CN103384527B - Ppar活化剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及大豆丹贝菌发酵物的有机溶剂提取物在用于制造PPARα和/或PPARδ活化剂中的用途。本发明还涉及PPARα和/或PPARδ活化方法，所述方法包括将大豆丹贝菌发酵物的有机溶剂提取物向对象进行给药或者使其摄取。

Description

PPAR活化剂
技术领域
本发明涉及对脂肪酸代谢活化、体脂肪燃烧促进、肥胖预防和/或改善、脂肪肝抑制、胰岛素抵抗预防和/或改善、血糖值上升抑制、动脉硬化预防和/或改善、耐力提高有效的过氧化物酶体增殖物激活受体（PeroxisomeProliferatorActivatedReceptor，记载为PPAR）活化剂。
背景技术
类固醇、甲状腺激素、维甲酸（retinoid）等低分子脂溶性配体通过配体特异性核受体参与个体发育的形态形成、细胞的增殖、分化、生物体的体内平衡的维持等多种生理机能的调节。PPAR是核受体的一种，在1990年作为介导使参与脂肪分解的作为细胞器的过氧化物酶体增加的作用的蛋白被识别，以通过过氧化物酶体增殖剂受到活化的受体的意思命名为PeroxisomeProliferatorActivatedReceptorα（过氧化物酶体增殖剂活化受体，PPARα）。其后，作为与α型结构上类似的亚型基因识别有δ型和γ型，已知由共计3种的亚型构成。
PPAR的各亚型通过配体依赖性活化，形成将9-顺维甲酸作为配体的RXR（维甲酸X受体，RetinoidXReceptor）和杂二聚体，从而控制在启动子区域中具有PPAR应答序列（PPARresponsivelement，PPRE）的各种基因的表达（非专利文献1和2）。
例如，报道了进行使用作为脂肪酸β氧化的关键酶而已知的ACO（酰基辅酶A氧化酶，Acyl-CoAoxidase）的PPRE的报告实验，如果由此，则作为PPAR配体而已知的亚油酸分别通过PPARα、δ、γ亢进ACO转录活性（非专利文献3）。
如以下所述，近年来，明确了PPAR与非常多的生理、病理现象有关。
具体来说，PPARα的功能被认为与脂肪酸的合成·输送·分泌、脂肪酸消耗内脏器官的ATP产生等广泛的生物体的能量代谢或体内平衡的维持有关。特别是，明确了与脂肪酸代谢重要的β氧化相关的酶（ACO、HMG-CoA合成酶、Acyl-CoA合成酶、中链酰基-CoA脱氢酶、脂肪酸结合蛋白、脂蛋白脂酶等）的基因表达强烈地依赖于PPARα的活化。广泛地认识到PPARα在肝脏、心脏、肾脏等中的表达高，PPARα活化剂对这些脏器的脂质代谢的活化有效。
伴随着PPARα的活化，脂肪酸代谢的活化被认为与肝脏脂肪的分解、脂肪肝的改善、内脏脂肪或皮下脂肪等的体脂肪的分解·燃烧的促进、肥胖的抑制有关。作为PPARα活化剂而已知的贝特（Fibrate）类药物已知具有脂肪酸燃烧的促进作用、HDL胆固醇增加作用，而且在最近还发现其具有脂联素受体表达增加作用等，广泛地用作胰岛素非依赖性糖尿病的高血糖症、脂质异常症、高血糖症、动脉粥样硬化症等的治疗药（非专利文献4、专利文献1和2）。另外，报道了PPARα活化剂对心脏肥大或缺血性心脏疾病有效果（非专利文献5、6）。
因此，认为PPARα活化剂对脂肪酸代谢的活化、体脂肪的燃烧促进、肥胖的预防和/或改善、脂质异常症的预防和/或改善、脂肪肝的预防和/或改善、胰岛素抵抗或糖尿病的预防和/或改善、动脉硬化的预防和/或改善、心脏肥大或缺血性心脏疾病的预防和/或改善等广泛有效，近年来，也积极进行PPARα活化剂的探索、开发（专利文献3～5）。
自PPARδ（别名：PPARβ、NUC1、FAAR）在1992年被克隆以来，长久不能明确其机能，近年来，由于使用基因改变动物的研究和PPARδ选择性激动剂的开发等，从而明确了其具有各种生理机能。在使用将PPARδ过表达的小鼠的研究中，确认抑制由于高脂肪食品负荷产生的体重增加、减少脂肪重量、减少血中中性脂肪、抑制脂肪肝（非专利文献7）。在将作为PPARδ选择性激动剂的GW501516向肥胖罗猴进行给药的实验中，使HDL胆固醇上升，使中性脂肪、LDL胆固醇降低（非专利文献8）。
另外，在使GW501516作用于来自骨骼肌的细胞，探讨对细胞的基因表达的影响的结果中，显示其诱导脂肪酸的摄取或输送、线粒体的β氧化类酶、脱共轭蛋白质等的脂肪酸代谢相关基因的表达。进一步，在将GW501516给药的小鼠中，确认与脂肪组织特异性PPARδ过表达小鼠同样地抑制由于高脂肪食品负荷产生的体重增加、减少脂肪重量，还明确显示出胰岛素抵抗改善效果。由于在该小鼠的骨骼肌中确认有脂肪酸代谢相关基因和脂肪酸β氧化的诱导，因此，认为通过PPARδ的活化，可以抑制由于骨骼肌的能量消耗增大而造成的末梢组织中的脂肪积蓄，由此可以改善胰岛素抵抗（非专利文献9）。另外，通过将GW501516向基因肥胖小鼠进行给药，由于可以抑制胰岛的肥大，因此认为其有胰岛的保护作用（非专利文献9）。
