CN101678038A - 用于眼内药物递送的装置和方法 - Google Patents

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Abstract

药物递送构造连接到其上的眼内装置，和用来使用该装置以便眼内药物递送和疾病的治疗和/或预防的方法。

Description

用于眼内药物递送的装置和方法
相关申请的交叉参考
本申请要求2007年3月14日提交的美国专利申请No.60/894833的权益，该美国专利申请以参考的方式明确地全部并入这里。
政府权利
在自然科学基金会授予的合同No.EEC-9529161下借助政府支持作出本发明。政府在本发明中具有某些权利。
技术领域
本发明涉及眼的局部治疗，并且更具体地涉及用于眼内药物递送的装置和方法。
背景技术
眼内晶状体的插入是最常执行的眼手术程序。每年近似有1000万眼内晶状体被植入。全世界大约有5000万人已经受益于眼内晶状体植入。总的来说，每年执行数百万眼手术。
眼内炎涉及通常由感染引起的眼内腔(即，房水或玻璃体液)的发炎。眼内炎的最常见的原因是白内障手术后的细菌感染。已经报道，从手术后急性眼内感染引起眼内炎的几率在20世纪90年代是1/1000并且近来已经增加到1/400。
感染(手术后眼内炎)是一直是令人担忧的事情，并且当感染真的发生时，结果可能是灾难性的。抗生素按常规被局部施加以便眼手术。然而，这种递送(通常通过滴到眼中)的短的停留时间需要频繁施药以便每四个小时或更长时间的有效预防给药。这引起病人依从问题。而且，昂贵的抗生素的剂量较大，通常大于100％细菌杀死实际上需要的量。大的剂量被施加以补偿从眼的溢流并且在抗生素被眼泪或其它体液稀释的时段期间提供高浓度。大剂量的抗生素也可导致对周围组织的毒性。
因此，需要局部地且持续地递送诸如抗生素和消炎化合物的治疗药物化合物以便眼科手术。
发明内容
本发明提供用于眼内药物递送的装置和方法。
在一个方面，本发明提供眼内装置，该眼内装置具有连接到其上的药物递送构造，该药物递送构造包括聚合物或水凝胶衬底，多个烷基共价地联结到该衬底的表面，其中所述构造包括治疗药物化合物。
在一个实施例中，眼内装置是眼内晶状体，包括：
(a)光学装置，该光学装置具有前和后表面和周边；
(b)至少两个弹性触觉装置，该触觉装置的至少一个端部固定到光学装置，且该触觉装置从该光学装置的周边向外延伸；
(c)至少两个触觉接合装置，该至少两个触觉接合装置形成在光学装置的邻近其周边的后表面上，以便选择性地以可释放的方式将该触觉装置保持在邻近光学装置的周边的向内挠曲的位置，该触觉接合装置被布置成用来在其端部之间的位置与触觉装置接合；和
(d)连接到至少一个触觉装置的药物递送构造，该药物递送构造包括聚合物或水凝胶衬底，多个烷基共价地联结到该衬底的表面，其中所述构造包括治疗药物化合物。
在另一个实施例中，眼内装置是囊张力环，包括：
(a)生物相容材料形成的圈，该圈可操作以用于在植入囊袋中之后大体上防止囊袋收缩；和
(b)连接到圈的药物递送构造，该药物递送构造包括聚合物或水凝胶衬底，多个烷基共价地联结到该衬底的表面，其中所述构造包括治疗药物化合物。
在某些实施例中，治疗药物化合物是诸如诺氟沙星盐酸盐的抗生素。
在本发明的另一方面，提供了一种用于眼内药物递送的方法。在一个实施例中，该方法包括将眼内装置插入到眼中，该眼内装置具有连接到其上的药物递送构造，该药物递送构造包括聚合物或水凝胶衬底，多个烷基共价地联结到该衬底的表面，其中所述构造包括治疗药物化合物。
在另一方面，本发明提供一种用来治疗和/或防止疾病或病况的方法，包括将眼内装置引入需要它的对象的眼中，该眼内装置具有连接到其上的药物递送构造，该药物递送构造包括聚合物或水凝胶衬底，多个烷基共价地联结到该衬底的表面，其中所述构造包括治疗药物化合物。
在一个实施例中，疾病或病况是感染。
在上述方法的实施例中，眼内装置是眼内晶状体或囊张力环。
在上述方法的实施例中，治疗药物化合物是诸如诺氟沙星盐酸盐的抗生素。
在另外方面，本发明提供一种用来将药物递送构造连接到眼内装置的成套工具。在一个实施例中，该成套工具包括：
(a)药物递送构造连接到其上的管，该药物递送构造包括聚合物或水凝胶衬底，多个烷基共价地联结到该衬底的表面，其中所述构造包括治疗药物化合物；和
(b)用来将药物递送构造从管移除到眼内装置的工具。
附图说明
当结合附图时，通过参考以下详细描述，本发明的前述方面和许多附带的优点将变得更容易理解，其中：
图1A和1B是本发明的代表性装置，具有连接的药物递送构造的眼内晶状体(IOL)的图示；
图1C和1D是可用于本发明的药物递送构造的代表性形状的图示；
图2示出布置在眼中的本发明的代表性IOL装置；
图3是本发明的代表性装置，具有连接的药物递送构造的囊张力环的图示；
图4是曲线图，该曲线图比较诺氟沙星从用于本发明的药物递送构造(包含诺氟沙星的聚(HEMA))的释放百分比(％R)和释放速率(RR)；
图5是用烷基层涂覆聚合物衬底以提供可用于制造代表性药物递送构造的产品的方法的示意性图示；
图6是可用于本发明的代表性药物递送构造的示意性图示；
图7A和7B示出药物递送构造，具有烷基层涂层(7A)和没有烷基层涂层(7B)的聚(HEMA)的化学分析电子光谱学(ECSA)；
图8是比较可用于本发明的代表性药物递送构造的抗生素释放分布图的曲线图；
图9A-D是代表性药物递送构造，烷基改性的聚(HEMA)的表面的扫描电子显微镜(SEM)图像；
图10A和10B是比较抗生素从可用于本发明的代表性药物递送构造的释放速率和累积释放的曲线图；
图11是比较从代表性药物递送构造的抗生素释放与理想释放的曲线图；
图12是比较从可用于本发明的代表性药物递送构造的体外抗生素释放引起的细菌杀死(细胞浓度)的曲线图；
图13A和13B是在有(13A)和没有(13B)包含诺氟沙星的代表性药物递送构造的存在下培养的硅树脂膜表面的图像；
图14是示出本发明的代表性眼内晶状体-水凝胶构造植入到白内障移除手术后的兔的眼中的照片；
图15A和15B是比较白内障移除/IOL植入手术后的对照兔的眼(以滴剂的形式局部施加抗生素和类固醇)和实验兔的眼(以滴剂的形式局部施加类固醇，通过本发明的代表性眼内晶状体-水凝胶构造施加抗生素)的照片；
