ES2912370T3 - Aparato para inserción ocular - Google Patents

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ES2912370T3 ES12831551T ES12831551T ES2912370T3 ES 2912370 T3 ES2912370 T3 ES 2912370T3 ES 12831551 T ES12831551 T ES 12831551T ES 12831551 T ES12831551 T ES 12831551T ES 2912370 T3 ES2912370 T3 ES 2912370T3
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Juan Eugene De
Yair Alster
Cary Reich
K Macfarlane
Janelle Chang
Stephen Boyd
David Sierra
Jose Alejandro
Douglas Sutton
Alexander Julian Gould
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Abstract

Un aparato (31) para tratar un ojo (10) de un paciente, donde el ojo tiene una conjuntiva (50), donde el aparato (31) comprende: una primera (32) estructura sustancialmente en forma de anillo adaptada para colocarse sobre una superficie anterior y fuera de una zona óptica del ojo al menos parcialmente debajo de al menos uno de los párpados superior e inferior, donde la primera estructura comprende una estructura de retención (110), y una segunda estructura (34) sostenida por al menos una porción de la estructura de retención (110) dispuesta a través de la segunda estructura (34) desde un primer extremo de la segunda estructura (34) hasta un segundo extremo de la segunda estructura (34), donde la segunda estructura (34) está formada por un material más blando que la primera estructura (32), presentando así una superficie más suave disponible para entrar en contacto con el ojo (10) y donde la segunda estructura tiene al menos un agente terapéutico incluido o contenido en el material de la segunda estructura (34); donde el aparato (31) tiene una primera forma antes de colocarse sobre el ojo (10) y, el aparato (31) se ajusta in situ a una segunda forma cuando se coloca durante un período de tiempo, y donde, después de ser retirado del ojo después del período de tiempo, el aparato (31) retiene sustancialmente la segunda forma que es diferente de la primera forma; caracterizado porque: la segunda estructura (34) tiene un diámetro de sección transversal de entre 0,25 mm y 1,5 mm y una dureza Shore A entre Shore A 10 y Shore A 50.

Description

DESCRIPCIÓN
Aparato para inserción ocular
ANTECEDENTES
[0001] 1. Campo. En esta invención, se describen estructuras, sistemas y procedimientos para colocar un dispositivo ocular en un ojo que puede utilizarse para tratar el ojo. Realizaciones ejemplares proporcionan insertos oculares usados para la administración de fármacos, junto con procedimientos para usar insertos oculares colocados sobre o cerca de la superficie anterior del ojo. Los insertos ejemplares pueden usarse a lo largo de una superficie anterior del ojo fuera de la zona óptica, y pueden administrar cantidades terapéuticamente eficaces de uno o más agentes terapéuticos.
[0002] 2. Antecedentes. Una variedad de afecciones oftálmicas y no oftálmicas requieren la administración de varios fármacos en el ojo. Las gotas y los geles para los ojos pueden ser vehículos efectivos para administrar fármacos, pero también pueden tener desventajas significativas. Específicamente, las gotas para los ojos se mezclan con fluido en la película lagrimal, pero pueden tener un tiempo de residencia de solo 2 a 5 minutos en la película lagrimal. Tan poco como el 5 % del fármaco puede ser absorbido localmente; parte o todo el resto se transporta desde el saco lagrimal al conducto lagrimal, lo que puede tener efectos potencialmente indeseables. En consecuencia, la mayor parte del fármaco puede desperdiciarse con el suministro de cantidades inferiores a las ideales al tejido diana. Además, la presencia del fármaco en el torrente sanguíneo puede tener efectos secundarios potencialmente dañinos. Los geles pueden adherirse más efectivamente al ojo, pero también pueden desenfocar la visión del paciente. Es posible que sea necesario volver a aplicar tanto gotas como geles para los ojos para algunas terapias, y los pacientes pueden no administrar las gotas o geles para los ojos con tanta frecuencia como se indica en al menos algunos casos, de modo que la cantidad de fármaco administrado puede ser inferior a la ideal. Por ejemplo, al menos en algunos casos, un número considerable de pacientes puede no volver a emitir su receta después de un año, y el número sustancial de pacientes puede ser de hasta el cincuenta por ciento en algunos casos. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de una mejor administración del fármaco al ojo que tenga una aplicación de usuario menos frecuente y proporcione una mejor regularidad de la cantidad de fármaco administrada al ojo. Otra desventaja potencial de las gotas y geles aplicados tópicamente puede ser que dicha dosificación en bolo puede dar como resultado hiperemia e irritación del tejido ocular en al menos algunos casos.
[0003] A la luz de las desventajas de las gotas para los ojos, es comprensible que se haya propuesto una variedad de alternativas. Entre las alternativas anteriores conocidas a las gotas se incluyen los tratamientos en los que se han colocado estructuras de inserción que contienen o están impregnadas con fármacos debajo de un párpado, en un punto lagrimal o sobre la córnea con lentes de contacto impregnados con fármacos, y similares.
[0004] Aunque tales estructuras de inserción previas parecen presentar ventajas potenciales significativas sobre el tratamiento farmacológico administrado por gotas a los ojos, las estrategias previas con estructuras de inserción pueden proporcionar resultados menos que ideales en al menos algunos casos. Aunque se han propuesto implantes intravítreos e intraoculares, dichos implantes pueden ser más invasivos que lo que se consideraría ideal en al menos algunos casos. Si bien los conectores puntuales pueden ser menos invasivos, la cantidad de agente terapéutico disponible para liberación sostenida puede ser menos que ideal en al menos algunos casos. La aceptación clínica de las estructuras de inserción previas ha sido menos que ideal, y muchos fármacos continúan administrándose en la parte delantera del ojo con gotas. Estudios clínicos con estructuras de inserción previas parecen haber demostrado que en al menos algunos casos las estructuras de inserción previas pueden no funcionar tan bien como sería ideal para al menos algunos pacientes de una población de pacientes. Los factores que pueden haber contribuido a la aceptación limitada de inserciones oculares anteriores incluyen: falta de eficacia, falta de comodidad, propensión al desplazamiento o movimiento desde una posición deseada en el ojo, incidentes de expulsión inadvertida durante el sueño o el roce del ojo, interferencia con la visión y dificultad con la colocación y extracción. Por ejemplo, en al menos algunos casos, las estructuras de inserción anteriores pueden no retenerse en el ojo siempre que sea ideal, lo que resulta en cantidades inferiores a las ideales del fármaco administrado al ojo. En al menos algunos casos, la fuerza de los párpados, el movimiento ocular, el cambio en la posición del inserto o el roce ocular pueden no mantener los insertos anteriores en el ojo y la fuerza del párpado puede expulsar el inserto del ojo. Los dispositivos de inserción anteriores pueden ser menos cómodos de lo que sería ideal y, en al menos algunos casos, el parpadeo del ojo puede hacer que el inserto toque la córnea o roce contra la conjuntiva palpebral o bulbar, lo que resulta en molestias para el paciente en al menos algunos casos. Además, suponiendo que la estructura de inserción anterior se puede retener en el ojo durante el tiempo prolongado, la cantidad de fármaco liberada y el perfil de velocidad de liberación de la cantidad liberada durante el tiempo prolongado pueden ser menos que ideales para al menos algunas de las estructuras de inserción anteriores en al menos algunos casos. El documento WO-A1-2010/141729 describe un sistema terapéutico que tiene un inserto ocular colocado en una región fuera de una zona óptica de un ojo y que comprende una primera estructura esquelética y una segunda estructura de amortiguación, la primera estructura cambia de forma para mejorar su unión a la estructura anterior del ojo.
[0005] A la luz de lo anterior, nuevos dispositivos, sistemas y procedimientos de administración de fármacos serían beneficiosos, particularmente para administrar agentes terapéuticos al segmento anterior del ojo. Sería particularmente ventajoso proporcionar inserciones oculares mejoradas que están configuradas para obtener una mayor aceptación tanto de los médicos como de los usuarios, siendo dichas inserciones idealmente más fáciles de insertar y retirar, proporcionando una mayor retención y cumplimiento con una población de pacientes, proporcionando una mayor comodidad al paciente mientras permanece en el ojo durante un tiempo prolongado, siendo no tóxicas y no interfiriendo con la visión, y similares. También sería deseable proporcionar inserciones oculares mejoradas que proporcionarían cantidades mejoradas de liberación, perfiles de liberación y farmacocinética a lo largo del uso a largo plazo, que incluyen proporcionar una liberación de agente terapéutico local segura, eficiente y reproducible del dispositivo con efectos secundarios sistémicos o localizados limitados y un transporte y absorción efectivos por parte de los tejidos que proporcionan beneficios terapéuticos, idealmente mientras que sea relativamente fácil de fabricar a un precio razonable.
RESUMEN
[0006] Las realizaciones generalmente se proporcionan para insertos mejorados para su colocación en la conjuntiva del ojo, de modo que los insertos se pueden retener en los ojos de muchos pacientes durante un tiempo prolongado. La invención en particular proporciona un aparato para tratar un ojo de un paciente, donde el ojo tiene una conjuntiva, donde el aparato comprende: una primera estructura sustancialmente en forma de anillo adaptada para colocarse sobre una superficie anterior y fuera de una zona óptica del ojo al menos parcialmente debajo de al menos uno de los párpados superior e inferior, donde la primera estructura comprende una estructura de retención, y una segunda estructura sostenida por al menos una porción de la estructura de retención dispuesta a través de la segunda estructura desde un primer extremo de la segunda estructura hasta un segundo extremo de la segunda estructura, donde la segunda estructura está formada de un material más suave que la primera estructura, presentando así una superficie más suave disponible para entrar en contacto con el ojo y donde la segunda estructura tiene al menos un agente terapéutico incluido o contenido en el material de la segunda estructura; donde en el aparato tiene una primera forma antes de su colocación en el ojo y, el aparato se ajusta in situ a una segunda forma cuando colocado durante un período de tiempo, y donde, después de ser retirado del ojo después del período de tiempo, el aparato retiene sustancialmente la segunda forma que es diferente de la primera forma. Según la invención, la segunda estructura tiene un diámetro de sección transversal de entre 0,25 mm y 1,5 mm y una dureza Shore A entre Shore A 10 y Shore A 50.
[0007] Aunque se hace referencia específica a dispositivos de administración de fármacos y procedimientos asociados, las realizaciones se pueden utilizar con muchas aplicaciones en las que sería útil retener una estructura en el ojo. Muchas realizaciones proporcionan un inserto ocular para administrar un agente terapéutico que se puede colocar cómodamente en muchas ubicaciones de la conjuntiva, lo que incluye a lo largo de al menos una porción del saco conjuntival. El inserto se puede mover cuando se coloca sobre la conjuntiva y se puede retener con el ojo para proporcionar una mayor comodidad al paciente. El inserto puede comprender una resistencia a la desviación para retener el inserto cómodamente dentro del ojo. El inserto se puede configurar de muchas maneras para proporcionar la resistencia a la desviación. El inserto puede comprender una matriz que comprende un agente terapéutico y la resistencia a la desviación, y la matriz puede comprender un material que proporciona la resistencia a la desviación. Alternativamente o en combinación, el inserto puede comprender una estructura de retención y una estructura de soporte acoplada a la estructura de retención, en la que la estructura de soporte puede contener el agente terapéutico. La estructura de retención puede comprender una estructura interna con la estructura de soporte que comprende el agente terapéutico que cubre al menos una porción de la estructura de retención, o la estructura de retención puede comprender una estructura externa que cubre al menos una porción de la estructura de soporte que comprende el agente terapéutico.
[0008] El inserto puede configurarse de modo que el inserto pueda desviarse durante la inserción y extracción y puede comprender la resistencia a la desviación para mayor comodidad y retención. El inserto que comprende la resistencia a la desviación se puede colocar cómodamente en una o más de muchas ubicaciones de la conjuntiva, de modo que muchos pacientes se puedan tratar cómodamente y la colocación se pueda ajustar en función de la anatomía del paciente y la preferencia del médico. El inserto puede comprender la resistencia a la desviación, de modo que la conjuntiva pueda formarse con el inserto para recibir el inserto y, en muchas realizaciones, el inserto puede comprender una cantidad de resistencia para formar uno o más de un pliegue, una cavidad o deformación de la conjuntiva para recibir y retener el inserto. La una o más ubicaciones donde se puede colocar el inserto incluyen el saco conjuntival inferior, una ubicación temporal inferior del saco conjuntival, una ubicación nasal inferior del saco conjuntival, el saco conjuntival superior, porciones de los sacos conjuntivales superior e inferior cerca del canto lateral de la fisura palpebral, porciones de los sacos conjuntivales superior e inferior cerca del canto medial y el carúnculo. Estas áreas son muy adecuadas para recibir estructuras que tienen volúmenes relativamente grandes para la liberación prolongada de uno o más agentes terapéuticos.
[0009] El inserto se puede configurar de muchas maneras para tratar a un paciente con un agente terapéutico durante un tiempo prolongado, y puede comprender una o más de una dosis alta de agente terapéutico, un área de superficie sustancial para liberar el agente terapéutico, una tensión circunferencial para resistir la desviación, una tensión de flexión para resistir la desviación, un perfil de forma para adaptarse al ojo o una curva de desviación para retener el inserto, y combinaciones de estos. El inserto puede comprender una forma de desviación para retener el inserto, por ejemplo, con una curva, pliegue u otra forma desviada para retener el inserto. La forma de desviación puede comprender una estructura de resorte de desviación curvada elásticamente formada para proporcionar fuerza en respuesta a la desviación para instar a una o más de la primera porción o la segunda porción hacia el ojo a retener el inserto.
[0010] El inserto puede tener un tamaño y forma para colocarse debajo de los párpados y a lo largo de al menos una porción de un saco conjuntival de los párpados superior e inferior del ojo, o combinaciones de estos. El inserto puede ser dimensionado y moldeado para moverse dentro del saco conjuntival del ojo y sostenerse en el ojo sin adherirse al ojo para proporcionar una mayor comodidad. El inserto puede comprender un perfil de forma preformado que corresponde a un perfil de forma curvado del ojo que se extiende lejos de un plano, de modo que el inserto puede resistir la desviación lejos de la conjuntiva bulbar hacia el plano cuando se coloca. El inserto se puede configurar para desviarse cuando se coloca en el saco conjuntival del ojo y guiar el inserto a lo largo del saco cuando el ojo se mueve con una o más rotaciones o ciclotorsiones. El inserto también puede comprender resistencia a la desviación para impulsar el inserto hacia afuera e inhibir el movimiento de la estructura de retención hacia la córnea. El inserto puede comprender una primera porción que tiene una primera resistencia a la desviación y una segunda porción que tiene una segunda resistencia a la desviación menor que la primera porción, de modo que la primera porción puede resistir la desviación del párpado superior y la segunda porción puede caber dentro de uno o más pliegues del párpado inferior. La primera porción y la segunda porción pueden comprender un material similar, y la primera porción puede tener un tamaño de sección transversal mayor que la segunda porción para proporcionar una mayor resistencia a la desviación, y el mayor tamaño de sección transversal de la primera porción puede ayudar a retener la primera porción con el párpado superior. Alternativamente o en combinación, el tamaño de sección transversal aumentado de la primera porción puede proporcionar anclaje debajo del párpado superior. El inserto puede moverse de forma giratoria con desviación a lo largo del saco conjuntival de modo que la estructura de retención pueda deslizarse a lo largo del saco conjuntival alrededor de un eje de rotación que pasa a través del iris y la pupila del ojo. En muchas realizaciones, el inserto puede permitir el movimiento de deslizamiento a lo largo de la conjuntiva en respuesta a un movimiento torsional u otro movimiento del ojo para mejorar la comodidad para el paciente.
[0011] El inserto se puede configurar de muchas maneras para proporcionar la resistencia a la desviación. El inserto puede comprender una estructura de retención que proporciona una mayoría de la resistencia a la desviación. De manera alternativa, el inserto puede configurarse para proporcionar la resistencia a la desviación sin una estructura de retención, y en muchas realizaciones puede comprender una matriz de suministro de fármaco configurada para proporcionar la resistencia a la desviación de modo que el inserto pueda proporcionarse sin la estructura de retención.
[0012] El ojo comprende sacos conjuntivales superiores e inferiores que corresponden al párpado superior y al párpado inferior, y cada uno de los sacos conjuntivales superiores e inferiores comprende una porción bulbar de la conjuntiva y una porción palpebral de la conjuntiva. La porción bulbar y la porción palpebral de cada saco pueden comprender una pluralidad de pliegues, y el inserto puede comprender una resistencia a la desviación para dar forma a la conjuntiva y formar una o más de una hendidura, una deformación, un pliegue o una cavidad de la conjuntiva. El inserto puede ser alargado y dimensionado para extenderse una distancia sustancial a lo largo de la conjuntiva conformada, de modo que la estructura de retención se puede sostener con la una o más de la hendidura, la deformación, el pliegue o la cavidad de la conjuntiva. Cada uno de la conjuntiva palpebral y bulbar puede tener forma con la estructura de retención para comprender uno o más pliegues o cavidades, y el inserto puede extenderse sustancialmente a lo largo de uno o más pliegues o cavidades de modo que la estructura de retención pueda moverse con el ojo. El tejido conjuntival conformado puede comprender tejido del fórnix o tejido conjuntival ubicado lejos del fórnix o combinaciones de estos. El movimiento del inserto a lo largo del saco conjuntival, la resistencia a la desviación hacia el interior, la resistencia a la desviación para dar forma a la conjuntiva puede proporcionar una mayor comodidad para el paciente.
[0013] El inserto puede comprender una cantidad de agente terapéutico suficiente para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico durante un tiempo prolongado, y el inserto puede configurarse de muchas maneras para liberar las cantidades terapéuticas durante el tiempo prolongado. El agente terapéutico puede estar contenido en una matriz que tiene inclusiones del agente terapéutico, y un área de superficie de la matriz puede dimensionarse para liberar las cantidades terapéuticas durante el tiempo prolongado. El inserto puede comprender un recubrimiento lubricante en una o más de la estructura de retención o la estructura de soporte, y el agente terapéutico puede liberarse de la superficie a través del recubrimiento lubricante. Las cantidades terapéuticas del agente terapéutico se pueden liberar sustancialmente a intervalos con uno o más de un material erosionable o una bomba, que puede proporcionar una mayor eficacia de al menos algunos agentes terapéuticos tales como prostaglandinas. El agente terapéutico se puede liberar a intervalos con flujo pulsátil de una bomba tal como una bomba osmótica, y la bomba se puede acoplar a un recipiente que comprende inclusiones del agente terapéutico para liberar el agente terapéutico solubilizado con flujo pulsátil e inhibir la liberación de las inclusiones. De manera alternativa, una matriz interna de administración de fármacos que tiene un agente terapéutico cargado en esta puede comprender la estructura de retención y una estructura externa proporcionada sobre la matriz interna de administración de fármacos, en la que la estructura externa comprende una estructura limitante de velocidad, una estructura para proporcionar comodidad o combinaciones de estas.
[0014] La estructura de retención se puede configurar de muchas maneras para proporcionar mayor comodidad al paciente y se puede colocar de muchas maneras. La estructura de retención puede comprender material blando en ubicaciones correspondientes a una o más de la glándula lagrimal o el carúnculo, y puede tener forma para inhibir el contacto con el tejido cerca de una o más de la glándula lagrimal o el carúnculo. Aunque la estructura de retención puede comprender una o más de muchas formas tales como circular, ovalada, serpentina, con forma de silla de montar, cilíndrica o tórica, la estructura de retención puede comprender una o más porciones con forma para inhibir la irritación de la glándula lagrimal y el carúnculo. La estructura de retención puede tener forma para inhibir el contacto con la conjuntiva que cubre la glándula lagrimal, y la estructura de retención puede comprender una extensión con forma para extenderse alrededor de la glándula lagrimal. La extensión puede extenderse hacia adentro hacia la pupila alrededor de la glándula lagrimal, o hacia afuera lejos de la pupila alrededor de la glándula lagrimal. La estructura de retención puede comprender una porción conformada para extenderse lejos del carúnculo cuando se coloca, tal como una extensión hacia adentro.
[0015] Los aspectos adicionales se mencionan en las reivindicaciones a continuación y pueden proporcionar un resumen adicional según las realizaciones descritas en esta invención. Se contempla que las realizaciones como se describen en esta invención y se mencionan en las reivindicaciones se pueden combinar de muchas maneras, y cualquiera de uno o más de los elementos mencionados en las reivindicaciones se pueden combinar juntos según realizaciones y enseñanzas como se describe en esta invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0016]
La figura 1A muestra una vista en sección lateral de un ojo adecuado para la combinación con un inserto, según una realización;
La figura 1B muestra la vista frontal del ojo como en la figura 1A, según una realización;
La Figura 1C es una vista en sección lateral de la conjuntiva de los párpados superior e inferior del ojo como en las Figuras 1A y 1B, según una realización
La figura 1D muestra una vista en sección lateral del párpado superior del ojo como en las figuras 1A a 1C y los pliegues de la conjuntiva, según una realización;
La figura 1E muestra los músculos de un par de ojos que proporcionan una ciclotorsión del ojo adecuada para la combinación con un inserto ocular, según una realización;
La Fig. 1-1-2 muestra una estructura de tejido anatómico de un ojo adecuada para el tratamiento con inserciones oculares;
La Fig. 1-2-1 muestra una realización de un sistema terapéutico que comprende un inserto ocular, que también puede incluir un dispositivo de inserción, un material que altera la configuración que se disuelve (o se hincha, debilita, aprieta o efectúa algún otro mecanismo de activación) para reconfigurar el implante de una configuración de inserción a una configuración desplegada, o similares;
Las Figs. 1-2-2 y 1-2-3 muestran una vista superior y una vista transversal del sistema terapéutico que se muestra en la Fig. 1-2-1;
La Fig. 1-2-4 muestra una realización del sistema terapéutico donde el anillo comprende dos protuberancias o abultamientos que se extienden radialmente hacia afuera y/o anteriormente en porciones opuestas de su superficie; La Fig. 1-2-5 muestra una realización alternativa del sistema de dispositivo terapéutico en forma de anillo. En esta realización, un depósito con forma de media luna o de plátano está unido a la porción inferior del inserto ocular; Las Figuras 1-3-1 a 1-3-3 muestran otra realización del sistema terapéutico que incluye una estructura en forma de anillo con un diámetro de al menos 8 mm, dimensionada para ajustarse fuera de la zona óptica de la córnea, y que también tiene dos o más hápticos;
Las Figuras 1-4-1 a 1-4-2 muestran una realización alternativa del sistema terapéutico en la que dos o más estructuras concéntricas en forma de anillo se mantienen unidas por cuatro o más hápticos;
La Fig. 1-4-3 muestra una realización que emplea un diseño excéntrico de modo que una o más porciones de anillo o segmentos de arco están presentes en el área inferior del anillo para el suministro diana al área del ojo donde las lágrimas pueden agruparse más fácilmente, como en el fondo del saco;
Las figuras 1-5-1 a 1-5-3 muestran una realización en serpentina del sistema terapéutico que muestra un inserto ocular expandible;
Las figuras 1-6-1 y 1-6-2 muestran otra realización donde la segunda estructura de amortiguación comprende dos lentes de contacto escleróticas de hidrogel unidas entre sí, para emparedar la primera estructura rígida entre ellas; La Fig. 1-7-1 muestra un primer plano de un inserto ocular ejemplar del sistema de dispositivo terapéutico en el que la segunda estructura está dispuesta a lo largo de la longitud circunferencial de la primera estructura;
La Fig. 1-7-2 muestra una sección transversal de un sistema de dispositivo terapéutico que comprende una segunda estructura con un borde exterior y/o interior cónico;
La Fig. 1-7-3 muestra una sección transversal de un sistema de dispositivo terapéutico que comprende una segunda estructura con un borde biselado;
La Fig. 1-7-4 muestra una sección transversal de un sistema de dispositivo terapéutico que comprende una segunda estructura con un borde redondeado;
La Fig. 1-8-1 muestra un sistema de dispositivo terapéutico con una segunda estructura que puede tener una superficie anterior y/o posterior que puede tener una forma similar al radio de curvatura del ojo;
La Figura 1-9-1 muestra la segunda estructura de amortiguación dispuesta sobre porciones discretas de la longitud de la primera estructura de soporte;
La figura 2A muestra un inserto para insertar en un ojo, según una realización;
La figura 2B muestra una vista en sección transversal de una estructura de retención, según una realización; La figura 2C muestra un inserto como en las figuras 2A y 2B desviado en respuesta a la colocación en un ojo y la fuerza correspondiente para impulsar la estructura de retención hacia afuera, según una realización;
La figura 2C1 muestra una estructura de retención autocargada y desviada en un ángulo, según una realización; La figura 2C2 muestra la torsión de una estructura de retención en una primera ubicación en resistencia a la torsión, según una realización;
La figura 2D muestra un inserto que tiene una forma ovalada preformada que se extiende a lo largo de una superficie esférica convexa, de modo que el inserto se extiende lejos de un plano y resiste la desviación hacia el plano, según una realización;
La figura 2E muestra una vista de un inserto como en la figura 2D que se extiende a lo largo de las direcciones nasal-temporal y anterior-posterior, según una realización;
La figura 2F muestra una vista lateral de un inserto como en la figura 2D que se extiende a lo largo de las direcciones inferior superior y posterior anterior, según una realización;
La Figura 2G muestra un inserto que tiene una forma ovalada preformada que se extiende a lo largo de una superficie esférica convexa y en la que el anillo ovalado tiene una primera porción correspondiente al saco conjuntival superior y una segunda porción correspondiente al saco conjuntival inferior, en la que la segunda porción correspondiente al saco conjuntival inferior tiene una sección transversal más delgada que la primera porción correspondiente al saco conjuntival superior, de modo que el anillo se extiende lejos de un plano y resiste la desviación hacia el plano y coloca la segunda porción en la conjuntiva bulbar cuando la primera porción se retiene con el párpado superior, según una realización;
La figura 2H muestra un inserto que comprende una estructura de soporte y una estructura de retención que tiene una forma ovalada preformada que se extiende a lo largo de una superficie esférica convexa, de modo que el inserto se extiende lejos de un plano y resiste la desviación hacia el plano, según una realización;
La figura 2I muestra una vista superior de un inserto como en la figura 2H que se extiende a lo largo de las direcciones nasal-temporal y anterior-posterior, según una realización;
La figura 2J muestra un inserto que comprende una estructura de soporte y una estructura de retención que tiene una forma anular curva preformada correspondiente al párpado, de modo que el inserto se extiende lejos de un plano y resiste la desviación hacia el plano, según una realización;
La figura 2K muestra una vista superior de un inserto como en la figura 2J que se extiende a lo largo de las direcciones nasal-temporal y anterior posterior y que tiene la superficie curva preformada correspondiente al párpado a lo largo de la dirección temporal nasal para adaptarse al ojo, según una realización;
La figura 2L muestra un inserto que comprende una estructura de retención que comprende una porción de bisagra y una porción rígida que tiene una forma anular curva preformada correspondiente al párpado, de modo que el inserto se extiende lejos de un plano y resiste la desviación hacia el plano, según una realización;
La figura 2M muestra una vista superior de un inserto como en la figura 2L que se extiende a lo largo de las direcciones nasal-temporal y anterior-posterior y que tiene la superficie curva rígida preformada correspondiente al párpado a lo largo de la dirección temporal nasal para adaptarse al ojo, según una realización;
La figura 2N muestra una vista isométrica de un inserto que tiene un perfil en forma de 3-D correspondiente a una silla de montar que tiene curvatura positiva a lo largo de las porciones nasal y temporal y curvatura negativa opuesta a lo largo de las porciones inferior y superior, de modo que las porciones nasal y temporal son posteriores a las porciones inferior y superior cuando se colocan, según una realización;
La figura 20 muestra una vista isométrica de un inserto que tiene un perfil en forma de 3-D correspondiente a una silla de montar que tiene una curvatura negativa a lo largo de las porciones nasal y temporal y una curvatura positiva opuesta a lo largo de las porciones inferior y superior, de modo que las porciones nasal y temporal son anteriores a las porciones inferior y superior cuando se colocan, según una realización;
La figura 2P1 muestra un inserto que comprende una estructura de retención que tiene una porción superior que comprende un primer durómetro y una porción inferior que comprende un segundo durómetro, según una realización;
La figura 2P2 muestra un inserto que comprende una estructura de retención que tiene una porción superior y una porción inferior en la que la porción inferior se curva hacia el interior hacia el ojo, por ejemplo, con una curva inferior, según una realización;
La figura 2P3 muestra un inserto que comprende una estructura de retención que tiene bisagras para acoplar una porción superior a una porción inferior y permitir que la porción superior oscile hacia la porción inferior, según una realización;
La figura 2P4 muestra un inserto que comprende una estructura de retención que tiene una primera porción superior y una segunda porción inferior con curva de sesgo de modo que las porciones superior e inferior se extienden posteriormente a las porciones nasal y temporal antes de la colocación, según una realización;
La figura 2P5 muestra un inserto que comprende una estructura de retención que tiene una primera porción superior y una segunda porción inferior con curva de sesgo de modo que las porciones superior e inferior se extienden anteriormente a las porciones nasal y temporal antes de la colocación, según una realización; La figura 2P6 muestra un inserto que comprende una estructura de retención que tiene una forma oblonga y que tiene una primera porción superior y una segunda porción inferior en la que la porción superior comprende una porción de forma ovalada alargada para extenderse hacia el interior del fórnix superior y la porción inferior comprende una forma ovalada más corta y más ancha para extenderse hacia el interior del fórnix inferior, según una realización;
La figura 2P7 muestra un inserto que comprende una estructura de retención que comprende una porción superior y una porción inferior acopladas con bisagras para definir una forma elíptica, según una realización;
La figura 2P8 muestra un inserto que comprende una estructura de retención redundante flexible para asentar la estructura de retención en el ojo, según una realización;
La figura 2P9 muestra un inserto que comprende un anclaje superior, según una realización;
La figura 2P10 muestra un inserto que comprende un anclaje inferior para resistir el tirón de la estructura redonda, según una realización;
La figura 2Q muestra un inserto que comprende una estructura de retención configurada para ejercer al menos algo de presión sobre la conjuntiva para retener el inserto, según una realización;
La figura 2R muestra un inserto que comprende una estructura de retención que tiene una porción curva para extenderse lateralmente hasta el fórnix temporal del ojo, según una realización;
La figura 2S muestra un inserto que comprende una estructura de retención que tiene una porción curvada externa para extenderse lateralmente hasta el fórnix temporal del ojo, según una realización;
La figura 2T muestra un inserto que comprende una estructura de retención que tiene una porción de anclaje externa para extenderse lateralmente hasta el fórnix temporal del ojo, según una realización;
Las figuras 2U y 2V muestran un inserto que comprende una estructura de retención que tiene una porción superior dimensionada para extenderse en el fórnix superior y una porción inferior dimensionada para extenderse en un fórnix inferior con una porción intermedia entre las porciones superior e inferior y donde las porciones superior e inferior se curvan posteriormente desde la porción intermedia para ajustarse a los fórnices superior e inferior, respectivamente, según una realización;
La figura 2W muestra un inserto que comprende una porción superior que comprende una superficie hidrófila y una porción inferior que comprende una superficie hidrófoba, según una realización;
Las figuras 2X1 y 2X2 muestran vistas frontal y lateral, respectivamente, de un inserto que comprende una porción superior y una porción inferior y una porción rígida para desviar angularmente la porción superior y la porción inferior entre sí, según una realización;
La figura 2Y muestra un inserto que comprende una estructura de retención expandible para permitir que el inserto se estire para adaptarse al ojo, según una realización;
La figura 2Z1 muestra un inserto que comprende una estructura de retención que tiene una porción superior y una porción inferior acopladas con una junta variable para variar un tamaño de la estructura de retención y el inserto, según una realización; La figura 2Z2 muestra una junta telescópica de un inserto como en la figura 2Z1, según una realización;
La figura 2Z3 muestra una junta de resorte amortiguador de un inserto como en la figura 2Z1, según una realización; La figura 2Z4 muestra una junta de trinquete de un inserto como en la figura 2Z1, según una realización;
Las figuras 2Z5 y 2Z6 muestran vistas frontal y lateral, respectivamente, de un inserto que comprende una forma alargada que tiene porciones superior e inferior dimensionadas para extenderse en los fórnices superior e inferior, respectivamente, para proporcionar cantidades sustancialmente mayores de agente terapéutico que las porciones intermedias ubicables cerca del canto lateral y medial, según una realización;
Las figuras 2Z7 y 2Z8 muestran vistas frontal y lateral, respectivamente, de un inserto rígido que tiene una forma curva dimensionada para adaptarse al ojo del paciente de modo que el inserto se pueda usar cómodamente durante un tiempo prolongado, según una realización;
La figura 3A1 muestra un inserto colocado entre los pliegues de la conjuntiva, según una realización;
La figura 3A2 muestra un pliegue de conjuntiva que recibe un inserto, según una realización;
La figura 3A3 muestra un inserto dimensionado para ajustarse entre los pliegues de la conjuntiva, según una realización;
La figura 3A4 muestra una estructura de retención de un inserto como en las figuras 2A a 2G colocado en un ojo de modo que la estructura de retención se ajuste en uno o más de una pluralidad de pliegues de la conjuntiva bulbar, según una realización; La figura 3B muestra una estructura de retención bajo un pliegue de la conjuntiva bulbar, según una realización;
Las figuras 3C1 a 3C3 muestran una estructura de retención bajo un pliegue de la conjuntiva bulbar que se mueve con rotación del ojo, según una realización;
La figura 3D muestra una colocación inferior inicial de un inserto que comprende una estructura de retención, según una realización;
La figura 3E muestra un inserto colocado inicialmente como en la figura 3D que se ha movido de forma giratoria a lo largo de la conjuntiva alrededor de un eje de rotación que se extiende a través de una pupila del ojo, según una realización;
La figura 3F muestra un inserto ubicado en una ubicación temporal inferior de la conjuntiva del ojo y la órbita, según una realización;
La figura 3G muestra la estructura de soporte colocada superiormente, según una realización;
La figura 3G-1 muestra la estructura de soporte colocada superiormente en una ubicación inicial del saco conjuntival superior, según una realización;
La figura 3G-2 muestra la estructura de soporte asentada en el fondo del saco conjuntival superior después de la colocación como en la figura 3G-1, según una realización;
La figura 3H muestra la estructura de soporte ubicada en una ubicación nasal inferior del ojo para extenderse cerca del carúnculo, según una realización;
La figura 3I muestra la estructura de soporte colocada en una ubicación temporal del ojo, según una realización; La figura 3J muestra una estructura de retención que comprende una primera porción que tiene una primera resistencia a la desviación y una segunda porción que tiene una segunda resistencia a la desviación menor que la primera porción, según una realización;
La figura 3J-1 muestra una vista en sección transversal lateral de la estructura de retención como en la figura 3J, según una realización;
La figura 3K muestra un inserto que comprende una estructura de soporte que comprende una matriz de agente terapéutico en la estructura de retención como en la figura 3J, según una realización;
La figura 3L muestra un inserto que comprende un recubrimiento lubricante, según una realización;
La figura 3L-1 muestra una capa del recubrimiento lubricante en la superficie de la matriz que contiene el agente terapéutico como en la figura 3L, según una realización;