另外，报道了通过使骨骼肌特异性PPARδ过表达，可以抑制肥胖或胰岛素抵抗。进一步，意想不到的是，该小鼠的骨骼肌中较多地含有通常被称为红肌的线粒体的持久性高的肌纤维的比例非常高，其结果，显示该小鼠是具有能够跑对照小鼠的约2倍的距离的非常优异的耐力的小鼠（非专利文献10）。因此，PPARδ的活化被认为对提高运动耐力有效。
另外，在最近，还报道了肝脏中的PPARδ控制胰岛素感受性，作为其机理，启示了PPARδ的活化通过肝脏的糖解体系以及磷酸戊糖循环的活化来减少来自肝脏的葡萄糖的供给，增加胰岛素感受性（非专利文献11）。
这样，由于PPARδ的活化与HDL胆固醇的上升、LDL胆固醇的降低、肥胖的抑制、胰岛素抵抗的改善/胰岛素感受性的提高、脂肪酸代谢的活化、体脂肪的燃烧促进、血中中性脂肪的减少、脂肪肝的抑制、耐力的提高等有关，因此，可以认为PPARδ的活化剂作为动脉硬化的预防和/或改善剂、肥胖的预防和/或改善剂、胰岛素抵抗的预防和/或改善剂、脂肪酸氧化活化剂、体脂肪燃烧促进剂、脂质异常症预防和/或改善剂、脂肪肝预防和/或改善剂、耐力提高剂有效。
因此，在这样的目的下，也积极进行PPARδ活化剂的探索、开发，至此报道有黄酮类、苯氧基乙酸衍生物等（专利文献6和7）。
PPARγ在营养处于充足的状态下作用于能量储藏，是作为所谓的节约基因起作用的分子。特别是，明确了PPARγ2具有对脂肪细胞比较强的特异性而表达，起到脂肪细胞分化的核心作用。作为PPARγ的配体而已知的噻唑烷衍生物已知通过强力地诱导脂肪细胞分化从而将脂肪细胞小型化而提高胰岛素感受性，可以广泛地用作胰岛素抵抗改善剂、糖尿病治疗药。然而，噻唑烷衍生物的给药也被指出有增加体重或脂肪重量，诱导肥胖的问题（非专利文献12）。
这样，可以认为PPAR活化剂对脂肪酸代谢的活化、体脂肪的燃烧促进、肥胖的预防和/或改善、脂质异常症的预防和/或改善、脂肪肝的预防和/或改善、耐力提高、胰岛素抵抗或糖尿病的预防和/或改善、动脉硬化的预防和/或改善、心脏肥大或血虚性心脏疾病的预防和/或改善等广泛有效，也对所谓的生活习惯病或内脏脂肪症候群（代谢综合症）的预防和/或改善有效。
另一方面，作为印度尼西亚的传统大豆发酵食品的丹贝中包含蛋白质、食物纤维、氨基酸、维生素类（维生素E、B族维生素）、铁等的矿物质类、异黄酮类等，是富有营养价值的食品（专利文献8）。丹贝是用丹贝菌使大豆经过发酵的发酵食品。由于丹贝中所含的这些成分的有效性，启示了丹贝具有胆固醇上升抑制作用、肝脂肪积蓄预防作用、抗肥胖作用、防止溶血作用、调整肠胃作用（专利文献8）。另外，丹贝报道有血压上升抑制作用、中性脂质降低作用、抗肥胖作用、精神稳定作用、更年期障碍的改善作用、促进睡眠作用、醇·醛代谢作用、消臭作用，还报道了其高浓度地含有γ-氨基丁酸（专利文献9）。
然而，还不知道大豆丹贝菌发酵物的有机溶剂提取物参与PPAR活化，对脂肪酸代谢的活化、体脂肪的燃烧促进等有效。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2002-502869号公报
专利文献2：日本特表2002-533410号公报
专利文献3：日本特开2001-354558号公报
专利文献4：日本特开2002-80362号公报
专利文献5：日本特开2003-34636号公报
专利文献6：日本特开2007-119429号公报
专利文献7：日本特表2007-536343号公报
专利文献8：日本特开平6-133717号公报
专利文献9：国际公开第01/093696号小册子
非专利文献
非专利文献1：细胞：31(6)218-234，1999
非专利文献2：JLipidRes.37,907-925,1996
非专利文献3：JBiolChem.274,23368-23377,1999
非专利文献4：CurrOpinLipidol.10,151-159,1999
非专利文献5：Endcrinology144,4187-4194,2003
非专利文献6：Circulation108,2393-2399,2003
非专利文献7：Cell.113,159-170,2003
非专利文献8：Proc.Natl.Acad.Sci.USA.98,5306-5311,2001
非专利文献9：Proc.Natl.Acad.Sci.USA.100,15924-15929,2003
非专利文献10：PloSBiol.2,e294,2004
非专利文献11：Proc.Natl.Acad.Sci.USA.103,3444-3449,2006
非专利文献12：Diabetes.49,759-767,2000
发明内容
在一个实施方式中，本发明提供大豆丹贝菌发酵物的有机溶剂提取物在用于制造PPARα和/或PPARδ活化剂中的用途。