图16是被诱导眼内炎的兔的眼在接种后24小时的照片；
图17是曲线图，该曲线图比较具有植入的本发明的代表性眼内晶状体-水凝胶(诺氟沙星)构造的兔随着时间的推移(6天)的诺氟沙星浓度(mg/mL)(□，表皮葡萄球菌(SE)攻击，没有局部施加抗生素；并且Δ，没有攻击)与MIC(最小抑制浓度)；
图18A和18B是比较白内障移除/IOL植入手术后三天的对照兔的眼(逐滴地局部施加抗生素)(18A)和实验兔的眼(逐滴地局部施加类固醇，通过代表性眼内晶状体-水凝胶构造施加抗生素)(18B)的照片；并且
图19是用来将药物递送构造连接到眼内装置的成套工具部件的图示。
具体实施方式
本发明提供用于眼内药物递送的装置和方法。本发明的装置是一种具有连接的药物递送构造的可植入的眼内装置。该构造包括一种或更多种治疗药物化合物，当植入该装置时，该治疗药物化合物随着时间的推移被释放到眼中。药物递送构造包括聚合物或水凝胶衬底，多个烷基共价地联结到该衬底的表面。本发明的眼内装置可用于将一种或更多种治疗化合物递送到眼的方法。本发明的眼内装置也可用来防止或治疗诸如感染的眼疾，特别地，防止或治疗白内障手术后眼疾。
在一个方面，本发明提供了一种药物递送构造连接到其上的眼内装置。药物递送构造是聚合物或水凝胶衬底，多个烷基共价地联结到该衬底的表面。药物递送构造包含一种或更多种治疗药物化合物。
在一个实施例中，眼内装置是眼内晶状体(IOL)，一个或更多个药物递送构造连接到该眼内晶状体(图1A和1B)。眼内晶状体是人造晶状体，该人造晶状体替换在白内障手术中被移除的眼的自然晶状体。眼内晶状体是眼内的植入晶状体，当例如眼球晶状体已经被白内障遮蔽时或在屈光手术中来改变眼的屈光力时，该植入晶状体替换自然眼球晶状体。IOL使用触觉弹簧状结构布置在眼中，该触觉弹簧状结构将晶状体固定在眼的后房中的囊袋中。
如图1A和1B中示出的，眼内晶状体100包括光学装置30和至少两个触觉40a和40b。药物递送构造20连接到至少一个触觉40a。多于一个药物递送构造20可连接到该装置的触觉。
在手术期间，药物递送构造可以与眼内晶状体触觉关联。在手术室中，外科医生可将药物递送构造穿在触觉上并且将该装置固定在囊袋中。药物递送构造可穿在(连接到)该装置的一个或全部两个触觉上。该装置可固定在囊袋中以将药物递送构造布置在视轴外，如图2中示出的。如果需要，可以在手术后移除该装置。药物递送构造可容纳足够量的治疗药物化合物(例如，高效能抗生素)以实现恒定速率的释放(零级释放)持续至少一周。随着时间推移的抗生素释放有效地减小眼内晶状体植入之后感染的风险。
在一个实施例中，本发明的眼内晶状体包括：
(a)光学装置，该光学装置具有前和后表面和周边；
(b)至少两个弹性触觉装置，该触觉装置的至少一个端部固定到光学装置，且该触觉装置从该光学装置的周边向外延伸；
(c)至少两个触觉接合装置，该至少两个触觉接合装置形成在光学装置邻近其周边的后表面上，以便选择性地以可释放的方式将该触觉装置保持在邻近光学装置的周边的向内挠曲的位置，该触觉接合装置被布置成用来在其端部之间的位置与触觉装置接合；和
(d)连接到至少一个触觉装置的药物递送构造，该药物递送构造包括聚合物或水凝胶衬底，多个烷基共价地联结到该衬底的表面，其中该构造包括治疗药物化合物。
在一个实施例中，眼内装置是囊张力环，一个或更多个药物递送构造连接到该囊张力环(图3)。囊张力环(CTR)被最初引入以加强具有小带开裂的眼内小带并且防止囊闭锁和收缩导致眼内晶状体偏心。自从在1993年开发囊张力环以来，已经开发出不同类型的环，包括囊边缘环、改进的囊张力环、缺损环和无虹膜环。如这里使用的，术语“囊张力环”指的是囊边缘环、改进的囊张力环、缺损环和无虹膜环。
囊张力环是直径大于眼的囊袋的开放环或开放圈。通过施加适度的向心压力，囊张力环有效地稳定囊袋，该向心压力在囊袋的整个赤道区域上被相等地平衡。囊张力环是当囊袋的稳定性受到损害时改进白内障手术的结果的安全且有效的装置。
在一个实施例中，本发明的眼内装置是囊张力环，一个或更多个药物递送构造连接到该囊张力环。图3是本发明的代表性眼内装置，两个药物递送构造连接到其上的囊张力环的图示。参考图3，代表性眼内装置200包括囊张力环50和两个药物递送构造20。
在一个实施例中，本发明的囊张力环包括：
(a)生物相容材料形成的圈，该圈可操作用于在植入囊袋中之后大体上防止囊袋收缩；和
(b)连接到圈的药物递送构造，该药物递送构造包括聚合物或水凝胶衬底，多个烷基共价地联结到该衬底的表面，其中所述构造包括治疗药物化合物。
根据需要，一个或更多个药物递送构造可连接到本发明的眼内装置，例如，通过囊张力环或眼内晶状体的触觉。当多个药物递送构造连接到眼内装置时，每个药物递送构造基于被治疗对象的需要可包含相同的或不同的治疗药物化合物。因此，通过本发明的实施可实现同时递送多于一种治疗药物化合物。
可用于本发明的眼内装置的药物递送构造可具有各种形状和尺寸。如图1A，1B，1C和1D中示出的，代表性药物递送构造可以为圆柱或环(1A，1B，1D)或盘(1C)的形状。应当理解，药物递送构造的形状不是关键的，并且能够连接到眼内装置的任何构造不管其形状如何都处于本发明的范围内。在一个实施例中，药物递送构造具有从大约0.5mm到大约3mm的直径。在一个实施例中，药物递送构造具有从大约1mm到大约2mm的直径。
可用于本发明的装置和方法的药物递送构造包括聚合物或水凝胶衬底，多个烷基共价地联结到该衬底的表面。该构造包括从该构造随着时间的推移而释放的一种或更多种治疗药物化合物。
共价地联接到聚合物或水凝胶衬底表面的多个烷基在衬底表面上形成涂层。在一个实施例中，多个烷基在衬底表面上形成层或单层。
多种聚合物可用于制造该衬底。可用来制造药物递送构造的衬底的合成聚合物的代表性例子包括(聚)氨基甲酸酯、(聚)碳酸酯、(聚)乙烯、(聚)丙烯、(聚)乳酸、(聚)乳汁酸((poly)galactic acid)、(聚)丙烯酰胺、(聚)甲基丙烯酸甲酯、和(聚)苯乙烯。有用的天然聚合物包括胶原、透明质酸和弹性蛋白。
多种治疗药物可并入该构造中。并入该构造并从该构造释放的治疗药物化合物可以仅仅是多种治疗化合物中的一种，所述多种治疗化合物包括抗生素化合物、消炎化合物、眼科用β-阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、α激动剂、缩瞳剂、和前列腺素类似物，及其它。
