CN101115491A - 治疗剂 - Google Patents

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Abstract

在治疗或预防中需要细胞的抗泡沫化作用和/或酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制作用的疾病的治疗剂或预防剂，其特征在于，其含有来源于滨海前胡的处理物作为有效成分。

Description

治疗剂
技术领域
本发明涉及对于诸如动脉硬化症、高脂血症等在治疗或预防中需要细胞的抗泡沫化作用和/或酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制作用的疾病的治疗或预防有用的药物、食品或饲料。
背景技术
近年，伴随着含有大量的高卡路里、高胆固醇食物的饮食生活的变化，由于平均寿命的延长所引起的高年龄层的增加，动脉硬化症、高脂血症、高血压症、糖尿病等所谓的生活习惯病剧增，成为较大的社会问题。
在动脉硬化症的初期病变中发现被称为脂肪线条的斑点状或线状的脂肪沉积。该变化主要是由于被泡沫化的巨噬细胞集积于血管内皮所引起的。巨噬细胞的泡沫化是如下引起的：巨噬细胞摄取变性LDL生成游离胆固醇，被酰基CoA胆固醇酰基转移酶所酯化，由于其蓄积引起巨噬细胞的泡沫化。该初期的泡沫化细胞病变发展为包括血管平滑肌细胞的泡沫化的复杂病变。脂肪线条不久形成纤维性硬斑在血管壁上突出，若病变进一步发展则伴随着钙化、血栓的附着，血管腔变窄，硬斑破裂引起血栓性闭塞。此外，已知易破裂的硬斑含有大量的胆固醇酯等脂质成分。因此，期待通过抑制巨嗜细胞或血管平滑肌细胞等的泡沫化或抑制酰基CoA胆固醇酰基转移酶的活性，使动脉硬化病变稳定化和退化，从而减少基于动脉硬化或高脂血症的急性冠状动脉综合症的发病或复发。此外，由于已知通过抑制酰基CoA胆固醇酰基转移酶活性，在肝脏中，减少成为VLDL的组成的胆固醇酯的合成，减少VLDL的合成；在小肠中，抑制胆固醇的酯键合，减少胆固醇的吸收，所以可以期待血液胆固醇、血液中性脂肪的减少。
滨海前胡(Botan-bofu)是学名为Peucedanum japonicum的属于伞形科前胡属的多年生草本，生长于海岸的岩石或草地，茎高30～100cm，在花期的6月～9月开大量的白色小花。对于其生理活性，在原产地冲绳，被认为在感冒、疲劳恢复、滋养强壮方面具有效果，自古以来就受到重视。由最近的研究已知滨海前胡具有癌症抑制效果(例如，非专利文献1)、二糖类分解酶抑制作用(例如，专利文献1)、抗氧化作用(例如，专利文献2、非专利文献2)、细胞赋活作用(例如，专利文献2)、黑色素产生抑制作用(例如，专利文献2)。
作为滨海前胡所含有的特征性化学成分，已知多种香豆素衍生物，并对于其抑制致癌促进剂作用等进行了研究(例如，非专利文献3)。
专利文献1：特开2003-26694
专利文献2：特开2004-26697
非专科文献1：T.Morioka和其他8人，Cancer Letters，2004年，Vol.205，p133-141
非专利文献2：M.Hisamoto和其他2人，J.Agric.Food Chem.，2004年，Vol.52，p445-450
非专利文献3：B.Fan和其他5人，Journal of Japanese Botany，2000年，Vol.75，No.4，p257-261
发明内容
本发明的目的在于，开发安全且能够简便摄取的作为食品原材料、药品原材料合适的具有细胞的抗泡沫化作用的物质；提供使用该组合物或物质而得到的药物、食物或饲料。
若对本发明进行概述，则本发明的第1方案涉及在治疗或预防中需要细胞的抗泡沫化作用和/或酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制作用的疾病的治疗剂或预防剂，其特征在于，含有来源于滨海前胡的处理物作为有效成分。
本发明的第2方案涉及一种细胞的抗泡沫化剂，其特征在于，含有来源于滨海前胡的处理物作为有效成分。
本发明的第3方案涉及一种酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制剂，其特征在于，含有来源于滨海前胡的处理物作为有效成分。
本发明的第4方案涉及用于细胞的抗泡沫化和/或用于抑制酰基CoA胆固醇酰基转移酶的食品或饲料，其特征在于，含有来源于滨海前胡的处理物作为有效成分。
本发明的第5方案涉及在治疗或预防中需要细胞的抗泡沫化作用和/或酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制作用的疾病的治疗剂或预防剂，其特征在于，含有选自3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯、其衍生物和它们的可药用盐中的至少1种作为有效成分。
本发明的第6方案涉及一种细胞的抗泡沫化剂，其特征在于，含有选自3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯、其衍生物和它们的可药用盐中的至少1种作为有效成分。
本发明的第7方案涉及一种酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制剂，其特征在于，含有选自3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯、其衍生物和它们的可药用盐中的至少1种作为有效成分。
本发明的第8方案涉及用于细胞的抗泡沫化和/或用于抑制酰基CoA胆固醇酰基转移酶的食品或饲料，其特征在于，含有选自3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯、其衍生物和它们的可药用盐中的至少1种作为有效成分。
本发明的第9方案涉及在治疗或预防中需要细胞的抗泡沫化作用和/或酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制作用的疾病的治疗方法或预防方法，其中，该方法中包括向受治疗者给予有效量的来源于滨海前胡的处理物。
本发明的第10方案涉及来源于滨海前胡的处理物在治疗或预防中需要细胞的抗泡沫化作用和/或酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制作用的疾病的治疗剂或预防剂的制备中的使用。
本发明的第11方案涉及在治疗或预防中需要细胞的抗泡沫化作用和/或酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制作用的疾病的治疗方法或预防方法，其中，该方法中包含向受治疗者给予有效量的选自3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯、其衍生物和它们的可药用盐中的至少1种。
本发明的第12方案涉及选自3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯、其衍生物和它们的可药用盐中的至少1种在治疗或预防中需要细胞的抗泡沫化作用和/或酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制作用的疾病的治疗剂或预防剂的制备中的使用。