La figura 4A muestra un inserto que comprende una pluralidad de agentes terapéuticos cargados en una primera porción de la estructura de soporte y una segunda porción de la estructura de soporte, según una realización; La figura 4B muestra una matriz que comprende inclusiones de un agente terapéutico, según una realización; La figura 4C muestra una pluralidad de estructuras de soporte que comprenden una pluralidad de agentes terapéuticos colocados juntos en una estructura de retención en una ubicación correspondiente a la colocación a lo largo de una porción temporal inferior de la conjuntiva del ojo, según una realización;
La figura 4D muestra una pluralidad de estructuras de soporte a lo largo de una estructura de retención, según una realización;
La figura 4E muestra la liberación de un agente terapéutico de una matriz que tiene un área de superficie dimensionada para tratar al paciente durante un tiempo prolongado, según una realización;
La figura 4F muestra la liberación de un agente terapéutico de una superficie esférica de una estructura de matriz esférica ubicada en una estructura de retención, en la que la superficie esférica tiene un área para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico durante el tiempo prolongado, según una realización;
La figura 4G muestra una pluralidad de al menos tres estructuras de soporte a lo largo de una estructura de retención que comprende una pluralidad de al menos tres agentes terapéuticos, según una realización;
La figura 4G-1 muestra una pluralidad de estructuras de soporte que comprenden un primer agente terapéutico contenido dentro de una primera matriz y un segundo agente terapéutico contenido dentro de una segunda matriz, según una realización;
La figura 4G-2 muestra una estructura de retención que comprende un anillo, donde el anillo comprende una pluralidad de segmentos de anillo, según una realización;
La figura 4G-3 muestra un inserto anular que comprende una estructura de retención que comprende un anillo anular y un soporte anular que comprende una matriz de agente terapéutico que cubre la estructura de retención, según una realización;
La figura 4G-4 muestra una vista en sección transversal de la estructura de retención y la estructura de soporte de la figura 4G-3, según una realización;
La figura 4H muestra un inserto que comprende una estructura que tiene un material erosionable para liberar un agente terapéutico durante un tiempo prolongado, según una realización;
La figura 4I muestra una vista transversal de la estructura que comprende el material erosionable como en la figura 4H, según una realización;
La figura 4J muestra una vista en sección transversal lateral de la estructura que comprende el material erosionable como en las figuras 4H y 4I, según una realización;
La figura 4K muestra un recipiente que tiene un canal ocluido con un material erosionable como en las figuras 4H a 4J, según una realización;
La figura 4L muestra el recipiente como en la figura 4K que tiene el material erosionado lejos del canal para liberar el agente terapéutico, según una realización
La figura 4M muestra una bomba para liberar un agente terapéutico con flujo pulsátil, según una realización; La figura 4N muestra un perfil de liberación del agente terapéutico de la bomba como en la figura 4M, según una realización;
La figura 40 muestra un perfil de presión de una cámara de la bomba como en las figuras 4M y 4N, según una realización;
La figura 4P muestra una cámara de depósito que comprende inclusiones de un agente terapéutico acoplado a una bomba osmótica con un pistón para liberar un agente terapéutico con flujo pulsátil, según una realización; La figura 4Q muestra una cámara de depósito que comprende inclusiones de un agente terapéutico acoplado a la válvula de una bomba osmótica para liberar un agente terapéutico con flujo pulsátil, según una realización;
La figura 5A muestra un inserto que comprende una estructura de retención lentoide que tiene una porción de extremo conformada para inhibir el contacto con el carúnculo del ojo cuando la estructura de soporte que comprende el agente terapéutico se coloca en la ubicación temporal inferior del ojo, según una realización; La figura 5B muestra un inserto que comprende una estructura de retención lentoide que tiene un ancho reducido para inhibir el contacto con el carúnculo del ojo cuando la estructura de soporte que comprende el agente terapéutico se coloca en la ubicación temporal inferior del ojo, según una realización;
La figura 5C muestra un inserto que comprende una estructura de retención conformada con una extensión hacia el interior para inhibir la irritación de la glándula lagrimal y una extensión hacia el interior para inhibir el contacto con el carúnculo del ojo, según una realización;
La figura 5D muestra un inserto que comprende una estructura de retención conformada con una extensión hacia afuera para inhibir la irritación de la glándula lagrimal del ojo, según una realización;
La figura 5E muestra un inserto que comprende una estructura de retención conformada con una extensión hacia el interior para inhibir la irritación de la glándula lagrimal del ojo, según una realización;
La figura 5F muestra un inserto que comprende una estructura de retención que tiene una porción de extremo abierto para inhibir la irritación de la glándula lagrimal del ojo, según una realización
La figura 5G muestra un inserto que comprende una estructura de retención que tiene un material blando para inhibir la irritación de la glándula lagrimal y el carúnculo del ojo, según una realización;
La figura 5H muestra una estructura de retención que comprende una porción de extremo abierto para inhibir la irritación de la glándula lagrimal y una porción de extensión hacia el interior para inhibir el contacto con el carúnculo del ojo, según una realización;
La figura 5I muestra una estructura de retención que comprende una porción de extensión hacia el interior para inhibir la irritación por contacto de la glándula lagrimal y una porción de extremo abierto para inhibir el contacto con el carúnculo del ojo, según una realización;
La figura 5J muestra un inserto que comprende una estructura de retención conformada con una extensión hacia adentro para inhibir la irritación de la glándula lagrimal y una extensión hacia adentro para inhibir el contacto con el carúnculo del ojo, en la que la estructura de soporte se ubica en la estructura de retención para corresponder con una colocación superior debajo del párpado superior, según una realización;
La figura 6A muestra un inserto que comprende una estructura de retención de lentoide que tiene una porción de extremo abierto para inhibir el contacto con el carúnculo del ojo cuando se coloca sobre el ojo con la estructura de soporte que comprende el agente terapéutico colocado en la ubicación temporal inferior, según una realización; La figura 6B muestra un inserto que comprende una estructura de retención circular que tiene una porción abierta para inhibir el contacto con el carúnculo del ojo cuando se coloca en el ojo con la estructura de soporte que comprende el agente terapéutico colocado en la ubicación temporal inferior del ojo, según una realización;
La figura 6C muestra un inserto que comprende una estructura de retención redonda que tiene una primera estructura de soporte que comprende un primer agente terapéutico en una primera ubicación correspondiente a una ubicación temporal inferior del ojo y una segunda estructura de soporte que comprende un segundo agente terapéutico en una segunda ubicación correspondiente a una ubicación superior del ojo, según una realización; La figura 6D muestra un inserto que comprende una estructura de retención redonda que tiene un extremo abierto y una primera estructura de soporte que comprende un primer agente terapéutico en una primera ubicación correspondiente a una ubicación temporal inferior del ojo y una segunda estructura de soporte que comprende un segundo agente terapéutico en una segunda ubicación correspondiente a una ubicación superior del ojo, según una realización;
Las figuras 7A y 7B muestran vistas en planta y en sección transversal lateral, respectivamente, de un inserto que comprende una estructura de retención externa que tiene una resistencia a la desviación para permanecer dentro del ojo durante un tiempo prolongado, según una realización;
Las figuras 7C y 7D muestran vistas en planta y en sección transversal lateral, respectivamente, de un inserto arqueado en forma de C que comprende una estructura de retención externa que tiene una resistencia a la desviación para permanecer dentro del ojo durante un tiempo prolongado, según una realización;
La figura 8A muestra el tratamiento de una estructura de retención de un inserto para aumentar una resistencia a la desviación de la estructura de retención, según una realización;
La figura 8B muestra la formación in situ de una estructura de retención de un inserto, según una realización; La figura 8C muestra un material fluido colocado en el ojo para formar al menos una porción del inserto, según una realización;
La figura 8D ilustra un sistema de jeringa 300 con cilindro 302, empuñadura de aguja 303, aguja 304 con punta redondeada 306 que tiene salida 308 y émbolo 310 con empujador 312, según una realización;
La figura 8E muestra un sistema de jeringa que se utiliza para introducir precursores de hidrogel en el fondo del saco, por ejemplo, en el fórnix, con los precursores dejados en o más del fondo del saco o el fórnix, según una realización;
La figura 9 muestra un kit que comprende una pluralidad de estructuras de retención que tienen tamaños que aumentan gradualmente para determinar un tamaño de la estructura de retención para adaptarse al paciente, según una realización;
La figura 10 muestra un aparato de medición para medir una dimensión de la estructura del paciente para determinar un tamaño correspondiente de la estructura de retención para adaptarse al paciente, según una realización;
La figura 10A muestra un aparato de medición para medir una profundidad del saco conjuntival del paciente para determinar un tamaño correspondiente de la estructura de retención para adaptarse al paciente, según una realización;
Las figuras 11A y 11B muestran un paciente mirando hacia un primer lado y un segundo lado, respectivamente, para determinar una dimensión del ojo, según una realización;
Las figuras 12A1 y 12A2 muestran vistas en planta y laterales, respectivamente, del inserto que tiene un agente terapéutico y al menos una porción ópticamente transmisiva y al menos una porción visible, según una realización; Las figuras 12B1 y 12B2 muestran el inserto 100 que comprende la segunda configuración 100C2, según una realización;
Las figuras 13A1 y 13A2 muestran una estructura de soporte configurada para resistir el movimiento lejos de la porción temporal inferior del saco conjuntival, según una realización;
Las figuras 13B1 y 13B2 muestran el inserto 100 que comprende la segunda configuración 100C2, según una realización;
Las figuras 14A1 y 14A2 muestran vistas plana y lateral, respectivamente, de una estructura que comprende una primera estructura y una segunda estructura separadas con distancia para mantener la primera estructura y la segunda estructura en la ubicación temporal inferior del saco conjuntival, según una realización;
Las figuras 14B1 y 14B2 muestran el inserto 100 colocado a lo largo de al menos una porción del saco conjuntival de un ojo, según una realización;
La figura 15 muestra un inserto que comprende una configuración en forma de C con una estructura de retención que comprende un primer extremo y un segundo extremo, según una realización;
La figura 16A muestra un inserto que comprende un agente terapéutico de matriz y un segundo agente terapéutico de una segunda matriz, según una realización;
La figura 16B muestra una vista en sección transversal de un inserto como en la figura 16A, según una realización; La figura 16C muestra un inserto que comprende extensiones para liberar un agente terapéutico, según una realización;
La figura 16D muestra una estructura de retención que comprende una matriz que contiene un agente terapéutico, según una realización
La figura 16E muestra un inserto que comprende una estructura de soporte que tiene extensiones para liberar el agente terapéutico lejos de la estructura de retención, según una realización;
La figura 16f muestra una vista transversal lateral de un inserto que comprende una estructura de soporte que tiene extensiones para liberar el agente terapéutico lejos de la estructura de retención como en la figura 16 e , según una realización;
La figura 16G muestra una estructura de soporte que comprende una pluralidad de extensiones hacia afuera para aumentar un área superficial de la matriz para liberar el agente terapéutico, según realizaciones;
La figura 17A muestra un molde para hacer el inserto que comprende un primer componente y un segundo componente, según una realización;
La figura 17B muestra el molde como en la figura 17A que tiene una estructura de retención preformada colocada en el molde configurado para la inyección de un material fluido, según una realización;
La Figura 17C muestra un molde para hacer el inserto que comprende un primer componente y un segundo componente, en el que el molde comprende un primer canal para inyectar un primer material fluido que comprende un primer agente terapéutico y un segundo canal para inyectar un segundo material fluido que comprende un segundo agente terapéutico, según una realización;
La figura 17D muestra un molde para hacer el inserto que comprende un primer componente y un segundo componente, en el que el molde comprende un primer canal para inyectar un primer material fluido que comprende un primer agente terapéutico y un segundo canal para inyectar un segundo material fluido que comprende un segundo agente terapéutico y un tercer canal para inyectar un tercer material fluido sustancialmente sin agente terapéutico, según una realización;
Las figuras 17E y 17F muestran un molde esférico que tiene un canal de forma ovalada para hacer el inserto en el que el molde comprende un primer componente inferior que comprende una superficie esférica convexa y un segundo componente superior que comprende una superficie esférica cóncava para anidar con la superficie esférica convexa, según una realización;
La figura 17G muestra un molde esférico que tiene un canal de forma ovalada para hacer el inserto en el que el molde comprende un primer canal para inyectar un primer material fluido que comprende un primer agente terapéutico, un segundo canal para inyectar un segundo material fluido que comprende un segundo agente terapéutico y un tercer canal para inyectar un material fluido sin agente terapéutico sustancial, según una realización;
La figura 18 muestra un procedimiento de fabricación, según una realización;
La figura 18A muestra una imagen del inserto colocado en un ojo con la estructura de retención debajo de un pliegue de la conjuntiva, según una realización;
La figura 18B muestra una imagen del inserto colocado en el ojo como en la figura 18A con el ojo mirando temporalmente para exponer el inserto desde debajo del pliegue de la conjuntiva y de modo que la estructura de retención se deslice a lo largo de la conjuntiva bulbar, según una realización;
La figura 18C muestra una imagen del inserto colocado en un ojo con la estructura de retención que se extiende debajo de un pliegue de la conjuntiva, según una realización;
Las figuras 19A a 19F muestran ubicaciones de colocación de la estructura de soporte que comprende elastómero de silicona acoplado a la estructura de retención tal como se describe en esta invención, según realizaciones; La figura 20A muestra la deflexión de autocarga de un inserto, según una realización;
Las figuras 21 muestran una estructura de retención formada in situ después de la extracción de un ojo, según una realización;
La figura 22 muestra una imagen digital de un ojo humano medida con un aparato de medición tal como se describe en esta invención, según una realización;
La figura 23 muestra una gráfica de la PIO (presión intraocular) a lo largo del tiempo para un paciente que tiene un inserto colocado en un ojo y un ojo de control durante al menos aproximadamente 1 mes, según una realización; La figura 24A muestra un inserto analizado que comprende una sutura y una única banda de silicona de 75 grados, según una realización;
La figura 24B muestra un inserto probado que comprende silicona sin una sutura de soporte, según una realización; La figura 24C muestra un inserto probado que comprende una sutura y dos bandas de silicona opuestas de 75 grados, según una realización;
La figura 24D muestra un inserto adecuado para la prueba que comprende una sutura interna cubierta con una capa externa de silicona a lo largo de una circunferencia de 360 grados, según una realización;
La figura 25 muestra la deformación y la curvatura de un inserto después de la colocación en un ojo con el inserto curvado para corresponder a la curvatura del párpado a lo largo del fondo del saco, según una realización;
Las figuras 26A y 26B muestran velocidades de liberación de una prostaglandina que comprende bimatoprost a partir de una matriz de silicona, en la que la velocidad estimada de liberación para una matriz que tiene 7 % de una prostaglandina que comprende bimatoprost cargado en un inserto como se describe en esta invención es superior a 3 ug por día durante al menos alrededor de 120 días, según una realización;
La figura 27 muestra el tiempo de lavado y las velocidades de liberación del agente terapéutico de las matrices que tienen cantidades variables de lavado, según una realización;
La figura 28 muestra la PIO y las velocidades de liberación del agente terapéutico, según una realización.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0017] Las realizaciones tal como se describen en esta invención se pueden combinar de muchas maneras para proporcionar insertos para su colocación en el ojo durante un tiempo prolongado. El tiempo extendido puede depender del uso del inserto y puede ser de al menos aproximadamente una semana, por ejemplo, un mes o más. En muchas realizaciones, el inserto se puede colocar fácilmente en el ojo y se puede retener de forma cómoda y continua durante un tiempo prolongado de al menos aproximadamente dos meses, por ejemplo, tres meses, y en muchas realizaciones seis meses o más. El inserto se puede configurar y formar de muchas maneras y puede comprender un agente terapéutico para la administración de fármacos.
[0018] Las realizaciones tal como se describen en esta invención se pueden utilizar de muchas maneras para liberar una combinación de agentes terapéuticos simultáneamente durante un tiempo prolongado. Por ejemplo, un primer agente terapéutico tal como una prostaglandina se puede combinar con un segundo agente terapéutico tal como un betabloqueador. Cada agente terapéutico se puede proporcionar en un segmento del inserto. La prostaglandina puede comprender una cantidad menor que el betabloqueador, y el tamaño de los segmentos de inserción puede corresponder a la cantidad de agente terapéutico. Por ejemplo, la cantidad de betabloqueador puede ser de alrededor de cinco veces la cantidad de prostaglandina a alrededor de cincuenta veces la cantidad de prostaglandina. El betabloqueador se puede liberar a una velocidad sustancialmente mayor que la velocidad de la prostaglandina, por ejemplo, al menos aproximadamente cinco veces la velocidad de liberación de la prostaglandina. En muchas realizaciones, la prostaglandina puede comprender uno o más de bimatoprost, latanoprost o travoprost, y el betabloqueador puede comprender timolol, por ejemplo.
[0019] El inserto se puede dimensionar y dar forma para ajustarse al ojo de muchas maneras, de modo que cuando se usa en una población de pacientes, el inserto se puede insertar fácilmente y proporcionar comodidad y retención para al menos aproximadamente el 80 % de los pacientes durante al menos aproximadamente un mes, por ejemplo, se puede retener cómodamente durante al menos aproximadamente 3 meses para el 80 % de los pacientes. En muchas realizaciones, el inserto se puede insertar fácilmente y retener cómodamente durante al menos aproximadamente el 90 % de los pacientes durante al menos aproximadamente un mes. En muchas realizaciones, el paciente puede insertar fácilmente el inserto, de modo que el paciente pueda reemplazarlo, por ejemplo, reemplazarlo mensualmente para tratar al paciente durante un tiempo prolongado de al menos aproximadamente tres meses. El inserto puede comprender una forma unitaria que tiene un diámetro de sección transversal sustancialmente constante, o una forma que tiene un diámetro de sección transversal variable, por ejemplo.
[0020] El agente terapéutico puede colocarse en el inserto en una ubicación correspondiente al tratamiento cuando se coloca. Por ejemplo, cuando se trata la enfermedad de la glándula lagrimal, el agente terapéutico se puede colocar en el inserto en una ubicación correspondiente a la colocación cerca de la glándula lagrimal cuando se inserta. De manera alternativa, para el glaucoma, el agente terapéutico puede ubicarse en un inserto en una ubicación que puede proporcionar una retención mejorada, por ejemplo, una ubicación correspondiente a uno o más del párpado superior o el párpado inferior cuando se coloca.
[0021] Los insertos se pueden configurar de muchas maneras y se pueden configurar para que se muevan cuando se colocan en el ojo para proporcionar una mayor comodidad al paciente. El inserto puede ser moldeable in situ o puede comprender un material de memoria de forma. En muchas realizaciones, el inserto y la estructura de retención pueden comprender un material que retendrá una forma proporcionada antes de la inserción, por ejemplo, con el moldeado, de modo que el inserto regrese sustancialmente a la forma previa a la inserción cuando se retira del ojo, por ejemplo, un mes después de la inserción. En muchas realizaciones, uno o más del inserto o la estructura de retención pueden comprender una resistencia a la desviación de manera que la gravedad puede alterar ligeramente la forma de la estructura de retención o soporte cuando se sostiene por sí misma, de manera que la estructura de retención puede distorsionarse ligeramente y no puede superar completamente la fuerza de distorsión de la gravedad. En muchas realizaciones, el inserto puede no comprender suficiente fuerza de resorte para superar la fricción completamente, de modo que la forma puede cambiar ligeramente cuando se coloca.
[0022] En muchas realizaciones, el inserto está configurado para moverse cuando se coloca en el ojo. El ojo puede moverse, por ejemplo, girar dentro de la cuenca del ojo, y el inserto puede moverse con la conjuntiva del ojo y puede deslizarse a lo largo de la conjuntiva del ojo. En al menos algunas realizaciones, el inserto se puede configurar para deslizarse cuando se coloca en el ojo, por ejemplo, con un recubrimiento lubricante. Alternativamente, una porción del inserto puede configurarse para adherirse a la conjuntiva, por ejemplo, con una o más de una superficie pegajosa, adhesiva, un material de hidrogel seco o un adhesivo.
[0023] Tal como se usa en esta invención, el ojo abarca el globo ocular y las estructuras de tejido correspondientes, tales como los párpados del ojo, la conjuntiva del ojo y las glándulas lagrimales y los conductos lagrimales del ojo.
[0024] Tal como se usa en esta invención, un saco conjuntival del ojo comprende un saco del ojo formado con la conjuntiva de uno de los párpados y la conjuntiva bulbar correspondiente.
[0025] Como se usa en esta invención, los números y/o letras similares representan elementos similares en los dibujos, como resultará evidente para un experto en la técnica.
[0026] La figura 1 muestra un ojo 10 adecuado para la incorporación del aparato de inserción. El ojo tiene una córnea transmisora de luz 12 y una lente transmisora de luz 21 que forma una imagen en la retina sensora de luz 26 para que la persona pueda ver. El ojo comprende un humor vítreo transmisor de luz 27 entre la lente 22 y la retina 27. El ojo 10 comprende un eje 10A que se extiende entre la córnea 12 y la retina 26, y el eje 10A puede comprender uno o más ejes conocidos del ojo tales como el eje visual, la línea de visión, el eje óptico u otro eje del ojo. El eje 10A se extiende una distancia axial desde la córnea 12 hasta la retina 26. La córnea 12 se extiende hasta un limbo 14 del ojo y el limbo se conecta a una esclerótica 24 del ojo. El ojo tiene un iris 18 que puede expandirse y contraerse en respuesta a la luz. El ojo también comprende una coroides 28 dispuesta entre la esclerótica 24 y la retina 26. La retina comprende la mácula 25 para la visión de alta agudeza. El ojo comprende una pars plana 20 ubicada a lo largo de la porción escleral del ojo cerca del limbo.
[0027] El ojo comprende estructuras de tejido conectivo para proteger el ojo y permitir que el ojo se mueva. Un par de párpados 40 se abren para permitir que el ojo vea y se cierre para protegerlo. Un párpado superior 42 se extiende a través de una porción superior del ojo y un párpado inferior 44 se extiende a través de una porción inferior del ojo. Los párpados 40 definen una fisura palpebral PF que se extiende entre el párpado superior 42 y el párpado inferior 44. La conjuntiva 50 comprende un tejido suelto que protege el ojo y permite que el ojo se mueva dentro de la cavidad ósea. La conjuntiva 50 comprende una porción de párpado que comprende una conjuntiva palpebral 58 y una porción de globo que comprende la conjuntiva bulbar 56. La conjuntiva palpebral 58 recubre la superficie interna de los párpados superior e inferior que hacen contacto con la córnea cuando los párpados se cierran. La conjuntiva se extiende desde la conjuntiva palpebral 58 de cada párpado hasta la conjuntiva bulbar 56 ubicada sobre la esclerótica 24 del globo ocular. La conjuntiva bulbar 56 se conecta al globo ocular cerca del limbo 14. La conjuntiva 50 se extiende desde la conjuntiva palpebral 58 de cada párpado y se refleja para formar un saco 52 que comprende un fondo de saco 53 y un fórnix 54. La conjuntiva bulbar 56 se ubica sobre la esclerótica y es translúcida de modo que se puede ver fácilmente la esclerótica blanca.
[0028] La figura 1B muestra la vista frontal del ojo como en la figura 1A. La pupila 16, el iris 18 y la esclerótica 24 se pueden ver fácilmente con una vista frontal del ojo. El canto medial MC se ubica en un extremo nasal de la fisura palpebral PF, y el canto lateral LC se ubica en un extremo lateral de la fisura palpebral. El ojo humano comprende un carúnculo 59, que se encuentra nasalmente cerca del canto medial. Un pliegue de la conjuntiva bulbar 56 que comprende la plica semilunaris puede ubicarse cerca del carúnculo 59. Como la plica semilunaris PS puede moverse con el globo ocular, la plica semilunaris puede moverse nasalmente debajo del carúnculo cuando el paciente mira nasal y puede hacerse cada vez más visible cuando el paciente mira temporalmente para rotar la plica semilunaris temporalmente. El ojo puede comprender pliegues adicionales de la conjuntiva bulbar y palpebral que se extienden circunferencialmente alrededor del ojo para permitir que el ojo gire libremente dentro de la órbita ósea.
[0029] La figura 1C muestra una vista lateral en sección de la conjuntiva del párpado superior 42 y el párpado inferior 44 del ojo en las figuras 1A y 1B. La porción bulbar de la conjuntiva 56 comprende una pluralidad de pliegues 56F y la porción palpebral de la conjuntiva 50 comprende una pluralidad de pliegues 58F. La conjuntiva 50 se refleja entre la conjuntiva bulbar 56 y la conjuntiva palpebral 58 en el fórnix 54. La pluralidad de pliegues bulbares 56F y la pluralidad de pliegues palpebrales 58F pueden extenderse cada uno de manera sustancialmente circunferencial alrededor de al menos una porción del ojo. El saco 52 comprende el fondo del saco 53, y el fondo del saco 53 comprende el fórnix 54.
[0030] La figura 1D muestra una vista lateral en sección del párpado superior del ojo como en las figuras 1A a 1C y los pliegues de la conjuntiva. La conjuntiva bulbar 56 del párpado superior 42 tiene muchos pliegues 56F a lo largo de la conjuntiva que se extiende entre el limbo y el fórnix 54. La conjuntiva palpebral 58 del párpado superior comprende muchos pliegues 58F que se extienden entre el fórnix y el margen inferior del párpado superior 42. La conjuntiva bulbar 56 del párpado inferior 44 tiene muchos pliegues 56F a lo largo de la conjuntiva que se extiende entre el limbo y el fórnix 54, y la conjuntiva palpebral 58 del párpado inferior 44 comprende muchos pliegues 58F que se extienden entre el fórnix y el margen superior del párpado inferior 44.
[0031] El ojo puede moverse de muchas maneras, por ejemplo, con uno o más de parpadear, apretar el ojo cerrado, rotación, traslación, ciclotorsión o nistagmo, por ejemplo. Por ejemplo, con la rotación del ojo, la conjuntiva puede moverse con el ojo en algunas ubicaciones y deslizarse a lo largo del ojo en otras ubicaciones. Cuando el ojo parpadea, el párpado superior y los párpados inferiores pueden deslizarse una distancia sustancial a lo largo del ojo. En muchos pacientes, el ojo puede presentar el fenómeno de Bell, en el que el globo ocular puede girar hacia arriba cuando se intenta cerrar los ojos.
[0032] La figura 1E muestra los músculos de un par de ojos que proporcionan una ciclotorsión del ojo adecuada para la combinación según una realización tal como se describe en esta invención. La ciclotorsión comprende uno de los muchos movimientos oculares que pueden ocurrir. El ojo comprende muchos músculos que se pueden usar para girar el globo ocular. Cada globo ocular está unido a un músculo recto superior para rotar el ojo superiormente y un músculo recto inferior para rotar el ojo inferiormente. Los músculos rectos laterales giran el globo ocular lateralmente y los músculos rectos internos giran el ojo medialmente. Los músculos oblicuos inferiores y superiores pueden ciclorrotar el ojo alrededor de un eje que se extiende sustancialmente a lo largo de la trayectoria óptica del ojo.
[0033] La ciclotorsión del ojo puede resultar de la visión de objetos cercanos y lejanos al paciente. Cuando los ojos ajustan el ángulo de visión para enfocarse en objetos cercanos o lejanos, puede ocurrir ciclovergencia. El tipo de componente de la vergencia torsional puede depender sistemáticamente de la elevación del ángulo de visión. Cuando los ojos se fijan en una diana cercana, los ojos muestran intorsión en la mirada hacia arriba, extorsión en la mirada hacia abajo y ninguna ciclotorsión en algún nivel de elevación intermedio. Las realizaciones descritas en esta invención pueden permitir el movimiento deslizante de la estructura de retención a lo largo de la conjuntiva en respuesta al movimiento torsional del ojo.
[0034] Realizaciones similares a las Figs. 1-1-2 a 1-9-1 se muestran en la Solicitud PCT. N.° PCT/US2010/037268, publicada como WO2010/141729 el 9 de diciembre de 2010, titulada "Anterior Segment Drug Delivery"; y la Solicitud de Patente de EE. UU. N.° 13/151.001 publicada como US 20120136322 y depositada el 1 de junio de 2010, titulada "Anterior Segment Drug Delivery".
[0035] La figura 1-1-2 muestra el sistema lagrimal 11 que es responsable de producir y drenar el fluido lagrimal. El sistema lagrimal consta de dos áreas generales: primero, la glándula lagrimal 20, que secreta las lágrimas, y sus conductos excretores 22, que transportan el fluido a la superficie del ojo y, segundo, los canalículos lagrimales 24, el saco lagrimal 26 y el conducto nasolagrimal 28, que llevan el fluido lagrimal a la cavidad nasal.
[0036] La figura 1-2-1 muestra una realización ejemplar de un sistema terapéutico 30. El sistema terapéutico 30 comprende un inserto ocular 31, y también puede incluir un dispositivo de inserción, una configuración que altera el material que se disuelve (o se hincha, se debilita, se aprieta o efectúa algún otro mecanismo de activación) para reconfigurar el implante de una configuración de inserción a una configuración desplegada o similar. En realizaciones alternativas, la activación del dispositivo de inserción (o alguna otra herramienta) también puede reconfigurar el inserto de la configuración de inserción a la configuración desplegada, o puede simplemente sostener el inserto de manera que ayude a la inserción. En aun otras realizaciones adicionales, el inserto ocular puede no experimentar cambios significativos en la forma u otras propiedades antes, durante o después del despliegue. Independientemente, el inserto ocular se posiciona eventualmente en una región fuera de una zona óptica de un ojo. El inserto ocular comprende dos estructuras: una primera estructura 32 y una segunda estructura 34. La figura 1-2-1 muestra el sistema terapéutico ejemplar 30 colocado fuera de la zona óptica del ojo.
Primera Estructura
[0037] La primera estructura funciona como un esqueleto que sostiene en gran medida el implante en su lugar con respecto a las estructuras del ojo, de este modo se une el implante al ojo y, por lo tanto, proporciona soporte para la segunda estructura de amortiguación con respecto a la porción anterior del ojo. Esta primera estructura ósea o esquelética preferentemente mantiene la unión del sistema terapéutico a la porción anterior del ojo durante al menos treinta días. Si es médicamente deseable o si un paciente así lo desea, el sistema terapéutico puede eliminarse antes de los treinta días; sin embargo, desde un punto de vista físico, es capaz de mantener la inserción ocular de la superficie anterior del ojo durante al menos treinta días. En algunas realizaciones, la primera estructura puede continuar ayudando a mantener el implante general en el ojo durante sesenta días o más, durante noventa días o más, o incluso durante 180 días o más, idealmente con la administración segura y eficaz de agentes terapéuticos que continúan durante dichos períodos de implante. Los dispositivos y procedimientos de tratamiento alternativos pueden beneficiarse de períodos de implante más cortos, opcionalmente durante períodos de uno o más días, al menos una pluralidad de días, una semana o más, dos semanas o más, o similares.
[0038] Debido a su función como esqueleto para el inserto 31 del sistema terapéutico 30, la primera estructura puede determinar la forma general del inserto ocular. La primera estructura comprende típicamente un alambre de metal delgado, un plástico duro tal como nailon, PMMA, policarbonato, terefundalato de polietileno y/u otro polímero, polipropileno u otro material de sutura sintético capaz de proporcionar el soporte estructural para mantener el sistema terapéutico unido al ojo. La primera estructura también puede comprender un plástico o metal recubierto tal que el recubrimiento contenga el medicamento terapéutico o proporcione una unión más fácil del segundo elemento de amortiguación al miembro esquelético. La primera estructura puede tener un tratamiento de superficie tal como grabado con plasma o similar para permitir que la segunda estructura se una adecuadamente al miembro esquelético.
[0039] La Fig. 1-2-2 muestra una realización básica de la primera estructura. Aquí la primera estructura 32 es anular o en forma de anillo y, tiene un diámetro de al menos 8 mm, y está dimensionada para ajustarse fuera de la zona óptica de la córnea para no interferir con la visión del paciente. El espacio anular de la primera estructura 32 comprenderá preferentemente un anillo completo o toroide, pero puede tener algún espacio a lo largo de su circunferencia. El ángulo de arco del espacio anular en tales realizaciones será de más de 180°. Las Figs. 1-2-2 y 1­ 2-3 muestran una vista superior y una vista transversal del sistema terapéutico que se muestra en la Fig. 1-2-2. El sistema terapéutico se puede dimensionar mucho más grande de modo que los bordes de la estructura se encuentren dentro del fondo del saco del ojo. En el caso en que se pretende que el sistema terapéutico esté ubicado dentro del fondo del saco del ojo, el sistema terapéutico se producirá de manera deseable en al menos dos tamaños para acomodar diferentes tamaños de ojos (por ejemplo, pediátrico frente a adulto y, opcionalmente, diferentes tamaños de ojos adultos). Formas alternativas de la primera estructura pueden incluir las de los insertos mostrados y descritos en la patente de EE. UU. N.° 3.995.635.
[0040] La Figura 1-2-4 muestra una realización 36 del sistema terapéutico 30 donde el anillo comprende dos protuberancias o abultamientos 38 que se extienden radialmente hacia afuera y/o anteriormente en porciones opuestas de su superficie. Cuando el ojo parpadea, los párpados "atrapan" los dos abultamientos entre los párpados y empujan el implante ocular (que de lo contrario puede deslizarse libremente sobre la superficie del ojo) de nuevo a su posición terapéuticamente eficaz fuera de la zona óptica de la córnea.
[0041] La Fig. 1-2-5 muestra una realización alternativa 30 del sistema de dispositivo terapéutico en forma de anillo 30. En esta realización, un depósito en forma de media luna o en forma de plátano 62 está unido a la porción inferior del inserto ocular.
[0042] Las Figuras 1-3-1 a 1-3-3 muestran otra realización del sistema terapéutico 30 que incluye de nuevo una estructura en forma de anillo con un diámetro de al menos 8 mm, dimensionada para ajustarse fuera de la zona óptica de la córnea, y que también tiene dos o más hápticos 66, cada uno irradiado desde la estructura en forma de anillo hacia el fondo del saco del ojo, proporcionando así un punto de soporte adicional para el sistema terapéutico. La Fig. 1-3-1 muestra el sistema terapéutico en forma de anillo con hápticos colocados en la estructura anterior del ojo. Las figuras 1-3-2 y 1-3-3 muestran una vista superior y una vista de sección transversal, respectivamente, del inserto ocular 64.
[0043] Las Figuras 1-4-1 a 1-4-2 muestran una realización alternativa 68 del sistema terapéutico 30 en la que dos o más estructuras en forma de anillo concéntrico 72 se mantienen unidas por cuatro o más hápticos 50. La estructura en forma de anillo interior tiene un diámetro de al menos 8 mm y está dimensionada para encajar fuera de la zona óptica de la córnea. Las siguientes (y subsiguientes) estructuras en forma de anillo exterior tienen diámetros progresivamente mayores, la estructura en forma de anillo más externa opcionalmente tiene un diámetro de al menos 12 mm y está dimensionada para encajar en la esclerótica, el fórnix o el fondo del saco del ojo. La Fig. 1-4-1 muestra la realización 68 del sistema terapéutico colocado en el ojo. La Fig. 1-4-2 muestra la realización 68 del sistema terapéutico antes de la inserción en el ojo. La realización 68 tiene la ventaja de proporcionar un área de superficie más grande para la administración de fármacos, debido a la presencia de los dos o más anillos y cuatro o más hápticos. Se pueden observar formas de inserción adicionales que tienen áreas de superficie mejoradas en la patente de EE. UU. N.° 4.540.417. La Fig. 1-4-3 muestra una realización relacionada 69 que emplea un diseño excéntrico de modo que una o más porciones de anillo o segmentos de arco 74 están presentes en el área inferior del anillo para dirigir el suministro al área del ojo donde las lágrimas pueden agruparse más fácilmente, como en el fondo del saco. Este diseño excéntrico también puede estabilizar el dispositivo en una posición más fija y es menos probable que gire fuera de posición o se mueva hacia la zona óptica del ojo. Además, la administración dirigida al fondo del saco puede permitir una administración más eficaz de algunos medicamentos al sistema nasolagrimal además de la superficie ocular, como en el caso de los medicamentos para la alergia nasal.