在一个实施例中，在衬底的制造过程中，治疗药物化合物可以并入药物递送构造。例如，诺氟沙星(一种抗生素)被添加到水和聚乙二醇的溶液。甲基丙烯酸2-羟乙酯(2-HEMA)和双甲基丙烯酸二缩三乙二醇酯(TEGDMA)(交联剂)被添加到这种溶液以提供随后被浇铸在两个玻璃板之间的混合物。聚合作用(24小时)提供载有诺氟沙星的凝胶状衬底。载有该抗生素的衬底随后在每个小时更换为新水的蒸馏水中浸泡4小时。通过将得到的载有抗生素的衬底冲压成1cm的盘，获得该聚合物衬底。
通过改变交联剂和聚乙二醇的量，使用上述方法获得数种类型的药物递送构造。图4中示出从代表性的聚(HEMA)衬底释放诺氟沙星。在图4中，“％R”指已释放的％，“RR”指释放速率，“1X”指具有第一量的交联剂(按重量的2.6％)的衬底，“2X”指具有双倍量的交联剂(5.1％)的衬底，并且“PEG”是指用100mgPEG(MW3400Da)添加到混合物制备的衬底。从释放数据看，交联剂量不改变释放性能。虽然不希望被理论束缚，但认为交联剂的量不会显著影响衬底膨胀的量。
为了实现持续的且受控制的药物释放，衬底的表面涂覆有一层烷基(例如，无支链烷基)。在一个实施例中，烷基是C10到C22无支链烷基。在一个实施例中，烷基是C12到C18无支链烷基。
如这里使用的，术语“层”指的是通过将具有烷基(例如，C10到C22无支链烷基)的化合物共价连接到聚合物或水凝胶衬底而形成的层。形成所述层的所述基团可以均匀或不均匀地分布在整个层上。该层连接到其上的该衬底的表面可以不是均匀的，因此，该层内的基团相对彼此可以不具有相同的高度。此外，该层可在衬底的靠近衬底表面的部分中延伸到衬底中。典型地，表面层不渗入衬底表面大于1μm的深度。
如图5中示意性地示出的且在例子1和2中描述的，在本发明的一个实施例中，十八烷基(C18)异氰酸酯与载有治疗药物化合物的交联的聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(聚(HEMA))衬底的表面羟基反应以提供具有疏水烷基层的药物递送构造。该反应在无水环境中进行并且由二丁基锡二月硅酸盐催化。
图6中示出本发明的代表性药物递送构造的示意性图示。参考图6，药物递送构造10包括：具有表面14的衬底12(由聚合物或水凝胶制成)；和表面层16，该表面层包括多个无支链烷基18(在图6中示出的实施例中为C12分子)。每个烷基18包括近端21和远端22。每个烷基18的近端20通过氨基甲酸酯键共价地联接到衬底12。在图6中示出的实施例中，构造10包括：布置在衬底12中的治疗药物化合物24B；和布置在层16的烷基18之间的空间26中的治疗药物化合物24A。当从包含治疗药物的聚合溶液制备药物递送构造时，该构造主要包括治疗药物化合物24B。当通过浸泡具有烷基层的衬底制备药物递送构造时(如图5中示出的)，该构造包括治疗药物化合物24A和24B。
典型地，层16的烷基18并排对齐(诸如图5和6中示出的)，虽然烷基18的密度可以在聚合物衬底表面14上有所不同，并且烷基18可以不相对于衬底表面14竖直对齐，而是可以以一定角度，诸如近似33度的角度，共价地连接到它们的连接点。当衬底12充分地多孔以允许烷基18渗入时，则层16可延伸到衬底12的邻近衬底表面14的部分中。如上所述，层16不典型地渗入衬底12中超过1μm(即，典型地少数或没有烷基18从衬底表面14渗入衬底12中超过1μm)。
上面已经将本发明中使用的药物递送构造描述为聚合物或水凝胶衬底，多个烷基共价地联接到该衬底的表面，其中该构造包括一种或更多种治疗药物化合物。
本发明中使用的药物递送构造也可被描述为包括：
(a)包括一种或更多种治疗药物化合物的聚合物或水凝胶衬底；和
(b)包括多个烷基的表面层，其中：
(i)所述多个烷基在其间限定多个空间；并且
(ii)所述多个烷基的每个成员具有近端和远端，近端共价地联接到衬底。
在一个实施例中，治疗药物化合物布置在衬底中并且也布置在烷基之间的空间中。
本发明的代表性药物递送构造可以如美国专利No.6444217中描述的那样被制备，该美国专利通过参考全部并入这里。
如上所述，人们认为，所述构造的烷基层增强了有利的治疗药物释放速率。为获得具有不同释放速率的药物递送构造，如在此描述的，载有药物的聚(HEMA)衬底与十八烷基(C18)异氰酸酯反应，用来改变时间长度(例如，15、30、45和60分钟)。用于涂覆的和未涂覆的聚(HEMA)药物递送构造的电子光谱化学分析(ECSA)(分别在图7A和7B中)显示，仅仅碳和氧存在于未涂覆的试样中(7B)，并且由于C18-异氰酸酯的修饰，氮存在于涂覆的试样中，如C-H相对于其它带的增加所示出的(7A)。
表面涂覆被认为是实现持续释放的因素。使如上所述被制备的药物递送构造经历抗生素释放。如图8中示出的，用于药物递送构造的抗生素释放分布图示出了明显的趋势。60分钟(最长)涂覆反应产生最快释放，并且15分钟(最短)涂覆反应产生最慢且最稳定的释放。
在图9A-9D(分别为15、30、40和60分钟的C18-异氰酸酯反应时间)中示出如上述那样制备的药物递送构造的表面的扫描电子显微镜(SEM)图像。如图9A-9D中所示，在反应时间从15分钟(图9A)增加到60分钟(图9D)的情况下，聚(HEMA)表面被异氰酸酯反应渗透(图9C和9D)，产生孔和空隙，治疗药物通过该孔或空隙漏出，这可能是较长反应时间获得较大释放的原因。
图10A和10B中分别示出如上述那样制备的涂覆有烷基的药物递送构造的累积释放和释放速率。虽然一些15分钟涂覆的构造显示稳定的释放，但从30分钟涂覆之后的构造获得的结果是可重复性最好的，并且获得可接受的释放分布图。实现最小抑制浓度50(MIC50)持续1周理论上需要的流量是9.5×10-5。这是基于前房的容积及其流体周转率，和MIC50。本发明的实施例中获得的释放比理论要求高得多。
