CN103917202A - 眼插入件装置和方法 - Google Patents

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Abstract

一种舒适的插入件包括保持结构，所述保持结构的尺寸确定成在眼睑之下并且沿着眼睛的上睑和下睑的结膜囊的至少一部分放置。保持结构当放置在眼睛的结膜囊中时抵抗偏转并且当眼睛移动时沿着囊引导插入件。保持结构可以以许多方式配置以提供抗偏转性，并且可以包括箍强度从而向外推压保持结构并且抑制保持结构朝着角膜的运动。插入件可以随着沿着结膜的偏转而旋转地移动，并且可以包括具有大小确定成配合在结膜的褶皱内的横截面尺寸的保持结构。插入件可以包括释放机构和治疗剂以长时间释放治疗剂的治疗量。

Description

眼插入件装置和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求以下共同未决美国临时专利申请的优先权：(1)2011年9月14日提交的、名称为“眼插入件装置和方法(Ocular Insert Apparatus AndMethods)”的、序列号为61/534,845的美国临时申请；以及(2)2011年12月8日提交的、名称为“眼插入件装置和方法(Ocular Insert Apparatus AndMethods)”的、序列号为61/568,624的美国临时申请。上述临时专利申请的公开通过引用完整地被合并于此。
本申请的主题涉及以下共同转让的专利申请：在2010年12月9日公开为WO2010/141729的、名称为“前段药物输送(Anterior Segment DrugDelivery)”的PCT申请第PCT/US2010/037268号；2010年6月1日提交的、名称为“前段药物输送(Anterior Segment Drug Delivery)”的美国专利申请第13/151,001号；以及2011年9月14日提交的、名称为“眼插入件装置和方法(Ocular Insert Apparatus And Methods)”的、序列号为61/534,845的美国临时专利申请，上述申请的完整公开通过引用被合并于本文中。
技术领域
本文中描述用于将可以用于治疗眼睛的插入件放置在眼睛上的结构、系统和方法。示例性实施例提供用于药物输送的眼插入件，以及使用定位在眼睛的前表面上或附近的眼插入件的方法。示例性插入件可以在视觉区域的外部沿着眼睛的前表面穿戴，并且可以输送一种或多种治疗剂的治疗有效量。
背景技术
各种眼科和非眼科状况必须将各种药物施予眼睛。滴眼液和眼膏可以是有效的药物输送载体，但是也可以具有明显的缺点。具体地，滴眼液与泪膜中的流体混合，但是可能在泪膜中具有仅仅2-5分钟的停留时间。低至5％的药物可以局部地被吸收；剩余部分中的一些或全部从泪囊运载到泪管中，这会具有潜在的不良影响。因此，多数药物可能被浪费，比理想量低的量被输送到靶组织。而且，药物存在于血流中可能具有潜在有害的副作用。眼膏可以更有效地附着到眼睛，但是也会模糊患者的视力。对于一些疗法，滴眼液和眼膏都可能需要频繁地重敷，并且在至少一些情况下患者可能不如指导那样频繁地施予滴眼液或药膏，使得输送的药物的量会低于理想量。例如，在至少一些情况下，相当多的患者在一年后可能未再开处方，并且在一些情况下相当多的患者可以高达百分之五十。因此，仍然需要改善到眼睛的药物输送，具有不太频繁的用户施加并且提供输送到眼睛的药物的量的改善规律性。局部施加的滴眼液和眼膏的另一潜在缺点可以是在至少一些情况下这样的大剂量给药可能导致眼组织的充血和刺激。
考虑到滴眼液的缺点，可理解已提出各种替代。在已知的现有技术中滴眼液的替代包括治疗，其中包含或浸渍药物的插入件结构放置在眼睑下、泪点中或具有药物浸渍接触透镜的角膜上，等等。
尽管这样的现有技术的插入件结构似乎具有胜过眼睛的滴眼液给药治疗的显著潜在优点，但是在至少一些情况下具有插入件结构的现有技术的方法会提供欠佳的结果。尽管已提出玻璃体内和眼内植入物，但是这样的植入物会更有创，这在至少一些情况下将是理想的。尽管泪点塞会是微创的，但是在至少一些情况下可用于缓释的治疗剂的量会是欠佳的。现有的插入件结构的临床接受性是欠佳的，并且许多药物继续随液滴输送到眼睛的前面。现有的插入件结构的临床研究似乎显示出：在至少一些情况下，对于患者群的至少一些患者现有的插入件结构可能效果欠佳。可能造成现有的眼插入件的有限接受性的因素包括：功效差、不舒服、倾向于从眼睛上的期望位置移位或移动、在睡眠或眼睛的摩擦期间意外驱除的事件、干扰视力以及难以放置和去除。例如，在至少一些情况下现有的插入件结构可能不那么理想地长时间保持在眼睛中，导致药物输送到眼睛的量低于理想量。在至少一些情况下，眼睑的力、眼睛运动、插入件位置的变化或眼睛摩擦可能不将现有的插入件保持在眼睛中并且眼睑的力可能从眼睛驱除插入件。现有的插入件装置会不如理想中舒服，并且在至少一些情况下眨眼可能导致插入件接触角膜，或摩擦眼睑或眼球结膜，在至少一些情况下导致患者不舒服。此外，假设现有的插入件结构可以长时间保持在眼睛中，在至少一些情况下对于现有的插入件结构中的至少一些，释放的药物量和长时间释放的量的释放速率曲线可能低于理想值。
考虑到以上情况，新的药物输送装置、系统和方法将是有益的，特别是用于将治疗剂输送到眼睛的前段。将特别有利的是提供改进的眼插入件，其配置成获得医生和用户的更大接受性，这样的插入件理想地更容易插入和去除，提供更大的保持和患者群的适应性，长时间保持在眼睛上时提供更大的患者舒适度，无毒并且不干扰视力，等等。也期望提供改进的眼插入件，其在长期使用过程中将提供改善的释放量、释放曲线和药物代谢动力学，包括提供来自装置的安全、高效和可再现局部治疗剂释放，其具有有限的系统或局部副作用并且有效输送到组织和由组织吸收，这理想地提供疗效，同时以合理的价格比较容易制造。
发明内容
实施例总体上提供用于放置在眼睛的结膜上的改进插入件和方法，使得插入件可以长时间保持在许多患者的眼睛上。尽管具体地参考药物输送设备和相关方法，但是实施例可以用于许多应用，在这些应用中将结构保持在眼睛上将是有用的。许多实施例提供眼插入件以输送治疗剂，所述治疗剂可以舒服地放置在结膜的许多位置处，包括沿着结膜囊的至少一部分。当放置在结膜上时插入件可以移动并且可以用眼睛保持，从而为患者提供改善的舒适性。插入件可以包括抗偏转性以将插入件舒服地保持在眼睛内。插入件可以以许多方式配置以提供抗偏转性。插入件可以包括基体，所述基体包括治疗剂和抗偏转性，并且基体可以包括提供抗偏转性的材料。替代地或组合地，插入件可以包括保持结构和联接到保持结构的支撑结构，其中支撑结构可以包含治疗剂。保持结构可以包括内部结构，包括治疗剂的支撑结构覆盖保持结构的至少一部分，或者保持结构可以包括外部结构，所述外部结构覆盖包括治疗剂的支撑结构的至少一部分。
插入件可以配置成使得插入件可以在插入和去除期间偏转并且可以包括抗偏转性以便舒适和保持。包括抗偏转性的插入件可以舒服地放置在结膜的许多位置中的一个或多个处，使得可以舒服地治疗许多患者并且可以基于患者的解剖结构和医生偏好调节放置。插入件可以包括抗偏转性，使得结膜可以用插入件成形从而接收插入件，并且在许多实施例中插入件可以包括一定的抗性以形成结膜的褶皱、凹陷或变形中的一种或多种，从而接收和保持插入件。可以放置插入件的一个或多个位置包括下结膜囊、结膜囊的下颞位置、结膜囊的下鼻位置、上结膜囊、靠近睑裂的外眦的上和下结膜囊的部分、靠近内眦和泪阜的上和下结膜囊的部分。这些区域很适合于接收具有较大体积的结构以便一种或多种治疗剂的长期释放。
插入件可以以许多方式配置以用治疗剂长期治疗患者，并且可以包括以下的一种或多种：高剂量的治疗剂、释放治疗剂的相当大的表面积、抗偏转的箍强度、抗偏转的弯曲强度、配合眼睛的形状轮廓或保持插入件的偏压曲线，以及它们的组合。插入件可以包括偏压形状从而例如用曲线、弯曲或保持插入件的其它偏转形状保持插入件。偏压形状可以包括弹性弯曲偏压弹簧结构，所述弹性弯曲偏压弹簧结构成形为响应偏转提供力，从而朝着眼睛推压第一部分或第二部分中的一个或多个以保持插入件。
插入件可以尺寸确定成并且成形为在眼睑之下并且沿着眼睛的上睑和下睑的结膜囊的至少一部分放置，或它们的组合。插入件可以尺寸确定成并且成形为在眼睛的结膜囊内移动并且保持在眼睛上而不附连到眼睛，从而提供改善的舒适性。插入件可以包括对应于远离平面延伸的眼睛的弯曲形状轮廓的预成形的形状轮廓，使得插入件在放置时可以抵抗朝着平面偏转远离眼球结膜。插入件可以配置成当放置在眼睛的结膜囊中时偏转并且当眼睛随着旋转或眼球旋转中的一种或多种移动时沿着囊引导插入件。插入件也可以包括抗偏转性从而向外推压插入件并且抑制保持结构朝着角膜移动。插入件可以包括具有第一抗偏转性的第一部分和具有小于第一部分的第二抗偏转性的第二部分，使得第一部分可以抵抗上睑的偏转并且第二部分可以配合在下睑的一个或多个褶皱内。第一部分和第二部分可以包括类似的材料，并且第一部分可以具有大于第二部分的横截面尺寸以提供增加的抗偏转性，并且第一部分的增加横截面尺寸可以帮助用上睑保持第一部分。替代地或组合地，第一部分的增加横截面尺寸可以提供在上睑之下的锚固。插入件可以沿着结膜囊随着偏转旋转地移动，使得保持结构可以沿着结膜囊围绕穿过眼睛的虹膜和瞳孔的旋转轴线滑动。在许多实施例中插入件可以响应眼睛的旋转或其它运动而允许沿着结膜的滑动运动从而为患者改善舒适性。
插入件可以以许多方式配置以提供抗偏转性。插入件可以包括提供大部分抗偏转性的保持结构。替代地，插入件可以配置成在没有保持结构的情况下提供抗偏转性，并且在许多实施例中可以包括药物输送基体，所述药物输送基体配置成提供抗偏转性使得可以提供没有保持结构的插入件。
眼睛包括对应于上眼睑和下眼睑的上结膜囊和下结膜囊，并且上结膜囊和下结膜囊的每一个包括结膜的眼球部分和眼睑部分。每个囊的眼球部分和眼睑部分可以包括多个褶皱，并且插入件可以包括抗偏转性从而成形结膜并且形成结膜的凹痕、变形、褶皱或凹陷中的一种或多种。插入件可以为长形并且尺寸确定成沿着成形结膜延伸相当大的距离，使得保持结构可以用结膜的凹痕、变形、褶皱或凹陷中的一种或多种保持。眼睑结膜和眼球结膜均可以用保持结构成形从而包括一个或多个褶皱或凹陷，并且插入件可以大致沿着一个或多个褶皱或凹陷延伸使得保持结构可以随着眼睛移动。成形结膜组织可以包括穹窿的组织、远离穹窿定位的结膜组织或它们的组合。插入件沿着结膜囊的运动、抗向内偏转、抗偏转以成形结膜可以为患者提供改善的舒适性。
插入件可以包括足以长时间释放治疗剂的治疗量的治疗剂的量，并且插入件可以以许多方式配置从而长时间释放治疗量。治疗剂可以包含在具有治疗剂的包含物的基体中，并且基体的表面区域可以尺寸确定成长时间释放治疗量。插入件可以包括在保持结构或支持结构中的一个或多个上的润滑涂层，并且治疗剂可以通过润滑涂层从表面释放。治疗剂的治疗量基本上可以用可腐蚀材料或泵中的一种或多种在间隔期释放，其可以提供至少一些治疗剂(例如前列腺素)的增加功效。治疗剂可以用来自泵(例如渗透泵)的脉动流在间隔期释放，并且泵可以联接到包括治疗剂的包含物的容器从而用脉动流释放溶解的治疗剂并且抑制包含物的释放。替代地，具有装载在其上的治疗剂的内部药物输送基体可以包括保持结构，并且外部结构设在内部药物输送基体上，其中外部结构包括速率限制结构、提供舒适性的结构或它们的组合。
保持结构可以以许多方式配置以为患者提供更佳的舒适性，并且可以以许多方式放置。保持结构可以包括在对应于泪腺或泪阜中的一个或多个的位置处的软材料，并且可以成形为抑制与靠近泪腺或泪阜中的一个或多个的组织接触。尽管保持结构可以包括许多形状中的一种或多种，例如圆形、卵形、蛇形、鞍状、圆柱形或环曲面形，但是保持结构可以包括成形为抑制刺激泪腺和泪阜的一个或多个部分。保持结构可以成形为抑制与覆盖泪腺的结膜接触，并且保持结构可以包括成形为围绕泪腺延伸的延伸部。延伸部可以朝着瞳孔围绕泪腺向内、或远离瞳孔围绕泪腺向外延伸。保持结构可以包括当放置时成形为远离泪阜延伸的部分，例如向内延伸部。
附加方面在下面的权利要求中叙述，并且可以根据本文中所述的实施例提供附加的总结。可以预料在本文中描述并且在权利要求中叙述的实施例可以以许多方式组合，并且在权利要求中叙述的要素中的任何一个或多个可以根据本文中所述的实施例和教导组合在一起。
附图说明
图1A根据实施例显示适合与插入件组合的眼睛的侧视截面图；
图1B根据实施例显示如图1A中的眼睛的前视图；
图1C根据实施例显示如图1A和1B中的眼睛的上睑和下睑的结膜的侧视截面图；
图1D根据实施例显示如图1A至1C中的眼睛的上睑和结膜的褶皱的侧视截面图；
图1E根据实施例显示一对眼睛的肌肉，其提供适合与眼插入件组合的眼睛的旋转的；
图1-1-2显示适合用眼插入件治疗的眼睛的解剖组织结构；
图1-2-1显示包括眼插入件的治疗系统的实施例，所述治疗系统也可以包括插入装置，溶解(或溶胀、弱化、拉紧或实现某个其它活化机制)以将植入物从插入配置重新配置为部署配置的配置改变材料，等等；
图1-2-2和1-2-3显示图1-2-1中所示的治疗系统的俯视图和横截面图；
图1-2-4显示治疗系统的实施例，其中环包括位于其表面的相对部分上的两个径向向外和/或向前延伸突起或隆起；
图1-2-5显示环形治疗设备系统的替代实施例。在该实施例中，新月形或香蕉形储存器附连到眼插入件的下部分；
图1-3-1至1-3-3显示包括环形结构的治疗系统的另一实施例，所述环形结构具有至少8mm的直径、尺寸确定成配合在角膜的视觉区域的外部并且也具有两个或更多个触觉件；
图1-4-1至1-4-2显示治疗系统的替代实施例，其中两个或更多个同心环形结构由四个或更多个触觉件保持在一起；
图1-4-3显示一实施例，该实施例使用偏心设计使得一个或多个环部分或弧段存在于环的下部区域中以靶向输送到眼泪可以更容易池化的眼睛的区域，如在陷凹(cul-de-sac)中；
图1-5-1至1-5-3显示治疗系统的蛇形实施例，所述治疗系统显示可膨胀的眼插入件；
图1-6-1和1-6-2显示另一实施例，其中第二缓冲结构包括彼此附连的两个水凝胶巩膜接触透镜，从而在它们之间夹入第一刚性结构；
图1-7-1显示治疗装置系统的示例性眼插入件的近视图，其中第二结构遍布第一结构的圆周长度布置；
图1-7-2显示包括具有锥形外和/或内缘的第二结构的治疗装置系统的横截面；
图1-7-3显示包括具有斜切边缘的第二结构的治疗装置系统的横截面；
图1-7-4显示包括具有圆化边缘的第二结构的治疗装置系统的横截面；
图1-8-1显示具有第二结构的治疗装置系统，所述第二结构可以具有前和/或后表面，所述前和/或后表面也可以成形为眼睛的曲率半径；
图1-9-1显示布置在第一支撑结构的长度的离散部分上的第二、缓冲结构；
图2A根据实施例显示用于插入眼睛中的插入件；
图2B根据实施例显示保持结构的横截面图；
图2C根据实施例显示响应于放置在眼睛中而偏转的如图2A和2B中的插入件和向外推压保持结构的相应力；
图2C1根据实施例显示自装载和成角偏转的保持结构；
图2C2根据实施例显示第一位置处并且抗扭转的保持结构的扭力；
图2D根据实施例显示插入件，所述插入件具有沿着凸球形表面延伸的预成形卵形，使得插入件延伸远离平面并且抵抗朝着平面的偏转；
图2E根据实施例显示沿着鼻-颞和前后方向延伸的如图2D中的插入件的视图；
图2F根据实施例显示沿着上-下和前后方向延伸的如图2D中的插入件的侧视图；
图2G根据实施例显示插入件，所述插入件具有沿着凸球形表面延伸的预成形卵形，并且其中卵形环具有对应于上结膜囊的第一部分和对应于下结膜囊的第二部分，其中对应于下结膜囊的第二部分具有比对应于上结膜囊的第一部分细的横截面，使得当第一部分用上睑保持时环延伸远离平面并且抵抗朝着平面的偏转并且将第二部分放置在眼球结膜上。
图2H根据实施例显示包括支撑结构和保持结构的插入件，所述保持结构具有沿着凸球形表面延伸的预成形卵形，使得插入件延伸远离平面并且抵抗朝着平面的偏转；
图2I根据实施例显示沿着鼻-颞和前后方向延伸的如图2H中的插入件的俯视图；
图2J根据实施例显示包括支撑结构和保持结构的插入件，所述保持结构具有对应于眼睑的预成形弯曲环形，使得插入件延伸远离平面并且抵抗朝着平面的偏转；
图2K根据实施例显示沿着鼻-颞和前后方向延伸并且具有沿着鼻颞方向对应于眼睑的预成形弯曲表面以配合眼睛的如图2J中的插入件的俯视图；
图2L根据实施例显示包括保持结构的插入件，所述保持结构包括铰链部分和刚性部分，所述刚性部分具有对应于眼睑的预成形弯曲环形，使得插入件延伸远离平面并且抵抗朝着平面的偏转；
图2M根据实施例显示沿着鼻-颞和前后方向延伸并且具有沿着鼻颞方向对应于眼睑的刚性预成形弯曲表面以配合眼睛的如图2L中的插入件的俯视图；
图2N根据实施例显示具有对应于鞍的3D形状轮廓的插入件的等轴视图，所述鞍具有沿着鼻和颞部分的正曲率和沿着下部分和上部分的相反负曲率，使得当放置时鼻和颞部分在下部分和上部分的后面；
图2O根据实施例显示具有对应于鞍的3D形状轮廓的插入件的等轴视图，所述鞍具有沿着鼻和颞部分的负曲率和沿着下部分和上部分的相反正曲率，使得当放置时鼻和颞部分在下部分和上部分的前面；
图2P1根据实施例显示包括保持结构的插入件，所述保持结构具有包括第一硬度的上部分和包括第二硬度的下部分；
图2P2根据实施例显示包括保持结构的插入件，所述保持结构具有上部分和下部分，其中下部分朝着眼睛向内弯曲，例如具有下弯曲；
图2P3根据实施例显示包括保持结构的插入件，所述保持结构具有铰链以将上部分联接到下部分并且允许上部分朝着下部分摆动；
图2P4根据实施例显示包括保持结构的插入件，所述保持结构具有带偏压曲线的第一上部分和第二下部分，使得在放置之前上部分和下部分向后延伸至鼻和颞部分；
图2P5根据实施例显示包括保持结构的插入件，所述保持结构具有带偏压曲线的第一上部分和第二下部分，使得在放置之前上部分和下部分向前延伸至鼻和颞部分；
图2P6根据实施例显示包括保持结构的插入件，所述保持结构具有椭圆形并且具有第一上部分和第二下部分，其中上部分包括延伸到上穹窿中的长卵形部分并且下部分包括延伸到下穹窿中的短宽卵形；
图2P7根据实施例显示包括保持结构的插入件，所述保持结构包括用铰链联接的上部分和下部分从而限定椭圆形；
图2P8根据实施例显示插入件，所述插入件包括挠性冗余保持结构以将保持结构安放在眼睛中；
图2P9根据实施例显示包括上锚固件的插入件；
图2P10根据实施例显示插入件，所述插入件包括下锚固件以抵抗圆形结构的牵拉；
图2Q根据实施例显示包括保持结构的插入件，所述保持结构配置成将至少一些压力施加于结膜以保持插入件；
图2R根据实施例显示包括保持结构的插入件，所述保持结构具有弯曲部分以侧向延伸至眼睛的颞穹窿；
图2S根据实施例显示包括保持结构的插入件，所述保持结构具有外弯曲部分以侧向延伸至眼睛的颞穹窿；
图2T根据实施例显示包括保持结构的插入件，所述保持结构具有外锚固部分以侧向延伸至眼睛的颞穹窿；
图2U和2V根据实施例显示包括保持结构的插入件，所述保持结构具有尺寸确定成延伸到上穹窿中的上部分和尺寸确定成延伸到下穹窿中的下部分以及在上部分和下部分之间的中间部分，并且其中上部分和下部分从中间部分向后弯曲以分别配合上穹窿和下穹窿；
图2W根据实施例显示插入件，所述插入件包括具有亲水表面的上部分和具有疏水表面的下部分；
图2X1和2X2根据实施例分别显示插入件的前视图和侧视图，所述插入件包括上部分和下部分以及朝着彼此成角地偏压上部分和下部分的坚硬部分；
图2Y根据实施例显示插入件，所述插入件包括可膨胀保持结构以允许插入件拉伸以配合眼睛；
图2Z1根据实施例显示包括保持结构的插入件，所述保持结构具有用可变接头联接的上部分和下部分从而改变保持结构和插入件的尺寸；
图2Z2根据实施例显示如图2Z1中的插入件的伸缩接头；
图2Z3根据实施例显示如图2Z1中的插入件的减震弹簧接头；
图2Z4根据实施例显示如图2Z1中的插入件的棘轮接头；
图2Z5和2Z6根据实施例分别显示包括细长形状的插入件的前视图和侧视图，所述细长形状具有尺寸确定成分别延伸到上穹窿和下穹窿中的上部分和下部分，从而提供比靠近外眦和内眦的可定位的中间部分明显更大量的治疗剂；
图2Z7和2Z8根据实施例分别显示刚性插入件的前视图和侧视图，所述插入件具有尺寸确定成配合患者的眼睛的弯曲形状，使得插入件可以长时间舒适地穿戴；
图3A1根据实施例显示放置在结膜的褶皱之间的插入件；
图3A2根据实施例显示接收插入件的结膜的褶皱；
图3A3根据实施例显示尺寸确定成配合在结膜的褶皱之间的插入件；
图3A4根据实施例显示如图2A至2G中的插入件的保持结构，所述保持结构放置在眼睛上使得保持结构已配合到眼球结膜的多个褶皱中的一个或多个中；
图3B根据实施例显示在眼球结膜的褶皱之下的保持结构；
图3C1至3C3根据实施例显示在眼球结膜的褶皱之下的保持结构，该褶皱随着眼睛的旋转而移动；
图3D根据实施例显示包括保持结构的插入件的初始下部放置；
图3E根据实施例显示如图3D中初始放置的插入件，所述插入件已沿着结膜围绕延伸通过眼睛的瞳孔的旋转轴线旋转地移动；
图3F根据实施例显示位于眼睛的结膜的下颞位置处的插入件和眼眶；
图3G根据实施例显示在上部放置的支撑结构；
图3G-1根据实施例显示在上部放置在上结膜囊的初始位置处的支撑结构；
图3G-2根据实施例显示如图3G-1中的在放置之后安放在上结膜囊的陷凹中的支撑结构；
图3H根据实施例显示位于眼睛的下鼻位置从而靠近泪阜延伸的支撑结构；
图3I根据实施例显示放置在眼睛的颞位置处的支撑结构；
图3J根据实施例显示保持结构，所述保持结构包括具有第一抗偏转性的第一部分和具有小于第一部分的第二抗偏转性的第二部分；
图3J-1根据实施例显示如图3J中的保持结构的侧视横截面图；
图3K根据实施例显示包括支撑结构的插入件，所述支撑结构包括在如图3J中的保持结构上的治疗剂的基体；
图3L根据实施例显示包括润滑涂层的插入件；
图3L-1根据实施例显示如图3L中的包含治疗剂的基体的表面上的润滑涂层的层；
图4A根据实施例显示插入件，所述插入件包括装载在支撑结构的第一部分和支撑结构的第二部分上的多种治疗剂；
图4B根据实施例显示包括治疗剂的包含物的基体；
图4C根据实施例显示多个支撑结构，所述多个支撑结构包括在对应于沿着眼睛的结膜的下颞部分的放置的位置处一起放置在保持结构上的多种治疗剂；
图4D根据实施例显示沿着保持结构的多个支撑结构；
图4E根据实施例显示治疗剂从基体的释放，所述基体具有尺寸确定成长时间治疗患者的表面区域；
图4F根据实施例显示治疗剂从位于保持结构上的球形基体结构的球形表面释放，其中球形表面具有用于长时间释放治疗剂的治疗量的面积；
图4G根据实施例显示沿着保持结构的至少三个的多个支撑结构，所述保持结构包括至少三种的多种治疗剂；
图4G-1根据实施例显示多个支撑结构，所述多个支撑结构包括包含在第一基体内的第一治疗剂和包含在第二基体内的第二治疗剂；
图4G-2根据实施例显示包括环的保持结构，环包括多个环段；
图4G-3根据实施例显示包括保持结构的环形插入件，所述保持结构包括环形环和环形支撑件，所述环形支撑件包括覆盖保持结构的治疗剂的基体；
图4G-4根据实施例显示图4G-3的保持结构和支撑结构的横截面图；
图4H根据实施例显示包括结构的插入件，所述结构具有可腐蚀材料以长时间释放治疗剂；
图4I根据实施例显示如图4H中的包括可腐蚀材料的结构的横向横截面图；
图4J根据实施例显示如图4H和4I中的包括可腐蚀材料的结构的侧向横截面图；
图4K根据实施例显示具有通道的容器，所述通道用如图4H至4J中的可腐蚀材料堵塞；
图4L根据实施例显示如图4K中的容器，所述容器具有从通道腐蚀掉以释放治疗剂的材料；
图4M根据实施例显示用脉动流释放治疗剂的泵；
图4N根据实施例显示如图4M中的泵的治疗剂的释放曲线；
图4O根据实施例显示如图4M和4N中的泵的室的压力曲线；
图4P根据实施例显示包括治疗剂的包含物的储存器室，所述储存器室联接到具有活塞的渗透泵从而用脉动流释放治疗剂；
图4Q根据实施例显示包括治疗剂的包含物的储存器室，所述储存器室联接到渗透泵的阀从而用脉动流释放治疗剂；
图5A根据实施例显示插入件，所述插入件包括具有端部分的透镜状保持结构，所述端部分成形为当包括治疗剂的支撑结构放置在眼睛的下颞位置上时抑制与眼睛的泪阜接触；
图5B根据实施例显示包括透镜状保持结构的插入件，所述透镜状保持结构具有减小的宽度从而当包括治疗剂的支撑结构放置在眼睛的下颞位置上时抑制与眼睛的泪阜接触；
图5C根据实施例显示包括保持结构的插入件，所述保持结构成形为具有抑制泪腺的刺激的向内延伸部和抑制与眼睛的泪阜接触的向内延伸部；