[0044] En las realizaciones descritas anteriormente, la primera estructura típicamente permanece de un tamaño y forma constantes, por ejemplo, una forma de anillo, o un anillo con hápticos que se anclan/unen a la esclerótica, fórnix o fondo del saco del ojo.
[0045] En otras realizaciones, la primera estructura puede expandirse o cambiar de forma para mejorar su unión a la estructura anterior del ojo. Las Figuras 1-5-1 a 1-5-3 muestran una realización en serpentina 76 del sistema terapéutico 30 que muestra un inserto ocular expandible. La Figura 1-5-1 muestra la realización 76 insertada en la superficie del ojo; La Fig. 1-5-2 muestra la realización 76 antes de la inserción, y la Fig. 1-5-3 muestra la realización en su estado expandido. Se puede desarrollar o modificar una variedad de configuraciones en serpentina alternativas para aprovechar las técnicas de amortiguación y/o cambio de configuración descritas en esta invención, incluidas las de la patente de EE. UU. n.° 4.540.417.
[0046] Con respecto a las realizaciones ya descritas, el miembro esquelético puede tener forma para ajustarse al radio de curvatura del ojo.
[0047] La primera estructura puede expandirse a medida que absorbe fluido del fluido lagrimal en el ojo o puede estirarse a través de un mecanismo de acción de resorte. Ejemplos de materiales que pueden hincharse tras la inserción en el ojo incluyen PVPE, PV A y geles de poliuretano. Ejemplos de materiales que pueden extenderse a través de la acción del resorte incluyen aleaciones de platino, aleaciones de titanio, todas las aleaciones y temples de acero inoxidable, varios metales revestidos y alambres aislados. La primera estructura puede comprender un material con memoria de forma, tal como nitinol, que le permitirá cambiar a una forma deseada usando activación térmica, magnética o electromagnética, de un estado martensítico a un estado austenítico. Otros ejemplos de materiales con memoria de forma incluyen poliuretanos con memoria de forma, caucho de polioctileno transreticulado, polímeros de polinorborneno, nitinol, polietileno, PMMA, poliuretano, polietileno reticulado, poliisopreno reticulado, policiclooceteno, policaprolactona, copolímeros de (oligo)caprolactona, PLLA, copolímeros PL/DLA, copolímeros PLLA PGA, polímeros termoplásticos como PEEK, copolímeros en bloque de tereftalato de polietileno (p Et ) y óxido de polietileno (PEO) reticulados, copolímeros en bloque que contienen poliestireno y poli(1,4-butadieno), y otros materiales con memoria de forma bien conocidos por los expertos en la materia.
Configuraciones adicionales de la primera estructura
[0048] Las figuras 1-6-1 y 1-6-2 muestran otra realización 78 donde la segunda estructura de amortiguación comprende dos lentes de contacto escleróticas de hidrogel 80 unidas entre sí, para intercalar la primera estructura rígida entre ellas. La Figura 1-6-1 muestra la realización 78 colocada en la superficie del ojo; La figura 1-6-2 muestra la realización 78 antes de la colocación. En la realización 78, la primera estructura 82 funciona como un esqueleto para el inserto ocular y sirve como un material de administración de fármacos. A medida que el fluido lagrimal penetra en las lentes de hidrogel, entra en contacto con la primera estructura y hace que el fármaco eluya en el fluido lagrimal. Otra realización (no mostrada) comprende una primera estructura exoesquelética que comprende un material de suministro de fármaco unido al lado anterior de una lente de contacto. Otra realización (que tampoco se muestra) comprende una primera estructura que comprende un material de suministro de fármaco colocado en un ojo y cubierto por una lente de contacto de suministro de fármaco regular que no es de fármaco para proporcionar un movimiento cómodo del párpado.
Segunda Estructura
[0049] La Fig. 1-7-1 muestra un primer plano de un inserto ocular ejemplar 31 del sistema de dispositivo terapéutico 30 en el que la segunda estructura 34 está dispuesta a lo largo de la longitud circunferencial de la primera estructura 32. La segunda estructura 34 proporciona amortiguación para facilitar la implantación extendida o el desgaste del dispositivo, inhibiendo opcionalmente la irritación del ojo lo suficiente como para estimular a un paciente a usar el sistema terapéutico durante al menos treinta días. El efecto de amortiguación puede lograrse al menos en parte por el material utilizado en la segunda estructura, así como por la forma de las superficies y/o bordes de la segunda estructura. En algunas realizaciones, la segunda estructura puede comprender un recubrimiento.
[0050] El material de la segunda estructura puede ser blando, biocompatible y no irritante. Ejemplos de dicho material comprenden polímeros tales como hidrogel o silicona.
[0051] Independientemente de su forma y configuración general, los bordes de la segunda estructura a menudo tienen forma para inhibir la fricción entre ellos y la porción interior del párpado. La Figura 1-7-2 muestra una sección transversal de un sistema de dispositivo terapéutico que comprende una segunda estructura 34 con un borde externo y/o interno cónico 84. La Fig. 1-7-3 muestra una sección transversal de un sistema de dispositivo terapéutico que comprende una segunda estructura 34 con un borde biselado 86. La Fig. 1-7-4 muestra una sección transversal de un sistema de dispositivo terapéutico que comprende una segunda estructura 34 con un borde redondeado 88. La Fig. 1­ 8-1 muestra un sistema de dispositivo terapéutico 30 con una segunda estructura 34 que puede tener una superficie anterior y/o posterior 90 que puede formarse también al radio de curvatura del ojo 70.
[0052] En algunas realizaciones 92, la segunda estructura de amortiguación 94 se dispone solo sobre ciertas porciones discretas a lo largo de la longitud de la primera estructura 32, de manera deseable en ubicaciones donde los bordes más afilados o las curvas pueden provocar irritación en el ojo. La Figura 1-9-1 muestra la segunda estructura de amortiguación 94 dispuesta sobre porciones discretas de la longitud de la primera estructura de soporte 32.
[0053] En una realización, la primera y segunda estructura pueden comprender composiciones o materiales similares que tienen diferentes durómetros y/u otras características, particularmente donde el material se puede procesar para exhibir las propiedades deseadas tanto para la primera como para la segunda estructura.
Matriz de Administración de Fármacos
[0054] El fármaco utilizado en el sistema terapéutico a menudo se colocará, incrustará, encapsulará o incorporará de otro modo en una matriz de administración. La matriz de administración se puede incluir en o sobre la primera estructura esquelética o la segunda estructura de amortiguación, o ambas. La matriz de administración, a su vez, puede comprender un material biodegradable o no biodegradable. La matriz de administración puede incluir, aunque no se limita a, un polímero. Ejemplos de polímeros biodegradables incluyen proteínas, hidrogel, ácido poliglicólico (PGA), ácido poliláctico (PLA), poli(ácido L-láctico) (PLLA), poli(ácido L-glicólico) (PLGA), poliglicólido, poli-L-lactida, poli-D-lactida, poli(aminoácidos), polidioxanona, policaprolactona, poligluconato, copolímeros de ácido poliláctico-óxido de polietileno, celulosa modificada, colágeno, poliortoésteres, polihidroxibutirato, polianhídrido, polifosfoéster, poli(alfa-hidroxiácido) y combinaciones de los mismos. Los polímeros no biodegradables pueden comprender silicona, acrilatos, polietilenos, poliuretano, poliuretano, hidrogel, poliéster (por ejemplo, DACRON® de E. I. Du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Del.), polipropileno, politetrafluoroetileno (PTFe ), PTFE expandido (ePTFE), poliéter éter cetona (PEEK), nailon, colágeno extruido, espuma de polímero, caucho de silicona, tereftalato de polietileno, polietileno de ultra alto peso molecular, policarbonato uretano, poliuretano, poliimidas, acero inoxidable, aleación de níquel-titanio (por ejemplo, Nitinol), titanio, acero inoxidable, aleación de cobalto-cromo (por ejemplo, ELGILOY® de Elgin Specialty Metals, Elgin, Ill.; CONICHROME® de Carpenter Metals Corp., Wyomissing, Pa.).
[0055] Para evitar una posible reacción alérgica al inserto ocular en un paciente, el inserto ocular puede comprender un material hipoalergénico. La primera y/o la segunda estructura, o ambas, pueden comprender materiales tales como hidrogeles, polietilenglicol (PEG) u óxido de polietileno (PEO) que impiden la adhesión de proteínas y, por lo tanto, minimizan la posibilidad de desarrollar una reacción alérgica. Alternativamente, la matriz de administración de fármacos del inserto ocular puede comprender un compuesto antialergénico y/o antihistamínico para impedir una reacción alérgica al inserto ocular. En ciertas realizaciones, la matriz de administración también puede incluir otros materiales conocidos en la técnica.
[0056] Las realizaciones de las Figuras 1-1-2 a 1-9-1 se pueden combinar y modificar de muchas maneras según las realizaciones y enseñanzas descritas en esta invención para proporcionar inserciones oculares cómodas que se pueden usar durante un tiempo prolongado y proporcionar cantidades terapéuticas de agente terapéutico durante el tiempo prolongado. La primera estructura como se describió anteriormente puede comprender una estructura de retención como se describe en esta invención que tiene una resistencia a la desviación hacia el interior para inhibir la expulsión y el contacto con la córnea. La resistencia a la desviación hacia el interior puede comprender una tensión circunferencial, o fuerza de resorte, que inhibe el contacto con la córnea y puede empujar suavemente la estructura de retención en el fórnix del ojo para mantener la colocación del inserto dentro del ojo, por ejemplo. La segunda estructura como se describió anteriormente puede comprender una estructura de soporte como se describe en esta invención, y la estructura de soporte puede contener un agente terapéutico. La estructura de soporte puede estar configurada de muchas maneras para contener el agente terapéutico y puede comprender una matriz de amortiguación blanda del agente terapéutico soportado con la estructura de retención, por ejemplo. La matriz de amortiguación blanda se puede configurar para proporcionar cantidades sustanciales de agente terapéutico durante un tiempo prolongado, por ejemplo, al menos aproximadamente 1 ug por día durante al menos aproximadamente 1 mes y en muchas realizaciones al menos aproximadamente 3 ug por día durante al menos aproximadamente 3 meses.
[0057] La resistencia a la desviación para retener el inserto puede comprender una tensión circunferencial o fuerza de resorte, por ejemplo, y se puede proporcionar de muchas maneras con muchas formas de la primera estructura que comprende la estructura de retención. Por ejemplo, el inserto puede comprender un aro, o una estructura en forma de anillo, y la resistencia a la desviación puede comprender la tensión circunferencial de la estructura en forma de anillo. La estructura en forma de anillo puede comprender un espacio en el anillo, por ejemplo, un anillo en forma de "C", y el anillo en C puede proporcionar una fuerza de resorte suficiente para resistir la desviación hacia el interior del inserto hacia la córnea e impulsar los brazos del inserto hacia el fórnix. El inserto puede comprender una primera estructura en forma de serpentina y una segunda estructura, por ejemplo, como se muestra anteriormente, y la primera estructura se puede configurar para proporcionar la resistencia a la desviación como se describe en esta invención.
[0058] La segunda estructura se puede configurar de muchas maneras para proporcionar amortiguación para facilitar la implantación extendida o el desgaste del dispositivo, y puede inhibir la irritación del ojo lo suficiente como para estimular a un paciente a usar el sistema terapéutico durante al menos treinta días. La segunda estructura de amortiguación puede comprender una estructura de soporte suave configurada para contener un agente terapéutico, por ejemplo. La segunda estructura de amortiguación puede comprender una matriz que contiene un agente terapéutico, y la matriz puede comprender un material blando para soportar inclusiones de un agente terapéutico dentro de la matriz.
[0059] La primera estructura se puede preformar con una forma autoportante para ajustarse al ojo para extenderse lejos de un plano antes de la colocación, de modo que el inserto comprenda una forma curva antes de la colocación para ajustarse al ojo. El inserto se puede personalizar para el paciente, y se puede configurar para el paciente en función de la etnia del paciente. El trabajo en relación con las realizaciones indica que al menos algunas poblaciones étnicas pueden comprender un párpado inferior más estrecho que otras poblaciones étnicas, y que el inserto puede ser uno o más de los identificados o personalizados para adaptarse al párpado inferior del paciente.
[0060] Si bien el agente terapéutico se puede cargar en el inserto de muchas maneras, en muchas realizaciones la primera estructura esquelética puede comprender el agente terapéutico. Por ejemplo, la estructura de retención puede comprender estructuras para contener el agente terapéutico tal como aberturas, orificios, una superficie u otra estructura para proporcionar el agente terapéutico.
[0061] El inserto puede comprender al menos una porción configurada para inhibir la formación mucosa, y la al menos una porción se puede configurar para colocarse cerca del canto medial donde la mucosa se puede acumular en el ojo. La al menos una porción puede comprender uno o más de un tamaño de sección transversal de al menos aproximadamente la mitad de un mm, un recubrimiento lubricante o combinaciones de estos, por ejemplo. La al menos una porción puede comprender la segunda estructura de amortiguación, por ejemplo.
[0062] La figura 2A muestra un inserto 100 para su inserción en un ojo. El inserto 100 comprende una estructura de retención 110 y una estructura de soporte 120 para proporcionar un beneficio al usuario. La estructura de soporte 120 puede comprender una primera superficie inclinada de la primera porción de extremo cónico 122 y una segunda superficie inclinada de la segunda porción de extremo cónico 124, para permitir que la estructura de soporte 120 se deslice dentro del saco conjuntival del ojo. La primera superficie inclinada de la primera porción de extremo cónico 122 puede comprender una superficie curva 122C para acoplar la primera superficie inclinada de la primera porción de extremo cónico 122 a la superficie generalmente alargada de la estructura de soporte que puede ser cilíndrica. La primera y la segunda superficie inclinada se pueden configurar de muchas maneras y pueden comprender media luna, torpedo u otras formas para entrar en contacto con la conjuntiva dentro del saco y permitir el movimiento del inserto. La segunda superficie inclinada de la segunda porción de extremo cónico 124 puede comprender una superficie curva 124C para acoplar la segunda superficie inclinada de la segunda porción de extremo cónico 124 a la superficie generalmente cilíndrica de la estructura de soporte. La primera superficie inclinada de la primera porción de extremo cónico 122 y la segunda superficie inclinada de la segunda porción de extremo cónico 124 pueden disminuir la presión a la conjuntiva cuando la estructura de soporte 120 se coloca en el saco de la conjuntiva, y pueden estimular el movimiento de la estructura de soporte 120 dentro del saco conjuntival, por ejemplo, cuando el ojo se mueve.
[0063] La estructura de retención se puede dimensionar al ojo de muchas maneras y puede comprender una dimensión a través de 114A tal como un diámetro correspondiente a un diámetro máximo del ojo transversal a la trayectoria óptica del ojo. La estructura de retención puede comprender un diámetro ligeramente mayor que el diámetro máximo del ojo transversal a la trayectoria óptica, un diámetro ligeramente menor que el diámetro máximo del ojo transversal a la trayectoria óptica, o un diámetro aproximadamente igual al diámetro máximo del ojo transversal a la trayectoria óptica. Por ejemplo, el ojo puede comprender un diámetro máximo de aproximadamente 24 mm transversal a la longitud axial del ojo, y la dimensión 114A de la estructura de retención puede ser ligeramente mayor que el diámetro del ojo, por ejemplo, un diámetro de aproximadamente 25 mm. La dimensión 114A de la estructura de retención se puede determinar en función de una medición del paciente tal como una medición del ojo como se describe en esta invención, o en función del ajuste de una o más de una pluralidad de estructuras de retención al ojo como se describe en esta invención, o combinaciones de estas, por ejemplo.
[0064] La estructura de soporte 120 puede comprender un recipiente, por ejemplo. El recipiente puede comprender un depósito de fármaco que contiene un agente terapéutico 130 y liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico durante un tiempo prolongado. De manera alternativa o en combinación, la estructura de soporte 120 puede comprender una matriz 140 que soporta inclusiones de un agente terapéutico 130 para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico durante un tiempo prolongado. Las inclusiones del agente terapéutico pueden comprender una o más de las partículas, gotas o cristales del agente terapéutico.
[0065] En muchas realizaciones, la estructura de soporte 120 comprende la matriz 130 que tiene un área de superficie dimensionada para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico durante el tiempo prolongado. El área de superficie de la matriz para liberar el agente terapéutico puede comprender un área de superficie expuesta, o un área de superficie al menos parcialmente cubierta con un material no matriz, tal como un recubrimiento lubricante, por ejemplo, un hidrogel. El área de la matriz para liberar el agente terapéutico puede corresponder a una distancia 126 de la estructura de soporte 120 y una dimensión de sección transversal 127 tal como un diámetro a través de la estructura de soporte 120. La velocidad de liberación del agente terapéutico se puede determinar mediante una o más de una solubilidad del agente terapéutico en el material de matriz, el área superficial del material de matriz o la solubilidad del agente terapéutico en el líquido lagrimal del ojo. El agente terapéutico puede comprender una cantidad de uno o más de los agentes terapéuticos como se describe en esta invención y el material de matriz puede comprender uno o más de los materiales de matriz como se describe en esta invención. Por ejemplo, el material de matriz puede comprender silicona y el agente terapéutico puede comprender inclusiones de una prostaglandina tal como cristales de bimatoprost o gotitas de latanoprost.
[0066] La distancia 126 se puede dimensionar de manera que la estructura de soporte 120 abarque la totalidad de la estructura de retención 110, es decir, corresponde a 360 grados alrededor de la estructura de retención, o puede ser inferior a 360 grados, por ejemplo, puede abarcar 270 grados o 180 grados. La distancia 126 se puede dimensionar de manera que la estructura de soporte 120 pueda caber sustancialmente dentro de al menos una porción de uno o más de los sacos conjuntivales como se describe en esta invención. La distancia 126 puede corresponder a no más de alrededor de 90 grados alrededor de la estructura de retención 110, por ejemplo. En muchas realizaciones, la distancia 126 corresponde a no más de alrededor de 80 grados para encajar dentro de la porción temporal inferior del saco conjuntival, por ejemplo, no más de alrededor de 75 grados. De manera alternativa o en combinación, la distancia 126 puede dimensionarse para encajar dentro del saco conjuntival inferior del ojo, por ejemplo. La dimensión transversal 127 puede estar dentro de un intervalo de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 3 mm de diámetro, por ejemplo, dentro de un intervalo de aproximadamente 0,5 a 2 mm de diámetro, por ejemplo.
[0067] La distancia 126 y la dimensión 127 pueden dimensionarse para tener un volumen correspondiente a una cantidad adecuada de agente terapéutico. Por ejemplo, la cantidad de agente terapéutico contenida en la estructura de soporte 120 puede estar dentro de un intervalo de aproximadamente 1 ug a aproximadamente 10.000 ug. Por ejemplo, la estructura de soporte 120 puede tener aproximadamente 10 mm de largo y tener una dimensión de sección transversal de alrededor de 1 mm para comprender un volumen de alrededor de 30 uL que corresponde a una masa de alrededor de 30 mg. Para una carga del 30 % del agente terapéutico en la matriz, la cantidad correspondiente de agente terapéutico es de alrededor de 10 000 ug, y la cantidad de agente terapéutico puede aumentarse o disminuirse en función de las dimensiones de la estructura de soporte 120. Por ejemplo, la cantidad de agente terapéutico puede exceder 10.000 ug.
[0068] La Tabla 1 muestra ejemplos del agente terapéutico 130 adecuado para su uso con la estructura de retención 110. El agente terapéutico 130 se puede utilizar de muchas maneras y puede comprender uno o más de muchos agentes terapéuticos administrados de una o más de muchas maneras como se describe en esta invención. El agente terapéutico 130 puede comprender un componente de la estructura de retención 110, por ejemplo, inclusiones dentro de un material de la estructura de retención 110. De manera alternativa o en combinación, la estructura de retención 110 puede sostenerse con la estructura de soporte 120 de modo que la estructura de soporte 120 contenga el agente terapéutico 130 para su liberación durante un tiempo prolongado como se describe en esta invención.
Tabla 1. Ejemplos de indicaciones y agentes terapéuticos
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[0069] Como alternativa o en combinación con los agentes terapéuticos de la Tabla 2, el agente terapéutico 130 puede comprender uno o más de los siguientes: medicamentos antiglaucoma (por ejemplo, agonistas adrenérgicos, antagonistas adrenérgicos (betabloqueadores), inhibidores de la anhidrasa carbónica (CAI, sistémico y tópico), parasimpaticomiméticos, prostaglandinas y lípidos hipotensores, y combinaciones de los mismos), agente antimicrobiano (p. ej., antibiótico, antiviral, antiparacítico, antifúngico, etc.), un corticosteroide u otro antiinflamatorio (p. ej., un NSAID), un descongestionante (p. ej., vasoconstrictor), un agente que previene o modifica una respuesta alérgica (p. ej., un antihistamínico, inhibidor de citoquinas, inhibidor de leucotrieno, inhibidor de IgE, inmunomodulador), un estabilizador de mastocitos, ciclopléjico o similares. Ejemplos de afecciones que se pueden tratar con el o los agentes terapéuticos incluyen, entre otros, glaucoma, tratamientos prequirúrgicos y posquirúrgicos, ojo seco y alergias. En algunas realizaciones, el agente terapéutico puede comprender un lubricante o un tensioactivo, por ejemplo, un lubricante para tratar el ojo seco.
[0070] El agente terapéutico puede comprender un análogo de prostaglandina adecuado para el tratamiento del glaucoma como se describe en esta invención. El análogo de prostaglandina para el tratamiento del glaucoma puede comprender uno o más de latanoprost, bimatoprost, unoprostona o travoprost, por ejemplo.
[0071] El agente terapéutico 130 puede comprender uno o más de los siguientes o sus equivalentes, derivados o análogos: inhibidores de trombina; agentes antitrombogénicos; agentes trombolíticos; agentes fibrinolíticos; inhibidores del vasoespasmo; vasodilatadores; agentes antihipertensivos; agentes antimicrobianos, tales como antibióticos (tales como tetraciclina, clortetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, gramicidina, cefalexina, oxitetraciclina, cloranfenicol, rifampicina, ciprofloxacina, tobramicina, gentamicina, eritromicina, penicilina, sulfonamidas, sulfadiazina, sulfacetamida, sulfametizol, sulfisoxazol, nitrofurazona, propionato de sodio), antifúngicos (como anfotericina B y miconazol) y antivirales (como idoxuridina trifluorotimidina, aciclovir, ganciclovir, interferón); inhibidores de los receptores de glucoproteína superficial; agentes antiplaquetarios; antimitóticos; inhibidores de microtúbulos; agentes antisecretores; inhibidores activos; inhibidores de remodelación; nucléotidos antisentido; antimetabolitos; antiproliferativos (incluidos agentes antiangiogénesis); agentes quimioterapéuticos anticancerígenos; antiinflamatorios (tales como hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, 21-fosfato de dexametasona, fluocinolona, medrisona, metilprednisolona, 21-fosfato de prednisolona, acetato de prednisolona, fluorometalona, betametasona, triamcinolona, acetónido de triamcinolona); antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (tales como salicilato, indometacina, ibuprofeno, diclofenaco, flurbiprofeno, piroxicán, indometacina, ibuprofeno, naxopreno, piroxicán y nabumetona). Dichos esteroides antiinflamatorios contemplados para su uso en la metodología de las realizaciones descritas en esta invención incluyen acetónido de triamcinolona (nombre genérico) y corticosteroides que incluyen, por ejemplo, triamcinolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona, flumetolona y derivados de los mismos); antialergénicos (tales como cromoglicato de sodio, antazolina, metapirilina, clorfeniramina, cetrizina, pirilamina, propenpiridamina); agentes antiproliferativos (tales como ácido 1,3-cis retinoico, 5-fluorouracilo, taxol, rapamicina, mitomicina C y cisplatino); descongestionantes (tales como fenilefrina, nafazolina, tetrahidrazolina); mióticos y anticolinesterasa (tales como pilocarpina, salicilato, carbacol, cloruro de acetilcolina, fisostigmina, eserina, fluorofosfato de diisopropilo, yodo de fosfolina, bromuro de demecario); antineoplásicos (como carmustina, cisplatino, fluorouracilo3; fármacos inmunológicos (tales como vacunas y estimulantes inmunes); agentes hormonales (tales como estrógenos, estradiol, progestacional, progesterona, insulina, calcitonina, hormona paratiroidea, péptido y factor liberador de hipotálamo de vasopresina); agentes inmunosupresores, antagonistas de la hormona del crecimiento, factores de crecimiento (tales como factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento transformante beta, somatotrapina, fibronectina); inhibidores de la angiogénesis (tales como angiostatina, acetato de anecortave, trombospondina, anticuerpo anti-VEGF); agonistas de dopamina; agentes radioterapéuticos; péptidos; proteínas; enzimas; matriz extracelular; componentes; inhibidores ACE; neutralizadores de radicales libres; quelantes; antioxidantes; antipolimerasas; agentes de terapia fotodinámica; agentes de terapia génica; y otros agentes terapéuticos como prostaglandinas, antiprostaglandinas, precursores de prostaglandinas, incluidos fármacos antiglaucoma que incluyen betabloqueadores como Timolol, betaxolol, levobunolol, atenolol y análogos de prostaglandina como bimatoprost, travoprost, Latanoprost, tafluprost, etc. inhibidores de la anhidrasa carbónica tales como acetazolamida, dorzolamida, brinzolamida, metazolamida, diclorfenamida, diamox; y neuroprotectores tales como lubezol, nimodipina y compuestos relacionados; y parasimpaticomimétricos tales como pilocarpina, carbacol, fisostigmina y similares.
[0072] La figura 2B muestra una vista en sección transversal de la estructura de retención 110. La estructura de retención 110 comprende una dimensión máxima a través de 112 tal como un diámetro. La estructura de retención 110 puede tener una forma de muchas maneras y puede comprender una sección transversal ovalada u otra forma transversal no circular. La dimensión máxima a través de la estructura de retención 110 generalmente puede comprender menos de aproximadamente 2 mm, por ejemplo, 1 mm o menos (por ejemplo, 0,75 mm o menos), de modo que la estructura de retención pueda caber dentro de uno o más pliegues de la conjuntiva tal como uno o más pliegues de la conjuntiva bulbar que se extienden entre el limbo y el fórnix, o el uno o más pliegues de la conjuntiva palpebral que se extienden entre el margen del párpado y el fórnix. El trabajo en relación con las realizaciones descritas en esta invención sugiere que una dimensión de sección transversal máxima de no más de alrededor de 1,0 mm puede permitir que la estructura de retención encaje cómodamente dentro de uno o más pliegues de la conjuntiva lejos del fórnix, por ejemplo.
[0073] La estructura de retención 110 comprende un material y un tamaño de sección transversal para ajustarse dentro de uno o más pliegues de la conjuntiva y permitir la desviación de la estructura de retención con al menos cierta resistencia a la desviación para inhibir el movimiento hacia adentro de la estructura de retención 110 a la córnea. La Tabla 1A enumera ejemplos no taxativos de tamaños de sutura y materiales que se pueden usar para proporcionar la estructura de retención 110. En muchas realizaciones, la estructura de soporte 120 puede moldearse sobre la estructura de retención preformada 110 como se describe en esta invención. Alternativamente o en combinación, la estructura de retención puede comprender una estructura moldeada, por ejemplo, un material moldeado que tiene dureza suficiente para proporcionar la desviación con al menos cierta resistencia. Por ejemplo, la estructura de retención 110 puede comprender un material elástico moldeado tal como silicona o caucho que tiene una dureza, para proporcionar la resistencia a la desviación.
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[0074] La estructura de retención 110 puede comprender un material erosionable o un material no erosionable. Alternativamente o en combinación, el material de matriz puede comprender un material erosionable. El material de la estructura de retención puede configurarse para erosionarse de modo que la estructura de retención se erosione a una velocidad correspondiente a la liberación del agente terapéutico y ya no retenga la estructura de soporte 120 que comprende el agente terapéutico 130 cuando se ha administrado una dosis del agente terapéutico durante un tiempo prolongado. Esta erosión de la estructura de retención puede indicar al paciente que se ha administrado el agente terapéutico y puede ser apropiado un nuevo inserto. De manera alternativa, la erosión de la estructura de retención puede indicar la finalización del tratamiento. Por ejemplo, con la colocación postoperatoria del inserto, la estructura de retención del inserto puede configurarse para erosionarse después de varios días, por ejemplo, alrededor de una semana, para indicar la finalización del tratamiento prescrito. Alternativamente, la matriz erosionable puede erosionarse a una velocidad más rápida que una velocidad de la estructura de retención erosionable tal que la matriz se retiene en el ojo y se erosiona antes de la estructura de retención.
[0075] El inserto 100 se puede configurar de muchas maneras para indicar una condición del inserto a un paciente o un médico tratante, por ejemplo, para indicar que uno o más de extracción o reemplazo del inserto pueden ser apropiados. Por ejemplo, la estructura de soporte se puede configurar para cambiar el color de un primer color a un segundo color cuando la estructura de soporte se ha colocado en el ojo durante una cantidad de tiempo. La estructura de soporte se puede configurar para cambiar el volumen de una primera cantidad a una segunda cantidad, en la que una diferencia entre la primera cantidad y la segunda corresponde a una cantidad de tiempo que la estructura de soporte se ha colocado en el ojo.
[0076] La Figura 2C muestra un inserto como en las Fig. 2A y 2B desviado en respuesta a la colocación en un ojo y la fuerza correspondiente para impulsar la estructura de retención hacia afuera. La colocación de la estructura de retención dentro de los sacos superior e inferior de la conjuntiva del ojo puede resultar en al menos cierta desviación de la estructura de retención. Por ejemplo, la estructura de retención puede desviarse hacia el interior entre los párpados superior e inferior para comprender una segunda configuración cuando se coloca en el ojo que comprende una primera dimensión a través de 114B y una segunda dimensión a través de 114C que corresponde a una forma ovalada o elíptica de la estructura de retención 110.
[0077] La Figura 2C1 muestra una estructura de retención 110 autocargada y desviada en un ángulo 110SLA. La estructura de retención puede comprender una resistencia de autocarga a la desviación, de modo que la estructura de retención 110 se desvía al ángulo 110SLA cuando un extremo se sostiene y se mantiene en su lugar y el peso de la porción intermedia 110I y la porción opuesta desvían la estructura de retención. El inserto que comprende la estructura de retención 110 y la estructura de soporte 120 se puede medir de manera similar. De manera alternativa, el inserto 100 puede medirse sin la estructura de retención 110 cuando el inserto 100 no comprende la estructura de retención 110, por ejemplo. La estructura de retención puede comprender una porción superior 110U que comprende el extremo soportado, y una porción intermedia 110I y una porción inferior 110L soportada con el extremo, por ejemplo.
[0078] La Figura 2C2 muestra la fuerza de torsión 110T de una estructura de retención 110 en una primera ubicación y la resistencia a la torsión alrededor de un eje 110TA. La primera ubicación puede comprender una porción superior 110U, por ejemplo, o una porción inferior 110L, por ejemplo. La primera ubicación de la estructura de retención 110 puede extenderse a través de una sección transversal de la estructura de retención 110 que comprende el eje 1 IOTA, por ejemplo. Cuando el ojo parpadea, la fuerza del párpado puede acoplarse a una porción de la estructura de retención para proporcionar fuerza de torsión 110T a la estructura de retención, y la estructura de retención puede resistir la torsión de la estructura de retención. La resistencia a la desviación de autocarga de la estructura de retención como se describe en esta invención puede corresponder a la resistencia a la desviación de torsión y el peso de la estructura de retención, por ejemplo.
[0079] La estructura de retención 110 puede ser desviable y puede configurarse de muchas maneras con una resistencia a la desviación, para inhibir la desviación de la estructura de retención. La resistencia a la desviación puede comprender una resistencia a la desviación hacia el interior, para inhibir la desviación hacia el interior de la estructura de retención hacia la córnea. La resistencia a la desviación puede comprender una resistencia a la desviación de autocarga, y la resistencia de autocarga a la desviación puede corresponder a un ángulo de desviación cuando una estructura de retención de extremo se sostiene horizontalmente y el extremo opuesto y la porción intermedia de la estructura de retención se desvían hacia abajo en un ángulo alejado de la horizontal en respuesta a la carga por gravedad. La resistencia a la desviación puede comprender una resistencia a la torsión a la desviación, por ejemplo, de modo que se inhibe la rotación de la estructura de retención alrededor de un eje que se extiende a través de un diámetro de sección transversal, por ejemplo, de modo que se inhibe la torsión de la estructura de retención a lo largo de la porción. La resistencia a la desviación puede corresponder a una presión interna desde los fórnices superior e inferior, y la resistencia a la desviación puede ser suficiente para inhibir el contacto con la córnea, por ejemplo, cuando el ojo parpadea. Alternativamente o en combinación, la resistencia a la desviación puede corresponder a la resistencia a la rotación torsional de una porción de la estructura de retención debajo de un párpado de modo que la cantidad de rotación torsional se inhibe. Por ejemplo, cuando el párpado superior parpadea, la porción superior del inserto debajo del párpado superior puede resistir la rotación alrededor de un eje que se extiende a través de una sección transversal de la porción de estructura de retención debajo del párpado superior. Cuando la estructura de retención comprende un perfil de forma 3-D formado, la estructura de retención puede comprender una resistencia a la desviación lejos del perfil de forma 3-D formado hacia un plano.
[0080] La resistencia a la desviación de la estructura de retención suficiente para inhibir el contacto con la córnea puede corresponder a una resistencia de autocarga a la desviación, y el ángulo de desviación de autocarga puede estar dentro de un intervalo de aproximadamente 0 grados (es decir, rígido) a aproximadamente 60 grados, por ejemplo. En muchas realizaciones, la estructura de retención puede desviarse al menos alrededor de un grado para facilitar la colocación en el ojo y permitir que la estructura de retención 110 se desvíe al deslizarse y girar a lo largo de los sacos conjuntivales alrededor de la longitud axial del ojo con ciclotorsión del ojo como se describe en esta invención.
[0081] La resistencia a la desviación hacia adentro de la estructura de retención puede ser suficiente para inhibir el contacto con la córnea y puede estar dentro de un intervalo de aproximadamente 0,01 N por mm a aproximadamente 1 N por mm de desviación hacia adentro a lo largo de la dimensión 114B, para permitir que la estructura de retención 110 se deslice y gire a lo largo de los sacos conjuntivales alrededor de la longitud axial del ojo con ciclotorsión del ojo y coloque la estructura de soporte 120 a lo largo de la ubicación temporal inferior del saco conjuntival como se describe en esta invención.
[0082] La estructura de retención 110 puede comprender uno o más de muchos materiales, por ejemplo, uno o más materiales de la primera estructura 32 como se describe en esta invención. El material de la estructura de retención 110 puede comprender uno o más de un metal, acero inoxidable, un alambre, alambre de acero inoxidable, un material de memoria de forma, un metal de memoria de forma, nitinol, un plástico de memoria de forma, polipropileno, nailon, un polímero termoestable, un plástico termoestable u otro material de memoria preformado, por ejemplo. La estructura de retención 110 puede preformarse con una forma como se describe en esta invención que corresponde a una forma del ojo. Alternativamente o en combinación, la estructura de retención 110 puede comprender un material formador de forma in situ que se ajusta a la forma de la conjuntiva del ojo y retiene la forma conformada correspondiente a la conjuntiva, para proporcionar una resistencia a la desviación lejos de la forma formada in situ. Por ejemplo, la estructura de retención puede comprender una forma circular antes de la colocación y formar una forma ovalada cuando se coloca en el ojo, y la estructura de retención puede retener la forma ovalada cuando se coloca en el ojo durante un tiempo suficiente de modo que la estructura de retención resista la desviación lejos de la forma ovalada. El material que forma la forma in situ puede comprender uno o más de muchos materiales tales como polipropileno o nailon, por ejemplo.