因为在聚合物的侧链中存在羟基，因此使用其伯醇进行的聚(HEMA)的各种修饰是可能的并且提供可用于制造衬底的许多种聚(HEMA)衍生物，并且例如在以下文献中被描述：Montheard，J.-P.，等人的″Homopolymers and Copolymers of 2-HydroxyethylMethacrylate for Biomedical Applications，″Reza，A.，ed.，AmericanChemical Society，Washington D.C.，1997；pp.699-711。在Arnold，R.G.等人的Chem.Rev.57：47-76，1957中并且在Saunders，J.H.等人的Chem.Rev.43：203-218，1948中描述了异氰酸酯化学(可用来将C10到C22无支链烷基分子连接到聚(HEMA)或其它聚合物或水凝胶上的羟基)的更加完整的综述，这些文献通过参考全部并入这里。
烷基可通过任何合适的反应连接到衬底。例如，以下成对的反应基(该对的每个成员存在于衬底或烷基分子的近端上)可用于将烷基分子结合到衬底：用于产生酯键的羟基/羧基酸；用于产生酯键的羟基/酐；和用于产生氨基甲酸酯键的羟基/异氰酸酯。不具有有用的反应基的衬底可借助射频放电等离子蚀刻被处理以产生反应基(例如，借助氧等离子的处理用于引入含氧基；借助丙基胺基等离子体的处理用于引入胺基)。
基于要被处治疗的对象的需要，可以改变并入本发明的药物递送构造的治疗药物化合物的量。通过常规实验可容易地确定药物装载量。下表列出了基于衬底尺寸(例如，高度、半径、表面积(sa)和体积)的潜在药物装载量的代表性计算。
表1 潜在治疗药物化合物装载量的计算
  高度(cm)   半径(cm)   表面积(cm2)   体积(cm3)   表面积/体积   药物的量(mg)
  0.5   0.1   0.377   0.0157   24   186.9
  0.5   0.083   0.303   0.0107   28.15   128.1
  0.302   0.1   0.253   0.0095   26.61   113.1
  0.3   0.1   0.251   0.0094   26.67   112.2
  0.3   0.15   0.424   0.0212   20   252.3
  0.296   0.1   0.249   0.0092   26.76   110.7
  0.35   0.1   0.283   0.0109   25.71   130.8
  0.4   0.1   0.314   0.0125   25   149.5
  0.4   0.09   0.277   0.0101   27.22   121.1
  0.45   0.09   0.305   0.0114   26.67   136.3
  0.45   0.08   0.266   0.0090   29.44   107.7
测试了抗生素诺氟沙星从药物递送构造的释放。允许该构造(1cm的载有诺氟沙星的聚(HEMA))在水/PBS溶液中振动一周。该构造在预定时间点放置到新的溶液中。通过由紫外-可见光谱在λ＝270nm测量吸收率，确定释放到溶液中的药物的量。执行计算以确定累积的释放和释放速率，并且在图11中给出结果。
图11示出从圆柱形药物递送构造的诺氟沙星释放速率。在0分钟、15分钟和30分钟烷基涂覆反应时间后获得该构造。与理想释放相比，通过30分钟反应获得的药物构造展示可与理想释放分布图相比的稳定的诺氟沙星释放。
体外测试药物递送构造的抗菌活性。在持续24小时的研究中测试该构造。测试载有抗生素的聚(HEMA)在溶液中和在硅树脂膜上杀死细菌的能力。
使表皮葡萄球菌在48孔板中的胰蛋白酶大豆发酵液中生长24小时。表皮葡萄球菌是选定细菌是因为它是眼内炎感染中发现的最普遍的细菌。药物递送构造和6mm硅树脂膜都被浸泡在培养液中。硅树脂是众所周知的显著促进细菌附着的表面，特别对于临床眼内炎分离菌。没有药物的类似形状和尺寸的聚(HEMA)盘用作对照物。
图12中示出测试结果。拍摄24小时后的对照物和诺氟沙星处理的硅树脂膜的表面的照片(分别为图13A和图13B)。在24小时后，与其中仍然具有相当多的活细胞成员的对照物(图13A)相比，当施加诺氟沙星处理时，实际上没有活的细胞附着到硅树脂膜(图13B)。
在例子4和5中描述本发明的代表性眼内药物递送装置的体内测试结果。
在另一方面，本发明提供一种眼内药物递送方法。在一个实施例中，该方法包括将药物递送构造连接到其上的本发明的眼内装置插入眼中。
为了将抗生素和其它药物局部地递送到植入的眼内装置，该药物递送构造可以恰好在插入眼中之前在手术室中由外科医生连接到眼内装置或其它固定装置。
相对于结合眼内晶状体外科手术使用的其它抗生素递送方法，本发明的药物递送方法具有优点。抗生素被局部递送到可能成为感染点的部位，晶状体本身。这样，可以实现高的局部剂量而不必对其它周围组织大量地施加药物。此外，根据需要，其它药物也可装载到衬底上。例如，消炎剂可以与衬底中的抗生素结合以实现同时治疗炎症和感染。因为全部的剂量在该构造内，因此保证了精确的配量。
因此，在另外方面，本发明提供了一种治疗和/或防止疾病或眼疾的方法，该方法包括将本发明的眼内装置引入到需要它的对象的眼中。
本发明的方法可用于局部地且受控制地递送多种治疗剂。作为代表性例子，使用本发明的装置可递送蛋白质、肽、核酸、胰岛素、雌激素、雄激素、癌化疗剂、催眠药、精神抑制药、麻醉剂、利尿剂和其它血压调节药物。
在另一方面，本发明提供一种成套工具，该成套工具用来将药物递送构造连接到眼内装置以提供药物递送构造连接到其上的本发明的眼内装置。在一个实施例中，该成套工具包括：
(a)药物递送构造连接到其上的管，该药物递送构造包括聚合物或水凝胶衬底，多个烷基共价地联结到该衬底的表面，其中所述构造包括一种或更多种治疗药物化合物；和
(b)用来将药物递送构造从管移除到眼内装置的工具。
在一个实施例中，所述管是注射器或注射器针头。在一个实施例中，所述工具是镊子。
参考图19，具有连接的药物递送构造20的管210容纳眼内装置100(眼内晶状体)的触觉40的末端。然后，使用镊子220将药物递送构造20从管210滑动到触觉40上。如上所述，为了将抗生素和其它治疗药物化合物局部地递送到植入的眼内装置，该药物递送构造可以如上所述恰好在插入眼中之前在手术室中由外科医生连接到眼内装置或其它固定装置。
为了说明本发明，提供了以下例子。
例子
例子1
材料和方法