图5D根据实施例显示包括保持结构的插入件，所述保持结构成形为具有抑制眼睛的泪腺的刺激的向外延伸部；
图5E根据实施例显示包括保持结构的插入件，所述保持结构成形为具有抑制眼睛的泪腺的刺激的向内延伸部；
图5F根据实施例显示包括保持结构的插入件，所述保持结构具有抑制眼睛的泪腺的刺激的敞开端部分；
图5G根据实施例显示包括保持结构的插入件，所述保持结构具有抑制眼睛的泪腺和泪阜的刺激的软材料；
图5H根据实施例显示保持结构，所述保持结构包括抑制泪腺的刺激的敞开端部分和抑制与眼睛的泪阜接触的向内延伸部分；
图5I根据实施例显示保持结构，所述保持结构包括抑制泪腺的接触刺激的向内延伸部分和抑制与眼睛的泪阜接触的敞开端部分；
图5J根据实施例显示包括保持结构的插入件，所述保持结构成形为具有抑制泪腺的刺激的向内延伸部和抑制与眼睛的泪阜接触的向内延伸部，其中支撑结构位于保持结构上从而对应于在上眼睑之下的上部放置；
图6A根据实施例显示包括透镜状保持结构的插入件，所述透镜状保持结构具有当放置在眼睛上时抑制与眼睛的泪阜接触的敞开端部分，其中包括治疗剂的支撑结构放置在下颞位置上；
图6B根据实施例显示包括透镜状保持结构的插入件，所述透镜状保持结构具有当放置在眼睛上时抑制与眼睛的泪阜接触的敞开部分，其中包括治疗剂的支撑结构放置在眼睛的下颞位置上；
图6C根据实施例显示包括圆形保持结构的插入件，所述圆形保持结构具有在对应于眼睛的下颞位置的第一位置处包括第一治疗剂的第一支撑结构和在对应于眼睛的上部位置的第二位置处包括第二治疗剂的第二支撑结构；
图6D根据实施例显示包括圆形保持结构的插入件，所述圆形保持结构具有在对应于眼睛的下颞位置的第一位置处包括第一治疗剂的第一支撑结构和在对应于眼睛的上部位置的第二位置处包括第二治疗剂的第二支撑结构；
图7A和7B根据实施例分别显示包括外保持结构的插入件的平面和侧视横截面图，所述外保持结构具有抗偏转性以长时间保持在眼睛内；
图7C和7D根据实施例分别显示包括外保持结构的弓状C形插入件的平面和侧视横截面图，所述外保持结构具有抗偏转性以长时间保持在眼睛内；
图8A根据实施例显示处理插入件的保持结构以增加保持结构的抗偏转性；
图8B根据实施例显示插入件的保持结构的原位形成；
图8C根据实施例显示放置在眼睛上以形成插入件的至少一部分的可流动材料；
图8D根据实施例描绘注射器系统300，所述注射器系统具有针筒302、针柄303、具有带出口308的圆化尖端306的针头304以及具有推杆312的柱塞310；
图8E根据实施例显示注射器系统正用于将水凝胶前体引入陷凹、例如穹窿中，前体留在陷凹或穹窿中的一个或多个中；
图9根据实施例显示包括多个保持结构的套件，所述多个保持结构具有逐渐增加的尺寸以确定配合患者的保持结构的尺寸；
图10根据实施例显示测量装置，所述测量装置用于测量患者的结构的尺寸以确定配合患者的保持结构的相应尺寸；
图10A根据实施例显示测量装置，所述测量装置用于测量患者的结膜囊的深度以确定配合患者的保持结构的相应尺寸；
图11A和11B根据实施例显示患者分别向第一侧和第二侧看以确定眼睛的尺寸；
图12A1和12A2根据实施例分别显示插入件的平面和侧视图，所述插入件具有治疗剂以及至少一个光学透射部分和至少一个可见部分；
图12B1和12B2根据实施例显示包括第二配置100C2的插入件100；
图13A1和13A2根据实施例显示支撑结构，所述支撑结构配置成抵抗远离结膜囊的下颞部分的运动；
图13B1和13B2根据实施例显示包括第二配置100C2的插入件100；
图14A1和14A2根据实施例分别显示包括第一结构和第二结构的结构的平面和侧视图，第一结构和第二结构间隔开距离以将第一结构和第二结构保持在结膜囊的下颞位置；
图14B1和14B2根据实施例显示沿着眼睛的结膜囊的至少一部分放置的插入件100；
图15根据实施例显示包括C形配置的插入件，所述插入件具有包括第一端和第二端的保持结构；
图16A根据实施例显示插入件，所述插入件包括基体的治疗剂和第二基体的第二治疗剂；
图16B根据实施例显示如图16A中的插入件的横截面图；
图16C根据实施例显示插入件，所述插入件包括延伸部以释放治疗剂；
图16D根据实施例显示保持结构，所述保持结构包括包含治疗剂的基体；
图16E根据实施例显示包括支撑结构的插入件，所述支撑结构具有延伸部以远离保持结构释放治疗剂；
图16F根据实施例显示如图16E中的包括支撑结构的插入件的侧视横截面图，所述支撑结构具有延伸部以远离保持结构释放治疗剂；
图16G根据实施例显示支撑结构，所述支撑结构包括多个向外延伸部以增加释放治疗剂的基体的表面积；
图17A根据实施例显示制造插入件的模具，所述模具包括第一部件和第二部件；
图17B根据实施例显示如图17A中的模具，所述模具具有放置在模具中的、配置成用于注射可流动材料的预成形保持结构；
图17C根据实施例显示制造插入件的模具，所述模具包括第一部件和第二部件，其中模具包括注射包括第一治疗剂的第一可流动材料的第一通道和注射包括第二治疗剂的第二可流动材料的第二通道；
图17D根据实施例显示制造插入件的模具，所述模具包括第一部件和第二部件，其中模具包括注射包括第一治疗剂的第一可流动材料的第一通道和注射包括第二治疗剂的第二可流动材料的第二通道以及注射基本上没有治疗剂的第三可流动材料的第三通道；
图17E和17F根据实施例显示制造插入件的具有卵形通道的球形模具，其中模具包括具有凸球形表面的第一下部件和具有与凸球形表面嵌套的凹球形表面的第二上部件；
图17G根据实施例显示制造插入件的具有卵形通道的球形模具，其中模具包括注射包括第一治疗剂的第一可流动材料的第一通道，注射包括第二治疗剂的第二可流动材料的第二通道以及注射基本上没有治疗剂的可流动材料的第三通道；
图18根据实施例显示制造过程；
图18A根据实施例显示放置在眼睛上的插入件的图像，其中保持结构在结膜的褶皱之下；
图18B根据实施例显示如图18A中放置在眼睛上的插入件的图像，眼睛颞向地看从而从结膜的褶皱之下暴露插入件并且使得保持结构沿着眼球结膜滑动；
图18C根据实施例显示放置在眼睛上的插入件的图像，其中保持结构在结膜的褶皱之下延伸；
图19A至19F根据实施例显示支撑结构的放置位置，所述支撑结构包括联接到如本文中所述的保持结构的硅酮弹性体；
图20A根据实施例显示插入件的自装载偏转；
图21根据实施例显示在从眼睛去除之后原位形成的保持结构；
图22根据实施例显示用如本文中所述的测量装置测量的人眼的数字图像；
图23根据实施例显示一只眼睛上放置有插入件的患者和对照眼睛的持续至少大约1个月的IOP随着时间的图形；
图24A根据实施例显示测试插入件，所述测试插入件包括缝合件和单75度硅酮带；
图24B根据实施例显示测试插入件，所述测试插入件包括硅酮而没有支撑缝合件；
图24C根据实施例显示测试插入件，所述测试插入件包括缝合件和两个相对的75度硅酮带；
图24D根据实施例显示适合测试的插入件，所述插入件包括沿着360度圆周覆盖有外硅酮层的内缝合件；
图25根据实施例显示在放置在眼睛中之后的插入件的变形和曲率，其中插入件弯曲从而对应于沿着陷凹的眼睑的曲率；
图26A和26B根据实施例显示包括比马前列素的前列腺素从硅酮基体释放的速率，其中装载在如本文中所述的插入件上的具有7％的包括比马前列素的前列腺素的基体的估计释放速率在至少大约120天中高于3ug每天；
图27根据实施例显示洗涤时间和治疗剂从具有变化洗涤量的基体的释放速率；
图28根据实施例显示IOP和治疗剂的释放速率。
具体实施方式
如本文中所述的实施例可以以许多方式组合以提供用于长时间放置在眼睛中的插入件。长时间可以取决于插入件的使用并且可以至少为大约一周，例如一个月或更长。在许多实施例中，插入件可以容易地放置在眼睛中并且舒适地和连续地保持至少大约两个月、例如三个月(并且在许多实施例中，六个月或更长)的长时间。插入件可以以许多方式配置和形成并且可以包括用于药物输送的治疗剂。
如本文中所述的实施例可以以许多方式使用以长时间同时释放治疗剂的组合。例如，第一治疗剂(例如前列腺素)可以与第二治疗剂(例如β阻滞剂)组合。每种治疗剂可以设在插入件的段上。前列腺素可以包括小于β阻滞剂的量，并且插入件段的尺寸可以对应于治疗剂的量。例如，β阻滞剂的量可以从前列腺素的量的大约五倍到前列腺素的量的大约五十倍。β阻滞剂可以以明显大于前列腺素的速率的速率被释放，例如是前列腺素的释放速率的至少大约五倍。在许多实施例中，前列腺素可以包括比马前列素(bimatoprost)、拉坦前列素(latanoprost)或曲伏前列素(travoprost)中的一种或多种，并且β阻滞剂可以例如包括噻吗洛尔(timolol)。
插入件可以尺寸确定成并且成形为以许多方式配合在眼睛上，使得当在患者群体上使用时插入件可以容易地插入并且对于至少大约80％的患者提供舒适和保持持续至少大约一个月，例如对于80％的患者舒适地保持至少大约3个月。在许多实施例中，插入件可以容易地插入并且对于至少大约90％的患者舒适地保持至少大约一个月。在许多实施例中，插入件可以容易地由患者插入，使得插入件可以由患者更换，例如每月更换以在至少大约三个月的长时间内治疗患者。插入件可以例如包括具有大致恒定的横截面直径的一致形状，或具有变化横截面直径的形状。
治疗剂可以放置插入件上，位于当放置时对应于治疗的位置。例如，当治疗泪腺疾病时，治疗剂可以放置在插入件上，位于当插入时对应于靠近泪腺的放置的位置。替代地，对于青光眼，治疗剂可以旋转在插入件上，位于可以提供改善保持的位置，例如当放置时对应于上睑或下睑中的一个或多个的位置。
插入件可以以许多方式配置并且可以配置成当放置在眼睛上时移动，从而为患者提供改善的舒适性。插入件可以原位可形成或者可以包括形状记忆材料。在许多实施例中，插入件和保持结构可以包括这样的材料，所述材料将例如用模制保持在插入之前提供的形状，使得当从眼睛去除时、例如插入一个月之后，插入件将大致返回到插入前形状。在许多实施例中，插入件或保持结构中的一个或多个可以包括抗偏转性，使得当自支撑时重力可以稍微改变保持结构或支撑件的形状，从而保持结构可以稍微扭曲并且不会完全克服重力的扭曲力。在许多实施例中，插入件可以不包括足以完全克服摩擦的弹簧力，使得当放置时形状可以稍微变化。
在许多实施例中，插入件配置成当放置在眼睛中时移动。眼睛可以在眼窝内移动、例如旋转，并且插入件可以随着眼睛的结膜移动并且可以沿着眼睛的结膜滑动。在至少一些实施例中，插入件可以配置成当放置在眼睛中时滑动，例如利用润滑涂层。替代地，插入件的一部分可以配置成附着到结膜，例如利用黏粘表面、干水凝胶材料或粘合剂中的一种或多种。
当在本文中使用时，眼睛包含眼球和相应的组织结构，例如眼睛的眼睑、眼睛的结膜以及眼睛的泪腺和泪管。
当在本文中使用时眼睛的结膜囊包含形成有眼睑中的一个的结膜和相应的眼球结膜的眼睛的囊。
本领域的普通技术人员将显而易见，当在本文中使用时相似的数字和/或字母可以表示图中的相似元件。
图1A显示适合包含有插入件装置的眼睛10。眼睛具有光透射角膜12和光透射晶状体21，其在光感测视网膜26上形成图像使得人可以看见。眼睛包括在晶状体22和视网膜27之间的光透射玻璃体27。眼睛10包括在角膜12和视网膜26之间延伸的轴线10A，并且轴线10A可以包括眼睛的一个或多个已知轴线，例如视轴线、视线、光轴或眼睛的其它轴线。轴线10A从角膜12到视网膜26延伸一轴向距离。角膜12延伸到眼睛的缘14，并且缘连接到眼睛的巩膜24。眼睛具有可以响应于光而膨胀和收缩的虹膜18。眼睛还包括布置在巩膜24和视网膜26之间的脉络膜28。视网膜包括用于高敏锐视力的黄斑25。眼睛包括沿着眼睛的巩膜部分靠近缘定位的扁平部(pars plana)20。
眼睛包括结缔组织结构以保护眼睛并且允许眼睛移动。一对眼睑40打开以允许眼睛看见并且闭合以保护眼睛。上睑42延伸横越眼睛的上部分并且下睑44延伸横越眼睛的下部分。眼睑40限定在上睑42和下睑44之间延伸的睑裂PF。结膜50包括保护眼睛并且允许眼睛在骨性眼窝内移动的疏松组织。结膜50包括具有眼睑结膜58的眼睑部分和具有眼球结膜的眼球部分。眼睑结膜58内衬上眼睑和下眼睑的内表面，当眼睑闭合时所述内表面接触角膜。结膜从每个眼睑的眼睑结膜58延伸到位于眼球的巩膜24上的眼球结膜56。眼球结膜56靠近缘14连接到眼球。结膜50从每个眼睑的眼睑结膜58延伸并且返回以形成包括陷凹53和穹窿54的囊52。眼球结膜56位于巩膜上并且是半透明的，使得可以容易地看到白巩膜。
图1B显示如图1A中的眼睛的前视图。用眼睛的前视图可以容易地看到瞳孔16、虹膜18和巩膜24。内眦MC位于睑裂PF的鼻端上，并且外眦LC位于睑裂的外侧端上。人眼包括靠近内眦鼻向地定位的泪阜59。包括半月皱襞的眼球结膜56的褶皱可以靠近泪阜59定位。由于半月皱襞PS可以随着眼球移动，因此当患者看鼻时半月皱襞可以在泪阜之下鼻向地移动，并且当患者颞向地看从而颞向地旋转半月皱襞时可以变得越来越可见。眼睛可以包括围绕眼睛圆周地延伸的眼球和眼睑结膜的附加褶皱，从而允许眼睛在骨性眼眶内自由地旋转。
图1C是如图1A和1B中的眼睛的上睑42和下睑44的结膜的侧视截面图。结膜56的眼球部分包括多个褶皱56F并且结膜50的眼睑部分包括多个褶皱58F。结膜50在眼球结膜56和眼睑结膜58之间在穹窿54处返回。多个眼球褶皱56F和多个眼睑褶皱58F均可以大致圆周地围绕眼睛的至少一部分延伸。囊52包括陷凹53，并且陷凹53包括穹窿54。
图1D显示如图1A至1C中的眼睛的上睑和结膜的褶皱的侧视截面图。上睑42的眼球结膜56具有沿着在缘和穹窿54之间延伸的结膜的许多褶皱56F。上睑的眼睑结膜58包括在穹窿和上睑42的下边界之间延伸的许多褶皱58F。下睑44的眼球结膜56具有沿着在缘和穹窿54之间延伸的结膜的许多褶皱56F，并且下睑44的眼睑结膜58包括在穹窿和下眼睑44的上边界之间延伸的许多褶皱58F。
眼睛可以以许多方式移动，例如用眨眼、挤闭眼睛、旋转、平移、眼球旋转或眼球震颤中的一种或多种。例如，通过眼睛的旋转，结膜可以随着眼睛在某些位置移动并且沿着眼睛在其它位置滑动。当眨眼时，上睑和下睑可以沿着眼睛滑动相当大的距离。在许多患者中，眼睛可以具有贝尔(Bell)现象，其中当试图闭上眼睛时眼球可以向上旋转。
图1E根据如本文中所述的实施例显示提供适合组合的眼睛的眼球旋转的一对眼睛的肌肉。眼球旋转包括可以发生的许多眼睛运动中的一种。眼睛包括可以用于旋转眼球的许多肌肉。每个眼球附连到在上部旋转眼睛的上直肌和在下部旋转眼睛的下直肌。外直肌在外侧旋转眼球并且内直肌在内侧旋转眼睛。下斜肌和上斜肌可以围绕大致沿着眼睛的光路延伸的轴线使眼睛眼球旋转。
眼睛的眼球旋转可以由观察距患者近和远的物体而产生。当眼睛调节视角从而注视近距和远距物体时，可以发生环转。扭转性转向分量的类型可以系统地取决于视角仰角。当眼睛注视附近的目标时，眼睛在向上凝视中显示内旋，在向下凝视中显示外旋，并且在某些中间仰角水平不显示眼球旋转。本文中所述的实施例可以响应于眼睛的扭转性运动而允许保持结构沿着结膜的滑动运动。
类似于图1-1-2至1-9-1的实施例在2010年12月9日公开为WO2010/141729的、名称为“前段药物输送(Anterior Segment DrugDelivery)”的PCT申请第PCT/US2010/037268号和2010年6月1日提交的、名称为“前段药物输送(Anterior Segment Drug Delivery)”的美国专利申请第13/151,001号中被描述，上述申请的全部公开内容先前已通过引用被合并于本文中并且适于根据本文中所述的实施例组合。
图1-1-2显示泪系统11，泪系统负责产生和排出眼泪流体。泪系统包括两个普通区域：第一，泪腺20和它的排泄管22，泪腺分泌眼泪，排泄管将流体传送至眼睛表面；和第二，泪小管24、泪囊26和鼻泪管28，它们将传送的眼泪流体带入鼻腔内。
图1-2-1显示治疗系统30的示例性实施例。治疗系统30包括眼插入件31，并且也可以包括插入设备，溶解(或溶胀、弱化、拉紧或执行一些其它活化机制)以将植入物从插入配置重新配置为部署配置的配置改变材料，等等。在替代实施例中，插入设备(或某个其它工具)的启动也可以将插入件从插入配置重新配置为部署配置，或者可以简单地以帮助插入的方式可释放地保持插入件。在另外的其它实施例中，眼插入件在部署之前、期间或之后可以不经历明显的形状或其它性质变化。然而，眼插入件最终定位在眼睛的视觉区域外部的区域上。眼插入件包括两个结构：第一结构32和第二结构34。图1-2-1显示放置在眼睛的视觉区域外部的示例性治疗系统30。
第一结构
第一结构用作骨架，其在很大程度上相对于眼睛结构将植入物保持就位，由此将植入物附连到眼睛，并且因此为第二缓冲结构提供相对于眼睛的前部分的支撑。该第一或骨架结构优选地保持治疗系统附连到眼睛的前部分至少三十天。如果医疗上期望或者如果患者期望这样，治疗系统可以比三十天更早地去除；然而，从物理的观点来说，将眼睛前表面的眼插入件保持至少三十天是能够实现的。在一些实施例中，第一结构可以继续帮助将整个植入物保持在眼睛中六十天或更长、九十天或更长、或者甚至180天或更长，理想的是，在整个这样的植入周期都连续进行安全和有效的治疗剂输送。替代的治疗装置和方法可以受益于更短的植入周期，可选地，一天或多天、至少多天、一周或更长、两周或更长等的期间。
由于它用作治疗系统30的插入件31的骨架，因此第一结构可以确定眼插入件的总体形状。第一结构典型地包括细金属线、硬塑料(例如尼龙)、PMMA、聚碳酸酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯和/或另一聚合物、聚丙烯或者能够提供结构支撑以便保持治疗系统附连到眼睛的其它合成缝合材料。第一结构也可以包括涂覆塑料或金属，使得涂层包含治疗药剂，或者使得涂层更容易将第二缓冲元件附连到骨架部件。第一结构可以进行表面处理，例如等离子体蚀刻等，以便使得第二结构能够合适地附连到骨架部件。
图1-2-2显示第一结构的基本实施例。这里，第一结构32为环形或圆环形，具有至少8mm的直径，并且尺寸确定成配合在角膜的视觉区域外部，从而不干扰患者视力。第一结构32的环带将优选地包括完整的环或环面，但是可以具有沿其圆周的一定间隙。在这样的实施例中，环带的弧角将高于180°。图1-2-2和1-2-3显示图1-2-2中所示的治疗系统的俯视图和横截面图。治疗系统可以尺寸确定成远远更大，使得结构的边缘将位于眼睛的陷凹内。在治疗系统旨在位于眼睛的陷凹内的情况下，治疗系统将理想地制造成至少两个尺寸，以便适应眼睛的不同尺寸(例如儿童VS成年人，和可选地，不同成人的眼睛尺寸)。第一结构的替代形状可以包括在美国专利第3,995,635号中所示和所述的插入件的形状，上述专利的公开内容通过引用被合并于本文中。
图1-2-4显示治疗系统30的实施例36，其中环包括在其表面的相对部分上的两个径向向外和/或向前延伸的突起或隆起38。当眨眼时，眼睑将两个隆起“捕获”在眼睑之间，并且将眼植入物推回至它在角膜的视觉区域外部的治疗有效位置中(否则该眼植入物能够在眼睛的表面上自由地滑动)。
图1-2-5显示环形治疗设备系统30的替代实施例30。在该实施例中，新月形或香蕉形储存器62附连到眼插入件的下部分。
图1-3-1至1-3-3显示再次包括环形结构的治疗系统30的另一实施例，所述环形结构具有至少8mm的直径、尺寸确定成配合在角膜的视觉区域的外部并且也具有两个或更多个触觉件66，每个触觉件从环形结构辐射至眼睛的陷凹，因此提供用于治疗系统的附加支撑点。图1-3-1显示环形治疗系统，其中触觉件放置在眼睛的前部结构上。图1-3-2和1-3-3分别显示眼插入件64的俯视图和横截面图。
图1-4-1至1-4-2显示治疗系统30的替代实施例68，其中两个或更多个同心环形结构72由四个或更多个触觉件50保持在一起。内环形结构具有至少8mm的直径并且尺寸确定成配合在角膜的视觉区域外部。下一个(和随后的)外环形结构具有逐渐更大的直径，最外侧环形结构可选地具有至少12mm的直径并且尺寸确定成配合在眼睛的巩膜、穹隆或陷凹上。图1-4-1显示放置在眼睛上的治疗系统的实施例68。图1-4-2显示在插入眼睛上之前的治疗系统的实施例68。由于存在两个或更多个环以及四个或更多个触觉件，实施例68具有提供用于药物输送的更大表面区域的优点。具有提高表面区域的另外插入件形状可以在美国专利第4,540,417号中看到，该专利的公开内容通过引用被合并。图1-4-3显示使用偏心设计的相关实施例69，使得一个或多个环部分或弧段74处于环的下部区域中，以便靶输送到眼泪可以更容易池化的眼睛的区域，如陷凹中。该偏心设计也可以使装置稳定在更固定的位置，并且不太可能旋转离开位置或移动到眼睛的视觉区域中。另外，靶输送到陷凹能够更有效地将一些药剂输送到除了眼表面之外的鼻泪系统，例如在鼻过敏药剂的情况下。
在上述实施例中，第一结构典型地保持恒定的尺寸和形状，例如环形，或具有触觉件的环形，所述触觉件锚固/附连到眼睛的巩膜、穹隆或陷凹上。
在其它实施例中，第一结构可以膨胀或改变形状从而增强其至眼睛的前部结构的附连。图1-5-1至1-5-3显示治疗系统30的蛇形实施例76，该蛇形实施例显示可膨胀的眼插入件。图1-5-1显示在眼睛表面上插入的实施例76；图1-5-2显示在插入之前的实施例76，并且图1-5-3显示处于其膨胀状态的实施例。各种替代的蛇形配置可以进行发展和修改，从而利用本文中所述的缓冲和/或配置改变技术，包括美国专利第4,540,417号的技术，该专利的公开内容通过引用被合并于本文中。
相对于已经所述的实施例，骨架部件可以成形为符合眼睛的曲率半径。
第一结构可以在它吸收来自眼睛中的眼泪流体时膨胀，或者可以通过弹簧作用机制而拉伸。在插入眼睛中时可以膨胀的材料的例子包括PVPE、PVA和聚氨酯凝胶。可以通过弹簧作用而拉伸的材料的例子包括铂合金、钛合金、所有不锈钢合金和回火金属、各种包层金属和绝缘线。第一结构可以包括形状记忆材料、例如镍钛诺，所述形状记忆材料将允许它使用热、磁或电磁活化而从马氏体至奥氏体状态变成期望形状。形状记忆材料的其它例子包括形状记忆聚氨酯、交联反式聚辛烯橡胶、聚降冰片烯聚合物、镍钛诺、聚乙烯、PMMA、聚氨酯、交联聚乙烯、交联聚异戊二烯、聚环辛烯、聚已酸丙酯、(低聚)已酸丙酯的共聚物、PLLA、PL/DLA共聚物、PLLA PGA共聚物、热塑性聚合物(例如PEEK)、交联聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)和聚氧化乙烯(PEO)嵌段共聚物、包含聚苯乙烯和聚(1,4-丁二烯)的嵌段共聚物以及本领域普通技术人员公知的其它形状记忆材料。
第一结构的附加配置
图1-6-1和1-6-2显示另一实施例78，其中第二缓冲结构包括彼此附连的两个水凝胶巩膜接触透镜80，从而在它们之间夹入第一刚性结构。图1-6-1显示放置在眼睛的表面上的实施例78；图1-6-2显示在放置之前的实施例78。在实施例78中，第一结构82用作眼插入件的骨架并且用作药物输送材料。当眼泪流体穿透水凝胶透镜时，它与第一结构接触并且导致药物洗脱到眼泪流体中。另一实施例(未显示)包括外骨架第一结构，所述外骨架第一结构包括附连到接触透镜的前侧的药物输送材料。又一实施例(也未显示)包括第一结构，所述第一结构包括药物输送材料，该药物输送材料放置在眼睛上并且由普通的、无药物输送接触透镜覆盖以提供舒服的眼睑运动。
第二结构
图1-7-1显示治疗装置系统30的示例性眼插入件31的近视图，其中第二结构34遍布第一结构32的圆周长度布置。第二结构34提供缓冲以便于装置的长时间植入或穿戴，可选地充分抑制对眼睛的刺激以促使患者穿戴治疗系统至少三十天。缓冲效果可以至少部分地通过在第二结构中使用的材料以及通过第二结构的表面和/或边缘的形状来获得。在一些实施例中，第二结构可以包括涂层。
第二结构的材料可以是柔性的、生物相容的和无刺激的。这样的材料的例子包括聚合物，例如水凝胶或硅酮。
不管它的总体形状和配置如何，第二结构的边缘通常成形为抑制它们和眼睑的内部部分之间的摩擦。图1-7-2显示包括具有锥形外和/或内缘84的第二结构34的治疗装置系统的横截面。图1-7-3显示包括具有斜切边缘86的第二结构34的治疗装置系统的横截面。图1-7-4显示包括具有圆化边缘88的第二结构34的治疗装置系统的横截面。图1-8-1显示具有第二结构34的治疗装置系统30，所述第二结构可以具有前和/或后表面90，所述前和/或后表面也可以成形为眼睛70的曲率半径。
在一些实施例92中，第二、缓冲结构94仅仅沿着第一结构32的长度布置在某些离散部分上，理想地在尖锐边缘或弯曲可能引起对眼睛的刺激的位置处。图1-9-1显示布置在第一支撑结构32的长度的离散部分上的第二、缓冲结构94。