[0083] La estructura de retención se puede configurar de muchas maneras para proporcionar la rigidez y resistencia a la desviación como se describe en esta invención para proporcionar comodidad y retención del inserto. La resistencia a la desviación puede comprender una o más de resistencia autoportante a la desviación, una resistencia hacia adentro a la desviación o una tensión circunferencial de la estructura de retención, o combinaciones de estas, por ejemplo.
[0084] La Tabla 1B muestra ejemplos de valores de ángulos en grados correspondientes a la resistencia de autocarga a la desviación que se puede obtener según las indicaciones y realizaciones descritas en esta invención. La estructura de retención 110 puede comprender una resistencia de autocarga a la desviación para proporcionar un ángulo de desviación de autocarga dentro de un intervalo de aproximadamente 0 grados a aproximadamente 70 grados, y uno o más de muchos valores dentro de estos intervalos, por ejemplo. El ángulo de desviación de autocarga se puede medir sosteniendo un extremo del inserto horizontal y midiendo la desviación de la porción intermedia y el extremo opuesto con respecto a la horizontal como se describe en esta invención. La Tabla 1B proporciona ejemplos no taxativos, y el ángulo de desviación de autocarga puede ser menor o mayor, por ejemplo, y puede variar con el diámetro de sección transversal de la estructura de retención para proporcionar una mayor rigidez correspondiente al área de superficie aumentada de la porción del inserto que se acopla a la conjuntiva. La resistencia de autocarga a la desviación de uno de los ejemplos de la Tabla 1B se puede combinar con la resistencia de autocarga a la desviación de otro ejemplo de la Tabla 1B para definir el intervalo. Por ejemplo, el intervalo puede ser de alrededor de 1 grado (Ejemplo 2 de la Tabla 1B) a alrededor de 60 grados (Ejemplo 21 de la Tabla 1B). La estructura de retención puede comprender uno o más de un material, una dimensión o una forma para proporcionar la resistencia de autocarga a la desviación y el ángulo de desviación correspondiente como se describe en esta invención. Con base en las enseñanzas descritas en esta invención, un experto en la materia puede realizar experimentos para determinar empíricamente el ángulo de desviación y la resistencia de autocarga a la desviación de la estructura de retención 110 para proporcionar movimiento del inserto y la estructura de retención en la conjuntiva e inhibir el contacto con la córnea.
Tabla 1B. Ángulo de desviación de autocarga de la estructura de retención (grados)
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[0085] La Tabla 1C muestra ejemplos de valores de resistencia a la desviación en N por mm que se pueden obtener según las indicaciones y realizaciones descritas en esta invención. La estructura de retención 110 puede comprender una resistencia a la deflexión dentro de un intervalo de aproximadamente 0,005 N/mm a aproximadamente 10 N/mm, por ejemplo, dentro de un intervalo de aproximadamente 0,01 N por mm de deflexión a aproximadamente 1 N por mm de deflexión, y uno o más de muchos valores dentro de estos intervalos, por ejemplo. La Tabla 1C proporciona ejemplos no taxativos, y la resistencia a la desviación puede ser menor o mayor, por ejemplo, y puede variar con el diámetro de sección transversal de la estructura de retención para proporcionar mayor rigidez correspondiente al área de superficie aumentada de la porción del inserto que se acopla a la conjuntiva. La resistencia a la desviación de uno de los ejemplos de la Tabla 1C se puede combinar con la resistencia a la desviación de otro ejemplo de la Tabla 1C para definir el intervalo. Por ejemplo, el intervalo puede ser de alrededor de 0,05 N por mm (Ejemplo 5 de la Tabla 1C) a alrededor de 0,5 N por mm (Ejemplo 14 de la Tabla 1C). La estructura de retención puede comprender uno o más de un material o forma para proporcionar la resistencia a la desviación como se describe en esta invención. Con base en las enseñanzas descritas en esta invención, un experto en la materia puede realizar experimentos para determinar empíricamente la resistencia a la desviación de la estructura de retención 110 para proporcionar movimiento del inserto y la estructura de retención en la conjuntiva e inhibir el contacto con la córnea.
Tabla 1C. Resistencia a la desviación de la estructura de retención (N/mm)
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[0086] La estructura de retención se puede configurar de muchas maneras para proporcionar la resistencia a la desviación y para encajar dentro de uno o más de los pliegues de la conjuntiva como se describe en esta invención. La Tabla 1D enumera ejemplos de dimensiones transversales máximas, por ejemplo, diámetros, de estructuras de retención según realizaciones. El diámetro de la estructura de retención puede estar dentro de un intervalo de aproximadamente 0,05 mm a aproximadamente 2 mm, por ejemplo, y uno o más de muchos valores dentro del intervalo, por ejemplo. El diámetro de uno de los ejemplos de la Tabla 1C se puede combinar con el diámetro de otro ejemplo de la Tabla 1C para definir el intervalo. Por ejemplo, el intervalo puede ser de alrededor de 0,1 mm (Ejemplo 10) a alrededor de 0,5 mm (Ejemplo 14). Con base en las enseñanzas descritas en esta invención, un experto en la materia puede realizar experimentos para determinar empíricamente la dimensión máxima a través de la estructura de retención 110 para ajustar la estructura de retención 110 dentro de uno o más pliegues de la conjuntiva como se describe en esta invención y para proporcionar movimiento del inserto y la estructura de retención en la conjuntiva y para inhibir el contacto con la córnea.
Tabla 1D. Diámetros de sección transversal de estructuras de retención (mm)
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[0087] Los ejemplos de la Tabla 1D se pueden combinar de muchas maneras con los ejemplos de las Tablas 1A, 1B y 1C para proporcionar la estructura de retención 110 que tiene la resistencia a la desviación para inhibir el contacto con la córnea y la dimensión transversal para encajar dentro de uno o más pliegues de la conjuntiva como se describe en esta invención, y los intervalos de la Tabla 1C se pueden combinar con los intervalos de la Tabla 1D, por ejemplo.
[0088] La estructura de retención puede comprender un perfil tridimensional correspondiente al ojo del paciente, de modo que la estructura de retención se extiende lejos de un plano cuando está de pie, por ejemplo, cuando se coloca en una superficie plana. Los ejemplos de las Tablas 1A, 1b , 1C y 1D se pueden combinar con la forma preformada para proporcionar una resistencia a la desviación de modo que la estructura de retención se extienda lejos de un plano cuando se coloca sobre una superficie plana e impulsa la porción de la estructura de retención colocada debajo del párpado inferior hacia el globo ocular cuando la primera porción de la estructura de retención se coloca debajo del párpado superior. El trabajo en relación con las realizaciones también sugiere que una o más de la resistencia a la desviación o la resistencia de la columna pueden proporcionar una fuerza suficiente para transmitir la fuerza de torsión circunferencial desde una primera porción de la estructura a una segunda porción de la estructura, de modo que la primera porción de la estructura puede impulsar la segunda porción de la estructura. Por ejemplo, la primera porción que comprende al menos una porción de la estructura de soporte 120 puede instar a una segunda porción que comprende al menos una estructura de retención de porción 110 circunferencialmente alrededor de la pupila del ojo con ciclotorsión del ojo. La estructura de retención 110 puede comprender una estructura de retención preformada moldeada, por ejemplo, un elastómero de silicona moldeada que tiene la forma ovalada tridimensional correspondiente a la conjuntiva bulbar del ojo del paciente, y la forma moldeada tridimensional puede comprender una resistencia a la desviación hacia un plano similar a las suturas de la Tabla 1C. Por ejemplo, el trabajo en relación con realizaciones sugiere que el elastómero de silicona que tiene un diámetro de sección transversal de dentro de un intervalo de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 1,0 mm puede tener una resistencia a la desviación similar a una sutura de polipropileno que tiene un diámetro de sección transversal dentro de un intervalo de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 0,2 mm.
[0089] La Figura 2D muestra un inserto que tiene una forma ovalada preformada que se extiende a lo largo de una superficie convexa de un ojo, de modo que el anillo se extiende lejos de un plano y resiste la desviación hacia un plano. El inserto se puede configurar para desviarse de un plano de muchas maneras y se puede doblar en una o más ubicaciones para extenderse lejos del plano, o puede comprender una o más porciones curvas que se extienden lejos del plano con la curvatura correspondiente al ojo para ajustarse al ojo del paciente con la una o más porciones curvas, o combinaciones de las mismas. El plano puede corresponder a un plano del limbo 14. La superficie convexa del ojo puede comprender una o más de una superficie esférica, una superficie tórica, una superficie elíptica, una superficie cilindrica, una superficie cónica o combinaciones de estas, correspondientes a una o más de la superficie escleral o la superficie conjuntival bulbar del ojo del paciente. El inserto 100 puede comprender una forma tridimensional (en lo sucesivo, "3D") que corresponde sustancialmente a la forma del inserto cuando se coloca en el ojo. La forma preformada de la estructura de retención 110 antes de la colocación en el ojo puede comprender una forma sustancialmente ovalada que tiene un perfil de elevación correspondiente a la forma ovalada colocada en una superficie esférica correspondiente al globo ocular del paciente. La forma preformada sustancialmente ovalada puede comprender una primera dimensión máxima a través de 114A1 en una primera dirección correspondiente a una dirección superior-inferior a lo largo del globo ocular del paciente y una segunda dimensión máxima a través de 114A2 a lo largo de una segunda dirección correspondiente a una dirección nasal-temporal a lo largo del globo ocular del paciente. La primera dimensión máxima a través de 114A1 puede corresponder a un eje menor de una elipse y la segunda dimensión a través de 114A2 puede corresponder a un eje mayor de una elipse, aunque la forma generalmente ovalada puede comprender una o más de muchas formas tales como lentoide, sección transversal cónica, forma elíptica u otra forma proyectada sobre una superficie esférica como se describe en esta invención. El inserto 100 puede extenderse más cerca del limbo 14 a lo largo de las porciones superior e inferior que las porciones nasal y temporal. Como el globo ocular puede corresponder a una superficie sustancialmente esférica, el globo ocular puede comprender un radio de curvatura Rb correspondiente a la forma esférica del globo ocular. En consecuencia, las porciones nasal y temporal del inserto pueden extenderse lejos de un plano correspondiente a las porciones inferior y superior del inserto.
[0090] La figura 2E muestra una vista lateral de un inserto como en la figura 2D que se extiende a lo largo de las direcciones nasal-temporal y posterior anterior. La dirección anterior A, la dirección posterior P, la dirección nasal N y la dirección temporal T se muestran cada una. El inserto puede comprender una forma 3D preformada correspondiente al radio Rb y la primera dimensión a través de 114A1 y la segunda dimensión a través de 114A2, de modo que la porción inferior del inserto se impulsa posteriormente hacia la conjuntiva bulbar cuando el párpado superior cubre al menos una porción del inserto. Alternativamente o en combinación, el inserto puede comprender una forma 3D preformada correspondiente al radio Rb y la primera dimensión a través de 114A1 y la segunda dimensión a través de 114A2, de modo que la porción inferior del inserto resista la desviación anterior de la conjuntiva bulbar cuando el párpado superior cubre al menos una porción del inserto. Esta resistencia a la desviación se puede proporcionar con el inserto preformado con el perfil 3D correspondiente al radio Rb del paciente. El limbo 14 puede corresponder a un plano del ojo. La estructura de retención 110 puede comprender una primera altura de hundimiento preformada 114S1 que corresponde a una distancia de elevación anterior-posterior desde el limbo hasta las porciones inferior y superior del inserto. La estructura de retención 110 puede comprender una segunda altura de hundimiento preformada 114S2 que corresponde a una distancia de elevación anterior posterior desde el limbo hasta las porciones nasal y temporal del inserto. La diferencia en las alturas de hundimiento puede comprender una altura de hundimiento diferencial 114DS y la altura de hundimiento diferencial 114DS puede corresponder a una cantidad que la estructura de retención se desvía de un plano cuando el inserto se coloca en una superficie plana. La estructura de soporte 120 puede tener una forma similar a la estructura de retención 110, de modo que el inserto 100 comprende la forma tridimensional correspondiente al ojo del paciente. La estructura de retención 110 puede comprender una o más de muchas formas como se describe en esta invención, y el perfil de altura de hundimiento correspondiente que se extiende alrededor del inserto se puede determinar en función de la proyección de la forma sobre una superficie esférica que tiene un radio Rb correspondiente al ojo del paciente. La estructura de retención 110 y la estructura de soporte 120 que comprende los perfiles de forma tridimensional pueden comprender la resistencia a la desviación como se describe en esta invención.
[0091] El inserto 100 que comprende la estructura de retención que tiene el perfil de forma 3D puede comprender una superficie para retener el inserto. La superficie se puede configurar de una o más de muchas maneras para retener el inserto. La superficie puede comprender una superficie pegajosa, adhesiva para retener el inserto dentro de uno o más pliegues de la conjuntiva. La superficie pegajosa, adhesiva puede comprender una superficie hidrófila suave, tal como la superficie de un elastómero de silicona suave. De manera alternativa o en combinación, la superficie puede comprender un recubrimiento de material de hidrogel como se describe en esta invención, por ejemplo, un material de hidrogel sustancialmente seco de modo que el material de hidrogel seco puede adherirse al uno o más pliegues cuando se coloca y la humedad es extraída del tejido o moco en contacto con el hidrogel. Por ejemplo, el recubrimiento de hidrogel puede extenderse a lo largo de una porción del inserto correspondiente a la glándula lagrimal. De manera alternativa, el inserto puede comprender un recubrimiento lubricante para estimular el movimiento del inserto con el ojo, de modo que el perfil de forma 3D pueda deslizarse a lo largo de la conjuntiva y resistir la deformación cuando el ojo se mueve. Por ejemplo, el recubrimiento lubricante puede colocarse sobre el inserto en ubicaciones correspondientes a una o más de la glándula lagrimal o el carúnculo. El inserto 100 que comprende el perfil de forma 3D como se describe en esta invención puede proporcionar retención cuando sustancialmente toda la superficie del inserto 100 que comprende la estructura de retención 110 y la estructura de soporte 120 están cada una recubierta con el recubrimiento lubricante como se describe en esta invención, de modo que el inserto 100 puede deslizarse a lo largo de los sacos de la conjuntiva y asentar el inserto con el movimiento del inserto a lo largo de la conjuntiva. Por ejemplo, el inserto 100 puede estar recubierto por inmersión en un hidrogel, y el hidrogel puede estar húmedo para proporcionar el recubrimiento lubricante y resistir la desviación del inserto lejos de la conjuntiva bulbar inferior con el perfil de forma 3D como se describe en esta invención.
[0092] La figura 2F muestra una vista lateral de un inserto como en la figura 2D que se extiende a lo largo de las direcciones superior-inferior y anterior-posterior. Se muestran la dirección anterior A, la dirección posterior P, la dirección superior S y la dirección inferior I, junto con las alturas de hundimiento correspondientes.
[0093] La Figura 2G muestra un inserto que tiene una forma ovalada preformada que se extiende a lo largo de una superficie esférica y en la que el anillo ovalado tiene una primera porción correspondiente al saco conjuntival superior y una segunda porción correspondiente al saco conjuntival inferior y más delgado que la segunda porción, de modo que el anillo se extiende lejos de un plano y resiste la desviación hacia un plano e impulsa la porción inferior hacia la conjuntiva bulbar inferior cuando la primera porción se retiene con el párpado superior. El inserto 100 puede comprender una porción colocada debajo del párpado superior que tiene un tamaño de sección transversal 113 mayor que una porción del inserto colocado debajo del párpado inferior que tiene un tamaño de sección transversal 112. La porción más gruesa colocada debajo del párpado superior se puede retener al menos parcialmente con la presión del párpado, y el perfil de forma 3D del inserto puede resistir la desviación de la porción inferior lejos de la conjuntiva bulbar. La porción que comprende el tamaño de sección transversal 113 puede contener uno o más agentes terapéuticos y matrices para contener el agente terapéutico tal como una matriz de silicona que comprende inclusiones de un agente terapéutico, y la porción que comprende el tamaño de sección transversal 112 puede comprender la estructura de retención 110 tal como la sutura o segmento de anillo de silicona moldeado tal como se describe en esta invención.
[0094] La Figura 2H muestra un inserto 100 que comprende una estructura de soporte 120 y una estructura de retención 110 que tiene una forma ovalada preformada que se extiende a lo largo de una superficie esférica convexa, de modo que el inserto se extiende lejos de un plano y resiste la desviación hacia el plano. El inserto se muestra visto desde la parte frontal del paciente para extenderse a lo largo de las direcciones nasal/temporal y anterior/posterior.
[0095] La Figura 2I muestra una vista superior del inserto 100 como en la Figura 2H que se extiende a lo largo de las direcciones nasal-temporal y posterior anterior. La forma del inserto preformado 100 corresponde a la forma de los insertos que se han formado in situ dentro del ojo como se describe en esta invención.
[0096] En muchas realizaciones, la forma preformada del inserto 100 está determinada sustancialmente por la estructura de retención 110 que está cubierta con la estructura de soporte 120 que comprende la matriz 140 que contiene el agente terapéutico 130 como se describe en esta invención. De manera alternativa, la estructura de soporte 120 como se describe en esta invención se puede configurar con suficiente rigidez para proporcionar la forma tridimensional preformada para proporcionar que el inserto se pueda proporcionar sin la estructura de retención. La porción más alta (superior) del inserto 100 comprende una curvatura 115C1 de modo que el inserto se doble hacia atrás y hacia el ojo. La porción más baja (inferior) del inserto 100 comprende una curvatura 115C2 de modo que el inserto se doble hacia atrás y hacia el ojo. La porción nasal intermedia del inserto 100 comprende una curvatura 115C3 de modo que el inserto se doble anteriormente y se aleje del ojo. La porción nasal intermedia del inserto 100 comprende una curvatura 115C4 de modo que el inserto se doble anteriormente y se aleje del ojo.
[0097] La Figura 2J muestra un inserto 100 que comprende una estructura de retención 110 que tiene una forma anular curva preformada correspondiente al párpado, de modo que el inserto se extiende lejos de un plano y resiste la desviación hacia el plano. En muchas realizaciones, la forma preformada del inserto 100 está determinada sustancialmente por la estructura de retención 110 que está cubierta con la estructura de soporte 120 que comprende la matriz 140 que contiene el agente terapéutico 130 como se describe en esta invención. De manera alternativa, la estructura de soporte 120 como se describe en esta invención se puede configurar con suficiente rigidez para proporcionar la forma tridimensional preformada para proporcionar que el inserto se pueda proporcionar sin la estructura de retención. El inserto 100 comprende una estructura de soporte 120, como se describe en esta invención, tal como una matriz 140 para contener y un agente terapéutico 130. La porción superior comprende una curvatura 115C1 correspondiente al párpado superior del paciente y la porción inferior 115C2 correspondiente a la curvatura del párpado inferior del paciente.
[0098] La Figura 2K muestra una vista superior de un inserto como en la Figura 2J que se extiende a lo largo de las direcciones nasal-temporal y anterior posterior y que tiene la superficie curva preformada correspondiente a los párpados a lo largo de la dirección temporal nasal para adaptarse al ojo.
[0099] La Figura 2L muestra un inserto 100 que comprende una estructura de retención 110 que comprende porciones de bisagra 110H y porciones rígidas 110S que tienen una forma anular curva preformada correspondiente al párpado, de modo que el inserto se extiende lejos de un plano y resiste la desviación hacia el plano. La porción superior y las porciones inferiores comprenden curvaturas 115C1, 115C2, respectivamente, que corresponden a los párpados. Las porciones de bisagra 110H permiten que el inserto se doble y se ajuste al ojo. Las porciones rígidas permiten que las porciones superior e inferior se extiendan hacia los fórnices superior e inferior del ojo. En muchas realizaciones, la forma preformada del inserto 100 está determinada sustancialmente por la estructura de retención 110 que está cubierta con la estructura de soporte 120 que comprende la matriz 140 que contiene el agente terapéutico 130 como se describe en esta invención. De manera alternativa, la estructura de soporte 120 como se describe en esta invención se puede configurar con suficiente rigidez para proporcionar la forma tridimensional preformada para proporcionar que el inserto se pueda proporcionar sin la estructura de retención.
[0100] La Figura 2M muestra una vista superior de un inserto como en la Figura 2L que se extiende a lo largo de las direcciones nasal-temporal y anterior posterior y que tiene la superficie curva rígida preformada correspondiente al párpado a lo largo de la dirección temporal nasal para adaptarse al ojo.
[0101] La Figura 2N muestra una vista isométrica de un inserto 100 que tiene un perfil en forma de 3-D correspondiente a una forma de silla de montar 100S (tal como un paraboloide hiperbólico) que tiene una curvatura positiva lejos del ojo a lo largo de las porciones nasal y temporal y una curvatura negativa opuesta hacia el ojo a lo largo de las porciones inferior y superior, de modo que las porciones nasal y temporal son posteriores a las porciones inferior y superior cuando se colocan. La silla de montar 100 puede comprender forma y curvatura correspondientes a una silla de montar definida matemáticamente tal como la silla de montar de astigmatismo. Con base en las enseñanzas descritas en esta invención, un experto en la materia puede determinar la forma de silla de montar para ajustarse al ojo de un paciente. El inserto 100 puede comprender la estructura de retención 110 como se describe en esta invención. Esta forma de silla de montar corresponde a la forma de insertos formados in situ como se describe en esta invención. La porción superior del inserto comprende una curvatura 115C1 que se extiende hacia el ojo del paciente, y la curvatura 115C1 está configurada para corresponder al párpado del paciente. La porción inferior del inserto comprende una curvatura 115C2 que se extiende hacia el ojo del paciente, y la curvatura 115C2 está configurada para corresponder al párpado del paciente. La porción temporal del inserto comprende una curvatura 115C4 que se extiende lejos del ojo. La porción nasal del inserto comprende una curvatura 115C3 que se extiende lejos del ojo. Un contorno se define por la superficie paraboloide hiperbólica y ese contorno puede corresponder al contorno de un borde exterior de una realización del dispositivo.
[0102] El inserto en forma de silla de montar proporciona porciones curvas superior e inferior correspondientes a la curvatura de los párpados superior e inferior del ojo.
[0103] En muchas realizaciones, la forma preformada del inserto 100 está determinada sustancialmente por la estructura de retención 110 que está cubierta con la estructura de soporte 120 que comprende la matriz 140 que contiene el agente terapéutico 130 como se describe en esta invención. De manera alternativa, la estructura de soporte 120 como se describe en esta invención se puede configurar con suficiente rigidez para proporcionar la forma tridimensional preformada para proporcionar que el inserto se pueda proporcionar sin la estructura de retención.
[0104] La Figura 20 muestra una vista isométrica de un inserto que tiene un perfil en forma de 3-D correspondiente a una silla de montar que tiene curvatura negativa a lo largo de las porciones nasal y temporal y curvatura positiva opuesta a lo largo de las porciones inferior y superior, de modo que las porciones nasal y temporal son anteriores a las porciones inferior y superior cuando se colocan. La porción superior comprende una curvatura 115C1 lejos del ojo, y la porción inferior comprende una curvatura 115C2 que se extiende lejos del ojo. La porción nasal comprende una curvatura 115C3 que se extiende hacia el ojo, y la porción temporal comprende una curvatura 115C4 que se extiende hacia el ojo. Las porciones nasal y temporal se ubican antes de las porciones superior e inferior para impulsar las porciones superior e inferior del inserto hacia los fórnices superior e inferior del ojo.
[0105] Este inserto puede ser similar al inserto de la Figura 2N y puede comprender muchos de los componentes y configuraciones del inserto de la Figura 2N, que se pueden girar 90 grados para proporcionar la colocación como se muestra en la Figura 20.
[0106] En muchas de las realizaciones como se describe en esta invención, y en particular con referencia a las realizaciones de las Figuras 2P1 a 2Z7, la forma preformada del inserto 100 está determinada sustancialmente por la estructura de retención 110 que está cubierta con la estructura de soporte 120 que comprende la matriz 140 que contiene el agente terapéutico 130 como se describe en esta invención. De manera alternativa, la estructura de soporte 120 que comprende la matriz 140 como se describe en esta invención se puede configurar con suficiente rigidez para proporcionar la forma tridimensional preformada, de modo que el inserto se pueda proporcionar sin la estructura de retención. En cualquier configuración, el inserto puede proporcionar una resistencia resistente a la desviación, por ejemplo, una tensión circunferencial, para retener el inserto, y las porciones superior, inferior e intermedia del inserto pueden tener, cada una, una resistencia separada a la desviación para retener el inserto.
[0107] La Figura 2P1 muestra un inserto 100 que comprende una estructura de retención 110 que tiene una porción superior 110U que comprende un primer durómetro 110D1 y una segunda porción inferior 110L que comprende un segundo durómetro 110D2. El inserto se puede configurar de muchas maneras. El segundo durómetro puede ser más bajo que el primer durómetro, por ejemplo, de modo que la porción inferior pueda ser más flexible. La porción superior puede deslizarse hacia el fórnix superior, y la tensión circunferencial de la porción inferior puede impulsar la porción inferior hacia afuera contra el párpado. Al proporcionar la porción inferior con el durómetro inferior y la tensión circunferencial inferior, la porción inferior se puede retener más fácilmente por el párpado inferior cuando el párpado superior atrae la estructura de retención hacia arriba.
[0108] La Figura 2P2 muestra un inserto 100 que comprende una estructura de retención 110 que tiene una porción superior 110U y una porción inferior 110L, en la que la porción inferior se curva hacia el interior hacia el ojo, por ejemplo, con una curva inferior. La porción inferior 110L puede comprender porciones dobladas 110B1, 110B2 de modo que la porción superior se empuje posteriormente hacia el fórnix superior cuando el inserto se sitúa en el ojo.
[0109] La Figura 2P3 muestra un inserto 100 que comprende una estructura de retención 110 que tiene bisagras 110H1, 110H2, para acoplar una porción superior 110U a una porción inferior 110L y permitir que la porción superior oscile hacia la porción inferior. Las bisagras se pueden formar de muchas maneras y pueden comprender uno o más de una rotura en el material, un material de bajo nivel de durómetro tal como un material de silicona, una sutura ranurada, material aplanado o combinaciones de estos.
[0110] La Figura 2P4 muestra un inserto 100 que comprende una estructura de retención 110 que tiene una porción superior 110U y una porción inferior 110L con curva de sesgo de modo que las porciones superior e inferior se extienden posteriormente a las porciones nasal y temporal antes de la colocación. El inserto comprende una curvatura 115C3 en el lado nasal y una curvatura 115C4 en el lado temporal de modo que las porciones superior e inferior se ubiquen posteriores a las porciones nasal y temporal, para sesgar las porciones inferior y superior posteriormente cuando las porciones superior e inferior se colocan debajo de los párpados. La porción superior 110U puede tener una curvatura 115C1 correspondiente al párpado y la porción inferior 110L puede tener una curvatura 115C2 correspondiente al párpado inferior, tal como se describe en esta invención, por ejemplo.
[0111] La Figura 2P5 muestra un inserto 100 que comprende una estructura de retención 110 que tiene una porción superior 110U y una porción inferior 110L con una curva de desviación de modo que las porciones superior e inferior se extienden anteriores a las porciones nasal y temporal y lejos del ojo antes de la colocación. El inserto comprende una curvatura 115C3 en el lado nasal y una curvatura 115C4 en el lado temporal de modo que las porciones superior e inferior se ubiquen antes de las porciones nasal y temporal, para sesgar las porciones nasal y temporal posteriormente cuando las porciones superior e inferior se colocan debajo de los párpados. La porción superior 110U puede tener una curvatura 115C1 correspondiente al párpado y la porción inferior 110L puede tener una curvatura 115C2 correspondiente al párpado inferior, tal como se describe en esta invención, por ejemplo.
[0112] La Figura 2P6 muestra un inserto 100 que comprende una estructura de retención 110 que tiene una forma oblonga y que tiene una primera porción superior 110U y una segunda porción inferior 110L en la que la porción superior comprende una porción de forma ovalada alargada para extenderse hacia el fórnix superior y la porción inferior comprende una forma ovalada más corta y más ancha para extenderse hacia el fórnix inferior. La estructura de retención puede comprender una primera dimensión máxima a través de 114A1 en la dirección vertical y una segunda dimensión máxima a través de 114A2 en la dirección horizontal. La porción superior alargada se puede introducir en el fórnix superior. El inserto 100 puede comprender combinaciones de durómetro. Por ejemplo, la porción superior puede comprender un durómetro más rígido que la porción inferior. Alternativamente, la porción inferior puede comprender un durómetro más rígido que la porción superior.
[0113] La Figura 2P7 muestra un inserto 100 que comprende una estructura de retención 110 que comprende una porción superior y una porción inferior acopladas con bisagras 110H1, 110H2, para definir una forma elíptica. La porción superior 110U y la porción inferior 110L pueden oscilar entre sí. Las bisagras 110H1, 110H2 se pueden formar de una o más de las muchas formas que se describen en esta invención. La porción superior 110U y la porción inferior 110L pueden comprender un material duro, por ejemplo, un material rígido.
[0114] La figura 2P8 muestra un inserto 100 que comprende una estructura de retención redundante flexible 110 para asentar la estructura de retención en el ojo. La estructura de retención redundante flexible puede comprender al menos algo de tensión circunferencial y al menos algo de longitud de cuerda de la estructura de retención para ajustarse al ojo.
[0115] La figura 2P9 muestra un inserto que comprende un anclaje superior 110AN. El anclaje superior puede comprender una sección de entramado superior o inferior. El anclaje superior puede comprender cantidades adicionales de agente terapéutico.
[0116] La figura 2P10 muestra un inserto 100 que comprende un anclaje inferior 110AN para resistir el tirón de la estructura redonda. El anclaje inferior puede comprender una estructura de amortiguación dimensionada para encajar dentro del fórnix inferior del ojo, por ejemplo. El anclaje inferior puede resistir tirar de la porción redonda superior de la estructura de retención. El anclaje inferior puede comprender cantidades adicionales de agente terapéutico.
[0117] La Figura 2Q muestra un inserto 100 que comprende una estructura de retención 110 configurada para ejercer al menos algo de presión sobre la conjuntiva para retener el inserto. La estructura de retención 110 puede comprender una superficie inferior que tiene estructuras para acoplarse a la conjuntiva e inhibir el deslizamiento, por ejemplo, crestas, muescas, ranuras.
[0118] La Figura 2R muestra un inserto 100 que comprende una estructura de retención 110 que tiene una porción curvada externa para extenderse lateralmente al fórnix temporal del ojo. La porción temporal externa comprende una porción superior 110U que tiene una curvatura 115C1 y una porción inferior que tiene una curvatura 115C2, de modo que la porción temporal externa se curva posteriormente para ajustarse al fórnix temporal.
[0119] La Figura 2S muestra un inserto 100 que comprende una estructura de retención 110 que tiene una porción curvada externa para extenderse lateralmente al fórnix temporal del ojo. La porción curva exterior comprende un material sólido. La porción temporal externa comprende una porción superior 110U que tiene una curvatura 115C1 y una porción inferior que tiene una curvatura 115C2, de modo que la porción temporal externa se curva posteriormente para ajustarse al fórnix temporal.
[0120] La Figura 2T muestra un inserto 100 que comprende una estructura de retención 110 que tiene una porción de anclaje externa 110AN para extenderse lateralmente al fórnix temporal del ojo. La estructura de retención 110 comprende una porción superior 110U y una porción inferior 110L.
[0121] Las Figuras 2U y 2V muestran un inserto 100 que comprende una estructura de retención 110 que tiene una porción superior 110U dimensionada para extenderse en el fórnix superior y una porción inferior 110L dimensionada para extenderse en un fórnix inferior con una porción intermedia que se extiende entre las porciones superior e inferior. La porción superior 110U y las porciones inferiores 110L pueden curvarse posteriormente desde la porción intermedia para encajar dentro de los fórnices superior e inferior, respectivamente. La porción superior 110U se puede dimensionar para extenderse profundamente en el fórnix superior y sustancialmente hacia el extremo superior del fórnix para anclar la porción superior 110U dentro del ojo. La porción inferior 110L puede dimensionarse para extenderse sustancialmente hacia el extremo inferior del fórnix inferior. La porción intermedia puede dimensionarse para extenderse cerca del canto lateral y el canto medial y recibir la córnea entre estos con espacio suficiente para inhibir el contacto con la córnea. Cuando se coloca en el ojo 10, la porción superior 110U puede extenderse a una distancia mayor de la pupila que la porción inferior 110L.
[0122] Las porciones de la estructura de retención pueden formarse para adaptarse a la córnea. Cada una de la porción superior 110U y la porción inferior 110L puede curvarse posteriormente, por ejemplo, doblarse con una curva de desviación, para acoplarse al fórnix superior e inferior, respectivamente, e impulsar la porción intermedia posteriormente hacia el ojo. Por ejemplo, la porción superior puede curvarse posteriormente con una tercera curvatura 115C3 y una cuarta curvatura 110C4 como se describe en esta invención. La porción superior puede comprender una curvatura 115C1 correspondiente al párpado como se describe en esta invención. Las porciones superior e inferior curvas pueden comprender la resistencia a la desviación para inhibir el contacto con la córnea como se describe en esta invención.
[0123] La Figura 2W muestra un inserto 100 que comprende una estructura de retención 110 que tiene una porción superior 110U que comprende una superficie hidrófila 110HL y una porción inferior 110L que comprende una superficie hidrófoba 110HB. La superficie hidrófoba puede comprender una superficie pegajosa, adhesiva para mejorar la retención del inserto y la superficie hidrófila puede comprender un recubrimiento lubricante. El agente terapéutico puede estar provisto de una estructura de soporte 120 acoplada al inserto 100 como se describe en esta invención.
[0124] Las figuras 2X1 y 2X2 muestran vistas frontal y lateral, respectivamente, de un inserto 100 que comprende una porción superior 110U y una porción inferior 110L y una porción rígida 110S para desviar angularmente la porción superior y la porción inferior, por ejemplo, entre sí. La porción rígida 110S se puede acoplar a la porción superior 110U y la porción inferior 110L de una o más de muchas maneras, para permitir la desviación de una o más de la porción superior 110U o la porción inferior 110L. La porción superior 110U y la porción inferior 110L pueden comprender, cada una, una resistencia resistente a la desviación, por ejemplo, una tensión circunferencial como se describe en esta invención. El extremo superior de la porción superior y el extremo inferior de la porción inferior pueden estar inclinados uno hacia el otro en un ángulo, de modo que la porción superior y la porción inferior se colocan cada una en el fórnix correspondiente del ojo y la porción rígida 110S se coloca anteriormente a la porción superior 110U y la porción inferior 110L.
[0125] La Figura 2Y muestra un inserto 100 que comprende una estructura de retención expandible 110 para permitir que el inserto se estire para adaptarse al ojo. El inserto puede comprender un miembro estirable tal como una o más de bobina, una bobina helicoidal o una estructura en serpentina, para ajustar la dimensión más larga a través del inserto 100.