从Polysciences Inc.，Warrington，PA购买具有大于99.5％纯度的甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA，No.04675)单体和四甘醇二甲基丙烯酸酯(TEGDMA，No.02654)。从Aldrich，Inc接收乙二醇(No.32455-8)、焦亚硫酸钠(No.16151-9)、过硫酸铵(No.24861-4)、无水四氢呋喃(THF，No.40175-7)、十二烷基异氰酸酯(C18异氰酸酯)和二丁基锡二月硅酸盐(No.38906-4)。所有化学物品按原样使用。用于合成的玻璃板和玻璃设备在2％RBS-35清洁剂(No.27950，Pierce)中浸泡一夜并且在实验之前用Millipore净化水冲洗。
聚合物衬底(聚(HEMA))的制备
由HEMA合成交联的水凝胶板材。简要地说，以1mL的15％焦亚硫酸钠和40％过硫酸铵作为氧化还原引发剂，0.5克2-HEMA单体和0.2克TEGDMA交联剂被添加到诺氟沙星和水/乙二醇(1克/1.5克)的混合溶液，以开始自由基聚合。该混合物被允许在具有0.025英寸厚的聚四氟乙烯衬垫的两个清洁玻璃板之间聚合。虽然该凝胶在一小时内凝固，但允许薄膜维持一夜。聚(HEMA)薄膜从玻璃板被释放并且浸泡在蒸馏水中数天以浸出未反应的单体、引发剂和低聚物残余。为了加快浸析过程，以后薄膜浸泡在水中仅仅1天。在浸析之后，聚(HEMA)薄膜被切割成较小的试样以便借助C18异氰酸酯进行表面修饰。聚(HEMA)样品必须在表面衍生化之前被真空干燥，因为水分子容易终止聚(HEMA)表面上的羟基和C12化合物的异氰酸酯之间的聚氨酯键合反应。
聚(HEMA)衬底上的烷基层的制备
图6中示出了以烷基层涂覆衬底的方法。在连接到氮气管线的三颈圆底烧瓶中，4.5mL的C18异氰酸酯(5％)和0.18mL的二丁基锡二月硅酸盐(作为催化剂，0.3％)被添加到90ml的包含干的聚合物薄膜的无水四氢呋喃(THF)。在这种情况下，反应介质的选择是重要的。THF对于聚(HEMA)来说是差的溶胀溶剂，它防止聚合物溶胀并优化烃链到凝胶板材的表面固定化反应。为了进一步优化反应条件，研究了温度和反应时间。该反应在40、50或60℃的氮气氛下在油浴中进行。在每一个温度下，允许该反应进行5、15、30、45和60分钟。在每个时间点，一个聚(HEMA)试样从反应烧杯被取回并且在新的THF中被声波处理(43kHz，L&R model T21)5分钟以去除以物理的方式被吸收的C18异氰酸酯。在声波处理之后，用氮吹干表面衍生化的薄膜以便进行表面表征。
药物递送构造的表面表征
由许多表面表征技术检查药物递送构造。XPS用于测量化学成分和烷基层的官能团。TOF-SIMS用于研究化学结合到衬底表面的分子碎片。FTIR-ATR用于研究链序和晶体结构，并且极化的ATR用于估计层的分子链取向。
X射线光电子光谱学
使用单色Al K∝1，2X-射线源激发光电发射，用S-Probe表面分析系统(Surface Science Instruments，Mountain View，CA)执行也称为化学分析电子光谱学(ESCA)的XPS。该系统由30°立体角接收透镜、半球状分析器和位置敏感检测器组成。以55°出射角分析所有聚合物试样，探测该表面的最上部50-80埃。该出射角被定义为表面法线和分析仪接受透镜的轴线之间的角度。以1000-1700μm的X-射线光斑尺寸在150eV(分辨率4)的分析仪通过能量下执行测量扫描(0-1000-eV结合能)以确定每个表面的元素组成。在50eV(分辨率2)的通过能量下获得高分辨率O(1s)、C(1s)和N(1s)扫描。在SSI软件中使用最小二乘法拟合程序将高分辨率光谱分解为单个高斯峰。从高分辨率扫面中分解的峰确定每个表面的化学成分。通过将与碳氢化合物环境(CHx)中的碳对应的分解的C(1s)峰的最大值设定为285.0eV，参考所有结合能(BE)。当以相同的方式执行结合能参考时，发现主O(1s)峰转变到532.8eV，聚合物中的醚环境中的用于氧的期望值。5-eV淹没式电子枪用于最小化表面充电。在光谱采集期间分析室中的典型压力为10-9托。
例子2
代表性药物递送构造的制备和表征：在聚(HEMA)衬底上形成 十八烷基异氰酸酯表面层
如图5中示意性地示出的，聚(HEMA)上的表面羟基以协调的方式被催化以与这些烷基化合物的十八烷基异氰酸酯上的可用异氰酸酯基形成氨基甲酸酯键，同时这些烷基化合物在水凝胶的表面上自组装以形成表面层。
XPS和TOF-SIMS分析
在60℃具有不同反应时间的聚(HEMA)衬底上的C18表面层的典型的C(1s)XPS光谱(图7A)显示CHx(亚甲基)的增加和C-OH/CO峰的消失，这表示聚(HEMA)中的羟基正与异氰酸酯反应。所希望的反应的另外证据是O-C＝O峰的加宽(与包含C18异氰酸酯但没有催化剂的对照物反应相比)，估计可能由于它转化为氨基甲酸酯键。
来自上述样品的聚(HEMA)衬底上的C18表面层的典型的O(1s)XPS光谱显示在聚(HEMA)中观察到的宽的但对称的O(1s)峰分裂成由存在于氨基甲酸酯键中的两种类型的氧代表的两个峰。
在各种反应时间期间来源于聚(HEMA)的各种代表性负分子离子(通过TOF-SIMS)的标准化峰强度显示，来自聚(HEMA)的大部分在反应期间在30分钟内消失。这与XPS分析一致。总离子强度被计算为聚(HEMA)和衍生化表面层特有的所有相关离子种类的强度的总和。观察到没有检测到脲基甲酸酯的峰特性。未涂覆的聚(HEMA)衬底用作用于对比的对照物。
通过TOF-SIMS确定在各种反应时间期间来源于表面层的各种代表性负分子离子的相对标准化峰强度。该数据显示，衍生化表面层的大部分(绝大部分包含氮)在反应期间在30分钟内出现。这也被XPS分析确认。总离子强度如前面段落中描述的那样被确定。
例子3
诺氟沙星从代表性药物递送构造的受控制释放
C18-亚甲基链涂覆到包含诺氟沙星的聚(HEMA)上持续各种时间(5、15、30和60分钟)。最初，重要的是评估在没有超声波的情况下诺氟沙星从涂覆有C18的聚(HEMA)的释放。图8中示出的数据显示，当放置在水环境中时，与对未涂覆的聚(HEMA)对照物观察到的情况相比，C18-层具有低得多的进入介质的释放速率。此外，C18-层消除了抗生素的最初突然释放。如XPS和TOF-SIMS分析表明的，反应的进行在这个实验中也被确认。对比未涂覆的聚(HEMA)，来自5分钟反应的材料中的诺氟沙星的释放存在很小差异，而抗生素释放的完全控制显然在30分钟的反应时间之后。