通过本发明提供在治疗或预防中需要细胞的抗泡沫化作用和/或酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制作用的疾病的治疗用或预防用的药物、食品或饲料。该药物对于动脉硬化症、高脂血症或由此引起的疾病是有用的。此外，该食品通过以日常的饮食品的形式摄取，可以对在治疗或预防中需要细胞的抗泡沫化作用和/或酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制作用的疾病的症状进行改善等。因此，本发明的食品是通过细胞的抗泡沫化作用和/或酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制作用，对维持内环境稳定有用的功能性食品。
具体实施方式
细胞的泡沫化是由于胆固醇酯在细胞内蓄积引起的。细胞的抗泡沫化作用，可以使用后述的实施例1记载的以细胞中的胆固醇酯量为指标的检测系统简便地进行测定。即，在被试验物质和乙酰LDL的存在下培养巨嗜细胞，对细胞中的胆固醇酯量进行评价，由此可以简便地测定细胞的抗泡沫化作用。本发明中，对作为抗泡沫化的对象的细胞不特别限定，可以举出例如，巨嗜细胞或平滑肌细胞等血管类细胞或血液细胞。
酰基CoA胆固醇酰基转移酶(别名也称为酰基CoA：胆固醇O-酰基转移酶。下文有时简称为ACAT)是从酰基CoA将长链脂肪酸转移至胆固醇，催化胆固醇酯合成的酶。ACAT抑制作用，可以使用后述的实施例2中记载的检测系统简便地进行测定。即，将被试验物质和含有ACAT的酶源混合，对Oleoyl基团从放射标记的Oleoyl-CoA向胆固醇的转移进行评价，由此可以简便地测定ACAT抑制作用。
作为本发明中所使用的滨海前胡，不特别限定，可以直接使用果实、种子、种皮、花、叶、茎、根、根茎和/或植物全体。
作为用作本发明的有效成分的来源于滨海前胡的处理物(下文有时称为本发明的处理物)，是对原料植物实施某些加工而得到的，只要具有细胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用则不特别限定，例如是指提取物、粉碎物、榨汁液、破碎物、化学处理物、酶处理物，特别优选为提取物、粉碎物和榨汁液。而且，作为本发明的处理物，特别优选使用含有较多的作为细胞的抗泡沫化作用物质、ACAT抑制作用物质的后述3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯的处理物。其中含有较多是指该处理物中的3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯的含有浓度高于原料植物中的3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯的含有浓度，优选为滨海前胡中的浓度的1.5倍以上，更优选为2倍以上。
本发明中，提取物是指经过对于原料植物使用提取溶剂进行提取操作的步骤得到的物质本身。提取，可以通过公知的提取方法如下进行。例如，可以将原料粉碎或切碎后，使用溶剂以间歇式或连续式进行。作为得到提取物时的提取溶剂，不特别限定，可以举出，水、甘油、二元醇类(乙二醇、丙二醇等)、醇类(乙醇、甲醇、异丙醇等)、酮类(丙酮、甲基乙基酮等)、亲水性或亲油性的溶剂(氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯等)，根据需要可以单独或以适当混合液的形式使用。作为使用混合液作为提取溶剂的例子，不特别限定，例如，可以使用各种水溶液，例如，可以使用10～95％、优选15～90％、进一步优选20～85％的醇水溶液。此外，使用甘油、二元醇类(乙二醇、丙二醇等)作为溶剂时，优选以它们的水溶液的形式使用。提取溶剂的量虽然可以适当决定，但是通常相对于原料植物，可以使用使用时的原料植物的形态本身(例如，若原料植物是新鲜植物则为新鲜植物)重量的优选0.1～100倍量的提取溶剂。提取温度虽然也可以根据目的适当决定，但是进行水提取时通常优选4～130℃、更优选为25～100℃。此外，溶剂中含有乙醇时，从安全性方面考虑，优选为4～60℃的范围。提取时间虽然可以考虑到提取效率来决定，但是通常使其优选为数秒～数天，更优选为5分钟～24小时来设定原料、提取溶剂、提取温度是合适的。提取操作，例如，可以进行搅拌的同时或静置进行，此外可以根据需要重复数次。通过上述操作，可以得到本发明中所使用的来源于滨海前胡的提取物(下文有时称为本发明的提取物)。对提取物根据需要进行过滤、离心分离、浓缩、超滤、分子筛等处理，由此可以制备细胞的抗泡沫化作用物质或ACAT抑制作用物质，例如后述的3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯被浓缩的提取物。提取物或浓缩提取物的细胞抗泡沫化作用或ACAT抑制作用，可以通过后述的实施例1和2记载的方法简便地进行测定。此外，用公知的方法将本发明中所使用的滨海前胡制成茶叶状，若使用其得到的提取物也具有细胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用，则可以用作本发明的提取物。此外，也可以含有上述提取物至少2种来使用。此外，还可以含有从原料植物用不同的提取方法得到的至少2种提取物来使用。
此外，本发明中，本发明的提取物也包括通过用公知的方法将本发明的提取物分离得到的级分、或通过重复多次分离操作得到的级分。作为上述分离方法，可以举出提取、分离沉淀、柱色谱、薄层色谱等。也可以通过以细胞的抗泡沫化作用或ACAT抑制作用为指标进一步进行所得级分的纯化，分离细胞的抗泡沫化作用物质或ACAT抑制物质。
此外，作为除了上述本发明的提取物之外的本发明中所使用的来源于滨海前胡的处理物，可以举出例如，本发明中所使用的来源于滨海前胡的粉碎物(下文有时称为本发明的粉碎物)。作为本发明的粉碎物的制备方法，可以举出例如，干燥植物，使用粉碎机进行粉碎，由此得到粉末状的来源于滨海前胡的粉碎物的方法。此外，也可以通过冷冻粉碎来得到粉碎物。
此外，本发明中所使用的来源于滨海前胡的榨汁液也可以用作本发明的处理物。作为该榨汁的制备方法，若为公知的植物榨汁方法则不特别限定，可以举出例如，使用螺杆式、齿轮式、切割机式等压榨机或榨汁机进行榨汁。此外，也可以进行切碎或磨碎作为前处理，用上述榨汁机或布等进行榨汁得到榨汁液。
破碎物是指将原料植物破碎而得到物质，一般地，组织块比粉碎物大，例如，可以通过使用破碎机制备。此外，化学处理物，不特别限定，是指对原料植物实施酸处理、碱处理、氧化处理、还原处理等得到的物质，例如，可以通过将原料植物浸渍于含有盐酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、乙酸等无机酸、有机酸；或氢氧化钠、氢氧化钾、氨等无机碱、有机碱的水溶液中来制备。化学处理物中包括来源于受到上述化学处理的植物体的所有物质。酶处理物是指通过诸如果胶酶、纤维素酶、木聚糖酶、淀粉酶、甘露聚糖酶、葡萄糖苷酶等得到的酶处理物；通过微生物得到的酶反应物(例如，发酵物)，例如，可以通过使上述酶在适当的缓冲液中对原料植物进行作用来制备。酶处理物中包括来源于受到上述酶处理的植物体的所有物质。进一步地，作为本发明的来源于滨海前胡的处理物，例如，也包含将原料植物的茎切断，由该切断面得到的汁液。
本发明中，作为本发明的处理物的形状，只要在本发明的各方式中用作有效成分时，可以发挥细胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用则不特别限定，可以为粉末状、固体状、液态的任意一种形状。此外，可以用公知的方法对处理物进行造粒，以粒状的固体物形式使用。作为造粒方法，不特别限定，可以举出转动造粒、搅拌造粒、流化床造粒、气流造粒、挤出造粒、压缩成型造粒、破碎造粒、喷射造粒或喷雾造粒等。也可以将粉末状的该处理物溶解于诸如水或醇等液体中制成液态，用作本发明的来源于滨海前胡的处理物。