在其它的实施方式中，本发明提供大豆丹贝菌发酵物的有机溶剂提取物在用于制造耐力提高剂中的用途。
另外，在其它的实施方式中，本发明提供大豆丹贝菌发酵物的有机溶剂提取物在用于制造胰岛素抵抗预防和/或改善剂中的用途。
另外，在其它的实施方式中，本发明提供大豆丹贝菌发酵物的有机溶剂提取物在用于制造由PPARα和/或PPARδ活化带来的肥胖预防和/或改善剂中的用途。
另外，在其它的实施方式中，本发明提供大豆丹贝菌发酵物的有机溶剂提取物在用于制造由PPARα和/或PPARδ活化带来的动脉硬化预防和/或改善剂中的用途。
进一步，在其它的实施方式中，本发明提供一种PPARα和/或PPARδ活化方法，所述PPARα和/或PPARδ活化方法包括将大豆丹贝菌发酵物的有机溶剂提取物向需要提高耐力的对象进行给药或者使其摄取。
另外，在其它的实施方式中，本发明提供一种耐力提高方法，所述耐力提高方法包括将大豆丹贝菌发酵物的有机溶剂提取物向需要提高耐力的对象进行给药或者使其摄取。
附图说明
图1是表示PPARα活化能的图表。图中，DW表示水提取物，EtOH表示50%乙醇提取物，Hex表示己烷提取物，Cont表示溶剂对照，Wy表示Wy14643。*表示相对于溶剂对照的显著性差异P<0.05。
图2是表示PPARδ活化能的图表。图中，DW表示水提取物，EtOH表示50%乙醇提取物，Hex表示己烷提取物，Cont表示溶剂对照，GW表示GW501516。*表示相对于溶剂对照的显著性差异P<0.05。
图3是表示PPARγ活化能的图表。图中，DW表示水提取物，EtOH表示50%乙醇提取物，Hex表示己烷提取物，Cont表示溶剂对照，Pio表示吡格列酮（pioglitazone）。
具体实施方式
本发明涉及提供具有优异的PPAR活化作用，并且安全性高的食品、医药品或者准医药品。
本发明者们发现：从食用经验丰富的天然物原料中，大豆丹贝菌发酵物的有机溶剂提取物具有PPARα活化作用以及PPARδ活化作用，作为发挥脂肪酸代谢活化、体脂肪燃烧促进、胰岛素抵抗预防和/或改善、耐力提高、肥胖抑制、脂肪肝抑制、动脉硬化预防和/或改善、心脏肥大或缺血性心脏疾病预防和/或改善的效果的食品、医药品或者准医药品的有效成分而配合的原材料有用。
本发明的PPAR活化剂由于具有优异的PPAR活化作用，并且即使长期摄取安全性也高，因此，作为配合于发挥活化脂肪酸代谢、促进体脂肪燃烧、预防和/或改善胰岛素抵抗、提高耐力、预防和/或改善肥胖、抑制脂肪肝、预防和/或改善动脉硬化、或者预防和/或改善心脏肥大或缺血性心脏疾病的效果的饮食品、医药品或者准医药品的有效成分而配合的原材料有用。
在本发明中，大豆丹贝菌发酵物是作为印度尼西亚的传统大豆发酵食品的丹贝、以及用丹贝菌使大豆发酵后的物质的总称。大豆丹贝菌发酵物，例如，可以按照下述所记载的顺序通过使用丹贝菌使大豆发酵来进行制造，或者也可以购入市售的大豆丹贝菌发酵物，例如丹贝、豆腐渣丹贝等。
在此，作为丹贝菌，只要是通常用于制造丹贝的菌就没有特别地限定，例如，可以使用作为丝状菌的根霉（Rhizopus）属的菌，优选使用少孢根霉（Rhizopusoligosporus）、米根霉（Rhizopusoryzae）等。
在本发明中，大豆是指豆科（Fabaceae）大豆属（Glycine）的一年生草本的大豆的种子。作为原料的大豆只要是可以用于食用、加工食品的原料用的大豆，品种或产地可以是任意种。大豆与通常的丹贝的制造法同样地，优选在发酵前浸渍于酸性溶液，以及与水或者水蒸气一起进行加热处理。另外，大豆优选进行脱皮处理，在原料中不残留大豆的外皮。脱皮可以通过将脱皮大豆用于原料大豆来进行，也可以在浸渍或者加热处理后进行。
作为酸性溶液，例如，可以使用乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸等的食用的有机酸、或者包含含有这些酸的食品（例如，食醋等）的水溶液。使用的酸等的量在能够抑制附着于大豆的杂菌增殖的范围内优选不阻碍丹贝菌繁殖的浓度，例如，如果是乙酸优选为0.2～0.5重量%。大豆的加热处理时间没有特别地限定，通常在煮沸处理的情况下为30～90分钟，优选为30～60分钟。
接着，在该大豆中接种丹贝菌，使其发酵。接种的丹贝菌的量没有特别地限定，相对于加热处理后已经冷却的大豆通常接种0.1～3.0重量%、优选为0.2～0.5重量%的种菌。
发酵时的温度没有特别地限定，优选为20～45℃，进一步优选为30～37℃，更加优选为31～32℃。发酵时的湿度优选为60%～99%，进一步优选为80～98%。
发酵时间根据温度、丹贝菌的接种量等而不同，优选为10～50小时，进一步优选为15～30小时，更加优选为20～28小时。
通过在上述的条件下进行发酵，可以得到本发明的大豆丹贝菌发酵物。该大豆丹贝菌发酵物可以直接用于提取或者干燥后用于提取。
作为为了得到大豆丹贝菌发酵物的有机溶剂提取物而使用的提取溶剂，可以使用亲水性溶剂、疏水性溶剂中的任意种，也可以将这些混合使用，优选疏水性溶剂。
