имидазол-2-ил] -4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,13 ммоль) в 1,25 н НС1 в ЕЮН (3 мл) нагревали до 50°С в течение 3 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали (8)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислотой (34 мг, 0,20 ммоль), НАТИ (54 мг, 0,14 ммоль) и ДМФ (1,3 мл), затем по каплям добавляли Ν-метилморфолин (0,043 мл, 0,39 ммоль). Через 3 ч реакцию гасили 1 н НС1 (0,100 мл), а затем очищали при помощи ВЭЖХ с получением метил-{(28)-1-[(28,58)-2(9-{2-[(28,48)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-4-(метоксиметил)пирролидин-2ил] -1Н-имидазол-5-ил}-1,11 -дигидроизохромено[4',3':6,7] нафто[1,2-0]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата (91 мг, 82%).
ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С46Н56^О8: 848,4; наблюдали [М+1]+: 850,2.
Сравнительный пример рА
о /и^еш-бутил-(28.48)-2-[5-(2-{(28.58)-1-[К-(метоксикарбонил)-Евалил]-5-метилпирролидин-2-ил[-Е11дигидроизохромено[4',3':6.7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1//имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
1. НС1
2. НАТО, НММ, ДМФ
(2$.ЗК.)-3-метокси-2(метоксикарбониламино) бутановая кислота
метил-{(28)-1-[(2$.5$)-2-(9-{2-[(2$.4$)-1-{(2$,38)-3-метокси-2[(метоксикарбонил)амино]бутанонл}-4-(метоксиметил)пнрролиднн-2-ил]-ТОимидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4'.3':6,7]нафто[1.2ч1]имидазол-2ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил [карбамат
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(9-{2-[(28,48)-1-{(28,38)-3-метокси-2-[(метоксикарбонил)амино]бутано- 105 023644 ил}-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2ά]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат трет-Бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(28,58)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (119 мг, 0,15 ммоль) в 1,25 н НС1 в ЕЮН (3 мл) нагревали до 50°С в течение 3 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали (28,3К)-3метокси-2-(метоксикарбониламино)бутановой кислотой (43 мг, 0,23 ммоль), НАТи (63 мг, 0,17 ммоль) и ДМФ (2 мл), затем по каплям добавляли ^метилморфолин (0,050 мл, 0,45 ммоль). Через 3 ч реакцию гасили 1 н НС1 (0,100 мл), а затем очищали при помощи ВЭЖХ с получением метил-{(28)-1-[(28,58)-2(9-{2-[(28,48)-1-{(28,38)-3-метокси-2-[(метоксикарбонил)амино]бутаноил}-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата (76 мг, 59%).
ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С46Н56^О9: 864,4; наблюдали [М+1]+: 866,1.
Сравнительный пример ОВ
Метил-(28,38)-1-((28,48)-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-илкарбамат (28,48)-трет-Бутил-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,13 ммоль) в 1,25 н НС1 в ЕЮН (15 мл) нагревали до 50°С в течение 3 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали (28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислотой (625 мг, 3,30 ммоль), НАТи (1,05 г, 2,77 ммоль) и ДМФ (10 мл), затем по каплям добавляли ДИПЭА (1,33 мл, 7,62 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NаΗСΟ3, а затем экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу последовательно промывали 5% водным раствором ЫС1 и солевым раствором. Органический слой сушили над №-ь8О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 30%, 90% 10%МеОН/ЕюАс к гексану) с получением метил-(28,38)1- ((28,48)-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксопентан-2-илкарбамата (932 мг, 81%).
трет-Бутил-(28,48)-2-[9-(2-{(28,48)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-аллоизолейцил]-4-метилпирролидин2- ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-2-ил]-4-(метоксиме- 106 023644 тил)пирролидин-1-карбоксилат (23,43)-трет-Бутил-4-(метоксиметил)-2-(9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-ά]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (856 мг, 1,4 ммоль), метил-(23,33)-1-((23,43)-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксопентан2-илкарбамат (932 мг, 2,1 ммоль), Ρά(ΡΡΗ3)4 (162 мг, 0,14 ммоль), ΡάΟ2(άρρΓ)2 (102 мг, 0,14 ммоль) и К2СО3 (2 М в Н2О, 2,31 мл, 4,62 ммоль) объединяли в ДМСО (8 мл) и диоксане (8 мл). Смесь дегазировали путем продувания аргона в течение 10 мин и нагревали до 95 °С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли ΕΐΟΑс и последовательно промывали насыщенным водным раствором ΝαНСО3 и солевым раствором. Органический слой сушили над №23О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 1%, 20% МеОНШЮАс) с получением Ίрет-бутил-(23,43)-2-[9-(2-{(23,43)-1-[N(метоксикарбонил)-Ь-аллоизолейцил]-4-метилпирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-ά]имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (701 мг, 62%).
Метил-{(1К)-2-[(23,43)-2-(9-{2-[(23,43)-1-{(23,3К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилпентаноил}-4-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-ά]имидазол-2-ил)-5 -(метоксиметил)пирролидин-1-ил] -2-оксо-1 -фенилэтил}карбамат
Раствор трет-бутил-(23,43)-2-[9-(2-{(23,43)-1-[N-(метоксикарбонил)-^-аллоизолейцил]-4-метилпирролидин-2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-ά]имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (218 мг, 0,27 ммоль) в 1,25 н НС1 в ΕΐΟН (3 мл) нагревали до 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт растворяли в ДМФ (3 мл). К указанному раствору добавляли раствор (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислоты (73 мг, 0,35 ммоль) и СОМи (127 мг, 0,30 ммоль). К раствору при перемешивании добавляли диизопропилэтиламин (0,141 мл, 0,81 ммоль). Через 2 ч перемешивания при комнатной температуре реакцию гасили 1 н НС1 (0,200 мл) и продукт очищали при помощи ВЭЖХ. После лиофилизации соль ТФК растворяли в ΕΐΟΑс и промывали насыщенным раствором NаНСΟ3. Органическую фазу сушили над №-ьЗО4 и концентрировали. Затем свободное основание растворяли в МеС№Л2О и лиофилизировали с получением метил-{(1К)-2-[(23,43)-2-(9-{2-[(23,43)-1-{(23,3К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилпентаноил}-4метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-ά]имидазол-2ил)-5-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-оксо-1-фенилэтил}карбамата (121 мг, 50%). ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С50Н5&Н8О8: 896,4; наблюдали [М+1]+: 897,5.
Сравнительный пример РС
Метил-{(23)-1-[(23,43)-2-(9-{2-[(23,43)-1-{(23,3К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилпентаноил}-4-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-ά]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат трет-Бутил-(23,43)-2-[9-(2-{(23,43)-1-[N-(метоксикарбонил)-^-аллоизолейцил]-4-метилпирролидин2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-ά]имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (105 мг, 0,13 ммоль) в 1,25 н НС1 в ΕΐΟН (3 мл) нагревали до 50°С в течение 3 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали (З)-2(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислотой (32 мг, 0,18 ммоль), НАТи (59 мг, 0,16 ммоль) и ДМФ (1,3 мл), затем по каплям добавляли Ν-метилморфолин (0,043 мл, 0,39 ммоль). Через 3 ч реакцию
- 107 023644 гасили 1 н НС1 (0,100 мл), а затем очищали при помощи ВЭЖХ с получением метил-{(25)-1-[(25,45)-2(9-{2-[(25,45)-1-{(25,3К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилпентаноил}-4-метилпирролидин-2-ил]-1Нимидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата (80 мг, 71%).
ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С47Н58Ы8О8: 862,4; наблюдали [М+1]+: 864,2.
Сравнительный пример φΌ
/ире/и-бутил-(28(48)-2-[9-(2-{(28,48)-1-[К-(метоксикарбонил)-Ьаллоизолейцил]-4-метилпирролидин-2-ил}-1//-имидазол-5-ил)1,11-дигидрои'зохромено[4,.3\6,7]нафто[1.2ч1]имида,зол-2-ил]-4(метоксиметил)пирролидин-1 -карбоксилат
НС!