本发明中，作为适合用作本发明处理物的以高含量含有后述3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯的处理物，从含有该化合物，并且以食用的方式供给方面考虑，优选为乙醇提取物、含水乙醇提取物、热水提取物、甘油提取物、含水甘油提取物、乙二醇或丙二醇等二元醇提取物、含水二元醇提取物、粉碎物。
此外，本发明人对来源于滨海前胡的细胞的抗泡沫化作用物质和ACAT抑制作用物质进行探索，发现下式(I)所示的3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯为细胞的抗泡沫化作用物质、ACAT抑制作用物质。即，作为本发明的有效成分，除了上述来源于滨海前胡的处理物之外，也可以使用作为来源于滨海前胡的香豆素的一种的3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯、其衍生物和/或它们的可药用盐。
[化1]
Figure A20068000398900101
作为上述3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯的制备方法，不特别限定，例如，可以从滨海前胡的乙醇提取物进行各种色谱分离来得到，此外，合成时可以通过组合公知的方法来得到。
本申请说明书中，作为衍生物，例如，可以制备酯等在体内容易水解生成上述3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯，能够发挥所需效果的衍生物(药物前体)。上述药物前体的制备可以根据公知的方法进行。此外，例如，本发明的衍生物也包括向哺乳动物给予本发明的化合物，进行代谢而形成的衍生物。而且，上述衍生物可以为3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯的盐。
此外，作为本发明中所使用的3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯或其衍生物的盐，优选为可药用盐。此外，如上所述可以为能够发挥作为药物前体的功能的该化合物的衍生物。因此，本发明涉及的3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯，只要能够得到本发明所需的效果，也包括其衍生物以及它们的盐。此外，只要具有细胞的抗泡沫化作用或ACAT抑制作用，本发明中可以使用所有的3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯的光学异构体、酮-醇互变异构体、几何异构体等各种异构体、将各异构体分离得到的物质。
作为本发明中所使用的盐，可以举出例如，碱金属盐、碱土类金属盐、与有机碱的盐等。本发明中所使用的可药用盐是指对于生物体实质上无毒且具有细胞的抗泡沫化作用的化合物的盐。作为该盐，可以举出例如，钠、钾、钙、镁、铵或质子化的苄星(N，N’-二苄基乙二胺)、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、meglamine(N-甲基葡糖胺)、benethamine(N-苄基苯乙胺)、哌嗪或氨丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)等的盐。
本发明中，有时将本发明的处理物、3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯、其衍生物和/或它们的可药用盐称为本发明的有效成分，将含有本发明的有效成分的需要细胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的疾病的治疗剂或预防剂称为本发明的治疗剂或预防剂。此外，谈到本发明的药物时，除了治疗剂和预防剂之外，有时还包括后述细胞的抗泡沫化剂和ACAT抑制剂。
本发明的有效成分是来源于自古以来食用的滨海前胡的物质，与至今已知的具有ACAT抑制作用的合成化合物(例如，后述的FR179254)相比，安全性较高，如下所述特别是未发现毒性，不用担心副作用的产生。因此，可以安全且适当地进行疾病的治疗或预防。因此，含有该有效成分的本发明的治疗剂、预防剂、食品或饲料对于需要细胞的抗泡沫化作用和ACAT抑制作用的疾病的治疗或预防是有效的，特别是作为能够简便地摄取的健康食品原材料是有用的。
此外，本发明中，作为在治疗或预防中需要细胞的抗泡沫化作用的疾病，只要是通过抑制细胞的泡沫化表现出治疗或预防效果的疾病则不特别限定，可以举出例如，动脉硬化症、由动脉硬化症引起的疾病，所述由动脉硬化症引起的疾病例如有：缺血性心脏病、急性心肌梗塞、不稳定心绞痛、缺血性猝死、脑血管疾病、慢性阻塞性动脉硬化症、心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、蛛网膜下出血、肥胖症等(例如，参照O’Rourke等人，J.Biol.Chem.，2002，277(45)，42557-42562)。
此外，本发明中，作为在治疗或预防中需要ACAT抑制作用的疾病，不特别限定，除了上述在治疗或预防中需要细胞的抗泡沫化作用的疾病之外，还可以举出高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、多危险因素综合症(multiple risk factor syndrome)、或由这些疾病引起的疾病(例如，参照O’Rourke等人，J.Biol.Chem.，2002，277(45)，42557-42562；Ohishi等人，Biol.Pharm.Bull.，2003，26(8)，1125-1128和Ohishi等人，Chem.Pharm.Bull.，2001，49(7)，830-839等)。
作为本发明的治疗剂或预防剂，可以举出将本发明涉及的上述有效成分与公知的药用载体组合制成制剂而得到的治疗剂或预防剂。此外，作为本发明的治疗剂或预防剂，也可以将上述有效成分与能够用于与该有效成分相同的用途的其它成分配合；所述的其它成分例如有，公知的具有高脂血症或动脉硬化症的治疗或预防作用的成分，例如，普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、西伐他汀、阿托伐他汀等他汀类化合物等HMG-CoA还原酶抑制剂；岩藻依聚糖等抗泡沫化剂；亚油甲苄胺等ACAT抑制剂；胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂；胆固醇吸收抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂；LDL氧化抑制剂；微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂；载脂蛋白A1产生促进剂；ATP-结合盒亚科A1(ATP-binding cassette subfamily A1)(ABCA1)诱导剂；角鲨烯环氧酶抑制剂；消胆胺等胆汁酸结合树脂；氯贝丁酯等贝特类；烟碱酸等烟酸类；二十碳五烯酸乙酯等中性脂肪降低剂等。