例子4
代表性眼内晶状体-水凝胶构造的体内测试结果：感染预防
在这个例子中，描述了本发明的代表性IOL-水凝胶构造预防感染的体内测试结果。该IOL-水凝胶构造由包括诺氟沙星/水凝胶1％w/w(0.05mg)的水凝胶制备。
新西兰白兔(n＝10)接受正常晶状体移除手术，并进行IOL植入。图14是示出IOL-水凝胶构造的植入的照片。
手术后，对照物动物接受局部用抗生素滴剂(诺氟沙星滴眼剂，2.5mg/ml，一天四次)和类固醇(醋酸泼尼松龙滴眼剂，1％，一天四次)。实验动物仅接受类固醇滴剂(醋酸泼尼松龙滴眼剂，1％，一天四次)。随时间的推移获得来自实验动物的含水试样以确定体内抗生素浓度。
图15A(对照物动物)和15B(实验动物)是示出手术后20天的眼外观的照片。参考图15A和15B，对照物和实验动物的眼具有类似外观并且不显示临床感染。该结果显示，在预防和/或治疗白内障移除/IOL植入手术后感染方向，IOL-水凝胶构造(释放抗生素)与局部用抗生素给药一样有效。
例子5
代表性IOL-水凝胶构造的体内测试结果：感染治疗
在这个例子中，描述了本发明的代表性IOL-水凝胶构造在感染治疗中的体内测试结果。该IOL-水凝胶构造由包括诺氟沙星/水凝胶1％w/w(0.05mg)的水凝胶制备。该结果显示，本发明的IOL-水凝胶构造在白内障手术后获得足够的眼内抗生素水平以治疗严重的感染。
最初体内实验显示，植入有本发明的代表性IOL-水凝胶构造的兔子在手术后不需要另外的局部用抗生物并且兔子恢复良好。随后的测试显示，当具有植入的本发明的IOL-水凝胶构造的兔子受到主动感染的攻击时，该构造提供感染控制。在这个例子中，针对感染了表皮葡萄球菌的兔子(对照物，仅植入IOL；和实验物，植入IOL-水凝胶构造)，对比临床结果。
建立可靠的细菌眼内炎模型(表皮葡萄球菌或S.epidermidis)。兔子细菌攻击草案被University of Washington Environmental HealthServices批准。在该模型中，确定S.epidermidis RP62A的最佳剂量以在24小时内引起临床明显的眼内炎(见图16)。在接种5×104cfu S.epidermidis后，诱导眼内炎。
借助建立的体内兔眼内炎模型，研究了具有细菌攻击的体内水凝胶测试。每组兔(n＝3)接受标准白内障手术并进行IOL植入物(对照物组，仅有IOL，没有IOL-水凝胶构造；实验组，IOL-水凝胶构造)。两组都在手术后的第一天接受细菌攻击。对照物组继续接受局部用抗生素(诺氟沙星滴眼剂，2.5％mg/ml，一天四次)和类固醇(醋酸泼尼松龙滴眼剂，1％，一天四次)，并且水凝胶组仅接受局部用类固醇(醋酸泼尼松龙滴眼剂，1％，一天四次)。两组兔都在接种后产生眼内炎。
在没有另外抗生素的情况下，实验组在3-5天内从感染恢复。对照物组产生严重感染并且该实验在第3天后停止。与MIC(最小抑制浓度)相比，实验组中的体内抗生素浓度显示持续较高水平的药物水平(见图17)。获得来自兔眼的含水流体的样品并且基于前面建立的校准曲线用这些样品的光度分析确定浓度。
用于这些兔的水凝胶构造是相同的，并且因此体内释放模式非常类似。“没有攻击”意指没有SE攻击。体内抗生素浓度在常规和SE攻击状况下显示抗生素水平的类似有效浓度，这可以解释兔在感染模式下恢复的事实。
图18A(对照物)和18B(实验物)中示出细菌攻击的兔的结果。图18A示出具有流出物和发炎(眼感染的消极结果)的严重感染的眼。图18B示出对细菌攻击的炎症反应，但严重的眼感染没有完全临床形成。
虽然已经示出并描述了本发明的优选实施例，但应当理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，在其中可以作出各种改变。

Claims (26)

  1. 在其中要求独占所有权或特权的本发明的实施例由以下限定：
    1.一种具有连接到其上的药物递送构造的眼内装置，该药物递送构造包括聚合物或水凝胶衬底，多个烷基共价地联结到该衬底的表面，其中所述构造包括治疗药物化合物。
  2. 2.根据权利要求1所述的装置，其中所述眼内装置是眼内晶状体。
  3. 3.根据权利要求1所述的装置，其中所述眼内装置是囊张力环。
  4. 4.根据权利要求1所述的装置，其中所述烷基是C10到C22无支链烷基。
  5. 5.根据权利要求1所述的装置，其中所述烷基是C12到C18无支链烷基。
  6. 6.根据权利要求1所述的装置，其中所述衬底包括聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)。
  7. 7.根据权利要求1所述的装置，其中所述衬底包括两种或更多种治疗药物化合物。
  8. 8.根据权利要求1所述的装置，其中所述治疗药物化合物选自以下组，该组包括：抗生素化合物、消炎化合物、眼科用β-阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、α激动剂、缩瞳剂化合物和前列腺素类似物。
  9. 9.根据权利要求2所述的装置，其中所述眼内晶状体包括：
    (a)光学装置，该光学装置具有前和后表面以及周边；
    (b)至少两个弹性触觉装置，该触觉装置的至少一个端部固定到该光学装置，且该触觉装置从该光学装置的周边向外延伸；
    (c)至少两个触觉接合装置，该至少两个触觉接合装置形成在该光学装置的邻近其周边的后表面上，以便选择性地以可释放的方式将该触觉装置保持在邻近该光学装置的周边的向内挠曲的位置，该触觉接合装置被布置成用来在其端部之间的位置与该触觉装置接合；和
    (d)连接到至少一个触觉装置的药物递送构造，该药物递送构造包括聚合物或水凝胶衬底，多个烷基共价地联结到该衬底的表面，其中所述构造包括治疗药物化合物。
  10. 10.根据权利要求2所述的装置，其中所述囊张力环包括：
    (a)生物相容材料形成的圈，该圈可操作以用于在植入囊袋中之后大体上防止囊袋收缩；和
    (b)连接到该圈的药物递送构造，该药物递送构造包括聚合物或水凝胶衬底，多个烷基共价地联结到该衬底的表面，其中所述构造包括治疗药物化合物。