作为该有机溶剂，例如可以列举甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等的醇类；乙二醇、丙二醇、丁二醇等的多元醇类；己烷、环己烷、石油醚等的烃类；乙腈、丙腈、苯甲腈等的腈类；丙酮、甲基酮等的酮类；乙酸甲酯、乙酸乙酯等的酯类；四氢呋喃、二乙基醚等的链状和环状的醚类；聚乙二醇等的聚醚类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等的卤化烃类；苯、甲苯等的芳香族烃类；吡啶类；超临界二氧化碳；油脂；蜡；其它油等，这些可以单独使用或者将2种以上组合使用，也可以改变溶剂进行反复提取（例如，再用其它的有机溶剂提取醇提取物）。
在这些溶剂中，优选醇类、己烷和水·低级醇类混合溶剂，进一步优选水·乙醇混合溶剂、乙醇以及己烷，更加优选己烷。
在此，醇类优选为碳原子数为1～5的低级醇类，进一步优选为碳原子数为1～4的低级醇类，更加优选为碳原子数为1～3的醇类。
对于水和醇类的溶剂容量比率，水/醇类优选为100/1～1/100。更加优选为90/1～1/100，更加优选为2/1～1/100。
作为一个例子，在从大豆丹贝菌发酵物中用水·乙醇混合有机溶剂提取PPARα和/或δ活化物质的情况下，优选为0.01～100容量%乙醇水溶液，进一步优选为10～100容量%乙醇水溶液，更加优选为30～100容量%乙醇水溶液，更加优选为50～100容量%乙醇水溶液。
本发明中使用的大豆丹贝菌发酵物的有机溶剂提取物是通过自大豆丹贝菌发酵物中使用有机溶剂在常温（0～30℃）或者加热下进行提取而得到的。
相对于1质量份的大豆丹贝菌发酵物，优选使用1/2～10质量份的有机溶剂，此时的提取温度优选为0～40℃，进一步优选为10～30℃，另外，提取时间优选为1/10～12小时，进一步优选为1/2～5小时。
作为该提取，可以使用固液提取、浸渍、煎出、浸出、回流提取、超声波提取、微波提取、搅拌等的手段，优选为伴随着搅拌的固液提取。
由此得到的提取物可以除去溶剂之后直接使用，也可以在进行公知的分离精制手段，例如活性碳处理、液液分配、柱色谱、液相色谱、凝胶过滤、精密蒸馏等之后，作为用适宜的溶剂稀释的稀释液使用，或者也可以制成浓缩提取物或干燥粉末，或者调制成糊状。
如后述实施例所示，通过对用丹贝菌使大豆发酵所得到的发酵物进行有机溶剂提取而制得的大豆丹贝菌发酵物的有机溶剂提取物具有增强对PPARα和/或PPARδ依赖性基因的转录活性的作用。如上所述，PPARα和/或PPARδ参与广泛的生物体的能量代谢或体内平衡的维持，特别是由于与脂质代谢重要的β氧化相关的酶（ACO、HMG-CoA合成酶、Acyl-CoA合成酶、中链酰基-CoA脱氢酶、脂肪酸结合蛋白、脂蛋白脂酶等）的基因表达强烈地依赖于PPARα和/或PPARδ的活化（非专利文献1～10、专利文献1～7），因此，大豆的丹贝菌发酵物或者其提取物对脂肪酸代谢的活化、体脂肪的燃烧促进、肥胖的预防和/或改善、脂质异常症的预防和/或改善、脂肪肝的预防和/或改善、耐力提高、胰岛素抵抗或糖尿病的预防和/或改善、动脉硬化的预防和/或改善、心脏肥大或缺血性心脏疾病的预防和/或改善等广泛有效。
因此，大豆丹贝菌发酵物的有机溶剂提取物由于具有PPARα活化作用和/或PPARδ活化作用，因此，可以用于PPARα和/或PPARδ活化；用于耐力提高；用于脂肪酸代谢活化；用于体脂肪燃烧促进；用于糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖或者动脉硬化的预防和/或改善而使用。
在例示的实施方式中，大豆丹贝菌发酵物的有机溶剂提取物可以作为PPARα和/或PPARδ活化剂、脂肪酸代谢活化剂、体脂肪燃烧促进剂、糖尿病预防和/或改善剂、胰岛素抵抗预防和/或改善剂、肥胖的预防和/或改善剂、动脉硬化的预防和/或改善剂、或者耐力提高剂（以下，将这些制剂总称为“PPAR活化剂等”）使用，或者用于制造该PPAR活化剂等而使用。由于这些制剂产生的脂肪酸代谢活化作用、体脂肪燃烧促进作用、耐力提高作用、以及糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖或者动脉硬化的预防和/或改善作用由PPARα和/或PPARδ活化带来。
该PPAR活化剂等可以用作发挥PPARα或PPARδ活化、脂肪酸代谢活化、体脂肪燃烧促进、脂肪肝抑制、糖尿病预防和/或改善、胰岛素抵抗预防和/或改善、肥胖的预防和/或改善、动脉硬化的预防和/或改善、或者耐力提高等的各效果的人或者动物用的食品、医药品、准医药品或者化妆品的有效成分。另外，大豆丹贝菌发酵物的有机溶剂提取物可以应用于将发挥PPARα或PPARδ活化、脂肪酸代谢活化、体脂肪燃烧促进、脂肪肝抑制、糖尿病预防和/或改善、胰岛素抵抗预防和/或改善、肥胖的预防和/或改善、动脉硬化的预防和/或改善、或者耐力提高等作为概念并根据需要表现其宗旨的食品、功能性食品、病人用食品、特定保健用食品、宠物食品等。