[0126] La Figura 2Z1 muestra un inserto 100 que comprende una estructura de retención 110 que tiene una porción superior 110U y una porción inferior 110L acoplada con una junta variable 110J para variar un tamaño de la estructura de retención y el inserto. La junta 110J se puede ajustar de muchas maneras para variar un tamaño del inserto.
[0127] La Figura 2Z2 muestra una junta telescópica de un inserto como en la Figura 2Z1. La junta telescópica 110J se puede configurar para permitir que el tamaño del inserto 100 se ajuste, por ejemplo, en función de una medición del paciente. La junta telescópica puede ajustarse para adaptarse al paciente y luego bloquearse en su posición, por ejemplo, al engarzar la junta o aplicar un adhesivo, por ejemplo.
[0128] La Figura 2Z3 muestra una junta de resorte de absorción de impactos 110J de un inserto 100 como en la Figura 2Z1. La junta de absorción de impactos puede comprender un mecanismo de resorte para absorber la fuerza transmitida desde la porción inferior 110L a la porción superior 110U, y viceversa, por ejemplo, cuando el ojo parpadea o se mueve rápidamente.
[0129] La Figura 2Z4 muestra una junta de trinquete 110J de un inserto como en la Figura 2Z1. La junta de trinquete 110J puede comprender un mecanismo de deslizamiento para recibir la porción superior 110U del inserto y la porción superior puede avanzar hacia la junta de trinquete 110J para disminuir un tamaño del inserto, por ejemplo, en función de una medición del ojo como se describe en esta invención. El mecanismo de trinquete puede comprender uno o más mecanismos de trinquete conocidos y puede comprender al menos un diente y una pluralidad de ranuras para ajustar la longitud circunferencial del inserto.
[0130] Las figuras 2Z5 y 2Z6 muestran vistas frontal y lateral, respectivamente, de un inserto 100 que comprende una forma alargada que tiene porciones superior e inferior dimensionadas para extenderse en los fórnices superior e inferior, respectivamente, para proporcionar cantidades sustancialmente mayores de agente terapéutico 130 que las porciones intermedias ubicables cerca del canto lateral y medial. El inserto 100 puede comprender una estructura de retención 110 que comprende una porción superior 110U y una porción inferior 110U. La porción superior 110U puede extenderse hacia la porción superior del inserto para sostener y proporcionar rigidez a la porción superior del inserto. La porción inferior 110L puede extenderse a lo largo de la porción inferior del inserto para proporcionar soporte y rigidez a la porción inferior del inserto. La porción superior del inserto y la porción inferior del inserto pueden comprender un espesor mayor que la porción intermedia del inserto, para contener cantidades sustanciales de agente terapéutico con cada una de las porciones superior e inferior del inserto.
[0131] Las figuras 2Z7 y 2Z8 muestran vistas frontal y lateral, respectivamente, de un inserto rígido 100 que tiene una forma curva dimensionada para ajustarse al ojo del paciente de modo que el inserto se pueda usar cómodamente durante un tiempo prolongado. El inserto rígido 100 puede comprender uno o más materiales como se describe en esta invención, por ejemplo, poliacrilato, policarbonato, metal u otro material. El inserto rígido puede comprender una matriz rígida 140 que comprende un agente terapéutico 130. El inserto rígido puede dimensionarse de modo que se inhiba el contacto de la porción interna con la córnea, y de modo que la porción externa se extienda hasta el fórnix del ojo cuando se coloca. El inserto se puede adherir a una porción del ojo, por ejemplo, con un adhesivo u otro material o estructura como se describe en esta invención.
[0132] Las realizaciones de 2A a 2Z7 se proporcionan como ejemplos no taxativos y se pueden combinar y modificar de muchas maneras. En muchas realizaciones, el inserto se proporciona con un material de matriz de suministro de fármaco que tiene una o más de una rigidez o sesgo de resorte correspondiente a las estructuras de retención descritas anteriormente, de modo que el inserto puede proporcionarse sin una estructura esquelética y proporcionar la función de la estructura esquelética. Por ejemplo, la matriz de administración de fármacos puede comprender materiales que tienen un durómetro y dimensiones de sección transversal para proporcionar la función de la estructura de retención. De manera alternativa o en combinación, puede proporcionarse una estructura de soporte tal como se describe en esta invención, tal como la matriz de administración de fármacos, sobre la estructura de retención tal como se describe en esta invención, por ejemplo.
[0133] La Figura 3A1 muestra un inserto colocado entre los pliegues de la conjuntiva. El inserto se puede colocar entre la conjuntiva bulbar y el párpado del ojo de modo que el inserto se coloque entre uno o más pliegues 56F de la conjuntiva bulbar y uno o más pliegues 58F de la conjuntiva palpebral, por ejemplo. El inserto 100 que comprende la resistencia a la desviación puede interactuar con la conjuntiva de muchas maneras y puede uno o más de estirar la conjuntiva, formar un pliegue de la conjuntiva, deformar la conjuntiva, deformar la conjuntiva para formar un pliegue, deformar la conjuntiva para formar una aleta de conjuntiva, incrustarse dentro de pliegues de la conjuntiva, o encajarse entre los pliegues de la conjuntiva, como se describe en esta invención, para que se retenga cómodamente en el ojo durante un tiempo prolongado. El inserto 100 que comprende la resistencia a la desviación puede estirar o comprimir la conjuntiva de muchas maneras y para recibir el inserto. Por ejemplo, el inserto puede colocarse entre la conjuntiva bulbar y palpebral para estirar o comprimir una o más de la conjuntiva bulbar 56 y la conjuntiva palpebral 58 para retener cómodamente el inserto entre ellas. El uno o más de estiramiento o compresión de la conjuntiva bulbar pueden formar un pliegue de la conjuntiva, o remodelar la conjuntiva para retener el inserto 100.
[0134] La Figura 3A2 muestra un pliegue de la conjuntiva que recibe el inserto 100. El inserto 100 se puede recibir con un pliegue de la conjuntiva de origen natural, o un pliegue creado con el inserto 100. El inserto 100 puede desplazar la conjuntiva para dar forma a la conjuntiva. Por ejemplo, la conjuntiva se puede moldear con el inserto 100. El inserto 100 que comprende la resistencia a la desviación como se describe en esta invención puede impulsar y desplazar la conjuntiva para recibir el inserto. Por ejemplo, el inserto 100 que comprende la resistencia a la desviación puede impulsar la conjuntiva de manera que la conjuntiva se pueda deformar y el inserto se pueda recibir con la conjuntiva deformada, por ejemplo, en un pliegue de la conjuntiva deformada. En muchas realizaciones, los pliegues de la conjuntiva se pueden instar con el inserto que tiene la resistencia a la desviación de modo que se forme un pliegue en la conjuntiva y se forme para recibir el inserto. El inserto 100 que tiene la resistencia a la desviación puede formar una cavidad dentro de la conjuntiva para recibir el inserto dentro de la cavidad, por ejemplo. El inserto 100 se puede configurar con la resistencia a la desviación de muchas maneras para dar forma y/o deformar la conjuntiva como se describe en esta invención, por ejemplo, con la estructura de retención 110 o alternativamente sin la estructura de retención 110.
[0135] La Figura 3A3 muestra un inserto dimensionado para encajarse entre los pliegues de la conjuntiva. El inserto puede comprender un tamaño correspondiente al uno o más pliegues de la conjuntiva, de modo que el inserto pueda ajustarse a uno o más pliegues de la conjuntiva. El inserto 100 puede comprender suficiente resistencia a la desviación para dar forma a la conjuntiva y para recibir el inserto, por ejemplo, con un pliegue o cavidad.
[0136] La Figura 3A4 muestra una estructura de retención de un inserto como en las Figuras 2A a 2C colocado en un ojo de manera que la estructura de retención encaja en uno o más de una pluralidad de pliegues 56F de la conjuntiva bulbar 56 ubicada lejos del fórnix 54. La estructura de retención 110 se puede recibir en uno o más de los varios pliegues 56F de la conjuntiva ubicados entre el fórnix 54 y la córnea 12. En muchas realizaciones, cada uno de la pluralidad de pliegues de la conjuntiva bulbar comprende una invaginación correspondiente a una profundidad de invaginación, y la dimensión transversal de la estructura de retención responde a la profundidad de invaginación de modo que la estructura de retención alargada encaje dentro y se extienda a lo largo de la invaginación. La estructura de retención 110 se puede recibir en uno o más de los pliegues 58F de la conjuntiva palpebral 58F ubicados entre el fórnix 54 y el margen del párpado, por ejemplo, cuando la estructura de retención 110 se mueve con el ojo. La estructura de retención 110 puede comprender la resistencia a la desviación para instar a la estructura de retención 110 a encajarse dentro del pliegue, por ejemplo.
[0137] La Figura 3B muestra una estructura de retención bajo un pliegue 56F de la conjuntiva bulbar. El pliegue 56F de la conjuntiva bulbar puede extenderse circunferencialmente alrededor del ojo alrededor del eje 10A del ojo. La estructura de retención 110 puede ser desviable a lo largo del pliegue 56F de modo que la estructura de retención 110 se puede retener en el pliegue. Alternativamente o en combinación, la estructura de retención 110 puede comprender suficiente resistencia a la desviación para deformar la conjuntiva de modo que el pliegue de la conjuntiva se extienda sobre la estructura de retención. La estructura de retención 110 puede comprender la resistencia a la desviación como se describe en esta invención, de modo que el movimiento de la estructura de retención 110 hacia la córnea puede inhibirse sustancialmente cuando la estructura de retención 110 se recibe dentro del pliegue 56F. La estructura de retención 110 se puede recibir de manera similar y desviarse a lo largo de los pliegues 58F de la conjuntiva palpebral lejos del fórnix 54. Alternativamente, el inserto de material de matriz 100 puede comprender la resistencia a la desviación sin estructura de retención 110, de modo que el inserto 100 pueda caber debajo de los pliegues de la conjuntiva bulbar.
[0138] Las Figuras 3C1 a 3C3 muestran una estructura de retención 110 bajo un pliegue 56F de la conjuntiva bulbar 56 que se mueve con rotación del ojo 10. La estructura de retención se puede retener dentro del saco lejos del fórnix 54 en una ubicación inicial del pliegue 56F como se muestra en la Figura 3C1. El globo ocular puede girar de manera que el pliegue 56F se mueva con el globo ocular hacia un margen 40M del párpado 40 como se muestra en la Figura 3C2. El margen del párpado 40M se puede mover lejos del pliegue 56F de modo que la estructura de retención 110 se pueda ver debajo de la aleta 56F de la conjuntiva.
[0139] La Figura 3D muestra una colocación inferior inicial de la estructura de soporte 120 del inserto 100 en un ojo tal como un ojo izquierdo de un paciente. La estructura de retención 110 y la estructura de soporte 120 están configuradas para permitir la rotación del inserto 100 alrededor del eje 10A del ojo, por ejemplo, en respuesta al movimiento de ciclotorsión del ojo 10 alrededor del eje 10A. La estructura de retención 110 comprende la resistencia a la desviación como se describe en esta invención, y la estructura de soporte 120 comprende la primera superficie inclinada de la primera porción de extremo cónico 122 y la segunda superficie inclinada de la segunda porción de extremo cónico 124 para permitir el deslizamiento de la estructura de soporte 120 y la estructura de retención 110 a lo largo de los sacos conjuntivales.
[0140] La Figura 3E muestra el inserto 100 colocado inicialmente como en la Figura 3D que se ha movido de forma giratoria a lo largo de la conjuntiva alrededor de un eje de rotación que se extiende a través de la pupila 16 del ojo 10. El inserto se muestra en una ubicación temporal inferior del saco, y esta migración de autoasiento del inserto puede proporcionar una mayor comodidad para el paciente. La resistencia a la desviación de la estructura de retención 110 puede configurarse para permitir que la estructura de retención 110 se doble dentro del saco y permita el movimiento tal como la rotación de la estructura de retención y la estructura de soporte 120. Las superficies inclinadas de la estructura de soporte 120 pueden permitir el movimiento de la estructura de soporte a lo largo de una o más ubicaciones de la conjuntiva. Por ejemplo, las superficies inclinadas pueden impulsar el inserto hacia la ubicación temporal inferior en respuesta a uno o más movimientos del ojo, movimiento de ciclotorsión del ojo o mayor espacio libre para el inserto lejos del cráneo dentro del saco. El trabajo en relación con las realizaciones descritas en esta invención sugiere que la ciclotorsión del ojo puede estar relacionada con el movimiento de rotación del inserto 100. En al menos algunos pacientes, la órbita del ojo tiene una dimensión horizontal alargada (es decir, nasal-temporal) cerca del borde para proporcionar un mayor espacio libre para el inserto en comparación con la ubicación inferior mostrada en la Figura 3D.
[0141] La Figura 3F muestra un inserto ubicado en una ubicación temporal inferior del saco conjuntival inferior del ojo y la órbita, tal como una órbita de un ojo derecho del paciente. La órbita ósea BO del cráneo del paciente se define al menos en parte por un borde óseo BR que se extiende alrededor de la cuenca ocular. La órbita ósea comprende una primera dimensión máxima temporal nasal a través de sustancialmente alineada con la fisura palpebral PF y una segunda dimensión máxima inferior superior a través de la transversal a la fisura palpebral PF. La dimensión externa de la esclerótica 24 de encaja dentro de la órbita ósea BO. En muchas realizaciones, la estructura de retención 110 del inserto 100 se dimensiona en proporción al diámetro máximo de la esclerótica transversal al eje óptico del ojo, por ejemplo, dentro de aproximadamente dos milímetros del diámetro máximo de la esclerótica transversal al eje óptico del ojo. En muchas realizaciones, la estructura de retención 110 se desvía cuando se coloca en el ojo como se describe en esta invención.
[0142] La órbita ósea comprende dimensiones para recibir el inserto en el saco conjuntival y permitir el movimiento del inserto dentro del saco conjuntival y retener el inserto. La dimensión máxima a través del ojo humano adulto transversal a la longitud axial es de aproximadamente 24 mm, y la dimensión de la fisura palpebral es de aproximadamente 30 mm. La primera dimensión máxima temporal nasal a través de la órbita ósea es mayor que la segunda dimensión inferior superior a través. En el ser humano adulto, las dimensiones de la órbita ósea son de unos 40 mm de largo y unos 30 mm verticalmente. La entrada anterior de la órbita puede formar un rectángulo áspero que mide aproximadamente 43 mm (dentro de un intervalo de aproximadamente 36-47 mm) de ancho por 34 mm (dentro de un intervalo de aproximadamente 26-42 mm) de alto, como se describe en el Atlas de Anatomía Orbital Clínica y Quirúrgica, publicado en la World Wide Web (expertconsultant.com). La órbita puede alcanzar una dimensión más amplia a aproximadamente 15 mm detrás del borde óseo, de modo que el borde puede restringir el movimiento de rotación de la estructura de retención 110 y la estructura de soporte 120 del inserto 100, por ejemplo, con la ciclotorsión del ojo.
[0143] En algunos pacientes, la dimensión superior-inferior a través del borde óseo BR de la órbita ósea BO aumenta temporalmente lejos de la mitad de la órbita ósea, para definir una ubicación temporal inferior de la órbita ósea correspondiente a una ubicación del saco conjuntival inferior que tiene un tamaño aumentado para acomodar la estructura de soporte 120 del inserto 100. La estructura de soporte 120 puede estar dimensionada para encajarse cómodamente dentro de la ubicación temporal inferior y permitir la rotación del inserto 100 con ciclotorsión u otro movimiento del ojo 10, por ejemplo. El trabajo en relación con las realizaciones sugiere que la primera superficie inclinada de la primera porción de extremo cónica 122 y la segunda superficie inclinada de la segunda porción de extremo cónica 124 pueden someterse a diferentes presiones de la conjuntiva dentro del saco de modo que la estructura de soporte 120 pueda impulsarse hacia la ubicación temporal inferior del saco conjuntival inferior.
[0144] La Figura 3G muestra la estructura de soporte 120 y la estructura de retención 110 como se describe en esta invención colocadas de manera superior. La colocación superior se puede utilizar con pacientes que pueden tener un párpado inferior caído, por ejemplo. El párpado superior puede retener la estructura de soporte 120 que comprende el agente terapéutico 130 contenido dentro de la matriz 140, por ejemplo. La estructura de retención 110 puede dimensionarse para ajustarse dentro de uno o más de la pluralidad de pliegues de la conjuntiva inferior, por ejemplo, la conjuntiva bulbar inferior como se describe en esta invención.
[0145] La Figura 3G-1 muestra la estructura de soporte colocada de manera superior en una ubicación inicial del saco conjuntival superior 52. El saco conjuntival superior 52 que comprende el párpado superior 42 puede recibir la estructura de soporte 120 que comprende el agente terapéutico 130 contenido dentro de la matriz 140, y la presión del párpado superior puede impulsar la estructura de soporte hacia arriba hacia el fondo del saco y el fórnix.
[0146] La Figura 3G-2 muestra la estructura de soporte 120 asentada en el fondo del saco 53 que comprende el fórnix 54 del saco conjuntival superior 52 después de la colocación como en la Figura 3G-1. La estructura de retención 110 puede extenderse a lo largo del saco inferior y caber dentro de uno o más pliegues del saco inferior, por ejemplo, pliegues bulbares, como se describe en esta invención.
[0147] La Figura 3H muestra la estructura de soporte 120 ubicada en una ubicación nasal inferior del ojo para extenderse cerca del carúnculo. La estructura de soporte 120 puede comprender una baja resistencia a la desviación, por ejemplo, menor que la estructura de retención 110 , de modo que la estructura de soporte y la estructura de retención pueden desviarse juntas en el ojo. Esta baja resistencia a la desviación puede permitir la colocación de la estructura de soporte 120 en muchas ubicaciones como se describe en esta invención.
[0148] La Figura 31 muestra la estructura de soporte 120 colocada en una ubicación temporal del ojo.
[0149] La Figura 3J muestra una estructura de retención 110 que comprende una primera porción 162 que tiene una primera resistencia a la desviación y una segunda porción 164 que tiene una segunda resistencia a la desviación menor que la primera porción. La primera resistencia a la desviación menor que la segunda resistencia a la desviación puede comprender uno o más de un espesor variable de la estructura de retención 110 , un material variable de la estructura de retención 110 o una pluralidad de materiales de la estructura de retención 110. La primera porción 162 puede comprender una mayor dimensión transversal; por ejemplo, diámetro, que la segunda porción, para aumentar la resistencia a la desviación de la primera porción con respecto a la segunda porción, por ejemplo. Esta mayor resistencia a la desviación puede permitir que la primera porción 162 de la estructura de retención se coloque debajo del párpado superior (de arriba) para inhibir el movimiento de la primera porción 162 hacia la córnea. El tamaño de la primera porción 162 puede impulsar la primera porción hacia el fórnix 54. El tamaño de sección transversal relativamente más pequeño de la segunda porción 164 puede permitir que la segunda porción encaje dentro de uno o más pliegues del saco inferior (de abajo) del ojo como se describe en esta invención.
[0150] La figura 3J-1 muestra una vista en sección transversal lateral de la estructura de retención 110 como en la figura 3J. La estructura de retención 110 puede comprender una dimensión de sección transversal 112 de la segunda porción alargada de la estructura de retención, y una dimensión de sección transversal 113 de la primera porción 162 de la estructura de retención. La primera porción 162 y la segunda porción 164 pueden comprender sustancialmente el mismo material de modo que la segunda porción más delgada tenga la resistencia a la desviación más baja que la segunda porción más gruesa como se describe en esta invención.
[0151] La Figura 3K muestra un inserto 100 que comprende una estructura de soporte 120 que comprende una matriz 140 del agente terapéutico 130 en la estructura de retención 110 como en la Figura 3J. La estructura de soporte 120 se puede ubicar en la estructura de retención 110 para corresponder a una o más ubicaciones de estructura de soporte tal como se describe en esta invención, tal como colocación nasal, colocación temporal, colocación inferior, colocación superior o colocación temporal inferior, cuando la primera porción más ancha 162 se ubica de manera superior, por ejemplo. Por ejemplo, la estructura de soporte 120 que comprende la matriz 140 y la primera porción 162 más ancha se puede colocar de manera superior, por ejemplo. De manera alternativa o en combinación, la estructura de soporte 120 que comprende la matriz 140 del agente terapéutico 130 puede colocarse en una o más de muchas ubicaciones en la estructura de retención 110 correspondiente a una o más ubicaciones del ojo cuando la primera porción se coloca de manera superior. Por ejemplo, la estructura de soporte 120 que comprende la matriz 140 que contiene el agente terapéutico 130 se puede ubicar en la estructura de retención 110 para su colocación inferior cuando la primera porción más ancha 162 se ubica superiormente, por ejemplo.
[0152] La Figura 3L muestra un inserto que comprende un recubrimiento lubricante. El recubrimiento lubricante 170 puede permitir que el inserto se mueva a lo largo de la conjuntiva del ojo y puede cubrir una o más de la estructura de retención 110 o la estructura de soporte 120. Por ejemplo, el recubrimiento lubricante puede cubrir la estructura de soporte 120 que comprende la matriz 140 que contiene el agente terapéutico 130, y el agente terapéutico 130 puede liberarse a través de la superficie de la matriz 140 como se describe en esta invención. Alternativamente o en combinación, el recubrimiento lubricante puede cubrir al menos una porción de la estructura de retención. Por ejemplo, el recubrimiento lubricante 170 puede cubrir una porción de la estructura de retención correspondiente a ubicaciones cercanas a la glándula lagrimal. Alternativamente, el recubrimiento lubricante 170 puede cubrir la estructura de soporte y la estructura de retención, por ejemplo, con el recubrimiento por inmersión del inserto 100.
[0153] La Figura 3L-1 muestra una capa 172 del recubrimiento lubricante 170 en una superficie 172 de la matriz 140 como en la Figura 3L. La capa 172 puede extenderse sobre la superficie de la matriz 140 que libera el agente terapéutico como se describe en esta invención. El agente terapéutico 130 se puede liberar a través de la capa 172 y la velocidad de liberación se puede determinar sustancialmente por el área de superficie de la matriz 140 y la solubilidad del agente terapéutico en el lagrimal del ojo.
[0154] El recubrimiento lubricante puede comprender uno o más de un aceite, un tensioactivo, un hidrogel, alcohol polivinílico (PVA), metacrilato de hidroxietilo (HEMA), poliacrilato de sodio, polímeros y copolímeros de acrilato que tienen grupos hidrófilos, N-vinilpirrolidona (NVP), agarosa, metilcelulosa, óxido de etileno (ETO), óxido de polietileno (PTO) o hialuronano, por ejemplo.
[0155] La Figura 4A muestra un inserto que comprende una pluralidad de agentes terapéuticos cargados en una primera porción de la estructura de soporte 120 y una segunda porción de la estructura de soporte 120. La estructura de soporte 120 puede configurarse para residir en la ubicación temporal inferior del saco conjuntival u otra ubicación como se describe en esta invención. La pluralidad de agentes terapéuticos puede comprender el agente terapéutico 130 contenido dentro de la matriz 140 y un segundo agente terapéutico 132 contenido dentro de una segunda matriz 142, por ejemplo. La primera matriz 140 y la segunda matriz 142 pueden comprender materiales similares, por ejemplo, elastómero de silicona que comprende siloxano. Si bien se pueden utilizar muchos materiales de la matriz, el trabajo en relación con los materiales sugiere que el elastómero de silicona comercialmente disponible conocido de NuSil se puede utilizar como material de la matriz.
[0156] La figura 4B muestra una matriz que comprende las inclusiones 131 de un agente terapéutico 130 en la matriz 140. Las inclusiones 131 pueden comprender partículas del agente terapéutico tal como una o más de partículas sólidas, partículas líquidas, cristales o gotas del agente terapéutico dentro de la matriz 140. Las partículas sólidas pueden proporcionar la liberación de cantidades terapéuticas del agente terapéutico durante un tiempo prolongado, y las conexiones de velocidad de liberación pueden ser una o más de liberación de orden cero, liberación de primer orden o velocidades de liberación intermedias, o combinaciones de estas. Por ejemplo, la velocidad de liberación puede ser sustancialmente de orden cero cuando las inclusiones 131 permanecen en la matriz y la transición a sustancialmente de primer orden cuando las inclusiones se han disuelto sustancialmente.
[0157] La Figura 4C muestra una estructura de soporte 120 que comprende una pluralidad de estructuras de soporte, en la que la pluralidad de estructuras de soporte comprende una pluralidad de agentes terapéuticos colocados juntos en una estructura de retención en una ubicación correspondiente a la colocación a lo largo de una porción temporal inferior de la conjuntiva del ojo. Las una pluralidad de estructuras de soporte se pueden separar para extender una distancia 126 en la estructura de retención 120 adecuada para su colocación a lo largo de la porción temporal inferior del saco conjuntival como se describe en esta invención. La pluralidad de estructuras puede comprender el agente terapéutico 130 dentro de la matriz 140 para liberar el agente terapéutico y el segundo agente terapéutico 132 dentro de la segunda matriz 142 para liberar el segundo agente terapéutico.
[0158] La Figura 4D muestra una estructura de soporte 120 que comprende una pluralidad de estructuras de soporte ubicadas a lo largo de la estructura de retención 110 para liberar el agente terapéutico 130. La pluralidad de estructuras de soporte puede tener forma de muchas maneras y puede comprender objetos redondos tales como bolas esféricas o cilindros, por ejemplo. La pluralidad de estructuras de soporte puede extender una distancia a lo largo de la estructura de retención 110 para colocarse en la ubicación temporal inferior del saco conjuntival. La pluralidad de objetos puede aumentar el área de superficie de la matriz para aumentar la velocidad de liberación del agente terapéutico con el área de superficie aumentada, por ejemplo.
[0159] La figura 4E muestra la liberación de un agente terapéutico de una matriz 140 que tiene un área de superficie dimensionada para tratar al paciente durante un tiempo prolongado. La matriz 140 comprende un área de superficie definida sustancialmente por la distancia 126 y la dimensión de sección transversal 127, tal como un diámetro. La dimensión de sección transversal puede corresponder a una distancia alrededor de la estructura 120 tal como una circunferencia 127C. El área de la matriz 140 puede corresponder sustancialmente a la circunferencia 127C multiplicada por la distancia 126.
[0160] La Figura 4F muestra la liberación de un agente terapéutico de una superficie esférica de una estructura de soporte 120 que comprende una matriz ubicada en una estructura de retención 110. La superficie esférica tiene un área para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico durante el tiempo prolongado. La estructura 120 comprende una dimensión a través de 127, que puede comprender un diámetro a través de la estructura esférica. El área de superficie de la matriz se puede determinar fácilmente de muchas maneras por un experto en la materia, por ejemplo, mediante la relación: Área de superficie = PI*(diámetro)A2.
[0161] La Figura 4G muestra una estructura de soporte 120 que comprende una pluralidad de al menos tres estructuras de soporte a lo largo de una estructura de retención que comprende una pluralidad de al menos tres agentes terapéuticos. La estructura que comprende los al menos tres agentes terapéuticos puede extender una distancia 126 para su colocación en el saco conjuntival, por ejemplo, dentro de una porción temporal inferior del saco como se describe en esta invención. Las al menos tres estructuras de soporte pueden comprender una primera estructura de soporte 120A que comprende un primer agente terapéutico 130, una segunda estructura de soporte 120B que comprende un segundo agente terapéutico 132 y una tercera estructura de soporte que comprende un tercer agente terapéutico 134. El primer agente terapéutico 130 puede estar contenido dentro de la primera matriz 140, el segundo agente terapéutico 132 contenido dentro de la segunda matriz 142 y el tercer agente terapéutico 134 contenido dentro de la tercera matriz 144. Cada uno de los agentes terapéuticos puede estar contenido en una o más matrices de una o más estructuras de soporte.
[0162] La Figura 4G-1 muestra una pluralidad de estructuras de soporte que comprenden un primer agente terapéutico contenido dentro de una primera matriz y un segundo agente terapéutico contenido dentro de una segunda matriz. El inserto 100 puede comprender una estructura de soporte 120 que comprende una pluralidad de segmentos en los que cada segmento comprende una matriz para contener un agente terapéutico. El primer segmento 120ASA puede comprender el primer agente terapéutico 130 contenido en la primera matriz 140 como se describe en esta invención. El segundo segmento 120BSA puede comprender el segundo agente terapéutico 132 contenido en una segunda matriz 142. El primer segmento se puede separar del segundo segmento con un separador 120S. El primer segmento, el segundo segmento y el separador pueden comprender materiales similares, por ejemplo, elastómero de silicona, de modo que el primer segmento y el segundo segmento puedan unirse al separador. Cada uno de los segmentos puede comprender segmentos de un anillo y estar dimensionado para deslizarse a lo largo de los sacos conjuntivales con torsión como se describe en esta invención. La estructura de retención 110 puede extenderse a través de cada uno de los segmentos y el separador.
[0163] El área superficial y la carga del agente terapéutico de cada segmento pueden corresponder a la velocidad de liberación de cada agente terapéutico. Por ejemplo, diferentes regiones del inserto, por ejemplo, diferentes segmentos pueden tener diferentes fármacos y áreas superficiales de la matriz para diferentes velocidades de liberación. El primer agente terapéutico puede comprender una prostaglandina tal como uno o más de bimatoprost, latanoprost o travoprost, y el segundo agente terapéutico puede comprender un betabloqueador tal como timolol. El betabloqueador se puede liberar a una velocidad más rápida que la prostaglandina, por ejemplo, dentro de un intervalo de aproximadamente 5 a 20 veces la velocidad de liberación de la prostaglandina, por ejemplo, 10X. La porción de estructura de soporte 120 que comprende el bloqueador beta puede comprender un área superficial proporcionalmente mayor para proporcionar la velocidad de liberación, por ejemplo, un área superficial que es al menos aproximadamente el doble del área superficial de la prostaglandina, por ejemplo, un área superficial dentro de un intervalo de aproximadamente 5 a 20 veces el área superficial de la prostaglandina. La prostaglandina y el betabloqueador pueden comprender inclusiones dentro de la primera o segunda matriz, respectivamente.
[0164] Cada segmento que comprende el área de superficie y el agente terapéutico puede estar recubierto. El recubrimiento puede comprender un material que pasa fácilmente el agente terapéutico, tal como un hidrogel. Alternativamente, el recubrimiento puede comprender un material que inhibe la liberación del agente terapéutico, y un tamaño y número de orificios para cada segmento configurado para liberar el agente terapéutico a velocidades terapéuticas durante un tiempo prolongado. Por ejemplo, el tamaño y la cantidad de orificios del segmento que comprende el betabloqueador pueden proporcionar al menos alrededor de 2 veces el área superficial para liberar el betabloqueador, por ejemplo, al menos alrededor de 5 a 20 veces el área superficial para liberar el betabloqueador con respecto a la prostaglandina. En muchas realizaciones, una o más de la estructura de soporte 120 y la estructura de retención 110 comprenden un perfil de forma tridimensional de preinserción como se describe en esta invención, por ejemplo, para resistir la desviación lejos de la conjuntiva bulbar inferior.
[0165] La Figura 4G-2 muestra una estructura de retención que comprende un anillo, en la que el anillo comprende una pluralidad de segmentos de anillo. La estructura de retención 110 puede comprender la estructura de soporte 120 para contener el agente terapéutico 130. Los segmentos de anillo pueden comprender diferentes fármacos a diferentes velocidades en un solo anillo. El inserto 100 que comprende la estructura de anillo puede comprender un diámetro de sección transversal sustancialmente constante, o un diámetro de sección transversal variable como se describe en esta invención. El inserto 100 comprende una primera porción de soporte 120A que comprende un primer agente terapéutico 130, una segunda porción de soporte 120B que comprende un segundo agente terapéutico 132 y una tercera porción sustancialmente sin agente terapéutico y que comprende una estructura de retención 110. La primera porción 120A se puede separar de la tercera porción con un primer separador 120S1. La primera porción 120A se puede separar de la segunda porción 120B con un segundo separador 120S2. La segunda porción se puede separar de la tercera porción con un tercer separador 120S3. Cada una de la primera porción 120A, la segunda porción 120B, la tercera porción, el primer separador, el segundo separador y el tercer separador puede comprender un material similar, por ejemplo, silicona. Las porciones pueden entrar en contacto con los separadores para unirse a los separadores cuando las porciones se curan, de modo que el inserto puede comprender una pluralidad de porciones de segmento unidas entre sí con los separadores.
[0166] La Figura 4G-3 muestra un inserto anular que comprende una estructura de retención que comprende 100 un anillo anular y un soporte anular 120 que comprende una matriz 140 del agente terapéutico 130 que cubre la estructura de retención. La estructura de soporte anular 120 comprende una dimensión de corte transversal 127 dimensionada para proporcionar cantidades terapéuticas del agente terapéutico durante el tiempo prolongado. La matriz puede comprender uno o más de los muchos materiales descritos en esta invención, por ejemplo, silicona y agente terapéutico.
[0167] La figura 4G-4 muestra una vista en sección transversal de la estructura de retención y la estructura de soporte de la figura 4G-3. La dimensión transversal 117D a través de la estructura de retención 110 se dimensiona para proporcionar la resistencia a la desviación para retener el inserto dentro del ojo, por ejemplo, con la tensión circunferencial. La estructura de retención 110 puede comprender uno o más de muchos materiales como se describe en esta invención, tal como una silicona que tiene un durómetro de al menos aproximadamente 60A, por ejemplo, un durómetro de 80A. En muchas realizaciones, la estructura de retención 110 comprende un durómetro menor que el durómetro de la matriz 140.
[0168] Se puede utilizar un inserto que comprende una estructura unitaria con la estructura de elución de fármaco y resistencia a la desviación, tal como se describe en esta invención. El inserto unitario puede configurarse para proporcionar desviación y liberación de fármaco como se describe en esta invención. El inserto puede comprender inclusiones de un agente terapéutico contenido en una matriz como se describe en esta invención. La matriz que contiene el agente terapéutico puede comprender tensión y resistencia a la desviación similar al inserto que comprende el esqueleto como se describe en esta invención. La matriz 140 puede comprender un soporte 120 que comprende un material de soporte de la matriz. La matriz 140 puede comprender un material de soporte que tiene una dureza para proporcionar la resistencia a la desviación como se describe en esta invención, de modo que la función de la estructura de retención puede ser proporcionada por la matriz 140 sin la estructura de retención, por ejemplo. El material de soporte puede comprender una o más de una silicona, un poliacrilato o un policarbonato, por ejemplo, que tiene una dureza suficiente para proporcionar la resistencia a la desviación.
[0169] La dimensión de la sección transversal a través de una porción del inserto se puede dimensionar para proporcionar la resistencia a la desviación para retener el inserto dentro del ojo, por ejemplo, con la resistencia a la desviación de autocarga como se describe en esta invención. El material puede comprender un durómetro de 50A o más, por ejemplo, 80A o más, para proporcionar la resistencia a la desviación. En muchas realizaciones, el inserto unitario comprende un material de silicona que tiene un durómetro de aproximadamente 80A o más, e inclusiones del agente terapéutico.
[0170] El inserto unitario que comprende una o más de la resistencia a la desviación, la resistencia a la desviación de autocarga, el ángulo de desviación de autocarga, la torsión de resistencia torsional, o la tensión circunferencial, o combinaciones de estas como se describe en esta invención, se puede combinar con cualquiera de una o más formas o estructuras como se describe en esta invención. Por ejemplo, el inserto unitario puede comprender una o más de resistencia de autocarga a la desviación, el ángulo de desviación de autocarga, las bisagras, el perfil de forma 3D, el sesgo, el sesgo curvado o las porciones superior e inferior del durómetro dual, por ejemplo, con referencia a las Tablas 1A a 1D y las Figuras 2A a 2Z7, por ejemplo.