2, НАЩ НММ, ДМФ
(25 ЗЕ.)-3 -метокси-2 (метоксикарбониламино) бутановая кислота
метил-}(28,ЗК)-1-[(28.48)-2-(5-{2-[(28.48)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-Ометил-Ь-аллотреонил]-4-(метоксиметил)п1фролидин-2-ил]-1.11дигидроизохромено[4',3,;6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1//-имидазол2-ил)-4-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксо пентан-2-ил} карбамат
Метил-{(25,3К)-1-[(25,45)-2-(5-{2-[(25,45)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-аллотреонил]-4(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Нимидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1 -ил] -3 -метил-1-оксопентан-2-ил}карбамат трет-Бутил-(25,45)-2-[9-(2-{(25,45)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аллоизолейцил]-4-метилпирролидин2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил]-4-(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (105 мг, 0,13 ммоль) в 1,25 н НС1 в ЕЮН (3 мл) нагревали до 50°С в течение 3 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали (25,3К)-3-метокси-2-(метоксикарбониламино)бутановой кислотой (35 мг, 0,18 ммоль), НАТИ (59 мг, 0,16 ммоль) и ДМФ (1,3 мл), затем по каплям добавляли Ν-метилморфолин (0,043 мл, 0,39 ммоль). Через 3 ч реакцию гасили 1 н НС1 (0,100 мл), а затем очищали при помощи ВЭЖХ с получением метил-{(25,3К)-1[(25,45)-2-(5-{2-[(25,45)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-аллотреонил]-4-(метоксиметил)пирролидин-2-ил]-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил}-1Н-имидазол-2-ил)-4метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксопентан-2-ил}карбамата (92 мг, 81%).
ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С47Н58Ы8О9: 878,4; наблюдали [М+1]+: 879,3.
Сравнительный пример фЕ о
/л/7е??/-бутил-(28.48)-2-[9-(2-{(28,48)-1-[К-(метоксикарбонил)-Еаллоизолейцил]-4-метилпирролидин-2-ил}-1#-имидазол-5-ил)1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил]-4(метоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
1. НС1
2. идти. НММ
о (23,33)-2(метокс икарбон илами но)-3 метилпентановая кислота
метил-{(ЗК)-1-[(25,45)-2-(9-{2-[(25,43)-1-{(25.3К.)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилпентаноил}-4-метилпирро лидин-2ил]-1//-имидазол-5-ил}-1.11-дигидроизохромено[4'.3’:6.7]нафто[1,2й]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1оксо пента н-2 -ил} карбамат
Метил-{(3К)-1-[(25,45)-2-(9-{2-[(25,45)-1-{(25,3К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилпентаноил}-4-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксопентан-2-ил}карбамат трет-Бутил-(25,45)-2-[9-(2-{(25,45)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аллоизолейцил]-4-метилпирролидин2-ил}-1Н-имидазол-5-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил]-4-(метоксиме- 108 023644 тил)пирролидин-1-карбоксилат (105 мг, 0,13 ммоль) в 1,25 н НС1 в ЕЮН (3 мл) нагревали до 50°С в течение 3 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали (28,38)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилпентановой кислотой (34 мг, 0,18 ммоль), НАТИ (59 мг, 0,16 ммоль) и ДМФ (1,3 мл), затем по каплям добавляли Ν-метилморфолин (0,043 мл, 0,39 ммоль). Через 3 ч реакцию гасили 1 н НС1 (0,100 мл), а затем очищали при помощи ВЭЖХ с получением метил-{(3К)-1[(28,48)-2-(9-{2-[(28,48)-1-{(28,3К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилпентаноил}-4-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-2-ил)-4-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксопентан-2-ил}карбамата (98 мг, 86%).
ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С48Н60Ы8О8: 876,5; наблюдали [М+1]+: 878,2.
Сравнительный пример ОР
(28,58)-1-трет-Бутил-2-(3-хлор-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-9-ил)-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат
К раствору 9-бром-3-хлор-10,11-дигидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-8(9Н)-она (1,41 г, 3,88 ммоль) в
- 109 023644
ΜеСN (17 мл) добавляли (28,58)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (980 мг, 4,27 ммоль) и ДИПЭА (1,49 мл, 8,54 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч при 50°С раствор разбавляли ЕЮАс и последовательно промывали 1 н НС1, насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и солевым раствором. Органический слой сушили над №-ь8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 10%, 30% ЕЮАс/гексан) с получением (28,58)-1-трет-бутил-2-(3-хлор-8-оксо-8,9,10,11тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-9-ил)-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (1,63 г, 81%).
(28.58) -трет-Бутил-2-(9-хлор-4,5-дигидро-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9^]имидазол-2-ил)-5-(метил)пирролидин-1-карбоксилат
К (28,58)-1-трет-бутил-2-(3-хлор-8-оксо-8,9,10,11-тетрагидро-5Н-дибензо[с,д]хромен-9-ил)-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилату (1,63 г, 3,18 ммоль) добавляли толуол (30 мл), 2-метоксиэтанол (3 мл) и ацетат аммония (3,68 г, 77,1 ммоль) и раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи. На следующее утро раствор охлаждали до кт, разбавляли ЕЮАс и последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и солевым раствором. Органический слой сушили над №-ь8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 40%, 80% ЕЮАс/гексан) с получением (28,58)-трет-бутил-2-(9-хлор-4,5-дигидро-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9^]имидазол-2-ил)-5-(метил)пирролидин-1-карбоксилата (1,13 г, 72%).
(28.58) -трет-Бутил-2-(9-хлор-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9^]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1карбоксилат
К раствору (28,58)-трет-бутил-2-(9-хлор-4,5-дигидро-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9^]имидазол-2-ил)5-(метил)пирролидин-1-карбоксилата (1,13 г, 2,3 ммоль) в СН2С12(25 мл) добавляли МпО2 (9,98 г, 115 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали большим количеством СН2С12 и МеОН и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (28,58)-трет-бутил-2-(9-хлор-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9^]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-карбоксилата (931 мг, 83%).
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(9-хлор-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-2-ил)-5метилпирролидин-1 -ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат (28,58)-трет-Бутил-2-(9-хлор-5Н-нафто[с,д]хромено[8,9^]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1карбоксилат (931 мг, 1,9 ммоль) в 1,25 н НС1 в ЕЮН (8 мл) нагревали до 50°С в течение 3 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислотой (499 мг, 2,9 ммоль), НАТи (795 мг, 2,1 ммоль) и ДМФ (10 мл), а затем по каплям добавляли ^метилморфолин (0,627 мл, 5,7 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и последовательно промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3, 5% раствором ЫС1 и солевым раствором. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 50%, 100% ЕЮАс/гексан) с получением метил-{(28)-1-[(28,58)2-(9-хлор-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата (950 мг, 91%).
Метил-[(28)-3-метил-1-{(28,58)-2-метил-5-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-1-оксобутан-2-ил]карбамат
К метил-{(28)-1-[(28, 58)-2-(9-хлор-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-2-ил)-5метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамату (950 мг, 1,74 ммоль) в диоксане (17 мл) добавляли бис-(пинаколато)диборон (662 мг, 2,61 ммоль), КОАс (512 мг, 5,22 ммоль), Х-Р1ю5 (25 мг, 0,05 ммоль) и Ρά2άЬ3 (80 мг, 0,08 ммоль). Раствор дегазировали N в течение 10 мин, а затем нагревали до 90°С в течение 16 ч. Раствор охлаждали до кт, разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3, солевым раствором, сушили с №-ь8О4 и концентрировали. В результате очистки при помощи хроматографии на силикагеле (градиент 30%, 75%, 5% МеОН/ЕЮАс к гексану) получали метил[(28)-3-метил-1-{(28,58)-2-метил-5-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-1-оксобутан-2-ил]карбамат (800 мг,
72%).
трет-Бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(28,58)-1-^-метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}1,11 -дигидроизохромено [4',3':6,7]нафто [ 1,2^]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил] -4-метилпирролидин-1 карбоксилат
К раствору [(28)-3-метил-1-{(28,58)-2-метил-5-[9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2^]имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-1-оксобутан-2-ил]карбамата (269 мг, 0,42 ммоль), метил-(8)-1-((28,48)-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата (206 мг, 0,54 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (49 мг, 0,042 ммоль) и дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(ГГ) (31 мг, 0,042 ммоль) в ДМСО (3 мл) и диоксане (3 мл) добавляли раствор карбоната калия (2 М в воде, 0,69 мл, 1,39 ммоль). Полученную смесь дегазировали, а затем нагревали до 95°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насы- 110 023644 щенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (градиент 1%, 20% МеОН/ЕЮАс) с получением трет-бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(28,58)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (202 мг, 63%).