本发明的治疗剂或预防剂的制备，通常通过将上述有效成分与可药用的液体或固体载体配合进行，根据需要，可以加入溶剂、分散剂、乳化剂、缓冲剂、稳定剂、赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等，制成片剂、颗粒剂、散剂、粉末剂、胶囊剂等固体制剂，普通液体制剂、悬浮剂、乳剂等液体制剂。此外，也可以制成能够通过在使用之前添加适当的载体形成液态的干燥品、或外用剂。
药物用载体可以根据治疗剂或预防剂的给药方式和制剂形态选择。制成含有固体组合物的口服制剂时，可以制成片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、细粒剂、颗粒剂等，例如，可以利用淀粉、乳糖、白糖、甘露醇、羧基甲基纤维素、玉米淀粉、无机盐等药用载体。此外，制备口服制剂时，进一步还可以配合粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、流动性促进剂、矫味剂、着色剂、香料等。例如，制成片剂或丸剂时，根据需要可以用蔗糖、明胶、羟基丙基纤维素等糖衣或胃溶性、肠溶性物质的膜包衣。制备含有液体组合物的口服制剂时，可以制成可药用的乳液剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂等，例如，可以利用纯化水、乙醇等作为载体。此外，根据需要还可以进一步添加润湿剂、悬浮剂等辅助剂；甜味剂、矫味剂(風味剤)、防腐剂等。
另一方面，制成非口服制剂时，可以通过根据常规方法将本发明的上述有效成分溶解或悬浮在作为稀释剂的注射用蒸馏水、生理食盐水、葡萄糖水溶液、注射用植物油、芝麻油、花生油、大豆油、玉米油、丙二醇、聚乙二醇等中，根据需要加入杀菌剂、稳定剂、等渗剂、无痛剂(無痛化剤)等来制备。此外，也可以制成固体组合物，在使用之前溶解在无菌水或无菌的注射用溶剂中来使用。
作为外用剂，包括透皮给药用或经粘膜(口腔内、鼻腔内)给药用的固体、半固体状或液态制剂。此外，还包括栓剂等。例如，可以制成乳剂、洗剂等乳液剂；外用酊剂、经粘膜给药用液剂等液态制剂；油性软膏、亲水性软膏等软膏剂；膜剂、胶带剂(tape)、敷剂等透皮给药用或经粘膜给药用的贴剂等。
上述各种制剂形态中的治疗剂或预防剂，可以利用各种公知的药物用载体等，通过常规方法适当地制备。此外，上述治疗剂或预防剂中的有效成分的含量，考虑到其给药方式、给药方法等，优选能够在后述的给药量范围内给予该有效成分，不特别限定。本发明药物中有效成分的含量通常为1～100重量％左右。
本发明的治疗剂或预防剂，用符合制剂形态的适当给药方法给药。对给药方法也不特别限定，例如，可以通过内用、外用和注射给药。本发明的治疗剂或预防剂通过注射给药时，例如，可以静脉内、肌内、皮下、皮内等给药；通过外用给药时，例如，可以以栓剂等外用剂的形式，通过其合适的给药方法给药。
本发明的治疗剂或预防剂的给药量，可以根据其制剂形态、给药方法、使用目的和作为该治疗剂或预防剂的给药对象的患者年龄、体重、症状适当设定，不是固定的。一般地，对于制剂中所含有的上述有效成分的给药量，例如，使用本发明的处理物作为有效成分时，成人每天优选为0.1μg～10g/kg体重，更优选为1μg～5g/kg体重，进一步优选为10μg～1g/kg体重，此外，使用3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯、其衍生物和/或它们的可药用盐作为有效成分时，成人每天优选为0.1μg～5g/kg体重，更优选为1μg～2g/kg体重，进一步优选为10μg～1g/kg体重。不言而喻地，给药量由于根据各种条件变动而变动，少于上述给药量的量有时是充分的；或有时必须超过范围。在所需的给药量范围内，给药1天内可以单次或分为数次进行。给药时间也是任意的。此外，本发明的治疗剂或预防剂除了直接口服给药之外，也可以添加于任意的食品中日常摄取。
此外，本发明提供含有上述有效成分的细胞的抗泡沫化剂。作为该抗泡沫化剂，可以为上述有效成分本身，此外，也可以为含有上述有效成分的组合物。该抗泡沫化剂，例如，可以将上述有效成分与能够用于与该有效成分相同的用途的其它成分配合；所述的其它成分例如有，公知的具有动脉硬化症的治疗或预防作用的成分，例如，普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、西伐他汀、阿托伐他汀等他汀类化合物等HMG-CoA还原酶抑制剂；岩藻依聚糖等细胞的抗泡沫化剂；亚油甲苄胺等ACAT抑制剂；胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂；胆固醇吸收抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂；LDL氧化抑制剂；微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂；载脂蛋白A1产生促进剂；ATP-结合盒亚科A1(ABCA1)诱导剂；角鲨烯环氧酶抑制剂；消胆胺等胆汁酸结合树脂；氯贝丁酯等贝特类；烟碱酸等烟酸类；二十碳五烯酸乙酯等中性脂肪降低剂等。该抗泡沫化剂，可以根据上述治疗剂或预防剂的制备方法制成通常所使用的试剂的形式。该抗泡沫化剂中的上述有效成分的含量，考虑到该抗泡沫化剂的给药方法、使用目的等，只要是能够发挥本发明所需效果的量则不特别限定。作为本发明的抗泡沫化剂中的有效成分的含量，通常为1～100重量％左右。此外，该抗泡沫化剂的用量，只要是能够发挥本发明所需效果的量则也不特别限定。特别是向生物体给药来使用时，可以以优选为能够在上述治疗剂或预防剂中的有效成分给药量的范围内给予有效成分的量使用。对于给药方法也不特别限定，可以与上述治疗剂或预防剂同样地适当设定。该抗泡沫化剂，对于上述的在治疗或预防中需要细胞的抗泡沫化作用的疾病，例如，动脉硬化症、由此引起的疾病的治疗或预防是有用的。此外，该抗泡沫化剂对于在治疗或预防中需要细胞的抗泡沫化作用的疾病的药物的筛选也是有用的。进一步地，该抗泡沫化剂对于动脉硬化或各种细胞的泡沫化的机理研究、关于其细胞的物理变化的机能研究也是有用的。此外，该抗泡沫化剂也可以添加于食品或饮料中。
此外，本发明提供含有上述有效成分的ACAT抑制剂。作为该ACAT抑制剂，可以为上述有效成分本身，此外，也可以为含有上述有效成分的组合物。该ACAT抑制剂，例如，可以将上述有效成分与能够用于与该有效成分相同的用途的其它成分配合；所述的其它成分例如有，公知的具有高脂血症或动脉硬化症的治疗或预防作用的成分，例如，普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、西伐他汀、阿托伐他汀等他汀类化合物等HMG-CoA还原酶抑制剂；岩藻依聚糖等细胞的抗泡沫化剂；亚油甲苄胺等ACAT抑制剂；胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂；胆固醇吸收抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂；LDL氧化抑制剂；微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂；载脂蛋白A1产生促进剂；ATP-结合盒亚科A1(ABCA1)诱导剂；角鲨烯环氧酶抑制剂；消胆胺等胆汁酸结合树脂；氯贝丁酯等贝特类；烟碱酸等烟酸类；二十碳五烯酸乙酯等中性脂肪降低剂等。该ACAT抑制剂，可以根据上述治疗剂或预防剂的制备方法制成通常所使用的试剂的形式。该ACAT抑制剂中上述有效成分的含量，考虑到该ACAT抑制剂的给药方法、使用目的等，只要是能够发挥本发明所需效果的量则不特别限定。本发明ACAT抑制剂中有效成分含量通常为1～100重量％左右。此外，该ACAT抑制剂的用量，只要是能够发挥本发明所需效果的量则也不特别限定。特别是向生物体给药来使用时，可以以优选为能够在上述治疗剂或预防剂中的有效成分给药量的范围内给予有效成分的量使用。对于给药方法也不特别限定，可以与上述治疗剂或预防剂同样地适当设定。该ACAT抑制剂，对于上述的在治疗或预防中需要ACAT抑制作用的疾病，例如，动脉硬化症、高脂血症、由此引起的疾病的治疗或预防是有用的。此外，该ACAT抑制剂对于在治疗或预防中需要ACAT抑制作用的疾病的药物的筛选也是有用的。进一步地，该ACAT抑制剂对于胆固醇酯生成的机理研究；关于向由此引起的高脂血症、动脉硬化症等上述疾病的发展的机理研究也是有用的。此外，该ACAT抑制剂也可以添加于食品或饮料中。