[0171] La Figura 4H muestra un inserto 100 que comprende una estructura de soporte 120 que comprende una estructura al menos parcialmente erosionable 170 que comprende un material erosionable 176 para liberar un agente terapéutico 130 durante un tiempo prolongado. La estructura erosionable 170 puede acoplarse a la estructura de retención 110 como se describe en esta invención.
[0172] La figura 41 muestra una vista en sección transversal de la estructura al menos parcialmente erosionable 170 que comprende el material erosionable 176 como en la figura 4H. Se forma un material de barrera 174 para definir una cámara 172 de la estructura de soporte 120. Un canal 173 se extiende desde la cámara 172 hasta una abertura para liberar el agente terapéutico. El canal 176 puede bloquearse con un material erosionable para inhibir la liberación del agente terapéutico 130 contenido en la cámara. Cuando el material 176 se erosiona, el canal 173 se abre para liberar el agente terapéutico.
[0173] La figura 4J muestra una vista en sección transversal lateral de la estructura 170 que comprende el material erosionable 176 como en las figuras 4H y 41. Una pluralidad de cámaras puede contener el agente terapéutico 130, y la pluralidad de cámaras puede comprender una primera cámara 172 y una segunda cámara 174. El material erosionable puede estar ubicado en un soporte sustancialmente no erosionable, tal como un sustrato 178, y el material erosionable ocupa un canal definido con un material sustancialmente no erosionable, de modo que el material se erosiona a lo largo de una superficie expuesta del material. El sustrato 178 se puede colocar en un primer lado del material erosionable y las una pluralidad de cámaras en un segundo lado del material erosionable para definir una vía de erosión 179. La vía de erosión puede comprender una vía lineal, y los recipientes pueden comprender aberturas dispuestas a lo largo de la vía lineal para liberar el agente terapéutico de cada recipiente en secuencia. La trayectoria de erosión puede ser lineal, por ejemplo, recta o curva. La vía de erosión puede disponerse para liberar secuencialmente el agente terapéutico de cada una de la pluralidad de cámaras, por ejemplo, de la primera cámara primero y la segunda cámara después. Alternativamente, el orden puede ser invertido. La velocidad de erosión y separación de las cámaras puede disponerse de manera que libere una cantidad del agente terapéutico a intervalos sustancialmente regulares, por ejemplo, diariamente. La pluralidad de cámaras y material erosionable puede disponerse de muchas maneras para liberar el agente terapéutico a intervalos regulares durante un tiempo prolongado de al menos una semana, por ejemplo, un mes o más tal como un tiempo prolongado de dos o más meses. Por ejemplo, la pluralidad de cámaras puede comprender 90 cámaras para liberar una cantidad terapéutica cada día durante al menos alrededor de tres meses. La pluralidad de cámaras puede comprender 180 o más cámaras para proporcionar la liberación prolongada durante al menos aproximadamente 6 meses, por ejemplo. El dimensionamiento de las cámaras y la separación se pueden fabricar de muchas maneras, por ejemplo, con nanotecnología y grabado para formar las cámaras y deposición para formar el material erosionable.
[0174] La Figura 4K muestra una cámara de depósito que tiene un canal 173 ocluido con material erosionable 176 como en las Figuras 4H a 4J.
[0175] La Figura 4L muestra el recipiente como en la Figura 4K que tiene el material 176 erosionado lejos del canal para liberar el agente terapéutico 130 de la cámara de depósito.
[0176] La Figura 4M muestra una bomba 180 para liberar un agente terapéutico 130 con flujo pulsátil. La bomba 180 puede comprender una o más de muchas bombas tales como una bomba osmótica 182, y una bomba activa tal como una bomba micro-electro-mecánica (en adelante "MEMS"). La bomba se puede configurar para proporcionar flujo pulsátil a intervalos regulares para liberar el agente terapéutico 130 a intervalos regulares.
[0177] La bomba 180 puede comprender una bomba osmótica 182 acoplada a una válvula 186 configurada para abrirse a intervalos regulares. La bomba 180 se puede acoplar a una cámara 183 encerrada con un material de barrera expandible elásticamente tal como una membrana elástica 184 para contener el agente terapéutico 130. La cámara 183 puede hincharse en volumen en respuesta al aumento de la presión para estirar elásticamente la membrana 184. La válvula 186 puede abrirse en respuesta al aumento de la presión de la cámara 183 para liberar una cantidad pulsátil de agente terapéutico 130 de la cámara 183 en el ojo.
[0178] La Figura 4N muestra un perfil de liberación del agente terapéutico 130 de la bomba 180 como en la Figura 4M. El perfil de liberación corresponde a una cantidad de agente terapéutico liberado durante un tiempo. El perfil de liberación pulsátil puede comprender un bolo de agente terapéutico liberado a intervalos sustancialmente regulares, por ejemplo, aproximadamente dos veces al día. El bolo del agente terapéutico 130 se puede liberar a intervalos sustancialmente regulares durante al menos aproximadamente un mes, por ejemplo, al menos aproximadamente dos o más meses. En muchas realizaciones, las cantidades terapéuticas del agente terapéutico se pueden liberar con flujo pulsátil a intervalos sustancialmente regulares durante al menos aproximadamente 3 meses (90 días), por ejemplo, 4 meses, o 6 meses o más.
[0179] La Figura 4O muestra un perfil de presión de una cámara de la bomba como en las Figuras 4M y 4N. Cuando la presión en la cámara alcanza una cantidad umbral, la válvula 186 puede abrirse sustancialmente para liberar una cantidad terapéutica del agente terapéutico 130 con flujo pulsátil como se muestra con uno de los picos del perfil de la Figura 4N.
[0180] La Figura 4P muestra un recipiente 190 que comprende inclusiones 131 de un agente terapéutico acoplado a una bomba osmótica 180 con un componente móvil o desviable 196 tal como uno o más de un pistón o un diafragma, para liberar el agente terapéutico con flujo pulsátil. El recipiente puede comprender un material 198 para inhibir la liberación del agente terapéutico. El material 198 puede extenderse sustancialmente alrededor del recipiente 190 para definir una cámara 192. La cámara 192 puede tener un depósito de agente terapéutico contenido en esta. La bomba 180 puede comprender la bomba osmótica 182 acoplada a una válvula 186 de modo que la válvula 186 pueda abrirse para hacer avanzar el componente móvil o desviable 196 con presión. El componente móvil o desviable 196 puede comprender un pistón que puede avanzar hacia la cámara 192 con desviación para disminuir un volumen de la cámara y liberar el agente terapéutico 130 de la cámara 192 con flujo pulsátil, por ejemplo. El componente móvil o desviable 196 puede comprender un diafragma que puede avanzar hacia la cámara 192 con desviación para disminuir un volumen de la cámara y liberar el agente terapéutico 130 de la cámara 192 con flujo pulsátil, por ejemplo.
[0181] El recipiente 190 se puede configurar de muchas maneras para liberar las cantidades terapéuticas del agente terapéutico 130 con flujo pulsátil. El recipiente 190 puede contener inclusiones 131 del agente terapéutico 130 que es casi insoluble en agua, por ejemplo, una prostaglandina tal como latanoprost o bimatoprost. El flujo pulsátil de la bomba puede aumentar la presión al recipiente 190 con el acoplamiento del componente móvil o desviable 196. El pulso de presión puede disminuir el volumen de la cámara de modo que el agente terapéutico se libera del recipiente con flujo pulsátil. La cámara 192 puede definirse sustancialmente con un material 198 de modo que el volumen de la cámara 192 disminuya cuando el componente móvil o desviable 196 tal como un pistón avanza hacia la cámara 192. En muchas realizaciones, al menos una porción de la cámara comprende una estructura porosa que tiene poros dimensionados para liberar moléculas del agente terapéutico e inhibir sustancialmente la liberación de las inclusiones del agente terapéutico, de modo que las moléculas del agente terapéutico se pueden liberar con el pulso y la liberación de las inclusiones sustancialmente inhibidas.
[0182] La Figura 4Q muestra una cámara de depósito que comprende inclusiones de un agente terapéutico acoplado a la válvula de una bomba osmótica para liberar el agente terapéutico con flujo pulsátil.
[0183] Un inserto puede comprender una estructura de retención y una estructura de soporte que comprende una cámara de depósito para contener un agente terapéutico y un mecanismo de liberación de difusión pasiva para liberar el agente terapéutico 13. La estructura de retención puede comprender uno o más de los componentes de la estructura de retención como se describe en esta invención, por ejemplo, un alambre. La estructura de soporte puede comprender una o más estructuras de soporte como se describe en esta invención, por ejemplo, un recipiente que comprende una cámara para contener un agente terapéutico. La estructura de soporte puede comprender uno o más mecanismos para liberar el agente terapéutico con difusión controlada, por ejemplo, uno o más orificios en el recipiente que se extienden a la cámara. La estructura de soporte puede comprender metal, por ejemplo, y la estructura de retención puede comprender metal que se puede sujetar a la estructura de soporte metálica de una o más de muchas maneras, por ejemplo, con soldadura. La estructura de retención puede comprender la resistencia a la desviación como se describe en esta invención para retener el inserto dentro del ojo, por ejemplo.
[0184] Un inserto puede comprender una estructura de retención y una estructura de soporte que comprende una cámara de depósito para contener un agente terapéutico y un mecanismo para liberar el agente terapéutico en respuesta al parpadeo del ojo. La cámara de depósito puede comprender una pared que puede ser una o más de plegada, enrollada o comprimida, de modo que la presión ejercida cuando los parpadeos oculares pueden transmitirse a la cámara de depósito para liberar el agente terapéutico. El mecanismo para liberar el agente terapéutico 130 puede comprender uno o más mecanismos capaces de liberar el agente terapéutico en respuesta a la presión, tales como una pluralidad de aberturas, una válvula o una membrana, por ejemplo. El mecanismo puede acoplarse a la pared de la cámara del depósito para liberar el agente terapéutico en respuesta al parpadeo del ojo.
[0185] El inserto configurado para liberar el agente terapéutico en respuesta al parpadeo puede tener el beneficio de proporcionar un agente terapéutico adicional según sea necesario. Para un paciente que tiene el ojo seco, es más probable que el paciente parpadee cuando el ojo tiene menos hidratación y es menos probable que parpadee cuando el ojo tiene más líquido. Al proporcionar un agente terapéutico liberado en respuesta al parpadeo, el paciente puede recibir una mayor cantidad de agente terapéutico cuando el ojo está seco y más agente terapéutico es apropiado, y el ojo puede recibir menos agente terapéutico cuando el ojo está hidratado y agente terapéutico adicional de menor beneficio. El agente terapéutico puede comprender uno o más de muchos agentes terapéuticos adecuados para tratar el ojo como se describe en esta invención, y en muchas realizaciones adecuadas para tratar el ojo seco tal como uno o más de un lípido, un fosfolípido, un aceite o un aceite de silicona, por ejemplo.
[0186] El inserto configurado para liberar el agente terapéutico en respuesta al parpadeo se puede configurar para liberar el agente terapéutico en respuesta a que el paciente presione el inserto, por ejemplo, de modo que el paciente pueda administrar el agente terapéutico adicional según corresponda.
[0187] La Figura 5A muestra un inserto que comprende una estructura de retención de lentoides 110 que tiene una porción de extremo 116 conformada para inhibir el contacto con el carúnculo del ojo cuando se coloca en el ojo cuando la estructura de soporte 120 que comprende el agente terapéutico 130 se coloca en la ubicación temporal inferior del ojo. La porción de extremo 116 puede tener forma de muchas maneras para inhibir el contacto con el carúnculo y puede comprender una muesca, por ejemplo. La estructura de soporte 120 puede comprender un perfil de media luna que comprende una primera superficie inclinada de la primera porción de extremo cónico 122 y una segunda superficie inclinada de la segunda porción de extremo cónico 124 como se describe en esta invención. La estructura lentoide puede comprender una porción curva superior para colocarla debajo del párpado superior y una porción curva inferior para colocarla debajo del párpado inferior, y el radio de curvatura de cada una de la superficie curva superior y la superficie curva inferior puede dimensionarse para corresponder con las dimensiones del fórnix superior y el fórnix inferior, respectivamente.
[0188] La Figura 5B muestra un inserto 100 que comprende una estructura de retención de lentoide 110 que tiene una porción de extremo 116 y un ancho disminuido para inhibir el contacto con el carúnculo del ojo cuando se coloca en el ojo cuando la estructura de soporte 120 que comprende el agente terapéutico 130 se coloca en la ubicación temporal inferior del ojo.
[0189] La Figura 5C muestra el inserto 100 que comprende una estructura de retención 110 conformada con una extensión interna 117 para inhibir la irritación de la glándula lagrimal y una extensión interna 116 para inhibir el contacto con el carúnculo del ojo. La extensión 117 puede extender una distancia para inhibir el contacto y acoplamiento del tejido conjuntival sobre la glándula lagrimal, y la distancia puede corresponder a alrededor de 90 grados alrededor de la pupila del ojo, por ejemplo. La extensión 117 puede desviarse hacia adentro, o hacia afuera, de la estructura de retención, por ejemplo. La extensión 116 puede extender una distancia para inhibir el contacto y acoplamiento de la estructura de retención 110 con el carúnculo, y la distancia puede corresponder a alrededor de 90 grados alrededor de la pupila del ojo, por ejemplo. La extensión 116 puede desviarse hacia adentro, o hacia afuera, de la estructura de retención, por ejemplo.
[0190] La Figura 5D muestra un inserto 100 que comprende una estructura de retención 110 formada con una extensión hacia afuera 117 para inhibir la irritación de la glándula lagrimal del ojo.
[0191] La Figura 5E muestra un inserto 100 que comprende una estructura de retención 110 conformada con una extensión interna 117 para inhibir la irritación de la glándula lagrimal del ojo.
[0192] La Figura 5F muestra un inserto 100 que comprende una estructura de retención 110 que tiene una porción de extremo abierto 118 para inhibir la irritación de la glándula lagrimal del ojo. La porción de extremo abierto 118 comprende un primer extremo 119 y un segundo extremo 119 que tiene un espacio que se extiende entre estos para inhibir el contacto del tejido cerca de la glándula lagrimal. El espacio puede corresponder a aproximadamente noventa grados de arco alrededor del globo para inhibir el contacto con el tejido cerca de la glándula lagrimal. El primer extremo 119 y el segundo extremo 119 pueden comprender un aumento del tamaño de la sección transversal en relación con la porción alargada de la estructura de retención para inhibir la penetración del epitelio, por ejemplo.
[0193] La Figura 5G muestra un inserto 100 que comprende una estructura de retención que tiene un material blando 117S para inhibir la irritación de la glándula lagrimal y el carúnculo del ojo. El material blando 117S puede comprender un hidrogel u otro material blando, por ejemplo. El material blando 117S puede extenderse sobre una porción alargada de la estructura de retención 110, o la estructura de retención 110 puede comprender un primer extremo y un segundo extremo como se describe en esta invención que tiene el material blando que se extiende entre el primer extremo y el segundo extremo.
[0194] La Figura 5H muestra una estructura de retención 100 que comprende una porción de extremo abierto 118 para inhibir la irritación de la glándula lagrimal y una extensión hacia el interior 116 para inhibir el contacto con el carúnculo del ojo.
[0195] La Figura 51 muestra una estructura de retención 100 que comprende una extensión interna 117 para inhibir la irritación por contacto de la glándula lagrimal y una porción de extremo abierto 118 para inhibir el contacto con el carúnculo del ojo.
[0196] La estructura de retención 110 como se describe en esta invención puede combinarse con una o más de la estructura de soporte 120, el agente terapéutico 130 y la matriz 140 de muchas maneras. Cuando se coloca la estructura de retención 110 que tiene una o más porciones para inhibir la irritación de uno o más del carúnculo o la glándula lagrimal, la estructura de soporte 120 puede ubicarse en una o más de una ubicación superior debajo del párpado superior, una ubicación inferior debajo del párpado inferior, una ubicación temporal inferior debajo del párpado inferior, una ubicación nasal inferior debajo del párpado inferior, una ubicación temporal debajo de uno o más del párpado superior o el párpado inferior, y combinaciones de estos.
[0197] La Figura 5J muestra un inserto 100 que comprende una estructura de retención 110 conformada con una extensión hacia adentro 117 para inhibir la irritación de la glándula lagrimal y una extensión hacia adentro 116 para inhibir el contacto con el carúnculo del ojo, en el que la estructura de soporte 120 se ubica en la estructura de retención 110 para corresponder con una colocación superior debajo del párpado superior.
[0198] Las estructuras de retención tal como se describen en esta invención, por ejemplo, con referencia a las Figuras 5A a 5J, pueden comprender un perfil elevacional de forma 3D antes de la colocación correspondiente a la estructura de retención colocada en una superficie esférica que tiene un radio de curvatura correspondiente al ojo del paciente, y la estructura de retención puede configurarse para retener sustancialmente la forma de precolocación y resistir la desviación lejos de la forma de precolocación.
[0199] La Figura 6A muestra un inserto 100 que comprende una estructura de retención lentoide 110 que tiene una porción de extremo abierto 118 para inhibir el contacto con el carúnculo del ojo cuando se coloca en el ojo con la estructura de soporte 120 que comprende el agente terapéutico 130 colocado en la ubicación temporal inferior como se describe en esta invención. La porción de extremo abierto 118 puede ajustarse a muchos tamaños de ojos con una estructura de retención y puede facilitar el dimensionamiento y la colocación del inserto 100. La porción de extremo abierto 118 puede dimensionarse para inhibir el contacto con una o más de la glándula lagrimal o el carúnculo, por ejemplo.
[0200] La Figura 6B muestra un inserto 100 que comprende una estructura de retención circular 110 que tiene una porción abierta para inhibir el contacto con el carúnculo del ojo cuando se coloca en el ojo con la estructura de soporte 120 que comprende el agente terapéutico 130 colocado en la ubicación temporal inferior del ojo como se describe en esta invención. La porción de extremo abierto 118 puede ajustarse a tamaños de ojos con una estructura de retención y puede facilitar el dimensionamiento y la colocación del inserto 100. La porción de extremo abierto 118 puede dimensionarse para inhibir el contacto con una o más de la glándula lagrimal o el carúnculo, por ejemplo.
[0201] La Figura 6C muestra un inserto 100 que comprende una estructura de retención redonda que tiene una primera estructura de soporte 120 que comprende un primer agente terapéutico 130 en una primera ubicación correspondiente a una ubicación temporal inferior del ojo y una segunda estructura de soporte 120B que comprende un segundo agente terapéutico 132 en una segunda ubicación correspondiente a una ubicación superior del ojo.
[0202] La Figura 6D muestra un inserto que comprende una estructura de retención redonda que tiene un extremo abierto y una primera estructura de soporte 120 que comprende un primer agente terapéutico 130 en una primera ubicación correspondiente a una ubicación temporal inferior del ojo y una segunda estructura de soporte 120B que comprende un segundo agente terapéutico 132 en una segunda ubicación correspondiente a una ubicación superior del ojo. La estructura de retención puede comprender porciones de extremo 119, y las porciones de extremo 119 pueden tener una dimensión de sección transversal mayor que la porción alargada de la estructura de retención 110 para inhibir la penetración del epitelio y en el tejido conjuntival del ojo, por ejemplo. Alternativamente, las porciones de extremo 119 pueden comprender un tamaño de sección transversal similar a la estructura de retención de porciones alargadas 110, por ejemplo, cuando la dimensión de sección transversal 112 de la porción alargada de la estructura de retención 110 comprende al menos aproximadamente 0,5 mm, por ejemplo.
[0203] Las realizaciones tal como se describen en esta invención y en particular con referencia a las Figuras 5a a 6d pueden configurarse de muchas maneras, y pueden comprender un elemento de liberación de fármaco de 75 grados, 180 grados o 360 grados, por ejemplo. Los insertos pueden estar completamente recubiertos o pueden comprender un elemento de liberación de fármaco de 360 grados o mayor como se describe en esta invención, por ejemplo. En muchas realizaciones, el inserto se puede recubrir con un material de amortiguación, por ejemplo, una silicona suave o hidrogel.
[0204] El trabajo en relación con las realizaciones sugiere que puede ser útil ajustar la estructura de retención 110 al paciente, o identificar un inserto 100 que tenga una estructura de retención de tamaño adecuado. La estructura de retención 110 del inserto 100 se puede identificar en función de la medición de uno o más de una circunferencia de la cabeza del paciente, una dimensión entre los ojos del paciente, una profundidad del fórnix superior, una profundidad del fórnix inferior, una distancia que se extiende entre un canto lateral y un canto medial del ojo, una distancia que se extiende entre un fondo del saco del ojo y un limbo del ojo, una dimensión de la órbita o una profundidad del fórnix medida con un fornicómetro. Por ejemplo, se puede medir una dimensión de una característica física de una población de pacientes, y se pueden colocar uno o más insertos en cada miembro de la población para determinar empíricamente el tamaño del inserto correspondiente a la dimensión medida de modo que un paciente pueda encajar con el inserto medido. Un fornicómetro para medir la profundidad y el área del fórnix se describe en "Measurement of fornix depth and area: a novel method of determining the severity of fornix shortening", Kawakita y col., Eye (2009) 23, 1115-1119. Si bien se muestran ejemplos no taxativos según las realizaciones descritas en esta invención, un experto en la materia puede determinar muchas mediciones adecuadas del paciente para ajustar la estructura de retención 110 del inserto 100 a un ojo del paciente en función de las enseñanzas descritas en esta invención.
[0205] Las estructuras de retención tal como se describen en esta invención, por ejemplo, con referencia a las Figuras 6 a 8, pueden comprender un perfil elevacional en forma 3D antes de la colocación correspondiente a la estructura de retención colocada en una superficie esférica que tiene un radio de curvatura correspondiente al ojo del paciente, y la estructura de retención puede configurarse para retener sustancialmente la forma de precolocación y resistir la desviación lejos de la forma de precolocación.
[0206] Las figuras 7A y 7B muestran vistas en planta y en sección transversal lateral, respectivamente, de un inserto 100 que comprende una estructura de retención externa 110 que tiene una resistencia a la desviación para permanecer dentro del ojo durante un tiempo prolongado. El inserto 100 puede comprender inclusiones 131 del agente terapéutico 130 contenido dentro de una matriz 140 como se describe en esta invención. La matriz 140 puede comprender un material blando, por ejemplo, una silicona suave, líquido u otro material contenido dentro de la estructura de retención 110. La estructura de retención 110 puede comprender un material que tiene un durómetro más alto que el material de la matriz, por ejemplo. La estructura de retención 110 puede comprender un material para inhibir la liberación del agente terapéutico, y una pluralidad de orificios 110H puede extenderse a través de la estructura de retención para liberar el agente terapéutico.
[0207] En muchas realizaciones, la matriz 140 comprende un material blando y la estructura de retención 110 comprende un recubrimiento colocado en el material de matriz blando que comprende las inclusiones 131 del agente terapéutico. El recubrimiento puede colocarse en la matriz de muchas maneras y puede comprender uno o más de un recubrimiento por inmersión o un recubrimiento de vapor. El recubrimiento puede comprender uno o más de deposición de vapor luminoso de silicona en capas, o recubrimiento por inmersión en hidrogel, por ejemplo. Se puede proporcionar un recubrimiento de amortiguación suave u otro recubrimiento como se describe en esta invención sobre la superficie de la estructura de retención.
[0208] La estructura de retención 110 puede configurarse para proporcionar una resistencia a la desviación para mantener la colocación del inserto en el ojo, por ejemplo, una o más de una resistencia a la desviación o una tensión circunferencial como se describe en esta invención. El espesor y el diámetro de la estructura de retención se pueden dimensionar para proporcionar la resistencia a la desviación.
[0209] Las figuras 7C y 7D muestran vistas en planta y en sección transversal lateral, respectivamente, de un inserto arqueado en forma de C que comprende una estructura de retención externa que tiene una resistencia a la desviación para permanecer dentro del ojo durante un tiempo prolongado. El inserto en forma de C puede comprender muchos componentes del inserto descrito anteriormente haciendo referencia a las figuras 7A y 7B. El inserto en forma de C puede comprender una resistencia a la desviación hacia adentro, por ejemplo, una fuerza de resorte, de modo que el inserto puede resistir ser empujado hacia adentro por los párpados para inhibir el movimiento del inserto hacia la córnea cuando el ojo parpadea. El inserto en forma de C se puede dimensionar y proporcionar con fuerza de resorte para impulsar hacia afuera contra los fórnices superior e inferior del ojo para retener el inserto. De manera alternativa, el inserto puede colocarse sustancialmente en el fórnix superior o el fórnix inferior y tener sus fuerzas dirigidas a direcciones temporales y nasales, por ejemplo. El inserto puede comprender una distancia de separación que se extiende entre los extremos del inserto, y la distancia de separación puede disminuir ligeramente en respuesta a la fuerza hacia adentro de los párpados y aumentar para impulsar los fórnices superior e inferior ligeramente separados.
[0210] Las realizaciones tal como se describen en esta invención y en particular con referencia a las figuras 7A a 7D pueden configurarse de muchas maneras, y pueden comprender porciones configuradas con la liberación del fármaco y pueden comprender un elemento de liberación del fármaco de 75 grados, 180 grados o 360 grados, por ejemplo. Los insertos pueden estar completamente recubiertos o pueden comprender un elemento de liberación de fármaco de 360 grados o mayor, por ejemplo. En muchas realizaciones, el inserto se puede recubrir con un material de amortiguación, por ejemplo, una silicona suave o hidrogel.
[0211] La Figura 8A muestra el tratamiento 850 de una estructura de retención 110 de un inserto 100 para aumentar una resistencia a la desviación de la estructura de retención. El inserto 100 se puede colocar en el ojo 10 con la estructura de retención 110 que comprende una configuración compatible. La estructura de retención 110 comprende una forma correspondiente a la forma del ojo, y la estructura de retención 110 es tratada. La forma de la estructura de retención compatible puede corresponder a la forma del saco conjuntival y el uno o más pliegues como se describe en esta invención, por ejemplo. La estructura de retención 110 se puede tratar de muchas maneras, por ejemplo, con energía o agua del ojo para aumentar la resistencia a la desviación.
[0212] La figura 8B muestra la formación in situ de una estructura de retención de un inserto que comprende un material formable in situ. El inserto puede comprender una primera configuración que tiene una dimensión 114A en una configuración descargada antes de la colocación, tal como un diámetro transversal como se describió anteriormente, y una segunda configuración que comprende una dimensión más corta 114B y una dimensión más larga 114C cuando se coloca en el ojo como se describió anteriormente. Cuando el inserto comprende la segunda configuración, el inserto puede ejercer inicialmente una fuerza en respuesta a la desviación de modo que la estructura de retención ejerza una fuerza hacia afuera hacia los fórnices de la conjuntiva. Cuando el inserto se ha dejado en el ojo durante una cantidad de tiempo, el inserto se puede formar para que comprenda una tercera configuración formada in situ de modo que el inserto comprenda una dimensión más corta 114D y una dimensión más larga 114E. Cuando se retira el inserto, el inserto puede retener sustancialmente la forma de la tercera configuración, por ejemplo. Cuando el inserto comprende la tercera configuración conformada, el inserto puede resistir la desviación lejos de una dimensión más corta 114d y una dimensión más larga 114E. La configuración formada in situ puede comprender una o más de muchas formas tales como un óvalo, una elipse, una silla de montar o combinaciones de estos, por ejemplo. La configuración formada in situ puede comprender al menos una porción de estructura de retención 110 que se extiende lejos de un plano correspondiente a otras porciones de la estructura de retención, por ejemplo, cuando la estructura de retención formada in situ se coloca en una superficie plana con al menos una porción que se extiende lejos de la superficie como se describe en esta invención.
[0213] El material formable in situ puede comprender uno o más de polipropileno o un material formable in situ conocido.
[0214] La Figura 8C muestra un material fluido 140F colocado en el ojo para formar al menos una porción del inserto 100.
[0215] El inserto formable in situ puede formarse de muchas maneras. El inserto formable in situ puede formarse colocando un líquido o material fluido 140F en la conjuntiva 50 del ojo 10 en una ubicación correspondiente a la ubicación prevista del inserto, por ejemplo, lejos de la córnea 12 a lo largo del fondo del saco. El material fluido se puede colocar de muchas maneras en la conjuntiva, por ejemplo, a lo largo de una porción del fondo del saco, a lo largo de una trayectoria sustancialmente arqueada a lo largo de la mayoría del fondo del saco, a lo largo de al menos una porción de ambos fondos de saco, o en un óvalo en forma de C u otra forma como se describe en esta invención. La cantidad de material fluido colocada puede comprender una cantidad predeterminada, y la concentración de agente terapéutico en el material fluido 140F puede comprender una concentración predeterminada, de modo que la cantidad de material fluido colocada en el ojo comprende una cantidad predeterminada de material y una cantidad predeterminada de agente terapéutico para liberar cantidades terapéuticas durante un tiempo prolongado como se describe en esta invención. El líquido o material fluido 140F puede comprender un agente terapéutico 130 y un material de soporte que puede curarse para formar una matriz, por ejemplo. El líquido o material fluido puede solidificarse para formar el inserto que tiene una o más de la estructura de retención o la matriz como se describe en esta invención. Por ejemplo, el inserto puede comprender el inserto unitario que comprende el material de matriz que tiene la resistencia de autocarga a la desviación como se describe en esta invención. El material fluido puede inyectarse en el fondo del saco del ojo y dejarse solidificar, por ejemplo.
[0216] Ejemplos de materiales fluidos capaces de solidificarse en el ojo se publican en las patentes de EE. UU. N.° Ser. 12/704,692, titulada "Drug Delivery Through Hydrogel Plugs", publicada como US2010/0209478A1. La cantidad de material de matriz fluida 140F colocada en el ojo puede ser suficiente para proporcionar una cantidad de agente terapéutico según las realizaciones descritas en esta invención, por ejemplo. De manera alternativa o en combinación, el material de matriz fluida 140F puede formarse para proporcionar el área de superficie de la matriz que comprende material fluida solidificado para liberación sostenida durante el tiempo prolongado como se describe en esta invención. El material de matriz fluido se puede combinar con una estructura de retención como se describe en esta invención, por ejemplo, combinado con la estructura de retención antes de la colocación o después de la colocación en el ojo. El material de matriz fluido puede estar recubierto o proporcionado en una estructura de retención o en una estructura de retención como se describe en esta invención, por ejemplo.
[0217] La Fig. 8D ilustra el sistema de jeringa 300 con cilindro 302, empuñadura de aguja 303, aguja 304 con punta redondeada 306 que tiene la salida 308 y el émbolo 310 con el empujador 312. La cantidad de agente terapéutico colocado puede ser suficiente para proporcionar cantidades terapéuticas durante un tiempo prolongado como se describe en esta invención, por ejemplo, con una cantidad sustancial de cantidad adicional de agente terapéutico retirado del ojo al finalizar el tratamiento como se describe en esta invención. Una solución de precursores de hidrogel 314 y agente terapéutico puede colocarse en el cilindro 302 y dispensarse a través de la aguja 304 y la salida 308. Una realización del sistema de jeringa incluye una aguja alternativa con un recubrimiento hidrófobo que produce un ángulo de contacto alto entre la aguja y la solución precursora para ayudar a formar la gota y/o ayudar a dejar la solución después de que se sitúa en el paciente en virtud de la resistencia de la aguja a la propagación de la solución. La cantidad de material precursor terapéutico colocada puede comprender un volumen predeterminado de material fluido para proporcionar una cantidad predeterminada de agente terapéutico.
[0218] La Fig. 8E ilustra el sistema de jeringa 300 que se utiliza para introducir precursores de hidrogel 314 en el fondo del saco 53, por ejemplo, en el fórnix 54, con los precursores que se dejan en o más del fondo del saco o el fórnix, por ejemplo. Los precursores forman enlaces covalentes entre sí para crear un inserto de gel hidroeléctrico reticulado 100 como se describe en esta invención. El inserto 100 puede hincharse a medida que los fluidos se absorben de su entorno. La introducción de precursores de hidrogel en un estado fluido con la formación posterior del hidrogel se conoce como formación in situ del hidrogel porque el hidrogel se crea en el sitio de su uso previsto.
[0219] El hidrogel puede contener un enlace que se hidroliza gradualmente en presencia de agua a una velocidad predeterminada, desprendiéndose gradualmente en las lágrimas de los pacientes. El hidrogel está compuesto sustancialmente de agua y polietilenglicol (PEG), ampliamente considerado un material inerte y biocompatible. La descripción adicional de los materiales de hidrogel y la administración de agentes terapéuticos están disponibles en la World Wide Web en el sitio web de Ocular Therapeutix (ocutx.com).
[0220] La cantidad de agente terapéutico que se coloca en el ojo puede ser mucho mayor que un dispositivo conector puntual, por ejemplo. En muchas realizaciones, el material fluido 140F que comprende la formulación no es absorbible.
[0221] La Figura 9 muestra un kit 600 que comprende una pluralidad de estructuras de retención que tienen tamaños que aumentan gradualmente para determinar un tamaño de la estructura de retención para adaptarse al paciente. El kit puede comprender un primer inserto que tiene una primera estructura de retención 110A que tiene una primera dimensión máxima a través de tal como un primer diámetro, una segunda estructura de retención 110B que tiene una segunda dimensión máxima a través de tal como un segundo diámetro, una tercera estructura de retención 110C que tiene una tercera dimensión máxima a través de tal como un tercer diámetro, y una cuarta estructura de retención 110D que comprende una cuarta dimensión máxima a través de tal como un cuarto diámetro, por ejemplo. Las estructuras de retención se pueden dimensionar de muchas maneras y comprenden una pluralidad de diámetros, por ejemplo, de 22 mm, 23 mm, 24 mm, 25 mm, 26 mm, 27 mm, 28 mm, 29 mm y 30 mm. Cuando una estructura de retención 110 entre la pluralidad se ha ajustado adecuadamente al ojo, un inserto 100 se puede identificar de entre una pluralidad de insertos y colocarse en el ojo. Cuando el inserto 100 comprende una estructura de soporte 120, el kit 600 puede configurarse de modo que la primera estructura de retención 110A comprende una primera estructura de soporte 120A similar a la estructura de soporte 120, la segunda estructura de retención 110B comprende una segunda estructura de soporte 120B similar a la estructura de soporte 120, la tercera estructura de retención 110C comprende una tercera estructura de soporte 120C similar a la estructura de soporte 120, y la cuarta estructura de retención 110D comprende una cuarta estructura de soporte 120D similar a la estructura de soporte 120 del inserto 100, por ejemplo.
[0222] Las estructuras anulares de la Figura 9 pueden comprender un perfil elevacional en forma 3D antes de la colocación correspondiente a la estructura de retención colocada en una superficie esférica que tiene un radio de curvatura correspondiente a la porción escleral del globo ocular del paciente, y la estructura de retención del kit puede comprender perfiles en forma 3d correspondientes a una pluralidad de radios Rb del globo ocular del paciente, por ejemplo, radio Rb correspondiente a 20 mm, 21 mm, 22 mm, 23 mm, 24 mm, 25 mm, 26 mm, 27 mm, 28 mm, 29 mm y 30 mm.