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(9-{2-[(28,48)-1-{(2К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-2-фенилацетил}-4метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-2ил)-5-метилпирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат
Раствор трет-бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(28,58)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин2-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (80 мг, 0,11 ммоль) в 1,25 н НС1 в ЕЮН (2 мл) нагревали до 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт растворяли в ДМФ (1,5 мл). К указанному раствору добавляли раствор (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислоты (29 мг, 0,14 ммоль) и СОМИ (52 мг, 0,12 ммоль). К полученному раствору добавляли диизопропилэтиламин (0,057 мл, 0,33 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакцию гасили 1 н НС1 (0,200 мл) и продукт очищали при помощи ВЭЖХ. После лиофилизации соль ТФК растворяли в ЕЮАс и промывали насыщенным раствором ЫаНСО3. Органическую фазу сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Затем свободное основание растворяли в МеСЫН2О и лиофилизировали с получением метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(9-{2-[(28,48)-1-{(2К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-2-фенилацетил}-4-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-2-ил)-5метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата: (42 мг, 45%). ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С48Н52Ы8О7: 852,4; наблюдали [М+1]+: 854,2.
Сравнительный пример ОС
о ^рещ-бутил-(25.45)-2-[5-(2-{(25,58)-1-[Жметоксикарбонил)-Ь· валил]-5-метилпирролидин-2-ил5-1,11дигидроиэохромено[4',3’:6,7]нафто(1.2-4]имидазол-9-ил)-1Яимидазол-2-ил]-4-метилпирролидин-1-карбоксилат
1, НС!
2. НАТЦ НММ х/ о Η°Πν о н (5)-2(метоксикарбониламино)-З· метилбутановая кислота
метил-{(25)-1-[(25.55)-2-(9-{2-[(25.45)-1-{(25)-2[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-4-метилпирролидин-2ил]-1//-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4'.3'?6;7]нафто[1,2<1]имида,зол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2ил} карбамат
Метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(9-{2-[(28,48)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-4метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-2ил)-5-метилпирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат трет-Бутил-(28,48)-2-[5-(2-{(28,58)-1-[Ы-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}1,11-дигидроизохромено[4', 3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-метилпирролидин-1карбоксилат (60 мг, 0,079 ммоль) в 1,25 н НС1 в ЕЮН (2 мл) нагревали до 50°С в течение 3 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислотой (21 мг, 0,12 ммоль), НАТИ (36 мг, 0,095 ммоль) и ДМФ (1,5 мл), а затем по каплям добавляли Ν-метилморфолин (0,027 мл, 0,24 ммоль). Через 3 ч реакцию гасили 1 н НС1 (0,100 мл), а затем продукт очищали при помощи ВЭЖХ с получением метил-{(28)-1-[(28,58)-2-(9{2-[(28,48)-1-{(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-4-метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-4]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]-3метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата: (33 мг, 51%).
ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С45Н54Ы8О7: 818,4; наблюдали [М+1]+: 820,2.
- 111 023644
Сравнительный пример ОН
Η-Νγ<\
О ?идеш-бутил-(28,43)-2-[5-(2-{(28,58)-1-[М-(метокснкарбонил)-Е валил] -5 -мети лпирро л ид и н-2 -ил} -1.11дигндроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-<1]имндазол-9-ил)-1//имидазол-2-ил]-4-метилпирролидин-1-карбоксилат
НС!
НАТО. НММ. ДМФ
А ноЛл</
О Н
Для указанной структуры не может быть сгенерировано название.
метил-{(23)-1-[(23,58)-2-(9-{2-[(28,4&)-1-{(28,3&)-3-метокси-2[(метоксикарбонил)амино]бутаноил}-4-метилпирролидин-2-ил]-1Яимилазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-<1]имидазол-2ил)-5-метилпирролиднн-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамат
Метил {(2§)-1-[(2§,5§)-2-(9-{2-[(2§,4§)-1-{(2§)-2-[( метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-4метилпирролидин-2-ил]-1Н-имидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2ил)-5-мителпирролидин-1-ил] -3 -метил-1 -оксобутан-2-ил}карбамат трет-Бутил-(2§,4§)-2-[5-(2-{(2§,5§)-1-[К-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-5-метилпирролидин-2-ил}1,11-дигидроизохромено[4', 3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-9-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4-метилпирролидин-1карбоксилат (20 мг, 0,079 ммоль) в 1,25 н НС1 в Е!ОН (2 мл) нагревали до 50°С в течение 3 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали (28,3К)-3-метокси-2(метоксикарбониламино)бутановой кислотой (8 мг, 0,04 ммоль), НАТИ (12 мг, 0,03 ммоль) и ДМФ (0,5 мл), а затем по каплям добавляли Ν-метилморфолин (0,009 мл, 0,078 ммоль). Через 3 ч реакцию гасили 1 н НС1 (0,100 мл), а затем продукт очищали при помощи ВЭЖХ с получением метил-{(2§)-1-[(2§,5§)-2-(9{2-[(2§,4§)-1-{(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-4-метилпирролидин-2-ил]-1Нимидазол-5-ил}-1,11-дигидроизохромено[4',3':6,7]нафто[1,2-й]имидазол-2-ил)-5-метилпирролидин-1-ил]3-метил-1-оксобутан-2-ил}карбамата: (7,5 мг, 35%).
ЖХМС-ЭСИ+: вычислено для С45Н54^О8: 834,4; наблюдали [М+1]+: 835,7.
Соединения 478-647
При помощи способов, аналогичных способам, представленным в настоящем описании, получали следующие сравнительные примеры:
- 112 023644
- 113 023644
Биологические исследования
Влияние белков сыворотки на активность репликона
Исследования репликона проводили в среде нормальной клеточной культуры (ДМЕМ + 10% ФБС) с добавлением физиологических концентраций альбумина человеческой сыворотки (40 мг/мл) или акислотного гликопротеина (1 мг/мл). Значения ЕС50 в присутствии белков человеческой сыворотки сравнивали со значениями ЕС50 в нормальной среде для определения кратного сдвига в активности.
Цитотоксичность клеток МТ-4
Клетки МТ4 обрабатывали последовательно разведенными растворами соединений в течение пяти дней. Жизнеспособность клеток измеряли в конце периода обработки при помощи Рготеда Се11ТИег-С1о исследования и осуществляли нелинейную регрессию для вычисления СС50.
Концентрация соединения, связанная с клетками при ЕС50
НиЬ-1ис культуры инкубировали с соединением в концентрациях, равных ЕС50. В различные моменты времени (0-72 ч) клетки 2Х промывали холодной средой и экстрагировали 85% раствором ацетонитрила; также экстрагировали образец среды для каждой временой точки. Экстракты клеток и среды анализировали при помощи ЖХ/МС/МС для определения молярной концентрации соединений в каждой фракции. Типичные соединения согласно настоящему описанию демонстрировали активность.
Растворимость и стабильность
Растворимость определяли путем отбора аликвоты 10 мМ исходного раствора ДМСО и получения соединения в итоговой концентрации 100 мкМ в растворах контрольной среды (ФБС, рН 7,4 и 0,1 н НС1, рН 1,5) с общей концентрацией ДМСО, равной 1%. Растворы контрольной среды инкубировали при комнатной температуре со встряхиванием в течение 1 ч. Затем растворы центрифугировали и полученные надосадочные жидкости исследовали при помощи ВЭЖХ/УФ. Растворимость рассчитывали путем сравнения количества соединения, обнаруженного в указанном исследуемом растворе, по сравнению с количеством, обнаруженном в ДМСО при той же концентрации. Также определяли стабильность соединений после 1 ч инкубирования с ФБС при 37°С.
Стабильность в криоконсервированных гепатоцитах человека, собаки и крысы
Каждое соединение инкубировали вплоть до 1 ч в суспензиях гепатоцитов (100 мкл, 80,000 клеток на лунку) при 37°С. Криоконсервированные гепатоциты восстанавливали в бессывороточной инкубационной среде. Суспензию переносили в 96-луночные планшеты (50 мкл/лунку). Соединения разбавляли до концентрации 2 мкМ в инкубационной среде, а затем добавляли к суспензиям гепатоцитов для начала инкубации. Образцы отбирали через 0, 10, 30 и 60 мин после начала инкубации и реакцию гасили смесью, состоящей из 0,3% муравьиной кислоты в смеси 90% ацетонитрил/10% вода. Концентрацию соединения в каждом образце анализировали при помощи ЖХ/МС/МС. Период полувыведения соединения в суспензии гепатоцита определяли путем подстановки данных зависимости концентрации от времени в монофазное экспоненциальное уравнение. Данные также можно представлять в виде значений, соответствующих внутреннему клиренсу печени и/или общему клиренсу печени.