对于本发明的有效成分，如后所述，特别是未发现毒性。此外也不用担心副作用的产生。因此，可以在生物体内安全且适当地发挥细胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用。因此，含有该有效成分的本发明的药物、食品或饲料对于在治疗或预防中需要细胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的疾病的治疗或预防是有效的。
此外，本发明提供含有上述有效成分的用于细胞的抗泡沫化和/或用于抑制ACAT的食品或饲料(本说明书中，有时称为本发明的食品或饲料)。本发明的食品或饲料，通过细胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用，对于在治疗或预防中需要细胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的疾病，即，上述的动脉硬化症、缺血性心脏病、急性心肌梗塞、不稳定心绞痛、缺血性猝死、脑血管疾病、慢性阻塞性动脉硬化症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症、多危险因素综合症的症状改善、预防是极其有用的。即，本发明的食品或饮料作为以上述疾病的预防、改善或治疗为目的的功能性食品(特定保健用食品等)是极其有用的，对于在意血液胆固醇值者、在意中性脂肪者、在意身体脂肪者来说，是极其有用的食品或饮料。
对于本发明的食品或饲料，将本发明的有效成分与具有高脂血症或动脉硬化症的改善、治疗或预防作用的其它物质，例如公知的具有高脂血症或动脉硬化症的治疗或预防作用的成分，例如，普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、西伐他汀、阿托伐他汀等他汀类化合物等HMG-CoA还原酶抑制剂；岩藻依聚糖等细胞的抗泡沫化剂；亚油甲苄胺等ACAT抑制剂；胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂；胆固醇吸收抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂；LDL氧化抑制剂；微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂；载脂蛋白A1产生促进剂；ATP-结合盒亚科A1(ABCA1)诱导剂；角鲨烯环氧酶抑制剂；消胆胺等胆汁酸结合树脂；氯贝丁酯等贝特类；烟碱酸等烟酸类；二十碳五烯酸乙酯等中性脂肪降低剂等配合，由此可以制备效果更高的食品或饲料。此外，也可以与公知的健康食品原材料，例如，明日叶(Angelica keiskei koidz)及其加工物、肽类、葡糖甘露聚糖、壳聚糖、植物甾醇酯、EPA、DHA等配合。
在本发明的食品或饲料中，“含有”是指含有、添加和/或稀释。其中，“含有”是指食品或饲料中含有本发明中所使用的有效成分的方式；“添加”是指在食品或饲料的原料中，添加本发明中所使用的有效成分的方式；“稀释”是指在本发明中所使用的有效成分中添加食品或饲料的原料的方式。
对本发明的食品或饲料的制备方法不特别限定。例如，配合、调理、加工等可以根据一般的食品或饲料的方法进行，可以通过这些制备方法制备，所得到的食品或饲料中可以含有具有细胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的本发明涉及的上述有效成分。
作为本发明的食品，不特别限定，可以举出例如，含有本发明涉及的上述有效成分的谷物加工品(面粉加工品、淀粉类加工品、预混加工品、面条类、通心粉类、面包类、馅类、荞面类、麸子、米线、粉丝、包装年糕等)；油脂加工品(可塑性油脂、天麸罗油、色拉油、蛋黄酱类、调味品等)；大豆加工品(豆腐类、豆酱、纳豆等)；食用肉加工品(火腿、培根肉、模压火腿、香肠等)；水产制品(冷冻磨碎的鱼、鱼糕、圆筒状鱼糕、鱼肉山芋饼、炸鱼肉丸、鱼糜、筋腱、鱼肉火腿、香肠、干制鲣鱼、鱼卵加工品、水产罐头、咸烹海味等)；乳制品(原料乳、奶油、酸奶、黄油、奶酪、炼乳、奶粉、冰淇淋等)；蔬菜、果实加工品(糊类、果酱类、咸菜类、果实饮料、蔬菜饮料、混合饮料等)；点心类(巧克力、饼干类、甜面包类、蛋糕、糕饼、烤米粉片)；醇饮料(日本酒、中国酒、葡萄酒、威士忌酒、烧酒、伏特加、白兰地、杜松子酒、朗姆酒、啤酒、清凉醇饮料、果子酒、利口酒等)；嗜好饮料(绿茶、红茶、乌龙茶、咖啡、清凉饮料、乳酸饮料等)；调味品(酱油、沙司、醋、甜料酒等)；罐装、瓶装、袋装食品(牛肉盖饭、小锅什锦份儿饭、红小豆糯米饭、咖喱、其它的各种调理好的食品)；半干燥或浓缩食品(肝酱、其它的涂抹食品、荞面的汁、面条的汁、浓缩汤类)；干燥食品(方便面类、方便咖喱、速溶咖啡、果汁粉、粉末汤、方便酱汤、调理好的食品、调理好的饮料、调理好的汤等)；冷冻食品(鸡素烧、蒸鸡蛋羹、烤鳝鱼片、汉堡牛排、烧卖、饺子、各种串、什锦水果等)；固体食品；液体食品(汤等)；香辣调味料类等农产、林产加工品；畜产加工品；水产加工品等。而且，本申请说明书中，食品也包括饮料。
本发明的食品含有、添加和/或稀释一种或多种上述有效成分，若其含量相当于用于发挥细胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的必要量则对其形状不特别限定，也包括粉末状、药片状、颗粒状、胶囊状等能够口服摄取的形状物。此外，作为本发明的食品，也包括滨海前胡的处理物本身或与适当的乳化剂、赋形剂等适当混合而成的物质。这些食品可以直接或与水混合以饮料的形式摄取。
此外，对于本发明的食品，也可以将本发明的有效成分与本发明中所使用的植物之外的植物(蔬菜或果实等)的榨汁液混合；或与本发明中所使用的植物同时榨汁制成保健饮料。例如，可以用水将本发明中所使用的各种植物的榨汁液稀释；或与明日叶、荷兰芹、芹菜、甘草、胡萝卜、小松菜、芜菁、青菜、西红柿、橘子、柠檬、葡萄柚、弥猴桃、菠菜、小萝卜、萝卜、白菜、卷心菜、生菜、莴苣、韭菜、秋葵、青椒、黄瓜、菜豆、毛豆、豌豆、玉米、蒜、芝麻菜、枇杷、夏橙、甘夏等的榨汁液；牛奶；豆浆等混合制成具有细胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的保健饮料。
对本发明食品中上述有效成分的含量不特别限定，可以从其官能和活性表现方面考虑并适当选择，例如，以本发明的处理物为有效成分时，食品中，优选为0.1重量％以上，更优选为0.5～95重量％，进一步优选为1～90重量％。此外，使用3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯，其衍生物和/或它们的可药用盐作为有效成分时，食品中，优选为0.00001重量％以上，更优选为0.0001～10重量％，进一步优选为0.0006～6重量％。