进一步，根据本发明，可以提供通过用丹贝菌使大豆发酵，由得到的发酵物调制有机溶剂提取物的PPARα和/或PPARδ活化剂的制造方法。进一步，根据本发明，可以提供通过用丹贝菌使大豆发酵，由得到的发酵物调制有机溶剂提取物的脂肪酸代谢活化剂、体脂肪燃烧促进剂、糖尿病预防和/或改善剂、胰岛素抵抗预防和/或改善剂、肥胖的预防和/或改善剂、动脉硬化的预防和/或改善剂、耐力提高剂等的制造方法。
作为将本发明的PPAR活化剂等用作医药品、准医药品的有效成分的情况下的给药形态，例如可以列举片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等的经口给药或者注射剂、栓剂、吸入药、经皮吸收剂、外用剂等的非经口给药。
另外，在调制这样的各种剂型的制剂时，可以单独使用本发明的大豆丹贝菌发酵物的有机溶剂提取物，或者适当组合其它的药学上可接受的赋形剂、粘结剂、增量剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、防腐剂、矫味剂、香料、覆膜剂、载体、稀释剂等来使用。
另外，在这些的给药形态中，优选的形态为经口给药，在调制经口用液体制剂的情况下，可以添加矫味剂、缓冲剂、稳定剂等通过常用方法进行制造。
在将本发明的PPAR活化剂等用作化妆品的有效成分的情况下，可以制成皮肤外用剂、清洁剂、沐浴剂、或者彩妆化妆品等，根据使用方法可以将这些以美容液、化妆水、按摩剂、洗剂、乳液、凝胶、乳脂、乳膏剂、粉末剂、面膜、巴布剂、颗粒剂、粉底、口红、香波、护发素、生发剂、片剂、胶囊、薄片状制品等的各种剂型来提供。在调制这样的各种剂型的化妆品时，可以单独使用本发明的大豆丹贝菌发酵物的有机溶剂提取物，或者适当组合化妆品中配合的外用基材、油或者油状物质、保湿剂、粉体、色素、乳化剂、增溶剂、清洁剂、紫外线吸收剂、增粘剂、药效成分、香料、树脂、防腐防霉剂、醇类、螯合类、无机酸、有机酸、维生素类、水溶性高分子、表面活性剂等来使用。
作为将本发明的PPAR活化剂等用作食品的有效成分的情况下的形态，除了面包类、蛋糕类、面类、点心类、果冻类、冷冻食品、冰淇淋类、乳制品、饮料、汤类等各种食品以外，还可以列举与上述经口给药制剂同样的形态（例如，片剂、糖浆等）。
饮料，例如可以列举果汁饮料、碳酸饮料、茶类饮料、近水饮料、运动饮料、乳饮料、酒精饮料、清凉饮料等。另外，饮料可以制成填充于容器的容器装饮料。
作为食用油，可以列举烹饪用油、调味料、蛋黄酱、调味汁、人造黄油等的油脂加工品类、意大利面酱（pastasauce）类等。
另外，在调制这样的各种形态的食品时，可以将本发明的PPAR活化剂等单独、或者适当组合其它的食品材料或溶剂、软化剂、油、乳化剂、防腐剂、香料、稳定剂、着色剂、抗氧化剂、保湿剂、增粘剂等，作为PPARα和/或PPARδ活化用食品、脂肪酸代谢活化用食品、肥胖预防和/或改善用食品、脂肪肝抑制用食品、糖尿病预防和/或改善用食品、胰岛素抵抗预防和/或改善用食品、动脉硬化预防和/或改善用食品、血糖值上升抑制用食品、耐力提高用食品、宠物食品等来使用。
相对于这些的上述PPAR活化剂等的配合量根据其使用形态而不同，在食品的形态下，在全部组成中以大豆丹贝菌发酵物提取物的干燥物换算通常优选为0.0001～10质量%，进一步优选为0.001～5质量%，更加优选为0.002～2质量%。
例如，在饮料的情况下，在饮料中上述PPAR活化剂等在全部组成中以大豆丹贝菌发酵物提取物的干燥物换算优选为0.001～0.5质量%，进一步优选为0.005～0.25质量%，更加优选为0.01～0.1质量%。在药片等的食品片剂和/或胶囊剂的情况下，上述PPAR活化剂等在全部组成中以大豆丹贝菌发酵物提取物的干燥物换算优选含有0.1～95质量%，进一步优选含有1～90质量%，更加优选含有5～50质量%。
在上述以外的医药品，例如片剂、颗粒剂、胶囊剂等的经口用固体制剂、内服液剂、糖浆剂等的经口用液体制剂的情况下，上述PPAR活化剂等在全部组成中以大豆丹贝菌发酵物提取物的干燥物换算通常优选为0.01～95质量%，进一步优选为5～90质量%，更加优选为10～50质量%。
在化妆品的情况下，上述PPAR活化剂等在全部组成中以大豆丹贝菌发酵物提取物的干燥物换算优选为0.00001～5质量%，进一步优选为0.0001～3质量%，更加优选为0.001～1质量%。
上述PPAR活化剂等的给药量（有效摄取量）以大豆丹贝菌发酵物提取物的干燥物换算每一天优选为1～5000mg/60kg体重。更加优选为5～3000mg/60kg体重，进一步优选为10～2000mg/60kg体重，更进一步优选为100～1000mg/60kg体重。