Стабильность во фракции 89 печени человека, собаки и крысы
Каждое соединение инкубировали вплоть до 1 ч в суспензиях 89 (500 мкл, 3 мг белка/мл) при 37°С (п = 3). Соединения добавляли к суспензии 89 для начала инкубации. Образцы отбирали через 0, 10, 30, и 60 мин после начала инкубации. Концентрацию соединения в каждом образце анализировали при помощи ЖХ/МС/МС. Период полувыведения соединения в суспензии 89 определяли путем подстановки данных зависимости концентрации от времени в монофазное экспоненциальное уравнение.
Сасо-2 проницаемость
Соединения исследовали с помощью подрядной услуги (АЪ8огр1юп 8у81ет8, Ех1оп, РА). Соединения предоставляли подрядчику анонимно. Измеряли прямую (из А в В) и обратную (из В в А) проницаемость. Монослои Сасо-2 выращивали до слияния на покрытых коллагеном, микропористых, поликарбо- 114 023644 натных мембранах в 12-луночных планшетах Со51аг ТРАЖАЕкГ®. Соединения дозировали на апикальной стороне для прямой проницаемости (из А в В) и на базолатеральной стороне для обратной проницаемости (из В в А). Клетки инкубировали при 37°С с 5% СО2 во влажном инкубаторе. В начале инкубации, через 1 ч и через 2 ч после начала инкубации из приемника отбирали 200-мкл аликвоту и заменяли свежим исследуемым буфером. Концентрацию соединения в каждом образце определяли при помощи ЖХ/МС/МС. Рассчитывали эффективную проницаемость, Рарр.
Связывание белков плазмы
Связывание белков плазмы измеряли при помощи равновесного диализа. Каждое соединение вводили в контрольную плазму в итоговой концентрации, равной 2 мкМ. Плазму с введенным соединением и фосфатный буфер помещали на противоположных сторонах собранной диализной ячейки, которую затем медленно вращали в водяной бане при 37°С. В конце инкубации определяли концентрацию соединения в плазме и фосфатном буфере. Процент несвязанных белков рассчитывали с использованием следующего уравнения:
( С, % Несвязанных белков = 100 · --—
1%+С/ где Сг и СЬ представляют собой концентрации свободных и связанных белков, определяемые как концентрации в буфере и плазме после проведения диализа, соответственно.
Анализ профиля СУР450
Каждое соединение инкубировали с каждым из 5 рекомбинантных человеческих ферментов СУР450, включая СУР1Л2, СУР2С9, СУР3А4, СУР2Э6 и СУР2С19, в присутствии и при отсутствии НАДФ. Серийные образцы отбирали из инкубационной смеси в начале инкубации и через 5, 15, 30, 45 и 60 мин после начала инкубации. Концентрацию соединения в инкубационной смеси определяли при помощи ЖХ/МС/МС. Процент соединения, оставшегося после инкубации в каждой временой точке, рассчитывали путем сравнения с образцами, отобранными в начале инкубации.
Стабильность в плазме крысы, собаки, обезьяны и человека
Соединения инкубировали вплоть до 2 ч в плазме (крысы, собаки, обезьяны или человека) при 37°С. Соединения добавляли к плазме в итоговых концентрациях, равных 1 и 10 мкг/мл. Аликвоты отбирали через 0, 5, 15, 30, 60 и 120 мин после добавления соединения. Концентрации соединений и основных метаболитов в каждой временой точке измеряли при помощи ЖХ/МС/МС.
Оценка клеточной анти-ВГС активности
Противовирусную активность (ЕС50) определяли при помощи исследования репликона ВГС по гену-репортеру, на основе КепШа люциферазы (КЬис). Для проведения исследования генотипов 1 и 2а 1РН1 стабильные клетки, содержащие репликон ВГС 1а КЬис (имеющие скрытый репликон Н77 генотипа 1а, который кодирует репортер КЬис), стабильные клетки, содержащие репликон ВГС 1Ь КЬис (имеющие скрытый репликон Соп1 генотипа 1Ь, который кодирует репортер КЬис) или стабильные клетки, содержащие репликон ВГС 2а 1РН-1 К1ис (имеющие скрытый репликон 1РН-1 генотипа 2а, который кодирует репортер КЬис; с Ь31, присутствующим в №5А) переносили в 384-луночные планшеты для ЕС50 исследований. Для проведения исследования генотипов 2а (с М31, присутствующим в №5А) или 2Ь, репликоны 1РН-1 гибридного Ж5А генотипа 2а, которые кодируют репортер КЬис-№о, и либо штамм 16 гена генотипа 2а, либо штамм МЭ2Ь-1 №5А гена генотипа 2Ь (оба с присутствием М31), соответственно, транзитно трансфицировали (1) в клетки НиЬ-Ьипе1 или получали в виде устойчиво воспроизводящихся клеток, содержащих репликон (5). Либо клетки переносили в 384-луночные планшеты для ЕС50 исследований. Для проведения исследования генотипов 3 и 4, репликоны Соп1 гибридного №5А генотипа 1Ь, которые кодируют репотер Р1-КЬис, и либо штамм §52 №5А гена генотипа 3а, либо штамм ЕЭ43 №5А гена генотипа 4а, соответственно, транзитно трансфицировали (1) в клетки НиЬ-Ьипе!, которые последовательно переносили в 384-луночные планшеты. Соединения растворяли в ДМСО до концентрации, равной 10 мМ, и разбавляли ДМСО вручную, либо с применением автоматической пипетки. Последовательно 3-кратно разведенные соединения вручную смешивали с питательной средой и добавляли к высаженным клеткам или добавляли непосредственно к клеткам, применяя автоматическое оборудование. ДМСО применяли в качестве отрицательного (растворитель; нет ингибирования) контроля, а ингибитор протеазы ГГМ№191, содержащийся в концентрации > 100 х ЕС50, в качестве положительного контроля. Через 72 ч клетки разрушались и активность КепШа люциферазы количественно определяли в соответствии с рекомендациями производителя (Рготеда-М;к15оп. XVI). Для расчета значений ЕС50 осуществляли нелинейную регрессию.
Для определения противовирусной активности (ЕС50) в отношении устойчивых мутантов, устойчивые мутаций, в том числе М28Т, ф30К, ф30Н, Ь31М и У93С в генотипе 1а Ж5А и У93Н в генотипе 1Ь №5А, индивидуально вводили в репликоны 1а Р1-К1ис или 1Ь Р1-К1ис путем сайт-направленного мутагенеза. Репликон РНК каждой устойчивой мутации транзитно трансфицировали в клетки НиЬ-7-0ег1Уей сигей-51 и противовирусную активность определяли на указанных трансфицированных клетках, как описано выше.
Диапазоны значений ЕС50 для генотипов 1а, 1а ф30К и 2а 1РН являются следующими: А > 44 нМ, В
- 115 023644 = от 1 до 43,99 нМ, С < 1 нМ. Диапазоны значений ЕС50 для генотипов 2а 16, 2Ь, 3а и 4а являются следующими: А > 5 нМ, В = от 1 до 4,99 нМ, С < 1 нМ. Диапазоны значений ЕС50 для генотипов 2а 16, 2Ь и 4а соответствуют исследованию транзитно трансфицированных клеток (ΐ). В случае недоступности указанных данных применяют диапазон значений ЕС50 для устойчиво воспроизводящихся клеток (5).
Фармакокинетическое исследование одноразовых ИВ и ПО доз на крысах линии Спрага-Доули
Фармакокинетику выбранных соединений изучали на самцах крыс линии Спрага-Доули (8Ώ) (250300 г). В данном исследовании двум группам чистокровных 81) крыс, не использовавшихся ранее в исследованиях, (Ν = 3 в группе, отсутствие приема пищи в течение ночи) вводили выбранное соединение в виде интравенозной (ИВ) инфузии (1 мг/кг в течение 30 мин) через яремную вену или путем перорального введения с применением желудочного зонда (2 мг/кг). Носитель интравенозной (ИВ) дозы представлял собой смесь 5% этанола, 35% полиэтиленгликоли 400 (ПЭГ 400) и 60% воды рН 2,0. Носитель пероральной дозы представлял собой смесь 5% этанола, 55% ПЭГ 400 и 40% цитратного буфера рН 2,2.