在一个实施例中，第一和第二结构可以包括具有不同硬度和/或其它特性的类似组分或材料，特别地其中材料能够可以被处理从而展现第一和第二结构的期望性质。
药物输送基体
在治疗系统中使用的药物通常将放置、嵌入、包封或者以其它方式包含到输送基体中。输送基体可以包括在第一骨架结构或第二缓冲结构或两者之中或之上。输送基体又包括生物可降解或生物不可降解材料。输送基体可以包括聚合物，但是它并不限于聚合物。生物可降解聚合物的例子包括蛋白质、水凝胶、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(L-乙醇酸)(PLGA)、聚乙交酯、聚L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚(氨基酸)、聚二恶烷酮、聚己酸内酯、聚葡萄糖酸、聚交酯酸-聚环氧乙烷共聚物、改性纤维素、胶原、聚原酸酯、聚羟基丁酸酯、聚酐、聚磷酸酯、聚(α-羟基酸)以及它们的组合。生物不可降解聚合物可以包括硅酮、丙烯酸酯、聚乙烯、聚氨酯、聚氨酯、水凝胶、聚酯(例如，来自特拉华州威明顿市的E.I.内穆尔杜邦公司的)、聚丙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、聚醚酮醚(PEEK)、尼龙、挤出胶原、聚合物泡沫、硅橡胶、聚对苯二甲酸乙二醇酯、超高分子量聚乙烯、聚碳酸酯聚氨酯、聚氨酯、聚酰亚胺、不锈钢、镍-钛合金(例如，镍钛诺)、钛、不锈钢、钴-铬合金(例如，来自伊利诺伊州埃尔金市的Elgin特种金属公司的来自宾夕法尼亚州Wyomissing市的Carpenter金属公司的)。
为了防止眼插入件在患者体内潜在的过敏反应，眼插入件可以包括低过敏性材料。第一和/或第二结构之一或两者可以包括防止蛋白质粘附并且因此最小化形成过敏反应的机会的材料，例如水凝胶、聚乙二醇(PEG)或聚氧化乙烯(PEO)。替代地，眼插入件的药物输送基体可以包括抗过敏剂和/或抗组胺剂以防止对眼插入件的过敏反应。在某些实施例中，输送基体也可以包括本领域中已知的其它材料。
图1-1-2至1-9-1的实施例可以根据如本文中所述的实施例和教导以许多方式组合和修改从而提供可以长时间穿戴并且长时间提供治疗剂的治疗量的舒适眼插入件。如上所述的第一结构可以包括如本文中所述的保持结构，所述保持结构具有抗向内偏转性从而抑制驱除和与角膜的接触。抗向内偏转性例如可以包括箍强度或弹簧力，其抑制与角膜的接触并且可以将保持结构轻轻地推动到眼睛的穹窿中从而保持插入件放置在眼睛内。如上所述的第二结构可以包括如本文中所述的支撑结构，并且支撑结构可以包含治疗剂。支撑结构可以以许多方式配置以包含治疗剂并且例如可以包括用保持结构支撑的治疗剂的软缓冲基体。软缓冲基体可以配置成长时间提供相当大的量的治疗剂，例如至少大约1ug每天且持续至少大约1个月并且在许多实施例中至少大约3ug每天且持续至少大约3个月。
保持插入件的抗偏转性例如可以包括箍强度或弹簧力，并且可以以许多方式用包括保持结构的第一结构的许多形状提供。例如，插入件可以包括箍或环形结构，并且抗偏转性可以包括环形结构的箍强度。环形结构可以包括环中的间隙，例如“C”形环，并且C形环可以提供足够的弹簧力以抵抗插入件朝着角膜的向内偏转并且朝着穹窿推压插入件的臂。插入件可以包括例如如上所述的蛇形第一结构和第二结构，并且第一结构可以配置成提供如本文中所述的抗偏转性。
第二结构可以以许多方式配置以提供缓冲，从而便于设备的长期植入或穿戴，并且可以充分抑制对眼睛的刺激以促使患者穿戴治疗系统持续至少三十天。缓冲第二结构可以例如包括配置成包含治疗剂的软支撑结构。缓冲第二结构可以包括包含治疗剂的基体，并且基体可以包括软材料以支撑基体内的治疗剂的包含物。
第一结构可以预形成有自支撑形状以配合眼睛，从而在放置之前延伸远离平面，使得插入件在放置之前包括弯曲形状以配合眼睛。插入件可以为患者定制，并且可以基于患者的种族为患者配置。与实施例相关的工作指示至少一些种族群体可以包括比其他种族群体更紧的下睑，并且插入件可以是确定的或定制的中的一种或多种以配合患者的下睑。
尽管治疗剂可以以许多方式装载在插入件上，但是在许多实施例中第一骨架结构可以包括治疗剂。例如，保持结构可以包括包含治疗剂的结构，例如开口、孔、表面或提供治疗剂的其它结构。
插入件可以包括配置成抑制黏液形成的至少一部分，并且所述至少一部分可以配置成用于靠近黏液在眼睛中积累处的内眦放置。所述至少一部分例如可以包括1mm的至少大约一半的横截面尺寸、润滑涂层或它们的组合中的一项或多项。所述至少一部分例如可以包括第二缓冲结构。
图2A显示用于插入眼睛中的插入件100。插入件100包括保持结构110和支撑结构120以为穿戴者提供益处。支撑结构120可以包括第一锥形端部分122的第一倾斜表面和第二锥形端部分124的第二倾斜表面，从而允许支撑结构120在眼睛的结膜囊内滑动。第一锥形端部分122的第一倾斜表面可以包括弯曲表面122C以将第一锥形端部分122的第一倾斜表面联接到可以为圆柱形的支撑结构的大体长形表面。第一和第二倾斜表面可以以许多方式配置并且可以包括新月形、鱼雷形或其它形状，从而接触囊内的结膜并且允许插入件的运动。第二锥形端部分124的第二倾斜表面可以包括弯曲表面124C以将第二锥形端部分124的第二倾斜表面联接到支撑结构的大体圆柱形表面。当支撑结构120放置在结膜的囊中时，第一锥形端部分122的第一倾斜表面和第二锥形端部分124的第二倾斜表面可以减小到达结膜的压力，并且例如当眼睛移动时可以促使支撑结构120在结膜囊内的运动。
保持结构可以以许多方式根据眼睛确定尺寸并且可以包括横越尺寸114A，例如对应于横向于眼睛的光路的最大直径的直径。保持结构可以包括略大于横向于光路的眼睛的最大直径的直径、略小于横向于光路的眼睛的最大直径的直径或大约等于横向于光路的眼睛的最大直径的直径。例如，眼睛可以包括横向于眼睛的轴向长度的大约24mm的最大直径，并且保持结构的尺寸114A可以略大于眼睛的直径，例如大约25mm的直径。保持结构的尺寸114A例如可以基于患者的测量(例如如本文中所述的眼睛的测量)或基于如本文中所述的使多个保持结构中的一个或多个配合眼睛、或它们的组合被确定。
支撑结构120例如可以包括容器。容器可以包括包含治疗剂130的药物储存器并且可以长时间释放治疗剂的治疗量。替代地或组合地，支撑结构120可以包括基体140，所述基体支撑治疗剂130的包含物以长时间释放治疗剂的治疗量。治疗剂的包含物可以包括治疗剂的颗粒、液滴或晶体中的一种或多种。
在许多实施例中支撑结构120包括基体130，所述基体具有尺寸确定成长时间释放治疗剂的治疗量的表面区域。释放治疗剂的基体的表面区域可以包括暴露表面区域或至少部分地覆盖有非基体材料的表面区域，例如润滑涂层(例如水凝胶)。释放治疗剂的基体的区域可以对应于支撑结构120的距离126和横截面尺寸127，例如横越支撑结构120的直径。治疗剂的释放速率可以由治疗剂在基体材料中的溶解度、基体材料的表面积或治疗剂在眼睛的泪液中的溶解度中的一项或多项确定。治疗剂可以包括一定量的如本文中所述的一种或多种治疗剂中并且可以包括如本文中所述的基体材料中的一种或多种。例如，基体材料可以包括硅酮并且治疗剂可以包括前列腺素的包含物，例如比马前列素晶体或拉坦前列素液滴。
距离126可以尺寸确定成使得支撑结构120包含整个保持结构110，即，对应于围绕保持结构的360度，或者可以小于360度，例如，它可以包含270度或180度。距离126可以尺寸确定成使得支撑结构120可以大致配合在如本文中所述的一个或多个结膜囊中的至少一部分内。距离126例如可以对应于围绕保持结构110的至多大约90度。在许多实施例中，距离126对应于至多大约80度从而配合在结膜囊的下颞部分内，例如至多大约75度。替代地或组合地，距离126例如可以尺寸确定成配合在眼睛的下结膜囊内。横截面尺寸127例如可以在从大约0.1mm到大约3mm跨度的范围内，例如在从大约0.5到2mm跨度的范围内。
距离126和尺寸127可以尺寸确定成具有对应于治疗剂的适当量的体积。例如，包含在支撑结构120上的治疗剂的量可以在大约1ug到大约10,000ug的范围内。例如，支撑结构120可以为大约10mm长并且具有大约1mm的横截面尺寸，从而包括对应于大约30mg的质量的大约30uL的体积。对于治疗剂在基体中的30％装载，治疗剂的相应量为大约10,000ug，并且治疗剂的量可以基于支撑结构120的尺寸增加或减小。例如，治疗剂的量可以超过10,000ug。
表1显示适合与保持结构110一起使用的治疗剂130的例子。治疗剂130可以以许多方式使用，并且可以包括以如本文中所述的许多方式中的一种或多种输送的许多治疗剂中的一种或多种。治疗剂130可以包括保持结构110的部件，例如在保持结构110的材料内的包含物。替代地或组合地，保持结构110可以用支撑结构120支撑使得支撑结构120包含治疗剂130以便如本文中所述地长时间释放。
表1.适应症和治疗剂的例子
表1(继续)
替代地或与表2中的治疗剂组合，治疗剂130可以包括以下的一种或多种：抗青光眼药剂(例如，肾上腺素激动剂，肾上腺素拮抗剂(β阻滞剂)，碳酸酐酶抑制剂(CAI，系统和局部)，拟副交感神经药，前列腺素和降血压脂类，以及它们的组合)，抗菌剂(例如，抗生素，抗病毒剂，抗寄生虫药，抗真菌药等)，皮质类固醇或其它消炎药(例如，NSAID)，减充血剂(例如，血管收缩剂)，防止改变过敏性反应的试剂(例如，抗组胺剂，细胞因子抑制剂，白细胞三烯抑制剂，IgE抑制剂，免疫调节剂)，肥大细胞稳定剂，睫状肌麻痹剂等。可以用(一种或多种)治疗剂进行治疗的状况的例子包括但不限于青光眼、术前和术后治疗、干眼以及过敏症。在一些实施例中，治疗剂可以包括润滑剂或表面活性剂，例如治疗干眼的润滑剂。
治疗剂可以包括适合于治疗青光眼的前列腺素类似物，如本文中所述。用于治疗青光眼的前列腺素类似物例如可以包括拉坦前列素、比马前列素、乌诺前列酮或曲伏前列素中的一种或多种。
治疗剂130可以包括以下物质或它们的等效物、衍生物或类似物中的一种或多种：凝血酶抑制剂；抗凝血剂；溶栓剂；纤维蛋白溶解剂；血管痉挛抑制剂；血管扩张剂；降压药；抗菌剂，例如抗生素(例如四环素，金霉素，杆菌肽，新霉素，多粘菌素，短杆菌肽，头孢氨苄，土霉素，氯霉素，利福平，环丙沙星，妥布霉素，庆大霉素，红霉素，青霉素，磺胺，磺胺嘧啶，磺胺醋酰，磺胺甲二唑，磺胺异恶唑，呋喃西林，丙酸钠)，抗真菌药(例如，两性霉素B和咪康唑)和抗病毒药(例如碘苷三氟胸苷，阿昔洛韦，丙氧鸟苷，干扰素)；表面糖蛋白受体的抑制剂；抗血小板剂；抗有丝分裂药；微管抑制剂；抗分泌剂；活性抑制剂；重塑抑制剂；反义核苷酸；抗代谢物药；抗增殖剂(包括抗血管生成剂)；抗癌化疗剂；抗炎药(例如氢化可的松，醋酸氢化可的松，地塞米松21-磷酸盐，氟轻松，甲羟松，甲泼尼龙，泼尼松龙21-磷酸盐，醋酸泼尼松龙，氟米龙，倍他米松，曲安西龙，曲安奈德)；非类固醇抗炎药(NSAID)(例如水杨酸盐，吲哚美辛，布洛芬，双氯芬酸，氟比洛芬，吡罗昔康吲哚美辛，布洛芬，萘普生，吡罗昔康和萘丁美酮)。预期用于这里所述的实施例的方法中的这样的抗炎类固醇包括曲安奈德(通用名)和皮质类固醇，例如包括曲安西龙，地塞米松，氟轻松，可的松，泼尼松龙，对氟米松和它们的衍生物)；抗过敏药(例如色甘酸钠，安他唑啉，噻吡二胺，扑尔敏，塞替利嗪，吡拉明，屈米通)；抗增殖剂(例如1,3-顺式视黄酸，5-氟尿嘧啶，紫杉醇，雷帕霉素，丝裂霉素C和顺铂)；减充血剂(例如苯肾上腺素，萘甲唑啉，四氢唑啉)；缩瞳药和抗胆碱酯酶(例如毛果芸香碱，水杨酸盐，卡巴胆碱，氯化乙酰胆碱，毒扁豆碱，依色林，二异丙基氟磷酸酯，磷酰硫胆碱碘，地美溴铵)；抗肿瘤药(例如卡莫司汀，顺铂，氟尿嘧啶3)；免疫药物(例如疫苗和免疫刺激剂)；激素剂(例如雌激素，--雌二醇，促孕激素，孕激素，胰岛素，降钙素，甲状旁腺激素，肽和加压素下丘脑释放因子)；免疫抑制剂，生长激素拮抗剂，生长因子(例如表皮生长因子，成纤维细胞生长因子，血小板衍生生长因子，转化生长因子β，生长激素，纤连蛋白)；血管生成抑制剂(例如血管他丁，醋酸阿奈可他，凝血酶敏感蛋白，抗-VEGF抗体)；多巴胺激动剂；放射治疗剂；肽；蛋白质；酶；细胞外基质；成分；ACE抑制剂；自由基清除剂；螯合剂；抗氧化剂；抗聚合酶；光动力治疗剂；基因治疗剂；以及其它治疗剂，例如前列腺素，抗前列腺素，前列腺素前体，包括抗青光眼药物包括β阻滞剂，如噻吗洛尔，倍他洛尔，左布诺洛尔，阿替洛尔，和前列腺素类似物，例如比马前列素，曲伏前列素，拉坦前列腺素等；碳酸酐酶抑制剂，例如乙酰唑胺，多佐胺，布林唑胺，醋甲唑胺，双氯非那胺，乙酰唑胺；以及神经保护剂，例如罗吡唑，尼莫地平和相关化合物；以及拟副交感神经药，例如毛果芸香碱，卡巴胆碱，毒扁豆碱等。
图2B显示保持结构110的横截面图。保持结构110包括最大横越尺寸112，例如直径。保持结构110可以以许多方式成形并且可以包括卵形横截面或其它非圆形横截面形状。横越保持结构110的最大尺寸大体上可以包括小于大约2mm，例如1mm或更小(例如，0.75mm或更小)，使得保持结构可以配合在结膜的一个或多个褶皱(例如在缘和穹窿之间延伸的眼球结膜的一个或多个褶皱)或在眼睑边界和穹窿之间延伸的眼睑结膜的一个或多个褶皱内。与如本文中所述的实施例相关的工作建议不超过大约1.0mm的最大横截面尺寸例如可以允许保持结构远离穹窿舒适地配合在结膜的一个或多个褶皱内。
保持结构110包括材料和横截面尺寸以配合在结膜的一个或多个褶皱内并且允许具有至少一定的抗偏转性的保持结构的偏转，从而抑制保持结构110向内移动到角膜。表1A列出可以用于提供保持结构110的缝合件尺寸和材料的非限定性例子。在许多实施例中，如本文中所述，支撑结构120可以模制在预成形保持结构110上。替代地或组合地，保持结构可以包括模制结构，例如硬度足以为偏转提供至少一定的抗性的的模制材料。例如，保持结构110可以包括模制塑料材料，例如具有硬度以提供抗偏转性的硅酮或橡胶。
表1A适合于保持结构的缝合件尺寸和结构
保持结构110可以包括可腐蚀材料或不可腐蚀材料。替代地或组合地，基体材料可以包括可腐蚀材料。保持结构的材料可以配置成腐蚀，使得保持结构以对应于治疗剂的释放的速率腐蚀，并且当已长时间输送治疗剂的剂量时不再保持包括治疗剂130的支撑结构120。保持结构的这种腐蚀可以向患者指示治疗剂已被输送并且新的插入件可能是适宜的。替代地，保持结构的腐蚀可以指示治疗的完成。例如，通过插入件的术后放置，插入件的保持结构可以配置成在若干天，例如大约一周之后腐蚀，从而指示规定治疗的完成。替代地，可腐蚀基体可以以比可腐蚀保持结构的速率更快的速率腐蚀，使得基体保持在眼睛中并且在保持结构之前腐蚀。
插入件100可以以许多方式配置以向患者或治疗医生指示插入件的状态，例如指示插入件的去除或更换中的一项或多项可能是适宜的。例如，当支撑结构已放置在眼睛中持续一定时间时，支撑结构可以配置成将颜色从第一颜色变化到第二颜色。支撑结构可以配置成将体积从第一量变化到第二量，其中第一量和第二量之间的差对应于支撑结构已放置在眼睛上的时间量。
图2C显示响应放置在眼睛中而偏转的如图2A和2B中的插入件和向外推压保持结构的相应力。保持结构放置在眼睛的结膜的上囊和下囊内可以导致保持结构的至少一些偏转。例如，当放置在眼睛中时保持结构可以在上睑和下睑之间向内偏转从而包括第二配置，所述第二配置包括对应于保持结构110的卵形或椭圆形的第一横越尺寸114B和第二横越尺寸114C。
图2C1显示自装载和以角度110SLA偏转的保持结构110。保持结构可以包括自装载抗偏转性，使得当一个端部被支撑且保持就位并且中间部分110I和相对部分的重量偏转保持结构时，保持结构110偏转到角110SLA。可以类似地测量包括保持结构110和支撑结构120的插入件。替代地，例如当插入件100不包括保持结构110时，可以在没有保持结构110的情况下测量插入件100。保持结构例如可以包括具有支撑端部的上部分110U、中间部分110I和用端部支撑的下部分110L。
图2C2显示第一位置处的保持结构110的扭力110T和抵抗围绕轴线110TA的扭转。第一位置例如可以包括上部分110U或下部分110L。保持结构110的第一位置例如可以延伸通过包括轴线110TA的保持结构110的横截面。当眨眼时，眼睑的力可以接合保持结构的一部分，从而将扭力110T提供给保持结构，并且保持结构可以抵抗保持结构的扭转。如本文中所述的保持结构的抗自装载偏转性例如可以对应于对扭转偏转和保持结构的重量的抗性。
保持结构110可以是可偏转的并且可以以许多方式配置成具有抗偏转性，从而抑制保持结构的偏转。抗偏转性可以包括抗向内偏转性，从而抑制保持结构朝着角膜的向内偏转。抗偏转性可以包括抗自装载偏转性，并且当保持结构的一个端部保持水平并且保持结构的相对端部和中间部分响应重力装载远离水平线成角地向下偏转时，抗自装载偏转性可以对应于偏转角。抗偏转性例如可以包括抗扭转偏转性，使得保持结构围绕延伸通过横截面直径的轴线的旋转被抑制，例如使得保持结构沿着该部分的扭转被抑制。抗偏转性可以对应于来自上穹窿和下穹窿的向内压力，并且例如当眨眼时抗偏转性可以足以抑制与角膜的接触。替代地或组合地，抗偏转性可以对应于在眼睑之下的保持结构的一部分的抗扭旋性，从而抑制扭旋量。例如，当眨上睑时，在上睑之下的插入件的上部分可以抵抗围绕延伸通过在上睑之下的保持结构的部分横截面的轴线的旋转。当保持结构包括成形3D形状轮廓时，保持结构可以包括对朝着平面偏转远离成形3D形状轮廓的抗性。
足以抑制与角膜的接触的保持结构的抗偏转性可以对应于自装载抗偏转性，并且自装载偏转角可以例如在大约0度(即，刚性)到大约60度的范围内。在许多实施例中，保持结构可以偏转至少大约一定的角度从而便于放置在眼睛中，并且当随着眼睛的眼球旋转沿着结膜囊围绕眼睛的轴向长度滑动和旋转时允许保持结构110偏转，如本文中所述。
保持结构的抗向内偏转性可以足以抑制与角膜的接触并且可以在沿着尺寸114B的向内偏转的大约0.01N/mm到大约1N/mm的范围内，从而允许保持结构110随着眼睛的眼球旋转沿着结膜囊围绕眼睛的轴向长度滑动和旋转，并且沿着结膜囊的下颞位置放置支撑结构120，如本文中所述。
保持结构110可以包括许多材料中的一种或多种，例如如本文中所述的第一结构32的一种或多种材料。保持结构110的材料例如可以包括以下的一种或多种：金属、不锈钢、线、不锈钢丝、形状记忆材料、形状记忆金属、镍钛诺、形状记忆塑料、聚丙烯、尼龙、热固性聚合物、热固性塑料或其它预成形记忆材料。保持结构110可以预形成有如本文中所述对应于眼睛的形状的形状。替代地或组合地，保持结构110可以包括原位形状形成材料，其符合眼睛的结膜的形状并且保持对应于结膜的形成形状，从而提供对偏转远离原位形成的形状的抗性。例如，保持结构可以在放置之前包括圆形并且当放置在眼睛中时形成卵形，并且当放置在眼睛中持续足够的时间时，保持结构可以保持卵形使得保持结构抵抗偏转远离卵形。原位形状形成材料例如可以包括许多材料中的一种或多种，例如聚丙烯或尼龙。
保持结构可以以许多方式配置以提供如本文中所述的刚性和抗偏转性，从而提供插入件的舒适和保持。抗偏转性例如可以包括自支撑抗偏转性、向内抗偏转性、或保持结构的箍强度或它们的组合中的一种或多种。
表1B显示对应于可以根据本文中所述的教导和实施例获得的自装载抗偏转性的以度数计的角度值的例子。保持结构110可以包括自装载抗偏转性从而提供在大约0度到大约70度的范围内的自装载偏转角，以及例如在这些范围内的许多值中的一个或多个。可以通过保持插入件的一个端部水平并且测量中间部分和相对端部相对于水平线的偏转来测量自装载偏转角，如本文中所述。表1B提供非限定性例子，并且自装载偏转角例如可以更小或更大，并且可以随着保持结构的横截面直径而变化，从而提供对应于插入件的接合结膜的部分的增加表面积的增加刚性。表1B的例子中的一个的自装载抗偏转性可以与表1B的另一例子的自装载抗偏转性组合从而限定范围。例如，该范围可以为从大约1度(表1B的例子2)到大约60度(表1B的例子21)。保持结构可以包括材料、尺寸或形状中的一种或多种，从而提供自装载抗偏转性和相应的偏转角，如本文中所述。基于本文中所述的教导，本领域的普通技术人员可以进行实验以经验地确定保持结构110的偏转角和自装载抗偏转性，从而提供插入件和保持结构在结膜上的运动并且抑制与角膜的接触。
表1B保持结构的自装载偏转角(度)
表1C显示可以根据本文中所述的教导和实施例获得的以N/mm计的抗偏转性的值的例子。保持结构110可以包括在大约0.005N/mm到大约10N/mm的范围内的抗偏转性，例如在偏转的大约0.01N/mm到偏转的大约1N/mm的范围内，以及例如在这些范围内的许多值中的一个或多个。表1C提供非限定性例子，并且抗偏转性例如可以更小或更大，并且可以随着保持结构的横截面直径而变化从而提供对应于接合结膜的插入件的部分的增加表面积的增加刚性。表1C的例子中的一个的抗偏转性可以与表1C的另一例子的抗偏转性组合从而限定范围。例如，该范围可以为从大约0.05N/mm(表1C的例子5)到大约0.5N/mm(表1C的例子14)。保持结构可以包括材料或形状中的一种或多种从而提供抗偏转性，如本文中所述。基于本文中所述的教导，本领域的普通技术人员可以进行实验以经验地确定保持结构110的抗偏转性，从而提供插入件和保持结构在结膜上的运动并且抑制与角膜的接触。
表1C保持结构的抗偏转性(N/mm)
例子 抗性
1 0.01
2 0.02
3 0.03
4 0.04
5 0.05
6 0.06
7 0.07
8 0.08
9 0.09
10 0.1
11 0.2
12 0.3
13 0.4
14 0.5
15 0.6
16 0.7
17 0.8
18 0.9
19 1
20 0.005
21 0.006
22 0.007
23 0.008
24 0.009
25 1.2
26 1.5
27 2
28 5
29 10
保持结构可以以许多方式配置以提供抗偏转性并且配合在结膜的一个或多个褶皱内，如本文中所述。表1D列出根据实施例的保持结构的最大横截面尺寸(例如直径)的例子。保持结构的直径可以例如在大约0.05mm到大约2mm的范围内，以及例如在该范围内的许多值中的一个或多个。表1C的例子中的一个的直径可以与表1C的另一例子的直径组合从而限定范围。例如，该范围可以为从大约0.1mm(例子10)到大约0.5mm(例子14)。基于本文中所述的教导，本领域的普通技术人员可以进行实验以经验地确定横越保持结构110的最大尺寸，从而将保持结构110如本文中所述地那样配合在结膜的一个或多个褶皱内，并且提供插入件和保持结构在结膜上的运动从而抑制与角膜的接触。
表1D保持结构的横截面直径(mm)
例子 直径
1 0.05
2 0.1
3 0.2
4 0.3
5 0.4
6 0.5
7 0.6
8 0.7
9 0.8
10 0.9
11 1
12 1.2
13 1.5
14 1.7
15 2
表1D的例子可以以许多方式与表1A、1B和1C的例子组合从而提供具有抑制与角膜的接触的抗偏转性和配合在结膜的一个或多个褶皱内的横截面尺寸的保持结构110，如本文中所述，并且表1C的范围例如可以与表1D的范围组合。
保持结构可以包括对应于患者的眼睛的三维轮廓，使得当独立放置时，例如当放置在平坦表面上时，保持结构延伸远离平面。表1A、1B、1C和1D的例子可以与预成形形状组合以提供抗偏转性，使得当放置在平坦表面上时，保持结构延伸远离平面，并且当保持结构的第一部分放置在上睑之下时，保持结构朝着眼球推压放置在下睑之下的保持结构的部分。与实施例相关的工作也表明抗偏转性或柱强度中的一项或多项可以提供足够的力从而将圆周扭力从结构的第一部分传递到结构的第二部分，使得结构的第一部分可以推压结构的第二部分。例如，包括支撑结构120的至少一部分的第一部分可以随着眼睛的眼球旋转圆周地围绕眼睛的瞳孔推压保持结构110的至少一部分。保持结构110可以包括模制预成形保持结构，例如具有对应于患者的眼睛的眼球结膜的三维卵形的模制硅酮弹性体，并且三维模制形状可以包括对朝着平面的偏转的抗性，类似于表1C的缝合件。例如，与实施例相关的工作表明具有在大约0.5mm到大约1.0mm的范围内的横截面直径的硅酮弹性体可以具有类似于具有在大约0.1mm到大约0.2mm的范围内的横截面直径的聚丙烯缝合件的抗偏转性。