此外，本发明的食品，例如，使用本发明的处理物作为有效成分时，对于其中所含有的有效成分，优选成人每天摄取0.1μg～10g/kg体重、更优选1μg～5g/kg体重、进一步优选为10μg～2g/kg体重，此外，使用3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯，其衍生物和/或它们的可药用盐作为有效成分时，优选成人每天摄取0.1μg～5g/kg体重、更优选1μg～2g/kg体重、进一步优选10μg～1g/kg体重。
此外，本发明提供含有，即含有、添加和/或稀释上述有效成分而得到的具有细胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的生物用的饲料，进一步地，作为另一方式，也提供以向生物给予上述有效成分为特征的生物的饲养方法。此外，作为本发明的另一方式，提供以含有上述有效成分为特征的生物饲养剂。
本说明书中，作为生物，不加以限定，可以举出例如，养殖动物、宠物动物等。作为养殖动物，可以举出，马、牛、猪、绵羊、山羊、骆驼、美洲驼等家畜；小鼠、大鼠、豚鼠、兔子等实验动物；鸡、鸭、火鸡、鸵鸟等家禽；鱼类；甲壳类或贝类。作为宠物动物，可以举出狗、猫等。作为饲料，可以举出健康状态的维持和/或改善用饲料。作为生物饲养剂，可以举出浸渍剂、饲料添加剂、饮料添加剂。
根据这些发明，在适用它们的上述所举出的生物中，基于本发明中所使用的上述有效成分的细胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用，可以期待表现出与通过本发明的上述治疗剂或预防剂实现的效果相同的效果。即，本发明的饲料，可以发挥该生物在治疗或预防中需要细胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的疾病，例如，动脉硬化症、高脂血症、由此引起的疾病的治疗或预防效果。
本发明中所使用的上述有效成分，通常，例如使用本发明的处理物作为有效成分时，对于其中所含有的有效成分，优选每天给予对象生物0.1μg～10g/kg体重、更优选01μg～5g/kg体重、进一步优选10μg～2g/kg体重，此外，使用3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯、其衍生物和/或它们的可药用盐作为有效成分时，优选每天给予对象生物0.1μg～5g/kg体重、更优选1μg～2g/kg体重、进一步优选10μg～1g/kg体重。给药例如可以通过预先将该有效成分添加混合于供于对象生物的人工配合饲料的原料中；或与人工配合饲料的粉末原料混合后，进一步添加混合于其它的原料中来进行。此外，对上述有效成分在饲料中的含量不特别限定，可以根据需要适当设定，例如以本发明的处理物为有效成分时，饲料中，优选为0.1重量％以上，更优选为0.5～95重量％，进一步优选为1～90重量％。此外，使用3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯、其衍生物和/或它们的可药用盐作为有效成分时，饲料中，优选为0.00001重量％以上，更优选为0.0001～10重量％，进一步优选为0.0006～6重量％。生物饲养剂中本发明有效成分的含量可以为同等程度。
对本发明的饲料的制备方法不特别限定，此外配合也可以根据一般的饲料进行，只要所制备的饲料中含有具有细胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的本发明涉及的上述有效成分即可。生物饲养剂也可以同样地制备。
本发明中，例如通过摄取含有具有细胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的本发明中所使用的上述有效成分的饲料；或将对象生物浸渍于含有具有细胞的抗泡沫化作用的本发明中所使用的上述有效成分的液体(例如，将上述浸渍剂溶解于水中而成的)中，可以较好地维持或改善家畜、实验动物、家禽、宠物动物等的健康状态。而且，这些方式是本发明中的生物饲养方法的方式之一。
此外，本发明提供在治疗或预防中需要细胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的疾病的治疗方法或预防方法，其中，该方法中包含向受治疗者给予上述有效成分。
本说明书中，受治疗者虽然优选为必需细胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的人，但是也可以为上述养殖动物、宠物动物等。
此外，本说明书中，有效量为向上述受治疗者给予上述有效成分时，与不给予该有效成分的受治疗者相比，发挥细胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的该成分的量。作为具体的有效量，虽然根据给药方式、给药方法、使用目的和受治疗者的年龄、体重、症状等适当设定，不是固定的，但是优选，与上述药物同样地，例如使用本发明的处理物作为有效成分时，对于其中所含有的有效成分，优选每天给予人(例如成人)0.1μg～10g/kg体重、更优选01μg～5g/kg体重、进一步优选10μg～2g/kg体重，此外，使用3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯，其衍生物和/或它们的可药用盐作为有效成分时，优选每天给予人(例如成人)0.1μg～5g/kg体重、更优选1μg～2g/kg体重、进一步优选10μg～1g/kg体重。
本发明在治疗或预防中需要细胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的疾病的治疗方法或预防方法中，可以直接向上述受治疗者给予有效量的上述有效成分；或以上述药物、食品或饲料的方式给予。此外，对给予方法不加以限定，例如，可以与上述药物同样地口服给药或通过注射等给予。
根据本发明的治疗方法或预防方法，可以治疗或预防上述成为本发明的药物、食品或饲料的对象的疾病，例如，可以发挥进行动脉硬化症、高脂血症、由此引起的疾病的治疗或预防的效果。
本发明中所使用的上述有效成分即使向生物体给予对于表现其作用来说的有效量也未发现毒性。例如，口服给药时，即使分别以1g/kg体重向小鼠单次给予滨海前胡的乙醇提取物、3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯，也未发现死亡例。此外，上述有效成分在向大鼠口服给药时即使口服单次给予1g/kg体重，也未发现死亡例。
实施例
虽然下文举出实施例对本发明进行更详细的说明，但是本发明不被这些记载所限定。而且，实施例中的％只要不特别说明则都是指体积％。
制备例1滨海前胡茎乙醇提取馏分和滨海前胡茎70％乙醇提取馏分的制备
在滨海前胡茎部的冷冻干燥粉碎物2g中，加入40mL的乙醇或70％乙醇，室温下提取30分钟，通过离心分离分为提取液和残渣。然后，对于残渣重复用相同溶剂30mL进行2次提取操作。收集所得到的提取液用旋转蒸发器浓缩。最终将乙醇提取成分溶解于1mL的二甲基亚砜中；将70％乙醇提取成分溶解于2mL的二甲基亚砜中，得到滨海前胡茎乙醇提取成分和滨海前胡茎70％乙醇提取成分。
制备例2滨海前胡根乙醇提取成分的制备
在滨海前胡根部的冷冻干燥粉碎物2g中，加入40mL乙醇，室温下提取30分钟，通过离心分离分为提取液和残渣。然后，对于残渣重复用相同溶剂30mL进行2次提取操作。收集所得到的提取液用旋转蒸发器浓缩。最终溶解于1mL二甲基亚砜中，得到滨海前胡根乙醇提取成分。