  11. 11.根据权利要求1-10所述的装置，其中所述治疗药物化合物是抗生素。
  12. 12.根据权利要求1-10所述的装置，其中所述治疗药物化合物是诺氟沙星盐酸盐。
  13. 13.一种用于眼内药物递送的方法，包括将眼内装置插入到眼中，该眼内装置具有连接到其上的药物递送构造，该药物递送构造包括聚合物或水凝胶衬底，多个烷基共价地联结到该衬底的表面，其中所述构造包括治疗药物化合物。
  14. 14.根据权利要求13所述的方法，其中所述眼内装置是眼内晶状体。
  15. 15.根据权利要求13所述的方法，其中所述眼内装置是囊张力环。
  16. 16.根据权利要求13所述的方法，其中所述治疗药物化合物是抗生素。
  17. 17.根据权利要求13所述的方法，其中所述治疗药物化合物是诺氟沙星盐酸盐。
  18. 18.一种治疗和/或防止疾病或病况的方法，包括将眼内装置引入需要它的对象的眼中，该眼内装置具有连接到其上的药物递送构造，该药物递送构造包括聚合物或水凝胶衬底，多个烷基共价地联结到该衬底的表面，其中所述构造包括治疗药物化合物。
  19. 19.根据权利要求18所述的方法，其中所述疾病或病况是感染。
  20. 20.根据权利要求18所述的方法，其中所述眼内装置是眼内晶状体。
  21. 21.根据权利要求18所述的方法，其中所述眼内装置是囊张力环。
  22. 22.根据权利要求18所述的方法，其中所述治疗药物化合物是抗生素。
  23. 23.根据权利要求18所述的方法，其中所述治疗药物化合物是诺氟沙星盐酸盐。
  24. 24.一种用来将药物递送构造连接到眼内装置的成套工具，包括：
    (a)药物递送构造连接到其上的管，该药物递送构造包括聚合物或水凝胶衬底，多个烷基共价地联结到该衬底的表面，其中所述构造包括治疗药物化合物；和
    (b)用来将该药物递送构造从该管移除到眼内装置的工具。
  25. 25.根据权利要求24所述的成套工具，其中所述管是注射器或注射器针头。
  26. 26.根据权利要求24所述的成套工具，其中所述工具是镊子。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107949355A (zh) * 2015-03-10 2018-04-20 康斯乔最高科学研究公司 眼内植入物的光化学诱导的接合

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2764063C (en) 2009-06-03 2019-05-14 Forsight Labs, Llc Anterior segment drug delivery
US20110082543A1 (en) * 2009-10-06 2011-04-07 Cleo Cosmetic And Pharmaceutical Company, Llc Methods and Devices for Preventing or Delaying Posterior Capsule Opacification
US20120203338A1 (en) 2011-02-03 2012-08-09 Abbott Medical Optics Inc. Apparatus, system and method for providing a coating for an implanatable lens
CN106073986B (zh) 2011-09-14 2019-01-11 弗赛特影像5股份有限公司 治疗患者的眼睛的装置
SG11201500710QA (en) * 2012-08-15 2015-02-27 Univ Nanyang Tech A drug eluting member, a method of attaching the same and a method of fabricating the same, a device for holding the same and a drug eluting device
ES2752028T3 (es) 2012-10-26 2020-04-02 Forsight Vision5 Inc Sistema oftálmico para la liberación sostenida del fármaco en el ojo
FR3028410A1 (fr) 2014-11-18 2016-05-20 Pierre Coulon Implant capsulaire multifonctionnel
US20160296532A1 (en) 2015-04-13 2016-10-13 Forsight Vision5, Inc. Ocular Insert Composition of a Semi-Crystalline or Crystalline Pharmaceutically Active Agent
EP3210572A1 (en) 2016-02-29 2017-08-30 Elodie Jane Siney Intraocular lens comprising drug-containing microspheres
JP6907930B2 (ja) * 2017-12-27 2021-07-21 豊田合成株式会社 レンズを用いた試験方法
US11298262B2 (en) 2018-07-23 2022-04-12 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Ophthalmic device for drug delivery
DE102018129478B4 (de) 2018-11-22 2021-05-27 Carl Zeiss Meditec Ag Ophthalmologisches Implantat mit einem Wirkstoffabgabesystem und Verfahren zum Herstellen eines solchen ophthalmologischen Implantats
US20220008193A1 (en) * 2018-12-27 2022-01-13 Medizinische Universität Wien Fastening device for an intraocular lens