Серийный образцы крови (приблизительно 0,3 мл каждая) отбирали из яремной вены или из другой подходящей вены в определенные моменты времени. В случае группы, прошедшей ИВ инфузию, образцы крови отбирали перед введением дозы и через 0,25, 0,48, 0,58, 0,75, 1,5, 3, 6, 8, 12 и 24 ч после начала инфузии. В случае группы, прошедшей пероральное введение, образцы крови отбирали перед введением дозы и через 0,25, 0,50, 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч после дозирования. Образцы крови собирали в УасиРатег™, содержащие ЭДТА-К3 в качестве антикоагулянта, и центрифугировали при приблизительно 4°С с получением плазмы. Образцы плазмы хранили при-20°С до проведения анализа путем ЖХ/МС/МС.
Для анализа выбранного соединения в плазме крыс применяли биоаналитический способ с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ/МС/МС). Детектирование осуществляли с применением контроля селективных реакций (8ЕМ); ионы, соответствующие частицам предшественника (М+Н)+, отбирали в квадрупольной реакционной ячейке 1 ^1), после чего сталкивали с газообразным аргоном в коллизионной ячейке (Р2) с образованием конкретного ионного продукта, который затем отслеживали в квадрупольной ячейке 3 (Р3). Калибровочную кривую и образцы контроля качества получали из плазмы самцов крыс и обрабатывали способом, аналогичным применявшимся для контрольных образцов, для получения количественных данных.
Фармакокинетические параметры получали путем применения фармакокинетического анализа без компартментализации (Рйоешх ^ιπΝοπΙιπ, версия 6.3). Значения, находящиеся ниже нижнего предела количественного определения (НПКО), приравнивали к нулю, как в ситуации до введения дозы, и в дальнейшем признаются отсутствующими. Площадь под кривой (ПИК) рассчитывали с применением линейного метода трапеций. Пероральную биодоступность (%Е) определяли путем сравнения площади под кривой (ППК) соединения и/или метаболита, генерируемого в плазме после перорального введения, по отношению к генерируемому после интравенозного введения.
# Νο. Примера 1Ь (нМ) 1а 1а <}зок 2а щн 2а 16 2Ь За 4а 1а (нМ) 1а ()30К (нМ) 2а 1РН (нМ) 2а 56 (ΐ) (нМ) 2а 56 (з) (нМ) 2Ь (ΐ) (нМ) 2Ь (5) (нМ) За (нМ) 4а (1) (нМ) 4а (з) (нМ) %Р у крыс
422 МС 0,017 С с с в С С С 0,016 0,990 0,004 1,155 3,523 0,162 0,375 0,004 0,008 0,028
423 0,020 С с с с С с с 0,022 0,135 0,004 0,134 0,543 0,012 0,035 0,005 0,008 0,02
426 Μϋ 0,033 с с с с С с с 0,035 0,192 0,006 0,073 0,439 0,016 0,038 0,006 0,011 0,035
427 ΜΕ 0,049 с в с в С с с 0,033 2,514 0,012 3,428 16,075 0,198 0,701 0,015 0,016 0,029
434 МО 0,055 с с с с С с с 0,054 0,663 0,012 0,337 2,288 0,070 0,010 0,024 0,08
435 МР 0,058 с с с с С с с 0,059 0,768 0,012 0,476 2,136 0,083 0,011 0,025
478 478 0,048 с с в С с с 0,045 0,011 3,654 0,820 0,065 0,023 0,019
493 493 0,030 с с А с с с 0,036 0,008 5,036 0,650 0,050 0,013 0,018
494 494 0,021 с с с с с с с 0,037 0,118 0,005 0,098 0,017 0,005 0,017 0,031
495 495 0,026 с с с с с с с 0,021 0,201 0,008 0,280 1,016 0,135 0,541 0,024 0,014 0,014
498 498 0,016 с с с с с с с 0,030 0,040 0,004 0,012 0,039 0,010 0,013 0,005 0,011 0,004
499 499 0,032 с с с с с с 0,057 0,008 0,206 0,040 0,010 0,021 0,005
503 503 0,041 с с с с с с 0,062 0,012 0,155 0,037 0,016 0,028 0,025
507 507 1,503 в с А в с с 3,698 0,297 20,096 1,561 0,382 0,594 0,025
510 510 0,050 с с С с с с 0,021 0,009 0,007 0,018 0,017 0,020 0,008 0,016 0,072
516 516 0,024 с с с с с с 0,015 0,009 0,043 0,013 0,005 0,010 0,025
518 518 0,010 с с в с с с 0,005 0,006 2,493 0,643 0,005 0,004 0,011
526 526 0,018 с с с с с с с 0,011 0,095 0,007 0,443 1,639 0,132 0,404 0,018 0,011 0,011
536 536 0,013 с с с с с с с 0,008 0,048 0,004 0,040 0,154 0,011 0,037 0,009 0,005 0,01
538 ЬК-1 0,016 с с с с с с с 0,011 0,015 0,005 0,018 0,048 0,010 0,024 0,013 0,010 0,012
539 ьт 0,016 с с с с с с с 0,009 0,010 0,004 0,010 0,047 0,009 0,039 0,012 0,015 0,009
543 ΜΥ 0,015 с с с с с с с 0,016 0,024 0,005 0,047 0,165 0,016 0,047 0,010 0,008 0,02
544 мм 0,026 с с с с с с с 0,022 0,044 0,007 0,018 0,064 0,015 0,042 0,020 0,017 0,016
551 00 0,018 с с с с с с с 0,015 0,102 0,007 0,378 1,492 0,265 0,982 0,048 0,020 0,016
552 ОК 0,033 с с с с с с с 0,030 0,059 0,011 0,068 0,160 0,037 0,109 0,031 0,036 0,006
555 ΜΝ 0,021 с с с с с с с 0,014 0,018 0,008 0,017 0,071 0,013 0,040 0,034 0,024 0,007 1,5
556 М8 0,008 с с А А с 0,008 0,005 15,564 9,562 0,014 0,02
558 РО 0,014 с с с с с с 0,014 0,106 0,005 0,025 0,155 0,032 0,057 0,015 0,017
561 МР 0,010 с с с с с с с 0,006 0,031 0,004 0,039 0,336 0,032 0,184 0,015 0,015 0,013 24,2
562 МО 0,019 с с с с с с с 0,013 0,052 0,007 0,089 0,471 0,137 0,427 0,051 0,022 0,018 7,46
563 мт 0,007 с с А А в с 0,003 0,021 44,444 44,444 1,092 0,015 0,025
565 ΝΒ 0,017 с с с С с с с 0,010 0,034 0,004 0,020 0,138 0,007 0,039 0,011 0,023 0,025
566 N0 0,009 с с с С с с с 0,007 0,060 0,005 0,089 0,762 0,068 0,191 0,014 0,011 0,026
- 116 023644
569 Νϋ 0.024 С с с с с с с 0.020 0,057 0,014 0.314 2.338 0,270 1,319 0.035 0,031 0,044
571 00 0,114 с с с с с с с 0,072 0,139 0,015 0,028 0,259 0,020 0,076 0,028 0,086 0,018
572 РР 0.044 с с с с с с с 0.032 0,034 0,014 0.025 0.127 0,023 0,117 0.072 0,050 0,018 4.3
573 РО 0,030 с с с с с с с 0,033 0,043 0,018 0,045 0,335 0,027 0,119 0,050 0,063 0,008
574 ΡΝ 0,016 с с с с с с с 0,015 0,030 0,009 0,027 0,277 0,014 0,035 0,016 0,014 0,02
575 РР 0.029 с с с с с с с 0.014 0,043 0,011 0.061 0.403 0,038 0,110 0.019 0,027 0,011
576 РО 0,014 с с в с с с 0,013 0,011 3,135 0,470 0,012 0,013 0,013
579 01 0.034 с с с с с с с 0.024 0,086 0,010 0.061 0.326 0,178 0,629 0.206 0,036 0,007
580 01 0,017 с с с с с с 0,018 0,013 0,502 0,813 0,259 0,026 0,017
582 ΝΡ 0,010 с с с с с с с 0,011 0,017 0,006 0,031 0,218 0,018 0,064 0,017 0,009 0,012
585 ΝΟ 0.009 с с с с с с с 0.006 0,243 0,010 0.370 1.672 0,063 0,135 0.020 0,008
587 МК 0,041 с с с с с с с 0,028 0,128 0,017 0,079 0,176 0,039 0,053 0,078 0,045
588 588 0.017 с с с с с с с 0.012 0,087 0,004 0.038 0.140 0,012 0,017 0.027 0,019
589 мо 0,011 с с с с с с с 0,008 0,023 0,004 0,017 0,095 0,009 0,023 0,016 0,011
590 ми 0,014 с с с с с с с 0,008 0,023 0,004 0,013 0,046 0,009 0,025 0,017 0,011
592 N1 0.015 с с с с с с с 0.015 0,059 0,007 0.026 0.169 0,019 0,054 0.022 0,020 24.1
594 ΝΡ 0,013 с с с с с с с 0,014 0,032 0,007 0,010 0,096 0,011 0,043 0,020 0,028 26,1