制备例3滨海前胡叶乙醇提取成分的制备
在滨海前胡叶部的冷冻干燥粉碎物2g中，加入40mL乙醇，室温下提取30分钟，通过离心分离分为提取液和残渣。然后，对于残渣重复用相同溶剂30mL进行2次提取操作。收集所得到的提取液用旋转蒸发器浓缩。最终溶解于1mL二甲基亚砜中，得到滨海前胡叶乙醇提取成分。
制备例4对滨海前胡叶乙醇提取成分用反相柱进行分离
(1)在滨海前胡叶部的冷冻干燥粉碎物10g中，加入200mL乙醇，室温下提取30分钟，通过吸滤分为提取液和残渣。然后，对于残渣重复用相同溶剂150mL进行2次提取操作。收集所得到的提取液用旋转蒸发器浓缩。最终溶解于5mL二甲基亚砜中，得到滨海前胡叶乙醇提取物。
(2)使用反相色谱分离由制备例4-(1)得到的滨海前胡叶乙醇提取物。树脂使用用20％乙醇平衡了的COSMOSIL75 C18-OPN(NacalaiTesque公司制：50mL)。将滨海前胡叶乙醇提取物添加到树脂中后，依次进行200mL的20％乙醇、600mL的40％乙醇、400mL的60％乙醇的洗脱。
(3)用旋转蒸发器分别将由制备例4-(2)得到的20％乙醇洗脱液、40％乙醇洗脱液中的前半400mL、40％乙醇洗脱液中的后半200mL和60％乙醇洗脱液的合并液浓缩。最终分别溶解于5mL二甲基亚砜中，得到滨海前胡叶乙醇提取流分-Fr.1、-Fr.2、-Fr.3。
制备例5对滨海前胡叶乙醇提取流分-Fr.2用反相柱进行分离
(1)使用反相色谱分离由制备例4-(3)得到的滨海前胡叶乙醇提取流分-Fr.2中的0.9mL。色谱柱使用TSK gel ODS-80Ts(21.5mm×30cm：Tosoh公司制)。溶剂为蒸馏水∶乙腈＝30∶70、洗脱速度为5mL/分钟，在215nm下进行检测。以洗脱液的紫外线吸收为指标分离洗脱液。
(2)用旋转蒸发器将由制备例5-(1)得到的含有保留时间23.7分钟、35.1分钟、41.8分钟的峰的各流分浓缩。最终分别溶解于0.9mL二甲基亚砜中，得到滨海前胡叶乙醇提取成分-Fr.2-1、-2、-3。
(3)通过质量分析仪(API300：Applied BioSystems/MDS Sciex公司制)测定由制备例5-(2)得到的滨海前胡叶乙醇提取成分-Fr.2-2的质谱(MS)，结果检测出m/z 387([M+H]+)的信号，然后，对于滨海前胡叶提取成分-Fr.2-2使用核磁共振(NMR)光谱装置(AVANCE600型：Bruker BIOSPIN公司制)测定各种NMR光谱。由MS光谱、各种NMR光谱测定的结果确定滨海前胡叶乙醇提取成分-Fr.2-2为上式(I)所示的3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯。
实施例1巨嗜细胞中的抗泡沫化的测定
巨嗜细胞在细胞内摄取变性LDL(乙酰LDL(Ac-LDL)等)合成胆固醇酯而泡沫化。测定通过各受试样品实现的巨嗜细胞的抗泡沫化活性。
(1)巨嗜细胞的泡沫化
在含有10％胎牛血清(Cambrex公司制)、Dulbecco改良Eagle培养基(Sigma公司制、D5796)中以4×105个/ml悬浮RAW264.7细胞(ATCC TIB 71)，在每一个24孔微量滴定板的孔中加入1mL，在5％二氧化碳存在下，37℃下培养一晚。然后，转换为UltraCHO培养基(Cambrex公司制、B2724)，分别在各孔中以下表1所示的浓度添加由上述制备例制备的各试验样品的二甲基亚砜溶液2μL。表1中的3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯使用滨海前胡叶乙醇提取成分-Fr.2-2的纯化物质。进一步分别向各孔添加最终浓度为20μg/mL的Ac-LDL(Biomedical Technology公司制、BT-906)，培养24小时。而且，作为对照设定不添加Ac-LDL的组和添加二甲基亚砜的组。
(2)胆固醇酯的生物合成量的测定
作为巨嗜细胞的泡沫化的指标，测定细胞内的总胆固醇量和游离胆固醇量，算出胆固醇酯量。
培养结束后，除去培养基，用含有0.3％(w/v)BSA(Sigma公司制、A-8022)的磷酸缓冲盐溶液洗涤细胞，进一步用磷酸缓冲盐溶液洗涤。在细胞中添加0.5mL的己烷∶异丙醇＝3∶2的溶剂，室温下放置30分钟后回收上清液。再次重复该操作，将合并的1mL上清浓缩干燥。将沉淀溶解在30μL异丙醇中后，使用胆固醇E-test(和光纯药社制、439-17501)测定溶液10μL中所含有的总胆固醇量，使用游离胆固醇E-test(和光纯药社制、435-35801)测定游离胆固醇量。此外，所有的测定进行2次。胆固醇酯生物合成量由总胆固醇量减去游离胆固醇量求得。此外，抗泡沫化活性通过下式算出。
抗泡沫化活性(％)＝100-((添加受试样品时的胆固醇酯生物合成量)-(不添加Ac-LDL组的胆固醇酯生物合成量))÷((添加二甲基亚砜时的胆固醇酯生物合成量)-(不添加Ac-LDL组的胆固醇酯生物合成量))×100
该结果如表1所示。即，表1说明在各受试样品的各最终浓度下对蓄积于巨嗜细胞中的胆固醇酯的抑制活性，在表中记载的各样品中发现显著的抗泡沫化活性。
[表1]
受试样品 最终浓度(％) 抗泡沫化活性(％)
滨海前胡茎70％乙醇提取成分 0.20.1  7833
滨海前胡茎乙醇提取成分 0.050.025  8670
滨海前胡根乙醇提取馏分 0.0125  27
滨海前胡叶乙醇提取馏分 0.0250.0125  9752
滨海前胡叶乙醇提取成分-Fr.2 0.10.05  8834
滨海前胡叶乙醇提取成分-Fr.2-2 0.20.1  7234
滨海前胡叶乙醇提取成分-Fr.2-3 0.2  35
受试样品 最终浓度(μM)  抗泡沫化活性(％)
3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯 4020  9819
实施例2
(1)大鼠微粒体的制备
将Sprague-Dawley大鼠4只饲养1周后杀死，直接摘出肝脏，用冷食盐水轻轻洗涤后，浸渍于蔗糖缓冲液(0.3M蔗糖、50mM Tris-HCl、1mM EDTA、50mM NaCl、pH7.4)中(25mL/1只)。将所得到的肝脏均化，重复进行10000×g、30分钟离心除去沉淀的操作2次。对于所得到的上清进行105000×g、70分钟离心，回收沉淀，悬浮于适量的100mM磷酸缓冲液(pH＝7.4)中。再次悬浮于磷酸缓冲液中使蛋白质浓度达到10mg/ml，添加EDTA以使最终浓度为1mM后，-80℃下冷冻保存直至使用。
(2)各样品的ACAT抑制活性的测定
ACAT的酶活性根据Lee等人的方法(Planta Med.，2004，70，678-679)进行部分改良后测定。