图2D显示插入件，所述插入件具有沿着眼睛的凸表面延伸的预成形卵形，使得环延伸远离平面并且抵抗朝着平面的偏转。插入件可以以许多方式配置成偏转远离平面并且可以在一个或多个位置处弯曲从而延伸远离平面，或者插入件可以包括延伸远离平面的、具有对应于眼睛的曲率的一个或多个弯曲部分从而用一个或多个弯曲部分配合患者的眼睛，或者它们的组合。平面可以对应于缘14的平面。眼睛的凸表面可以包括球形表面、复曲面表面、椭圆形表面、圆柱形表面、圆锥形表面或它们的组合中的一种或多种，对应于患者的眼睛的巩膜表面或眼球结膜表面中的一个或多个。插入件100可以包括当放置在眼睛上时大致对应于插入件的形状的三维形状(下文中称为“3D”)。放置在眼睛上之前的保持结构110的预成形形状可以包括具有对应于卵形的高程轮廓的大致卵形，其放置在对应于患者的眼球的球形表面上。大致卵形预成形形状可以包括在对应于沿着患者的眼球的上-下方向的第一方向上的第一最大横越尺寸114A1和沿着对应于沿着患者的眼球的鼻-颞方向的第二方向的第二最大横越尺寸114A2。第一最大横越尺寸114A1可以对应于椭圆的短轴并且第二横越尺寸114A2可以对应于椭圆的长轴，但是如本文中所述，大体卵形可以包括许多形状中的一种或多种，例如透镜状、圆锥形横截面、椭圆形或投影到球形表面上的其它形状。插入件100可以沿上部分和下部分比沿鼻和颞部分延伸更靠近缘14。由于眼球可以对应于大致球形表面，因此眼球可以包括对应于眼球的球形的曲率半径Rb。因此，插入件的鼻和颞部分可以延伸远离对应于插入件的下部分和上部分的平面。
图2E显示沿着鼻-颞和前后方向延伸的如图2D中的插入件的侧视图。前方向A、后方向P、鼻方向N和颞方向T均被显示。插入件可以包括对应于半径Rb以及第一横越尺寸114A1和第二横越尺寸114A2的预成形3D形状，使得当上睑覆盖插入件的至少一部分时，插入件的下部分朝着眼球结膜被向后推压。替代地或组合地，插入件可以包括对应于半径Rb以及第一横越尺寸114A1和第二横越尺寸114A2的预成形3D形状，使得当上睑覆盖插入件的至少一部分时，插入件的下部分抵抗向前偏转远离眼球结膜。预成形有对应于患者的半径Rb的3D轮廓的插入件可以带有该抗偏转性。缘14可以对应于眼睛的平面。保持结构110可以包括对应于从缘到插入件的下部分和上部分的前-后高程距离的第一预成形下垂高度114S1。保持结构110可以包括对应于从缘到插入件的鼻和颞部分的前后高程距离的第二预成形下垂高度114S2。下垂高度的差可以包括差分下垂高度114DS并且差分下垂高度114DS可以对应于当插入件放置在平坦表面上时保持结构从平面偏转的量。支撑结构120可以类似于保持结构110成形，使得插入件100包括对应于患者的眼睛的三维形状。保持结构110可以包括如本文中所述的许多形状中的一种或多种，并且可以基于形状在具有对应于患者的眼球的半径Rb的球形表面上的投影确定围绕插入件延伸的相应下垂高度轮廓。包括三维形状轮廓的保持结构110和支撑结构120可以包括如本文中所述的抗偏转性。
包括具有3D形状轮廓的保持结构的插入件100可以包括用于保持插入件的表面。该表面可以以许多方式中的一种或多种配置以保持插入件。表面可以包括粘性、粘着表面以将插入件保持在结膜的一个或多个褶皱内。粘性、粘着表面可以包括软亲水表面，例如软硅酮弹性体的表面。替代地或组合地，表面可以包括如本文中所述的水凝胶材料，例如大致干的水凝胶材料的涂层，使得当放置时干水凝胶材料可以粘着到一个或多个褶皱并且从接触水凝胶的组织或粘液中抽取水分。例如，水凝胶涂层可以沿着对应于泪腺的插入件的一部分延伸。替代地，插入件可以包括润滑涂层以促使插入件在眼睛内的运动，使得当眼睛移动时3D形状轮廓可以沿着结膜滑动并且抵抗偏转。例如，润滑涂层可以在插入件之上放置在对应于泪腺或泪阜中的一个或多个的位置处。当包括保持结构110和支撑结构120的插入件100的大致整个表面均涂覆有如本文中所述的润滑涂层时，包括如本文中所述的3D形状轮廓的插入件100可以提供保持，使得插入件100可以沿着结膜的囊滑动并且随着插入件沿着结膜的运动使插入件就位。例如，插入件100可以在水凝胶中被浸渍涂覆，并且水凝胶可以是潮湿的以提供润滑涂层并且用如本文中所述的3D形状轮廓抵抗插入件偏转远离下眼球结膜。
图2F显示沿着上-下和前-后方向延伸的如图2D中的插入件的侧视图。前方向A、后方向P、上方向S和下方向I以及相应的下垂高度均被显示。
图2G显示插入件，所述插入件具有沿着球形表面延伸的预成形卵形，并且其中卵形环具有对应于上结膜囊的第一部分和对应于下结膜囊的且比第二部分更细的第二部分，使得当第一部分用上睑保持时，环延伸远离平面并且抵抗朝着平面的偏转并且朝着下眼球结膜推压下部分。插入件100可以包括放置在上睑之下、具有横截面尺寸113的部分，所述部分大于放置在下睑之下、具有横截面尺寸112的插入件的部分。放置在上睑之下的较厚部分可以至少部分地保持眼睑的压力，并且插入件的3D形状轮廓可以抵抗下部分偏转远离眼球结膜。包括横截面尺寸113的部分可以包含一种或多种治疗剂和包含治疗剂的基体，例如包括治疗剂的包含物的硅酮基体，并且包括横截面尺寸112的部分可以包括保持结构110，例如如本文中所述的缝合件或模制硅酮环段。
图2H显示包括支撑结构120和保持结构110的插入件100，所述保持结构110具有沿着凸球形表面延伸的预成形卵形，使得插入件延伸远离平面并且抵抗朝着平面的偏转。从患者的前面看，插入件显示为沿着鼻/颞和前/后方向延伸。
图2I显示沿着鼻-颞和前后方向延伸的如图2H中的插入件100的俯视图。预成形插入件100的形状对应于如本文中所述的在眼睛内原位形成的插入件的形状。
在许多实施例中，插入件100的预成形形状大致由保持结构110确定，所述保持结构110覆盖有包括基体140的支撑结构120，该基体140包含如本文中所述的治疗剂130。替代地，如本文中所述的支撑结构120可以配置成具有足够的刚度以提供预成形三维形状，使得可以提供没有保持结构的插入件。插入件100的上部(上)部分包括曲率115C1，使得插入件向后并且朝着眼睛弯曲。插入件100的下部(下)部分包括曲率115C2，使得插入件向后并且朝着眼睛弯曲。插入件100的中间鼻部分包括曲率115C3，使得插入件向前并且远离眼睛弯曲。插入件100的中间鼻部分包括曲率115C4，使得插入件向前并且远离眼睛弯曲。
图2J显示包括保持结构110的插入件100，所述保持结构110具有对应于眼睑的预成形弯曲环形，使得插入件延伸远离平面并且抵抗朝着平面的偏转。在许多实施例中，插入件100的预成形形状大致由保持结构110确定，所述保持结构110覆盖有包括基体140的支撑结构120，基体140包含如本文中所述的治疗剂130。替代地，如本文中所述的支撑结构120可以配置成具有足够的刚度以提供预成形三维形状，使得可以提供没有保持结构的插入件。插入件100包括如本文中所述的支撑结构120，例如包含治疗剂130的基体140。上部分包括对应于患者的上睑的曲率115C1并且下部分包括对应于患者的下睑的曲率115C2。
图2K显示沿着鼻-颞和前后方向延伸并且具有沿着鼻颞方向对应于眼睑的预成形弯曲表面以配合眼睛的如图2J中的插入件的俯视图。
图2L显示包括保持结构110的插入件100，所述保持结构包括铰链部分110H和刚性部分110S，刚性部分110S具有对应于眼睑的预成形弯曲环形，使得插入件延伸远离平面并且抵抗朝着平面的偏转。上部分和下部分分别包括对应于眼睑的曲率115C1、115C2。铰链部分110H允许插入件弯曲并且配合眼睛。刚性部分允许上部分和下部分延伸到眼睛的上穹窿和下穹窿中。在许多实施例中，插入件100的预成形形状大致由保持结构110确定，所述保持结构110覆盖有包括基体140的支撑结构120，其中基体140包含治疗剂130，如本文中所述。替代地，如本文中所述的支撑结构120可以配置成具有足够的刚度以提供预成形三维形状，使得可以提供没有保持结构的插入件。
图2M显示沿着鼻-颞和前后方向延伸并且具有沿着鼻颞方向对应于眼睑的刚性预成形弯曲表面以配合眼睛的如图2L中的插入件的俯视图。
图2N显示具有对应于鞍形100S(例如双曲抛物面)的3D形状轮廓的插入件100的等轴视图，所述鞍形具有沿着鼻和颞部分远离眼睛的正曲率和沿着下部分和上部分朝着眼睛的相反负曲率，使得当放置时鼻和颞部分在下部分和上部分的后面。鞍100S可以包括对应于数学上定义的鞍(例如散光的鞍)的形状和曲率。基于本文中所述的教导，本领域的普通技术人员可以确定配合患者的眼睛的鞍形。插入件100可以包括如本文中所述的保持结构110。该鞍形对应于如本文中所述的原位形成的插入件的形状。插入件的上部分包括朝着患者的眼睛延伸的曲率115C1，并且曲率115C1配置成对应于患者的眼睑。插入件的下部分包括朝着患者的眼睛延伸的曲率115C2，并且曲率115C2配置成对应于患者的眼睑。插入件的颞部分包括远离眼睛延伸的曲率115C4。插入件的鼻部分包括远离眼睛延伸的曲率115C3。轮廓由双曲抛物表面限定并且该轮廓可以对应于装置的实施例的外缘的轮廓。
鞍形插入件提供对应于眼睛的上睑和下睑的曲率的上弯曲部分和下弯曲部分。
在许多实施例中，插入件100的预成形形状大致由保持结构110确定，所述保持结构覆盖有包括包含治疗剂130的基体140的支撑结构120，如本文中所述。替代地，如本文中所述的支撑结构120可以配置成具有足够的刚度以提供预成形三维形状，使得可以提供没有保持结构的插入件。
图2O显示具有对应于鞍的3D形状轮廓的插入件的等轴视图，所述鞍具有沿着鼻和颞部分的负曲率和沿着下部分和上部分的相反正曲率，使得当放置时鼻和颞部分在下部分和上部分的前面。上部分包括远离眼睛的曲率115C1，并且下部分包括远离眼睛延伸的曲率115C2。鼻部分包括朝着眼睛延伸的曲率115C3，并且颞部分包括朝着眼睛延伸的曲率115C4。鼻和颞部分位于上部分和下部分的前面，从而朝着眼睛的上穹窿和下穹窿推压插入件的上部分和下部分。
该插入件可以类似于图2N的插入件并且可以包括图2N的插入件的许多部件和配置，其可以旋转90度从而提供如图2O中所示的放置。
在如本文中所述的许多实施例中，并且特别地参考图2P1至2Z7的实施例，插入件100的预成形形状大致由保持结构110确定，所述保持结构覆盖有包括基体140的支撑结构120，基体140包含治疗剂130，如本文中所述。替代地，如本文中所述的包括基体140的支撑结构120可以配置成具有足够的刚度以提供预成形三维形状，使得可以提供没有保持结构的插入件。在任一配置中，插入件可以提供弹性抗偏转性(例如箍强度)，从而保持插入件，并且插入件的上、下和中间部分均可以具有独立的抗偏转性从而保持插入件。
图2P1显示包括保持结构110的插入件100，所述保持结构具有包括第一硬度110D1的上部分110U和包括第二硬度110D2的下部分110L。插入件可以以许多方式配置。第二硬度例如可以低于第一硬度，使得下部分可以具有更大的挠性。上部分可以滑动到上穹窿中，并且下部分的箍强度可以抵靠眼睑向外推压下部分。通过提供具有较低硬度和较低箍强度的下部分，当上睑向上牵引保持结构时，下部分可以由下睑更容易地保持。
图2P2显示包括保持结构110的插入件100，所述保持结构具有上部分110U和下部分110L，其中下部分朝着眼睛向内弯曲，例如具有下弯曲部。下部分110L可以包括弯曲部分110B1、110B2，使得当插入件放置在眼睛中时上部分朝着上穹窿向后被推压。
图2P3显示包括保持结构110的插入件100，所述保持结构具有铰链110H1、110H2以将上部分110U联接到下部分110L并且允许上部分朝着下部分摆动。铰链可以以许多方式形成并且可以包括材料的断裂、诸如硅酮材料的低硬度材料、刻痕缝合件、扁平化材料或它们的组合中的一种或多种。
图2P4显示包括保持结构110的插入件100，所述保持结构具有带偏压曲线的上部分110U和下部分110L，使得在放置之前上部分和下部分向后延伸至鼻和颞部分。插入件包括在鼻侧的曲率115C3和在颞侧的曲率115C4，使得上部分和下部分位于鼻和颞部分的后面，从而当上部分和下部分放置在眼睑之下时向后偏压下部分和上部分。上部分110U可以具有对应于眼睑的曲率115C1，并且下部分110L可以具有对应于下眼睑的曲率115C2，例如如本文中所述。
图2P5显示包括保持结构110的插入件100，所述保持结构具有带偏压曲线的上部分110U和下部分110L，使得在放置之前上部分和下部分向前延伸至鼻和颞部分并且远离眼睛延伸。插入件包括在鼻侧的曲率115C3和在颞侧的曲率115C4，使得上部分和下部分位于鼻和颞部分的后面，从而当上部分和下部分放置在眼睑之下时向后偏压鼻和颞部分。上部分110U可以具有对应于眼睑的曲率115C1，并且下部分110L可以具有对应于下眼睑的曲率115C2，例如如本文中所述。
图2P6显示包括保持结构110的插入件100，所述保持结构具有椭圆形并且具有第一上部分110U和第二下部分110L，其中上部分包括延伸到上穹窿中的长卵形部分并且下部分包括延伸到下穹窿中的短宽卵形。保持结构可以包括在竖直方向上的第一最大横越尺寸114A1和在水平方向上的第二最大横越尺寸114A2。长形上部分可以被推压到上穹窿中。插入件100可以包括硬度的组合。例如，上部分可以包括比下部分更硬的硬度。替代地，下部分可以包括比上部分更硬的硬度。
图2P7显示包括保持结构110的插入件100，所述保持结构包括用铰链110H1、110H2联接的上部分和下部分从而限定椭圆形。上部分110U和下部分110L可以朝着彼此摆动。铰链110H1、110H2可以以如本文中所述的许多方式中的一种或多种形成，。上部分110U和下部分110L可以包括硬材料，例如刚性材料。
图2P8显示插入件100，所述插入件包括挠性冗余保持结构110以将保持结构安放在眼睛中。挠性冗余保持结构可以包括保持结构的至少一定的箍强度和至少一定的弦长从而配合眼睛。
图2P9显示包括上锚固件110AN的插入件。上锚固件包括上栅格段或下栅格段。上锚固件可以包括治疗剂的附加量。
图2P10显示插入件100，所述插入件包括下锚固件110AN以抵抗圆形结构的牵拉。下锚固件可以包括例如尺寸确定成配合在眼睛的下穹窿内的缓冲减震结构。下锚固件可以抵抗保持结构的上圆形部分的牵拉。下锚固件可以包括治疗剂的附加量。
图2Q显示包括保持结构110的插入件100，所述保持结构配置成将至少一些压力施加于结膜以保持插入件。保持结构110可以包括下表面，所述下表面具有接合结膜并且抑制滑动的结构，例如脊、凹口、凹槽。
图2R显示包括保持结构110的插入件100，所述保持结构具有外弯曲部分以侧向延伸至眼睛的颞穹窿。外颞部分包括具有曲率115C1的上部分110U和具有曲率115C2的下部分，使得外颞部分向后弯曲以配合颞穹窿。
图2S显示包括保持结构110的插入件100，所述保持结构具有外弯曲部分以侧向延伸至眼睛的颞穹窿。外弯曲部分包括固体材料。外颞部分包括具有曲率115C1的上部分110U和具有曲率115C2的下部分，使得外颞部分向后弯曲以配合颞穹窿。
图2T显示包括保持结构110的插入件100，所述保持结构具有外锚固部分110AN以侧向延伸至眼睛的颞穹窿。保持结构110包括上部分110U和下部分110L。
图2U和2V显示包括保持结构110的插入件100，所述保持结构具有尺寸确定成延伸到上穹窿中的上部分110U和尺寸确定成延伸到下穹窿中的下部分110L，中间部分在上和下部分之间延伸。上部分110U和下部分110L均可以从中间部分向后弯曲以分别配合在上穹窿和下穹窿内。上部分110U可以尺寸确定成深入上穹窿并且大致朝着该穹窿的上端延伸从而将上部分110U锚固在眼睛内。下部分110L可以尺寸确定成大致朝着下穹窿的下端延伸。中间部分可以尺寸确定成靠近外眦和内眦延伸并且以足够的空间在其间接收角膜，从而抑制与角膜的接触。当放置在眼睛10上时，上部分110U可以比下部分110L从瞳孔延伸更大的距离。
保持结构的部分可以成形为配合角膜。上部分110U和下部分110L均可以向后弯曲，例如以偏压曲线弯曲，从而分别接合上穹窿和下穹窿，并且朝着眼睛向后推压中间部分。例如，上部分可以以第三曲率115C3和第四曲率110C4向后弯曲，如本文中所述。上部分可以包括对应于眼睑的曲率115C1，如本文中所述。弯曲上部分和下部分可以包括抗偏转性从而抑制与角膜的接触，如本文中所述。
图2W显示插入件100，所述插入件包括具有亲水表面110HL的上部分110U和具有疏水表面110HB的下部分110L。疏水表面可以包括黏粘表面以改善插入件的保持并且亲水表面可以包括润滑涂层。联接到插入件100的支撑结构120可以带有治疗剂，如本文中所述。
图2X1和2X2分别显示插入件100的前视图和侧视图，所述插入件包括上部分110U和下部分110L以及例如朝着彼此成角地偏压上部分和下部分的坚硬部分110S。坚硬部分110S可以以许多方式中的一种或多种联接到上部分110U和下部分110L，从而允许上部分110U或下部分110L中的一个或多个的偏转。上部分110U和下部分110L均可以包括弹性抗偏转性，例如箍强度，如本文中所述。上部分的上端和下部分的下端可以朝着彼此成角地倾斜，使得上部分和下部分均放置在眼睛的相应穹窿中并且坚硬部分110S放置在上部分110U和下部分110L的前面。
图2Y显示插入件100，所述插入件包括可膨胀保持结构110以允许插入件拉伸以配合眼睛。插入件可以包括可拉伸元件，例如线圈、螺旋线圈或蛇形结构中的一种或多种，从而调节横越插入件100的最长尺寸。
图2Z1显示包括保持结构110的插入件100，所述保持结构具有用可变接头110J联接的上部分110U和下部分110L，从而改变保持结构和插入件的尺寸。接头110J可以以许多方式调节从而改变插入件的尺寸。
图2Z2显示如图2Z1中的插入件的伸缩接头。伸缩接头110J可以配置成允许例如基于患者的测量调节插入件100的尺寸。伸缩接头可以被调节以配合患者，并且然后例如通过卷边接头或例如施加粘合剂而锁定就位。
图2Z3显示如图2Z1中的插入件100的减震弹簧接头110J。减震接头可以包括弹簧机构，从而例如当眨眼或眼睛快速移动时吸收从下部分110L传递到上部分110U的力，反之亦然。
图2Z4显示如图2Z1中的插入件的棘轮接头110J。棘轮接头110J可以包括滑动机构以接收插入件的上部分110U并且上部分可以前进到棘轮接头110J中，从而例如基于眼睛的测量减小插入件的尺寸，如本文中所述。棘轮机构可以包括一种或多种已知的棘轮机构并且可以包括至少一个齿和多个凹槽从而调节插入件的圆周长度。
图2Z5和2Z6分别显示包括细长形状的插入件100的前视图和侧视图，所述细长形状具有尺寸确定成分别延伸到上穹窿和下穹窿中的上部分和下部分，从而提供比靠近外眦和内眦的可定位的中间部分明显更大量的治疗剂130。插入件100可以包括具有上部分110U和下部分110L的保持结构110。上部分110U可以延伸到插入件的上部分中，从而支撑插入件的上部分并且为其提供刚度。下部分110L可以沿着插入件的下部分延伸从而为插入件的下部分提供支撑和刚度。插入件的上部分和插入件的下部分可以包括比插入件的中间部分更大的厚度，从而用插入件的上部分和下部分中的每一个包含相当大量的治疗剂。
图2Z7和2Z8分别显示刚性插入件100的前视图和侧视图，所述插入件具有尺寸确定成配合患者的眼睛的弯曲形状，使得插入件可以长时间舒适地穿戴。刚性插入件100可以包括如本文中所述的一种或多种材料，例如聚丙烯酸酯、聚碳酸酯、金属或其它材料。刚性插入件可以包括包含治疗剂130的刚性基体140。刚性插入件可以尺寸确定成抑制内部部分与角膜的接触，并且使得当放置时外部部分延伸到眼睛的穹窿。插入件可以例如用粘合剂或其它材料或结构附着到眼睛的一部分，如本文中所述。
图2A至2Z7的实施例作为非限定性例子被提供并且可以以许多方式组合和修改。在许多实施例中，插入件带有具有对应于上述保持结构的刚度或弹簧偏压中的一种或多种的药物输送基体材料，使得可以提供没有骨架结构的插入件并且提供骨架结构的功能。例如，药物输送基体可以包括具有硬度和横截面尺寸的材料以提供保持结构的功能。替代地或组合地，如本文中所述的支撑结构(例如药物输送材料)例如可以设在如本文中所述的保持结构之上。
图3A1显示放置在结膜的褶皱之间的插入件。插入件例如可以放置在眼睛的眼球结膜和眼睑之间，使得插入件放置在眼球结膜的一个或多个褶皱56F和眼睑结膜的一个或多个褶皱58F之间。包括抗偏转性的插入件100可以以许多方式与结膜相互作用并且可以如本文中所述进行拉伸结膜、形成结膜的褶皱、变形结膜、变形结膜以形成褶皱、变形结膜以形成结膜的瓣、嵌入结膜的褶皱内或配合在结膜的褶皱之间中的一项或多项，从而长时间舒适地保持在眼睛上。包括抗偏转性的插入件100可以以许多方式拉伸或压缩结膜从而接收插入件。例如，插入件可以放置在眼球结膜和眼睑结膜之间从而进行拉伸或压缩眼球结膜56和眼睑结膜58中的一项或多项，从而将插入件舒适地保持在其间。眼球结膜的拉伸或压缩中的一项或多项可以形成结膜的褶皱或再成形结膜从而保持插入件100。
图3A2显示接收插入件100的结膜的褶皱。插入件100可以用结膜的自然产生褶皱或由插入件100产生的褶皱进行接收。插入件100可以移位结膜从而成形结膜。例如，结膜可以用插入件100成型。包括如本文中所述的抗偏转性的插入件100可以推压并且移位结膜以接收插入件。例如，包括抗偏转性的插入件100可以推压结膜使得结膜可以变形并且插入件用变形结膜接收，例如接收在变形结膜的褶皱中。在许多实施例中，结膜的褶皱可以用具有抗偏转性的插入件推压，使得褶皱形成于结膜中并且变形以接收插入件。具有抗偏转性的插入件100可以例如在结膜内形成袋以在袋内接收插入件。插入件100可以以许多方式配置有抗偏转性以成形和/或变形结膜，如本文中所述，例如用保持结构110或替代地不用保持结构110。
图3A3显示尺寸确定成配合在结膜的褶皱之间的插入件。插入件可以包括对应于结膜的一个或多个褶皱的尺寸，使得插入件可以配合结膜的一个或多个褶皱。插入件100可以包括足够的抗偏转性从而成形结膜并且例如用褶皱或袋接收插入件。
图3A4显示如图2A至2C中的插入件的保持结构，所述保持结构放置在眼睛上使得保持结构配合在远离穹窿54定位的眼球结膜56的多个褶皱56F中的一个或多个中。保持结构110可以接收在位于穹窿54和角膜12之间的结膜的若干褶皱56F中的一个或多个中。在许多实施例中，眼球结膜的多个褶皱的每一个包括对应于内陷深度的内陷，并且保持结构的横截面尺寸对应于内陷深度，使得细长保持结构配合在内陷内并且沿着内陷延伸。例如当保持结构110随着眼睛移动时，保持结构110可以接收在位于穹窿54和睑缘之间的眼睑结膜58F的一个或多个褶皱58F中。保持结构110可以包括抗偏转性从而推压保持结构110以配合在例如褶皱内。
图3B显示在眼球结膜的褶皱56F之下的保持结构。眼球结膜的褶皱56F可以绕着眼睛围绕眼睛的轴线10A圆周地延伸。保持结构110可以沿着褶皱56F可偏转使得保持结构110可以保持在褶皱中。替代地或组合地，保持结构110可以包括足够的抗偏转性从而变形结膜使得结膜的褶皱在保持结构之上延伸。保持结构110可以包括如本文中所述的抗偏转性，使得当保持结构110接收在褶皱56F内时可以基本上抑制保持结构110朝着角膜的运动。保持结构110可以类似地被接收并且沿着眼睑结膜的褶皱58F偏转远离穹窿54。替代地，基体材料插入件100可以在没有保持结构110的情况下包括抗偏转性，使得插入件100可以配合在眼球结膜的褶皱之下。
图3C1至3C3显示在随着眼睛10的旋转而移动的眼球结膜56的褶皱56F之下的保持结构110。保持结构可以在囊内远离穹窿54保持在褶皱56F的初始位置，如图3C1中所示。眼球可以旋转，使得褶皱56F随着眼球朝着眼睑40的边缘40M移动，如图3C2中所示。睑缘40M可以移动远离褶皱56F，使得可以看到保持结构110在结膜的瓣56F之下。
图3D显示插入件100的支撑结构120在眼睛(例如患者的左眼)中的初始下部放置。保持结构110和支撑结构120配置成例如响应眼睛10围绕轴线10A的眼球旋转运动而允许插入件100围绕眼睛的轴线10A旋转。保持结构110包括如本文中所述的抗偏转性，并且支撑结构120包括第一锥形端部分122的第一倾斜表面和第二锥形端部分124的第二倾斜表面，以允许支撑结构120和保持结构110沿着结膜囊滑动。