[0223] La Figura 10 muestra un aparato de medición 710 que tiene marcas 720 para medir una dimensión de estructura del paciente para determinar un tamaño correspondiente de la estructura de retención para adaptarse al paciente. El paciente se puede medir de muchas maneras, y una o más mediciones del paciente pueden corresponder al tamaño de la estructura de retención que se adapta al paciente. Por ejemplo, se puede medir un tamaño de la fisura palpebral PF que se extiende entre el canto lateral y el canto medial y puede corresponder sustancialmente al tamaño de la estructura de retención para adaptarse al paciente. La dimensión de la fisura palpebral se puede medir con una regla, por ejemplo, y el tamaño de la estructura de retención se puede determinar en función de las dimensiones de la fisura palpebral. Un nomograma puede recibir como entrada las dimensiones de la fisura palpebral y proporcionar como salida una identificación del inserto, de modo que la estructura de retención para la colocación en el paciente se pueda identificar en función de la dimensión medida del paciente. En función de las enseñanzas descritas en esta invención, un experto en la materia puede determinar empíricamente la correspondencia entre la dimensión medida del paciente y el tamaño de la estructura de retención de modo que se pueda proporcionar el nomograma para identificar el tamaño de la estructura de retención en función de la dimensión medida del paciente, tal como la fisura palpebral.
[0224] Alternativamente, el aparato de medición 710 puede comprender una estructura curva dimensionada para extenderse desde un canto lateral del ojo y un canto medial del ojo. La estructura curva puede comprender marcas correspondientes a anchos de una fisura palpebral que se extiende entre el canto lateral y el canto medial, por ejemplo.
[0225] La Figura 10A muestra un aparato de medición 750 para medir una profundidad del saco conjuntival del paciente para determinar un tamaño correspondiente de la estructura de retención para adaptarse al paciente. El aparato de medición 750 puede comprender una pluralidad de indicios 760 para indicar una profundidad del saco conjuntival. La pluralidad de indicios se puede ubicar a distancias incrementales de una porción de extremo distal 752.
El aparato de medición 750 comprende un mango 754. El mango y la porción de extremo que tienen las marcas pueden ser transparentes para que el usuario pueda visualizar fácilmente el tejido debajo de las marcas.
[0226] Las figuras 11A y 11B muestran a un paciente mirando hacia un primer lado y un segundo lado, respectivamente, para medir una pluralidad de dimensiones 1100 del ojo para ajustar la estructura de retención 110 del inserto 100 al ojo. La pluralidad de dimensiones medidas 1100 del ojo puede comprender una distancia 1100A desde el limbo 14 hasta el canto lateral cuando el paciente mira nasalmente, por ejemplo. Alternativamente o en combinación, la pluralidad de dimensiones 1100 puede comprender una distancia 1100B desde el limbo 14 al carúnculo 59 cuando el paciente mira por vía nasal. La pluralidad de dimensiones medidas 1100 del ojo puede comprender una distancia 1100C desde el limbo 14 al canto lateral LC cuando el paciente mira temporalmente, por ejemplo. Alternativamente o en combinación, la pluralidad de dimensiones 1100 puede comprender una distancia 1100D del limbo 14 al carúnculo 59 cuando el paciente mira temporalmente.
[0227] En muchas realizaciones, la estructura de retención 110 y la estructura de soporte 130 pueden ser visibles para permitir que el usuario vea el inserto para confirmar que la estructura de retención está bien colocada en el ojo, por ejemplo. Los pliegues de la conjuntiva pueden cubrir la estructura de retención para disminuir la visibilidad. Por ejemplo, la plica semilunaris puede cubrir la estructura de retención cerca del carúnculo y el canto medial para disminuir la visibilidad de la porción de la estructura de retención que se extiende a través de la porción medial de la fisura palpebral. Sin embargo, en muchas realizaciones puede ser beneficioso tener al menos una porción de la estructura de retención o la estructura de soporte menos visible.
[0228] Las figuras 12A1 y 12A2 muestran vistas en planta y laterales, respectivamente, del inserto 100 que tiene un agente terapéutico y al menos una porción ópticamente transmisiva 100TR y al menos una porción visible 100VI. La porción ópticamente transmisiva 100TR puede comprender un material ópticamente transmisivo tal como silicona, nailon o material de sutura. La porción visible puede comprender un material ópticamente visible tal como un material oscuro, un material de color, un material de color claro, un material fluorescente, un material de color claro o combinaciones de estos para que el paciente vea el inserto cuando se mueve el párpado. El color del inserto puede indicar la formulación o el agente terapéutico, o la formulación del agente terapéutico, por ejemplo.
[0229] La porción ópticamente visible se puede configurar para su colocación debajo del párpado. El material ópticamente transparente puede configurarse para extenderse entre los párpados cuando se coloca sobre el ojo.
[0230] El inserto 100 comprende una primera configuración 100C1 antes de la colocación y una segunda configuración 100C2 cuando se coloca en el ojo, de modo que el inserto puede desviarse a lo largo del saco conjuntival.
[0231] Las Figuras 12B1 y 12B2 muestran el inserto 100 que comprende una segunda configuración 100C2. La segunda configuración 100C2 comprende una dimensión inferior superior a través de 100SI y una dimensión temporal nasal a través de 100NT. La dimensión temporal nasal a través de 100NT puede ser mayor que la dimensión inferior-superior a través de 100SI. La segunda configuración 100C2 comprende una desviación anteroposterior 100AP correspondiente a la desviación anteroposterior de la desviación del inserto 100 y la estructura de retención 110 cuando se coloca en el ojo.
[0232] El inserto 100 y la estructura de retención 110 pueden comprender muchas configuraciones. El inserto 100 y la estructura de retención 110 pueden comprender un espesor sustancialmente uniforme que se extiende sustancialmente alrededor de una circunferencia del inserto 100 en la primera configuración 100C1.
[0233] Las Figuras 13A1 y 13A2 muestran una estructura de soporte 120 configurada para resistir el movimiento lejos de la porción IT temporal inferior del saco conjuntival. La estructura de soporte 120 comprende una distancia 126 dimensionada para ajustarse a la porción IT del saco conjuntival, y una primera superficie inclinada de la primera porción de extremo cónico 122 y una segunda superficie inclinada de la segunda porción de extremo cónico 124 opuesta a la primera superficie inclinada. La primera superficie inclinada impulsa la estructura hacia la segunda superficie inclinada en respuesta a la presión de los párpados y la segunda superficie inclinada de la segunda porción de extremo cónico 124 impulsa la estructura 120 hacia la primera superficie inclinada de la primera porción de extremo cónico 122, de modo que el movimiento fuera de la porción IT del saco conjuntival se inhibe en respuesta al aumento de la presión del párpado en una o más de la ubicación temporal del párpado o la ubicación inferior del párpado.
[0234] Las Figuras 13B1 y 13B2 muestran el inserto 100 que comprende la segunda configuración 100C2. La segunda configuración 100C2 comprende una dimensión inferior superior a través de 100SI y una dimensión temporal nasal a través de 100NT. La dimensión temporal nasal a través de 100NT puede ser mayor que la dimensión inferiorsuperior a través de 100SI. La segunda configuración 100C2 comprende una desviación anteroposterior 100AP correspondiente a la desviación anteroposterior de la desviación del inserto 100 y la estructura de retención 110 cuando se coloca en el ojo. La estructura de soporte 120 y la estructura de retención 110 pueden girar, de modo que la estructura de retención 110 y la estructura de soporte 120 comprenden una configuración girada 100C2R.
[0235] La estructura de soporte 120, la porción ópticamente transmisiva 100TR y la porción ópticamente visible 100VI pueden disponerse en el inserto 100 de modo que la porción ópticamente transmisiva 100TR se ubique cerca del canto nasal o el canto medial y la porción ópticamente visible 1 O0VI esté cubierta por el párpado superior o el párpado inferior. Esto permite que el inserto sea visto por el usuario para confirmar que el inserto está colocado en el ojo y también para disminuir la visibilidad del inserto durante la mirada normal.
[0236] Las figuras 14A1 y 14A2 muestran vistas en planta y laterales, respectivamente, de la estructura 120 que comprende una primera estructura 120S1 y una segunda estructura 120S2 separadas con distancia 126 para mantener la primera estructura y la segunda estructura en la ubicación temporal inferior del saco conjuntival. La primera estructura 120S1 puede comprender la primera superficie inclinada de la primera porción de extremo cónico 122 y la segunda estructura 120S2 puede comprender la segunda superficie inclinada de la segunda porción de extremo cónico 124. La distancia 126 puede dimensionarse para limitar el movimiento del inserto 100, y según la dimensión de la porción transmisiva 100TR y la porción visible 100V, de modo que la porción transmisiva 100TR permanezca sustancialmente en el canto.
[0237] Las Figuras 14B1 y 14B2 muestran el inserto 100 colocado a lo largo de al menos una porción del saco conjuntival de un ojo.
[0238] En muchas realizaciones, la estructura 120 puede comprender una o más estructuras para retener el inserto 100 con una orientación prevista de la porción transmisiva 100TR y la porción ópticamente visible 100VI.
[0239] La Figura 15 muestra el inserto 100 que comprende una configuración en forma de C con la estructura de retención 110 que comprende un primer extremo y un segundo extremo.
[0240] La Figura 16A muestra el inserto 100 que comprende un agente terapéutico 130 de la matriz 140 y un segundo agente terapéutico 132 de una segunda matriz 142. La figura 16B muestra una vista en sección transversal de un inserto como en la figura 16A. La matriz 140 puede comprender un primer componente y la matriz 140 puede comprender una segunda matriz 142. La primera matriz y la segunda matriz pueden estar acopladas a la estructura de retención 110, de modo que la estructura de retención se extiende a lo largo de la matriz 140 y la segunda matriz 142. La primera matriz puede comprender silicona y la segunda matriz puede comprender silicona y la estructura de retención puede extenderse entre la primera matriz y la segunda matriz con la primera matriz unida a la segunda matriz. En realizaciones alternativas, la primera matriz puede no estar unida directamente a la segunda matriz, por ejemplo.
[0241] La Figura 16C muestra un inserto 100 que comprende extensiones 125 para liberar el agente terapéutico 130 de la estructura de soporte 120. Las extensiones 125 pueden extenderse hacia adentro hacia la pupila del ojo para liberar el agente terapéutico en el lagrimal del ojo, por ejemplo, cuando se recibe la estructura de soporte en uno o más pliegues de la conjuntiva como se describe en esta invención. Las extensiones 125 pueden comprender un material adecuado para recibir el agente terapéutico 130 de la estructura de soporte 120 en un primer extremo de la extensión y liberar el agente terapéutico hacia la pupila cerca de un segundo extremo. La extensión 125 puede comprender uno o más de muchos materiales y puede comprender silicona o hidrogel, por ejemplo. La estructura de soporte 120 puede comprender la matriz 140, y la matriz 140 puede comprender silicona y las extensiones pueden comprender silicona para liberar silicona al lagrimal hacia la pupila, por ejemplo.
[0242] La Figura 16D muestra el inserto 100 que comprende una estructura de retención 110 que comprende una matriz 140 que contiene un agente terapéutico 130. La estructura de retención 110 puede comprender inclusiones del agente terapéutico 130 como se describe en esta invención y un material de matriz para proporcionar una resistencia a la desviación como se describe en esta invención. Por ejemplo, el material de la matriz puede comprender silicona y una inclusión de una prostaglandina incrustada dentro de la matriz. La estructura de retención 110 que comprende el material de matriz se puede dimensionar para proporcionar una resistencia a la desviación como se describe en esta invención, y el agente terapéutico se puede liberar de la superficie de la estructura de retención 110.
[0243] La Figura 16E muestra un inserto 100 que comprende una estructura de soporte 120 que tiene extensiones 129 dimensionadas para liberar el agente terapéutico 130 lejos de la estructura de retención 120.
[0244] La figura 16F muestra una vista en sección transversal lateral del inserto que comprende la estructura de soporte que tiene extensiones para liberar el agente terapéutico lejos de la estructura de retención como en la figura 16E. El agente terapéutico 130 puede estar contenido en la matriz 140 que tiene un área de superficie y un volumen dimensionado para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico durante un tiempo prolongado. Las extensiones 129 pueden extenderse entre la estructura de retención 110 y la matriz 140 para posicionar la matriz 140 hacia el lagrimal del ojo lejos del pliegue que recibe la estructura de retención 110, de modo que el agente terapéutico pueda liberarse al lagrimal de la superficie de la estructura de retención 110 durante el tiempo prolongado.
[0245] La figura 16G muestra una estructura de soporte que comprende una pluralidad de extensiones hacia el exterior para aumentar un área superficial de la matriz para liberar el agente terapéutico. El agente terapéutico 130 puede estar contenido en la matriz 140 que tiene un área de superficie y un volumen dimensionado para liberar cantidades terapéuticas del agente terapéutico durante un tiempo prolongado. Las extensiones 129 pueden comprender una extensión de la matriz 140 y pueden extenderse lejos de la estructura de retención 110 para liberar el agente terapéutico al lagrimal de la superficie de la estructura de retención 110 durante el tiempo extendido. Al menos una porción de las extensiones 129 se puede dirigir hacia el interior hacia la pupila del ojo.
[0246] La Figura 17A muestra componentes de un molde 1700 para hacer el inserto 100 que comprende un primer componente 1710 y un segundo componente 1720. El primer componente 1710 puede comprender un primer canal 1712 dimensionado para formar una primera porción de la estructura de soporte 120 y un primer canal 1714 dimensionado para recibir una primera porción de la estructura de retención preformada 110. El segundo componente 1720 puede comprender un segundo canal 1722 dimensionado para formar una segunda porción de la estructura de soporte 120 y un segundo canal 1724 dimensionado para recibir una segunda porción de la estructura de retención preformada 110. El primer componente y el segundo componente pueden colocarse en contacto con los primeros canales alineados con los segundos canales. En muchas realizaciones, la estructura de retención preformada puede enroscarse a través de un espaciador, por ejemplo, una pequeña perla de silicona, dimensionada para colocar la estructura de retención 110 cerca de una porción central del canal definido por el primer canal 1712 y el segundo canal 1722. Esta colocación de la estructura de retención preformada lejos de la superficie del primer canal 1712 y la superficie del segundo canal 1722 puede aumentar la suavidad de la estructura de soporte 120 formada con el primer canal y el segundo canal.
[0247] La Figura 17B muestra el molde como en la Figura 17A que tiene una estructura de retención preformada colocada en el molde configurado para la inyección de un material fluido. El material fluido se puede inyectar en el molde 1700 y curar para formar el inserto 100. El material fluido puede comprender el agente terapéutico, de modo que la estructura de soporte 120 comprende el agente terapéutico. De manera alternativa, la matriz que comprende el agente terapéutico puede comprender una matriz sólida que se puede colocar en los canales dimensionados para formar la estructura de soporte 120, y el material fluido inyectado alrededor de la matriz sólida preformada. Por ejemplo, la matriz puede comprender una matriz de silicona preformada que contiene el agente terapéutico colocado en el molde y el material de silicona fluido inyectado alrededor de la matriz de silicona.
[0248] En muchas realizaciones, las inclusiones del agente terapéutico se forman en una matriz con un procedimiento para fabricar el dispositivo terapéutico. El procedimiento comprende disolver partículas de un agente terapéutico en uno o más de un primer componente que comprende vinilo o un segundo componente que comprende un catalizador y un hidruro. El uno o más del primer componente o el segundo componente comprende un solvente para disolver la matriz. El primer componente y el segundo componente se combinan para formar un material curable que comprende el agente terapéutico disuelto en el solvente. El solvente se retira del material curable para formar inclusiones del agente terapéutico en una matriz que comprende el primer componente curado con el segundo componente.
[0249] La matriz que comprende las inclusiones del agente terapéutico puede acoplarse a la estructura de retención de muchas maneras. Por ejemplo, el material curable que comprende el agente terapéutico disuelto en el disolvente se puede colocar en el molde 1700 y curar alrededor de la estructura de retención 110 para formar la matriz que comprende el primer componente curado con el segundo componente. De manera alternativa, la matriz que comprende el primer componente curado con el segundo componente se puede formar, colocar en el molde y se puede inyectar un material fluido alrededor de la matriz.
[0250] La Figura 17C muestra un molde 1700 para hacer el inserto que comprende un primer componente 1710 y un segundo componente 1720, en el que el molde comprende un primer canal 1712AC para inyectar un primer material fluido que comprende un primer agente terapéutico 130 y un segundo canal 1712BC para inyectar un segundo material fluido que comprende un segundo agente terapéutico 132. El primer canal 1712AC se extiende a un canal 1712 que comprende una porción 1712A que tiene un tamaño y forma correspondientes al área y volumen de la primera matriz 140 que comprende el primer agente terapéutico. El segundo canal 1712BC se extiende al canal 1712 que comprende una porción 1712B que tiene un tamaño y forma correspondientes al área y volumen de la segunda matriz 142 que comprende el segundo agente terapéutico 132. Un separador 120S se puede colocar en el molde antes de la inyección del uno o más materiales fluidos que comprenden el agente terapéutico para separar las porciones. El separador 120S puede sostener la estructura de retención 110, por ejemplo, una sutura, lejos de una superficie del molde de modo que la estructura de retención se pueda incrustar lejos de una superficie de la matriz.
[0251] La Figura 17D muestra un molde para hacer el inserto que comprende un primer componente 1710 y un segundo componente 1720, en el que el molde comprende un primer canal 1712AC para inyectar un primer material fluido que comprende un primer agente terapéutico 130 y un segundo canal 1712BC para inyectar un segundo material fluido que comprende un segundo agente terapéutico 132 y un tercer canal 1712CC para inyectar un tercer material fluido sustancialmente sin agente terapéutico. El primer canal 1712AC se extiende a un canal 1712 que comprende una porción 1712A que tiene un tamaño y forma correspondientes al área y volumen de la primera matriz 140 que comprende el primer agente terapéutico. El segundo canal 1712BC se extiende al primer canal 1712 que comprende una porción 1712B que tiene un tamaño y forma correspondientes al área y volumen de la segunda matriz 142 que comprende el segundo agente terapéutico 132. El tercer canal 1712CC se extiende al primer canal 1712 que comprende una porción 1712C que tiene un tamaño y forma correspondientes a la estructura de retención 110. El separador 120S se puede colocar en el molde antes de la inyección del uno o más materiales fluidos que comprenden el agente terapéutico para separar las porciones. Por ejemplo, el primer separador 120S1 puede separar la primera porción de la segunda porción; el segundo separador 120S2 puede separar la segunda porción de la tercera porción; y el tercer separador 120S3 puede separar la tercera porción de la primera porción. Los separadores pueden comprender materiales similares a las porciones similares a una forma curada del material fluido, de modo que las porciones pueden unirse a los separadores cuando se curan. Por ejemplo, cada una de las porciones y cada uno de los separadores puede comprender elastómero de silicona.
[0252] Las Figuras 17E y 17F muestran un molde esférico 1700 que tiene un canal de forma ovalada para hacer el inserto en el que el molde comprende un primer componente inferior 1710 que comprende una superficie esférica convexa y un segundo componente superior 1720 que comprende una superficie esférica cóncava para anidar con la superficie esférica convexa. Aunque se muestra una superficie esférica convexa, la superficie convexa puede comprender una o más de una superficie tórica, una superficie cónica, una superficie esférica, una superficie cilíndrica o una superficie esférica. La superficie cóncava puede comprender un perfil de superficie para corresponder y anidar con la superficie convexa y puede comprender una o más de una superficie tórica, una superficie cónica, una superficie esférica, una superficie cilíndrica o una superficie esférica. La superficie convexa puede comprender la superficie inferior y la superficie cóncava puede comprender la superficie superior del molde. Cada una de las superficies esféricas convexas puede corresponder al radio de curvatura del globo ocular que comprende la esclerótica. Muchos componentes y canales del molde son similares a las Figuras 17C y 17D. Los canales del molde se pueden formar en la superficie esférica del molde para proporcionar el perfil de forma 3D del inserto. El molde puede comprender uno o más canales correspondientes a la primera dimensión 114A1 y la segunda dimensión 114A2 del inserto, y las dimensiones ovaladas se pueden colocar en la superficie esférica convexa y la superficie esférica cóncava, para formar el inserto que tiene un perfil de forma 3D que comprende la primera altura de hundimiento y la segunda altura de hundimiento y resistencia a la desviación hacia un plano como se describe en esta invención.
[0253] Las figuras 17G muestran un molde esférico 1700 que tiene un canal de forma ovalada en la superficie esférica para hacer el inserto en el que el molde comprende un primer canal para inyectar un primer material fluido que comprende un primer agente terapéutico, un segundo canal para inyectar un segundo agente terapéutico y un tercer canal para inyectar un material fluido sin agente terapéutico sustancial como se describe en esta invención.
[0254] La figura 18 muestra un procedimiento de fabricación 1800 según realizaciones. En una etapa 1820, el material de sutura se alivia de la tensión en el horno. En una etapa 1825, la sutura se termoforma en un anillo. La sutura puede formarse en un anillo envolviendo la sutura alrededor de un mandril con un diámetro de aproximadamente 25 mm y calentarse a alrededor de 150 °C durante una hora para establecer por calor la forma del anillo. En una etapa 1830, se corta el anillo. La sutura se recorta a la longitud correcta y los extremos se sueldan térmicamente para formar el anillo de sutura.
[0255] En una etapa 1805, el fármaco se mezcla con la parte A de la silicona. Por ejemplo, una prostaglandina que comprende bimatoprost se puede mezclar en la silicona de grado médico. En una etapa 1810, se mezclan la parte A y la parte B de la silicona. En una etapa 1815 se llena una jeringa con la formulación del fármaco.
[0256] En la etapa 1835 se sobremoldean los espaciadores del anillo. En la etapa 1840, se colocan espaciadores en los anillos. En una etapa 1845 se fusionan los anillos. En una etapa 1850, se inspecciona la integridad de la junta.
[0257] En una etapa 1860, los anillos se sobremoldean. La sutura formada se puede sobremoldear con silicona de grado médico y curar a temperatura elevada para formar los segmentos de silicona. En una etapa 1865, los anillos se desbarban/ desmoldean. En una etapa 1870 se inspecciona la calidad del sobremoldeado. En una etapa 1875, los anillos se colocan en isopropanol al 70 % a temperatura ambiente durante 5-60 minutos. En una etapa 1880, los anillos se secan a temperatura ambiente durante al menos aproximadamente 30 minutos. En una etapa 1885, los anillos se colocan en un horno de vacío a 40 grados centígrados. En una etapa 1890, el inserto se somete a una inspección final. En una etapa 1895, el inserto se empaqueta y posteriormente se esteriliza mediante radiación de haz electrónico antes de su llegada a la instalación médica.
[0258] El procedimiento 1800 proporciona un ejemplo no limitativo de un procedimiento para fabricar un inserto terapéutico según al menos algunas realizaciones como se describe en esta invención. Un experto en la materia reconocerá muchas variaciones y adaptaciones basadas en las enseñanzas descritas en esta invención. Por ejemplo, las etapas del procedimiento se pueden realizar en cualquier orden, y las etapas se pueden eliminar o agregar, y pueden comprender múltiples etapas o subetapas en función de las indicaciones descritas en esta invención. Además, el procedimiento se puede modificar para proporcionar cualquier inserto como se describe en esta invención y para proporcionar una o más de las funciones de cualquiera de los insertos como se describe en esta invención.
PROCEDIMIENTOS DE VERIFICACIÓN Y PRUEBAS DE LIBERACIÓN
[0259] La maquinaria utilizada durante el procedimiento de fabricación que puede influir en el rendimiento del dispositivo se puede probar para verificar que cumple con las especificaciones y tolerancias apropiadas. La maquinaria incluida en esta prueba puede incluir el refrigerador en el que se almacena la prostaglandina que comprende bimatoprost, la mezcladora en la que se mezcla la prostaglandina que comprende bimatoprost con la silicona y la máquina selladora de envases. Además, el equipo adecuado, como hornos y balanza, se puede mantener dentro de la calibración.
[0260] Antes de la liberación del producto clínico, todos los lotes se probarán mediante un muestreo estadístico apropiado para determinar la integridad mecánica, la esterilidad, la uniformidad del contenido del fármaco, la pureza del fármaco, el perfil de elución y los productos químicos residuales para garantizar que los lotes clínicos sean consistentes con la especificación del producto.
CARGA Y DOSIFICACIÓN DE FÁRMACOS
[0261] El agente terapéutico puede proporcionarse de muchas maneras como se describe en esta invención. En muchas realizaciones, se proporciona una cantidad del agente terapéutico con una matriz que comprende un material de soporte y el agente terapéutico. La cantidad de agente terapéutico contenido en la matriz puede comprender de alrededor de 0,1 % a alrededor de 50 % de la matriz. La Tabla 3 enumera cantidades de fármaco que se pueden cargar en el inserto según realizaciones, y la cantidad puede ser mayor o menor que los valores mostrados en la Tabla 3.
[0262] Los insertos como se describen en esta invención se pueden combinar con la matriz como se describe en esta invención de muchas maneras. El inserto puede comprender uno o más elementos de elución. Por ejemplo, un elemento de elución que tiene una longitud de arco de 75 grados, dos elementos de elución de 75 grados cada uno, o un único elemento de elución que se extiende sustancialmente 360 grados alrededor del anillo. La mayor dimensión transversal del elemento de elución puede ser un diámetro dentro de un intervalo de aproximadamente 0,5 a 1 mm, por ejemplo. El área superficial de las estructuras de elución se puede comparar, por ejemplo, con una relación, y se puede comparar el volumen de las estructuras de elución disponibles para almacenar el agente terapéutico.
[0263] La cantidad de agente terapéutico puede comprender aproximadamente 4,4 mg (4.400 ug), por ejemplo, con 7 % de agente terapéutico cargado en una matriz de silicona. Con un 50 % de carga, la cantidad de agente terapéutico puede ser aproximadamente 7 veces mayor, por ejemplo, aproximadamente 30 mg.
[0264] La cantidad de agente terapéutico cargado en el inserto 100 puede ser sustancialmente mayor de lo necesario para tratar al paciente durante un tiempo prolongado. Por ejemplo, con 4,4 mg de prostaglandina que comprende bimatoprost en un inserto, la cantidad liberada durante 6 meses de tratamiento puede ser de aproximadamente 0,4 mg para proporcionar al menos aproximadamente 3 ug por día, de modo que aproximadamente 90 % del agente terapéutico puede permanecer en el inserto cuando el inserto se retira al finalizar el tratamiento. El inserto que comprende el almacenamiento excesivo del agente terapéutico puede proporcionar la liberación del agente terapéutico dentro de una ventana terapéutica por encima de la velocidad de liberación efectiva mínima y por debajo de una velocidad de liberación correspondiente a posibles efectos secundarios. La cantidad de agente terapéutico en exceso puede variar y puede comprender una o más de al menos alrededor de dos veces la cantidad que se liberará al ojo durante el tiempo prolongado, al menos alrededor de tres veces la cantidad que se liberará al ojo, al menos alrededor de cuatro veces la cantidad que se liberará al ojo, o al menos alrededor de cinco veces la cantidad que se liberará al ojo, por ejemplo.
[0265] La estructura de liberación de fármaco tal como se describe en esta invención se puede configurar de muchas maneras para liberar el agente terapéutico, por ejemplo, con una o más de una matriz, un área de superficie de matriz, un depósito, una cámara de depósito, una bomba, una bomba osmótica o un mecanismo de difusión, y combinaciones de estos. Ejemplos de cantidades de agente terapéutico tal como se describen en esta invención que se pueden liberar del inserto colocado en el ojo incluyen al menos alrededor de 3 ug por día de agente terapéutico liberado durante un tiempo prolongado de al menos alrededor de 60 días. El agente terapéutico puede comprender una prostaglandina tal como bimatoprost, y al menos aproximadamente 3 ug de prostaglandina tal como bimatoprost se puede liberar cada día durante al menos aproximadamente 60 días. El agente terapéutico puede comprender una prostaglandina tal como bimatoprost, y al menos aproximadamente 4 ug de la prostaglandina tal como bimatoprost puede liberarse cada día durante al menos aproximadamente 60 días, por ejemplo. El agente terapéutico puede comprender una prostaglandina tal como bimatoprost, y la cantidad de agente terapéutico liberado cada día puede estar dentro de un intervalo de aproximadamente 5 ug a aproximadamente 9 ug durante al menos aproximadamente 60 días. El agente terapéutico puede comprender una prostaglandina tal como bimatoprost, y la cantidad de agente terapéutico liberado cada día durante un tiempo prolongado puede estar dentro de un intervalo de aproximadamente 5 ug a aproximadamente 9 ug. El tiempo extendido está dentro de un intervalo de aproximadamente 120 días a 180 días, por ejemplo.
Tabla 3. Carga del agente terapéutico y área de superficie
Silicona-Variable de diseño Mono v. 1.0 Mono v. 2.0 Dúo v. 1.0 Dúo v. 2.0 Silicona- Silicona-Sutura #1 Sutura #2 Sutura #3 # segmentos de 1 1 2 2 1 1 1elución
Diámetro más
grande de la
estructura de 1 mm 1 mm 1 mm 1 mm 0,5 mm 0,75 mm 1 mm elución
Relación de áreas 1,0 (47,9 1,5 (72,9 2,0 (95,7 3,0 (145,8 2,7) (128,3 4,0 (192,5 5,3 (256,6 de superficie mm2) mm2) mm2) mm2 mm2) mm2) mm2)
Relación de 1,0 (10,4 1,6 (16,6 2,0 (20,9 3,2 (33,2 1,5 (16,0 3,5 (36,1 6,1 (64,2 volumen mm3) mm3) mm3) mm3) mm3) mm3) mm3)
Geometría de Arco Arco Arco doble Arco doble Circular Circular Circular Estructura de (110 °x2 )
elución (75%) (110 %) (75°x 2) (360%) (360%) (360%)
Carga de fármaco 7 % (~700
Figure imgf000050_0001
(bimatoprost) pg) pg) pg) pg) pg) pg) pg) Durómetro de
silicona 10A 10A 10A 10A 10A 10A 10A
MECANISMO DE ACCION - PROSTAGLANDINA-BIMATOPROST EJEMPLARES
[0266] Si bien se pueden usar muchos agentes terapéuticos, muchas realizaciones comprenden una prostaglandina tal como bimatoprost como agente terapéutico. El inserto puede proporcionar una administración controlada de fármaco al ojo, al tiempo que garantiza que la cantidad de fármaco administrada al ojo sea segura. El bimatoprost en sí es una prostamida, un análogo estructural sintético de la prostaglandina con actividad hipotensora ocular. Se cree que esta prostamida reduce la presión intraocular (PIO) en humanos al aumentar el flujo de salida del humor acuoso a través de la malla trabecular y las vías uveoesclerales. El inserto se puede colocar en la superficie del ojo, con silicona eluyendo una cantidad de medicamento por día. Cuando se usa clínicamente, la eficacia del inserto puede extenderse a 180 días o más, después de lo cual el inserto se reemplaza por un nuevo inserto que contiene una dosis adicional de bimatoprost.
INSTRUCCIONES DE USO
[0267] El inserto puede proporcionarse como un componente de un kit, en el que el kit comprende el inserto y las instrucciones de uso. Por ejemplo, el kit 600 puede comprender la pluralidad de estructuras de retención, un inserto y las instrucciones de uso. Las instrucciones de uso pueden incluir las instrucciones enumeradas a continuación, por ejemplo.
[0268] El inserto debe mantenerse a temperatura ambiente en un área libre de extremos ambientales. El lugar de almacenamiento en el sitio clínico debe tener acceso restringido disponible solo para el personal del estudio
[0269] Procedimiento: Los párpados serán halados hacia atrás por los dedos con guantes de médico y, usando fórceps, una lanza quirúrgica (por ejemplo, Weck-cel) y/o los dedos con guantes de médico, el inserto se colocará en los fórnices superior e inferior. Una vez que el inserto está en su lugar, dado su esqueleto en forma de anillo, se anticipa que los párpados mantendrán el inserto en su lugar:
[0270] El médico coloca primero el inserto ocular en el fórnix superior utilizando fórceps, una lanza quirúrgica (p. ej., Weck-cel) y/o los dedos enguantados del médico.
[0271] A continuación, el médico coloca el inserto ocular en el fórnix inferior utilizando fórceps, una lanza quirúrgica (p. ej., Weck- cel) y/o los dedos enguantados del médico.
[0272] El médico examina la colocación del inserto. La sutura azul se puede observar en la esquina nasal del ojo.
[0273] Las instrucciones de uso se pueden usar con un estudio clínico e instrucciones apropiadas para el estudio proporcionado.
[0274] El Investigador, o la persona designada, puede ser responsable de mantener registros actualizados y precisos de los Insertos dispensados e implantados. Los insertos del estudio se pueden almacenar en un área segura para evitar la distribución no autorizada. El inserto de investigación solo se puede insertar en voluntarios inscritos en el estudio, según las condiciones especificadas en el Protocolo.
[0275] El inserto se suministra estéril al sitio clínico.
[0276] Cuando el estudio es completado o terminado por el Patrocinador, todos los insertos de estudio no utilizados pueden ser devueltos al Patrocinador (o su representante autorizado), o destruidos bajo la dirección del mismo. El Patrocinador, o la persona designada, verificará la responsabilidad de Insertar el estudio y completará el Formulario de envío de devolución del producto. Todos los procedimientos de contabilidad de productos se pueden completar antes de que el estudio se considere completado. Los insertos se pueden usar solo una vez.
PARTE EXPERIMENTAL
[0277] Se han realizado estudios iniciales para determinar dimensiones y materiales adecuados para su uso con el inserto 100 que comprende la estructura de retención 110 y la estructura de soporte 120. Los siguientes ejemplos no taxativos muestran dispositivos y procedimientos insertables según las realizaciones descritas en esta invención.
Ejemplo 1. Experimentos iniciales con dispositivos de prueba
[0278] Los insertos se han construido según las indicaciones descritas en esta invención. Las inserciones 100 comprendían una estructura de retención en forma de anillo 110 compuesta por una sutura de nailon 4-0 y una estructura de soporte de silicona 120. Los estudios iniciales sugirieron que la primera superficie inclinada de la primera porción de extremo cónico 122 y la segunda superficie inclinada de la segunda porción de extremo cónico 124 pueden proporcionar una comodidad mejorada. Se construyeron insertos adicionales con las superficies inclinadas y los insertos de prueba se colocaron en los ojos de un sujeto humano durante aproximadamente 29 días y se toleraron bien.
[0279] La Figura 18A muestra una imagen del inserto 100 colocado en un ojo con la estructura de retención 110 bajo un pliegue de conjuntiva bulbar que comprende la plica semilunaris PS adyacente al carúnculo 59 como se describe en esta invención. El ojo y la estructura de retención se muestran con el paciente mirando hacia adelante y una primera distancia de separación que se extiende entre el limbo 14 y la estructura de retención 110.
[0280] La Figura 18B muestra una imagen del inserto colocado en el ojo como en la Figura 18A con el ojo mirando temporalmente para exponer el inserto desde debajo del pliegue 56F de la conjuntiva bulbar 56 que comprende la plica semilunaris y de modo que la estructura de retención se deslice a lo largo de la conjuntiva bulbar para proporcionar una segunda distancia de separación entre la porción visible de la estructura de retención 110 y el limbo. La segunda distancia de separación corresponde a al menos aproximadamente el doble de la primera distancia de separación. La distancia de separación desde el limbo 14 del ojo hasta la porción visible de la estructura de retención 110 ha aumentado sustancialmente en comparación con el paciente que mira hacia adelante.
[0281] La Figura 18C muestra una imagen del inserto colocado en un ojo con la estructura de retención que se extiende debajo de un pliegue 56F de la conjuntiva bulbar 56. La estructura de retención 110 encaja debajo del pliegue 56F.
Ejemplo 2. Experimentos con una población de sujetos de prueba.
[0282] Se realizaron experimentos adicionales con voluntarios adicionales a los que se les colocaron insertos en los ojos. Estos estudios indicaron resultados variables y que el tamaño de la estructura en forma de anillo al tamaño del ojo puede ser útil.