在1.5mL Eppendorf管中，在由实施例2-(1)制备的含有大鼠肝微粒体1.5μL的反应水溶液(0.05M磷酸钾、1mM二硫苏糖醇、9mg/mL无脂肪酸的牛血清白蛋白、200μg/mL的胆固醇、pH＝7.4)92μL中添加各受试样品的二甲基亚砜溶液1μL以达到表2记载的最终浓度，37℃下保温30分钟。表2中的3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯使用滨海前胡叶乙醇提取馏分-Fr.2-2的纯化物质。此外，作为对照组，设立不添加化合物而仅添加二甲基亚砜溶液的组，作为阳性对照，设立添加已知有ACAT抑制活性的化合物FR179254(最终浓度10μM、Merk公司制、344235)的组。然后，向各管添加0.05mCi/mL的OleoylCoenzyme A[oleoyl-9，10-3H]-(MORAVEK BIOCHEMICALS公司制、MT1649)2μL和0.2mg/mL的Oleoyl Coenzyme A(ICN公司制、591-20521)5μL的混合液，并进行混合后，37℃下保温5分钟。然后，通过向每管添加异丙醇∶庚烷＝4∶1的溶液0.5mL停止反应。向各管添加0.2mL的0.1M磷酸钾溶液(pH＝7.4)和0.3mL的庚烷并搅拌15秒后，进行15秒离心分离，使用所得到的上层150μL，以Ultima Gold(PerkinElmer LifeSciences公司制、6013329)为闪烁液，通过液体闪烁计数器LS6500(Beckmann公司制)测定放射活性。而且，各反应进行2次。通过将添加作为阳性对照的10μM的FR179254时的抑制率设为100％，各受试样品的ACAT抑制活性(％)通过下式算出。
抑制活性(％)＝(([对照组的放射活性(cpm)]-[添加受试样品组的放射活性(cpm)])/([对照组的放射活性(cpm)]-[添加10μm的FR179254组的放射活性(cpm)]))×100
该结果如表2所示。即，表2说明各受试样品在各最终浓度下对于ACAT的抑制活性，在表中记载的各受试样品中发现显著的ACAT抑制活性。
[表2]
受试样品  最终浓度(％)   ACAT抑制活性(％)
滨海前胡根乙醇提取成分  0.10.050.025   1057148
滨海前胡叶乙醇提取成分  0.10.050.025   616648
受试样品  最终浓度(μM)   ACAT抑制活性(％)
3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯  1005025   876540
工业实用性
本发明提供含有来源于滨海前胡的处理物、3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯、其衍生物和/或它们的可药用盐的在治疗或预防中需要细胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用的疾病的治疗用或预防用的药物、食品或饲料。该药物作为动脉硬化症、高脂血症、由此引起的疾病的治疗剂或预防剂是有用的。此外，该食品通过以日常的食品形式摄取，可以改善或预防上述疾病的症状。因此，含有本发明的有效成分的食品通过其细胞的抗泡沫化作用和/或ACAT抑制作用，是对于维持内环境稳定有用的功能性食品。

Claims (16)

1.在治疗或预防中需要细胞的抗泡沫化作用和/或酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制作用的疾病的治疗剂或预防剂，其特征在于，含有来源于滨海前胡的处理物作为有效成分。
2.权利要求1所述的治疗剂或预防剂，其中，所述来源于滨海前胡的处理物为含有选自3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯、其衍生物和它们的可药用盐中的至少1种的处理物。
3.一种细胞的抗泡沫化剂，其特征在于，含有来源于滨海前胡的处理物作为有效成分。
4.权利要求3所述的细胞的抗泡沫化剂，其中，所述来源于滨海前胡的处理物为含有选自3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯、其衍生物和它们的可药用盐中的至少1种的处理物。
5.一种酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制剂，其特征在于，含有来源于滨海前胡的处理物作为有效成分。
6.权利要求5所述的酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制剂，其中，所述来源于滨海前胡的处理物为含有选自3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯、其衍生物和它们的可药用盐中的至少1种的处理物。
7.用于细胞的抗泡沫化和/或用于抑制酰基CoA胆固醇酰基转移酶的食品或饲料，其特征在于，其含有来源于滨海前胡的处理物作为有效成分。
8.权利要求7所述的食品或饲料，其中，所述来源于滨海前胡的处理物为含有选自3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯、其衍生物和它们的可药用盐中的至少1种的处理物。
9.在治疗或预防中需要细胞的抗泡沫化作用和/或酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制作用的疾病的治疗剂或预防剂，其特征在于，含有选自3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯、其衍生物和它们的可药用盐中的至少1种作为有效成分。
10.一种细胞的抗泡沫化剂，特征在于，含有选自3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯、其衍生物和它们的可药用盐中的至少1种作为有效成分。
11.一种酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制剂，其特征在于，含有选自3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯、其衍生物和它们的可药用盐中的至少1种作为有效成分。
12.用于细胞的抗泡沫化和/或用于抑制酰基CoA胆固醇酰基转移酶的食品或饲料，其特征在于，含有选自3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯、其衍生物和它们的可药用盐中的至少1种作为有效成分。
13.在治疗或预防中需要细胞的抗泡沫化作用和/或酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制作用的疾病的治疗方法或预防方法，该方法包括向受治疗者给予有效量的来源于滨海前胡的处理物。
14.来源于滨海前胡的处理物在治疗或预防中需要细胞的抗泡沫化作用和/或酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制作用的疾病的治疗剂或预防剂的制备中的使用。
15.在治疗或预防中需要细胞的抗泡沫化作用和/或酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制作用的疾病的治疗方法或预防方法，该方法包括向受治疗者给予有效量的选自3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯、其衍生物和它们的可药用盐中的至少1种。
16.选自3’-乙酰氧基-4’-异戊烯酰氧基-3’，4’-二氢邪蒿内酯、其衍生物和它们的可药用盐中的至少1种在治疗或预防中需要细胞的抗泡沫化作用和/或酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制作用的疾病的治疗剂或预防剂的制备中的使用。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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