图3E显示如图3D中初始放置的插入件100，所述插入件已沿着结膜围绕延伸通过眼睛10的瞳孔16的旋转轴线旋转地移动。插入件显示为处于囊的下颞位置，并且插入件的这种自动就位迁移可以为患者提供改善的舒适性。保持结构110的抗偏转性可以配置成允许保持结构110在囊内弯曲并且允许保持结构和支撑结构120的运动，例如旋转。支撑结构120的倾斜表面可以允许支撑结构沿着结膜的一个或多个位置的运动。例如，倾斜表面可以响应眼睛的运动、眼睛的眼球旋转运动或插入件在囊内远离颅骨的增加间隙中的一种或多种而朝着下颞位置推压插入件。与本文中所述的实施例相关的工作表明眼睛的眼球旋转可以与插入件100的旋转运动相关。在至少一些患者中，眼睛的眼眶具有靠近边缘的长形水平(即，鼻-颞)尺寸，从而与图3D中所示的下位置相比为插入件提供更大的间隙。
图3F显示位于眼睛的下结膜囊的下颞位置处的插入件和眼眶(例如患者的右眼的眼眶)。患者的颅骨的骨性眼眶BO至少部分地由围绕眼窝延伸的骨性边缘BR限定。骨性眼眶包括与睑裂PF大致对准的第一鼻颞最大横越尺寸和横向于睑裂PF的第二上下最大横越尺寸。巩膜24的外尺寸配合在骨性眼眶BO内。在许多实施例中，插入件100的保持结构110的尺寸确定成与横向于眼睛的视轴的巩膜的最大直径成比例，例如在横向于眼睛的视轴的巩膜的最大直径的大约两毫米内。在许多实施例中，当放置在眼睛中时，保持结构110偏转，如本文中所述。
骨性眼眶包括尺寸以在结膜囊内接收插入件并且允许插入件在结膜囊内的运动并且保持插入件。横向于轴向长度的横越成人眼睛的最大尺寸为大约24mm，并且睑裂的尺寸为大约30mm。横越骨性眼眶的第一鼻颞最大尺寸大于第二上下横越尺寸。在成人中，骨性眼眶的尺寸长为大约40mm并且竖直地为大约30mm。眼眶的前入口可以形成测量值为大约43mm(在大约36-47mm的范围内)宽乘以34mm(在大约26-42mm的范围内)高的大致矩形，如万维网(expertconsultant.com)上公开的临床和外科眼眶解剖结构图册(Atlas of Clinical and Surgical Orbital Anatomy)中所述。眼眶可以在骨性边缘的后面大约15mm处获得最宽尺寸，使得边缘可以限制插入件100的保持结构110和支撑结构120的旋转运动，例如眼睛的眼球旋转。
在一些患者中，横越骨性眼眶BO的骨性边缘BR的上-下尺寸远离骨性眼眶的中间颞向地增加，从而限定对应于具有增加尺寸的下结膜囊的位置的骨性眼眶的下颞位置以容纳插入件100的支撑结构120。支撑结构120的尺寸可以确定成舒适地配合在下颞位置内并且允许插入件100例如随着眼睛10的眼球旋转或其它运动而旋转。与实施例相关的工作表明第一锥形端部分122的第一倾斜表面和第二锥形端部分124的第二倾斜表面可以受到囊内的结膜的不同压力，使得支撑结构120可以朝着下结膜囊的下颞位置被推压。
图3G显示如本文中所述在上部放置的支撑结构120和保持结构110。上部放置可以用于例如可能具有下垂下眼睑的患者。举例来说，上睑可以保持包括治疗剂130的支撑结构120，其中治疗剂130包含在基体140内。保持结构110的尺寸可以确定成配合在下结膜、例如下眼球结膜的多个褶皱中的一个或多个内，如本文中所述。
图3G-1显示在上部放置在上结膜囊52的初始位置处的支撑结构。包括上睑42的上结膜囊52可以接收包括治疗剂130的支撑结构120，其中治疗剂130包含在基体140内，并且上睑的压力可以朝着陷凹和穹窿向上推压支撑结构。
图3G-2显示如图3G-1中的在放置之后安放在上结膜囊52的包括穹窿54的陷凹53中的支撑结构120。保持结构110可以沿着下囊延伸并且配合在下囊的一个或多个褶皱(例如眼球褶皱)内，如本文中所述。
图3H显示位于眼睛的下鼻位置从而靠近泪阜延伸的支撑结构120。支撑结构120可以包括例如小于保持结构110的低抗偏转性，使得支撑结构和保持结构可以在眼睛上一起偏转。该低抗偏转性可以允许支撑结构120放置在许多位置处，如本文中所述。
图3I显示放置在眼睛的颞位置处的支撑结构120。
图3J显示保持结构110，所述保持结构包括具有第一抗偏转性的第一部分162和具有小于第一部分的第二抗偏转性的第二部分164。第一抗偏转性小于第二抗偏转性可以包括保持结构110的变化厚度、保持结构110的变化材料或保持结构110的多种材料中的一项或多项。第一部分162可以例如包括比第二部分更大的横截面尺寸，例如直径，从而相对于第二部分增加第一部分的抗偏转性。该增加的抗偏转性可以允许保持结构的第一部分162放置在上(上部)睑之下，从而抑制第一部分162朝着角膜的运动。第一部分162的尺寸确定可以朝着穹窿54推压第一部分。第二部分164的相对较小横截面尺寸可以允许第二部分配合在眼睛的下(下部)囊的一个或多个褶皱内，如本文中所述。
图3J-1显示如图3J中的保持结构110的侧视横截面图。保持结构110可以包括保持结构的长形第二部分的横截面尺寸112，以及保持结构的第一部分162的横截面尺寸113。第一部分162和第二部分164可以包括大致相同的材料使得较薄的第二部分具有低于较厚的第二部分的抗偏转性，如本文中所述。
图3K显示包括支撑结构120的插入件100，所述支撑结构包括在如图3J中的保持结构110上的治疗剂130的基体140。当较宽的第一部分162例如在上部放置时，支撑结构120可以位于保持结构110上以对应于如本文中所述的一个或多个支撑结构位置，例如鼻放置、颞放置、下放置、上放置或下颞放置。例如，包括基体140的支撑结构120和较宽的第一部分162可以例如在上部放置。替代地或组合地，当第一部分在上部放置时，包括治疗剂130的基体140的支撑结构120可以放置在对应于眼睛的一个或多个位置的保持结构110上的许多位置中的一个或多个处。例如，当较宽的第一部分162例如在上部放置时，包括包含治疗剂130的基体140的支撑结构120可以位于保持结构110上以便在下部放置。
图3L显示包括润滑涂层的插入件。润滑涂层170可以允许插入件沿着眼睛的结膜移动并且可以覆盖保持结构110或支撑结构120中的一个或多个。例如，润滑涂层可以覆盖包括包含治疗剂130的基体140的支撑结构120，并且治疗剂130可以通过基体140的表面释放，如本文中所述。替代地或组合地，润滑涂层可以覆盖保持结构的至少一部分。例如，润滑涂层170可以覆盖对应于靠近泪腺的位置的保持结构的一部分。替代地，润滑涂层170可以例如用插入件100的浸渍涂层覆盖支撑结构和保持结构。
图3L-1显示如图3L中的基体140的表面172上的润滑涂层170的层172。层172可以在释放治疗剂的基体140的表面上延伸，如本文中所述。治疗剂130可以通过层172释放，并且释放的速率可以大致由基体140的表面积和治疗剂在眼睛的眼泪中的溶解度确定。
润滑涂层例如可以包括油、表面活性剂、水凝胶、聚乙烯醇(PVA)、甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、聚丙烯酸钠、具有亲水基的丙烯酸酯聚合物和共聚物、N-乙烯吡络烷酮(NVP)、琼脂糖、甲基纤维素、环氧乙烷(ETO)、聚氧化乙烯(PTO)或透明质酸中的一种或多种。
图4A显示插入件，所述插入件包括装载在支撑结构120的第一部分和支撑结构120的第二部分上的多种治疗剂。支撑结构120可以配置成位于结膜囊的下颞位置或其它位置，如本文中所述。多种治疗剂可以例如包括包含在基体140内的治疗剂130和包含在第二基体142内的第二治疗剂132。第一基体140和第二基体142可以包括相似的材料，例如包括硅氧烷的硅酮弹性体。尽管可以使用许多基体材料，但是与实施例相关的工作表明已知的可从NuSil商购的硅酮弹性体可以用作基体材料。
图4B显示基体，所述基体包括基体140中的治疗剂130的包含物131。包含物131可以包括治疗剂的颗粒，例如基体140内的治疗剂的固体颗粒、液体颗粒、晶体或液滴中的一种或多种。固体颗粒可以长时间提供治疗剂的治疗量的释放，并且释放速率可以是零级释放、一级释放或中间释放速率或它们的组合中的一种或多种。例如，当包含物131保持在基体中时，释放速率可以为大致零级，并且当包含物已大致溶解时过渡到大致一级。
图4C显示包括多个支撑结构的支撑结构120，其中多个支撑结构包括在对应于沿着眼睛的结膜的下颞部分的放置的位置处一起放置在保持结构上的多种治疗剂。多个支撑结构可以间隔开，从而在保持结构120上延伸一定距离126以便沿着结膜囊的下颞部分放置，如本文中所述。多个结构可以包括基体140内的治疗剂130以释放治疗剂并且包括第二基体142内的第二治疗剂132以释放第二治疗剂。
图4D显示包括沿着保持结构110定位以释放治疗剂130的多个支撑结构的支撑结构120。多个支撑结构可以以许多方式成形，并且例如可以包括圆形物体、例如圆球或圆柱。多个支撑结构可以沿着保持结构110延伸一定距离以便放置在结膜囊的下颞位置。多个物体可以增加基体的表面积，从而例如随着增加的表面积增加治疗剂的释放速率。
图4E显示治疗剂从基体140的释放，所述基体具有尺寸确定成长时间治疗患者的表面积。基体140包括大致由距离126和横截面尺寸127(例如直径)限定的表面积。横截面尺寸可以对应于围绕结构120的距离，例如周长127C。基体140的面积可以大致对应于周长127C乘以距离126。
图4F显示治疗剂从包括装载在保持结构110上的基体的支撑结构120的球形表面释放。球形表面具有长时间释放治疗剂的治疗量的面积。结构120包括横越尺寸127，所述横越尺寸可以包括横越球形结构的直径。基体的表面积可以以许多方式由本领域的普通技术人员确定，例如通过关系式：表面积＝π*(直径)^2。
图4G显示包括沿着保持结构的至少三个的多个支撑结构的支撑结构120，所述保持结构包括至少三种的多种治疗剂。包括至少三种治疗剂的结构可以延伸一定距离126以便放置在结膜囊中，例如在囊的下颞部分内，如本文中所述。所述至少三个支撑结构可以包括包含第一治疗剂130的第一支撑结构120A、包含第二治疗剂132的第二支撑结构120B和包含第三治疗剂134的第三支撑结构。第一治疗剂130可以包含在第一基体140内，第二治疗剂132包含在第二基体142内并且第三治疗剂134包含在第三基体144内。每一种治疗剂可以包含在一个或多个支撑结构的一个或多个基体上。
图4G-1显示多个支撑结构，所述多个支撑结构包括包含在第一基体内的第一治疗剂和包含在第二基体内的第二治疗剂。插入件100可以包括具有多个段的支撑结构120，其中每个段包括基体以包含治疗剂。第一段120ASA可以包括包含在第一基体140中的第一治疗剂130，如本文中所述。第二段120BSA可以包括包含在第二基体142中的第二治疗剂132。第一段可以用分离器120S从第二段分离。第一段、第二段和分离器可以包括相似的材料，例如硅酮弹性体，使得第一段和第二段可以结合到分离器。每个段可以包括环段并且尺寸确定成利用扭力沿着结膜囊滑动，如本文中所述。保持结构110可以延伸通过每个段和分离器。
每个段的表面积和治疗剂的装载可以对应于每种治疗剂的释放速率。例如，插入件的不同区域、例如不同段可以具有不同药物和用于不同释放速率的基体的表面积。第一治疗剂可以包括前列腺素，例如比马前列素、拉坦前列素或曲伏前列素中的一种或多种，并且第二治疗剂可以包括β阻滞剂，例如噻吗洛尔。β阻滞剂可以以比前列腺素更快的速率释放，例如在前列腺素的释放速率的大约5到20倍的范围内，例如10倍。包括β阻滞剂的支撑结构120的部分可以包括提供该释放速率的成比例更大的表面积，例如是前列腺素的表面积的至少大约两倍的表面积，例如在前列腺素的表面积的大约5到20倍的范围内的表面积。前列腺素和β阻滞剂均可以包括分别在第一基体或第二基体内的包含物。
包括表面积和治疗剂的每个段可以被涂覆。涂层可以包括容易通过治疗剂的材料，例如水凝胶。替代地，涂层可以包括抑制治疗剂的释放的材料，并且每个段的孔的尺寸和数量配置成以治疗速率长时间释放治疗剂。例如，包括β阻滞剂的段的孔的尺寸和数量可以相对于前列腺素提供至少大约2倍的表面积以释放β阻滞剂，例如至少大约5到20倍的表面积以释放β阻滞剂。在许多实施例中，支撑结构120和保持结构110中的一个或多个包括如本文中所述的预插入三维形状轮廓，从而例如抵抗偏转远离下眼球结膜。
图4G-2显示包括环的保持结构，其中环包括多个环段。保持结构110可以包括支撑结构120以包含治疗剂130。环段可以包括在单环上的不同速率的多种药物。包括环结构的插入件100可以包括大致恒定的横截面直径或可变的横截面直径，如本文中所述。插入件100包括包含第一治疗剂130的第一支撑部分120A、包含第二治疗剂132的第二支撑部分120B和基本没有治疗剂并且包括保持结构110的第三部分。第一部分120A可以用第一分离器120S1从第三部分分离。第一部分120A可以用第二分离器120S2从第二部分120B分离。第二部分可以用第三分离器120S3从第三部分分离。第一部分120A、第二部分120B、第三部分、第一分离器、第二分离器和第三分离器的每一个可以包括相似的材料，例如硅酮。当这些部分固化时，它们可以接触分离器从而结合到分离器，使得插入件可以包括用分离器结合在一起的多个段部分。
图4G-3显示包括保持结构的环形插入件100，所述保持结构包括环形环和环形支撑件120，所述环形支撑件包括覆盖保持结构的治疗剂130的基体140。环形支撑结构120包括尺寸确定成长时间提供治疗剂的治疗量的横截面尺寸127。基体可以包括如本文中所述的许多材料中的一种或多种，例如硅酮和治疗剂。
图4G-4显示图4G-3的保持结构和支撑结构的横截面图。横越保持结构110的横截面尺寸117D尺寸确定成提供抗偏转性以例如用箍强度将插入件保持在眼睛内。保持结构110可以包括如本文中所述的许多材料中的一种或多种，例如具有至少大约60A的硬度(例如80A的硬度)的硅酮。在许多实施例中，保持结构110包括比基体140的硬度小的硬度。
包括整体结构的插入件可以用于药物洗脱结构和抗偏转，如本文中所述。整体插入件可以配置成提供偏转和药物释放，如本文中所述。插入件可以包括包含在基体中的治疗剂的包含物，如本文中所述。包含治疗剂的基体可以包括类似于包括骨架的插入件的强度和抗偏转性，如本文中所述。基体140可以包括包含基体的支撑材料的支撑件120。基体140可以包括支撑材料，所述支撑材料具有硬度从而提供如本文中所述的抗偏转性，使得保持结构的功能例如可以由没有保持结构的基体140提供。支撑材料可以包括例如具有足以提供抗偏转性的硬度的硅酮、聚丙烯酸酯或聚碳酸酯中的一种或多种。
横越插入件的一部分的横截面尺寸可以尺寸确定成提供抗偏转性从而例如用如本文中所述的抗自装载偏转性将插入件保持在眼睛内。材料可以包括50A或以上(例如80A或以上)的硬度，从而提供抗偏转性。在许多实施例中，整体插入件包括具有大约80A或以上的硬度的硅酮材料，以及治疗剂的包含物。
包括如本文中所述的抗偏转性、抗自装载偏转性、自装载偏转角、抗扭转性或箍强度或它们的组合中的一项或多项的整体插入件可以与如本文中所述的任何一种或多种形状或结构组合。例如，整体插入件例如可以包括自装载抗偏转性、自装载偏转角、铰链、3D形状轮廓、偏压、弯曲偏压或双硬度上和下部分中的一项或多项，例如参考表1A至1D和图2A至2Z7。
图4H显示包括支撑结构120的插入件100，所述支撑结构包括具有可腐蚀材料176的至少部分可腐蚀结构170以长时间释放治疗剂130。可腐蚀结构170可以联接到如本文中所述的保持结构110。
图4I显示如图4H中的包括可腐蚀材料176的至少部分可腐蚀结构170的横向横截面图。屏障材料174成形为限定支撑结构120的室172。通道173从室172延伸到释放治疗剂的开口。通道176可以用可腐蚀材料堵塞以抑制包含在室中的治疗剂130的释放。当材料176腐蚀时，通道173打开以释放治疗剂。
图4J显示如图4H和4I中的包括可腐蚀材料176的结构170的侧向横截面图。多个室可以包含治疗剂130，并且多个室可以包括第一室172和第二室174。可腐蚀材料可以位于大致不可腐蚀的支撑件上，例如衬底178上，并且可腐蚀材料占据用大致不可腐蚀材料限定的通道，使得材料沿着材料的暴露表面腐蚀。衬底178可以定位在可腐蚀材料的第一侧上并且多个室定位在可腐蚀材料的第二侧上，从而限定腐蚀路径179。腐蚀路径可以包括线性路径，并且容器可以包括沿着线性路径布置的开口以顺序地从每个容器释放治疗剂。腐蚀路径可以是线性的，例如直的或弯曲的。腐蚀路径可以布置成从多个室的每一个顺序地释放治疗剂，例如首先从第一室并且接着从第二室。替代地，顺序可以反向。室的腐蚀速率和间隔可以布置成大致定期地、例如每天释放治疗剂的量。多个室和可腐蚀材料可以以许多方式布置从而定期地释放治疗剂持续至少一周，例如一个月或以上的长时间，例如两个月或以上的长时间。例如，多个室可以包括90个室以每天释放治疗剂持续至少大约三个月。多个室可以例如包括180个或更多的室以提供至少大约6个月的长期释放。室和间隔的尺寸确定可以以许多方式制造，例如用纳米技术和蚀刻形成室并且用沉积形成可腐蚀材料。
图4K显示具有通道173的储存器室，所述通道用如图4H至4J中的可腐蚀材料176堵塞。
图4L显示如图4K中的容器，所述容器具有从通道腐蚀掉以从储存器室释放治疗剂130的材料176。
图4M显示用脉动流释放治疗剂130的泵180。泵180可以包括许多泵中的一种或多种，例如渗透泵182和主动泵，例如微机电(下文中称为MEMS)泵。泵可以配置成定期地提供脉动流从而定期地释放治疗剂130。
泵180可以包括联接到阀186的渗透泵182，所述阀配置成定期地打开。泵180可以联接到室183，所述室用弹性可膨胀屏障材料、例如弹性膜184封闭从而包含治疗剂130。室183可以响应增加压力在体积上膨胀，从而弹性地拉伸膜184。阀186可以响应室183的增加压力打开，从而将来自室183的治疗剂130的脉动量释放到眼睛中。
图4N显示如图4M中的泵180的治疗剂130的释放曲线。释放曲线对应于随着时间释放的治疗剂的量。脉动释放曲线可以包括大致定期地、例如每天大约两次释放的治疗剂的大剂量。治疗剂130的大剂量可以大致定期地释放持续至少大约一个月，例如至少大约两个月或以上。在许多实施例中，治疗剂的治疗量可以用脉动流大致定期地释放至少大约3个月(90天)，例如4个月，或6个月或以上。
图4O显示如图4M和4N中的泵的室的压力曲线。当室中的压力达到阈值量时，阀186可以基本打开从而用如图4N的分布的峰值之一所示的脉动流释放治疗剂130的治疗量。
图4P显示包括治疗剂的包含物131的容器190，所述容器联接到具有可移动或可偏转部件196(例如活塞或隔膜中的一种或多种)的渗透泵180，从而用脉动流释放治疗剂。容器可以包括抑制治疗剂的释放的材料198。材料198可以大致围绕容器190延伸从而限定室192。室192可以具有治疗剂包含在其中的储存器。泵180可以包括联接到阀186的渗透泵182，使得阀186可以打开以用压力推进可移动或可偏转部件196。可移动或可偏转部件196可以包括活塞，所述活塞可以用偏转力朝着室192被推进从而减小室的体积并且例如用脉动流从室192释放治疗剂130。可移动或可偏转部件196可以包括隔膜，所述隔膜可以用偏转力朝着室192被推进从而减小室的体积并且例如用脉动流从室192释放治疗剂130。
容器190可以以许多方式配置以用脉动流释放治疗剂130的治疗量。容器190可以包含治疗剂130的包含物131，所述治疗剂几乎不溶于水，例如前列腺素，例如拉坦前列素或比马前列素。通过可移动或可偏转部件196的联接，泵的脉动流可以增加容器190的压力。压力脉冲可以减小室的体积使得治疗剂用脉动流从容器释放。室192可以大致用材料198限定，使得当可移动或可偏转部件196(例如活塞)朝着室192前进时室192的体积减小。在许多实施例中，室的至少一部分包括具有孔隙的多孔结构，所述孔隙尺寸确定成释放治疗剂的分子并且基本抑制治疗剂的包含物的释放，使得治疗剂的分子可以用脉冲释放并且基本抑制包含物的释放。
图4Q显示包括治疗剂的包含物的储存器室，所述储存器室联接到渗透泵的阀从而用脉动流释放治疗剂。
插入件可以包括保持结构和支撑结构，所述支撑结构包括包含治疗剂的储存器室和释放治疗剂13的被动扩散释放机构。保持结构可以包括如本文中所述的保持结构部件中的一个或多个，例如线。支撑结构可以包括如本文中所述的一个或多个支撑结构，例如包括包含治疗剂的室的容器。支撑结构可以包括用受控扩散释放治疗剂的一个或多个机构，例如在容器中延伸到室的一个或多个孔。支撑结构例如可以包括金属，并且保持结构可以包括可以以许多方式中的一种或多种，例如用焊接紧固到金属支撑结构的金属。保持结构例如可以包括如本文中所述的抗偏转性从而将插入件保持在眼睛内。
插入件可以包括保持结构和支撑结构，所述支撑结构包括包含治疗剂的储存器室和响应眨眼释放治疗剂的机构。储存器室可以包括壁，所述壁可以进行折叠、卷动或压缩中的一项或多项，使得当眨眼时施加的压力可以传递到储存器室从而释放治疗剂。释放治疗剂130的机构例如可以包括能够响应压力释放治疗剂的一个或多个机构，例如多个开口、阀或膜。该机构可以联接到储存器室的壁，从而响应眨眼释放治疗剂。
配置成响应眨眼释放治疗剂的插入件可以具有根据需要提供附加治疗剂的益处。对于患有干眼的患者，患者在眼睛水合较少时很可能眨眼并且在眼睛具有较多液体时不太可能眨眼。通过提供响应眨眼释放的治疗剂，当眼睛干并且更多治疗剂适宜时，患者可以接收更大量的治疗剂，并且当眼睛水合并且附加治疗剂不太有益时，眼睛可以接收较少的治疗剂。治疗剂例如可以包括如本文中所述的适合于治疗眼睛并且在许多实施例中适合于治疗干眼的许多治疗剂中的一种或多种，例如脂类、磷脂、油或硅油中的一种或多种。
配置成响应眨眼释放治疗剂的插入件例如可以配置成响应患者挤压插入件释放治疗剂，使得患者可以根据需要施予附加治疗剂。
图5A显示插入件，所述插入件包括具有端部分116的透镜状保持结构110，所述端部分成形为当放置在眼睛上时当包括治疗剂130的支撑结构120放置在眼睛的下颞位置上时，抑制与眼睛的泪阜接触。端部分116可以以许多方式成形以抑制与泪阜接触并且例如可以包括缩进。支撑结构120可以包括新月形轮廓，所述新月形轮廓包括第一锥形端部分122的第一倾斜表面和第二锥形端部分124的第二倾斜表面，如本文中所述。透镜状结构可以包括用于放置在上睑之下的上弯曲部分和被弯曲以用于放置在下睑之下的下弯曲部分，并且上弯曲表面和下弯曲表面的每一个的曲率半径可以尺寸确定成分别对应于上穹窿和下穹窿的尺寸。
图5B显示包括透镜状保持结构110的插入件100，所述透镜状保持结构具有减小的宽度，从而当放置在眼睛上时当包括治疗剂130的支撑结构120放置在眼睛的下颞位置上时抑制与眼睛的泪阜接触。
图5C显示包括保持结构110的插入件100，所述保持结构成形为具有抑制泪腺的刺激的向内延伸部117和抑制与眼睛的泪阜接触的向内延伸部116。延伸部117可以延伸一定距离从而抑制泪腺之上的结膜组织的接触和接合，并且该距离例如可以对应于围绕眼睛的瞳孔的大约90度。延伸部117例如可以从保持结构向内或向外偏转。延伸部116可以延伸一定距离从而抑制保持结构110与泪阜的接触或接合，并且该距离例如可以对应于围绕眼睛的瞳孔的大约90度。延伸部116例如可以从保持结构向内或向外偏转。
图5D显示包括保持结构110的插入件100，所述保持结构成形为具有抑制眼睛的泪腺的刺激的向外延伸部117。
图5E显示包括保持结构110的插入件100，所述保持结构成形为具有抑制眼睛的泪腺的刺激的向内延伸部117。
图5F显示包括保持结构110的插入件100，所述保持结构具有抑制眼睛的泪腺的刺激的敞开端部分118。敞开端部分118包括第一端119和第二端119，间隙在其间延伸以抑制靠近泪腺的组织的接触。间隙可以对应于围绕眼球的大约九十度的弧，从而抑制与靠近泪腺的组织接触。第一端119和第二端119例如可以包括相对于保持结构的长形部分的增加横截面尺寸，从而抑制上皮的穿透。
图5G显示包括保持结构的插入件100，所述保持结构具有抑制眼睛的泪腺和泪阜的刺激的软材料117S。软材料117S例如可以包括水凝胶或其它软材料。软材料117S可以在保持结构110的长形部分上延伸，或者保持结构110可以包括如本文中所述的第一端和第二端，软材料在第一端和第二端之间延伸。
图5H显示保持结构100，所述保持结构包括抑制泪腺的刺激的敞开端部分118和抑制与眼睛的泪阜接触的向内延伸部116。
图5I显示保持结构100，所述保持结构包括抑制泪腺的接触刺激的向内延伸部117和抑制与眼睛的泪阜接触的敞开端部分118。
如本文中所述的保持结构110可以以许多方式与支撑结构120、治疗剂130和基体140中的一个或多个组合。当具有一个或多个部分以抑制泪阜或泪腺中的一个或多个的刺激的保持结构110被放置时，支撑结构120可以位于上睑之下的上位置、下睑之下的下位置、下睑之下的下颞位置、下睑之下的下鼻位置、上睑或下睑中的一个或多个之下的颞位置以及它们的组合中的一个或多个处。