通过将本发明的PPAR活化剂等给药或者摄取，可以活化PPARα和/或PPARδ，并且促进脂肪酸代谢的活化、体脂肪的燃烧促进、肥胖的预防和/或改善、脂质异常症的预防和/或改善、脂肪肝的预防和/或改善、耐力提高、胰岛素抵抗或糖尿病的预防和/或改善、动脉硬化的预防和/或改善等。因此，可以将本发明的PPAR活化剂等用于为此的方法。作为给药或者摄取对象，只要是需要其的人或者动物就没有特别地限定，可以列举肥胖、脂质异常症、脂肪肝、胰岛素抵抗、糖尿病或者动脉硬化的患者或者其预备军、耐力降低者等。
在本说明书中，作为需要提高耐力的对象，不仅有需要更高耐力的运动员、由于增龄或疾病、障碍造成日常生活中苦恼于耐力降低的人、由于增龄或疾病、障碍为原因的对象，还可以列举即使年轻（例如，64岁以下）或者即使健康，以工作或学业、育儿等繁忙没有时间，不喜欢进行运动的理由而日常生活中的运动（锻炼）不足，耐力降低的人等。在本说明书中，“耐力”是指运动时所要求的耐力。
在本说明书中，“运动员”是指先天或者后天具有身体运动或者运动所需的强度、敏捷性、耐力等的特征的人。特别是专业运动员、业余运动员、或者是体育俱乐部等所属的以参照比赛等为目标的人。
在本说明书中，“日常生活中苦恼于耐力降低的人”是指在爬家或车站的台阶，步行去超市购物等的日常生活的场景中感觉到难以继续活动的人等。
本说明书中的“日常生活中的运动（锻炼）”是每天的习惯上添加的身体活动，该锻炼的目的是使整体的健康状态以及体力提高。本说明书中的锻炼中不包括起立、慢走、轻的东西的抬起等的日常生活的轻度的活动（基本活动）。仅仅进行基本活动的人视为不进行锻炼。
在本说明书中，“日常生活中的运动（锻炼）不足”可以是不满足根据美国CDC（疾病控制与预防中心，CentersforDiseaseControlandPrevention）推荐的运动量的状态。例如，美国CDC在《2008美国人体育活动指南（2008PhysicalActivityGuidelinesforAmericans）》中作为成人（17～64岁）每一周应该进行的运动量推荐以下的（A）～（C）：
（A）每周2小时30分钟（150分钟）的中等程度的有氧活动（即，小跑）、以及通过劳动全部的主要肌肉群（脚、臀部、脊背、腹部、胸部、肩以及胳膊）每一周2天以上的力量训练的肌肉力量强化活动；或者
（B）每周1小时15分钟（75分钟）的强度的有氧活动（即，慢跑或赛跑）、以及通过劳动全部的主要肌肉群（脚、臀部、脊背、腹部、胸部、肩以及胳膊）每一周2天以上的力量训练的肌肉力量强化活动；或者
（C）将中等程度和强度组合的同等的有氧活动，以及通过劳动全部的主要肌肉群（脚、臀部、脊背、腹部、胸部、肩以及胳膊）每一周2天以上的力量训练的肌肉力量强化活动。
实施例
（制造例1）丹贝的己烷提取物的调制
将50g丹贝（Mariza，购入市售品）细细地弄碎，加入100mL己烷在室温（20℃）下搅拌2小时，将己烷相过滤之后，通过旋转蒸发仪浓缩，得到0.42g的提取物。接着，将得到的提取物溶解于乙醇中使其浓度为1%（w/v）。
（制造例2）丹贝的50%乙醇提取物的调制
将50g丹贝（Mariza，购入市售品）细细地弄碎，加入100mL50%乙醇在室温（20℃）下搅拌2小时，通过旋转蒸发仪将滤液浓缩，得到1.70g的提取物。接着，将得到的提取物溶解于乙醇中使其浓度为1%（w/v）。
（比较制造例1）丹贝的水提取物的调制
将50g丹贝（Mariza，购入市售品）细细地弄碎，加入100mL水在室温（20℃）下搅拌2小时，通过冷冻干燥将滤液浓缩，得到1.61g的提取物。接着，将得到的提取物溶解于乙醇中使其浓度为1%（w/v）。
（比较制造例2）大豆的己烷提取物的调制
在20g蒸煮过的大豆中加入50mL己烷，在室温（20℃）下搅拌2小时，过滤己烷相之后，通过旋转蒸发仪浓缩，得到0.10g的提取物。接着，将得到的提取物溶解于乙醇中使其浓度为1%（w/v）。
（比较制造例3）大豆的水提取物的调制
在20g蒸煮过的大豆中加入50mL水，在室温（20℃）下搅拌2小时，通过冷冻干燥浓缩滤液，得到0.68g的提取物。接着，将得到的提取物溶解于乙醇中使其浓度为1%（w/v）。
（比较制造例4）大豆的50%乙醇提取物的调制
在20g蒸煮过的大豆中加入50mL50%乙醇，在室温（20℃）下搅拌2小时，通过旋转蒸发仪浓缩滤液，得到0.64g的提取物。接着，将得到的提取物溶解于乙醇中使其浓度为1%（w/v）。
将这些提取物用作以下的实施例1～3的被测物质。
实施例1：PPARα活化试验