597 N1 0.005 с с с с с с с 0.007 0,025 0,007 0.099 0.939 0,094 0,416 0.019 0,017
599 ΡΥ 0,009 с с с с с с с 0,012 0,013 0,006 0,009 0,098 0,007 0,030 0,017 0,018 27,7
600 ΡΖ 0,007 с с с с с с 0,009 0,057 0,005 0,175 1,712 0,071 0,386 0,025
601 МУ 0.014 с с с с с с с 0.010 0,012 0,004 0.047 0,034 0,041 0.011 0,011
602 602 0,025 с с с с с 0,025 0,010 0,053 0,036 0,036 0,013
603 603 0.015 с с с с с с с 0.009 0,146 0,007 0.194 0,067 0,088 0.015 0,022
604 ΝΚ 0,020 с с с с с 0,026 0,006 0,118 0,017 0,017 0,007
605 Ν() 0,015 с с с с с с 0,017 0,039 0,006 0,064 0,013 0,012 0,013
606 ОК 0.034 с с с с с с 0.026 0,039 0,011 0.076 0,036 0,045 0.028
607 ОЬ 0,067 с с с с 0,047 0,012 0,070 0,052 0,052
608 ОН 0.017 с с с с с с 0.016 0,031 0,007 0.054 0,023 0,022 0.026 22.7
609 0Р 0,005 с с с с с с 0,008 0,032 0,004 0,053 0,015 0,011 0,020
610 0А 0,013 с с с с с с 0,012 0,045 0,007 0,094 0,052 0,040 0,038 7,46
612 ОН 0.005 с с с с с с 0.007 0,051 0,005 0.182 0,051 0,049 0.020
613 <зо 0,005 с с с с с с 0,005 0,071 0,004 0,551 0,065 0,043 0,016
614 ОР 0.013 с с с с с с 0.013 0,026 0,008 0.018 0,011 0,007 0.027 15.1
615 ом 0,019 с с с с с с 0,014 0,035 0,009 0,045 0,053 0,054 0,035 12,2
617 617 0,005 с с с с с с 0,009 0,024 0,004 0,032 0,013 0,011 0,019 14,4
618 от 0.020 с с с с с с 0.011 0,041 0,005 0.013 0,012 0.024
619 ОР 0,007 с с с с 0,010 0.008 0,445 0.196
620 ΝΚ 0,081 с с с с 0,049 0,018 0,056 0,154
621 РГЬ 0,013 с с с с 0,011 0.007 0,043 0.034
622 ΝΜ 0,016 с с с с с с 0,011 0,028 0,006 0,012 0,013 0,024 6,93
623 ΟΝ 0,006 с с с с 0,005 0,004 0,068 0,086
625 РН 0,031 с с с с с с 0,024 0.051 0.014 0,055 0.042 0,029
626 626 0,030 с с с с с с 0,021 0,041 0,009 0,021 0,021 0,027
627 ΡΙ 0,039 с с с с с с 0,031 0.094 0.020 0,129 0.090 0,065 8,7
628 ОО 0,009 с с с с 0,009 0,008 0,601 0,437
631 Р5 0,006 с с с с А 0,005 0,004 0,077 0,113 44,444
632 РТ 0,008 с с с с 0,007 0.007 0,383 0.182
633 РК 0,020 с с с с с с 0,013 0,045 0,007 0,022 0,028 0,018
634 ри 0,015 с с с с 0,012 0.006 0,068 0.442
635 ои 0,041 с с с с 0,047 0,016 0,040 0,035
636 ον 0,011 с с с с с с 0,010 0,031 0,007 0,113 0,046 0,013
637 ο\ν 0,009 с с с с с с 0,009 0.019 0.006 0,009 0.008 0,013 13,3
638 οχ 0,009 с с с с 0,007 0,006 0,113 0,107
639 ов 0,011 с с с с с с 0,011 0.029 0.008 0,021 0.022 0,028 9.56
640 С>е 0,015 с с с с 0,013 0,011 0,291 0,563
641 ¢0 0,030 с с с с 0,025 0,013 0,103 0,193
642 ОС 0,014 с с с с 0,012 0.008 0,157 0.317
643 643 0,015 с с с с 0,015 0,013 0,206 0,607
644 Μ\ν 0,026 с с с с с 0,012 0.012 0,020 0.043 0.123 0.011
645 мх 0,076 с с с с с 0,036 0,024 0,035 0,070 0,139 0,033
646 646 0,109 с с с с с 0,058 0,030 0,042 0,112 0,262 0,034
648 ΡΙ 0,088 с с с с с 0,068 0,058 0,136 0,335 0,854 0,056

Claims (10)

1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Фармацевтическая композиция для лечения гепатита С, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, дополнительно содержащая ингибитор полимеразы Ν35Β.
4. Способ лечения гепатита С у пациента, представляющего собой человека, включающий введение пациенту-человеку, который в этом нуждается, соединения по п.1.
5. Способ лечения гепатита С у пациента, представляющего собой человека, включающий введение пациенту-человеку, который в этом нуждается, композиции по п.2 или 3.
6. Соединение формулы
117 023644
7. Фармацевтическая композиция для лечения гепатита С, содержащая соединение по п.6 и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, дополнительно содержащая ингибитор полимеразы Ν85Β.
9. Способ лечения гепатита С у пациента, представляющего собой человека, включающий введение пациенту-человеку, который в этом нуждается, соединения по п.6.
10. Способ лечения гепатита С у пациента, представляющего собой человека, включающий введение пациенту-человеку, который в этом нуждается, композиции по п.7 или 8.
EA201390576A 2011-11-16 2012-11-16 Противовирусные соединения EA023644B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161560654P 2011-11-16 2011-11-16
PCT/US2012/065681 WO2013075029A1 (en) 2011-11-16 2012-11-16 Condensed imidazolylimidazoles as antiviral compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390576A1 EA201390576A1 (ru) 2013-11-29
EA023644B1 true EA023644B1 (ru) 2016-06-30

Family

ID=47324426

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202190619A EA202190619A1 (ru) 2011-11-16 2012-11-16 Противовирусные соединения
EA201591244A EA030941B1 (ru) 2011-11-16 2012-11-16 Противовирусные соединения
EA201390576A EA023644B1 (ru) 2011-11-16 2012-11-16 Противовирусные соединения
EA201890333A EA037883B1 (ru) 2011-11-16 2012-11-16 Противовирусные соединения

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202190619A EA202190619A1 (ru) 2011-11-16 2012-11-16 Противовирусные соединения
EA201591244A EA030941B1 (ru) 2011-11-16 2012-11-16 Противовирусные соединения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201890333A EA037883B1 (ru) 2011-11-16 2012-11-16 Противовирусные соединения

Country Status (37)

Country Link
US (14) US8940718B2 (ru)
EP (4) EP2635588B1 (ru)
JP (5) JP6082749B2 (ru)
KR (5) KR102036469B1 (ru)
CN (2) CN105837584B (ru)
AP (1) AP2013006877A0 (ru)
AU (1) AU2012318253B8 (ru)
BR (1) BR112013012091A2 (ru)
CA (2) CA2815082C (ru)
CL (1) CL2013001428A1 (ru)
CO (1) CO6791562A2 (ru)
CR (1) CR20130231A (ru)
CY (2) CY1116987T1 (ru)
DK (2) DK2907816T3 (ru)
EA (4) EA202190619A1 (ru)
EC (2) ECSP13012790A (ru)
ES (3) ES2843023T3 (ru)
HK (1) HK1188989A1 (ru)
HR (2) HRP20150725T1 (ru)
HU (2) HUE039966T2 (ru)
IL (5) IL226345A (ru)
LT (1) LT2907816T (ru)
MA (1) MA34727B1 (ru)
MD (2) MD4403C1 (ru)
ME (1) ME02196B (ru)
MX (3) MX346729B (ru)
MY (1) MY173045A (ru)
PE (2) PE20171444A1 (ru)
PH (1) PH12015502839B1 (ru)
PL (3) PL2635588T3 (ru)
PT (3) PT2635588E (ru)
RS (2) RS54207B1 (ru)
SG (1) SG10201700947UA (ru)
SI (3) SI2907816T1 (ru)
SM (1) SMT201500197B (ru)
UA (2) UA110354C2 (ru)
WO (1) WO2013075029A1 (ru)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3521297T3 (pl) 2003-05-30 2022-04-04 Gilead Pharmasset Llc Zmodyfikowane fluorowane analogi nukleozydów
CN109020961A (zh) 2009-05-13 2018-12-18 吉利德制药有限责任公司 抗病毒化合物
NZ726475A (en) 2010-11-17 2018-07-27 Gilead Pharmasset Llc Antiviral compounds
US9303061B2 (en) 2011-07-09 2016-04-05 Sunshine Luke Pharma Co., Ltd. Spiro compounds as Hepatitis C virus inhibitors