图5J显示包括保持结构110的插入件100，所述保持结构成形为具有抑制泪腺的刺激的向内延伸部117和抑制与眼睛的泪阜接触的向内延伸部116，其中支撑结构120位于保持结构110上从而对应于在上眼睑之下的上部放置。
例如参考图5A至5J如本文中所述的保持结构可以包括在放置之前对应于放置在球形表面上的保持结构的3D形状高程轮廓，所述球形表面具有对应于患者的眼睛的曲率半径，并且保持结构可以配置成大致保持放置前的形状并且抵抗远离放置前形状的偏转。
图6A显示包括透镜状保持结构110的插入件100，所述透镜状保持结构具有当放置在眼睛上时抑制与眼睛的泪阜接触的敞开端部分118，其中包括治疗剂130的支撑结构120放置在下颞位置上，如本文中所述。敞开端部分118可以用一个保持结构配合眼睛的许多尺寸并且可以便于插入件100的尺寸确定和放置。例如，敞开端部分118可以尺寸确定成抑制与泪腺或泪阜中的一个或多个接触。
图6B显示包括圆形保持结构110的插入件100，所述圆形保持结构具有当放置在眼睛上时抑制与眼睛的泪阜接触的敞开部分，其中包括治疗剂130的支撑结构120放置在眼睛的下颞位置上，如本文中所述。敞开端部分118可以用一个保持结构配合眼睛的许多尺寸并且可以便于插入件100的尺寸确定和放置。例如，敞开端部分118可以尺寸确定成抑制与泪腺或泪阜中的一个或多个接触。
图6C显示包括圆形保持结构的插入件100，所述圆形保持结构具有在对应于眼睛的下颞位置的第一位置处包括第一治疗剂130的第一支撑结构120和在对应于眼睛的上部位置的第二位置处包括第二治疗剂130的第二支撑结构120B。
图6D显示包括圆形保持结构的插入件，所述圆形保持结构具有敞开端以及在对应于眼睛的下颞位置的第一位置处包括第一治疗剂130的第一支撑结构120和在对应于眼睛的上部位置的第二位置处包括第二治疗剂132的第二支撑结构120B。保持结构可以包括端部分119，并且端部分119例如可以具有大于保持结构110的长形部分的横截面尺寸从而抑制上皮的穿透并且进入眼睛的结膜组织。替代地，例如当保持结构110的长形部分的横截面尺寸112包括例如至少大约0.5mm时，端部分119可以包括类似于保持结构110的长形部分的横截面尺寸。
如本文中所述并且特别地参考图5A至6D的实施例可以以许多方式配置，并且例如可以包括75度、180度或360度药物释放元件。插入件例如可以完全被涂覆或者可以包括360度或更大的药物释放元件，如本文中所述。在许多实施例中，插入件可以涂覆有缓冲材料，例如软硅酮或水凝胶。
与实施例相关的工作表明使保持结构110适合患者或者确定具有适当尺寸的保持结构的插入件100会是有帮助的。可以基于患者的头部的周长、患者的眼睛之间的尺寸、上穹窿的深度、下穹窿的深度、在眼睛的外眦和内眦之间延伸的距离、在眼睛的陷凹和缘之间延伸的距离、眼眶的尺寸或用穹窿计测量的穹窿深度中的一项或多项的测量确定插入件100的保持结构110。例如，可以测量患者的群体的体型特征的尺寸，并且将一个或多个插入件放置在群体的每个成员中以经验地确定对应于被测量尺寸的插入件的尺寸，使得被测量插入件可以适合患者。测量穹窿深度和面积的穹窿计在Kawakita等人的“穹窿深度和面积的测量：确定穹窿缩短的严重性的新方法(Measurement of fornix depth and area:a novel method ofdetermining the severity of fornix shortening)”，Eye(2009)23，1115-1119中被描述。尽管根据如本文中所述的实施例显示了非限定性例子，但是本领域的普通技术人员可以基于本文中所述的教导确定许多合适的患者测量以使插入件100的保持结构110适合患者的眼睛。
例如参考图6至8如本文中所述的保持结构可以包括在放置之前对应于放置在球形表面上的保持结构的3D形状高程轮廓，所述球形表面具有对应于患者的眼睛的曲率半径，并且保持结构可以配置成大致保持放置前形状并且抵抗远离放置前形状的偏转。
图7A和7B分别显示包括外保持结构110的插入件100的平面和侧视横截面图，所述外保持结构具有抗偏转性以长时间保持在眼睛内。插入件100可以包括包含在基体140内的治疗剂130的包含物131，如本文中所述。基体140可以包括包含在保持结构110内的软材料，例如软硅酮、液体或其它材料。保持结构110例如可以包括与基体材料相比硬度更高的材料。保持结构110可以包括抑制治疗剂的释放的材料，并且多个孔110H可以延伸通过保持结构以释放治疗剂。
在许多实施例中，基体140包括软材料，并且保持结构110包括放置在包括治疗剂的包含物131的软基体材料上的涂层。涂层可以以许多方式放置在基体上并且可以包括浸渍涂层或蒸汽涂层中的一种或多种。涂层例如可以包括硅酮的分层发光蒸沉淀积或水凝胶浸渍涂层中的一种或多种。如本文中所述的软缓冲涂层或其它涂层可以设在保持结构的表面上。
保持结构110可以配置成提供抗偏转性从而保持插入件放置在眼睛中，例如抗偏转性或箍强度中的一种或多种，如本文中所述。保持结构的厚度和直径可以尺寸确定成提供抗偏转性。
图7C和7D分别显示包括外保持结构的弓状C形插入件的平面和侧视横截面图，所述外保持结构具有抗偏转性以长时间保持在眼睛内。C形插入件可以包括上面参考图7A和7B所述的插入件的许多部件。C形插入件可以包括抗向内偏转性，例如弹簧力，使得当眨眼时插入件可以抵抗由眼睑向内推压，从而抑制插入件朝着角膜的运动。C形插入件可以确定尺寸并且带有弹簧力从而向外推压眼睛的上和下穹窿以保持插入件。替代地，插入件例如可以大致放置在上穹窿或下穹窿中，并且它的力在颞和鼻方向上定向。插入件可以包括在插入件的端部之间延伸的间隙距离，并且该间隙距离可以响应眼睑的向内力而稍稍减小，并且增加从而将上和下穹窿稍稍推开。
如本文中所述并且特别地参考图7A至7D的实施例可以以许多方式配置，并且可以包括配置有药物释放的部分并且例如可以包括75度、180度或360度药物释放元件。插入件例如可以完全被涂覆或者可以包括360度或更大的药物释放元件。在许多实施例中，插入件可以涂覆有缓冲材料，例如软硅酮或水凝胶。
图8A显示对插入件100的保持结构110的处理850以增加保持结构的抗偏转性。插入件100可以用包括柔性配置的保持结构110放置在眼睛10中。保持结构110包括对应于眼睛的形状的形状，并且保持结构110被处理。柔性保持结构的形状例如可以对应于结膜囊和一个或多个褶皱的形状，如本文中所述。保持结构110可以以许多方式，例如用能量或眼水被处理以增加抗偏转性。
图8B显示包括原位可形成材料的插入件的保持结构的原位形成。插入件可以包括具有在放置之前处于卸载配置的尺寸114A(例如如上所述的横越直径)的第一配置，以及包括如上所述当放置在眼睛中时的较短尺寸114B和较长尺寸114C的第二配置。当插入件包括第二配置时，插入件可以初始响应偏转而施加力，使得保持结构朝着结膜的穹窿施加向外力。当插入件已留在眼睛中一段时间时，插入件可以形成为包括原位形成的第三配置，使得插入件包括较短尺寸114D和较长尺寸114E。当插入件被去除时，插入件例如可以大致保持第三配置的形状。当插入件包括形成的第三配置时，插入件可以抵抗偏转远离较短尺寸114D和较长尺寸114E。原位形成的配置例如可以包括许多形状中的一种或多种，例如卵形、椭圆形、鞍形或它们的组合。例如，当原位形成的保持结构放置在平面表面上并且至少一部分延伸远离如本文中所述的表面时，原位形成的配置可以包括远离对应于保持结构的其它部分的平面延伸的保持结构110的至少一部分。
原位可形成材料可以包括聚丙烯或已知的原位可形成材料中的一种或多种。
图8C显示放置在眼睛上以形成插入件100的至少一部分的可流动材料140F。
原位可形成插入件可以以许多方式形成。可以通过将液体或可流动材料140F在眼睛10的结膜50上放置在对应于插入件的预期位置的位置处、例如沿着陷凹远离角膜12而形成原位可形成插入件。可流动材料可以以许多方式放置在结膜上，例如沿着陷凹的一部分、沿着陷凹的大部分沿着大致弓形路径、沿着两个陷凹的至少一部分、或以C形卵形或其它形状，如本文中所述。放置的可流动材料的量可以包括预定量，并且可流动材料140F中的治疗剂的浓度可以包括预定浓度，使得放置在眼睛上的可流动材料的量包括材料的预定量和治疗剂的预定量从而长时间释放治疗剂，如本文中所述。液体或可流动材料140F可以包括治疗剂130和例如可以固化以形成基体的支撑材料。液体或可流动材料可以凝固，从而形成具有保持结构或基体中的一个或多个的插入件，如本文中所述。例如，插入件可以包括具有基体材料的整体插入件，所述基体材料具有如本文中所述的自装载抗偏转性。可流动材料例如可以注射到眼睛的陷凹中并且允许凝固。
能够在眼睛上凝固的可流动材料的例子在名称为“通过水凝胶塞的药物输送(Drug Delivery Through Hydrogel Plugs)”的、公布为US2010/0209478A1的、序列号为12/704,692的美国专利申请中被公开，上述专利申请的完整内容通过引用被合并于本文中并且根据本文中所述的至少一些实施例适合组合。根据如本文中所述的实施例，放置在眼睛上的可流动基体材料140F的量例如可以足以提供一定量的治疗剂。替代地或组合地，可流动基体材料140F可以成形为提供包括已凝固可流动材料的基体的表面积以便长时间缓释，如本文中所述。可流动基体材料可以与如本文中所述的保持结构组合，例如在放置在眼睛上之前或之后与保持结构组合。可流动基体材料例如可以涂覆或设在保持结构中或保持结构上，如本文中所述。
图8D描绘注射器系统300，所述注射器系统具有针筒302、针柄303、具有带出口308的圆化尖端306的针头304以及具有推杆312的柱塞310。放置的治疗剂的量可以足以长时间提供治疗量，如本文中所述，例如当完成治疗时治疗剂的相当多的额外量从眼睛去除，如本文中所述。水凝胶前体314和治疗剂的溶液可以放置在针筒302中并且通过针头304和出口308分配。注射器系统的一个实施例包括具有疏水涂层的替代针头，所述疏水涂层产生针头和前体溶液之间的高接触角以帮助形成液滴和/或在溶液放置在患者中之后通过针头对溶液扩散的抗性帮助离开溶液。放置的治疗前体材料的量可以包括可流动材料的预定体积以提供治疗剂的预定量。
图8E描绘注射器系统300正用于将水凝胶前体314引入陷凹53、例如穹窿54中，其中前体例如留在陷凹或穹窿中的一个或多个中。前体形成彼此的共价键以产生交联水凝胶插入件100，如本文中所述。当流体从其周围被吸收时，插入件100可以溶胀。引入流体状态的水凝胶前体并且随后形成水凝胶被称为水凝胶的原位形成，原因是水凝胶在它的预期使用的位置产生。
水凝胶可以包含键，在存在水的情况下所述键以预定速率逐渐水解，在患者眼泪中逐渐消失。水凝胶基本上由水和普遍认为是惰性和生物相容材料的聚乙二醇(PEG)组成。水凝胶材料和治疗剂输送的附加描述在万维网上在Ocular Therapeutix的网址(ocutx.com)可获得。
可以放置在眼睛上的治疗剂的量例如可以比泪管栓塞装置大得多。在许多实施例中，包括该配方的可流动材料140F是不可吸收的。
图9显示包括多个保持结构的套件600，所述多个保持结构具有逐渐增加的尺寸以确定配合患者的保持结构的尺寸。套件例如可以包括第一插入件，所述第一插入件包括具有第一最大横越尺寸(例如第一直径)的第一保持结构110A、具有第二最大横越尺寸(例如第二直径)的第二保持结构110B、具有第三最大横越尺寸(例如第三直径)的第三保持结构110C以及具有第四最大横越尺寸(例如第四直径)的第四保持结构110D。保持结构可以以许多方式确定尺寸并且例如包括22mm、23mm、24mm、25mm、26mm、27mm、28mm、29mm和30mm的多个直径。当多个保持结构中的保持结构110合适地配合眼睛时，插入件100可以从多个插入件中被识别并且放置在眼睛中。当插入件100包括支撑结构120时，套件600例如可以配置成使得第一保持结构110A包括类似于支撑结构120的第一支撑结构120A，第二保持结构110B包括类似于支撑结构120的第二支撑结构120B，第三保持结构110C包括类似于支撑结构120的第三支撑结构120C，并且第四保持结构110D包括类似于插入件100的支撑结构120的第四支撑结构120D。
图9的环结构可以包括在对应于放置在球形表面上的保持结构的放置之前的3D形状高程轮廓，所述球形表面具有对应于患者的眼球的巩膜部分的曲率半径，并且套件的保持结构可以包括对应于患者的眼球的多个半径Rb、例如对应于20mm、21mm、22mm、23mm、24mm、25mm、26mm、27mm、28mm、29mm和30mm的半径Rb的3D形状轮廓。
图10显示测量装置710，所述测量装置具有标记720以测量患者的结构的尺寸以确定配合患者的保持结构的相应尺寸。可以以许多方式测量患者，并且患者的一个或多个测量可以对应于配合患者的保持结构的尺寸。例如，在外眦和内眦之间延伸的睑裂PF的尺寸可以被测量并且可以大致对应于配合患者的保持结构的尺寸。睑裂的尺寸例如可以用标尺进行测量，并且保持结构的尺寸可以基于睑裂的尺寸被确定。诺模图可以作为输入接收睑裂的尺寸并且作为输出提供插入件的识别，使得用于放置在患者上的保持结构可以基于被测量患者尺寸被识别。基于本文中所述的教导，本领域的普通技术人员可以经验地确定患者的被测量尺寸和保持结构的尺寸之间的对应性，使得可以提供诺模图以基于患者的被测量尺寸(例如睑裂)识别保持结构的尺寸。
替代地，测量装置710可以包括尺寸确定成从眼睛的外眦和眼睑的内眦延伸的弯曲结构。弯曲结构例如可以包括对应于在外眦和内眦之间延伸的睑裂的宽度的标记。
图10A显示测量装置750，所述测量装置用于测量患者的结膜囊的深度以确定配合患者的保持结构的相应尺寸。测量装置750可以包括多个标识760以指示结膜囊的深度。多个标识可以位于离远端部分752的递增距离处。测量装置752包括手柄754。手柄和具有标记的端部分可以是透明的，从而用户可以容易地可视化标记下方的组织。
图11A和11B显示患者分别向第一侧和第二侧看以测量眼睛的多个尺寸1100，从而使插入件100的保持结构110配合眼睛。眼睛的多个被测量尺寸1100例如可以包括当患者鼻向地看时从缘14到外眦的距离1100A。替代地或组合地，多个尺寸1100可以包括当患者鼻向地看时从缘14到泪阜59的距离1100B。眼睛的多个被测量尺寸1100例如可以包括当患者颞向地看时从缘14到外眦LC的距离1100C。替代地或组合地，多个尺寸1100可以包括当患者颞向地看时从缘14到泪阜59的距离1100D。
在许多实施例中，保持结构110和支撑结构130例如可以可见，以允许用户看到插入件从而确认保持结构很好地放置在眼睛中。结膜的褶皱可以覆盖保持结构以减小可见性。例如，半月皱襞可以覆盖靠近泪阜和内眦的保持结构以减小延伸横越睑裂的内侧部分的保持结构的部分的可见性。然而，在许多实施例中，使保持结构或支撑结构的至少一部分不太可见会是有益的。
图12A1和12A2分别显示插入件100的平面和侧视图，所述插入件具有治疗剂以及至少一个光学透射部分100TR和至少一个可见部分100VI。光学透射部分100TR可以包括光学透射材料，例如硅酮、尼龙或缝合材料。可见部分可以包括光学可见材料，例如暗材料、有色材料、浅色材料、荧光材料、浅色材料或它们的组合，以便当眼睑移动时患者看到插入件。插入件的颜色例如可以指示配方或治疗剂或治疗剂的信息。
光学可见部分可以配置成用于放置在眼睑之下。光学透明材料可以配置成当放置在眼睛上时在眼睑之间延伸。
插入件100包括在放置之前的第一配置100C1和当放置在眼睛中时的第二配置100C2，使得插入件可以沿着结膜囊偏转。
图12B1和12B2显示包括第二配置100C2的插入件100。第二配置100C2包括上下横越尺寸100SI和鼻颞横越尺寸100NT。鼻颞横越尺寸100NT可以大于上下横越尺寸100SI。第二配置100C2包括当放置在眼睛中时对应于插入件100和保持结构110的偏转的前-后偏转的前-后偏转100AP。
插入件100和保持结构110可以包括许多配置。插入件100和保持结构110可以包括在第一配置100C1中大致围绕插入件100的圆周延伸的大致均匀厚度。
图13A1和13A2显示支撑结构120，所述支撑结构配置成抵抗远离结膜囊的下颞IT部分的运动。支撑结构120包括尺寸确定成配合结膜囊的IT部分的距离126，以及第一锥形端部分122的第一倾斜表面和与第一倾斜表面相对的第二锥形端部分124的第二倾斜表面。第一倾斜表面响应眼睑的压力朝着第二倾斜表面推压该结构，并且第二锥形端部分124的第二倾斜表面朝着第一锥形端部分122的第一倾斜表面推压结构120，使得响应在眼睑的颞位置或眼睑的下部位置中的一个或多个处的眼睑的增加压力而抑制远离结膜囊的IT部分的运动。
图13B1和13B2显示包括第二配置100C2的插入件100。第二配置100C2包括上下横越尺寸100SI和鼻颞横越尺寸100NT。鼻颞横越尺寸100NT可以大于上下横越尺寸100SI。第二配置100C2包括当放置在眼睛中时对应于插入件100和保持结构110的偏转的前-后偏转的前-后偏转100AP。支撑结构120和保持结构110可以旋转，使得保持结构110和支撑结构120包括旋转配置100C2R。
支撑结构120、光学透射部分100TR和光学可见部分100VI可以布置在插入件100上，使得光学透射部分100TR靠近鼻眦或内眦定位并且光学可见部分100VI由上睑或下睑覆盖。这允许插入件由用户看到以确认插入件放置在眼睛上并且在正常凝视期间也减小插入件的可见性。
图14A1和14A2分别显示包括第一结构120S1和第二结构120S2的结构120的平面和侧视图，第一结构和第二结构间隔开距离126以将第一结构和第二结构保持在结膜囊的下颞位置。第一结构120S1可以包括第一锥形端部分122的第一倾斜表面并且第二结构120S2可以包括第二锥形端部分124的第二倾斜表面。距离126可以尺寸确定成限制插入件100的运动，并且根据透射部分100TR和可见部分100V的尺寸，使得透射部分100TR大致保持在眦中。
图14B1和14B2显示沿着眼睛的结膜囊的至少一部分放置的插入件100。
在许多实施例中，结构120可以包括一个或多个结构以用透射部分100TR和光学可见部分100VI的预期取向保持插入件100。
图15显示包括C形配置的插入件100，所述插入件具有包括第一端和第二端的保持结构110。
图16A显示插入件100，所述插入件包括基体140的治疗剂130和第二基体142的第二治疗剂132。图16B显示如图16A中的插入件的横截面图。基体140可以包括第一部件并且基体140可以包括第二基体142。第一基体和第二基体可以联接到保持结构110，使得保持结构沿着基体140和第二基体142延伸。第一基体可以包括硅酮并且第二基体可以包括硅酮，并且保持结构可以在第一基体和第二基体之间延伸，其中第一基体附连到第二基体。在替代实施例中，第一基体例如可以不直接附连到第二基体。
图16C显示插入件100，所述插入件包括延伸部125以从支撑结构120释放治疗剂130。例如当支撑结构接收在结膜的一个或多个褶皱中时，如本文中所述，延伸部125可以朝着眼睛的瞳孔向内延伸以将治疗剂释放到眼睛的眼泪中。延伸部125可以包括适合于在延伸部的第一端上接收来自支撑结构120的治疗剂130并且朝着靠近第二端的瞳孔释放治疗剂的材料。延伸部125可以包括许多材料中的一种或多种并且例如可以包括硅酮或水凝胶。支撑结构120可以包括基体140，并且例如基体140可以包括硅酮并且延伸部可以包括硅酮从而朝着瞳孔将硅酮释放到眼泪。
图16D显示包括保持结构110的插入件100，所述保持结构包括包含治疗剂130的基体140。保持结构110可以包括如本文中所述的治疗剂130的包含物和提供如本文中所述的抗偏转性的基体材料。例如，基体材料可以包括硅酮和嵌入基体内的前列腺素的包含物。包括基体材料的保持结构110可以尺寸确定成提供如本文中所述的抗偏转性，并且治疗剂可以从保持结构110的表面释放。
图16E显示包括支撑结构120的插入件100，所述支撑结构具有尺寸确定成远离保持结构120释放治疗剂130的延伸部129。
图16F显示如图16E中的包括支撑结构的插入件的侧视横截面图，所述支撑结构具有延伸部以远离保持结构释放治疗剂。治疗剂130可以包含在基体140中，所述基体具有尺寸确定成长时间释放治疗剂的治疗量的表面积和体积。延伸部129可以在保持结构110和基体140之间延伸从而朝着眼睛眼泪远离接收保持结构110的褶皱定位基体140，使得治疗剂可以从保持结构110的表面长时间释放到眼泪。
图16G显示支撑结构，所述支撑结构包括多个向外延伸部以增加释放治疗剂的基体的表面积。治疗剂130可以包含在基体140中，所述基体具有尺寸确定成长时间释放治疗剂的治疗量的表面积和体积。延伸部129可以包括基体140的延伸部并且可以延伸远离保持结构110以将治疗剂从保持结构110的表面长时间释放到眼泪。延伸部129的至少一部分可以朝着眼睛的瞳孔向内定向。
图17A显示制造插入件100的模具1700，所述模具包括第一部件1710和第二部件1720。第一部件1710可以包括尺寸确定成形成支撑结构120的第一部分的第一通道1712和尺寸确定成接收预成形保持结构110的第一部分的第一通道1714。第二部件1720可以包括尺寸确定成形成支撑结构120的第二部分的第二通道1722和尺寸确定成接收预成形保持结构110的第二部分的第二通道1724。第一部件和第二部件可以放置成接触，并且第一通道与第二通道对准。在许多实施例中，预成形保持结构可以穿过间隔器(例如硅酮小孔珠)，该间隔器的尺寸确定成将保持结构110靠近由第一通道1712和第二通道1722限定的通道的中心部分放置。预成形保持结构远离第一通道1712的表面和第二通道1722的表面的该放置可以增加形成有第一通道和第二通道的支撑结构120的平滑性。
图17B显示如图17A中的模具，所述模具具有放置在模具中的、配置成用于注射可流动材料的预成形保持结构。可流动材料可以注射到模具1700中并且固化以形成插入件100。可流动材料可以包括治疗剂，使得支撑结构120包括治疗剂。替代地，包括治疗剂的基体可以包括可以放置在尺寸确定成形成支撑结构120的通道中的固体基体，并且可流动材料围绕预成形固体基体注射。例如，基体可以包括放置在模具中的包含治疗剂的预成形硅酮基体并且可流动硅酮材料围绕硅酮基体注射。
在许多实施例中，使用制造治疗装置的方法，治疗剂的包含物可以形成于基体中。该方法包括在包括乙烯树脂的第一成分或包括催化剂和氢化物的第二成分中的一个或多个中溶解治疗剂的颗粒。第一成分或第二成分中的一个或多个包括溶解基体的溶剂。第一成分和第二成分组合以形成包括溶解在溶剂中的治疗剂的可固化材料。溶剂从可固化材料去除以在包括用第二成分固化的第一成分的基体中形成治疗剂的包含物。
包括治疗剂的包含物的基体可以以许多方式联接到保持结构。例如，包括溶解在溶剂中的治疗剂的可固化材料可以放置在模具1700中并且围绕保持结构110固化以形成包括用第二成分固化的第一成分的基体。替代地，包括用第二成分固化的第一成分的基体可以形成、放置在模具中并且可流动材料围绕基体注射。
图17C显示制造插入件的模具1700，所述模具包括第一部件1710和第二部件1720，其中模具包括注射包括第一治疗剂130的第一可流动材料的第一通道1712AC和注射包括第二治疗剂132的第二可流动材料的第二通道1712BC。第一通道1712AC延伸到包括部分1712A的通道1712，所述部分的尺寸和形状对应于包括第一治疗剂的第一基体140的面积和体积。第二通道1712BC延伸到包括部分1712B的通道1712，所述部分的尺寸和形状对应于包括第二治疗剂132的第二基体142的面积和体积。在注射包括治疗剂的一种或多种可流动材料之前，分离器120S可以放置在模具中从而分离部分。分离器120S可以将保持结构110(例如缝合件)远离模具的表面保持使得保持结构可以远离基体的表面嵌入。
图17D显示制造插入件的模具，所述模具包括第一部件1710和第二部件1720，其中模具包括注射包括第一治疗剂130的第一可流动材料的第一通道1712AC和注射包括第二治疗剂132的第二可流动材料的第二通道1712BC以及注射基本上没有治疗剂的第三可流动材料的第三通道1712CC。第一通道1712AC延伸到包括部分1712A的通道1712，所述部分的尺寸和形状对应于包括第一治疗剂的第一基体140的面积和体积。第二通道1712BC延伸到包括部分1712B的通道1712，所述部分的尺寸和形状对应于包括第二治疗剂132的第二基体142的面积和体积。第三通道1712CC延伸到包括部分1712C的通道1712，所述部分具有对应于保持结构110的尺寸和形状。在注射包括治疗剂的一种或多种可流动材料之前，分离器120S可以放置在模具中从而分离部分。例如，第一分离器120S1可以分离第一部分和第二部分；第二分离器120S2可以分离第二部分和第三部分；并且第三分离器120S3可以分离第三部分和第一部分。分离器可以包括类似于部分类似于可流动材料的固化形式的材料，使得当固化时部分可以结合到分离器。例如，每一个部分和每一个分离器均可以包括硅酮弹性体。