使用人结肠癌总RNA（HumancolontotalRNA）（Clontech），进行PCR，扩增PPARα配体结合部位（NCBIRefSeqNM_001001928，nt183-1586，序列号1）。将PCR扩增产物克隆于pCRBlunt（Invitrogen），通过限制性内切酶（MluI、KpnI，Takara）处理调制DNA片段。将制得的DNA片段插入pBIND载体（Promega）的多克隆位点（MluI/KpnI），得到pBIND-PPARαLBD。如果将本载体导入细胞，则表达PPARα配体结合部位和GAL4的DNA结合部位的融合蛋白质，该融合蛋白质通过与PPARα配体结合从而结合于GAL4结合序列，活化其下游的基因的转录。另外，可以在本载体中嵌入另外的海肾荧光素酶基因，从而求得载体的导入效率。
将非洲绿猴肾细胞株CV-1接种于24孔板中，在DMEM（5%活性炭处理胎牛血清）中培养1天。使用转染试剂（Superfecttransfectionreagent，QIAGEN）同时导入萤火虫荧光素酶基因的上游包含GAL4结合序列的报告质粒（pG5-Luc，Promega）以及pBIND-PPARαLBD使其分别为0.2μg/孔。其后，将培养液交换为含有0.002%（w/v）的被测物质的DMEM（-胎牛血清）培养基，进一步培养1天。作为被测物质，使用制造例1～2以及比较制造例1～4中得到的提取物，作为对照（Control），使用等量的溶剂（乙醇）。作为阳性对照，使用10μM的Wy14643（由BIOMOL（PlymouthMeetingDA）购得的物质）。
用PBS清洗之后，使用双荧光素酶试验系统（Promega）溶解细胞，在溶解液中加入含有荧光素的基质溶液，用光度计分别测定萤火虫荧光素酶以及海肾荧光素酶活性。如下定义PPARα依赖性基因的转录活性（荧光素酶活性）。
PPARα依赖性基因的转录活性（荧光素酶活性）=（由pG5-Luc产生的萤火虫荧光素酶活性）/（由pBIND-PPARαLBD产生的海肾荧光素酶活性）
将由各被测物质产生的PPARα活化能表示于图1中。另外，将对照的PPARα依赖性转录活性作为1，表示相对于其的相对值。相对于对照组的显著性差异检验通过dunnett检验进行。
由图1可知，大豆的丹贝菌发酵物的50%乙醇提取物以及己烷提取物具有PPARα活化能。特别是可知作为疏水性溶剂的己烷提取物的活性高。另外，可知大豆的提取物没有活性，需要通过丹贝菌的发酵。
实施例2：PPARδ活化试验
与实施例1同样地进行PPARδ活化试验。
使用RatIEC-6总RNA，进行PCR，扩增PPARδ配体结合部位（NCBIRefSeqNM_011145，nt690-1595，序列号2）。将PCR扩增产物克隆于pCRBlunt（Invitrogen），通过限制性内切酶（MluI、KpnI，Takara）处理来调制DNA片段。将制得的DNA片段插入pBIND载体（Invitrogen）的多克隆位点（MluI/KpnI），得到pBIND-PPARδLBD。
按照与实施例1同样的顺序与被测物质一起培养上述导入了载体的细胞，测定荧光素酶活性。作为阳性对照，使用1nM的GW501516（ALEXISBIOCHEMICALS）。如下定义PPARδ依赖性基因的转录活性（荧光素酶活性）。
PPARδ依赖性基因的转录活性（荧光素酶活性）=（由pG5-Luc产生的萤火虫荧光素酶活性）/（由pBIND-PPARδLBD产生的海肾荧光素酶活性）
将由各被测物质产生的PPARδ活化能表示于图2中。另外，将对照的PPARδ依赖性转录活性作为1，表示相对于其的相对值。相对于对照组的显著性差异检验通过dunnett检验进行。
由图2可知，大豆丹贝菌发酵物的50%乙醇提取物以及己烷提取物具有PPARδ活化能。特别是可知作为疏水性溶剂的己烷提取物的活性高。
实施例3：PPARγ活化试验
与实施例1同样地进行PPARγ活化试验。
使用人结肠癌总RNA（HumancolontotalRNA）（Clontech），进行PCR，扩增PPARγ2配体结合部位（NCBIRefSeqNM_015869，nt703-1606，序列号3）。将PCR扩增产物克隆于pCRBlunt（Invitrogen），通过限制性内切酶（MluI、KpnI，Takara）处理来调制DNA片段。将制得的DNA片段插入pBIND载体（Invitrogen）的多克隆位点（MluI/KpnI），得到pBIND-PPARγLBD。
按照与实施例1同样的顺序与被测物质一起培养上述导入了载体的细胞，测定荧光素酶活性。作为阳性对照，使用10μM的吡格列酮（CAYMAN）。如下定义PPARγ依赖性基因的转录活性（荧光素酶活性）。
PPARγ依赖性基因的转录活性（荧光素酶活性）=（由pG5-Luc产生的萤火虫荧光素酶活性）/（由pBIND-PPARγLBD产生的海肾荧光素酶活性）
将由各被测物质产生的PPARγ活化能表示于图3中。另外，将对照的PPARγ依赖性转录活性作为1，表示相对于其的相对值。相对于对照组的显著性差异检验通过dunnett检验进行。
由图3可知，大豆丹贝菌发酵物的有机溶剂提取物没有活化PPARγ。