DE202012013074U1 (de) 2011-09-16 2014-10-29 Gilead Pharmasset Lcc Zusammensetzungen zur Behandlung von HCV
EP2635588B1 (en) * 2011-11-16 2015-06-10 Gilead Pharmasset LLC Condensed imidazolylimidazoles as antiviral compounds
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20130309196A1 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
SI2950786T1 (sl) 2013-01-31 2020-03-31 Gilead Pharmasset Llc Formulacija kombinacije dveh protivirusnih spojin
JP5614568B1 (ja) 2013-02-07 2014-10-29 保土谷化学工業株式会社 ジアザトリフェニレン環構造を有する化合物および有機エレクトロルミネッセンス素子
US20140343008A1 (en) * 2013-05-16 2014-11-20 Gilead Pharmasset Llc Hepatitis c treatment
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
ES2680550T3 (es) * 2013-07-09 2018-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Combinaciones de inhibidores del virus de la hepatitis C
US9775831B2 (en) 2013-07-17 2017-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising biphenyl derivatives for use in the treatment of HCV
ES2900570T3 (es) 2013-08-27 2022-03-17 Gilead Pharmasset Llc Formulación de combinación de dos compuestos antivirales
WO2015030854A1 (en) 2013-08-27 2015-03-05 Gilead Pharmasset Llc Solid dispersion formulation of an antiviral compound
CN104418784B (zh) * 2013-09-04 2019-02-19 浙江九洲药业股份有限公司 一种抗病毒药物中间体的拆分方法
JP6568541B2 (ja) 2013-12-23 2019-08-28 ギリアド ファーマセット エルエルシー 大環状ｈｃｖ ｎｓ３阻害トリペプチドの結晶形態
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
TW202014413A (zh) 2014-06-11 2020-04-16 美商基利法瑪席特有限責任公司 製備抗病毒化合物之方法
HRP20211456T1 (hr) 2014-12-26 2021-12-24 Emory University Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina
CN105801462A (zh) * 2014-12-29 2016-07-27 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法
CN104586802B (zh) * 2015-02-02 2018-01-16 长春海悦药业股份有限公司 一种含有索菲布韦的药物组合物
CN106008552B (zh) * 2015-03-01 2020-08-21 南京圣和药业股份有限公司 苯并[e]吡唑并[1,5-c][1,3]噁嗪类化合物及其应用
US10617675B2 (en) 2015-08-06 2020-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10487067B2 (en) * 2015-10-08 2019-11-26 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of velpatasvir
CN105294713A (zh) * 2015-10-09 2016-02-03 重庆康施恩化工有限公司 Velpatasvir中间体及其制备方法
CN105801553B (zh) * 2016-04-12 2018-06-19 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种苯并色烯衍生物的制备方法
CN106916134B (zh) * 2016-04-14 2020-04-17 苏州楚凯药业有限公司 一种10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃酮衍生物的制备方法
WO2017184670A2 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating zika virus infections
ES2926579T3 (es) * 2016-05-05 2022-10-27 Laurus Labs Ltd Proceso para la preparación de compuestos intermedios útiles en la preparación de inhibidores del virus de la Hepatitis C (VHC)
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
US11738013B2 (en) 2016-05-27 2023-08-29 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hepatitis B virus infections using NS5A, NS5B or NS3 inhibitors
BR102017011025A2 (pt) 2016-06-02 2017-12-19 Gilead Pharmasset Llc Formulation of combination of three antiviral compounds
WO2018006811A1 (zh) * 2016-07-08 2018-01-11 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的咪唑基化合物及其药物组合物
KR101887969B1 (ko) * 2016-08-30 2018-08-13 한국과학기술연구원 항바이러스 활성을 가지는 카르바졸 화합물
CN107573380B (zh) * 2016-11-30 2020-06-02 上海博志研新药物技术有限公司 维帕他韦中间体、制备方法及应用
CN106831737B (zh) * 2017-02-27 2020-03-17 上海众强药业有限公司 维帕他韦及其衍生物的制备
CN107501280A (zh) * 2017-09-05 2017-12-22 安徽华昌高科药业有限公司 一种维帕他韦的合成方法
CN107655986B (zh) * 2017-09-08 2020-11-03 安徽一灵药业有限公司 一种维帕他韦有关物质的检测方法
WO2019051204A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services SYNERGISTIC COMBINATION OF IL4, INTERFERON GAMMA AND INTERFERON ALPHA RECEPTOR AGENTS FOR USE IN THE TREATMENT OF OVARIAN CANCER
KR102248165B1 (ko) 2017-12-07 2021-05-06 에모리 유니버시티 N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도
CN108276421B (zh) * 2018-02-13 2019-08-06 浙江永太药业有限公司 一种维帕他韦的合成方法
AU2020366731A1 (en) 2019-10-18 2022-04-21 Wockhardt Limited Nitrogen containing bicyclic compounds
CN111018870B (zh) * 2019-11-29 2021-07-23 南京正济医药研究有限公司 一种维帕他韦中间体的制备方法
CN110981879B (zh) * 2019-12-09 2021-03-05 南通常佑药业科技有限公司 一种制备ns5a抑制剂-维帕他韦的方法
CN113072615B (zh) * 2021-03-24 2023-01-10 上海法默生物科技有限公司 一种维帕他韦中间体的制备方法
CN117460734A (zh) * 2021-05-21 2024-01-26 吉利德科学公司 作为寨卡病毒抑制剂的五环衍生物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010062821A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-03 Glaxosmithkline Llc Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
WO2010096777A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2011028596A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2011066241A1 (en) * 2009-11-25 2011-06-03 Schering Corporation Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
WO2011087740A1 (en) * 2009-12-22 2011-07-21 Schering Corporation Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012068234A2 (en) * 2010-11-17 2012-05-24 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
DK0533833T3 (da) 1990-06-13 1996-04-22 Arnold Glazier Phosphorprolægemidler
EP0481214B1 (en) 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
US5858389A (en) 1996-08-28 1999-01-12 Shaker H. Elsherbini Squalene is an antiviral compound for treating hepatitis C virus carriers
US6841566B2 (en) 2001-07-20 2005-01-11 Boehringer Ingelheim, Ltd. Viral polymerase inhibitors
CA2522574C (en) 2003-05-09 2015-07-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c virus ns5b polymerase inhibitor binding pocket
US7157492B2 (en) 2004-02-26 2007-01-02 Wyeth Dibenzo chromene derivatives and their use as ERβ selective ligands
KR20070034119A (ko) 2004-07-16 2007-03-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 화합물
US8891379B2 (en) 2006-06-02 2014-11-18 Riverbed Technology, Inc. Traffic flow inference based on link loads and gravity measures
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2100606A4 (en) 2006-12-07 2009-12-30 Daiichi Sankyo Co Ltd COATED PREPARATION OF A FILM HAVING IMPROVED STABILITY
US7741347B2 (en) 2007-05-17 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2009134501A2 (en) * 2008-02-11 2009-11-05 Qualcomm Mems Technologies, Inc. Methods for measurement and characterization of interferometric modulators
EP2250163B1 (en) 2008-02-12 2012-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
MX2010008863A (es) 2008-02-13 2010-09-07 Bristol Myers Squibb Co Imidazolil-bifenil-imidazoles como inhibidores del virus de la hepatisis c.