[0283] Las Figuras 19A a 19F muestran ubicaciones de colocación de la estructura de soporte que comprende elastómero de silicona acoplado a la estructura de retención en forma de anillo como se describe en esta invención. Los insertos se colocaron en ojos humanos y se retuvieron cómodamente en los ojos durante varios días en los lugares mostrados. La estructura de soporte de elastómero de silicona comprendía un diámetro de sección transversal máximo de aproximadamente 1,5 mm y una longitud de aproximadamente 12 mm. La estructura de retención comprendía una sutura de polipropileno 4-0 dimensionada para adaptarse al usuario como se describe en esta invención. Los sujetos se ajustaron a una estructura de retención de 24, 26 o 28 mm como se describe en esta invención, y la estructura de soporte que comprende silicona se colocó sustancialmente como se muestra en las figuras, aunque en algunos casos el inserto giró al menos parcialmente alrededor de la pupila del ojo después de la colocación.
[0284] La Figura 19A muestra un inserto colocado en el ojo derecho (en adelante "OD") y la estructura de soporte 120 usada en una ubicación temporal inferior con la estructura de retención 110 dimensionada para encajar dentro de los pliegues conjuntivales como se describe en esta invención.
[0285] La Figura 19B muestra un inserto colocado en el ojo izquierdo (en adelante "OS") y la estructura de soporte 120 usada en una ubicación temporal con la estructura de retención 110 dimensionada para encajar dentro de los pliegues conjuntivales como se describe en esta invención.
[0286] La Figura 19C muestra un inserto colocado en el OD ojo derecho y la estructura de soporte 120 usada en una ubicación inferior con la estructura de retención 110 dimensionada para encajar dentro de los pliegues conjuntivales como se describe en esta invención.
[0287] La figura 19D muestra un inserto colocado en el OD ojo derecho y la estructura de soporte 120 usada en una ubicación superior con la estructura de retención 110 dimensionada para encajar dentro de los pliegues conjuntivales como se describe en esta invención.
[0288] La Figura 19E muestra un inserto colocado en el OS ojo izquierdo y la estructura de soporte 120 usada en una ubicación superior con la estructura de retención 110 dimensionada para encajar dentro de los pliegues conjuntivales como se describe en esta invención. Este sujeto comenzó con la estructura de soporte colocada dentro del saco inferior del ojo y la retención con el párpado inferior fue menos que ideal, posiblemente relacionada con un párpado inferior suelto del sujeto. El inserto se colocó posteriormente a lo largo del saco superior y se retuvo bien con la estructura de soporte debajo del párpado superior.
[0289] La Figura 19F muestra un inserto colocado en el OS ojo izquierdo y la estructura de soporte 120 usada en la ubicación nasal cerca del carúnculo con la estructura de retención 110 dimensionada para encajar dentro de los pliegues conjuntivales como se describe en esta invención.
Experimento 3- Mediciones de la resistencia a la desviación.
[0290] Si bien la resistencia a la desviación del inserto se puede medir de muchas maneras, la resistencia a la desviación basada en la autocarga de la desviación del inserto se puede realizar fácilmente con un equipo de prueba simple. El inserto se puede sostener horizontalmente en un extremo y se puede medir el ángulo de desviación del inserto lejos de la horizontal en función de la gravedad.
[0291] La figura 20A muestra la desviación de autocarga de medición de una estructura de retención de un inserto. El inserto se puede sostener horizontalmente en un extremo y el ángulo lejos de la horizontal se puede medir para determinar la resistencia de autocarga a la desviación.
[0292] Se midió la resistencia de autocarga a la desviación de varias estructuras anulares. Cada estructura anular tenía un diámetro de 26 mm. Se midieron anillos hechos de proleno 3-0, proleno 4-0, proleno 5-0, nailon 3-0, nailon 4-0, nailon 5-0, silicona de durómetro 30A y silicona de durómetro 50A. Se tomó una imagen de cada anillo y se utilizó software (ImageJ, NIH freeware para procesamiento/mediciones de imágenes) para medir el ángulo de desviación para cada anillo. Se midieron tres muestras de anillo para cada material y se promedió el ángulo de deflexión de autocarga para cada una de las mediciones. Los resultados de las mediciones se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4. Ángulo de deflexión de autocarga
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[0293] Las suturas de proleno y nailon proporcionaron una mayor resistencia a la desviación que la silicona basada en la desviación de autocarga medida. Las suturas de nailon tenían ángulos promedio de desviación de 8 grados, 12 grados y 17 grados para las suturas 3-0, 4-0 y 5-0, respectivamente. Las suturas de Proleno tenían ángulos medios de desviación de 12 grados, 12 grados y 17 grados para las suturas 3-0, 4-0 y 5-0, respectivamente. La silicona de durómetro 30A tiene un ángulo de deflexión de autocarga de alrededor de 85 grados y la silicona 50A más dura tiene un ángulo de deflexión de autocarga de alrededor de 60 grados.
[0294] Estos datos de desviación de autocarga se pueden combinar con la retención de los insertos como se describe en esta invención para determinar la resistencia a la desviación para retener el inserto en el ojo. Estos datos indican que una desviación de autocarga de menos de aproximadamente 60 grados puede proporcionar suficiente resistencia a la desviación para retener el inserto en el ojo. La desviación de autocarga medible también indica que la estructura de retención puede moverse y desviarse para cambiar de forma y proporcionar comodidad al paciente.
Experimento 4 - Formación in situ de la estructura de retención
[0295] La Figura 21 muestra un inserto como se describe en esta invención retirado de un ojo. El inserto comprendía inicialmente una estructura de retención circular que comprende una sutura de polipropileno y se colocó en un ojo durante una pluralidad de días para formar in situ la estructura de retención. La configuración formada in situ comprendía una forma ovalada no plana cuando se colocaba sobre una superficie plana. La configuración formada in situ comprende al menos una porción de estructura de retención que se extiende lejos de un plano correspondiente a otras porciones de la estructura de retención. La estructura de retención formada in situ se muestra colocada en una superficie plana con al menos una porción que se extiende lejos de la superficie.
Experimento 5 - Medición de los ojos para determinar los tamaños de la estructura de retención
[0296] La Figura 22 muestra una imagen digital de un ojo humano medida con un aparato de medición como se describe en esta invención. Se le puede pedir al paciente que mire hacia abajo, y el instrumento se inserta al menos parcialmente en el saco conjuntival para medir una distancia desde el fórnix del ojo hasta el limbo del ojo con el paciente mirando hacia abajo. La distancia medida se puede usar para determinar un tamaño de la estructura de retención que se colocará en el ojo, por ejemplo, y el tamaño inicial identificado de entre una pluralidad de tamaños.
[0297] Se contemplan experimentos adicionales para determinar el tamaño adecuado de la estructura de retención en función de mediciones del paciente, por ejemplo, como se describe en esta invención.
Experimento 6 - Dispositivos de prueba cargados con agente terapéutico
[0298] Los dispositivos de prueba que comprenden una estructura de retención en forma de anillo que comprende una sutura de nailon y una estructura de soporte 120 que tiene superficies inclinadas se colocaron en un ojo de un sujeto. La estructura de soporte comprendía un agente terapéutico contenido en una matriz de silicona. La matriz de silicona comprendió inclusiones del agente terapéutico como se describe en esta invención, y el agente terapéutico comprendió una prostaglandina. La matriz de silicona comprendió NuSil Med 4810 y la cantidad de prostaglandina comprendió alrededor de 2 % de bimatoprost. El diámetro de la sección transversal del soporte que comprende la matriz fue de alrededor de 1 mm y se extendió alrededor de 90 grados alrededor de la sutura en forma de anillo con la sutura que se extiende a través de esta. La cantidad de agente terapéutico dentro de la matriz puede aumentarse con estudios y realizaciones adicionales, por ejemplo, dentro de un intervalo de aproximadamente 5-10 % de prostaglandina tal como bimatoprost.
[0299] La Figura 23 muestra una gráfica de la PIO a lo largo del tiempo para un paciente que tiene un inserto colocado en un ojo y un ojo de control durante al menos aproximadamente 1 mes. El anillo se insertó en el ojo derecho (OD) y la PIO disminuyó de aproximadamente 22 mm Hg a un intervalo de aproximadamente 15 a 18 mm Hg a aproximadamente 28 días después de la operación. La PIO del ojo izquierdo (OS) no tratado permaneció sustancialmente constante y dentro de un intervalo de aproximadamente 19 mm Hg a aproximadamente 22 mm Hg. El agente terapéutico comprendía una prostaglandina, bimatoprost, y la cantidad estimada liberada por día comenzó en aproximadamente 22 ug/día y disminuyó a aproximadamente 1 ug/día. La cantidad correspondiente por día para gotas en el ojo del agente terapéutico es de aproximadamente 9 ug/día.
Experimento 7 - Evaluación de la respuesta del paciente a los dispositivos de inserción
[0300] La Figura 24A muestra un inserto analizado que comprende un anillo de sutura y una única banda de silicona de 75 grados en el anillo de sutura. La sutura se hizo de polipropileno (proleno 4-0), que tiene una sección transversal nominal de 0,150 mm. La banda de silicona se compuso de silicona de grado médico que tiene un durómetro de 10A (Shore A) y un diámetro de sección transversal de 1,0 mm y se extendió sobre la sutura.
[0301] La Figura 24B muestra un inserto probado que comprende un anillo de silicona sin una sutura de soporte. El anillo de silicona se compuso de silicona de grado médico que tiene durómetro 10A. El anillo de silicona comprendía un diámetro de sección transversal de 0,5 mm.
[0302] La Figura 24C muestra un inserto analizado que comprende un anillo de sutura y dos bandas de silicona de 75 grados opuestas en el anillo de sutura. El material de sutura y el material de silicona fueron los mismos que el inserto en la Figura 24A.
[0303] La Figura 24D muestra un inserto adecuado para la prueba que comprende un anillo de sutura interno cubierto con silicona blanda alrededor de una circunferencia de 360 grados. La sutura puede comprender una sutura de proleno (4-0) o una sutura de nailon (4-0), cada una con un diámetro de sección transversal de 0,150 mm. La silicona puede ser silicona de grado médico y según la invención tiene un durómetro dentro de un intervalo de 10A a 50A. Según la invención, la dimensión de la sección transversal de la silicona está dentro de un intervalo de 0,25 mm a 1,5 mm, por ejemplo, dentro de un intervalo de aproximadamente 0,5 mm y 1,0 mm.
[0304] Las pruebas clínicas del inserto que se muestran en las Figuras 24A a 24C han demostrado que la resistencia a la desviación proporcionada por el material de sutura, que puede corresponder a la tensión circunferencial de la sutura, puede aumentar sustancialmente la retención en sujetos humanos. Las pruebas del inserto que comprende la sutura que se muestra en la Figura 24A mostraron que siete de diez sujetos podían retener el anillo cómodamente durante cuatro semanas. Sin embargo, para el inserto que comprende el durómetro de silicona 10A sin la sutura como se muestra en la figura 24B, solo dos de diez sujetos de prueba fueron capaces de retener el anillo durante 10 días. La silicona de durómetro 10A comprende un material mucho más suave que tiene una resistencia a la desviación mucho menor, que puede corresponder a la tensión circunferencial, que la silicona de durómetro 30A. Para el inserto que tiene dos bandas de silicio como se muestra en la Figura 24C, cinco de siete sujetos fueron capaces de retener el anillo cómodamente a las tres semanas y el estudio estaba en curso a la semana tres.
[0305] Las pruebas experimentales del inserto que se muestran en las figuras 24A a 24C han demostrado que puede formarse un moco alrededor del material de sutura expuesto de las realizaciones de las figuras 24A y 24C que tiene un diámetro de aproximadamente 0,15 mm, y que puede formarse relativamente poco moco alrededor de la porción de silicona más grande de estos insertos que tiene un diámetro dentro de un intervalo de aproximadamente 0,5 a 1,0 mm, por ejemplo. La amortiguación proporcionada por el material de silicona suave sobre el material de sutura rígida también puede disminuir la formación de moco. La acumulación de moco en la estructura de retención puede disminuir la eliminación de moco del ojo. Como la disminución de la acumulación de moco puede estar relacionada con el aumento de la biocompatibilidad de una pluralidad de insertos usados sucesivamente durante varios años, el diámetro más grande de la porción de silicona blanda sobre la sutura puede proporcionar una biocompatibilidad mejorada.
[0306] El inserto puede comprender al menos una porción configurada para inhibir la formación mucosa, y la al menos una porción se puede configurar para colocarse cerca del canto medial donde la mucosa se puede acumular en el ojo. La al menos una porción puede comprender uno o más de un tamaño de sección transversal de al menos aproximadamente la mitad de un mm, un recubrimiento lubricante, un material blando o combinaciones de estos, por ejemplo.
[0307] Se han realizado estudios clínicos adicionales con inserciones de silicona similares a las de la Fig. 24B que tienen un durómetro Shore A de 10 o un durómetro Shore A de 50. Para los insertos que comprenden un durómetro Shore A de 10, se analizaron cuatro ojos y solo uno retuvo el inserto que se retiró después de aproximadamente una semana. Para los insertos que comprenden un durómetro Shore A de 50, se analizaron seis ojos y solo dos retuvieron el inserto que se retiró después de aproximadamente una semana. Estos datos indican que la estructura de retención tal como se describe en esta invención, por ejemplo, con referencia a las figuras 24A y 24C, proporciona una mejor retención del inserto. De manera alternativa o en combinación, se puede usar un material más rígido que el durómetro 50A para formar un inserto unitario de modo que el material más rígido proporcione la resistencia a la desviación y la matriz de administración de fármacos como se describe en esta invención. Por ejemplo, un anillo unitario como se describe en esta invención con referencia a la Figura 24B se puede fabricar con una silicona del duómetro 80A cargada con un agente terapéutico, de modo que la matriz de administración de fármaco de silicona proporcione la resistencia a la desviación y liberación del agente terapéutico como se describe en esta invención.
Experimento 8 - Estudio clínico para determinar la seguridad, comodidad y retención del inserto ocular sin bimatoprost (dispositivo placebo) en humanos
[0308] Se llevó a cabo un estudio exploratorio abierto de un solo brazo para evaluar el confort y la retención del inserto ocular como se describe en esta invención en voluntarios sanos. Durante el estudio, se colocó un inserto ocular sin fármaco en los ojos de 10 voluntarios durante hasta 28 días. Los resultados del estudio mostraron que el inserto era seguro, cómodo y bien retenido durante un período prolongado de tiempo. A continuación se presenta un resumen detallado del estudio y sus resultados:
[0309] Objetivos:
1. Determinar el perfil de seguridad del inserto ocular.
2. Determinar la comodidad del inserto ocular.
3. Determinar si el inserto ocular se puede retener en los fórnices durante un período prolongado de tiempo.
Diseño del Estudio:
[0310] Hasta 20 voluntarios sanos, entre las edades de 21-65 (promedio de 45,1 años) podrían inscribirse en el estudio y monitorearse durante hasta 28 días mientras se usa el inserto en un ojo. La seguridad, la comodidad y la retención, así como el seguimiento de cualquier evento adverso se rastrearon y registraron en las visitas de seguimiento los días 0, 1, 3, 7, 14, 21 y 28. Se llevó a cabo un segundo período de inscripción para un pequeño subconjunto de sujetos que participaron en el primer período de inscripción del estudio. En el segundo período de inscripción, el inserto se colocó durante un máximo de 7 días para determinar la comodidad y la retención mientras se colocaba el inserto en una orientación diferente a la utilizada en el primer período de inscripción. Las visitas de seguimiento fueron los días 0, 1, 3 y 7.
Descripción del inserto:
[0311] El inserto ocular era una estructura en forma de anillo hecha de polipropileno, un material de sutura no absorbible disponible comercialmente bajo el nombre comercial Prolene™, fabricado por Johnson & Johnson Ethicon. La estructura se recubrió en secciones con silicona de grado médico proporcionada por NuSil Silicone Technology, y tiene un diámetro de 20 a 28 mm (se encuentran disponibles varios tamaños del inserto) y el diámetro de la sección transversal del anillo varió de alrededor de 0,05 mm (sutura 7-0) a alrededor de 0,20 mm (sutura 3-0). En este estudio, no se colocó ningún fármaco en el inserto ocular.
[0312] Criterios para evaluación:
1. Seguridad: Se realizaron exámenes de biomicroscopía, fotografía con lámpara de hendidura y agudeza visual, así como seguimiento de cualquier evento adverso al inicio del estudio y durante todas las visitas de seguimiento.
2. Retención: En todas las visitas de seguimiento, se examinaron los sujetos para determinar la presencia del inserto en el ojo.
3. Comodidad: En todas las visitas de seguimiento, también se pidió a los sujetos que rellenaran un cuestionario de comodidad, en el que se les pidió que mencionaran en detalle cualquier molestia física o emocional sentida mientras usaban el inserto ocular.
Resultados:
[0313] Para 10 sujetos inscritos en el estudio, ya que los resultados de seguridad, comodidad y retención se consideraron suficientes para guiar la investigación y el desarrollo. Los sujetos tenían entre 23 y 63 años (media 45,1 años) e incluían 4 hombres y 6 mujeres.
[0314] Ocho de cada 10 sujetos completaron el estudio y el período de seguimiento de 28 días. En dos de los sujetos, el inserto no se retuvo durante más de 4 días.
• Conclusiones de seguridad: Los resultados del estudio muestran que el inserto ocular es seguro. Los eventos relacionados con la seguridad fueron los siguientes: No se produjeron eventos adversos graves en el estudio.
[0315] Un evento adverso ocurrió en el sujeto HSG 003. En este sujeto, el enrojecimiento conjuntival pasó de ninguno a moderado entre el inicio y el día 1. Aunque el enrojecimiento comenzó a resolverse durante la semana siguiente, todavía se notó en el día 7 y, por lo tanto, el inserto se retiró y se reemplazó con un inserto de menor diámetro, que se mantuvo bien y fue cómodo durante la duración del estudio sin ningún evento adverso.
[0316] La mayoría de los participantes tenían enrojecimiento conjuntival leve y/o recolección de moco que no calificaron como eventos adversos (2 grados de cambio desde el inicio). Todas las instancias fueron de naturaleza intermitente, no causaron molestias a los sujetos y no requirieron ningún tratamiento
• Conclusiones de retención: en 8 de cada 10 sujetos, el inserto se retuvo durante toda la duración del estudio. En 2 (RS 008 y TZA 007) de estos 8 sujetos, el inserto se reposicionó entre el día 2 y el día 3, por lo que la banda de silicona se colocó en el fórnix superior.
• Conclusiones de comodidad: datos de los cuestionarios de comodidad, comparando la comodidad general del ojo del estudio (SE), en el que se insertó el anillo, y el ojo de control (CE) en el que no se insertó durante las visitas del estudio
[0317] Los valores de incomodidad estaban en su nivel más alto inmediatamente después de la inserción, y disminuyeron gradualmente hasta estabilizarse en un valor razonablemente cercano al nivel de incomodidad informado en el ojo de control.
[0318] El segundo período de inscripción de 7 días demostró que para la mayoría de los pacientes, la orientación óptima para la retención máxima y la comodidad se dio al colocar la parte de silicona del anillo en el fórnix superior del ojo
Conclusiones generales.
[0319] El estudio, diseñado para determinar la seguridad, retención y comodidad del inserto ocular sin fármaco durante hasta 28 días, mostró que el inserto era seguro, bien retenido y cómodo. Estas conclusiones se basan en el seguimiento de los eventos adversos, el alto porcentaje de retención y los informes de los pacientes de un alto nivel de comodidad, que aumentaron con el tiempo.
[0320] El Protocolo y el Formulario de Consentimiento Informado (ICF) fueron revisados y aprobados por una Junta de Revisión Institucional (IRB - Institutional Review Board), que también fue mantenida informada de cualquier evento adverso grave y cualquier alteración al protocolo.
[0321] El estudio se realizó según las recomendaciones que guían a los médicos en la investigación biomédica en seres humanos adoptadas por la 18.a Asamblea Médica Mundial, Helsinki, Finlandia, 1964 y enmiendas posteriores. Experimento 9 - Evaluación de insertos formados in situ
[0322] La Figura 25 muestra la deformación in situ y la curvatura de un inserto después de la colocación en un ojo con el inserto curvado para corresponder al menos a la curvatura del párpado a lo largo del fondo del saco. El inserto era inicialmente plano y comprendía una estructura de retención de sutura de polipropileno 110 y una estructura de soporte de silicona 120. El inserto se orientó como se muestra y de modo que la porción superior de silicona se colocó sobre la glándula lagrimal hacia la porción temporal superior del ojo. Se muestra que el ojo modelo indica la alineación del inserto con el ojo y la curvatura formada in situ correspondiente del inserto con el ojo.
[0323] El inserto se retiró después de usarlo durante algunos días. La porción superior del inserto correspondiente al párpado superior comprendía una curvatura 115C1 que se curvaba posteriormente hacia el paciente para seguir el párpado superior del ojo a lo largo del fórnix. La porción inferior del inserto correspondiente al párpado inferior comprendía una curvatura 115C2 que se curvaba posteriormente hacia el paciente para seguir el párpado inferior del ojo a lo largo del fórnix. Las porciones intermedias del inserto ubicadas entre las porciones superior e inferior del inserto comprendían una curvatura 115C3 y una curvatura 115C4 en ubicaciones correspondientes al canto lateral y al canto medial. Las porciones intermedias que comprenden la curvatura 115C3 y la curvatura 115C4 se curvan lejos del paciente para curvarse anteriormente.
[0324] Varios insertos retirados de los ojos han mostrado una forma de silla de montar similar a la inserción que se muestra en la Figura 25 y tal como se describe en esta invención. Esta forma y curvaturas de la silla de montar corresponden a la silla de montar del astigmatismo conocida en el ámbito de la óptica, por ejemplo. La formación in situ de la forma puede proporcionar una disminución de la presión e irritación al ojo y puede proporcionar una biocompatibilidad mejorada.
[0325] Las formas formadas in situ se pueden usar para determinar una preinserción y una forma preformada del inserto antes de la colocación en el ojo. El inserto preformado puede comprender un material formable in situ tal como polipropileno, por ejemplo, o un material formable no in situ tal como un alambre de metal o un material de memoria de forma robusta, por ejemplo. El inserto preformado puede comprender porciones superior e inferior curvadas hacia el paciente y porciones nasales y temporales intermedias curvadas lejos del paciente, por ejemplo.
[0326] Las Figuras 26A y 26B muestran las velocidades de liberación de prostaglandina que comprende bimatoprost de un inserto que comprende una matriz de silicona. La velocidad estimada de liberación para una matriz que tiene 7 % de prostaglandina que comprende bimatoprost cargado en el inserto es superior a 3,5 ug por día durante al menos aproximadamente 90 días. La velocidad de liberación de prostaglandina que comprende bimatoprost se midió a partir de una matriz que comprende silicona de grado médico que tiene un durómetro aproximado de 10A. La configuración del inserto y la matriz se describe en la Tabla 3 con respecto a mono v.1 que comprende una matriz de silicona de 1 mm de diámetro que se extiende a lo largo de una longitud de arco de 75 grados. La superficie fue de 47,9 mm2 y el volumen de 10,4 mm3. Para el 7 % de carga, la cantidad de fármaco cargado en el dispositivo fue de aproximadamente 700 mg. Se midió la velocidad de liberación de aproximadamente 0,9 ug/día durante 90 días y se estimó la velocidad de liberación durante 120 días.
[0327] El agente terapéutico se liberó durante 70 días por encima de 1 ug por día. En función de la Tabla 3, la matriz se puede configurar para liberar cantidades adicionales de agente terapéutico. Por ejemplo, la velocidad de liberación se puede aumentar en más de 4x al extender la matriz 360 grados alrededor de la sutura.
[0328] La Figura 27 muestra el tiempo de lavado y las velocidades de liberación del agente terapéutico de las matrices que tienen cantidades variables de lavado en un baño de isopropanol al 70 %. Los experimentos se llevaron a cabo con anillos de silicona que tenían 7 % de prostaglandina que comprendía bimatoprost y silicona de grado médico que tenía un durómetro nominal de Shore A 10 sin fármaco. La velocidad de elución para la matriz sin lavar ("lavado 0") fue de alrededor de 35 ug por día y disminuyó sustancialmente. La velocidad de elución para la matriz lavada durante 15 minutos fue de alrededor de 17 ug por día, después de alrededor de 2 días, la matriz lavada durante 15 minutos liberó agente terapéutico a una velocidad similar a la matriz sin lavar, lo que indica que el agente terapéutico eliminado durante 15 minutos de la superficie y no eliminó cantidades detectables de agente terapéutico de porciones más profundas de la matriz. Las matrices de 60 minutos y 180 minutos mostraron resultados similares y una velocidad inicial de liberación de alrededor de 13 ug por día que disminuyó a alrededor de 5 ug por día a los 15 días. Para el día 14, la velocidad de liberación era sustancialmente la misma para cada una de la matriz sin lavar, la matriz se lavó durante 15 minutos, la matriz se lavó durante 60 minutos y la matriz se lavó durante 180 minutos. Estos datos indican que el lavado de la matriz en un solvente puede disminuir la variabilidad de la velocidad de liberación del agente terapéutico.
[0329] La figura 28 muestra ejemplos de PIO y velocidades de liberación del agente terapéutico según las realizaciones. El gráfico muestra la PIO para los días 59 a 69 de un sujeto de prueba. Los estudios iniciales sobre el sujeto de prueba parecen indicar que puede ser útil proporcionar mayores cantidades de agente terapéutico de lo que se proporcionaría en función de las estimaciones de gotas oculares. Se midió la PIO y se estimaron las cantidades de agente terapéutico. La cantidad de agente terapéutico liberado se estimó mediante el uso de dispositivos pareados de modo que el inserto colocado en el ojo tuviera un inserto "gemelo" correspondiente. El inserto gemelo se colocó en una solución cuando el inserto del paciente se colocó en el ojo. La velocidad de liberación medida del gemelo colocado en solución se utilizó para determinar la velocidad de liberación del inserto colocado en el ojo.
[0330] Los datos de este pequeño estudio indican que en al menos algunos casos para algunos pacientes, la cantidad umbral diana de agente terapéutico liberado continuamente de un inserto colocado en el ojo puede ser mayor que la cantidad proporcionada al tejido por gotas. Se observó que proporcionar cantidades de agente terapéutico mayores que la cantidad estimada proporcionada por gotas puede proporcionar un resultado mejorado. Se observó que después de alrededor de sesenta días, la PIO había aumentado a alrededor de 19,5 mm Hg estaba cerca de la del ojo de control, y la velocidad determinada de liberación fue de alrededor de 1,2 ug de prostaglandina que comprende bimatoprost por día. El inserto se reemplazó con un segundo inserto que proporciona una velocidad de liberación de aproximadamente 1,6 a 2,5 ug por día en función de mediciones gemelas, y la PIO disminuyó a un intervalo de aproximadamente 17 a 18 mm Hg. El segundo inserto se reemplazó con un tercer inserto que proporciona más de 3,8 a 4 ug por día basado en mediciones gemelas, y la PIO disminuyó aún más dentro de un intervalo de 14,5 a 16 mm Hg.
[0331] Estos datos preliminares indican que al menos aproximadamente 3 ug por día de prostaglandina tal como bimatoprost puede proporcionar una disminución mejorada en la PIO en comparación con menos de 3 ug por día, por ejemplo.
[0332] Con base en las enseñanzas descritas en esta invención, un experto en la materia puede determinar empíricamente la cantidad de agente terapéutico que se proporcionará durante un tiempo prolongado, por ejemplo, la cantidad de prostaglandina tal como bimatoprost eluido durante seis meses para proporcionar alivio terapéutico de una afección de enfermedad del ojo tal como glaucoma.
[0333] Las realizaciones como se describen en esta invención se proporcionan como ejemplos no limitativos y se pueden combinar y modificar de muchas maneras. En muchas realizaciones, el inserto se proporciona con un material de matriz de suministro de fármaco que tiene una o más de una rigidez o sesgo de resorte correspondiente a las estructuras de retención descritas anteriormente, de modo que el inserto puede proporcionarse sin una estructura esquelética y proporcionar la función de la estructura esquelética. Por ejemplo, la matriz de administración de fármacos puede comprender materiales que tienen un durómetro y dimensiones de sección transversal para proporcionar la función de la estructura de retención. De manera alternativa o en combinación, puede proporcionarse una estructura de soporte tal como se describe en esta invención, tal como la matriz de administración de fármacos, sobre la estructura de retención tal como se describe en esta invención, por ejemplo.
[0334] Las realizaciones tal como se describen en esta invención se pueden configurar de muchas maneras, y pueden comprender porciones recubiertas con la matriz de liberación de fármaco, y pueden comprender una matriz de liberación de fármaco de 75 grados, 180 grados o 360 grados, por ejemplo. En muchas realizaciones, el inserto se puede recubrir con un material de amortiguación, por ejemplo, una silicona suave.
[0335] Cada una de las realizaciones descritas anteriormente se puede combinar con las otras realizaciones según las indicaciones descritas en esta invención, y un experto en la materia reconocerá fácilmente muchas de dichas combinaciones. Por ejemplo, uno o más elementos de una o más realizaciones descritas en cualquier figura se pueden combinar con uno o más elementos de otra figura, de modo que los inventores han descrito y se reservan el derecho de reivindicar cualquier combinación de elementos, estructuras, funciones y etapas como se describe en esta invención.
[0336] Si bien las realizaciones ejemplares se han descrito con cierto detalle, a modo de ejemplo y para mayor claridad de comprensión, los expertos en la técnica reconocerán que se pueden emplear una diversidad de modificaciones, adaptaciones y cambios. Por lo tanto, el alcance de la presente invención debe limitarse únicamente por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un aparato (31) para tratar un ojo (10) de un paciente, donde el ojo tiene una conjuntiva (50), donde el aparato (31) comprende:
una primera (32) estructura sustancialmente en forma de anillo adaptada para colocarse sobre una superficie anterior y fuera de una zona óptica del ojo al menos parcialmente debajo de al menos uno de los párpados superior e inferior, donde la primera estructura comprende una estructura de retención (110), y
una segunda estructura (34) sostenida por al menos una porción de la estructura de retención (110) dispuesta a través de la segunda estructura (34) desde un primer extremo de la segunda estructura (34) hasta un segundo extremo de la segunda estructura (34), donde la segunda estructura (34) está formada por un material más blando que la primera estructura (32), presentando así una superficie más suave disponible para entrar en contacto con el ojo (10) y donde la segunda estructura tiene al menos un agente terapéutico incluido o contenido en el material de la segunda estructura (34);
donde el aparato (31) tiene una primera forma antes de colocarse sobre el ojo (10) y, el aparato (31) se ajusta in situ a una segunda forma cuando se coloca durante un período de tiempo, y donde, después de ser retirado del ojo después del período de tiempo, el aparato (31) retiene sustancialmente la segunda forma que es diferente de la primera forma; caracterizado porque:
la segunda estructura (34) tiene un diámetro de sección transversal de entre 0,25 mm y 1,5 mm y una dureza Shore A entre Shore A 10 y Shore A 50.
2. El aparato (31) de la reivindicación 1, donde la primera forma se coloca sustancialmente dentro de un primer plano y la segunda forma se extiende al menos parcialmente fuera del primer plano.
3. El aparato (31) de la reivindicación 1, donde la primera estructura (32) comprende un material seleccionado del grupo que consiste en polipropileno, nailon, PMMA, policarbonato, tereftalato de polietileno, polietilenos y poliéter cetona (PEEK).
4. El aparato (31) según la reivindicación 1, donde el material de la segunda estructura (34) es un material de silicona, un material de poliuretano o un hidrogel.
5. El aparato (31) de la reivindicación 1, donde el al menos un agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en un análogo de prostaglandina, una prostamida, bimatoprost, latanoprost y travoprost.
6. El aparato (31) de la reivindicación 1, que comprende además un háptico para ayudar a posicionarse en el ojo.
7. El aparato (31) de la reivindicación 1, donde la estructura de retención (110) comprende una primera porción curvada que tiene un radio de curvatura correspondiente a un fórnix superior del ojo (10) y una segunda porción curvada que tiene un segundo radio de curvatura correspondiente a un fórnix inferior del ojo (10) y donde la estructura de retención (110) comprende una porción de extremo nasal y una porción de extremo temporal que se extiende entre la primera porción curvada y la segunda porción curvada y donde una distancia que se extiende entre la porción de extremo nasal y la porción de extremo temporal está dimensionada para inhibir el contacto de la porción de extremo nasal con un carúnculo del ojo (10).
8. El aparato (31) de la reivindicación 1, donde la estructura de retención (110) comprende una forma, la forma comprende uno o más de un círculo, una forma ovalada, una forma elíptica o una forma de C y donde la estructura de retención tiene un tamaño y forma, para inhibir el contacto con un carúnculo (59) del ojo (10).
9. El aparato (31) de la reivindicación 1, donde la estructura de retención (110) comprende un material de memoria de forma para proporcionar el tamaño y la forma cuando se coloca sobre el ojo (10) o donde la estructura de retención (110) comprende un material moldeado para proporcionar el tamaño y la forma.
10. El aparato (31) de la reivindicación 1, donde la estructura de retención (110) comprende una dimensión transversal máxima de no más de alrededor de 1 mm, o alrededor de 0,75 mm, o alrededor de 0,5 mm, o alrededor de 0,3 mm para encajar dentro de uno o más pliegues de la conjuntiva (50) o donde la estructura de retención (110) comprende una dimensión transversal dentro de un intervalo correspondiente a una sutura 3-0 a una sutura 6-0.
11. El aparato (31) de la reivindicación 1, donde la estructura de retención (110) comprende una estructura de retención en forma de C para adaptarse a un intervalo de tamaños de ojo (10) de alrededor de 20 mm de circunferencia máxima alrededor del eje óptico a alrededor de 30 mm de circunferencia máxima alrededor del eje óptico.
12. El aparato (31) de la reivindicación 1, donde el material de la segunda estructura (34) es una matriz (130) que comprende el agente terapéutico, donde la matriz (130) comprende silicona e inclusiones del agente terapéutico dentro de la silicona o donde las inclusiones del agente terapéutico comprenden una o más de las partículas, partículas sólidas, partículas cristalinas, partículas líquidas, gotitas o gotitas de un aceite que comprende el agente terapéutico o donde el agente terapéutico está dimensionado para difundirse dentro de la matriz (130) de modo que las partículas del agente terapéutico se disuelven en la matriz (130), o donde la matriz (130) comprende una matriz erosionable (130).
13. El aparato (31) de la reivindicación 12, donde el agente terapéutico comprende cristales de bimatoprost y los cristales de bimatoprost comprenden al menos alrededor de 1 % en peso de la matriz (130) o donde el agente terapéutico comprende gotitas de aceite de latanoprost y las gotitas de aceite de latanoprost comprenden al menos alrededor de 1 % en peso de la matriz (130).
14. El aparato (31) de la reivindicación 1, donde la segunda estructura (34) comprende una longitud de arco correspondiente a no más de aproximadamente 90 grados, o no más de aproximadamente 80 grados, o no más de aproximadamente 45 grados para estimular el movimiento circunferencial de la segunda estructura (34) hacia la ubicación temporal inferior del ojo (10).
15. El aparato (31) de la reivindicación 1, donde el al menos un agente terapéutico incluido o contenido en el material de la segunda estructura (34) está configurado para tratar el ojo seco y se selecciona del grupo que consiste en un lubricante, un tensioactivo, un agente no farmacológico, un lípido, un fosfolípido, un alcohol graso, un ácido graso, un aceite y un aceite de silicona.
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