如以上所示，可知大豆丹贝菌发酵物的有机溶剂提取物具有PPARα活化作用以及PPARδ活化作用，但是不具有PPARγ活化作用，对PPARα和PPARδ特异性高。即，可以用作PPARα和PPARδ选择性活化剂。
此外，大豆丹贝菌发酵物的有机溶剂提取物由于具有PPARα或者PPARδ活化作用，因此，如上所述，认为其对脂肪酸代谢的活化、体脂肪的燃烧促进、肥胖的预防和/或改善、脂质异常症的预防和/或改善、脂肪肝的预防和/或改善、耐力提高、胰岛素抵抗或糖尿病的预防和/或改善、动脉硬化的预防和/或改善等有效。

Claims (12)

1.大豆丹贝菌发酵物的己烷提取物或醇-水混合溶剂提取物在用于制造PPARα或PPARδ活化剂中的用途，其中，
所述醇为选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的醇，
作为水和醇的溶剂容量比率，水/醇为2/1～1/100。
2.大豆丹贝菌发酵物的己烷提取物或醇-水混合溶剂提取物在用于制造PPARα和PPARδ活化剂中的用途，其中，
所述醇为选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的醇，
作为水和醇的溶剂容量比率，水/醇为2/1～1/100。
3.大豆丹贝菌发酵物的己烷提取物或醇-水混合溶剂提取物在用于制造耐力提高剂中的用途，其中，
所述醇为选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的醇，
作为水和醇的溶剂容量比率，水/醇为2/1～1/100。
4.大豆丹贝菌发酵物的己烷提取物或醇-水混合溶剂提取物在用于制造胰岛素抵抗预防和/或改善剂中的用途，其中，
所述醇为选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的醇，
作为水和醇的溶剂容量比率，水/醇为2/1～1/100。
5.大豆丹贝菌发酵物的己烷提取物或醇-水混合溶剂提取物在用于制造由PPARα和/或PPARδ活化带来的肥胖预防和/或改善剂中的用途，其中，
所述醇为选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的醇，
作为水和醇的溶剂容量比率，水/醇为2/1～1/100。
6.大豆丹贝菌发酵物的己烷提取物或醇-水混合溶剂提取物在用于制造由PPARα和/或PPARδ活化带来的动脉硬化预防和/或改善剂中的用途，其中，
所述醇为选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的醇，
作为水和醇的溶剂容量比率，水/醇为2/1～1/100。
7.大豆丹贝菌发酵物的己烷提取物或醇-水混合溶剂提取物在用于PPARα或PPARδ活化中的非治疗性用途，其中，
所述醇为选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的醇，
作为水和醇的溶剂容量比率，水/醇为2/1～1/100。
8.大豆丹贝菌发酵物的己烷提取物或醇-水混合溶剂提取物在用于PPARα和PPARδ活化中的非治疗性用途，其中，
所述醇为选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的醇，
作为水和醇的溶剂容量比率，水/醇为2/1～1/100。
9.大豆丹贝菌发酵物的己烷提取物或醇-水混合溶剂提取物在用于耐力提高中的非治疗性用途，其中，
所述醇为选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的醇，
作为水和醇的溶剂容量比率，水/醇为2/1～1/100。
10.大豆丹贝菌发酵物的己烷提取物或醇-水混合溶剂提取物在用于胰岛素抵抗预防和/或改善中的非治疗性用途，其中，
所述醇为选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的醇，
作为水和醇的溶剂容量比率，水/醇为2/1～1/100。
11.大豆丹贝菌发酵物的己烷提取物或醇-水混合溶剂提取物在用于由PPARα和/或PPARδ活化带来的肥胖预防和/或改善中的非治疗性用途，其中，
所述醇为选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的醇，
作为水和醇的溶剂容量比率，水/醇为2/1～1/100。
12.大豆丹贝菌发酵物的己烷提取物或醇-水混合溶剂提取物在用于由PPARα和/或PPARδ活化带来的动脉硬化预防和/或改善中的非治疗性用途，其中，
所述醇为选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的醇，
作为水和醇的溶剂容量比率，水/醇为2/1～1/100。
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