图17E和17F显示制造插入件的具有卵形通道的球形模具1700，其中模具包括具有凸球形表面的第一下部件1710和具有与凸球形表面嵌套的凹球形表面的第二上部件1720。尽管显示凸球形表面，但是凸表面可以包括复曲面表面、圆锥形表面、球形表面、圆柱形表面或球形表面中的一种或多种。凹表面可以包括表面轮廓从而与凸表面对应和嵌套，并且可以包括复曲面表面、圆锥形表面、球形表面、圆柱形表面或球形表面中的一种或多种。凸表面可以包括下表面并且凹表面可以包括模具的上表面。凸球形表面的每一个可以对应于包括巩膜的眼球的曲率半径。模具的许多部件和通道可以类似于图17C和17D。模具的通道可以形成于模具的球形表面上从而提供插入件的3D形状轮廓。模具可以包括对应于插入件的第一尺寸114A1和第二尺寸114A2的一个或多个通道，并且卵形尺寸可以放置在凸球形表面和凹球形表面上，从而形成具有包括第一下垂高度和第二下垂高度的3D形状轮廓和朝着平面偏转的抗性的插入件，如本文中所述。
图17G显示制造插入件的具有卵形通道的球形模具1700，其中模具包括注射包括第一治疗剂的第一可流动材料的第一通道，注射第二治疗剂的第二通道以及注射基本上没有治疗剂的可流动材料的第三通道，如本文中所述。
图18根据实施例显示制造过程1800。在步骤1820，缝合材料在炉中应力消除。在步骤1825，缝合件热成形为环。可以通过使缝合件围绕具有大约25mm的直径的心轴包裹并且加热到大约150℃持续一个小时以热固化环形而形成缝合件。在步骤1830切割环。将缝合件修剪到正确长度并且将端部热焊接在一起以形成缝合环。
在步骤1805，药物与硅酮的部分A混合。例如，包括比马前列素的前列腺素可以混合到医用级硅酮中。在步骤1810，硅酮的部分A和部分B混合。在步骤1815，用药物配方填充注射器。
在步骤1835，包覆模制环间隔器。在步骤1840，将间隔器放置在环上。在步骤1845，熔化环。在步骤1850，检查接头完整性。
在步骤1860，包覆模制环。形成的缝合件可以用医用级硅酮包覆模制并且在高温下固化以形成硅酮段。在步骤1865，修边/脱模环。在步骤1870，检查包覆模制质量。在步骤1875，在室温下将环放置在70％异丙醇中持续5-60分钟。在步骤1880，在室温下干燥环持续至少大约30分钟。在步骤1885，在40摄氏度下将环放置在真空炉中。在步骤1890，插入件受到最后检查。在步骤1895，插入件在到达医疗设施之前被包装并且随后由电子束辐射消毒。
方法1800提供根据如本文中所述的至少一些实施例的治疗插入件的制造方法的非限定性例子。本领域的普通技术人员基于本文中所述的教导将认识到许多变化和适应。例如，基于本文中所述的教导，方法的步骤可以按照任何顺序被执行，并且步骤可以被删除、增加，并且可以包括多个步骤或子步骤。此外方法可以被修改从而提供如本文中所述的任何插入件并且提供如本文中所述的任何一个或多个插入件的一个或多个功能。
验证过程和释放测试
在制造过程中使用的可以影响装置的性能的机械设备可以被测试以验证它满足规范和公差。在该测试中包括的机械设备可以包括：包括比马前列素的前列腺素储存在其中的冷藏器，包括比马前列素的前列腺素在其中与硅酮混合的混合器，以及包装密封机。另外，诸如炉和天平的适当设备可以保持校准。
在释放临床产品之前，将通过机械完整性、无菌性、药物含量均匀性、药物纯度、洗脱分布和残留化学品的适当统计采样测试所有分组以保证临床分组与产品规范一致。
药物装载和定量给药
可以以许多方式提供治疗剂，如本文中所述。在许多实施例中，包括支撑材料和治疗剂的基体带有治疗剂的量。包含在基体中的治疗剂的量可以包括基体的大约0.1％到大约50％。表3列出根据实施例可以装载在插入件上的药物的量，并且该量可以高于或低于表3中所示的值。
如本文中所述的插入件可以以许多方式与如本文中所述的基体组合。插入件可以包括一个或多个洗脱元件。例如，具有75度的弧长的一个洗脱元件、均为75度的两个洗脱元件或围绕环延伸大致360度的单洗脱元件。洗脱元件的最大横截面尺寸可以是例如在0.5到1mm的范围内的直径。洗脱结构的表面积例如可以与比率比较，并且可用于储存治疗剂的洗脱结构的体积可以被比较。
例如在7％治疗剂装载到硅酮基体上的情况下，治疗剂的量可以包括大约4.4mg(4,400ug)。在50％装载的情况下，治疗剂的量可以为大约7倍以上，例如大约30mg。
装载在插入件100上的治疗剂的量可以明显大于长时间治疗患者所需的量。例如，在4.4mg的包括比马前列素的前列腺素在插入件上的情况下，治疗6个月释放的量可以为大约0.4mg从而提供至少大约3ug每天，使得当完成治疗去除插入件时大约90％的治疗剂可以保持在插入件上。包括治疗剂的过量储存的插入件可以提供在治疗窗口内的治疗剂的释放，所述治疗窗口高于最小有效释放速率并且低于对应于潜在副作用的释放速率。过量治疗剂的量可以变化并且例如可以包括长时间待释放到眼睛的量的至少大约两倍、待释放到眼睛的量的至少大约三倍、待释放到眼睛的量的至少大约四倍、或待释放到眼睛的量的至少大约五倍中的一项或多项。
如本文中所述的药物释放结构可以以许多方式配置以释放治疗剂，例如用基体、基体表面区域、储存器、储存器室、泵、渗透泵或扩散机构以及它们的组合中的一种或多种。可以从放置在眼睛上的插入件释放的如本文中所述的治疗剂的量的例子包括至少大约3ug每天的治疗剂释放持续至少大约60天的长时间。治疗剂可以包括前列腺素，例如比马前列素，并且至少大约3ug的前列腺素，例如比马前列素可以每天释放持续至少大约60天。治疗剂可以包括前列腺素，例如比马前列素，并且例如至少大约4ug的前列腺素，例如比马前列素可以每天释放持续至少大约60天。治疗剂可以包括前列腺素，例如比马前列素，并且每天释放的治疗剂的量可以在大约5ug到大约9ug的范围内持续至少大约60天。治疗剂可以包括前列腺素，例如比马前列素，并且每天释放持续长时间的治疗剂的量可以在大约5ug到大约9ug的范围内。长时间例如在大约120天到180天的范围内。
表3.治疗剂装载和表面积
作用的机制-示例性前列腺素-比马前列素
尽管可以使用许多治疗剂，但是许多实施例包括作为治疗剂的前列腺素，例如比马前列素。插入件可以提供至眼睛的受控药物输送，同时保证输送到眼睛的药物的量是安全的。比马前列素本身是前列腺胺，一种具有眼高压活性的前列腺素的合成结构类似物。该前列腺胺被认为通过增加房水通过小梁网和葡萄膜巩膜路径的流出降低人体中的眼压(IOP)。插入件可以放置在眼睛的表面上，硅酮每天洗脱一定量的药剂。当在临床上使用时，插入件的效力可以延长到180天或以上，之后插入件由包含比马前列素的附加剂量的新插入件替换。
使用说明书
插入件可以作为套件的部件被提供，其中套件包括插入件和使用说明书。例如，套件600可以包括多个保持结构、插入件和使用说明书。使用说明书例如可以包括下面列出的说明书。
插入件应当在室温下保持在没有极端环境的区域中。在临床场所的储存位置必须被限制为只有研究人员可接近。
程序：眼睑将由医生的带手套的手指并且使用镊子、外科矛(例如，Weck-cel)和/或医生的带手套的手指向后拉，插入件将放置在上穹窿和下穹窿中。一旦插入件就位，考虑到其环形骨架，可以预料眼睑将使插入件保持就位。
眼插入件首先由医生使用镊子、外科矛(例如，Weck-cel)和/或医生的带手套的手指放置在上穹窿中。
眼插入件接着由医生使用镊子、外科矛(例如，Weck-cel)和/或医生的带手套的手指放置在下穹窿中。
医生检查插入件的放置。可以在眼睛的鼻角中看到蓝色缝合件。
使用说明书可以用于临床研究，并且提供适合于研究的说明书。
调查员或指定者可以负责进行分配和植入的插入件的当前和精确记录。研究插入件可以储存在安全区域中以便防止未授权分配。根据在协议中指定的情况，调查型插入件可以仅仅插入进入研究的志愿者中。
插入件无菌地供应到临床场所。
当研究由发起者完成或终止时，所有未使用的研究插入件可以返回到发起者(或它的全权代表)，或在其指导下销毁。发起者或指定者将检验研究插入件会计责任并且完成产品返回出货单。在认为完成研究之前可以完成所有产品核算程序。插入件可以仅仅旨在一次性使用。
实验
已进行初步研究以确定适合用于包括保持结构110和支撑结构120的插入件100的尺寸和材料。以下非限定性例子显示根据如本文中所述的实施例的可插入装置和方法。
例子1.用测试装置进行的初步实验
已根据本文中所述的教导构造插入件。插入件100包括由4-0尼龙缝合件组成的环形保持结构110和硅酮支撑结构120。初步研究表明第一锥形端部分122的第一倾斜表面和第二锥形端部分124的第二倾斜表面可以提供改善的舒适性。具有倾斜表面的附加插入件被构造，并且测试插入件放置在一个人类受试者的眼睛中大约29天并且很好地忍受。
图18A显示放置在眼睛上的插入件100的图像，保持结构100在包括邻近泪阜59的半月皱襞PS的眼球结膜的褶皱之下，如本文中所述。在患者向前看并且第一分离距离在缘14和保持结构110之间延伸的情况下显示眼睛和保持结构。
图18B显示如图18A中放置在眼睛上的插入件的图像，眼睛颞向地看从而从包括半月皱襞的眼球结膜56的褶皱56F之下暴露插入件并且使得保持结构沿着眼球结膜滑动，从而提供保持结构110的可见部分和缘之间的第二分离距离。第二分离距离对应于第一分离距离的至少两倍。与患者向前看相比，从眼睛的缘14到保持结构110的可见部分的分离距离明显地增加。
图18C显示放置在眼睛上的插入件的图像，其中保持结构在眼球结膜56的褶皱56F之下延伸。保持结构110配合在褶皱56F之下。
例子2.对测试受试者的群体进行的实验
对眼睛中放置有插入件的另外志愿者进行附加实验。这些研究指示不同结果并且指示将环形结构尺寸确定成眼睛的尺寸会是有帮助的。
图19A至19F显示支撑结构的放置位置，所述支撑结构包括联接到如本文中所述的保持结构的硅酮弹性体。插入件放置在人眼上并且在所示的位置舒适地保持在眼睛上持续若干天。硅酮弹性体支撑结构包括大约1.5mm的最大横截面直径和大约12mm的长度。保持结构包括尺寸确定成配合穿戴者的4-0聚丙烯缝合件，如本文中所述。受试者适合如本文中所示的24、26或28mm保持结构，并且包括硅酮的支撑结构大致如图中所示被放置，但是在一些情况下插入件在放置之后至少部分地围绕眼睛的瞳孔旋转。
图19A显示放置在右眼(下文中称为OD)中的插入件和穿戴在下颞位置处的支撑结构120，保持结构110尺寸确定成配合在结膜褶皱内，如本文中所述。
图19B显示放置在左眼(下文中称为OS)中的插入件和穿戴在颞位置处的支撑结构120，保持结构110尺寸确定成配合在结膜褶皱内，如本文中所述。
图19C显示放置在右眼OD中的插入件和穿戴在下位置处的支撑结构120，保持结构110尺寸确定成配合在结膜褶皱内，如本文中所述。
图19D显示放置在右眼OD中的插入件和穿戴在上位置处的支撑结构120，保持结构110尺寸确定成配合在结膜褶皱内，如本文中所述。
图19E显示放置在左眼OS中的插入件和穿戴在上位置处的支撑结构120，保持结构110尺寸确定成配合在结膜褶皱内，如本文中所述。开始于支撑结构放置在眼睛的下囊内并且用下睑进行保持的受试者不太理想，可能与受试者的松弛下睑有关。插入件随后沿着上囊放置并且很好地保持，支撑结构在上睑之下。
图19F显示放置在左眼OS中的插入件和穿戴在靠近泪阜的鼻位置处的支撑结构120，保持结构110尺寸确定成配合在结膜褶皱内，如本文中所述。
实验3-抗偏转性的测量
尽管可以以许多方式测量插入件的抗偏转性，但是可以用简单的测试设备容易地执行基于插入件的自装载偏转的抗偏转性。插入件可以在一个端部保持水平并且可以测量基于重力的插入件偏转远离水平线的角。
图20A显示插入件的保持结构的自装载偏转的测量。插入件可以在一个端部保持水平并且测量远离水平线的角从而确定自装载抗偏转性。
测量若干环结构的自装载抗偏转性。每个环结构具有26mm直径。测量由3-0普理灵(Prolene)、4-0普理灵、5-0普理灵、3-0尼龙、4-0尼龙、5-0尼龙、硬度30A硅酮和硬度50A硅酮制造的环。拍摄每个环的图像并且使用软件(ImageJ，用于图像处理/测量的NIH免费软件)来测量每个环的偏转角。针对每种材料测量三个环样本并且针对每个测量平均自装载偏转角。测量的结果在表4中显示。
表4.自装载偏转角
基于被测量的自装载偏转，普理灵和尼龙缝合件提供比硅酮更大的抗偏转性。对于3-0、4-0、5-0缝合件，尼龙缝合件相应地具有8度、12度和17度的平均偏转角。对于3-0、4-0、5-0缝合件，普理灵缝合件相应地具有12度、12度和17度的平均偏转角。硬度30A硅酮具有大约85度的自装载偏转角并且硬度50A硅酮具有大约60度的自装载偏转角。
该自装载偏转数据可以与如本文中所述的插入件的保持组合以确定抗偏转性，从而将插入件保持在眼睛中。该数据指示小于大约60度的自装载偏转可以提供足够的抗偏转性，从而将插入件保持在眼睛中。可测量自装载偏转也指示保持结构可以移动和偏转从而改变形状并且为患者提供舒适。
实验4-保持结构的原位形成
图21显示从眼睛去除的如本文中所述的插入件。插入件初始包括具有聚丙烯缝合件的圆形保持结构并且放置在眼睛中持续多天，从而原位形成保持结构。当放置在平坦表面上时，原位形成配置包括非平面卵形。原位形成配置包括延伸远离对应于保持结构的其它部分的平面的保持结构的至少一部分。原位形成保持结构显示为放置在平面表面上，至少一部分延伸远离表面。
实验5-测量眼睛以确定保持结构的尺寸
图22显示用如本文中所述的测量装置测量的人眼的数字图像。可以要求患者向下看，并且在患者向下看的情况下器械至少部分地插入结膜囊中以测量从眼睛的穹窿到眼睛的缘的距离。被测量距离例如可以用于确定待放置在眼睛中的保持结构的尺寸，并且确定从多个尺寸中识别的初始尺寸。
可以预料附加实验以基于患者的测量确定保持结构的合适尺寸，例如如本文中所述。
实验6-装载有治疗剂的测试装置
包括具有尼龙缝合件的环形保持结构和具有倾斜表面的支撑结构120的测试装置放置在受试者的眼睛中。支撑结构包括包含在硅酮基体中的治疗剂。硅酮基体包括如本文中所述的治疗剂的包含物，并且治疗剂包括前列腺素。硅酮基体包括NuSil Med4810，并且前列腺素的量包括大约2％的比马前列素。包括基体的支撑件的横截面直径为大约1mm，并且围绕环形缝合件延伸大约90度，缝合件延伸通过其中。基体内的治疗剂的量可以随着附加的研究和实施例而增加，例如在大约5-10％前列腺素(例如比马前列素)的范围内。
图23显示一只眼睛上放置有插入件的患者和对照眼睛的持续至少大约1个月的IOP随着时间的图形。环插入右眼(OD)中并且在术后大约28天IOP从大约22mm Hg减小到大约15到18mm Hg的范围内。未治疗左眼(OS)的IOP保持大致恒定并且在大约19mm Hg到大约22mm Hg的范围内。治疗剂包括前列腺素、比马前列素，并且每天释放的估计量开始于大约22ug/天并且减小到大约1ug/天。治疗剂滴到眼睛的每天相应量为大约9ug/天。
实验7-患者对插入件装置的反应的评估
图24A显示测试插入件，所述测试插入件包括缝合环和在缝合环上的单75度硅酮带。缝合件由聚丙烯(普理灵4-0)制造，具有标称横截面0.150mm。硅酮带由具有10A的硬度(肖氏硬度A)和横截面直径1.0mm的医用级硅酮组成并且在缝合件上延伸。
图24B显示测试插入件，所述测试插入件包括硅酮环而没有支撑缝合件。硅酮环由具有硬度10A的医用级硅酮组成。硅酮环包括0.5mm的横截面直径。
图24C显示测试插入件，所述测试插入件包括缝合环和在缝合环上的两个相对的75度硅酮带。缝合材料和硅酮材料与图24A中的插入件相同。
图24D显示适合测试的插入件，所述插入件包括围绕360度圆周覆盖有软硅酮的内缝合件。缝合件可以包括普理灵(4-0)或尼龙(4-0)缝合件，每个具有0.150mm的横截面直径。硅酮可以是具有例如在大约10A到大约50A的范围内的硬度的医用级硅酮。硅酮的横截面尺寸可以在大约0.25mm到大约1.5mm的范围内，例如在大约0.5mm到1.0mm的范围内。
图24A至24C中所示的插入件的临床测试显示：可对应于缝合件的箍强度的由缝合材料提供的抗偏转性能够明显增加在人类受试者中的保持。图24A中所示的包括缝合件的插入件的测试显示十个受试者中的七个可以舒适地保持环持续四周。然而，对于如图24B中所示的没有缝合件的包括硬度10A硅酮的插入件，十个受试者中只有两个能够保持环持续10天。硬度10A硅酮包括比硬度30A硅酮软得多的材料，具有可以对应于箍强度的低得多的抗偏转性。对于如图24C中所示的具有两个硅酮带的插入件，十个受试者中的五个能够舒适地保持环持续三周并且研究在第三周继续进行。
图24A至24C中所示的插入件的实验测试显示粘液可以围绕具有大约0.15mm的直径的图24A和24C的实施例的暴露缝合材料形成，并且较少的粘液可以围绕具有例如在大约0.5到1.0mm的范围内的直径的这些插入件的较大硅酮部分形成。由硬缝合材料上的软硅酮材料提供的缓冲也可以减小粘液形成。粘液积累在保持结构上可以减小粘液从眼睛的清除。由于减小的粘液积累可以与连续穿戴几年的多个插入件的增加生物相容性相关，因此缝合件上的软硅酮部分的较大直径可以提供改善的生物相容性。
插入件可以包括配置成抑制粘液形成的至少一部分，并且所述至少一部分可以配置成用于靠近粘液可以在眼睛中积累的内眦放置。所述至少一部分例如可以包括1mm的至少大约一半的横截面尺寸、润滑涂层、软材料或它们的组合中的一项或多项。
已用具有10肖氏硬度A或50肖氏硬度A的类似于图24B的硅酮插入件进行附加的临床研究。对于包括10肖氏硬度A的插入件，测试四只眼睛并且仅仅一只保持插入件，所述插入件在大约一周之后被去除。对于包括50肖氏硬度A的插入件，测试六只眼睛并且仅仅两只保持插入件，所述插入件在大约一周之后被去除。这些数据指示例如参考图24A和24C如本文中所述的插入件提供插入件的改善保持。替代地或组合地，比硬度50A刚性更大的材料可以用于形成整体插入件使得刚性更大的材料提供抗偏转性和药物输入基体，如本文中所述。例如，参考图24B如本文中所述的整体环可以用装载有治疗剂的硬度80A硅酮制造，使得硅酮药物输送基体提供抗偏转性和治疗剂的释放，如本文中所述。
实验8-在人体中的没有比马前列素的情况下确定眼插入件(安慰剂设备)的安全性、舒适性和保持性的临床研究
进行开放、单组探索研究以评估健康志愿者中的如本文中所述的眼插入件的舒适性和保持性。在研究期间，没有药物的眼插入件放置在10个志愿者的眼睛中持续多达28天。研究的结果显示插入件在长时间使用期间是安全的、舒适的和良好保持的。以下是研究及其结果的详细总结：
目的：
1.确定眼插入件的安全性。
2.确定眼插入件的舒适性。
3.确定眼插入件是否可以长时间保持在穹窿中。
研究设计：
年龄在21-65之间(平均45.1岁)的多达20个健康志愿者可以参加研究并且在将插入件穿戴在眼睛中时被监视多达28天。安全性、舒适性和保持性以及关于任何不良事件的随访被跟踪并且在第0、1、3、7、14、21和28天记录在随访观察上。第二参加期针对参与研究的第一参加期的一小部分受试者进行。在第二参加期中插入件被放置多达7天以便确定舒适和保持，其中将插入件放置在与第一参加期中所使用的不同的取向。随访观察在第0、1、3和7天。
插入件的描述：
眼插入件是由聚丙烯(由Johnson&Johnson Ethicon制造的、在ProleneTM的商标下可获得的可商购的不可吸收缝合材料)制造的环形结构。该结构在部分上涂覆有由NuSil Silicone Technology提供的医用级硅酮，并且具有20到28mm的直径(插入件的若干尺寸是可用的)并且环的横截面直径在大约0.05mm(7-0缝合件)到大约0.20mm(3-0缝合件)之间变化。在该研究中，没有药物被放入眼插入件中。
评价的标准：
1.安全性：进行活组织镜检、裂隙灯摄影和视敏度检查，以及在基线和在所有随访观察期间关于任何不良事件的随访。
2.保持性：在所有随访观察中，检查受试者以确定眼睛中的插入件的存在。
3.舒适性：在所有随访观察中，也请求受试者填写舒适问卷，其中要求它们详细地回答在穿戴眼插入件时的任何身体的或精神的不舒服感觉。
结果：
对于参加研究的10个受试者，安全性、舒适性和保持性结果被认为足以指导研究和开发。受试者年龄为23-63岁(平均45.1岁)并且包括4个男性和6个女性。
10个受试者中的八个完成研究和28天随访期。在受试者中的两个中插入件保持不到4天。
·安全性结论：研究的结果显示眼插入件是安全的。安全相关事件如下：
在研究中未发生严重不良事件。
在受试者HSG003中发生一个不良事件。在该受试者中，在基线和第1天之间结膜发红从无变为中度。尽管发红在接下来的一周开始消退，但是在第7天仍然明显，因此插入件被去除并且用较小直径的插入件替换，所述较小直径的插入件在研究期间很好地保持并且舒适而没有任何不良事件。
大多数参与者具有轻微的结膜发红和/或粘液聚集，其不能被称为不良事件(从基线变化2级)。所有情况实质上是间歇的，不导致受试者不舒服并且不需要任何治疗。
·保持性结论：在10个受试者中的8个中，插入件保持研究的整个持续时间。在这8个受试者中的2个(RS008和TZA007)中，插入件在第2天和第3天之间被重定位，因此硅酮带放置在上穹窿中。
·舒适性结论：来自舒适问卷的数据，比较环插入其中的研究眼睛(SE)和在研究活动期间没有插入件的对照眼睛(CE)的总体舒适性。
不舒适值在刚插入之后处于它们的最高点，并且逐渐减小直到在合理地接近在对照眼睛中报告的不舒适水平的值处稳定。
第二、7天参加期证明对于多数患者，当将环的硅酮部分放置在眼睛的上穹窿中时提供最大保持性和舒适性的最佳取向。
总结论：
设计成确定没有药物的眼插入件持续多达28天的安全性、保持性和舒适性的研究显示插入件是安全的、很好地保持并且是舒适的。这些结论基于不良事件的监视、保持的高百分比和随着时间增加的患者的高舒适水平的报告。
协议和知情同意表(ICF)由机构审查委员会(IRB)审查并且批准，机构审查委员会也被通知任何严重不良事件和协议的任何修正案。
根据由第18界世界医学大会(赫尔辛基，芬兰，1964)采纳的指导医生进行涉及人类受试者的生物医学研究的建议和以后的修正案执行研究。
实验9-原位成形的插入件的评价
图25显示在放置在眼睛中之后的插入件的原位变形和曲率，其中插入件弯曲从而至少对应于沿着陷凹的眼睑的曲率。插入件初始是平坦的并且包括聚丙烯缝合保持结构110和硅酮支撑结构120。插入件如图所示定向并且使得上硅酮部分朝着眼睛的上颞部分放置在泪腺上。眼睛模型被显示以指示插入件对准到眼睛和对应于眼睛的插入件的原位形成曲率。
插入件在穿戴几天之后被去除。对应于上睑的插入件的上部分包括朝着患者向后弯曲的曲率115C1以沿着穹窿遵循眼睛的上睑。对应于下睑的插入件的下部分包括朝着患者向后弯曲的曲率115C2以沿着穹窿遵循眼睛的下睑。位于插入件的上和下部分之间的插入件的中间部分包括在对应于外眦和内眦的位置处的曲率115C3和曲率115C4。包括曲率115C3和曲率115C4的中间部分远离患者弯曲从而向前弯曲。
从眼睛去除的若干插入件已显示类似于图25中所示并且如本文中所述的鞍形。该鞍形和曲率对应于例如在光学领域中已知的散光的鞍。该形状的原位形成可以提供眼睛的减小压力和刺激并且可以提供改善的生物相容性。
该原位形成的形状可以用于确定放置在眼睛上之前的插入件的插入前和预成形形状。预成形插入件可以包括诸如聚丙烯的原位可形成材料或诸如金属丝或稳定形状记忆材料的非原位可形成材料。预成形插入件例如可以包括朝着患者弯曲的上和下部分以及远离患者弯曲的中间鼻和颞部分。
图26A和26B显示包括比马前列素的前列腺素从包括硅酮基体的插入件释放的速率。装载在插入件上的具有7％的包括比马前列素的前列腺素的基体的估计释放速率在至少大约90天中高于3ug。从包括具有大约10A的硬度的医用级硅酮的基体测量包括比马前列素的前列腺素的释放速率。参考包括沿着75度弧长延伸的1mm直径硅酮基体的单v.1在表3中描述插入件和基体的配置。表面积为47.9mm2并且体积为10.4mm3。对于7％装载，装载在设备上的药物的量为大约700μg。90天的大约0.9ug/天的释放速率是测得的，而120天的释放速率是估计的。