CA3144406A1 (en) * 2019-06-27 2020-12-30 Layerbio, Inc. Ocular device delivery methods and systems
KR102222674B1 (ko) * 2019-09-04 2021-03-04 인제대학교 산학협력단 T자형으로 변형되는 지지부를 구비한 인공수정체 고정장치
US11399977B2 (en) 2020-06-04 2022-08-02 SpyGlass Pharma, Inc. Ophthalmic implant system for drug delivery
US20220104936A1 (en) * 2020-10-05 2022-04-07 SpyGlass Pharma, Inc. IOL with Drug Delivery Devices and Uninterrupted PCO Barrier Edge
WO2023009654A2 (en) * 2021-07-28 2023-02-02 SpyGlass Pharma, Inc. Stabilized intraocular drug delivery systems and methods of use
WO2023009664A1 (en) * 2021-07-30 2023-02-02 SpyGlass Pharma, Inc. Systems to affix devices to intraocular lens assemblies and related methods
DE102022112804B4 (de) 2022-05-20 2023-12-21 Carl Zeiss Meditec Ag Medikamentenspeicher für eine Intraokularlinse und Intraokularlinse mit einem solchen Medikamentenspeicher
US20240024093A1 (en) * 2022-07-22 2024-01-25 SpyGlass Pharma, Inc. Intraocular drug delivery systems and methods of use
US20240139099A1 (en) * 2022-10-27 2024-05-02 JelliSee Ophthalmics Inc. Drug delivering stretch ring

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4551456A (en) * 1983-11-14 1985-11-05 Merck & Co., Inc. Ophthalmic use of norfloxacin and related antibiotics
US4585454A (en) * 1984-02-21 1986-04-29 Fabricant Robert N Intraocular lens device
US5171267A (en) * 1989-08-31 1992-12-15 The Board Of Regents Of The University Of Washington Surface-modified self-passivating intraocular lenses
US5837276A (en) * 1994-09-02 1998-11-17 Delab Apparatus for the delivery of elongate solid drug compositions
US6444217B1 (en) * 2000-04-25 2002-09-03 University Of Washington Drug delivery devices, and methods of use
US7090888B2 (en) * 2002-01-18 2006-08-15 Snyder Michael E Sustained release ophthalmological device and method of making and using the same
US20040137059A1 (en) * 2003-01-09 2004-07-15 Thierry Nivaggioli Biodegradable ocular implant
EP1611877A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-04 Universidade de Coimbra Method for preparing sustained-release therapeutic ophthalmic articles using compressed fluids for impregnation of drugs
US20060110428A1 (en) * 2004-07-02 2006-05-25 Eugene Dejuan Methods and devices for the treatment of ocular conditions

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107949355A (zh) * 2015-03-10 2018-04-20 康斯乔最高科学研究公司 眼内植入物的光化学诱导的接合

Also Published As

Publication number Publication date
US20100074942A1 (en) 2010-03-25
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PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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