US7704992B2 (en) * 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8147818B2 (en) * 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
EP2373167A4 (en) 2008-12-03 2012-07-25 Presidio Pharmaceuticals Inc INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS TYPE NS5A
KR101411889B1 (ko) 2009-02-27 2014-06-27 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스 억제제
KR20110131312A (ko) 2009-03-27 2011-12-06 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 융합된 고리 ｃ형 간염 억제제
CA2756255A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic hcv inhibitors
JP2012526834A (ja) 2009-05-12 2012-11-01 シェーリング コーポレイション ウイルス疾患治療に有用な縮合型三環式アリール化合物
CN109020961A (zh) 2009-05-13 2018-12-18 吉利德制药有限责任公司 抗病毒化合物
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2011031904A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc Hepatitis c virus inhibitors
US8476225B2 (en) 2009-12-04 2013-07-02 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN104530079B (zh) * 2009-12-18 2017-10-20 北京凯因科技股份有限公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
BR112012022125A2 (pt) 2010-03-09 2016-11-01 Merck Sharp & Dhme Corp composto, sal de dicloridrato, composição farmacêutica, uso do composto, e, método para tratar um paciente
US9125904B1 (en) 2010-05-11 2015-09-08 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Biphenyl imidazoles and related compounds useful for treating HCV infections
WO2011146401A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
BR112013004520A2 (pt) 2010-08-26 2016-06-07 Univ Emory inibidores potentes e seletivos do virus da hepatite c
WO2012048421A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
WO2012087976A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
EP2635588B1 (en) 2011-11-16 2015-06-10 Gilead Pharmasset LLC Condensed imidazolylimidazoles as antiviral compounds
MX2014008008A (es) 2011-12-29 2014-08-21 Abbvie Inc Composiciones solidas que comprenden un inhibidor del virus de la hepatitis c.
US20130309196A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US9079887B2 (en) 2012-05-16 2015-07-14 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US9233974B2 (en) 2012-12-21 2016-01-12 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
ES2900570T3 (es) 2013-08-27 2022-03-17 Gilead Pharmasset Llc Formulación de combinación de dos compuestos antivirales
WO2015030854A1 (en) 2013-08-27 2015-03-05 Gilead Pharmasset Llc Solid dispersion formulation of an antiviral compound
TW202014413A (zh) 2014-06-11 2020-04-16 美商基利法瑪席特有限責任公司 製備抗病毒化合物之方法
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
JP2016051146A (ja) 2014-09-02 2016-04-11 ウシオ電機株式会社 光検出装置

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010062821A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-03 Glaxosmithkline Llc Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
WO2010096777A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2011028596A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2011066241A1 (en) * 2009-11-25 2011-06-03 Schering Corporation Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
WO2011087740A1 (en) * 2009-12-22 2011-07-21 Schering Corporation Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012068234A2 (en) * 2010-11-17 2012-05-24 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MX2020010330A (es) 2020-10-22
MY173045A (en) 2019-12-20
AU2012318253B8 (en) 2015-08-13
JP2016199593A (ja) 2016-12-01
EA030941B1 (ru) 2018-10-31
PL3431477T3 (pl) 2021-04-06
DK2907816T3 (en) 2018-09-24
EP3431477A1 (en) 2019-01-23
MX346729B (es) 2017-03-30
US20200071337A1 (en) 2020-03-05
MD4403B1 (ru) 2016-02-29
US9868745B2 (en) 2018-01-16
CN105837584B (zh) 2018-07-13
AU2012318253B2 (en) 2015-08-06
CA2815082C (en) 2015-07-07
MD4521B1 (ru) 2017-10-31
KR20180095119A (ko) 2018-08-24
CY1121225T1 (el) 2020-05-29
US8575135B2 (en) 2013-11-05
PL2635588T3 (pl) 2015-10-30
US8940718B2 (en) 2015-01-27
ES2544107T3 (es) 2015-08-27
CA2884712A1 (en) 2013-05-23
HRP20181384T1 (hr) 2018-12-28
US20180186806A1 (en) 2018-07-05
HUE027733T2 (en) 2016-10-28
US20190276468A1 (en) 2019-09-12
NZ720856A (en) 2017-12-22
US20130156732A1 (en) 2013-06-20
RS57638B1 (sr) 2018-11-30
IL244122A0 (en) 2016-04-21
NZ752834A (en) 2021-01-29
CN103328480B (zh) 2016-05-25
US20150299213A1 (en) 2015-10-22
US10807990B2 (en) 2020-10-20
HK1188989A1 (en) 2014-05-23
MA34727B1 (fr) 2013-12-03
PH12015502839B1 (en) 2020-10-30
IL226345A (en) 2016-03-31
IL252345A0 (en) 2017-07-31
DK2635588T3 (en) 2015-09-07
CY1116987T1 (el) 2017-04-05
US20140112885A1 (en) 2014-04-24
US20180244683A1 (en) 2018-08-30
PE20141163A1 (es) 2014-09-21
KR20190121406A (ko) 2019-10-25
SI2635588T1 (sl) 2015-10-30
PL2907816T3 (pl) 2019-03-29
AU2012318253A1 (en) 2013-05-30
EP2907816B1 (en) 2018-06-13
LT2907816T (lt) 2018-09-10
US20140309432A1 (en) 2014-10-16
MD20130029A2 (en) 2013-09-30
JP6082749B2 (ja) 2017-02-15
SG10201700947UA (en) 2017-03-30
US20130177530A1 (en) 2013-07-11
WO2013075029A1 (en) 2013-05-23
JP2021001230A (ja) 2021-01-07
US20210053981A1 (en) 2021-02-25
PE20171444A1 (es) 2017-09-29
KR20200117043A (ko) 2020-10-13
KR101890400B1 (ko) 2018-08-21
KR20140096239A (ko) 2014-08-05
EA201591244A1 (ru) 2016-02-29
KR20210043734A (ko) 2021-04-21
EP2635588A1 (en) 2013-09-11
IL244123A0 (en) 2016-04-21
HUE039966T2 (hu) 2019-02-28
SMT201500197B (it) 2015-09-07
EP3431477B1 (en) 2020-10-14
PT3431477T (pt) 2020-12-15
IL252345B (en) 2022-01-01
UA110354C2 (ru) 2015-12-25
MD4521C1 (ru) 2018-05-31
JP2015512860A (ja) 2015-04-30
US20160083394A1 (en) 2016-03-24
EA037883B1 (ru) 2021-05-31
ECSP13012790A (es) 2013-10-31
NZ737924A (en) 2019-06-28
EA201390576A1 (ru) 2013-11-29
ME02196B (me) 2016-02-20
ECSP18048718A (es) 2018-07-31
MD4403C1 (ru) 2016-09-30
IL226345A0 (en) 2013-07-31
HRP20150725T1 (hr) 2015-08-14
KR102036469B1 (ko) 2019-10-24
US9809600B2 (en) 2017-11-07
JP2018024705A (ja) 2018-02-15
MD20150091A2 (ru) 2016-02-29
CN103328480A (zh) 2013-09-25
JP2019206597A (ja) 2019-12-05
RS54207B1 (en) 2015-12-31
US9221833B2 (en) 2015-12-29
PT2907816T (pt) 2018-10-18
EP3778606A2 (en) 2021-02-17
US9051340B2 (en) 2015-06-09
CR20130231A (es) 2013-09-19
MX361735B (es) 2018-12-14
PH12015502839A1 (en) 2019-05-15
US8921341B2 (en) 2014-12-30
IL244124A0 (en) 2016-04-21
CO6791562A2 (es) 2013-11-14
MX2013005575A (es) 2013-09-05
AP2013006877A0 (en) 2013-05-31
US20170145027A1 (en) 2017-05-25
ES2687291T3 (es) 2018-10-24
EP2907816A1 (en) 2015-08-19
CA2815082A1 (en) 2013-05-23
EA201890333A1 (ru) 2018-10-31
EP3778606A3 (en) 2021-03-03
US20130164260A1 (en) 2013-06-27
CN105837584A (zh) 2016-08-10
PT2635588E (pt) 2015-09-14
UA119437C2 (uk) 2019-06-25
EP2635588B1 (en) 2015-06-10
CL2013001428A1 (es) 2014-06-27
EA202190619A1 (ru) 2021-09-30
US20150141326A1 (en) 2015-05-21
BR112013012091A2 (pt) 2019-09-10
NZ610525A (en) 2017-05-26
AU2012318253A8 (en) 2015-08-13
KR102241651B1 (ko) 2021-04-20
SI3431477T1 (sl) 2021-01-29
SI2907816T1 (sl) 2018-10-30
ES2843023T3 (es) 2021-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023644B1 (ru) Противовирусные соединения
AU2019201939B2 (en) Antiviral compounds
JP6408656B2 (ja) 抗ウイルス化合物、ｈｃｖ ｎｓ５ｂの阻害剤
AU2019202345B2 (en) Antiviral Compounds
OA17167A (en) Condensed imidazolylimidazoles as antiviral compounds.
NZ720856B2 (en) Condensed imidazolylimidazoles as antiviral compounds

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
QB4A Registration of a licence in a contracting state
QB4A Registration of a licence in a contracting state