治疗剂高于1ug每天释放持续70天。基于表3，基体可以配置成释放治疗剂的附加量。例如，通过使基体围绕缝合件延伸360度，释放速率可以增加4倍以上。
图27显示洗涤时间和治疗剂从具有在70％异丙醇浴中的变化洗涤量的基体的释放速率。用没有药物的硅酮环进行实验，所述硅酮环具有7％的包括比马前列素的前列腺素和具有相关肖氏硬度A10的医用级硅酮。未洗涤基体(0洗涤)的洗脱速率为大约35ug每天并且显著地减小。洗涤15分钟的基体的洗脱速率为大约17ug每天，在大约2天之后，洗涤15分钟的基体以类似于未洗涤基体的速率释放治疗剂，指示从表面去除治疗剂15分钟并且未从基体的更深部分去除可检测量的治疗剂。60分钟和180分钟洗涤的基体显示类似的结果，并且大约13ug每天的初始释放速率在15天时减小到大约5ug每天。对于未洗涤基体、洗涤15分钟的基体、洗涤60分钟的基体和洗涤180分钟的基体，到第14天为止释放速率大致相同。该数据指示在溶剂中洗涤基体可以减小治疗剂的释放速率的可变化性。
图28根据实施例显示示例性IOP和治疗剂的释放速率。图形显示测试受试者的59到69天的IOP。对测试受试者的初步研究似乎指示提供比基于滴眼液估计所提供的更大量的治疗剂可能是有帮助的。测量IOP并且估计治疗剂的量。通过使用配对装置估计治疗剂的释放量使得放置在眼睛中的插入件具有相应的“孪生”插入件。当患者插入件放置在眼睛中时孪生插入件放置在溶液中。放置在溶液中的孪生插入件被测量的释放速率用于确定放置在眼睛中的插入件的释放速率。
该小规模研究的数据指示对于一些患者在至少一些情况下，从放置在眼睛中的插入件连续释放的治疗剂的目标阈值量可以大于通过滴液提供给组织的量。据观察提供大于由滴液提供的估计量的治疗剂的量可以提供改善的结果。据观察在大约六十天之后IOP增加到大约19.5mm Hg，接近对照眼睛，并且包括比马前列素的前列腺素的被确定释放速率为大约1.2ug每天。基于孪生测量插入件用提供大约1.6到2.5ug每天的释放速率的第二插入件替换，并且IOP减小到大约17到18mm Hg的范围内。基于孪生测量第二插入件用提供高于3.8到4ug每天的第三插入件替换，并且IOP进一步减小到大约14.5到16mm Hg的范围内。
这些初步数据指示例如与小于3ug每天相比，诸如比马前列素的前列腺素的至少大约3ug每天可以提供IOP的改善减小。
基于本文中所述的教导，本领域的普通技术人员可以经验地确定将长时间提供的治疗剂的量，例如洗脱持续六个月的诸如比马前列素的前列腺素的量，从而提供眼睛的疾病状况(例如青光眼)的治疗缓解。
如本文中所述的实施例作为非限定性例子被提供并且可以以许多方式组合和修改。在许多实施例中，插入件带有具有对应于上述保持结构的刚度或弹簧偏压中的一项或多项的药物输送基体材料，使得插入件可以在没有骨架结构的情况下被提供并且提供骨架结构的功能。例如，药物输送基体可以包括具有硬度和横截面尺寸的材料从而提供保持结构的功能。替代地或组合地，如本文中所述的支撑结构，例如药物输送基体例如可以设在如本文中所述的保持结构上。
如本文中所述的实施例可以以许多方式配置，并且可以包括涂覆有药物释放基体的部分，并且例如可以包括75度、180度或360度药物释放基体。在许多实施例中，插入件可以涂覆有缓冲材料，例如软硅酮。
根据本文中所述教导，上述实施例的每一个可以与其它实施例组合，并且本领域的普通技术人员将容易地认识到许多这样的组合。例如在任何一个图中所述的一个或多个实施例的一个或多个元件可以与另一个图的任何一个或多个元件组合，使得发明人已描述并且保留权利以要求如本文中所述的元件、结构、功能和步骤的任何组合。
尽管已通过例子并且为了清楚理解而相当详细地描述了示例性实施例，但是本领域的普通技术人员将认识到可以使用各种修改、适应和变化。因此，本公开的范围应当仅仅由附带的权利要求限制。

Claims (113)

1.一种治疗患者的眼睛的装置，所述眼睛具有结膜，所述装置包括：
大致环形的第一结构，其适合于定位在眼睛的前表面上和视觉区域的外部，该眼睛至少部分地位于上眼睑和下眼睑中的至少一个之下，以及
第二结构，其由所述第一结构支撑并且沿着所述第一结构的至少一部分布置，所述第二结构将比所述第一结构更软的缓冲表面提供给眼睛，所述第二结构包括至少一种治疗剂；
其中所述装置包括在放置在眼睛中之前的第一形状和当放置时的第二形状，并且其中所述第一结构配置成当放置在眼睛上一段时间时大致保持所述第二形状。
2.根据权利要求1所述的装置，其中抗偏转性配置成用所述插入件成形结膜以接收所述插入件。
3.根据权利要求1所述的装置，其中所述插入件包括一定量的抗性以形成结膜的褶皱、袋或变形中的一种或多种，从而接收和保持所述插入件。
4.根据权利要求1所述的装置，其中所述插入件包括具有箍强度的箍，从而当放置在眼睛上时抵抗偏转。
5.根据权利要求1所述的装置，其中所述插入件包括可逆向偏转的箍，该箍具有尺寸确定成配合眼睛的圆周。
6.根据权利要求1所述的装置，其中所述装置包括保持结构，所述保持结构的尺寸确定成被接收在结膜的一个或多个褶皱内以将所述保持结构长时间保持在眼睛上。
7.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构适合于在结膜囊内移动并且连续地保持在眼睛上至少大约一周。
8.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构适合于在结膜囊内移动并且连续地保持在眼睛上至少大约一个月。
9.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构适合于在结膜囊内移动并且连续地保持在群体的眼睛上至少大约一个月。
10.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构适合于在结膜囊内移动而不附连到眼睛并且连续地保持在眼睛上至少大约一个月。
11.根据权利要求6所述的装置，其中结膜的一个或多个褶皱包括沿着眼睛的眼球结膜延伸的多个褶皱和沿着眼睛的眼睑结膜延伸的多个褶皱。
12.根据权利要求6所述的装置，其中结膜的一个或多个褶皱包括眼球结膜的多个褶皱，并且其中所述保持结构包括横截面尺寸以配合在眼球结膜的所述多个褶皱中的一个或多个内并且当眼睛旋转时随着眼睛移动。
13.根据权利要求12所述的装置，其中眼球结膜的一个或多个褶皱位于眼睛的缘和眼睛的穹窿之间。
14.根据权利要求12所述的装置，其中所述保持结构沿着具有横截面尺寸的长形弓形路径延伸以配合在眼球结膜的一个或多个褶皱内。
15.根据权利要求14所述的装置，其中眼球结膜的一个或多个褶皱包括眼球结膜的多个褶皱，并且其中眼球结膜的所述多个褶皱中的每一个包括对应于内陷深度的内陷，并且其中所述横截面尺寸对应于所述内陷深度，使得长形保持结构沿着所述内陷延伸。
16.根据权利要求6所述的装置，其中结膜的一个或多个褶皱包括眼睑的结膜褶皱，并且其中所述保持结构包括横截面尺寸以配合在眼睑结膜的一个或多个褶皱内并且当眼睛旋转时随着眼睛移动。
17.根据权利要求6所述的装置，其中眼球结膜的一个或多个褶皱包括眼睛的结膜囊的褶皱。
18.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括尺寸确定成配合眼睛的环。
19.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括直径的尺寸确定成配合眼睛的环。
20.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括具有箍强度的箍，从而当放置在眼睛上时抵抗偏转。
21.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括可逆向偏转的箍，该箍具有尺寸确定成配合眼睛的圆周。
22.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括弹簧以用力抵抗朝着角膜的向内偏转，从而抑制所述保持结构与角膜的接触。
23.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括具有尺寸确定成配合眼睛的圆周的柔性箍，并且其中所述柔性箍包括对来自圈的相对侧上的相对位置处的相反负荷的向内偏转的不超过大约0.5g/mm的抗变形性。
24.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括柔性圈，所述柔性圈具有围绕所述圈延伸的长度，该圈的尺寸确定成配合眼睛的眼球结膜。
25.根据权利要求24所述的装置，其中所述圈包括长形缝合件，所述长形缝合件具有附连到第二端的第一端从而限定围绕所述圈延伸的长度。
26.根据权利要求25所述的装置，其中包括所述缝合件的所述圈具有对来自所述环的相对侧上的相对位置处的相反负荷的向内偏转的不超过大约0.5g/mm的抗变形性。
27.根据权利要求26所述的装置，其中包括所述缝合件的所述圈具有对向内偏转的至少大约0.1g/mm的抗变形性。
28.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括具有第一抗变形性的第一部分和具有小于所述第一抗变形性的第二抗变形性的第二部分。
29.根据权利要求28所述的装置，其中所述第一部分包括第一横截面尺寸并且所述第二部分包括小于所述第一横截面尺寸的第二横截面尺寸，从而提供小于所述第一抗变形性的所述第二抗变形性。
30.根据权利要求29所述的装置，其中第一抗偏转性包括足以抵抗上睑朝着眼睛的角膜向内偏转的量，并且其中第二抗偏转性包括足以抵抗下睑朝着角膜偏转的量。
31.根据权利要求29所述的装置，其中所述第一横截面尺寸的大小确定成用眼睛的上睑保持所述保持结构，并且其中所述第二横截面尺寸的大小确定成配合在结膜的一个或多个褶皱内。
32.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括尺寸确定成配合眼睛的眼球结膜的圆周，使得所述保持结构沿着眼睛的眼球结膜的一个或多个褶皱延伸。
33.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括尺寸确定成由眼睛的眼睑结膜容纳的圆周，使得所述保持结构沿着眼睛的眼睑结膜的一个或多个褶皱延伸。
34.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括圆周，该圆周对应于眼睛的圆周并且对应于不超过沿着眼睛的上穹窿和下穹窿延伸的圆周。
35.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括具有对应于眼睛的上穹窿的曲率半径的第一弯曲部分和具有对应于眼睛的下穹窿的第二曲率半径的第二弯曲部分，并且其中所述保持结构包括在所述第一弯曲部分和所述第二弯曲部分之间延伸的鼻端部分和颞端部分，并且其中在所述鼻端部分和所述颞端部分之间延伸的距离的尺寸确定成抑制所述鼻端部分与眼睛的泪阜的接触。
36.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括形状，所述形状包括圆形、卵形、椭圆形或C形中的一种或多种，并且其中所述保持结构的尺寸确定成并且成形为抑制与眼睛的泪阜的接触。
37.根据权利要求36所述的装置，其中所述保持结构包括形状记忆材料，从而当放置在眼睛上时提供所述尺寸和形状。
38.根据权利要求36所述的装置，其中所述保持结构包括模制成提供所述尺寸和形状的材料。
39.根据权利要求6所述的装置，其中眼睛的圆周围绕眼睛的轴线延伸，眼睛的所述轴线对应于眼睛的轴向长度。
40.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括尺寸确定成在眼睛的眼球结膜的圆周的大约15mm内配合眼睛的圆周。
41.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括不超过大约1mm的最大横截面横越尺寸，从而配合在结膜的一个或多个褶皱内。
42.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括不超过大约0.75mm的最大横截面横越尺寸，从而配合在结膜的一个或多个褶皱内。
43.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括不超过大约0.5mm的最大横截面横越尺寸，从而配合在结膜的一个或多个褶皱内。
44.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括不超过大约0.3mm的最大横截面横越尺寸，从而配合在结膜的一个或多个褶皱内。
45.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括C形保持结构以配合从围绕光轴的大约20mm最大圆周到围绕光轴的大约30mm最大圆周的眼睛尺寸的范围。
46.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括可腐蚀保持结构。
47.根据权利要求46所述的装置，其中所述可腐蚀保持结构包括可腐蚀缝合件。
48.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括在对应于3-0缝合件到6-0缝合件的范围内的横截面尺寸。
49.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构成形为抑制与眼睛的泪腺或泪阜上的一个或多个结膜接触。
50.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括软材料以抑制眼睛的泪腺或泪阜中的一个或多个的刺激。
51.根据权利要求6所述的装置，其中所述插入件包括润滑涂层。
52.根据权利要求51所述的装置，其中所述润滑涂层包括水凝胶、PVA或聚氧化乙烯中的一种或多种。
53.根据权利要求1所述的装置，其中所述保持结构配置成当形成时抵抗从所述第二形状朝着所述第一形状偏转。
54.根据权利要求1所述的装置，其中所述保持结构配置成当初始放置时用力抵抗从所述第一形状朝着所述第二形状偏转，并且其中原位可形成材料配置成当放置足够的时间时减小所述力。
55.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括包含一定量的治疗剂的治疗剂的基体以长时间释放治疗剂的治疗量。
56.根据权利要求6所述的装置，其中所述插入件包括弹性以保持所述插入件。
57.根据权利要求56所述的装置，其中所述插入件包括具有箍强度的保持结构，并且其中所述弹性包括所述保持结构的弹簧力。
58.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括预先的高程形状轮廓以抵抗朝着平面偏转。
59.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括对应于眼睛的曲率半径的预先的3D高程形状轮廓，从而当上睑覆盖所述保持结构的一部分时抵抗远离眼睛的眼球结膜朝着眼睛的缘平面的偏转。
60.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括粘性、粘着表面以抑制所述保持结构的运动。
61.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括干水凝胶材料以抑制所述保持结构的运动。
62.根据权利要求6所述的装置，还包括：
支撑结构，所述支撑结构用于保持一定量的治疗剂以长时间治疗眼睛。
63.根据权利要求62所述的装置，其中至少大约3ug每天的治疗剂被释放至少大约60天的长时间。
64.根据权利要求62所述的装置，其中所述一定量的治疗剂包含包括比马前列素的前列腺素，并且其中每天释放至少大约3ug的包括比马前列素的前列腺素，持续至少大约60天。
65.根据权利要求62所述的装置，其中所述治疗剂包含包括比马前列素的前列腺素，并且其中每天释放至少大约4ug的包括比马前列素的前列腺素，持续至少大约60天。
66.根据权利要求62所述的装置，其中所述治疗剂包含包括比马前列素的前列腺素，并且其中每天释放的治疗剂的量在大约5ug到大约9ug的范围内，持续至少大约60天。
67.根据权利要求62所述的装置，其中所述治疗剂包含包括比马前列素的前列腺素，并且其中长时间内每天释放的治疗剂的量在大约5ug到大约9ug的范围内，并且其中所述长时间在大约120天到180天的范围内。
68.根据权利要求62所述的装置，其中所述支撑结构包括以下的一种或多种：保持治疗剂的储存器、包括包含治疗剂的室的容器、保持治疗剂的药物储存器、释放治疗剂的可腐蚀材料、输送治疗剂的泵或包括治疗剂的基体。
69.根据权利要求62所述的装置，其中所述支撑结构包括包含治疗剂的基体。
70.根据权利要求69所述的装置，其中所述基体包括尺寸确定成长时间释放治疗剂的治疗量的表面区域。
71.根据权利要求70所述的装置，其中所述表面区域在大约0.1cm2到大约1cm2的范围内以通过所述基体的所述表面区域长时间释放治疗量。
72.根据权利要求69所述的装置，其中所述基体包括表面区域，从而当所述表面区域联接到结膜或眼睛的眼泪中的一个或多个时长时间释放治疗剂的治疗量。
73.根据权利要求72所述的装置，其中所述基体包括足以通过表面长时间释放治疗剂的治疗量的治疗剂的量。
74.根据权利要求73所述的装置，其中所述治疗剂的量在大约10ug到大约10000ug的范围内，并且其中所述长时间包括至少大约1周。
75.根据权利要求73所述的装置，其中所述治疗剂的量在大约100ug到大约10000ug的范围内，并且其中所述长时间包括至少大约6个月。
76.根据权利要求72所述的装置，其中所述表面区域包括暴露表面以接触结膜或眼睛的眼泪中的一个或多个，从而释放治疗剂。
77.根据权利要求72所述的装置，其中所述表面区域的尺寸确定成流体地联接到眼睛的泪液并且长时间使治疗量通过表面。
78.根据权利要求69所述的装置，其中所述基体包括硅酮和在硅酮内的治疗剂的包含物。
79.根据权利要求78所述的装置，其中所述治疗剂的包含物包括包含治疗剂的颗粒、固体颗粒、结晶颗粒、液体颗粒、液滴或油的液滴中的一种或多种。
80.根据权利要求78所述的装置，其中所述治疗剂的尺寸确定成在所述基体内扩散并且使得治疗剂的颗粒溶解到所述基体中。
81.根据权利要求79所述的装置，其中所述治疗剂包括比马前列素晶体，并且比马前列素的晶体包括所述基体按重量计的至少大约1％。
82.根据权利要求79所述的装置，其中所述治疗剂包括拉坦前列素油的液滴，并且所述拉坦前列素油的液滴包括所述基体按重量计的至少大约1％。
83.根据权利要求62所述的装置，其中所述支撑结构包括第一端和第二端，并且在所述第一端和所述第二端之间沿着所述保持结构延伸。
84.根据权利要求83所述的装置，其中所述支撑结构包括大于所述保持结构的横截面尺寸的横截面横越尺寸，并且其中所述支撑结构包括朝着所述第一端延伸的第一锥形表面和朝着所述第二端延伸的第二锥形表面。
85.根据权利要求84所述的装置，其中当所述支撑结构围绕眼睛的光轴旋转时，所述第一锥形表面和所述第二锥形表面均成形为减小对结膜的压力。
86.根据权利要求84所述的装置，其中所述支撑结构包括基体，所述基体具有一定量的治疗剂以长时间释放治疗剂，并且其中所述第一锥形表面包括所述基体的第一锥形表面并且所述第二锥形表面包括所述基体的第二锥形表面。
87.根据权利要求62所述的装置，其中所述支撑结构包括大于所述保持结构的横截面尺寸的横截面尺寸，从而当所述保持结构放置在眼睛上时朝着眼睛的下颞位置推压所述支撑结构。
88.根据权利要求87所述的装置，其中所述支撑结构包括对应于不超过大约90度的弧长以促使所述支撑结构朝着眼睛的下颞位置的圆周运动。
89.根据权利要求87所述的装置，其中所述支撑结构包括对应于不超过大约80度的弧长以促使所述支撑结构朝着眼睛的下颞位置的圆周运动。
90.根据权利要求87所述的装置，其中所述支撑结构包括对应于不超过大约45度的弧长以促使所述支撑结构朝着眼睛的下颞位置的圆周运动。
91.根据权利要求62所述的装置，其中所述支撑结构包括大于所述保持结构的横截面尺寸的横截面尺寸以自动安放所述支撑结构并且限制所述支撑结构围绕眼睛的旋转。
92.根据权利要求62所述的装置，其中所述支撑结构包括横越弧的可变横向宽度的弓形，所述横越弧的可变横向宽度对应于颅骨的眼眶和眼球结膜之间的变化距离。
93.根据权利要求92所述的装置，其中所述变化宽度的弓形包括新月形。
94.根据权利要求62所述的装置，其中所述保持结构包括可见材料以确认所述保持结构的放置，并且其中所述可见材料沿着对应于眼睛的内眦的所述保持结构的至少一部分延伸。
95.根据权利要求62所述的装置，其中所述支撑结构包括可见材料以确认所述支撑结构的放置，并且其中所述保持结构包括沿着对应于眼睛的内眦的所述保持结构的至少一部分延伸的透明材料以减小所述保持结构的可见性。
96.根据权利要求62所述的装置，还包括：
第二支撑结构，其中所述支撑结构沿着所述保持结构定位在第一位置处并且所述第二支撑结构沿着所述保持结构定位在第二位置处，从而当沿着下睑的下结膜囊放置下支撑结构时，沿着上睑的结膜囊放置所述第二支撑结构。
97.根据权利要求96所述的装置，其中所述支撑结构在长度和宽度上尺寸确定成用于沿着下结膜囊的下颞位置放置，并且其中所述第一位置和所述第二位置沿着所述保持结构间隔开，从而当沿着下结膜囊的下颞位置放置下支撑结构时，将所述第二支撑结构大致放置在上睑的结膜囊内。
98.根据权利要求62所述的装置，其中当所述支撑结构已放置在眼睛中一段时间时，所述支撑结构配置成将颜色从第一颜色变为第二颜色。
99.根据权利要求62所述的装置，其中所述支撑结构配置成将体积从第一体积变为第二体积，所述第一体积和所述第二体积之间的差对应于所述支撑结构已放置在眼睛上的时间量。
100.根据权利要求62所述的装置，其中所述基体包括可腐蚀基体。
101.根据权利要求62所述的装置，其中包括治疗剂的所述基体包括可腐蚀基体，并且所述保持结构包括可腐蚀保持结构，并且其中所述可腐蚀基体以比所述可腐蚀保持结构的速率更快的速率腐蚀。
102.根据权利要求6所述的装置，其中所述保持结构包括第一倾斜表面和第二倾斜表面，所述第一倾斜表面与所述第二倾斜表面分离以促使所述第一倾斜表面和所述第二倾斜表面朝着眼睛的结膜囊的下颞位置的运动。
103.根据权利要求62所述的装置，其中所述保持结构或所述支撑结构中的一个或多个包括润滑涂层。
104.根据权利要求103所述的装置，其中所述支撑结构包括润滑涂层。
105.根据权利要求103所述的装置，其中所述保持结构包括润滑涂层。
106.根据权利要求103所述的装置，其中所述支撑结构和所述保持结构均包括润滑涂层。
107.根据权利要求62所述的装置，其中所述支撑结构包括泵或可腐蚀材料中的一种或多种以长时间在间隔期释放治疗剂的治疗量。
108.根据权利要求107所述的装置，其中所述支撑结构包括泵以长时间在间隔期释放治疗剂的治疗量，并且其中所述泵配置成在每个间隔期以脉动流释放治疗剂。
109.根据权利要求108所述的装置，其中所述泵包括其中包含有治疗剂的室，并且其中一定量的治疗剂在每个间隔期以脉冲释放。
110.根据权利要求108所述的装置，还包括室，所述室包括治疗剂的包含物和包含所述包含物并且释放溶解的治疗剂的多孔结构，并且其中所述室联接到脉动泵从而长时间以脉动流在间隔期释放溶解的治疗剂的治疗量。
111.根据权利要求107所述的装置，其中所述支撑结构包括可腐蚀材料以长时间在间隔期释放溶解治疗剂的治疗量，并且其中所述可腐蚀材料联接到包括治疗剂的多个容器以长时间在每个间隔期释放治疗剂的治疗量。
112.根据权利要求111所述的装置，其中所述可腐蚀材料配置成沿着路径腐蚀以从所述多个容器顺序地释放治疗剂。
113.根据权利要求112所述的装置，其中所述路径包括线性路径，并且其中所述容器包括沿着所述线性路径布置的开口以从每个容器顺序地释放治疗剂。
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